KR910003641B1 - 무라밀 펩타이드의 제조방법 - Google Patents

무라밀 펩타이드의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR910003641B1
KR910003641B1 KR1019830003389A KR830003389A KR910003641B1 KR 910003641 B1 KR910003641 B1 KR 910003641B1 KR 1019830003389 A KR1019830003389 A KR 1019830003389A KR 830003389 A KR830003389 A KR 830003389A KR 910003641 B1 KR910003641 B1 KR 910003641B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
salt
hydrogen
starting material
Prior art date
Application number
KR1019830003389A
Other languages
English (en)
Other versions
KR840005733A (ko
Inventor
하르트만 알베르트
바커 오스카르
바샹 게르하르트
타르크세이 라요스
Original Assignee
시바-가이기 에이지
아놀드 자일러 · 에른스트 알테르
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시바-가이기 에이지, 아놀드 자일러 · 에른스트 알테르 filed Critical 시바-가이기 에이지
Publication of KR840005733A publication Critical patent/KR840005733A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR910003641B1 publication Critical patent/KR910003641B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
    • C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/12—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by hydrolysis, i.e. solvolysis in general
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other Liquid Machine Or Engine Such As Wave Power Use (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

무라밀 펩타이드의 제조방법
본 발명은 신규의 다음 일반식(I)의 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서 R1, R4및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알카노일이고 R2는 C1-4알킬, 하이드록시메틸 또는 페닐이고 R3는 수소 또는 메틸이고 R5는 수소 또는 C1-3알킬이고 R7는 비치환되거나 하이드록시, 메르캅토 또는 메틸티오로 치환된 C1-3알킬이고 R8은 수소 또는 저급알킬이고 X는 산소 또는 NH그룹이고 Y는 C1-4알킬리덴이고 R9및 R10은 각각 독립적으로 C11-17알킬 또는 C11-17알케닐이다.
비대칭 치환의 경우, 일반식(I)의 화합물은 C-R3에서 (D)-배위, C-R7에서 (L)-배위, C-C-DR8에서 (D)-배위, 라디칼 Y에서 (L)-배위 및 D-글루코즈 라디칼의 C-1에서 α-및/또는 β-배위을 갖는다. 즉, 일반식(I)의 화합물은 순수한 아노머 또는 아노머 혼합물 형태로 존재할 수 있다.
글리세린 잔기의 중심 C-원자에서의 배위의 특징을 알아보기 위하여, IUPAC 규칙에 따라 글리세린 잔기의 C-원자의 입체적 특정번호를 사용하는데 "Sn"이란 약어를 사용한다. 수직 탄소쇄의 피셔 프로젝션(Fisher projection)에서 최상부의 C-원자(C-2에 있는 하이드록시 그룹은 왼쪽을 향해 있음)를 1로 정한다. 본 발명에 따른 화합물에서 인산그룹은 입체특정 번호매김에 따라 C-원자 3에 결합되어 있다.
기의 정의에서, "저급"이란 1 내지 7의 탄소원자, 특히 1 내지 4의 탄소원자를 갖는 것을 의미한다.
저급알카노일은 프로피오닐, 부티릴 또는 헥사노일, 특히 아세틸 등을 의미한다.
저급알킬에는 n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필 등이 포함된다.
특히, 알킬라디칼 R2는 R3가 메틸인 경우 메틸이고, R3가 수소인 경우 에틸이다. 알킬라디칼 R5는 특히 메틸이고, 알킬라디칼 R7는 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고, 알킬라디칼 R8은 특히 C1-4-알킬, 특히 직쇄 C1-4알킬, 더욱 특히 n-부틸이다.
하이드록시, 메르캅토 또는 메틸티오로 치환된 C1-3알킬 R7는 특히 하이드록시메틸 또는 1-하이드록시에틸, 메르캅토메틸 또는 2-메틸티오에틸이다.
알킬리덴 라디칼 Y는 두개의 본드가 동일한 C-원자로부터 유리된 2가의 라디칼, 바람직하게는 1, 1-결합된 라디칼, 예를들어 메틸렌 또는 에틸리덴, 프로필리덴 또는 이소부틸리덴이다.
C11-17알킬라디칼 R9또는 R10에는 직쇄 또는 측쇄, 특히 직쇄라디칼, 더욱 특히 홀수의 탄소원자를 갖는 직쇄라디칼(예 : n-운데실 또는 n-트리데실), 더욱 특히 홀수의 탄소원자를 갖는 직쇄 C15-17알킬라디칼(예 : n-헵타데실 또는 특히 n-펜타데실)이 있다.
C11-17알케닐 라디칼 R9또는 R10은 특히 헵타-8(Z)-데세닐이다.
산소를 통해 인원자에 결합된 양자는 산성을 나타내며, 염기를 사용하여 쉽게 제거하여 다른 양이온으로 치환시킬 수 있다. 따라서, pH 7에서 모든 또는 대부분의 일반식(I)화합물이 염형태로 존재한다. 또한 본발명은 염 및 산/염 혼합물을 제공한다. 본 발명은 특히 일반식(I)화합물의 약학적으로 허용되는 비독성염, 특히 금속 또는 암모늄 염, 예를들어 알칼리금속 및 알칼리토금속 염(예 : 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염)과, 암모늄염 또는 적합한 유기 아민(예 : 트리에틸아민 같은 저급알킬아민)과의 염에 관한 것이다. 분리 또는 정제목적으로는 약학적으로 허용되지 않는 염을 사용할 수 있으나, 치료목적으로는 약학적으로 허용되는 비독성염만을 사용하여야 하기 때문에 약학적으로 허용되는 비독성염이 바람직하다.
R1, R4및 R6가 수소인 본 발명 화합물은 유럽특허원(공보번호 0,025,495)의 일반적인 영역에 속하며, R1, R4및/또는 R6가 저급알카노일인 일반식(I)화합물은 면역자극제로 사용할 수 있다. 상기 특허원에 기술된 화합물과 비교하여, 본 발명 화합물은 휠씬 감소된 불필요한 부작용을 나타내며, 특히 발열성을 휠씬 덜 나타낸다(실질적으로는 전혀 나타나지 않음). 이 발견은 매우 중요한데, 그 이유는 발열성 물질을 투여하면 때때로 열적 쇼크를 일으키기 때문이며, 따라서 일정한 의약통제하에서만 안전하게 사용할 수 있으며 정맥내투여같은 특정 투여형태에서 유의하여야 한다.
발열성에 대한 시험은 토끼를 사용하여 다음 문헌에 기술된 방법으로 수행한다[참고 : European pharmacopoeia, Vol. 2, pages 56-59(1971)]. 이 시험에 따르면, 예를들어 높은 용량으로 피하투여, 즉 N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα-n-부틸에스테르-(Cr)-L-알라닐-2-(1,2-디팔미토일-Sn-글리세르-3-하이드록시-포스포릴옥시)-메틸아미드(화합물Ⅰ)의 나트륨염을 30㎎/㎏으로 투여하여도 발열성 작용이 관찰되지 않았다.
이와달리, N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타밀-L-알라닌-2-
(1,2-디팔미토일)-Sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드의 나트륨염을 동일한 양으로 투여할 경우 높은 발열성을 나타내었다.
본 발명에 따른 화합물은 유럽특허원 제 0,025,495호에 기술된 바와 같이 사용할 수 있다.
그러나, 이 화합물은 이의 우수한 내성으로 인해, 특히 감염성 질병을 예방 및 치료하는데 적합하며 박테리아성 유기체뿐만 아니라, 놀랍게도 바이러스성 유기체에 대해서도 강한 활성을 나타낸다. 후자의 발견은 지금까지 없었던 것이며 실제로 매우 중요한데, 그 이유는 지금까지 바이러스에 의한 질병을 치료하는데 부적합한 약품이 많았기 때문이다. 본 발명 화합물을 단일 투여한 후 수일 내지 수주일에 걸친 장시간의 예방 또는 치료효과와 이 화합물이 유효한 바이러스성 유기체가 광범위하는 것이 주목할만한 것이다.
일반식(I)의 무라밀 펩타이드는 하기에 자세히 기술되어 있는 바이러스에 의한 질병을 예방 및 치료하는데 사용할 수 있다[참조 : J.L. Melnick, Prog. Med. Virol., 26, 214-232(1980) 및 28, 208-221(1982)] : 나형의 대칭성 입방체형 뉴클레오캡시드(nucleocapsid)를 가진 DNA 바이러스, 막으로 둘러싸인 비리온(virion)을 가진 DNA 바이러스, 입방체형 RNA 바이러스, 및 대칭성 나선형의 캡시드(capsid)를 가진 바이러스.
바람직하게는, 일반식(I)의 화합물은 막으로 둘러싸인 비티온과 대칭성 입방체형 캡시드를 가진 DNA 바이러스, 대칭성 입방체형 캡시드와 나형 비리온을 가진 RNA 바이러스, 및 대칭성 나선형 캡시드를 가진 RNA 바이러스(여기에서 뉴클레오캡시드 싸개는 표면막에 위치한다)에 사용하며, 아데노비리다에, 폭스비리다에 및 코로나비리다에(예 : 인체 코로나바이러스)에도 사용한다.
일반식(I)의 화합물은 특히 헤르페토비리다에, 피코르나비리다에 및 믹소바이러스에 사용하며, 마스타데노바이러스(예 : 인체 아데노바이러스), 코르도폭스비리나에(예 : 왁진 바이러스 같은 오르토폭스바이러스), 레오비리다에(예 : 로타바이러스 ; 특히 인체) 및 칼리시비리다에 및 라브도비리다에(예 : 인체 및 말, 소 및 돼지에서의 베시쿨로바이러스)에도 사용한다.
일반식(I)의 화합물은 주로 알파헤르페토비리나에, 리노바이러스, 카르디오바이러스 및 오르토믹소비리다에에 사용하며, 베타헤르페토비리나에(예 : 인체 사이토메갈로 바이러스), 아프토바이러스(예 : 소와 같은 쪽발동물의 아프토바이러스), 파라믹소비리다에(예 : 인체의 호흡기질환을 일으키는 바이러스), 모르빌리바이러스 또는 파라믹소바이러스(예 : 센다이 바이러스를 포함하는 인체 파리인플루엔자 바이러스)에도 사용한다.
상술한 일반식(I)의 화합물은 심플렉스(simplex)바이러스(예 : 타입 1 및 2의 인체헤르페스 심플렉스 바이러스), 인체 엔세팔로마이오카르디티스 바이러스 및 인플루엔자 바이러스(예 : 실시예에 기술된 바이러스 같은 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B 바이러스)에 사용한다.
일반식(I)의 무라밀 펩타이드는 이를 특히 적합한 보조제 또는 담체와 함께 장내 또는 비경구투여하여 바이러스 감염증을 예방 또는 치료하는데 사용할 수 있다. 이 화합물은 비내, 직장내, 질내 또는 눈의 결막에 또는 경구투여방법으로 점막에 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 항균효과는 다른 방법(예 : 피하, 정낵매, 근육내 또는 피부에 적용)으로 투여할 경우에도 나타난다.
투여형태는, 특히 특정 바이러스의 특성에 따라 달라지며, 예를들어 호흡기내 바이러스의 경우는 비내 투여하는 것이 대부분의 경우에 바람직하다. 활성성분의 투여량은, 특히 온혈동물의 종류, 유기체의 방어상태, 투여형태 및 바이러스의 특성에 따라 달라진다.
본 발명에 따른 화합물은 또한, 실험적으로 B16-BL6-흑색종 및 루이스페암에서 나타난 바와 같이, 종양, 특히 폐종양에서의 전이형성을 억제하는 특성을 갖는 것이 극이한 사실인데, 이는 리포좀(liposome)에 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명은 특히 R1, R4및 R6라디칼중 적어도 하나가 저급알카노일인 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 R1, R4및 R6가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3알카노일이고 R2가 C1-2알킬 또는 하이드록시메틸이며 R3가 수소 또는 메틸이고 R5가 수소 또는 메틸이고 R7이 C1-3알킬 또는 하이드록시메틸이고 R8이 수소 또는 C1-4알킬이며 X가 산소 또는 NH 그룹이고 Y가 C1-3알킬리덴이며 R9및 R10이 각각 독립적으로 직쇄 C11-17알킬 또는 데카보닐올레오일 인 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 R1, R4및 R6가 각각 독립적으로 수소 또는 아세틸이고 R2가 메틸 또는 에틸이며 R3가 수소 또는 메틸이고 R5가 수소 또는 메틸이며 R7이 C1-3알킬이고 R8이 수소 또는 C1-4알킬이며 X가 산소 또는 NH 그룹이고 Y가 C1-2알킬리덴이며 R9및 R10이 각각 독립적으로 홀수의 탄소원자를 함유하는 직쇄 C11-17알킬 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 R8이 상술한 알킬라디칼중 하나이고/이거나 R1, R4및 R6가 수소인 상술한 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 R1, R4및 R6가 수소이고 R2가 메틸 또는 에틸이며 R3가, R2가 에틸인 경우 수소이거나, R2가 메틸인 경우 메틸이고 R5가 수소 또는 메틸이며 R7이 C1-2알킬이고 R8이 직쇄 C1-4알킬이며 X가 산소 또는 NH 그룹이고 Y가 에틸리덴이며 R9및 R10이 각각 독립적으로 홀수의 탄소원자를 갖는 직쇄 C15-17알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 R8이 상술한 알킬라디칼중 하나이고/이거나 R1, R4및 R6가 수소인 상술한 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 R3가 메틸이고 R5가 수소이며 R8이 n-부틸이고 X가 NH 그룹이고/이거나 R9가 R10과 마찬가지로 n-펜타데실인 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염 및 실시예에 기술된 일반식(I)화합물에 관한 것이다.
신규의 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다 : a) 다음 일반식(II)의 화합물을 카복실산 또는 이의 반응성 유도체와 아실화시켜 적어도 하나의 아실라디칼
Figure kpo00002
Figure kpo00003
또는
Figure kpo00004
(여기서, 치환체는 상술한 바와 같다)를 도입시킨후 존재하는 보호그룹을 제거하거나,
Figure kpo00005
[상기 일반식(II)에서 R11, R13, R14, R15및 R16라디칼중 적어도 하나는 유리형태 또는 반응성형태의 하이드록시이고/이거나 R12는 유리형태 또는 반응성형태의 아미노이고 나머지 치환체는 전술한 바와 같으며, 단, 일반식(II)의 화합물에 존재하는 작용성 그룹(단 반응에 참여하는 그룹은 제외)은 임의로 보호된 형태이다].
b) 다음 일반식(III)의 화합물을 다음 일반식(IV)의 화합물과 반응시키고 존재하는 보호그룹을 제거하거나,
Figure kpo00006
Figure kpo00007
[상기 일반식(III)에서 치환체는 전술한 바와 같고 존재하는 작용성그룹(단, 3-위치의 유리하이드록시그룹은 제외)은 임의로 보호된 형태이고 3-하이드록시 그룹은 임의로 반응성 형태이며, 상기 일반식(IV)에서, Z는 반응성형태로 임의 존재하는 하이드록시그룹이고 나머지 치환체는 전술한 바와 같으며, 단, 일반식(IV)화합물내 존재하는 작용성그룹(단, Z은 제외)은 임의로 보호된 형태이다].
c) 다음 일반식(V)의 화합물 또는 이의 반응성 카복실산 유도체를 다음 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시키고 존재하는 보호그룹을 제거하거나,
Figure kpo00008
Figure kpo00009
[상기 일반식(V)에서 s, r 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고 R8은 저급알킬 또는 카복시-보호그룹이고 나머지 치환체는 전술한 바와 같으며, 단, 일반식(V)화합물내 존재하는 유리작용성그룹(단, 반응에 참여하는 그룹은 제외)은 임의로 보호된 형태이고, 상기 일반식(VI)에서 t, u 및 v는 각각 독립적으로 0 또는 1이고 R8은 저급알킬 또는 카복시-보호그룹이고 나머지 치환체는 전술한 바와 같으며, 단, 일반식(V)화합물에서 g가 0일 경우, t, u 및 v는 각각 1이거나; g가 1이고 R이 0일 경우, t는 0이고 u는 1이며 v는 1이거나; g가 1이고 r이 1이며 s가 0일 경우, u는 0이고 v는 1이거나; g, r 및 s가 각각 1일 경우, v는 0이다].
d) 다음 일반식(VII)의 화합물 또는 w가 1일 일반식(VII)산의 반응성 인산 유도체를 다음 일반식(VIII)의 화합물 또는 m이 1인 일반식(VIII)산의 반응성 인산 유도체와 반응시키고 존재하는 보호그룹을 제거하거나,
Figure kpo00010
Figure kpo00011
[상기 일반식(VII)에서 w는 0 또는 1이고 치환체는 전술한 바와 같으며, 단, 유리작용성그룹(단, 반응에 참여하는 그룹은 제외)은 임의로 보호된 형태이고, 상기 일반식(VIII)에서 치환체는 전술한 바와 같고 m은 0 또는 1이며, 단, 일반식(VII)화합물에서 w가 0일 경우, m은 1이거나; w가 1일 경우 m은 0이다].
e) 다음 일반식(VII)화합물이 반응성 유도체를 다음 일반식(VIII)화합물의 반응성 유도체와 반응시키고 존재하는 보호그룹을 제거하거나,
Figure kpo00012
Figure kpo00013
[상기 일반식(VII)에서 w는 0 또는 1이고 치환체는 전술한 바와 같으며, 단, 일반식(VII)화합물내 존재하는 유리작용성그룹(단, 반응에 참여하는 그룹은 제외)은 쉽게 제거될 수 있는 보호그룹으로 임의 보호되고 ; w가 0인 일반식(VII)화합물의 반응성 유도체는 반응성 에스테르화된 말단 하이드록시 그룹을 갖는 화합물이며 ; w가 1인 일반식(VII)화합물의 반응성 유도체는 염이고, 상기 일반식(VIII)에서 치환체는 전술한 바와 같고 m은 0 또는 1이며, 단, 일반식(VII)화합물에서 W가 0일 경우, m은 1이고, 일반식(VIII)화합물의 반응성 유도체는 염이거나 ; w가 1일 경우, m은 0이고, 일반식(VIII)화합물의 반응성 유도체는 반응성 에스테르화된 말단 하이드록시 그룹을 가진 화합물이다].
f) 다음 일반식(IX)의 화합물 또는 일반식(IX)화합물의 반응성 카복실산 유도체를 저급알칸올 R8-OH(여기서, R8은 저급알킬임) 또는 이의 반응성 유도체와 반응시키고 존재하는 보호그룹을 제거하거나,
Figure kpo00014
[상기 일반식(IX)에서 치환체는 전술한 바와 같고, 단, 일반식(IX)의 화합물내 존재하는 유리작용성그룹(단, 반응에 참여하는 그룹은 제외)은 임의로 보호된 형태이다].
g) 다음 일반식(X)의 화합물 또는 이의 토오토머를 산화제로 산화시키고 존재하는 보호그룹을 제거하거나,
Figure kpo00015
[상기 일반식(X)에서 R21은 수소 또는 보호그룹이고 나머지 치환체는 전술한 바와 같고, 단, 일반식(X)화합물내 존재하는 유리작용성그룹(단, 반응에 참여하는 그룹은 제외)는 임의로 보호된 형태이다].
h) 다음 일반식(XI)의 푸라노즈 화합물에서 보호그룹을 제거하거나,
Figure kpo00016
[상기 일반식(XI)에서 R17은 수소 또는 쉽게 제거될 수 있는 하이드록시-보호그룹이고 R18은
Figure kpo00017
라디칼에서 정의한 바와 같거나, R17및 R18은 함께 탄소원자의 자유원자가에 의해 산소에 결합된 일반식
Figure kpo00018
의 2가 보호그룹(여기서 R2은 전술한 바와 같다)을 나타내고 R19및 R20은 수소 또는 쉽게 제거될 수 있는 하이드록시-보호그룹이거나, R19및 R20은 함께 2가의 하이드록시-보호그룹을 나타내고 나머지 치환체는 전술한 바와같다].
i) R1, R2, R4, R6, R7, 및 R8중 적어도 하나가 보호된 형태인 일반식(I)의 화합물에서 보호그룹(들)을 제거하거나, j) 다음 일반식(XII)의 화합물을 가수분해시키고, 필요한 경우 이어서 생성된 일반식(I)의 화합물을 이의 염으로 전환시키거나, 생성된 염을 다른 염으로 전환시킨다.
Figure kpo00019
[상기 일반식(XII)에서 A는 할로겐이고 나머지 치환체는 전술한 바와 같다].
방법(a ) : 아실화반응
반응성 형태의 하이드록시 R11, R13, R14, R15또는 R16은 특히 금속옥시 또는 반응성 에스테르화된 하이드록시이다.
금속옥시는 특히 알칼리금속옥시 또는 알칼리토금속옥시, 더욱 특히 리툼옥시, 나트륨옥시 또는 칼륨옥시이다.
반응성 에스테르화된 하이드록시는, 예를들어 무기산[예 : 할로겐화수소산(예 : 염산, 브롬산 또는 요드산), 황산 또는 할로황산(예 : 플루오로황산)]같은 강한 무기 또는 유기산으로 에스테르화된 하이드록시;할로겐(예 : 불소)으로 임의 치환된 저급알칸-설폰산 같은 강한 유기설폰산; 또는 메틸같은 저급알킬, 브롬같은 할로겐 및/또는 니트로로 임의 치환된 벤젠설폰산(예 : 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 또는 P-톨루엔설폰산) 같은 방향족 설폰산으로 에스테르화된 하이드록시이다.
반응성형태로 존재하는 아미노는, 예를들어 포스파이트(예 : 디에틸 클로로포스파이트, 에틸렌 클로로포스파이트, 1,2-페닐렌 클로로포스파이트, 에틸 디클로로포스파이트 또는 테트라에틸 피로포스파이트)와의 반응에 의해 활성화된 아미노이다. 반응성 아미노그룹은 예를들어 카밤산 할라이드 또는 이소시아네이트도 포함하며, 아미노그룹은 할로카노닐(예 : 클로로카보닐)에 결합되거나 이소시아네이트 그룹형태로 존재하며, 후자의 경우 반응에 의해 형성된 아미드그룹의 질소원자에 수소원자가 함유된 일반식(I)의 화합물만이 수득될 수 있다.
카복실산의 반응성 유도체는, 예를들어 세슘염 같은 염(일반식(II)의 화합물에서 적어도 하나의 하이드록시그룹이 반응성 에스테르화된 형태로 존재할 경우)이거나, 반응성 카복실산 에스테르, 반응성 카복실산 무수물 또는 환상아미드이다. 반응성 산 유도체는 자체내에서 형성될 수도 있다.
산의 활성화 에스테르는 특히 비닐에스테르형과 같은 에스테르화 라디칼의 결합단소원자에 불포화된 에스테르로서, 비닐형의 에스테르, 예를들면 활성화된 비닐 에스테르[이는 상응하는 에스테르는 비닐아세테이트와 에스테르 교환 반응시켜 수득될 수 있음; 활성화된 비닐에스테르 방법], 카바모일비닐 에스테르[이는 상응하는 산을 이속사졸륨시약으로 처리하여 수득할 수 있음; 1,2-옥사졸륨 또는 우드워드(Woodward)방법], 또는 1-저급알콕시비닐에스테르[이는 상응하는 산을 저급알콕시아세틸렌으로 처리하여 수득할 수 있음 ; 에톡시아세틸렌 방법]; 또는 아미디노형의 에스테르, 예를들면, N,N'-이치환 아미디노 에스테르[이는 상응하는 산을 거합한 N,N'-이치환 카보디이미드(예 : N,N'-디사이클로-헥실 카보디이미드)로 처리하여 수득할 수 있음; 카보디이미드 방법], 또는 N,N-이치환 아미디노 에스테르[이는 상응하는 산을 N,N-이치환 시안아미드로 처리하여 수득할 수 있음; 시안아미드 방법]; 적합한 아릴 에스테르, 특히 전자-수용치환체[이는 상응하는 산을 적합하게 치환된 페놀)예 : 4-니트로페놀, 4-메틸설포닐페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, 2,3,4,5,6,-펜타클로로페놀 또는 4-페닐디아조페놀)로 축합제(예 : N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드)존재하에 처리하여 수득할수 있음 ; 활성화된 아릴 에스테르 방법], 시아노메틸 에스테르[이는 상응하는 산을 염기 존재하에 사이클로아세토니트릴로 처리하여 수득할 수 있음 ; 시아노메틸에스테르 방법], 티오에스테르, 특히 니트로로 임의 치환된 페닐티오에스테르[이는 상응하는 산을, 특히 니트로로 임의 치환된 티오페놀로 무수물 또는 카보디이미드 방법 보조하에 처리하여 수득할 수 있음 ; 활성화된 티오에스테르 방법], 또는 아미노 또는 아미도 에스테르[이는 상응하는 산을 N-하이드록시아미노 또는 N-하이드록시아미도 화합물(예 : N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시피페리딘, N-하이드록시프탈이미드 또는 1-하이드록시벤조트리아졸)로 무수물 또는 카보디이미드 방법에 따라 처리하여 수득할 수 있음 ; 활성화된 N-하이드록시에스테르 방법]가 있다.
반응성 무수물은 이들 산의 대칭형 또는 바람직하게는 혼합된 무수물일 수 있으며, 예를들어 무기산과의 무수물, 예를들면 산할라이드, 특히 산 클로라이드[이는 상응하는 산을 티오닐 클로라이드, 오염화인 또는 옥살릴클로라이드로 처리하여 수득할 수 있음:산 클로라이드 방법], 아지드[이는 상응하는 산 에스테르로부터 상응하는 하이드라지드를 생성시키고 이를 아질산으로 처리하여 수득할 수 있음 ; 아지드방법], 카본산 세미-우유도체와의 무수물, 예를들어 상응하는 에스테르와의 무수물, 예를들면 카본산 저급알킬세미-에스테르[이는 상응하는 산을 할로포름산 저급 알킬 에스테르(예 : 클로로포름산 저급알킬에스테르) 또는 1-저급알콜시카보닐-2-저급알콕시-12-디하이드로퀴놀린(예 : 1-저급알콜시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린)으로 처리하여 수득할 수 있음 ; 혼합된 O-알킬카본산 무수물 방법], 또는 2할로겐화된, 특히 2염화된 인산과의 무수물[이는 상응하는 산을 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하여 수득할 수 있음 ; 포스포러스 옥시콜로라이드방법], 또는 우기산과의 무수물, 예를들어 유기카복실산과의 혼합된 무수물[이는 상응하는 산을 임의 치환된 저급알칸-카복실산 할라이드 또는 페닐알칸 카복실산 할라이드(예 : 펜리아세트산 클로라이드, 피발산 클로라이드 또는 트리플루오로아세트산 클로라이드로)로 처리하여 수득할 수 있음 ; 혼합된 카복실산 무수물 방법], 또는 유기설폰산 무수물[이는 상응하는 산의 염(예 : 알칼리금속염)을 적합한 유기설폰산 할라이드(예 : 메탄-또는 P-톨루엔-설폰산 클로라이드 같은 저급알칸설폰산 클로라이드 또는 아릴설폰산 클로라이드)로 처리하여 수득할 수 있음; 혼합된 설폰산 무수물방법], 및 대칭형 무수물[이는 상응하는 산을 카보디이미드 또는 모든 1-디에틸아미노프로핀 존재하에 축합시켜 수득할 수 있음; 대칭형 무수물 방법]이 있다.
적합한 환상 아미드는 특히 방향족 특성의 5원 디아자사이클을 가진 아미드로서, 예를들어 이미다졸과의 아미드, 예를들면 이미다졸[이는 상응하는 산을 N,N'-카보닐이미다졸로 처리하여 수득할 수 있음 ; 이미다졸리드방법], 또는 피라졸, 예를들어 3,5-디메틸피라졸[이는 산 하이드라지드를 아세킬 아세톤으로 처리하여 수득할 수 있음; 피라졸리드 방법].
임의로 존재하는 작용성그룹의 보호그룹은, 예를 들어 전술한 바와 같은 보호그룹이다.
이 반응은 공지의 방법으로, 통상적으로 적합한 용매 또는 희석제 또는 이의 혼합물존재하, 필요한 경우, 반응에 참여하는 카복시그룹이 무수물형태일 때 산-결합제로도 작용할 수 있는 축합제 존재하에, 냉각시키거나 가열하면서, 예를들어 약 -30℃ 내지 +150℃에서 밀폐된 반응용기내 및/또는 질소 같은 불활성가스 대기하에 수행할 수 있으며, 반응조건은 특히 반응에 참여하는 카복시그룹이 활성화되었는가 그리고 어떻게 활성화되었는가에 따라 달라진다. 통상적인 축합제에는 카보디이미드[예 : N,N'-디에틸, N,N'-디프로필, N,N'-디사이클로헥실 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드], 적합한 카보닐 화합물(예 : 카보닐디이미다졸), 1,2-옥사졸륨 화합물(예 : 2-메틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3'-설포네이트 및 2-3급-부틸-5-메틸이속사졸륨 퍼클로레이트), 또는 적합한 아실아미노 화합물(예 : 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린)등이 있다. 통상적인 산-결합 축합제로는 알칼리금속 카보네이트 또는 비카보네이트[예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨(보통의 설페이트와 함께 사용)] 또는 유기염기(예 : 입체장애된 트리- 저급알킬아민(예 : N,N-디이소프로필-N-에틸아민)]등이 있다.
이 반응은 활성화된 카복실산 에스테르 또는 반응성 카복실산 무수물 또는 환상아미드를, 반응에 참여하는 아미노그룹 및/또는 하이드록시그룹이 유리형태인 일반식(II)의 화합물과 반응시키는 방법으로 수행하는 것이 바람직하다.
보호그룹, 이들의 도입 및 이를 제거하는 방법은 다음 문헌에 기술되어 있다[참조: "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, and in "Methoden der Organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th Edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974.] 보호그룹의 특성은 불필요한 2차 반응이 일어나지 않고 가용매분해, 환원, 광분해 또는 물리학 조건하에 쉽게 제거될 수 있다는데 있다.
하이드록시 보호그룹에는 아실라디칼[예 : 임의 치환된(예 : 할로-치환된) 저급알카노일(예 : 2,2-디클로로-아세틸)], 또는 카본산 세미-에스테르의 아실라디칼, 특히 3급-부톡시카보닐, 임의 치환된 벤질옥시카보닐 또는 디페닐메톡시카보닐(예 : 4-니트로벤질옥시카보닐), 또는 2-할로-저급알콕시카보닐(예 : 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐), 또는 트리틸 또는 포르밀, 또는 유기실릴 또는 스타닐 라디칼, 쉽게 제거될 수 있는 에테르화그룹[예 : 3급-저급알킬(예 : 3급-부틸), 2-옥사- 또는 2-티아-지방족 또는 -지환족 탄화수소라디칼, 특히 1-저급알콕시-저급알킬 또는 1-저급알킬티오-저급알킬(예 : 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸티오메틸, 1-메틸티오에틸 또는 1-에틸티오에틸), 또는 환원자수 5 또는 6의 2-옥사- 또는 2-티아-사이클로알킬(예 : 테트라하이드로푸릴 또는 2-테트라하이드로피라닐 또는 상응하는 티아 유사체)], 및 임의 치환된 1-페닐-저급알킬[예 : 임의 치환된 벤질 또는 디페닐메틸; 페닐라디칼의 치환체로는 할로겐(예 : 염소), 저급알콕시(예 : 메톡시) 및/또는 니트로가 적합함]등이 있다.
방법(b) : 당류잔기와 측쇄와의 결합
3-하이드록시그룹이 반응성 형태인 일반식(III)의 화합물은 금속옥시 화합물이며, 이는 일반식(III)의 화합물을 비교적 강염기(예 : 알칼리금속 수소화물 또는 아미드)와 반응시키거나 3-하이드록시그룹이 상술한 바와 같이 반응성 에스테르화된 형태인 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응성 일반식(III)의 3-금속옥시 화합물을, Z이 상술한 반응성 에스테르화된 하이드록시그룹중 하나인 일반식(IV)의 화합물과 반응시키는 방법으로 수행하는 것이 바람직하다. 덧붙여, 다른 방법으로 3-하이드록시그룹이 반응성 에스테르화된 형태인 일반식(III)의 화합물을, Z이 상술한 바의 금속옥시인 일반식(IV)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
방법(c) : Sn2t 반응
일반식(V)화합물의 반응성 카복실산 유도체는 방법 a)에서 기술한 것과 유사한 반응성 에스테르, 무수물 또는 아미드이다.
방법 a)에서 기술한 바와 같이 일반식(V)산의 유도체는 자체반응내에서 형성시킬 수도 있다. 예를들어, N,N'-이치환 이미디노 에스테르는 일반식(VI)의 출발물질과 일반식(V)의 산과의 혼합물을 적합한 N,N'-이치환 카보디이미드(예:N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드)존재하에 반응시켜 자체 반응내에서 형성시킬 수 있다. 덧붙여, 일반식(V)산의 아미노 또는 아미도 에스테르는 일반식(VI)의 출발물질 존재하에 형성시킬 수 있는데, 이는 상응하는 산과 아미노 출발물질과의 혼합물을, N,N'-이치환 카보디이미드(예 : N,N'-디사이클로헥실카보디이미드) 및 N-하이드록시아민 또는 N-하이드록시아미드(예 : N-하이드록시석신이미드)존재하, 임의로 적합한 염기(예:4-디메틸아미노피리딘)존재하에 반응시킴으로써 아실화 시켜 수행한다.
반응에 참여하는 아미노그룹이 반응성형태인 일반식(VI)화합물의 유도체는 포스파이트 (예 : 방법(a)에 기술된 것중 하나)와 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식(VI)화합물의 반응성형태는 카밤산 할라이드 또는 시아네이트도 포함하며, 일반식(VI)화합물에서 반응에 참여하는 아미노그룹은 할로카보닐(예 : 클로로카보닐)에 결합되거나 이소시아네이트 그룹형태로 존재하며, 후자의 경우 반응에 의해 형성된 아미드그룹의 질소원자에 수소원자가 함유된 일반식(I)의 화합물만이 수득될 수 있다.
일반식(V)화합물의 반응성 카복실산 유도체를, 반응에 참여하는 하이드록시그룹 또는 아미노그룹이 유리형태인 일반식(VI)의 화합물과 반응시키는 것이 바람직하다.
다른 방법으로는, 예를들어, g 및 r이 1이고 s가 0인 일반식(V)화합물의 염(예:세슘염)을 x가 산소이고 v가 1이며 u 및 t가 각각 0인 일반식(VI)의 화합물과 반응시킬 수 있는데, 이때 반응에 참여하는 하이드록시그룹은 반응성 에스테르화된 형태이다.
최종적으로, 일반식(V)의 유리산을, 반응에 참여하는 그룹이 활성화된 형태인 일반식(VI)의 화합물과 반응시킬 수도 있다.
일반식(VI)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 일반식(V)의 화합물 또는 이의 반응성 산 유도체와의 아실화반응은 공지의 방법으로, 통상적으로 적합한 용매 또는 희석제 또는 이의 혼합물 존재하, 필요한 경우, 아실화제로서 무수물을 사용할때 산-결합제로도 작용할 수 있는 축합제 존재하에, 냉각시키거나 가열하면서, 예를들어 약 -30℃ 내지 약 +150℃에서 밀폐된 반응용기내 및/또는 질소같은 불활성가스 대기하에 수행할 수 있으며, 반응조건은 특히 사용된 아실화제의 형태에 따라 달라진다.
일반식(V) 및 (VI)의 출발물질은 기지의 화합물이거나, 공지의 방법, 예를들어 이염세서에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
방법(d):인산 디-에스테르 형성
일반식(VII) 또는 (VIII)산의 반응성 인산 유도체는, 예를들어 무기산(예 : 염산같은 할로겐화 수소산)같은 강산과의 모노- 또는 비스-무수물이다. 제 2 산 인산그룹은 그 자체로 존재하거나 상술한 바와 같은 무수물형태 또는 에스테르화된 형태로 존재할 수 있으며 ; 에스테르화 라디칼로서는 일반식(VII)화합물과 일반식(VIII)화합물사이의 반응후 부분 선택적으로 다시 제거될 수 있는 그룹, 예를들어 알칼리성 가스분해에 의해 제거될 수 있는 메틸에스테르그룹, 또는 특히 가수소분해적으로 제거될 수있는 라디칼(예 : 벤질 또는 페닐에스테르라디칼)이 바람직하며, 벤질에스테르라디칼은 Pb/C같은 팔라듐 촉매 존재하에 제거할 수 있고, 페닐에스테르그룹은 백금 또는 백금/팔라듐 혼합 촉매 존재하에 제거할 수 있다.
반응성 인산 유도체의 형성반응은 인산 또는 이의 모노-에스테르와, 무수물-양(like) 또는 엔을 에스테르-양 특성을 갖는(적어도 중간정도)반응성 화합물을 형성시킬 수 있는 화합물존재하, 예를들어 P-톨루엔설포닐 클로라이드, 시아누르산클로라이드, N-알킬-5-페닐이속사졸륨염, 에톡시아세틸렌, 또는 바람직하게는 트리클로로아세토니트릴 또는 특히 카보다이미드(예 : 디사이클로헥실 카보디이미드)존재하에 자체 반응내에서 수행할 수도 있다. 예를들어, 일반식(VII) 또는 (VIII)의 인산 모노-에스테르를 수배몰량(예 : 5배의 몰량)의 디사이클로헥실 카보디이미드 존재하 및 3급아민 존재 또는 부재하에 일반식(VII) 또는 (VIII)의 알콜과량과 반응시킬 수 있다.
인산 모노-에스테르에서 산 그룹이 둘다 할로겐화 수소산과의 무수물형태일 경우, 먼저 트리-에스테르 이외에 인산 디-에스테르 할라이드로 수득할 수 있는데, 이어서 이 할라이드를 물 또는 물-생성시약을 사용하거나 3급 알콜(예 : 3급-부탄올 또는 테트라하이드로피란올)과 함께 가열하여 디-에스테르를 형성시킬 수 있다.
인산 모노-에스테르 디할라이드(예 : 인산 모노-에스테르 디클로라이드)를 출발물질로 사용할 경우, 반응은 3급 아민(예 : 피리딘, 루티딘 또는 퀴놀린)존재하에 수행하는 것이 바람직하며, 에스테르 클로라이드의 추가 활성화는 디메틸포름아미드를 사용하여 수행한다.
방법(d)의 바람직한 실시태양은, 인산 모노-에스테르 디클로라이드를 3급 아민 존재하에 상응하는 알콜과 반응시킨 후 먼저 수득된 인산 디-에스테르 할라이드를 가수분해시키는 것이다.
방법(e):포스페이트를 사용한 친핵 치환 반응
반응성 에스테르화된 하이드록시그룹은 방법(a)에서 기술한 것, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드이다.
친핵 치환 반응에서는 일반식(VII) 또는 (VIII)화합물의 염, 특히 반응성 염, 예를들어 반응물내 친핵성 이탈그룹(예 : 상술한 할라이드 이온중 하나)과 함께 난용성 침전물을 형성할 수 있는 염(예 : 은염), 또는 포스페이트 라디칼의 친핵성을 증가시키는, 다량의 양이온이 함유된 염(예 : 세슘염)을 사용한다.포스페이트 라디칼의 친핵성을 증가시키기 위해서는, 대이온(counter-ion)을, 착염-형성제(예 : 18-크라운-6 같은 크라운 에스테르)를 첨가하여 공간적(spatially)으로 제거할 수도 있다. 18-크라운-6을 사용할 경우 반응은 칼륨염 존재하에 수행할 수 있다.
방법(e)의 바람직한 실시태양은, 두개의 산그룹중 하나가 쉽게 제거될 수 있는 보호그룹[예 : 방법(d)에서 기술한 것중 하나로서 예를들면 벤질 또는 페닐에스테르]으로 보호된 일반식(VII) 또는 (VIII)의 인산 모노-에스테르의 은염을, OH 그룹이 염소, 브롬 또는 요드로 치환된 일반식(VII) 또는 (VIII)의 반응성 에스테르화된 알콜과 반응시키는 것이다. 반응이 완결되면, 보호그룹(예 : 벤질 또는 페닐에스테르 보호그룹)을 방법(d)에 기술된 가스소분해방법으로 제거한다.
방법(f):에스테르화반응
일반식(IX)화합물의 반응성 카복실산 유도체는 방법(a)에서 기술한 것과 유사한 반응성 에스테르, 무수물 또는 아미드이거나 카복실산염이다.
보호그룹은 예를들어 전술한 바와 같은 것들이다. 저급알칸올 R8-OH의 반응성 유도체는 전술한 바와 같은 반응성 에스테르화된 하이드록시그룹을 함유한 것이며, 예를들면 후술할 화합물중 하나이다.
이 반응은 일반식(IX)화합물의 카복실산염(예 : 세슘염)을 하이드록시그룹이 반응성 에스테르화된 형태인 저급알칸을 R8-OH와 반응시키는 방법으로 수행하는 것이 바람직하다. 다른 방법으로는, 일반식(IX)의 화합물의 반응성 카복실산 유도체를 OH 그룹이 유리형태인 저급알칸을 R8-OH와 에스테르화 반응시킬 수 있다.
유리카복시를 소기의 알콜과 에스테르화 반응시키는 것은 적합한 축합제 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 통상적인 축합제로는 카보디이미드(예 : N,N'-디에틸, N,N'-디프로필, N,N'-디사이클로헥실 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드], 적합한 카보닐 화합물(예:카보닐 디이미다졸), 1,2-옥사졸륨 화합물(예 : 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3'-설포네이트 및 2-3급-부틸-5-메틸이속사졸륨 퍼클로레이트), 또는 적합한 아실아미노 화합물(예 : 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린)등이 있다. 축합반응은 무수반응 매체내에서, 바람직하게는 용매 또는 희석제(예:메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란)존재하에, 필요한 경우 냉각 또는 가열하면서/하거나 불활성가스 대기하에서 수행하는 것이 바람직하다.
더우기, 일반식(IX)의 유리 카복실산을 저급알칸을 R8-OH의 반응성 유도체와 반응시킬 수 있다. 이런형의 유도체로는 상응하는 디아조화합물(예 : 디아조메탄, 디아조에탄, 디아조-n-부탄 또는 디페닐디아조 메탄같은 임의 치환된 디아조-저급알칸)이 적합하다. 이 반응물은 적합한 불활성 용매[예 : 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소(예 : 헥산, 사이클로헥산, 벤젠 또는 톨루엔), 할로겐화 지방족 탄화수소(예 : 메틸렌클로라이드), 에테르(예 : 디에틸 에테르 같은 디-저급알킬 에테르), 또는 환상 에테르(예 : 테트라하이드로푸란 또는 디옥산) 또는 용매 혼합물]존재하에 사용하며, 디아조 반응물 종류에 따라, 냉각하거나, 실온, 또는 서서히 가열하면서, 또한 필요한 경우 밀폐된 용기내 및/또는 질소와 같은 불활성가스 대기하에 사용한다.
일반식(IX)의 화합물내 카복시그룹을 에스테르화 시키는데 적합한 시약은 상응하는 알콜의 에스테르, 특히 무기산[예 : 할로겐화수소산(예 : 염산, 브롬산 또는 요드산), 황산 또는 할로황산(예 : 플루오로황산)]같은 강한 무기 또는 유기산 ; 할로겐(예 : 불소)으로 임의 치환된 저급알칸설폰산 같은 강한 유기설폰산 ; 또는 메틸같은 저급알킬, 브롬같은 할로겐 및/ 또는 니트로로 임의 치환된 벤젠설폰산(예 : 메탄설폰산, 트리플루오로 메탄설폰산 또는 P-톨루엔설폰산)같은 방향족 설폰산과의 생성물이다. 이런 에스테르에는, 특히 저급알킬할라이드, 디-저급알킬포스페이트(예 : 디메틸설페이트), 플루오로셜폰산 에스테르(예 : 플루오로설폰산 메틸에스테르같은 플루오로설폰산 저급알킬에스테르), 또는 임의로 할로-치환된 메탄설폰산 저급알킬에스테르(예 : 트리플루오로메탄설폰산 메틸 에스테르)가 있다. 이 화합물은 보통 불활성용매[예 : 임의로 할로겐화(예 : 염화)된 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소(예 : 메틸렌클로라이드), 에테르(예 : 디옥산 또는 테트라하이드로푸란) 또는 이의 혼합물]존재하에 사용한다. 축합제로는 알칼리금속 카보네이트 또는 비카보네이트[예 : 탄산나트룸, 탄산칼륜, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨(보통 설페이트와 함께 사용)] 또는 유기 염기[예 : 입체장애된 트리-저급알킬아민(예 : N,N-디이소프로필-N-에틸아민, 이는 할로설폰산 저급알킬에스테르 또는 임의로 할로-치환된 메탄설폰산 저급알킬에스테르와 함께 사용하는 것이 바람직함)]를 사용하는 것이 바람직하며; 조작은 냉각시키거나, 실온 또는 가열하면서, 예를들어 약 -20℃ 내지 약 +50℃에서, 필요한 경우 밀폐된 용기내 및/또는 질소와 같은 불활성가스 대기하에 수행한다.
더우기, 일반식(IX)화합물내 카복시그룹을 에스테르화시키는데 사용되는 시약은 상응하는 삼치환 옥소늄염(소위 메르바인 염:Meerwein salts) 또는 이치환 카베늄 또는 할로늄염(여기서 치환체는 에테르화 라디칼임), 예를들어 트리-저급알콕시옥소늄염 및 디-저급 알콕시카베늄염 또는 디-저급알킬할로늄염, 특히 상응하는, 불소-함유산 착염(예 : 상응하는 테트라플루오로 보레이트, 헥사플루오로프스페이트, 헥사플루오로안티모네이트, 또는 헥사클로로안티모네이트)과의 염이다. 이런 시약엔느 트리메틸옥소늄 또는 트리에틸옥소늄 헥사플루오로안티모네이트, 헥사클로로안티모네이트, 헥사플루오로포스페이트 또는 테트라플루오로보레이트, 디메톡시카베늄 헥사플루오로포스페이트 또는 디메틸브로모늄 헥사플루오로 안티모네이트등이 있다. 이 에테르화 시약은 불활성용매[예 : 에테르 또는 할로겐화 탄화수소(예 : 디에닐에테르, 테트라하이드로푸란 또는 메틸렌클로라이드) 또는 이의 혼합물]내에서, 필요한 경우 염기[예 : 입체장애된 트리-저급알킬아민(예 : N,N-디이소프로필-N-에틸아민)같은 유기염기]존재하에, 냉각시키거나 실온 또는 완화하게 가열하면서, 예를들어 약 -20℃ 내지 약 +50℃에서, 필요에 따라 밀폐된 용기내 및/또는 질소같은 불활성가스 대기하에 사용하는 것이 바람직하다.
방법(g):산화반응
일반식(X)의 화합물은 주로 양자가 인에 직접 결합되어 있는 토오토머형태이다. 산화반응은 예를들어 약0℃에서 수성 과망간산 칼륨을 사용하여 수행할 수 있다. 수성 매체내에서는 산화제로서 특히 알칼리 요오데이트, 퍼요오데이트 및 하이포클로라이트, 퍼아세트산 및 N-클로로-4-메틸벤젠설폰산아미드가 적합하다.
방법(h) : [푸라노즈→피라노즈]전환반응
보호그룹으로는 상술한 그룹들을 사용한다. 2가의 하이드록시-보호그룹은 특히 임의 치환된 알킬리덴 또는 사이클로알킬리덴 그룹이다. 알킬리덴은 특히 저급알킬리덴(예 : 이소프로필리텐)이고, 사이클로알킬리덴은 특히 사이클로펜틸리덴 또는 사이클로헥실리덴이다. 알킬리덴라디칼의 치환체는 특히 페닐라디칼 같은 방향족 라디칼이다.
본 명세서에 기술된 보호그룹의 제거(일반적) 및 방법(h)에 따른 보호그룹의 제거(특정한 것)은 공지의 방법, 예를들어 가용매분해, 특히 가수분해, 가알콜분해 또는 가산분해 방법으로 수행하거나, 어떤 경우에는 다른 방법으로 주의깊게 환원시키는데, 이는 임의로 단계적으로 또는 동시에 수행한다. 실릴보호그룹은 플루오라이드(예 : 테트라에틸암모늄 플루오라이드)로 제거하는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 방법(h)의 실시태양은 출발물질로서 R19및 R20이 함께 치환된 알킬리덴 또는 사이클로알킬리덴 라디칼을 나타내고 R17및 R18이 함께 R2-C=N-그룹을 나타내는 일반식(XI)의 화합물을 사용하는 것이다. 이 경우에, 일반식(I)의 N-벤조일 화합물을 제조하는데 특히 적합한 분리조작은 묽은 산을 사용하여 수행하며 가장 바람직한 결과는 pH 2 내지 4에서 얻어진다. 예를들면 이 조작은, 공지의 방법으로 단일 용기 반응으로서, 산성 이온 교환제, 특히 설폰산 그룹을 함유한 것[예 : 암베를니트 IR-120(강산성 설포그룹을 함유한 스티렌수지) 또는 도웩스 50(폴리스티렌설폰산)]을 사용하거나, 강한 무기 또는 유기산[예 : 염산, 브롬산, 황산, 설폰산(예 : 메탄설폰산), 방향족 환에서 임의 치환된 페닐설폰산(예 : P-톨루엔설폰산), 또는 트리플루오로아세트산]을 사용하여 수행한다. 조작을 물존재하에 수행할 경우, 유리 하이드록시그룹은 1-위치에서 얻어진다.
방법(i) : 보호그룹의 제거
일반식(I)의 화합물로부터 보호그룹을 제거하는 것은 방법(h)와 유사한 방법으로 수행한다.
방법(j) : 인산 디-에스테르 할라이드의 가수분해반응
일반식(XII)의 화합물에서, A는 할로겐, 예를들어 브롬 또는 요드이나 특히 염소를 타나낸다.
가수분해반응은 물 또는 물-생성시약을 사용하여 바람직하게는 30 내지 90℃ 정도의 상승된 온도에서 수행한다.
출발물질은 상응하는 아인산 디-에스테르를 염소로 염화시켜 수득할 수 있다.
상술한 방법들은 수행하는데 필요한 출발물질은 기지의 화합물이거나, 공지의 방법, 예를들어 상술한 방법중 하나의 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(I )화합물의 염은 일반적으로 끝처리 조작초기, 예를들어 pH 7의 완충용액에 대해 투석시키는 동안 형성된다. 이는 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 일반식(I)의 화합물의 염은, 예를들어 금속화합물[예 : 적합한 유기 카복실산의 알칼리금속염(예 : α-에틸카프로산의 나트륨염)], 무기알칼리금속 또는 알칼리토금속 화합물[예 : 상응하는 수산화물, 카보네이트 및 비카보네이트(예:수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨) 또는 상응하는 칼슘화합물], 또는 암모니아 또는 적합한 유기아민으로 처리하여 생성시킬 수 있으며, 화학양론적 양 또는 약간 과량의 염-형성제를 사용하는 것이 바람직하다.
이성체의 혼합물은 분별결정, 크로마토그라피 같은 방법으로 개개의 이성체로 분리시킬 수 있으며, 라세미체는 광학적으로 활성이 있는 화합물과 유도체를 형성시키고 이 방법으로 수득될 수 있는 디아스테레오머 이성체 혼합물을 광학적 활성이 있는 안티포드로 분리시킴으로써 분리시킬 수 있다.
상술한 방법들(보호그룹을 제거하는 방법과 추가의 단계포함)은 공지의 방법, 예를들어 희석제 및 용매존재 또는 부재하에, 필요한 경우 축합제 또는 촉매존재하에, 낮은 온도 또는 높은 온도(예 : 약 -20℃ 내지 약 +150℃)에서, 밀폐된 용기내 및/또는 질소같은 불활성가스 대기하에 수행한다.
분자에 존재하는 모든 치환체를 고려하여야 하는데, 예를들어, 쉽게 가수분해될 수 있는 라디칼이 존재할 결우 완화한 반응조건(예 : 짧은 반응시간, 약산 또는 염기성시약을 저농도로 사용, 화학양론적 양비율 및 적합한 촉매, 용매, 온도 및/또는 압력조건의 선택)을 사용하여야 한다.
또한 본 발명은, 방법의 어느단계에서 중간물질로 수득될 수 있는 화합물을 출발물질로 사용하고 나머지 반응단계를 수행하는 방법, 또는 방법을 어느단계에서 중단시키거나 하는 방법, 또는 출발물질을 반응조건하에 형성시키거나 반응성 유도체 또는 염형태로 사용하는 방법도 기술하고 있다. 출발물질은 본 발명에 따라 상술한 특히 가치있는 화합물을 생성시킬 수 있는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 활성성분 약학적 유효량을 임의로 장내(예 : 경구 또는 직장내) 또는 비경구투여에 적합한 약학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하며, 무기 또는 유기액체 또는 고체 형태일 수 있는 약학적 제제도 제공한다. 정제 또는 젤라틴 캅셀을 사용하는데 여기에는 활성성분과 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리세린) 및/또는 활탁제[예 : 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염(예 : 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트) 및/또는 폴리에틸렌 글리콜]를 함유한다. 정제는 결합제[예:마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분(예 : 옥수수, 밀 또는 쌀전분), 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈], 및 필요에 따라 붕해제[예 : 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 염(예 : 나트륨 알기네이트)]및 또는 포화제, 또는 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수도 있다.
약학적 활성이 있는 본 발명 화합물은 비경구적으로 투여할 수 있는 제제 또는 주사용제 형태로 사용할 수도 있다. 이런용제는 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하며, 이는 예를들어 활성성분만을 함유하거나 만니톨과 같은 담체와 함께 함유하는 친유화제제의 경우 사용전에 만들 수 있다. 약학적 제제는 멸균시킬 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압을 조절하는 염 및/또는 완충제 같은 보존제를 함유할 수 있다. 필요에 따라 항생제같은 약학적 활성성분을 더 함유할 수 있는 본 발명의 약학적 제제는 공지의 방법, 예를들어 혼합, 입화, 조제, 또는 친유화 방법으로 제조하며, 약 0.001내지 99%, 특히 약 0.01% 내지 약 10% , 더욱 특히 0.1% 내지 5%의 활성성분을 함유하며, 활성성분을 농도가 1% 이하인 것은 특히 국소투여용 제제에 적합하다.
바이러스감염증을 예방 및 치료하는데 있어서 국소투여용으로 적합한 제제형태는 다음과 같다 : 활성성분의 함량이 0.001% 내지 1%, 특히 0.01% 내지 0.1%인 크림, 연고 또는 페이스트제(예를들어 비내투여 또는 립스틱용 연고의 경우 0.05%), 또는 활성성분 함량이 0.001% 내지 0.1%, 특히 0.05% 내지 0.5%인 수성용제[예를들어 등장성이며 물리적으로 허용되는 멸균용액(예 : 안약용 드롭제, 바람직하게는 단일적용용미세용기내)의 경우 0.1%] 또는 구강 및 인두용 분무액.
실시예에 기술된 약학적 제제가 특히 적합하다. 크림은 50% 이상의 물을 함유한 수중유 에멀젼이다. 오일상 기재로서는 특히 지방알콜(예 : 라우릴, 세틸 또는 스테아릴알콜), 지방산(예 : 팔미트산 또는 스테아르산), 액형 내지 고형왁스(예 : 이소프로필 미리스테이트, 울왁스 또는 비스왁스) 및 또는 탄화수소[예 : 석유젤리(페트롤락툼) 또는 파라핀 오일]를 사용한다. 유화제는 주로 친수성 특성을 가진 계면-활성물질로서, 그 예로는 상응하는 비-이온성 유화제[예 : 폴리알콜의 지방산 에스테르 또는 이의 에틸렌옥사이드 내전물(예 : 폴리글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(Tweens), 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르 또는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르)], 또는 상응하는 이온성 유화제[예 : 지방 알콜 설페이트의 알칼리 금속염(예 : 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 세틸설페이트 또는 나트륨 스테아릴설페이트)]가 있으며, 이는 통상 지방 알콜(예 : 세틸알콜 또는 스테아릴알콜) 존재하에 사용한다.
수성상에 첨가하는 첨가제로서는, 특히 크림이 건조되는 것을 방지하는 시약[예: 폴리알콜(예 : 글리세린, 소르비톨, 프로필렌 글리콜 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)], 보존제, 향료 등이 있다.
연고는 70% 이하, 그러나 바람직하게는 약 20% 내지 약 50%의 물 또는 수성상을 함유한 유중수이다. 지방상으로는 특히 탄화수소(예 : 석유젤리, 파라핀오일 및/ 또는 경질파라핀)를 사용하며, 이는 수-결합력을 개선시키기 위해 적합한 하이드록시화합물(예 : 세틸알콜 또는 울왁스알콜 같은 지방알콜 또는 이의 에스테르, 또는 울왁스)을 함유하는 것이 바람직하다. 유화제는 상응하는 친유성 물질로서, 그 예로는 소르비탄 지방산 에스테르(spans)(예 : 소르비탄 올레에이트 및/또는 소르비탄 이소스테아레이트)가 있다. 수성상에 첨가하는 첨가제로는 보습제[예 : 폴리알콜(예 : 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및/또는 폴리에틸렌글리콜)], 보존제, 향료 등이 있다.
지방연고는 무수성이며, 기재로서 특히 탄화수소(예 : 파라핀, 석유셀리 및/또는 액형 파라핀)및 천연 또는 부분적 합성지방(예 : 코코낫 지방산 트리글리세라이드), 또는 바람직하게는 경질오일(예 : 가수소분해된 낙화생유 또는 피마자유) 및 글리세린의 지방산 부분 에스테르(예 : 글리세린 모노- 및 디-스테아레이트), 그리고 수-흡수력을 증가시키는 지방알콜, 유화제 및/또는 연고설명에서 기술된 보조제를 함유한다.
페이스트는 분비물을 흡수하는 분말성분, 예를들어 산화티타늄 또는 산화아연 같은 금속산화물, 탈크 및/또는 알루미늄실리케이트를 함유(이는 존재하는 수분 또는 분비물을 결합시킬 목적으로 사용)하는 크림 및 연고이다.
포음(foam)은 가압용기로부터 투여하며, 에어로졸형태의 수중유 에멀젼이며, 분출제로서 클로로플루오로-저급알칸(예 : 디클로로디플루오로메탄 및 디클로로테트라플루오로에탄)같은 할로겐화 탄화수소을 사용한다.
오일상으로는, 특히 탄화수소 예를들어, 파라핀 오일, 지방알콜(예 : 세틸알콜), 지방산 에스테르(예 : 이소프로필 미리스테이트) 및/또는 다른 왁스를 사용한다. 유화제로는 특히 친수성이 우세한 유화제(예 : 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(Tweens))와 친유성이 우세한 유화제(예 : 소르비탄 지방산 에스테르(spans))와의 혼합물을 사용한다. 덧붙여 보존제등과 같은 통상적인 보조제를 사용할 수 있다.
팅크제 및 용제는 일반적으로 수성의 에탄올성 기재를 함유하며, 여기에 특히 증발을 방지하기 위한 보습제 (예 : 글리세린, 글리콜 및/또는 폴리에틸렌글리콜 같은 폴리알콜)와 에탄올에 의해 피부로부터 제거되는 지방물질을 보충시키기 위한, 수성혼합물에 가용성인 친유성물질인 지방-복귀물질(예 : 저급 폴리에틸렌 글리콜 함유 지방산 에스테르)이 첨가되며, 필요에 따라 다른 보조제 및 첨가제가 첨가될 수 있다.
국소투여용 약학적 제제는 공지의 방법, 예를들어 활성성분을 기재, 또는 필요에 따라 이의 일부에 용해 또는 현탁시켜 제조한다. 활성성분을 용액형태로 만들 경우, 이는 보통 유화시키기 전에 두가지 상중 한에 용해시키고 ; 활성성분을 현탁액형태로 만들 경우, 유화시킨 후 기재의 일부와 혼합하고 이어서 제형물의 나머지 성분에 가한다.
활성성분의 투여량은 투여형태, 유기체의 종류, 유기체의 방어상태, 특히 치료될 질환형태 같은 여러가지 인자에 따라 달라진다. 따라서, 체중이 약 70㎏인 은혈동물에 경구투여할 경우, 일일투여량은 0.0001 내지 0.1g이며, 1차 종양을 제거한 후 전이형성을 방지하기 위해서는 0.001g이하의 용량을 사용한다.
바이러스 감염을 방지하기 위해서는, 체중 70㎏의 은혈동물에게 약 0.5㎎ 내지 약 50㎎, 바람직하게는 25 내지 15㎎, 특히 7㎎의 활성성분이 함유된 단일 투여용량을 투여한다. 감염 위험율이 증가할 경우 이 투여량을 1 내지 3주 간격으로, 바람직하게는 매 2주마다 반복 투여한다.
체중이 약 70㎏인 온혈동물의 경우 치료용량은, 바이러스 감염증의 경우, 특히 경구투여의 경우, 1㎎ 내지 50㎎, 바람직하게는 5 내지 20㎎이다. 비내 투여의 경우 투여용량은
Figure kpo00020
까지 감축시킬 수 있다. 필요에 따라, 일반식(I)의 헥소피라노즈 화합물은 질환의 경감될 때까지 수일 간격으로, 바람직하게는 1내지 3일 간격으로 반복 투여한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하나, 이것으로 제한되는 것은 아니다. R+되는 실리카겔 박층판(Merck 제품)상에서 확인한다. 용출제 혼합물에서 용출제의 비는 부/용적(v/v)이며 온도는 섭씨를 나타낸다.
[실시예 1]
N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-n-부틸 에스테르(H2O 0.6몰) 3.06g 및 N-하이드 록시석신아미드 0.88g(7.54밀리몰)을 교반시키면서 클로로포름 : 메탄올-4 : 1혼합물 20㎖중에 용해시킨다. 고체 디사이클로 헥실카보디이미드 1.60g(7.54밀리몰)을 가하고, 클로로포름 40㎖중의 L-알라닌-2-(1,2)-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드 3.7g(4.72밀리몰)의 용액을 실온에서 4시간동안 계속하여 적가한다. 한시간후에 반응용액을 회전증발기에서 농축시키고 디옥산 200㎖를 가한다음 동결건조시킨다.
조생성물을 클로로포름 100㎖에 현탁시키고 에틸아세테이트 600㎖를 가한다음 빙욕에서 1시간 교반시킨다. 불용성 디사이클로헥실 우레아를 여과하고 여액을 증발 건고시킨다. 잔사를 실리카겔 60, 고순도(메르크사제품, 입자크기:70 내지 230 메쉬 ASTM)700g 상에서 클로로포름 : 메탄올 : 물=70:30:5시스템 중 직경 4.5㎝, 길이 80㎝의 컬럼을 사용하여 정제시킨다. 정제하기 위해서 물질을 용출액 14㎖에 용해시켜 컬럼에 적용한다. 처음에 혼합물 500㎖씩 2번 용출시켜, 10㎖의 분획으로 취한다. 133 내지 152분획 및 153 내지 236분획에 함유된 물질을 각각 모아 분리하여 완전히 여과시킨다. 주요분획의 제조공정은 다음과 같다 : 물질을 재증류수 300㎖에 용해시키고 40℃까지 가열한 다음 냉각시키고 불용성 디사이클로헥실 우레아를 원심분리하여 제거한다. 상등액을 투석세포(제조업자:Amicon Corporation, Danvers, Massachussets, 01932 USA, 모델 402, 자외선여과기 PM 10/76㎜ψ, 폴리설폰산에 기초한 불활성, 비이온성 폴리머, 평균 기공크기 10Å)내에서 염소가 제거될까지 재중류수 1.5ℓ, 인산 완충액/염화나트륨(각 0.1 몰 1:1, pH=7) 0.5ℓ 및 물 1.5ℓ에 대하여 4기압 게이지에서 투석시킨다. 내부투석 생성물(70㎖)를 밀리포아(millipore)여과기 (0.2μ)을 통하여 멸균 여과하고 동결건조시킨다.
N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-n-부틸에스테르(Cr)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-Sn-글리세로-3-하이드록시-포르포릴옥시-에틸아미드(H2O 3.4몰)를 무색 분말상으로 수득한다 : [α]200 D=+14±1°(C=0.44, 물) Rf=0.37(클로로포름:메탄올:물=70:30:5) 및 Rf=0.64(에틸아세테이트:n-부탄올:피리딘:아세트산:물=42:21:21:6:10)
C63H115O20N5PNa·3.41H2O(1381.63)
계산치 : C ; 54.77, H ; 8.94, N ; 5.07, P ; 2.24, H2O ; 4.71
실측치 : C ; 54.3, H ; 9.1, N ; 5.6, P ; 2.3, H2O ; 4.7
C63H115O20N5PNa(1316.59)
계산치 : Na 1.75
실측치 : Na 1.57
출발물질은 다음과 같이 수득한다.
4,6-O-이소프로필리덴-N-아세틸 무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-n-부틸(Cr)-벤질에스테르 5.5g(8 1밀리몰)을 60% 아세트산중에 용해시켜 실온에서 하룻밤 방치한다. 미황색 용액을 30℃, 회전증발기내에서 용량의 반정도로 농축시키고 디옥산 300㎖를 가한 다음 동결건조시킨다. 탄소상 팔라듐 촉매(10%) 0.8g을 조생성물 4.8g(∼7.5밀리몰)에 가하고 디메톡시에탄 및 물 혼합물(9:1) 100㎖에 용해시켜 혼합물을 4시간동안 수소로 처리한다. 촉매를 흡인여과하여 제거하고 여액을 증발 건조시킨 다음 잔사를 클로로포름:메탄올:물=70:30:5시스템의 실리카겔 60(메르크사제품, 1:200 10 및 5㎖ 분획)상에서 2번 크로마토그라피시켜 정제한다. 생성물을 함유한 분획을 합하여 용매를 증발시킨다. 부분적으로는 나트륨염 형태인 조생성물을(실리카겔로부터) 재중류수 40㎖에 용해시키고 미리 정제시킨 강산성 이온 교환제(DOWEX 50W×8 50/100메쉬, H-형) 50㎖에 부은다음 이어서 컬럼을 재증류수 총 100㎖로 세척한다. 용출물을 밀리포아 여과기(0.2μ)를 통하여 여과하고 동결 건조시킨다. N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-n-부틸 에스테르 3.7g(이론치의 69%)를 물 0.6몰을 함유한 무색 분말상으로 수득한다:[α]20 D=+45±1°(C=1.142 : 메탄올)
Rf=0.23(클로로포름:메탄올:물=70:30:5) 및 Rf=0.40(n-부탄올:아세트산:물=75:7.5:21) 출발물질을 다음과 같이 수득한다:
N-아세틸-4,6,-O-이소프로필리덴무람산(2.5밀리몰/g)의 나트륨염 4.4g(11밀리몰)을 무수디메틸포름아미드 60㎖에 현탁시킨다. 잘 교반시키면서 여기에 L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-n-부틸 에스테르-(Cr)-벤질 에스테르 염산염 4.4g(11밀리몰), N-하이드록시석신 이미드 2.53g(22밀리몰) 및 디사이클로헥실 카보디이미드 2.5g(12.1밀리몰)을 연이어 가하고 실온에서 하루밤 교반시킨다. 현탄액을 에틸아세테이트 100㎖로 희석하고 0℃에서 30분 교반시킨 후에 불용성물질(디사이클로헥실우레아, 염화나트륨)을 여과하여 제거한다. 여액을 고진공 30°에서 증발농축시키고 잔사를 에틸아세테이트 400㎖에 녹여 재증류수 500㎖씩으로 각각 10회 추출한다.
유기층을 건조시키고 용매를 증발시킨다음 무정형의 분말 N-아세틸-4,6-O-이소프로필리텐-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-n-부틸 에스테르-(Cr)-벤질에스테르 5.6g을 수득한다 : [α]20 D=+30±1°(C=0.732:메탄올)
Rf=0.87(클로로포름:메탄올:물=70:30:5) 및 Rf=0.83(n-부탄올:아세트산:물=75:7.5:21) 출발물질을 다음과 같이 수득한다.
무수 에틸아세테이트중 4.5N 염산 50㎖를 N-3급-부톡시카보닐-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-n-부틸에스테르(Cr)-벤질에스테르 5.6g(12.1밀리몰)에 적가하고 무수 에틸아세테이트 20㎖에 용해시켜 습기를 제거하면서 잘 교반한 다음 0°에서 1시간 방치한다. 황색 용액을 실온에서 약 20㎖로 농축시킨다음 디옥산 150㎖를 가하고 동결건조시킨다. L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-n-부틸에스테르(Cr)-벤질 에스테르염산염 4.75g(이론치의 97%)을 무색오일로서 수득한다. : [α]20 D=+19±1°(C=0.313; 메탄올)
Rf=0.58(클로로포름:메탄올:물=70:30:5) 및 Rf=0.56(에틸아세테이트:n-부탄올:피리딘:물=42:21:6:10).
출발 생성물을 다음과 같이 수득한다:
N-메틸모르폴린 2.6g을 D-글루탐산(Cα)-n-부틸에스테르(Cr)-벤질에스테르 염산염 8.5g(25.8밀리몰) 및 N-3급-부톡시카보닐-L-알라닌-N-하이드록시 석신아미드 에스테르 7.4g(25.8밀리몰)에 가하고 무수디메틸포름아미드 150㎖애 용해시킨다음 실온에서 20시간 동안 방치한다. 맑은 황색 용액을 30℃ 고진공에서 증발 농축시켜 반 고체잔사를 에틸아세테이트 500㎖에 녹여 물 50㎖로 각각 7회 추출시킨다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 에틸아세테이트를 증발시키고 남은 잔사를 클로로포름:메탄올=98:2 시스템에서 실리카겔 60(메르크사제품, 입자크기 70 내지 230 메쉬 ASTM) 600g상에서 크로마토그라피시켜 정제한다. 36 내지 82분획을 함유한 물질을 모아 건조시킨다. N-3급-부톡시카보닐-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-n-부틸에스테르(Cr)-벤질에스테르를 무색오일로서 수득한다: [α]20 D=+7±1°(C=0.315;디메틸포름아미드)
Rf=0.73(클로로포름:이소프로판올:아세트산=70:8:2) 및 Rf=0.75(n-부탄올:아세트산:물=75:7.5:21) 출발물질을 다음과 같이 수득한다:
무수에틸아세테이트중의 4N HCl 25㎖를 냉각하여 N-3급-부톡시카보닐-D-글루탐산(Cα)-n-부틸에스테르(Cr)-벤질에스테르 11.0g(30밀리몰)에 가하고 무수에틸아세테이트 25㎖)에 용해시키고 교반시키면서 습기를 제거한 다음 1시간 방치한다. 쉽게 휘발하는 성분을 25℃에서 증발시키고 오일상 잔사를 무수디에틸에테르 150㎖에 녹인 다음 후자를 다시 증발시킨다(3회). 오일상 잔사를 반진공하에서 소다-아스베스토스상에서 건조시킨다. D-글루탐산(Cα)-n-부틸 에스테르-(Cr)-벤질 에스테르 염산염을 수득한다:[α]20 D=-9±1°(C=0.646; 메탄올)
Rf=0.82(클로로포름:메탄올:물=70:30:5) 및 Rf=0.68(에틸아세테이트:n-부탄올:피리딘:아세트산:물=42:21:21:6:10) 출발물질을 다음과 같이 수득한다:
N-3급-부톡시카보닐-D-글루탐산(Cr)-벤질 에스테르 20.0g(64.6밀리몰)을 무수테트라 하이드로푸란 750㎖에 용해시키고 여기에 케슘 카보네이트(플루카, 푸럼) 21.05g을 물 80㎖에 용해시킨 것을 적가하고 수 제트진공(water jet vacuum)하에서 증발건조시킨다. 잔사를 무수디메틸포름아미드 200㎖에 녹이고 용매를 증발시킨다음 이 공정을 반복한다. 고진공에서 건조한 후에 수득한 결정잔사를 무수 디메틸포름아미드 1리터에 용해시키고, 여기에 n-부틸 브롬마이드 13.3g(97밀리몰)을 교반시키면서 적가한다. 실온에서 18시간 교반시킨 후에 수득한 현탁액을 여과하고 여액을 용량의 반으로 농축시킨다음 에틸 에세테이트 1리터를 가한다음 신속히 물 100㎖씩으로 10회 추출한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 농축시킨다. 오일상 잔사를 디에틸에테르 100㎖에 녹이고 석유에테르 1800㎖를 가하고 결정화시킨다음 -10°에서 방치한다. 결정 덩어리를 흡인 여과하고 세척하여 건조시킨다.
N-3급-부톡시카보닐-D-글루탐산(Cα)-n-부틸에스테르(Cr)-벤질에스테르를 융점 70 내지 71°인 무색침상으로 수득한다.[α]20 D=20±1°(C=1.149:메탄올)
Rf=0.77(클로로포름:이소프로판올:아세트산=30:8:2) 및 Rf=0.92(에틸아세테이트:n-부탄올:피리딘:아세트산:물=42:21:21:6:10) 이 제조공정은 이미 문헌(P.Lefrancier 및 E.Lederer, Fortschritte d.Chem.Org.Naturst 40,.1-47,13P(1980))에 기술되어 있다.
출발물질로 사용한 L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드는 다음과 같이 제조한다 : N-3급-부톡시카보닐-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-Sn-글리세로-3-하이드록시포시포릴옥시)에틸아미드13.25g(14.9밀리몰)을 교반하면서 0℃까지 냉각시킨 트리플루오로아세트산 및 메틸렌 클로라이드 1:3(V/V)의 혼합물에 가하면 맑은 용액이 수득된다. 실온에서 2 1/2시간 방치한 뒤 반응용액을 30℃ 회전 증발기내에서 증발시켜 농축한다. 반 고체 잔사를 메틸렌 클로라이드 100㎖씩으로 반복하여 처리하여 과량의 트리플루오로아세트산을 제거하고 각 경우의 메틸렌 클로라이드는 증발된다.
잔사를 무수 디에틸에테르 100㎖로 각각 5회 분쇄한 다음 상등액을 경사하여 쉽게 여과하는 현탁액을 수득한다. 흡인 여과하고 고체물질을 디에틸 에테르로 먼저 세척하고 다음에 뜨거운 아세톤 100㎖씩으로 2회 세척한 다음 60 내지 70℃, 수제트 진공하에서 건조시킨다. 융점 138 내지 147°인 무색 결정상의 L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드 10.9g을 수득한다. [α]20 D=+30±1°(C=1; 클로로포름:메탄올:물=70:30:5)
Rf=0.14(클로로포름:메탄올=7:3) 및 Rf=0.40(클로로포름:메탄올:물=70:30:5)
이와 같이 수득한 생성물을 다음과 같이 나트륨 염으로 전환시킨다.
L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드 3.82g(5밀리몰)을 클로로포름:메탄올=7:3의 혼합물 100㎖에 용해시키고 35℃로 가열한다. 용액을 냉각시키고 1N 수산화나트륨 5㎖를 조심스럽게 가한다. 맑은 용액을 원 용량의 약 1/3까지 농축시키고 디옥산 200㎖를 가한다음 동결건조시킨다. L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드의 나트륨염을 푸석푸석한 분말로 수득한다.
[실시예 2]
실시예 3 내지 10에서 언급하는 화합물 및 다음의 화합물들은 실시에 1과 유사한 방법으로 제조한다.
N-아세틸무라밀-N-메틸-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-에틸에스테르-(Cr)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시프로포릴옥시)-에틸아미드의 나트륨염, N-아세틸데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-메틸에스테르-(Cr)-L-알라닌-2(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드의 나트륨 염, N-아세틸무라밀-L-세틸-D-글루타밀-(Cα)-n-부틸 에스테르-(Cr)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-Sn-글리세로-3-하이드록시 포스포릴옥시)-에틸아미드의 나트륨염, N-아세틸무라밀-L-시스테이닐-D-글루타밀-(Cα)-n-부틸 에스테르-(Cr)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드의 나트륨염, N-아세틸무라밀-L-메티오닐-D-글루타밀-(Cα)-n-부틸에스테르-(Cr)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드의 나트륨염, N-아세틸 무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-n-부틸 에스테르-(Cr)-L-알라닌-2-(1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-하이드록시-포스포릴옥시)-에틸아미드의 나트륨염, N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-N-부틸 에스테르-(Cr)-L-알라닌-2-(1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-하이드록시-포스포릴옥시)-에틸아미드의 나트륨염, N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-n-부틸에스테르-(Cr)-L-알라닐-2-(1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-하이드록시-포스포릴옥시)-에틸아미드의 나트륨염, N-벤조일 무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-n-부틸 에스테르-(Cr)-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글로세로-3-하이드록시포르포릴-옥시)-에틸아미드의 나트륨염, N-글리콜릴무라밀-L-알라닌-D-글루타민-(Cα)-n-부틸에스테르-(Cr)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드의 나트륨염 및 N-아세틸-1,4,6-0-트리아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cr)-n-부틸에스테르-(Cr)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드의 나트륨염.
[실시예 3:점안제]
Figure kpo00021
Figure kpo00022
제조방법:
붕산, 나트륨 테트라보레이트 및 벤즈알코늄 클로라이드를 실온의 무균상태에서 교반하면서 상술한 량의 주사용 증류수를 소량씩 가하면서 용해시킨다. 생성된 용액에 화합물 II를 용해시키고 주사용 증류수를 가하여 용량을 1.0㎖로 한다.
용액의 일부 또는 몇배용량을 막(membrane)여과기를 통하여 여과시키고 세정용기에 담는다. 적당한 용기는 다음과 같다:
-점적부위(dropping attachment)가 부착된 고정플라스틱 용기(5㎖ 또는 10㎖)
-유리 또는 플라스틱 점적 피펫 및 탄력성 피펫 충전제(pipette filler)를 갖는 유리용기(5㎖ 또는 10㎖) 또는
-플라스틱 단일용량 피펫(1 내지 3적 용량).
[실시예 4:비(鼻)투여용 비수성 단일용량]
Figure kpo00023
제조방법:
화합물 III 0.03㎎을 무균 조건하에서 미글리올 812 29.97㎎에 용해시킨다.
이 용액을 상업적으로 쉽게 구할 수 있는 단일용량 비적용기(nasal applicator), 예를들면 사용하기전에 에어로솔-용기에 부착된 미합중국 특허 제3,739,951호에 따른 적용기에 담는다.
[실시예 5:비적제(nose drops)]
Figure kpo00024
제조방법:
실온에서 인산 이수소나트룸염, 인산일수소 나트륨염, 염화나트륨 티오메르살 및 EDTA의 이 나트륨염을 상술한 탈 무시질수 소량에 교반하면서 용해시킨다.
화합물 IV를 이 용액에 용해시키고 남은 탈 무기질수를 가한다.
용액의 일부 또는 몇배 용량을 막 여과기를 통하여 여과한 다음 세정용기에 담는다.
적당한 용기는 다음과 같다:
a) 탄력성 피펫 충전제와 함께 유리 또는 플라스틱 피펫을 갖는 유리 또는 플라스틱 용기(5㎖ 또는 10㎖), b) 중앙 튜브 및 플라스틱 스프레이 헤드를 갖는 압축성 플라스틱 병, c) 단일용량 플라스틱 용기(2 내지 3적 함량) 또는 d) 플라스틱으로 만들어진 표준 펌프성(pumpable)용량 스프레이의 유리 또는 플라스틱병(추진제는 아님).
[실시예 6:겔]
Figure kpo00025
제조방법:
메틸 파라벤 및 프로필 파라벤을 뜨거운 탈무기질 수소량에 용해시킨다. 나트륨 카복시메틸셀룰로스를 생성된 용액과 격렬히 교반시키면서 혼합한다. 교반시키면 점착성 생성물은 팽창한다. 냉각시킨 후에 글리세린 및 남은 물중의 활성성분(화합물 V)의 용액을 이 생성물에 가한다.
[실시예 7:크림제]
Figure kpo00026
제조방법:
솔비탄 모노스테아레이트, 세틸 알콜, 스테아르산, PEG(20)-솔비탄 모노스테아레이트, 이소프로필 팔미레이트 및 파라핀오일을 함유한 지방상의 물질을 녹인다. 메틸파라벤 및 프로필 파라벤을 뜨거운 탈 무기질 수소량에 녹인다. 솔비톨 용액을 수층에 가한다. 교반하면서 수층을 약 75℃에서 지방층에 가한다. 크림기제를 교반시키면서 냉각한다. 남은 물중의 활성성분(화합물 VI)의 용액을 약 40℃에서 크림기제에 가한다.
[실시예 8:비연고제(Nasal Ointment)]
Figure kpo00027
제조방법:
파라핀 오일, 석유 젤리 및 울 지방을 함유한 지방층을 녹인다. 활성성분의 수용액을 약 50℃에서 지방층과 합친다.
[실시예 9:피부연고제]
Figure kpo00028
제조방법:
솔비탄 세스퀴올레이트, 백색 밀납, 세틸 알콜, 파라핀 오일, 스테아릴 알콜 및 백색 석유 젤리를 함유한 지방층을 용해시킨다. 메틸파라벤 및 프로필 파라벤을 상온에서 물에 용해시킨다. 수층을 약 80℃에서 지방층에 합친다. 남은 물중의 활성성분(화합물 VIII)용액을 약 40℃에서 생성된 연고기제에 가한다.
[실시예 10:립스틱]
Figure kpo00029
제조방법:
활성성분을 녹은 폴리에틸렌 글리콜중에 미세하게 분산시킨다. 점성 용융물을 적당한 립스틱 케이스에 붓고 굳도록 방치한다.
[실시예11]
N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-메틸 에스테르 3.50g 및 N-하이드록시석신이미드 1.20g을 디메틸포름아미드, 이소프로판올 및 클로로포름의 혼합물(1:3:6:V/V) 50㎖에 용해시키고 디사이클로헥실 카보디이미드 2.10g(10.35밀리몰)을 가한 다음 실온에서 습기를 제거하면서 1시간 교반시킨다. 에틸 아세테이트 50㎖를 현탁액에 가하고 빙옥중에서 30분간 교반시킨다음 불용성 디사이클로헥실 우레아를 여과제거한다. 여액을 회전증발기에서 약 40㎖로 농축시키고 활성 에스테르를 무수디에틸에테르 150㎖를 가하여 침전시킨다음 (2회)여과하고 건조시켜 Rf=0.45(클로로포름:메탄올:물=70:30:5)이고 N-하이드록시석신이미드와의 에스테르를 생성한다.
L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드 3.43g(4.4밀리몰)을 40°에서 클로로프롬 45㎖에 현탁시키고, 클로로포름 5㎖에 용해된 트라에틸아민 0.86㎖(6.1밀리몰)를 맑은 용액을 생성시킬때까지 5분간 적가한다. 5분간 적가한 다음 습기를 제거하면서 디메틸포롬아미드, 클로로포름 및 디옥산의 혼합물(1:14:6:V/V) 100㎖중의 상술한 활성에스테르 용액을 잘 교반시킨다. 실온에서 21/2시간 교반시킨 후에 약간 혼탁된 용액을 회전 증발기(30°)내에서 증발 건조시킨다. 조생성물을 실리카겔(60 고순도, 메르크사제품, 입자크기:70 내지 230메쉬 ASTM)상 클로로포름:메탄올:물=70:30:5(5㎖ 분획)시스템으로 정제시킨다. 생성물을 함유한 TLC분획을 모은다. 용매를 증발시킨 후 남은 잔사를 재증류수 250㎖에 용해시키고 완전히 여과하여 (AMJCOM 교반기셀, 402형, 자외선 여과기 PM30/76㎜ψ)실시예 1과 유사하게 정제한다. 셀에 남아있는 용액을 밀리포아 여과기(0.2μ)를 통하여 여과시킨 다음 동결 건조시킨다. 무색분말상의 N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-메틸 에스테르-(Cr)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드의 나트륨염, H2O 2.96몰을 수득한다; [α]20 D=+n±1°(C=0.285; 10% 아세트산), Rf=0.25(클로로포름:메탄올:물=70:30:5) 및 Rf=0.39(에틸 아세테이트 : n-부탄올:피라딘:아세트산:물=42:21:6:10).
출발화합물을 다음과 같이 수득한다: L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-메틸에스테르(Cr)-벤질에스테르 염산염 7.7g 및 N-아세틸-4,6-0-이소프로필리덴무람산의 나트륨염 8.96g(23.3밀리몰)을 디사이클로헥실 카보디이미드/N-하이드록시석신이미드 방법에 따라 실시예 1과 유서하게 제조한다. 더 정제할 필요없이 조생성물을 60%아세트산 100㎖에서 분열시킨다. 실온에서 5 1/2시간동안 교반시킨 후에 이어서 용액을 농축시키고 물을 가한 다음 용액을 다시 농축시키고 디옥산 100㎖를 가한다음 동결 건조시킨다. 잔사를 실리카겔 60의 600g상, 클로로포름:메탄올:물=70:30:5(7㎖ 분획)의 시스템에서 정제한다(2회).
바람직한 물질을 함유한 분획들을 합하여 용매를 증발시킨다. Rf=0.63(클로로포름:메탄올:물=70:30:5)인 무색의 N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-메틸에스테르-(Cr)-벤질 에스테르가 남는다.
1,2-디메톡시에탄 및 물 95:5(V/V)의 혼합물에 용해된 N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-메틸 에스테르-(Cr)-벤질 에스테르 6.0g(10밀리몰)을 탄소상 팔라듐 촉매(10%)0.6g 존재하 정상 압력하에서 11/2시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 실온의 감압하에서 증발 농축시킨다. 잔사를 상기와 같이 실리카겔 60의 400g상에서 클로로포름:메탄올:물=70:30:5(10㎖ 분획) 시스템으로 정제시킨다. 생성물을 함유한 분획을 합하고 용매를 증발시킨다. 부분적으로 Na-염 형태인 남은 잔사를 DOWEX50W×8(50/100메쉬, H-형, 강산성 양이온 교환제)50㎖를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 탈 무기질화시킨다. 여액을 밀리포아 여과기(0.45μ)를 통하여 여과하고 동결건조시킨다. N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-메틸에스테르(H2O 1.27몰)를 무색분말 형태로 수득한다;[α]20 D=+47±1°(C=1.249;메탄올)
Rf=0.08(클로로포름 : 메탄올 : 물=70 : 30 : 5)Rf=0.30(아세토니토릴 : 물=3 : 1) 및 Rf=0.43(에틸아세테이트 : 아세트산 : 물 : 메탄올=67 : 10 : 23 : 12)
[실시예 12]
N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-3급-부틸에스테르 9.4g(11.1 밀리몰)을 실시예 11과 유사한 방법으로 활성에스테르로 전환시키고 트리에틸아민 존재하에 L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드 6.48g과 섞는다. 조생성물을 재증류수 250㎖에 현탁시키고 37℃로 가열한다. 현탁액을 빙욕에서 15분간 교반시키고 불용성 디사이클로헥실 우레아를 여과하여 제거한 다음 여액을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 완전히 여과시킨다. (AMICOM 교반기 셀 402, 자외선 여과기 PM30/76㎜ψ)셀중에 남은 용액(120㎖)을 동결건조시키고 생성물을 실티카겔 60의 550g상에서 통상의 방법으로 크로마토그라피 시킨다. 바람직한 물질을 모아 재증류수(pH=7) 200㎖에 녹이고, 멸균-여과한 후 (0.45μ)동결 건조시킨다. N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-3급-부틸 에스테르-(Cr)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시 포스포틸옥시)-에틸아미드의 나트륨염을 물 3.4몰을 함유한 무색분말로서 수득한다;[α]20 D=+14±1°(C=0.817 : 10%아세트산)
Rf=0.29(클로로포름:메탄올:물=70:30:5) 및 Rf=0.53(에틸 아세테이트 ; n-부탄올:피리딘:아세트산:물=42:21:21:6:10).
출발물질로서 요구되는 무라밀 디펩타이드 유도체는 디사이클로헥실 카보디이미드/ N-하이드록시 석신아미드 방법에 따라 N-아세틸-4,6-0-이소프로필렌 무람산의 나트륨염 및 L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-3급-부틸 에스테르-(Cr)-벤질 에스테르와 관련하여 실시예 1과 유사한 방법으로 수득한다. 60%아세트산을 사용하여 이소프로필리덴 라티칼을 제거한 다음 실시예1과 유사하게 촉매적으로 수소화시켜 벤질라디칼을 제거한 다음 무색분말상의 N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산-(Cα)-3급-부틸 에스테르를 수득한다 ; [α]20 D=+44±1°(C=1.044:메탄올).
Rf=0.20(클로로포름:메탄올:물=70:30:5) 및 Rf=0.41(아세토니트릴:물=3:1).
출발물질로서 요구되는 디펩타이드 유도체는 다음과 같이 수득한다; N-[2-(4-비폐닐릴)-프로폭시카보닐]-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-3급-부틸 에스테르(Cr)-벤질 에스테르 38.3g을 트리플루오로에탄올 및 물=9:1(V/V)의 혼합물 700㎖에 용해시키고, 동일한 용매혼합물(농염산 1용량부 및 트리플루오로에탄올 9용량부)중의 1.23염산을 적가하여 “pH”값을 1.5로 감소시킨다. (2 1/2시간, 51.66㎖소비, 즉 이론치의 81%) 미황색 용액을 30°수 제트 진공하에서 회전증발기 내에서 거의 100㎖로 농축시키고 디옥산 200㎖를 가하여 동결 건조시킨다. 반 고체 잔사를 무수디에틸에테르 30㎖에 녹이고 교반시키면서 0내지 5°에서 석유에테르 150㎖를 가하여 침전시킨다. 혼합물을 냉장(-20°)하에 방치하고 경사한 다음, 동일한 공정을 2번 더 반복한다. 오일상 잔사를 최종적으로 3급-부탄올 100㎖에 녹이고 동결건조시킨 다음 잔사를 고진공하 소다-아스베스토스(메르크사 제품)상에서 건조시킨다.
L-알라닐-D-글루탐산-(Cα)-3급-부틸 에스테르-(Cr)-벤질 에스테르 염산염을 흡습성의 분말상태로 수득한다;[α]20 D=+7±1°(C=1.630:클로로포름).
Rf=0.60(클로로포름:메탄올:물=70:30:5) 및 Rf=0.45(n-부탄올:아세트산:물=10:1:2.8)보호된 화합물은 다음과 같이 수득한다; N-메틸모르플린 22㎖(0.24몰) 및 2-에톡시-N-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ)59.11g을 교반시키면서 무수디메틸포름아미드 650㎖중의 D-글루탐산(Cα)-3급-부틸 에스테르-(Cy)-벤질 에스테르 염산염 65.96g(0.2몰) 및 N-[2-(4-비폐닐릴)-프로폭시카보닐]-L-알라닌 65.47g(0.2몰)의 용액에 가하고 0°로 냉각시킨다. 실온에서 10시간 교반시킨후 황색용액을 회전증발기내 30°에서 증발 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 1리터에 녹이고, 물 200㎖로 각각 5회 추출한 다음 수층을 에틸 아세테이트 0.5ℓ로 재추출하고 유기층을 합하여 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후 수득한 조생성물(150g)을 실리카겔 60(1:20)상에서 에틸 아세테이트로 용출하면서-크로마토그라피를 반복 실시하여 정제한다. 무색 오일상의 N-[2-(4-비폐날릴)-프로시카보닐]-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-3급-부틸에스테르-(Cr)-벤질에스테르를 수득한다:[α]20 D=+14±1°(C=1.625;에틸아세테이트), Rf=0.73(클로로포름:이소프로판올:아세테이트=70:8:2) 및 Rf=0.51(톨루엔:에틸 아세테이트=1:1).
출발물질로서 사용하는 D-글루탐산(Cα)-3급-부틸에스테르-(Cr)-벤질 에스테르 염산염은 문헌[R.Roeske, J.Org. Chem. 28, 1251(1963)]에 기술된 L-유도체와 유사하게 D-글루탐산(Cα)-벤질 에스테르를 1,4-디온산 및 황산 혼합물중의 이소부텐과 반응시켜 수득하며 융점 108 내지 109의 무색 침상이다:[α]20 D=+16±1°(C=1.235;에탄올).
Rf=0.84(클로로포름:메탄올:물=70:30:5) 및 Rf=0.64(에틸 아세테이트:n-부탄올:피리딘:아세트산:물=42:21:21:6:10).
[실시예 13]
클로로포름:이소프로판올:물=70:30:2의 혼합물중의 0.5몰 트리에틸아민 용액 14.52㎖를 15°에서 10분간 클로로포름:이소프로판올:물=70:30:2의 혼합물 100㎖중의 L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드 4.62g(6.05밀리몰)의 용액에 교반시키면서 적가한다.
다음 20분동안 디사이클로헥실 우레아를 여전히 함유한 N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-메틸에스테르-(Cr)-N-하이드록시석신이미드 에스테르 6.0g(7.26밀리몰)을 고체상태로 1.5g씩 4번에 가하면 용액은 더 혼탁된다.
15°에서 약 15분간동안 교반시킨 후에 냉각을 멈추고 실온에서 2 1/2시간동안 계속 교반시킨다.
생성된 혼탁 반응용액을 30°, 진공에서 증발 농축시킨다. 이어서 조생성물(10.75g)을 재증류수(pH 5.5) 170㎖에 현탁시키고, 현탁액에 트리에틸아민 0.3㎖를 가하여 pH6.0으로 조절한 다음 불용성 물질(비사이클로헥실 우레아)을 여과하여 제거하고, 여액을 고진공에서 동결건조시킨다.
생성된 동결건조물을 재증류수 300㎖에 용해시키고, 용액을 AMICON투석 셀(모델 402, 자외선 여과기 PM10/76㎜ψ)내 3기압 게이지(과압)하에서 75㎖로 농축시키고 인산완충액;염화나트륨(각각 0.1몰, 1:1, pH7)250㎖ 및 재증류수 1750㎖를 사용하여 염소가 유리될때까지 여과한다. 셀내에서 남은 용액(약 75㎖)을 두개의 밀리포아 여과기(NALGENE S, (0).45μ 및 0.2μ)를 통하여 여과하고, 생성된 맑은 무색용액을 고진공에서 동결건조시킨다.
N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-메틸에스테르-(Cr)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드의 불순한 나트륨염 7.36g을 무색부날로서 수득하고 사염화탄소:클로로포름:메탄올:0.5% 염화나트륨 용액=7:17:18:6으로 CRAIG-분배시켜 더 정제한다. 547단계후에 바람직한 생성물이 분획 160 내지 220, K=0.58에서 발견된다. 생성물을 함유한 분획을 합하여 가열하지 않고(냉각하면서) 고진공에서 증발 건조시켜 농축한다. 염화나트륨을 여전히 함유한 무색분말을 수득한다. 후자를 제거하기 위하여 생성물을 재증류수 600㎖에 용해시키고 AMICON 투석 셀(모델 402, 자외선 여과기 PM30/76㎜ψ)중 3기압 게이지 하에서 염소가 유리될때까지 처음에는 내부 용량이 약 50㎖, 다음에는 재증류수의 총량이 1750㎖로 하여 여과한다. 셀에 남아 있는 용액(약 50㎖)을 두개의 밀리포아 여과기(NALGENE S, 0.45μ 및 0.2μ)로 연이어 멸균 여과하고 고진공에서 동결건조시킨다. N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-메틸에스테르-(Cr)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드의 나트륨염을 물 1.90몰을 함유한 무색 분말상으로 수득한다;[α]20 D=+3.7±0.1°(C=0.672;클로로포름), [α]20 D=+1.7±0.1°(C=1.044;물).
Rf=0.42(클로로포름:메탄올:물=70:30:5) 및 Rf=0.62(에틸 아세테이트:n-부탄올:피리딘:아세트산:물=42:21:2:6:10).
출발화합물을 다음과 같이 수득한다: N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산 α-메틸 에스테르 5.12g(10.1밀리몰)을 클로로포름:이소프로판올=7:3혼합물 100㎖에 녹이고 디메틸포름아미드 10㎖를 가하여 완전히 용해시킨다.
이 용액에 디사이클로헥실 카보디이미드 2.68g(13밀리몰) 및 N-하이드록시석신이미드 1.50g(13밀리몰)을 가하고 생성된 맑은 무색용액을 실온에서 1 1/2시간동안 교반시키고 4°에서 17시간동안 방치한다.
생성된 현탁액에 디에틸에테르 400㎖를 가하고 실온에서 1시간 더 교반시킨다.
결정화된 생성물을 흡인 여과한 다음 이어서 디에틸에테르로 세척하고 진공 오산화인상에서 건조시킨다.
조 N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-메틸 에스테르-(Cr)-N-하디드록시 석신이미드 에스테르를 무색 결정상으로 수득하고 이것은 여전히 약간의 디사이클로헥실우레아를 함유하며 더 정제함 없이 사용한다.
출발물질은 다음과 같이 수득한다; 디메톡시에탄:물=20:1의 혼합물 250㎖중의 N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-메틸에스테르-(Cr)-벤질 에스테르 13.0g(21.75밀리몰)용액을 실온 정상기압하에서 촉매로서 10%탄소상 팔라듐 2.5g으로 1시간동안 수소화시킨다.
이어서 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공에서 증발 건조시켜 농축하고 생성된 잔사를 물 50㎖에 3회 녹인 다음 다시 증발시켜 농축시킨다.
잔사를 재증류수 약 100㎖에 다시 용해시키고 이 용액을 밀리포아 여과기(NALGENE S, 0.2μ)를 통하여 여과시키고 고진공에서 동결 건조시킨다.
N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산α-메틸에스테르(물 0.68몰)를 무색 동결건조체로서 수득한다:[α]20 D=+14.9±1°(C=1.067;메탄올)
Rf=0.78(클로로포름:메탄올:물=70:30:5) 및 Rf=0.57(에틸아세테이트:n-부탄올:피리딘:아세트산:물=42:21:21:6:10).
출발물질을 다음과 같이 수득한다:
60%아세트산 400㎖ 중의 4,6-0-이소프로필리덴-N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-메틸에스테르-(Cr)-벤질에스테르 20.7g(32.46밀리몰)의 용액을 실온에서 21시간동안 교반시킨다음 30°, 진공하에서 증발 농축시키고 생성된 잔사에 물 100㎖를 가하여 다시 증발 농축시킨다. 조생성물을 실리카겔 1000g (60고순도, 메르크사제품, 0.063 내지 0.200㎜)상에서 메틸렌클로라이드:메탄올=85:1 시스템(15분획)에서 컬럼크로마토그라피시켜 농축한다. 207 내지 290분획을 합하여 30°, 진공하에서 증발 농축시킨다.
물 0.24몰을 함유한 N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-메틸에스테르-(Cr)-벤질에스테르를 수득한다:[α]20 D=+16.1±0.1°(C=1.463; 메탄올),
Rf=0.24(클로로포름:메탄올=9:1), Rf=0.55(클로로포름:메탄올=5:1) 및 Rf=0.94(클로로포름메탄올:물=70:30:5).
출발물질은 다음과 같이 수득한다:
디사이클로헥실 카보다이미드 9.6g(46.5밀리몰), N-하이드록시석신이미드 5.35g(46.5밀리몰) 및 L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-메틸에스테르-(Cr)-벤질 에스테르 염산염 12.8g(35.77밀리몰)을 실온에서 교반하면서 디메틸포름아미드 200㎖ 중의 4,6-0-이소프로필리덴-N-프로피오닐-데스메틸무람산의 나트륨염 13.2g(35.77밀리몰)의 현탁액에 가하고 실온에서 21시간동안 교반한다.
생성된 백색현탁액에 에틸아세테이트 200㎖를 가하고 0°에서 1시간 교반시키고 결정체(디사이클로헥실우레아)를 흡인 여과시키고 이어서 얼음으로 냉각시킨 에틸아세테이트로 세척하고 여액을 30°진공에서 증발농축시킨다.
생성된 잔사를 에틸 아세테이트 300㎖에 녹이고 각각2N 시트르산, 물, 10%탄산수소나트륨용액 및 물 50㎖씩으로 2회 세척한다.
에틸아세테이트층을 합하고 황산나트륨상에서 건조한 다음 여과하고 진공에서 증발 농축시킨다.
4,6-0-이소프로필리덴-N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-메틸에스테르-(Cr)-벤질 에스테르를 수득한다:
Rf=0.65(클로로포름:메탄올=9:1) 및 Rf=0.86(클로로포름:메탄올=5:1).
두개의 출발생성물을 다음과 같이 수득한다:
무수에틸 아세테이트중의 약 5N 염산 100㎖를 0°에서 무수에틸 아세테이트 100㎖ 중의 N-3급-부톡시카보닐-L-알라닐-D-글루탐산(Cr)-메틸에스테르-(Cr)-벤질에스테르[P.Leframcier, M.Derrien, I.Lederman, F.Nief, J.Choay and E.Lederer, Int.J.Peptide Protein Res. 11,289-296(1978)]20.3g(48.0밀리몰)용액에 가하고 0°에서 3시간 교반시킨다. 황색용액을 진공에서 증발 농축시키고 생성된 잔사를 무수에틸아세테이트 100㎖에 2회 녹인 다음 증발시켜 다시 농축시킨다. 무수디에틸에테르 각각100㎖에 2회 침지시킨 다음 잔사를 고진공에서 건조시키고 0.31몰의 물을 함유한 L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-메틸에스테르-(Cr)-벤질에스테르염산염을 수득한다:[α]20 D=+18.6±0.1°(C=0.043; 메탄올)
Rf=0.72(클로로포름:메탄올:물=70:30:5), Rf=0.44(클로로포름:메탄올=5:1) 및 Rf=0.31(클로로포름:메탄올=9:1).
물 340㎖ 중의 1α-0-벤질-4,6-0-이소프로필리덴-N-프로피오닐-데스메틸-무람산의 나트륨염 34.4g(73.8밀리몰, 2.14밀리몰/g, 염화나트륨을 여전히 함유한다.)용액을 실온, 정상압하에서 pH값을 7.1로 일정하게 유지하면서 촉매로서 10% 탄소상 팔라듐 6.0g으로 23시간동안 수소화시킨다.
촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공의 pH 7.1 및 30°에서 증발 농축시키고, 생성된 잔사를 고진공의 오산화인상에서 건조시킨다.
4,6-0-이소프로필리덴-N-프로피오닐-데스메틸무람산나트륨염을 무색분말상으로 수득한다:
Rf=0.50(클로로포름:메탄올:물=70:30:5) 및 Rf=0.66(아세토니트릴:물=3:1).
출발물질을 다음과 같이 수득한다:
2N 수산화나트륨용액 24.4㎖(48.7밀리몰)을 메탄올 130㎖ 중에 1α-0-벤질-4,6-0-이소프로필리덴-N-프로피오닐-데스메틸무람산메틸에스테르 14.3g(32.7밀리몰)의 용액에 가하고 실온에서 1 1/2시간동안 교반시킨다.
생성된 맑은 미황색 용액을 1N 염산으로 pH7.0으로 조정하고 30°진공에서 증발 농축시킨다. 오산화인상에서 건조시키고 1α-0-벤질-4,6-0-이소프로필리덴-N-프로피오닐-데스메틸무람산나트륨염을 무색 결정상으로 수득한다:
Rf=0.67(클로로포름:메탄올:물=70:30:5) 및 Rf=0.74(아세토니트릴:물=3:1).
출발생성물을 다음과 같이 수득한다:
무수테트라하이드로푸란 200㎖ 중의 1α-0-벤질-2-데옥시-4,6-0-이소프로필리덴-2-프로피온아미도-α-D-글루코피라노시드 31.3g(85.65밀리몰)의 용액을 5°, 질소하에서 5분간 교반시키면서 무수테트라하이드로푸란 120㎖ 중의 수소화나트륨 6.75g(224.7밀리몰)의 현탁액에 적가하며 이때 온도는 20°로 상승한다.
생성된 현탁액을 40°에서 2시간 더 교반시킨 다음 0°로 냉각시키고 질소하에서 교반시키면서 무수테트라하이드로푸란 95㎖ 중의 브로모아세트산메틸에스테르 20.7g(135.77밀리몰)의 용액에 30분간 적가하고 -15°로 냉각시킨다.
생성된 현탁액을 0 내지 5°에서 3시간 더 교반시킨다음 여기에 메탄올 20㎖ 및 테트라하이드로푸란 20㎖를 가한다. 빙초산 4.5㎖로 pH를 6으로 조절한다음 혼합물을 30°진공에서 증발 농축시킨다.
잔사를 메틸렌클로라이드 200㎖에 용해하고 생성된 용액을 물 125㎖씩으로 3회 세척한다. 메틸렌클로라이드층을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 30°진공에서 증발 농축시킨다.
조생성물은 미황색 결정상으로 수득하고 중성 알루미늄옥사이드(Woelm N,Super)500g 상에서 에틸아세테이트로 용출시키면서 (10㎖분획)컬럼크로마토그라피시켜 정제한다. 분획 14 내지 36을 합쳐 진공에서 증발 농축시킨다.
1α-0-벤질-4,6-0-이소프로필리덴-N-프로피오닐-데스메틸무람산메틸에스테르를융점 121 내지 123°인 무색 결정상으로 수득한다(디에틸에테르:석유에테르=1:2로부터) ; [α]20 D=+146.9±0.1°(C=0.849; 클로로포름) 및 Rf=0.67(클로로포름:메탄올=9:1).
[실시예 14]
실시예 13과 유사한 방법으로 조(디사이클로헥실우레아를 여전히 함유한) N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글리탐산(Cα)-3급-부틸 에스테르-(Cr)-N-하이드록시석신이미드에스테르 5.525g(6.43밀리몰) 및 L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시-포스포릴옥시)-에틸아미드 3.78g(4.95밀리몰)으로부터 물 2.64몰을 함유한 무색 분말상 N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민-(Cα)-3급-부틸에스테르-(Cr수득한다 : [α]20 D=+2.5±0.1°(C=0.649; 물) [α]20 D=+5.8±0.1°(C=0.694; 클로로포름) 및 Rf=0.60(클로로포름:메탄올:물=70;30:5).
출발물질을 다음과 같이 수득한다:
실시예 13과 유사한 방법으로 N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산α-3급-부틸에스테르 3.44g(6.15밀리몰), 디사이클로헥실 카보디이미드 1.68g(8.14밀리몰) 및 N-하이드록시석신이미드 0.94g(8.14밀리몰)로 부터 무색 결정상의 조 N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-3급-부틸 에스테르-(Cr)-N-하이드록시석신이미드에스테르를 수득하여 사실상 이것은 약간의 디사이클로헥실우레아를 함유하며 더 정제할 필요없이 사용한다:
Rf=0.61(클로로포름:메탄올:물=70;30:5).
출발물질을 다음과 같이 수득한다:
디메톡신에탄:물=9:1 혼합물 100㎖ 중의 1α-0-벤질-N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-3급-부틸 에스테르-(Cr)-벤질 에스테르 5.1g(7밀리몰)용액을 실온, 정상압하에 20시간동안 촉매로서 5%탄소상 팔라듐(E 101 N, Degussa)1.5g으로 수소화시킨다. 20시간후에 촉매를 여과하여 제거하고 상기 신선한 촉매 1.5g으로 26시간 더 수소화시킨다. 촉매를 다시 여과하여 제거하고 여액을 30°진공에서 증발 농축시킨다.
생성된 잔사를 메틸렌클로라이드 100㎖ 및 이소프로판을 5㎖의 혼합물중에 용해시키고, 이 용액에 디에틸에테르:석유에테르=3:2의 혼합물 500㎖를 가한다음 실온에서 1시간 더 교반시킨다.
침전된 생성물을 흡인 여과한 다음 이어서 디에틸에테르로 세척한다. 물 0.52몰을 함유한 무색 분말상 N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-3급-부틸 에스테르를 수득한다 : [α]D 20=-20.2±0.1。(C=0.902 ; 물)
Rf-0.32(클로로포름 : 메탄올 : 물=70 : 30 : 5) 및 Rf=0.54(아세토니트릴 : 물=3 : 1)
출발물질을 다음과 같이 수득한다 :
실시예 13에 기술한 바와 유사한 방법으로 1α-0-벤질-4,6-0-이소프로필리덴-N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-3급-부틸 에스테르-(Cγ)-벤질 에스테르 7.3g(9.5밀리몰) 및 60%아세트산 150㎖로부터 융점 152 내지 153°인 무색 결정상의 1α-0-벤질-N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-3급-부틸 에스테르-(Cy)-벤질 에스테르를 수득한다.(메탄올:물=1:5로부터) [α]20 D=+68.9±0.1°(C=0.991; 메탄올),
Rf=0.40(클로로포름:메탄올=9;1) 및 Rf=0.70(아세토니트릴:물=3:1).
출발생성물을 다음과 같이 수득한다:
실시예 13과 유사한 방법으로 1α-0-벤질-4,6-0-이소프로필리덴-N-프로피오닐-데스메틸무람산나트룸염 4.65g(9.62밀리몰 2.066밀리몰/g, 염화나트륨을 여전히 함유한다), 디사이클로헥실 카보디이미드 2.38g(11.54밀리몰), N-하이드록시석신이미드 1.33g(11.54밀리몰) 및 L-알라닌-D-글루탐산(Cα)-3급-부틸 에스테르-(Cγ)-벤질 에스테르 염산염 3.86g으로부터 물 0.31몰을 함유한 1α-0-벤질-4,6-0-이소프로필리덴-N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-3급-부틸 에스테르-(Cγ)-벤질 에스테르를 수득한다:[α]20 D=+38.4±0.1°(C=1.085; 메틸렌클로라이드),
Rf=0.86(아세토니트릴:물=3;1) 및 Rf=0.83(클로로포름:메탄올=9:1).
[실시예 15]
실시예13과 유사한 방법로 조(약간의 디사이클로헥실우레아를 함유한) N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-n-부틸 에스테르-(Cγ)-N-하이드록시-석신이미드에스테르 3.07g(4밀리몰) 및 L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드로부터 물 2.93몰을 함유한 무색분말상의 N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-n-부틸에스테르-(Cα-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드의 나트룸염을 수득한다:[α]20 D=+6.9±0.1°(C=0.504; 메틸렌클로라이드),
Rf=0.65(클로로포름:메탄올:물=70;30:5) 및 Rf=0.63(클로로포름:메탄올=7:3)
출발물질을 다음과 같이 수득한다:
실시예13과 유사한 방법으로 N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산α-n-부틸에스테르 2.2g(3.9밀리몰), 디사이클로헥실카보디이미드 1.2g(5.8밀리몰) 및 N-하이드록시석신이미드 0.69g(5.8밀리몰)로부터 무색결정상의 조 N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산α-n-부틸에스테르-(Cγ-N-하이드록시석신이미드에스테르를 수득하며 이는 약간의 디사이클로헥실우레아를 함유하여 더 정제할 필요없이 사용한다:
Rf=0.66(클로로포름:메탄올:물=70:30:5)
출발물질을 다음과 같이 수득한다:
실시예14와 유사한 방법으로(수소화시간 20시간) N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라딜-D-글루탐산(Cα)-n-부틸 에스테르-(Cy)-벤질 에스테르로 부터 물 0.88몰을 함유한 무색 분말상의 N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산α-n-부틸 에스테르를 수득한다:[α]20 D=+16.4±0.1°(C=0.959; 물),
Rf=0.61(메틸렌클로라이드:메탄올:물=70:30:5) 및 Rf=0.52(아세토니트릴:물=3:1)
출발물질을 다음과 같이 수득한다:
실시예13에서 기술한 바와 유사한 방법으로 4,6-0-이소프로필리덴-N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-n-부틸 에스테르-(Cγ)-벤질 에스테르 9.5g(13.97밀리몰) 및 60%아세트산 120㎖로부터 물 0.41몰을 함유한 N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-n-부틸 에스테르-(Cy)-벤질 에스테르를 수득한다:[α]20 D=+15.7±0.1°(C=1.019 메탄올)
Rf=0.23(메틸렌클로라이드:메탄올=9:1), Rf=0.45(메틸렌클로라이드:메탄올=5:1) 및 Rf=0.82(메틸렌클로라이드:메탄올:H2O=70:30:5)
출발 생성물을 다음과 같이 수득한다:
실시예 13에서 기술한 바와 유사한 방법으로 4,6-0-이소프로필리덴-N-프로피오닐-데스메틸무람산나트륨염 3.81g(10.76밀리몰, 2.72밀리몰/g, 여전히 염화나트륨을 함유한다.), 디사이클로헥실카보디이미드 2.44g(11.83밀리몰), N-하이드록시석신이미드 1.36g(11.83밀리몰) 및 L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-n-부틸 에스테르(Cα)-벤질 에스테르 염산 염 4.3g(10.76밀리몰)으로부터 4,6-0-이소프로필리덴-N-프로피오닐-데스무라밀-L-알라닌-D-글루탐산(Cα)-n-부틸 에스테르-(Cγ)-벤질 에스테르를 수득한다:[α]20 D=+10.6±0.1°(C=0.928: 메탄올)
Rf=0.81(메틸렌클로라이드:메탄올:물=70:30:5) 및 Rf=0.57(메틸렌클로라이드:메탄올=5:1)
[실시예 16]
트리플루오로아세트산 28㎖를 무수메틸렌클로라이드 112㎖ 중의 실시예14에 따라 수득한 N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산-(Cα)-3급-부틸 에스테르(Cα)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일)-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드 나트륨 염 2.85g(2.09밀리몰) 용액에 가하고 실온에서 3시간 교반시킨다.
무색 맑은 용액을 30°진공에서 증발 농축시키고 생성된 잔사를 메틸렌 클로라이드에 반복하여 녹인 다음 다시 증발 농축시킨다.
무색오일 3.0g을 수득하고 인산완충액/염화나트륨(각각 0.1몰, 1:1, pH7)350㎖에 용해시키고 AMICOM투석 셀(모델 402, 자외선여과기 pM 30/76㎜ψ) 중 3기압 게이지에서 여과한다. 생성물을 재증류수 총 2.1리터를 사용하여 염소가 유리될 때까지 더 여과시킨다. 셀에 남은 용액(약 50㎖)을 고진공에서 동결건조시킨다.
무색 동결 건조물을 수득하여 실리카겔(60고순도, 메르크사 제품, 0.063 내지 0.200㎜)260g상에서 클로로포름:메탄올:물=70:30:5시스템(10㎖분획)에서 컬럼크로마토그라피시켜 더 정제한다.
90내지 260분획을 합하여 가열하지 않고(냉각시켜) 그 진공에서 증발 농축시킨다. 잔사를 재증류수 250㎖에 녹이고 AMICON투석 셀(모델402, 자외선 여과기 PM30/76㎜ψ)에서 3기압 게이지로 약 50㎖로 먼저 농축시키고 인산완충액/염화나트륨(각각 0.1몰, 1:1, pH7)250㎖ 및 재증류수 1750㎖를 사용하여 염소가 유리될 때까지 여과한다. 셀내에 남은 용액을 두개의밀리포아 여과기(NALGENE S,0.45μ 및 0.2μ)를 통하여 멸균 여과시키고 고진공에서 동결건조시킨다.
물 4.80몰을 함유한 무색 흡수성 분말형태의 N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)에틸아미드의 이 나트륨염을 수득한다:[α]20 D=+6.1±0.1°(C=0.489; 메틸렌클로라이드:에탄올=1:1),
Rf=0.28(에틸아세테이드:n-부탄올:피리딘:아세트산:물=42:21:21:6;10) 및 Rf=0.62(아세토니트릴:물=3:1)
[실시예 17]
실시예 12에 따라 수득한 N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-3급-부틸 에스테르-(Cγ)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드의 나트륨염 4.5g(34밀리몰)을 고진공 오산화인상에서 건조시키고 무스디클로로메탄 75㎖에 용해시킨다. 용액을 0°로 냉각시키고 교반하면서 습기를 제거하면서 여기에 무수트리플루오로아세트산 25㎖를 가하여 실온까지 가온한다. 2 1/2시간후에 맑은 무색용액을 실온의 회전증발기 내에서 반복하여 농축시키고(∼10㎖), 디클로로메탄 100㎖를 가하고 다시 증발제거한다. 남은 오일을 3급-부탄올 100㎖에 녹이고 동결건조시킨다. 생성물을 실리카겔 60의 400g상에서 클로로포름:메탄올:물=70:30:5 시스템으로 2회 크로마토그라피시켜 정제한다. 92 내지 172분획을 함유한 물질을 재증류수 100㎖에 용해시키고 실시예1과 유사하게 완전여과(ANICON 교반기 셀 402, 자외선여과기 PM10/76㎜ψ)하여 정제한다. 셀안에 남은 용액을 밀리포아여과기(0.2μ)를 통하여 여과하고 동결건조시킨다.
물 4.89몰을 함유한 N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루탐산(Cα)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드의 이 나트륨염 푸석푸석한 무색분말로서 수득한다: [α]20 D=+10±0.1°(C=0.675; 메탄올)
Rf=0.08(클로로포름:메탄올:물=70:30:5), Rf=0.15(에틸아세테이트:n-부탄올:피리딘:아세트산:물=42:21:21:6:10) 및 Rf=0.30(클로로포름:메탄올:물:아세트산=70:40:9:1)
[실시예 18]
래트의 기포성의 마크로파지(macrophage)를 폐를 세척하여 수득하여 꺼내어 24시간동안 시험관내에서 활성성분으로 전하된 리포좀 또는 생리적 염 용액(인산완충 식염수, PBS)중의 활성성분과 함께 배양시키고,125I-표시한 종양세포를 가한 다음 72시간 더 계속하여 배양시킨다. 이어서 죽은 종양세포를 세척하여 제거하여 생존한 종양세포 수를 그들의 방사능에 기초하여 측정한다. 마크로파지활성은 세포내 독성에 기초하여 평가하는데 즉, 시험종말의 동물의 사망 비율에 따른다. 특이성 세포내 독성[%]은 다음과 같이 계산한다.
Figure kpo00030
또한 상술한 시험방법의 자세한 설명은 문헌[I.JFidler 등, J.Biol,Response modifiers 1,43-55(1982)]에 기술되어 있다. 다음 활성성분과 관련된 시험결과를 다음표에 나타내었다.:
I. N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀(Cα)-n-부틸 에스테르-(Cγ)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드의 나트륨염, II. N-프로피오닐노르무라밀-L-알라닐-D-글루타밀(Cα)-n-부틸 에스테르-(Cγ)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드의 나트륨염, III. N-프로피오닐노르무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-메틸에스테르-(Cγ)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드의 나트륨염 및 IV. N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-3급-부틸 에스테르-(Cγ)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드의 나트륨염.
Figure kpo00031
[실시예 19:활성성분 0.5%를 함유한 정제 1000개의 제조방법]
정제 1000개의 대한 조성물:
N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-메틸에스테르-(Cy)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸
아미드의 나트륨염 0.5g
분말상의 락토스 43.0g
옥수수전분 52.0g
파르마코트[스캔](28내지 30% 메톡시그룹을 함유한 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 일본, 토오쿄 신네트슈 케이칼 캄파니사제품) 3.0g
에로실[스캔](콜로아드상 실리카, 독일연방공화국, 프랭크푸르트 데구사제품)1..g
마그네슘 스테아레이트 0.5g
제조방법:
활성성분 및 락토스 15g을 미리 혼합한다. 미리 혼합한 생성물을 락토스 28g 및 옥수수전분 47g과 함께 혼합한다. 생성된 혼합물 및 파르마코트의 수성용액을 사용하여 과립용으로 적당한 조성물을 제조하고 과립화하여 건조한 후 분쇄시킨다. 옥수수전분 5g, 에로실 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 압축시켜 1000개의 정제 각각이 100㎎이 되도록 한다.
공지된 방법으로 위액에 내성을 갖도록 압축정을 제피시킬 수 있다.
[실시예 20:무수 동결건조된 물질형태의 활성성분]
N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-메틸에스테르-(Cγ)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드의 나트륨염 1㎎ 및 만니톨(파이로겐이 제거된) 500㎎을 주사용 증류수에 용해시키고 막여과기를 통하여 멸균 여과시킨다. 멸균 여과된 용액을 무균조건하에서 멸균된 유리 앰플 또는 유리 파이얼에 넣고 동결건조시킨다. 동결건조후에 앰플을 또는 파이얼을 고무탄력성 밀폐 및 알루미늄캡으로 밀폐시킨다.

Claims (18)

  1. a) 다음 일반식(II)의 화합물을 카복실산 또는 이의 반응성 유도체와 아실화시켜 적어도 하나의 아실라디칼
    Figure kpo00032
    또는
    Figure kpo00033
    를 도입시킨 후 존재하는 보호그룹을 제거하거나, b) 다음 일반식(III)의 화합물을 다음 일반식(IV)의 화합물과 반응시키고 존재하는 보호그룹을 제거하거나, c) 다음 일반식(V)의 화합물 또는 이의 반응성 카복실산 유도체를 다음 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시키고 존재하는 보호그룹을 제거하거나, d) 다음 일반식(VII)의 화합물 또는 W가 1인 일반식(VII)산의 반응성 인산유도체를 다음 일반식(VIII)의 화합물 또는 m이 1인 일반식(VIII)산의 반응성 인산유도체와 반응시키고 존재하는 보호그룹을 제거하거나, e) 일반식(VII) 화합물의 반응성 유도체를 일반식(VIII) 화합물의 반응성 유도체와 반응시키고 존재하는 보호그룹을 제거하거나, f) 다음 일반식(IX)의 화합물 또는 이의 반응성 카복실산 유도체를 저급 알칸올 R8-OH(여기서 R8저급 알킬임) 또는 이의 반응성 유도체와 반응시키고 존재하는 보호그룹을 제거하거나, g) 다음 일반식(X)의 화합물 또는 이의 토오토머를 산화제로 산화시키고 존재하는 보호그룹을 제거하거나, h) 다음 일반식(XI)의 푸라노즈 화합물에서 보호그룹을 제거하거나, i) R1, R2, R4, R6, R7및 R8중 적어도 하나가 보호된 형태인 일반식(I)의 화합물에서 보호그룹(들)을 제거하거나, j) 다음 일반식(XII)의 화합물을 가수분해시키고, 필요한 경우 이어서 생성된 일반식(I)의 화합물을 이의 염으로 전환시키거나 생성된 염을 다른 염으로 전환시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(I)의 화합물 및/또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00034
    Figure kpo00035
    Figure kpo00036
    Figure kpo00037
    상기 일반식(I)에서 R1, R4및 R6는 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알카노일이고 R2는 C1-4알킬, 하이드록시메틸 또는 페닐이고 R3는 수소 또는 메틸이고 R5는 수소 또는 C1-3알킬이고 R7는 비치환되거나 하이드록시, 메르캅토 또는 메틸티오로 치환된 C1-3알킬이고 R8은 수소 또는 저급 알킬이고 X는 산소 또는 NH 그룹이고 Y는 C1-4알킬리덴이고 R9및 R10은 각각 독립적으로, C11-17알킬 또는 C11-17알케닐이며, 상기 일반식(II)에서 R11, R13, R14, R15,및 R16라디칼중 적어도 하나는 유리 형태 또는 반응성 형태의 하이드록시이고/이거나 R12는 유리 형태 또는 반응성 형태의 아미노이고 나머지 치환체는 전술한 바와 같으며, 단, 일반식(II)의 화합물에 존재한느 작용성 그룹(단, 반응에 참여하는 그룹은 제외)은 임의로 보호된 형태이고, 상기 일반식(III)에서 치환체는 전술한 바와 같고 존재하는 작용성 그룹(단, 3-위치의 유리하이드록시 그룹은 제외)은 임의로 보호된 형태이고 3-하이드록시 그룹은 임의로 반응성 형태이고, 상기 일반식(IV)에서 Z는 반응성 형태로 임의 존재하는 하이드록시 그룹이고 나머지 치환체는 전술한 바와 같으며, 단, 일반식(IV) 화합물내 존재하는 작용성 그룹(단, Z은 제외)은 임의로 보호된 형태이고, 상기 일반식(V)에서 s, r 및 q는 각각 독립적으로 0또는 1이고 R8은 저급 알킬 또는 카복시-보호그룹이고 나머지 치환체는 전술한 바와 같으며, 단, 일반식(V) 화합물내 존재하는 유리작용성 그룹(단, 반응에 참여하는 그룹은 제외)은 임의로 보호된 형태이고, 상기 일반식(VI)에서 t, u 및 v는 각각 독립적으로 0 또는 1이고 R8은 저급 알킬 또는 카복시-보호그룹이고 나머지 치환체는 전술한 바와 같으며, 단, 일반식(V)의 화합물에서 q가 0일 경우, t, u 및 v 는 각각 1이거나; q가 1이고 r이 0일 경우, t는 0이고 u는 1이며 v는 1이거나; q가 1이고 r이 1이며 s가 0일 경우, u는 이며 v는 1이거나; q, r 및 s가 각각 1일 경우, v는 0이고, 상기 일반식(VII)에서 (방법(d)의 경우) w는 0 또는 1이고 치환체는 전술한 바와 같으며, 단, 유리 작용성 그룹(단, 반응에 참여하는 그룹은 제외)은 임의로 보호된 형태이고, 상기 일반식(VIII)에서 (방법(d)의 경우) 치환체는 전술한 바와 같고 m은 0 또는 1이며, 단, 일반식(VII)의 화합물에서 w가 0일 경우, m은 1이거나; w가 1일 경우 m은 0이고, 상기 일반식(VII)에서 (방법(e)의 경우) w는 0 또는 1이고 치환체는 전술한 바와 같으며, 단, 일반식(VII) 화합물내 존재하는 유리 작용성 그룹(단, 반응에 참여하는 그룹은 제외)은 쉽게 제거될 수 있는 보호그룹으로 임의 보호되고; w가 0일 일반식(VII) 화합물의 반응성 유도체는 반응성 에스테르화된 말단 하이드록시 그룹을 갖는 화합물이며; w가 1인 일반식(VII) 화합물의 반응성 유도체는 염이고, 상기 일반식(VIII)에서 (방법(e)의 경우) 치환체는 전술한 바와 같고, m은 0 또는 1이며, 단, 일반식(VII)의 화합물에서 w가 0일 경우, m은 1이고, 일반식(VIII) 화합물의 반응성 유도체는 염이거나; w가 1일 경우, m은 0이고, 일반식(VIII) 화합물의 반응성 유도체는 반응성 에스테르화된 말단 하이드록시 그룹을 갖는 화합물이고, 상기 일반식(IX)에서 치환체는 전술한 바와 같고 단, 일반식(IX) 화합물내 존재하는 유리 작용성 그룹(단, 반응에 참여하는 그룹은 제외)은 임의로 보호된 형태이고 상기 일반식(X)에서 R21은 수소 또는 보호그룹이고 나머지 치환체는 전술한 바와 같고 단, 일반식(I) 화합물내 존재하는 유리 작용성 그룹(단, 반응에 참여하는 그룹은 제외)는 임의로 보호된 형태이고, 상기 일반식(XI)에서 R17은 수소 또는 쉽게 제거될 수 있는 하이드록시-보호그룹이고 R18은
    Figure kpo00038
    라디칼에서 정의한 바와 같거나, R17및 R18은 함께 탄소원자의 자유원자가에 의해 산소에 결합된 일반식
    Figure kpo00039
    의 2가 보호그룹(여기서 R2는 전술한 바와 같다)을 나타내고 R19및 R20은 수소 또는 쉽게 제거될 수 있는 하이드록시-보호그룹이거나, R19및 R20은 함께 2가의 하이드록시-보호그룹을 나타내고 나머지 치환체는 전술한 바와 같으며, 상기 일반식(XII)에서 A는 할로겐이고 나머지 치환체는 전술한 바와 같다.
  2. 제 1 항에 있어서, 출발물질을, R1, R4및 R6가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3알카노일이고 R2가 C1-2알킬 또는 하이드록시메틸이며 R3가 수소 또는 메틸이고 R5가 수소 또는 메틸이며 R7이 C1-3알킬 또는 하이드록시메틸이고 R8이 수소 또는 C1-4알킬이며 X가 산소 또는 NH 그룹이고 Y가 C1-3알킬리덴이며 R9및 R10이 각각 독립적으로 직쇄 C11-17알킬 또는 데카보닐올레오일인 일반식(I)의 화합물 및/또는 이의 염이 수득될 수 있도록 선택함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 출발물질을, R1, R4및 R6가 각각 독립적으로 수소 또는 아세틸이고 R2가 메틸 또는 에틸이며 R3가 수소 또는 메틸이고 R5가 수소 또는 메틸이여 R7이 C1-3알킬이고 R8이 수소 또는 C1-4알킬이며 X가 산소 또는 NH 그룹이고 Y가 C1-2알킬리덴이며 R9및 R10이 각각 독립적으로 홀수의 탄소원자를 갖는 직쇄 C11-17알킬 또는 데카보닐올레오일인 일반식(I)의 화합물 및/또는 이의 염이 수득될 수 있도록 선택함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 내지 3항중 어느 하나에 있어서, 출발물질을, R8이 상술한 알킬라디칼인 일반식(I)의 화합물 및/또는 이의 염이 수득될 수 있도록 선택함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 내지 3항중 어느 하나에 있어서, 출발물질을, R1, R4및 R6중 적어도 하나가 저급 알카노일인 일반식(I)의 화합물 및/또는 이의 염이 수득될 수 있도록 선택함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 내지 3항중 어느 하나에 있어서, 출발물질을, R1, R4및 R6가 수소인 일반식(I)의 화합물 및/또는 이의 염이 수득될 수 있도록 선택함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 3 항에 있어서, 출발물질을, R1, R4및 R6가 각각 수소이고 R2가 메틸 또는 에틸이며 R3가, R2가 에틸일 경우 수소이거나 R2가 메틸일 경우 메틸이고 R5가 수소 또는 메틸이며 R7이 C1-2알킬이고 R8이 직쇄 C1-4알킬이며 X가 산소 또는 NH 그룹이고 Y가 에틸리덴이며 R9및 R10이 각각 독립적으로 홀수의 탄소원자를 갖는 직쇄 C15-17알킬인 일반식(I)의 화합물 및/또는 이의 염이 수득될 수 있도록 선택함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 내지 3항 및 제 7 항중 어느 하나에 있어서, 출발물질을, R3가 메틸인 일반식(I)의 화합물 및/또는 이의 염이 수득될 수 있도록 선택함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 내지 3항 및 제 7 항중 어느 하나에 있어서, 출발물질을, R5가 수소인 일반식(I)의 화합물 및/또는 이의 염이 수득될 수 있도록 선택함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 내지 3항 및 제 7 항중 어느 하나에 있어서, 출발물질을, R8이 n-부틸인 일반식(I)의 화합물 및/또는 이의 염이 수득될 수 있도록 선택함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 내지 3항 및 제 7 항중 어느 하나에 있어서, 출발물질을, X가 NH 그룹인 일반식(I)의 화합물 및/또는 이의 염이 수득될 수 있도록 선택함을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 내지 3항 및 제7항중 어느 하나에 있어서, 출발물질을, R9가 R10과 마찬가지로 n-펜타데실인 일반식(I)의 화합물 및/또는 이의 염이 수득될 수 있도록 선택함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 출발물질을, N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-n-부틸 에스테르-(Cγ)-L-알라닌-2-(1,2-디-팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드 및/또는 이의 염이 수득될 수 있도록 선택함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 출발물질을, N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-n-부틸에스테르-(Cγ)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드 및/또는 이의 염이 수득될 수 있도록 선택함을 특징으로 하는 방법
  15. 제 1 항에 있어서, 출발물질을, N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-메틸-에스테르-(Cγ)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드 및/또는 이의 염이 수득될 수 있도록 선택함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 출발물질을, N-프로피오닐-데스메틸무라밀-L-알라닐-D-글루타밀-(Cα)-메틸에스테르-(Cγ)-L-알라닌-2-(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아미드 및/또는 이의 염이 수득될 수 있도록 선택함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 3항, 제 7 항 및 제 13 항 내지 16항중 어느 하나에 있어서, 출발물질을, 약학적으로 허용되는 염이 수득될 수 있도록 선택함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 출발물질을, 나트륨염이 수득될 수 있도록 선택함을 특징으로 하는 방법.
KR1019830003389A 1982-07-23 1983-07-22 무라밀 펩타이드의 제조방법 KR910003641B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH4527/82-2 1982-07-23
CH452782 1982-07-23
CH4527/82-2? 1982-07-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR840005733A KR840005733A (ko) 1984-11-16
KR910003641B1 true KR910003641B1 (ko) 1991-06-07

Family

ID=4277755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019830003389A KR910003641B1 (ko) 1982-07-23 1983-07-22 무라밀 펩타이드의 제조방법

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4548923A (ko)
EP (1) EP0099578B1 (ko)
JP (1) JPS5933296A (ko)
KR (1) KR910003641B1 (ko)
AT (1) ATE23536T1 (ko)
AU (1) AU555418B2 (ko)
CA (1) CA1243305A (ko)
CS (1) CS245787B2 (ko)
DD (1) DD210058A5 (ko)
DE (1) DE3367596D1 (ko)
DK (1) DK167193B1 (ko)
ES (2) ES524386A0 (ko)
FI (1) FI79330C (ko)
GR (1) GR79611B (ko)
HU (1) HU191371B (ko)
IE (1) IE55838B1 (ko)
IL (1) IL69292A (ko)
NO (1) NO167746C (ko)
NZ (1) NZ205002A (ko)
PL (2) PL142641B1 (ko)
PT (1) PT77081B (ko)
SU (1) SU1299516A3 (ko)
ZA (1) ZA835357B (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5334583A (en) * 1982-07-23 1994-08-02 Ciba-Geigy Corp. Use of sugar derivatives for the prophylaxis and treatment of virus infections
US5189017A (en) * 1982-07-23 1993-02-23 Ciba-Geigy Corporation Use of sugar derivatives for the prophylaxis and treatment of virus infections
CA1262015A (en) * 1984-05-29 1989-09-26 Gerhard Baschang Acylated sugar derivatives, processes for their manufacture, and their use
DE3572491D1 (en) * 1984-07-25 1989-09-28 Ciba Geigy Ag Phosphatidyl compounds, process for their preparation and their use
JPS6157597A (ja) * 1984-08-29 1986-03-24 Toshiyuki Hamaoka ムラミルペプチド活性エステル誘導体
US4885285A (en) * 1984-09-13 1989-12-05 Ciba-Geigy Corporation Phosphorus compounds, processes for their manufacture, and their use
US4873322A (en) * 1986-01-24 1989-10-10 Ciba-Geigy Corporation Saccharide derivatives and processes for their manufacture
US4994440A (en) * 1989-02-13 1991-02-19 Creaven Patrick J Method for the treatment of renal cell carcinoma
FR2732604B1 (fr) * 1995-04-07 1997-06-06 Vacsyn Sa Derives et conjugues du mdp presentant une activite stimulatrice de la fonction hematopoietique et compositions les contenant
AU2002950657A0 (en) * 2002-08-08 2002-09-12 Alchemia Limited Derivatives of monosaccharides for drug discovery
AU2002951995A0 (en) * 2002-10-11 2002-10-31 Alchemia Limited Classes of compounds that interact with gpcrs
US7202234B2 (en) * 2003-10-24 2007-04-10 Eisai Co., Ltd. Compounds and methods for treating Toll-like receptor 2-related diseases and conditions
CN111808131B (zh) * 2019-04-11 2021-09-17 中国科学院大连化学物理研究所 一对有效抑制Aβ(1-40)聚集和纤维化的手性磷脂分子及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2428051A1 (fr) * 1978-06-05 1980-01-04 Anvar Nouveaux composes du type muramyl-peptide et medicaments les contenant
FI75578C (fi) * 1979-07-25 1988-07-11 Ciba Geigy Ag Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande lipofila fosfatidylmuramylpeptider.
FI803077A (fi) * 1979-10-12 1981-04-13 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av myramylpeptider
GR78246B (ko) * 1981-01-23 1984-09-26 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
AU555418B2 (en) 1986-09-25
KR840005733A (ko) 1984-11-16
IL69292A (en) 1987-03-31
DD210058A5 (de) 1984-05-30
NO167746B (no) 1991-08-26
ES8607980A1 (es) 1986-06-01
DE3367596D1 (en) 1987-01-02
EP0099578B1 (de) 1986-11-12
ES8504676A1 (es) 1985-04-16
CA1243305A (en) 1988-10-18
FI79330C (fi) 1989-12-11
DK337883A (da) 1984-01-24
SU1299516A3 (ru) 1987-03-23
CS548483A2 (en) 1985-09-17
NZ205002A (en) 1987-11-27
DK337883D0 (da) 1983-07-22
IE831727L (en) 1984-01-23
HU191371B (en) 1987-02-27
PT77081A (en) 1983-08-01
IE55838B1 (en) 1991-01-30
ATE23536T1 (de) 1986-11-15
US4548923A (en) 1985-10-22
FI832639A (fi) 1984-01-24
FI832639A0 (fi) 1983-07-20
NO832691L (no) 1984-01-24
PL142775B1 (en) 1987-11-30
JPS5933296A (ja) 1984-02-23
EP0099578A1 (de) 1984-02-01
PL142641B1 (en) 1987-11-30
DK167193B1 (da) 1993-09-13
ES539505A0 (es) 1986-06-01
ZA835357B (en) 1984-03-28
AU1721883A (en) 1984-01-26
ES524386A0 (es) 1985-04-16
GR79611B (ko) 1984-10-31
PL250150A1 (en) 1985-06-04
PT77081B (en) 1986-04-11
PL243132A1 (en) 1985-03-12
IL69292A0 (en) 1983-11-30
CS245787B2 (en) 1986-10-16
NO167746C (no) 1991-12-04
FI79330B (fi) 1989-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910003641B1 (ko) 무라밀 펩타이드의 제조방법
US4788182A (en) Phosphatidyl compounds, processes for their manufacture, and their use
NZ245507A (en) Aminosulphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions
US3975367A (en) Arabinofuranosyl N4 -aminoacyl cytosine containing compounds
US4873322A (en) Saccharide derivatives and processes for their manufacture
EP0159156A1 (en) Hydroxy substituted ureido amino and imino acids
US4640911A (en) Acylated sugar derivatives, processes for their manufacture, and their use
AU597571B2 (en) Acylated hexose derivatives and processes for the manufacture thereof
JPH02288894A (ja) 新規なペプタイド、その医薬として許容される塩、およびその製造法
CA1262015A (en) Acylated sugar derivatives, processes for their manufacture, and their use
JPS61118391A (ja) セフアリン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する医薬
NO860625L (no) Acylerte heksosederivater og fremgangsmaater til fremstilling derav.
JPS61194099A (ja) アシル化ヘキソース誘導体及び該誘導体を含む医薬製剤
JPS62234092A (ja) 新規グルコ−ス誘導体
IL45776A (en) Thiamphenicol derivatives their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
CS245797B2 (cs) Způsob výroby muramylpeptidů

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee