JPS5933296A - ムラミルペプチド及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（発明の概要） この発明は、次の式（１）、 以下余白 「四 〇 暑 国 田 ！ ０＝○ ９〒 に ○＝０ 国 （式中　Ｒ１，Ｒ４及びＲ６は、相互に独立に、水素又
は低級アルカノイルであり；Ｒ２はＣ１〜Ｃ４−アルキ
ル、ヒドロキシメチル又はフェニルであり；Ｒ’は水素
又はメチルであり；Ｒ５け水素又はＣ１〜３−アルキル
であり；Ｒ７は、置換されていない、又はヒドロキシ、
メルカプトもしくはメチルチオにより置換された０１〜
３アルキルであり；Ｒ８は水素又は低級アルキルであり
；Ｘは酸素又は基Ｎｒあり；ＹはＣ１〜４−アルキリデ
ンであり；そしてＲ及びＲ１０は、相互に独立に、Ｃ１
，〜１７−アルキル又はＣ１１〜１７−アルケニルであ
る、） で表わされる化合物、及びその塩、その製造方法、この
化合物を含有する医薬、並びに式（１）の化合物及びそ
の塩の使用に関する。 式（１）の化合物は、不斉置換の場合、Ｃ−Ｒ’におい
てい）−配置、Ｃ−Ｒｑにおいて但−配置、旦−〇−Ｏ
Ｒにおいて＠−配装、基Ｙにおいて伸−配置、そしてＤ
−グルコース基のＣ−１においてα−及び／又はβ−配
置を有する。すなわち式（１）の化合物は単一のアノマ
ーとして又はアノマー混金物として仔在し得る。 グリセリン部分の中間炭素原子における配置を特色イ」
けるため、ＩＵＰＡＣ規則に従って、グリセリン部分の
炭素原子につき、頭文字ｒｓｎＪにより特色ずけられる
立体特異的番号付与（ｓｔｅｒｅｏ−ｇｐｅｃｉｆｉｃ
　ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ　）を用いる。Ｃ−２におけるヒ
ドロキシ基が左側に存在する場合の垂直な炭禦鎖のフィ
ッシャー投影における最上部の炭素原子全番号１とする
。この発明の化合物においては、立体特異的番号付与に
従えば燐酸炭素原子は３位の炭素原子に結合している。 （発明の詳細な説明） この明細書において、「低級」なる後は１〜７個、特に
１〜４個の炭素原子を有する基を表わすのに用いる。 低級アルカノイルは、例えばプロピオニル、ブチリル又
はヘキサノイル、特にアセチルである。 低級アルキルは、例えばｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、３ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、さらに
ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル又はｎ−ヘプチル、Ｑ’ｆ
にメチル、エチル又はイソノロビルである。 特に、アルキル基Ｒ２は、Ｒ３がメチルであるときは特
にメチルであり　Ｒ３が水素であるときはエチルであり
、アルキル基Ｒ５は特にメチルであり、アルキル基Ｒ７
は特にメチル、エチル又はイソノロビルであり、そして
アルキル基Ｒ８は特にＣ１〜４アルキル、特に直鎖状Ｃ
１〜４−アルキル、特にｎ−ブチルである。 ヒドロキシ、メルカプト又はメチルチオにより置換され
たＣ１〜３−アルキルＲは特にヒドロキシメチル又はｌ
−ヒドロキシエチル、メルカプトメチル、１゛Ｌ１才２
−メチルチオ−エチルである。 アルキリデン基Ｙは、両方の結合手が同一の炭素原子か
ら出ている二価基、好丑しくは１，１−結合基、例えば
特にメチレン又はエチリデン、さらにプロピリデン又は
イソゾチリデンである。 Ｃ４１〜１７−アルキル基Ｒ９又はＲ１０は、直鎖の又
は分枝鎖の、しかし特に直鎖の基、特に奇数の炭素原子
を有する。を銀基、例えばｎ−ウンデシル又は。−）　
１）デシル、を時に奇数の炭素原子を有する直鎖のＣ１
５〜１７−アルギル基、例えばｎ−ヘゾタデシル又は特
にｎ−４ンタデシルである。 Ｃ１，〜１７−アルケニル基Ｒ又はＲ特にヘプタ−８（
ｚ）デセニルである。 燐原子上の酸素原子に結合した陽子は酸性であり、そし
て、塩基によって容易に脱離し、そして他の陽イオンに
より置換される。従って、μ（７においては、式（Ｉ）
の化合物は、完全に又は主として塩の形で存在する。こ
れらの塩及び酸−塩混合物も又この発明の対象である。 この発明は特に、式（１）の化合物の医薬として許容さ
れる非毒性塩に関する。この塩は特に、金属塩又はアン
モニウム塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネ
シウム塩又はカルシウム塩、及びアンモニウム塩又は適
当な有機アミン、例えば低級アルキルアミンレリえばト
リエチルアミンとの塩である。分離又は精製のためには
、医薬として許容されない塩を使用することもできる。 しかしながら、医療的に使用する場合には医業として許
容される非毒性塩を用いる。 Ｒ、Ｒ及びＲが水素であるこの発明の化合物は、公開番
号第００２５，４９５号のヨー口、・母特許出願の一般
的範囲に入り、そしてＲ１，Ｒ４及び／又はＲ６が低級
アルカノイルである式（１）の化合物と同様に、免疫刺
激物質として使用される。前記の出願に開示された化合
物に比べてこの発明の化合物においては、不所望の副作
用が非常に低く、特に発熱性が非常に低く、実質上発熱
性がない。 発熱性物質を使用する場合には、事情によっては発熱シ
ョックが惹起され、そのために常に医療的監視を行う場
合にのみ確実な適用を行うことができ、ぞして一定の投
与方法、例えば静脈内投与を考慮の対象とすることがで
きないから、前記の評価は非常に大きな価値を有する。 発熱性試験は、　Ｅｕｒｏｐａｅｓｃｈｅ　Ｐｈａｒｍ
ｏｋｏｐｏｅｅ＋第２巻、５６〜５９負（１９７１年）
に記載されている家兎を用いる方法により行う。この方
法によれば、Ｎ−アセチルムラミル−し−アラニル−Ｄ
−グルタミル−（Ｃｑ）−ｎ−ブチルエステル−（Ｃｒ
）−Ｌ−アラニン−２（１，２−）・平ルミトイルー１
１１’ｌ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ
）−エチルアミドナトリウム塩（化合物■）を３０ノ＋
！２／ｋｇのごとき高い投与量で皮下投与した場合、発
熱作用は確認できない。 これに対して、同じ投与量のＮ−アセチルムラミル−し
−アラニル−Ｄ−イングルタミニルーＬ−アラニア−２
−（１，２−ノノンルミトイルー８ｎ−グリセロ−３−
ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミドのす）　
ＩＪウム塩は強い発熱性を有する。 この発明の化合物は、ヨーロッ・ぐ特許出願第００２５
．４９５号に記載されているように使用することができ
る。 この卓越した性質のため、この発明の化合物は、感想性
疾患の予防及び治療に特に適当であり、この場合、細菌
性病原体の場合のみならず、意外（Ｃもウィルス性病原
体の場合にも強力な作用を有する。後者については従来
から記載されておらず、そして大きな実際的価値を有す
る。なぜなら、ウィルス依存性疾患の治療のための医薬
は、従来きわめて不十分な程度においてのみ効果を有し
ていたからである。特に、この発明の化合物を１回投与
した後の予防効果又は治療効果が数日〜数週間にわたっ
て持続すること、及びこの化合物が有効なウィルス性病
原体スペクトルが広いことが注目に値する。 式（１）のムラミル４７°チドけ、特に、後で詳細に記
載するウィルスにより引き起とさｔ］、る扶恵の予防及
び治療に使用することができる〔Ｊ、Ｌ、メルニク（Ｍ
ｅｌｎｌｃｋ）　ｔ　Ｆｒｏｇ、　ｍｅｄ、Ｖｉｒｏｌ
、−礼」−１２１４〜２３２（１９８０年）及び又８　
、２０８〜２２１（１９８２年）を参照のこと〕。 キュービック対称及び裸のヌクレオキャプシドを有する
ＤＮＡ−ウィルス、核種ピリオンを有するＤＮＡウィル
ス、並びにキュービック対称を有するＲＮＡウィルス及
びキャプシドのらせん対称を有するＲＮＡ−ウィルスで
ある。 式（１）の化合物は特に、核種ピリオン及びキャプシド
のキュービック対称を有するＤＮＡ−ウィルスの場合、
キャプシドのキュービック対称及び裸のピリオンを有す
るＲＮＡ−ウィルスの場合、及びスクレオカグシド被覆
が表面膜に存在する、カプシドのらせん対称を有する１
２ＮＡウイルスの場合、さらにはアデノビリデ−（Ａｄ
ｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）　、ボックスビリデ−（Ｐｏｘ
ｖｉｒｉｄａｅ　）及びコロナビリデ−（Ｃｏｒｏｎａ
ｖｌｒｌｄａａ　）、例えば特にヒトコロナウィルスの
場合に使用される。 特に、式（■）の化合物は、ヘルペスビリデ−（Ｈａｒ
ｐｅｓｖｉｒｌｄａｅ　）、ピコルナビリデ−（ＩＪｃ
ｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）及びミクソウイルスの相合ニ
、サラにはマスタデノウイルス、例えば特ニヒトアデノ
ウイルスの場合、コルドボッウスビリネ−（Ｃｈｏｒｄ
ｏｐｏｘｖｉｒｉｎａａ）、例えば特にオルトポックス
ウィルス、例えば特にワクチニアウィルスの場合、レオ
ビリデ−（Ｒｏｏｖｌｒｉｄａｅ　）、特に（特にヒト
の）ロータウィルスの場合、そしてさらに、カリシビリ
デ−（Ｃａ１ｌｃｌｖｉｒｌｄａｅ　）及びラブドビリ
デ−（Ｒａｂｄｏｖｌｒｌｄａｅ　）、例えば特にヒト
のペシクロウイルス、さらにはウマの、ウシの及びブタ
のペシクロウイルスの場合に使用される。 特に式（１）の化合物は、アルファヘルペスビリネー（
、〜１ｐｈａｈｅｒｐｅａｖｉｒｌｎａｅ　）、リノウ
イルス、カルディオウイルス、及びオルトミキソビリデ
−（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）の場合１及び
ぺ−゛タヘルＲスビリネー（Ｂｅｔａｈｅｒｐｅｓｖｉ
ｒｉｎａｅ）、例えばヒトシトメプロウイルスの場合、
アグトウイルスの場合、特に偶蹄目特にウシのアプトウ
イルスの場合、及びパラミクソぎりデー（Ｐａｒａｍｙ
ｘｏｖｉｄａｅ）、例えば特にニウモウイルス、例えば
ヒトの呼吸器シンシチアルウイルス及びモルビリウィル
ス又は／４’ラミクツウィルス、例えばとトノやライン
フルエンデウイルス、特にセンダイウィルスの場合に使
用される。 特に、式（１）の化合物は、シンゾレノウスウイルス、
ｆｔ１ｔハヒトのヘル槓スシンプレックスウイルス・タ
イｆ１及びタイツ２の場合、ヒト脳心筋炎ウィルスの場
合、及びインフルエンデウイルス、例えば特にインフル
エンザＡウィルス及びインフルエンザＢウィルス、例え
ば例に記載したウィルスの場合に使用される。 式（１）のムラミル（ノチドはウィルス感染の予防又は
治療に使用することができ、この場合、この化合物を特
に、適当な助剤又は担体と共に非経口的又は経腸的に投
与する。この化合物を、粘膜に、例えばａ内に、直腸に
、膣に、又は目の結膜に、又は経口的に投与する。抗ウ
ィルス作用は又、他の経路による投与、例えば皮下投与
、静脈内投与、筋肉的投与、又は通常の皮膚に対する投
与においても生ずる。 最適の投与方法は例えば各場合のウィルスの種類に依存
し、例えば呼吸器ウィルスの場合には多くの場合鼻内投
与が適当である。活性成分の投与量は例えば瀉血動物種
、生物の防御状態、投与方法及びウィルスの種類に依存
する。 この発明の化合物は、さらに、ある柚のＩｉ！ｆ！ｂ４
、特に肺の腫瘍の転移の成立を阻害するという非常に興
味深い性質を有する。例えば、実験的８１６−ＢＬ６−
メラノーマモデルにおいて、及びレービス肺癌の症例に
おいて効果を有し、この場合リポゾームによる適用が特
に有利である。 この発明は、特に、基Ｒ１，Ｒ４及びＲ６の少なくとも
１つが低級アルカノイルである式（１）の化合物に関す
る。 この発明は特に、Ｒ’ｌＲ’及びＲ６が、相互に独立に
、水Ｘ又はＣ４〜３−アルカノイルであシ、ＲかＣ−ア
ルキル又はヒドロキシメチルであり；Ｒ３１〜２ が水素又はメチルであり；Ｒか水素又はメチルであり；
Ｒ７がＣ４〜、−アルキル又はヒドロキシメチルであり
；Ｒが水素又は０１〜４−７７ｔ、　キ＃であり；Ｘが
酸素又はｙ５Ｎｒあシ；ＹがＣ１〜３−アルキリデンで
あり；そしてＲ９及びＲ１０が、相互に独立に、直鎖状
Ｃ１１〜、７−アルキル又はデカル？ニルオレオイルで
ある式（１）の化合物及びその塩に関する。 この発明は特に、Ｒ’　＊　Ｒ’及びＲ６が、相互に独
立に、水素又はアセチ／ｌｚであり；Ｒ２かメチル又は
エチルであシ；Ｒ３が水素又はメチルでおり；Ｒ５が水
素又はメチルであシ；Ｒ７がＣ１〜３−アルキルであシ
；Ｒ８が水素又はＣ４〜４−アルキルであり；Ｘが酸素
又は基Ｎｒあり；ＹがＣ１〜２−アルキリデンであυ；
そしてＲ及びＲが、相互に独立に、奇数個の炭素原子を
有する直鎖状Ｃ−アルキル又はデカ１１〜１フ ルＲニルオレオイルである式（１）の化合物及びその塩
に関する。 この発明は特に、Ｒが前記のアルキル基であり、そして
／又はＲ１、Ｒ４及びＲ６が水素である式（１）の前記
の化合物、及びその塩に関する。 この発明は特に、ａ、Ｒ及びＲが水素でめり；Ｒ２がメ
チル又はエチルであり　；　Ｃ５が　Ｒ２がエチルであ
る場合は水素でおシ、あるいはＲ２がメチルである場合
はメチルであり；Ｒが水素又はメチルであシ；Ｒ７がＣ
１〜２−アルキルであシ；Ｒ８が直鎖状Ｃ４〜４−アル
キルであり；Ｘが酸素又は基ＮＨであシ；Ｙがエチリデ
ンであり；そしてＲ及びＲが、相互に独立に、奇数個の
炭素原子を有する直鎖状０１５〜，７−アルキルである
式（１）の化合物、及びその塩に関する。 この発明は、特にＲ３がメチルであＪ）、Ｒ５が水素で
あシ、Ｒかｎ−ブチルであシ、Ｘが基ＮＨであシそして
／又はＲ９がＲ１０と同一であってｎ−ペンタデシルで
ある式（Ｉ）の前記の化合物、及びその塩に関する 式（１）で表わされる新規化合物及びその塩は、それ自
体公知の方法によシ製造することができる。 すなわち次の方法、 以下余白 ？ 閣 閑 ○ 架 ｏ；Ｑ ２ト ０＝Ｑ 「 国 （） ？ Ｍ　　　　　　　　　”忙 １１　　１３　　１４　　１５ 〔式中、Ｒ、Ｒ、Ｆｔ　　、Ｒ及びＲの少なくとも１つ
は遊離の又は反応性の形で存在するヒドロキシであり、
そして／又はＲ１２は遊離の又は反応性の形で存在する
アミンであシ、そして他の置換基は前記の意味を有する
。但し式（ｎ）の化合物中に存在する反応に関与する基
以外の官能基は場合によっては保護された形で存在する
。〕 １０貨 　　−Ｃ− （式中、置換基は前記の意味を有する、）で表わされる
少なくとも１つのアシル基を誘導するカル？ン酸又けそ
の反応性誘導体によりアクル化し、そして所望により存
在する任意の保Ｈ隻基を（ｂ）次の式（ト）、 （式中、置換基は前記の意味紫有し、そして３位の遊離
ヒドロキシル基以外の存在する官能基は場合によっては
保ｈΦされた形で存在し、他方３位のヒドロキシル基は
場合によっては反応性の形で存在する。） で表わされる化合物を仄の式（財）、 以下余白 Ｊ　Ｗ　Ｑ 閃　　　　　　　６ （、）＝Ｏ ＣＪ＝０ １）蛸 Ｑ−閣 〔式中、ｚＶｉ場合によっては反応性の形で存在するヒ
ドロキシル基であり、そして他の置換基は前記の意味を
有する。但し、式（財）の化合物中に存在する２以外の
反応性官能基は場合によっては保―された形で存在する
。〕 で表わされる化合物と反応せしめ、ぞして存在する任童
の保護基を脱離し：めるいは、 以下余白 Ｏプ ε　　　　−一一二 ９′ｌｉ′＝０ ト Ｏ＝。 閃 ○ ？ 弛　　　　　　　　ゞ 〔式中、８．ｒ及びｑは相互に独立に、０又は１であり
、そして他の置侠基は前記の意味を有する。但し、反応
に関与する基以外の式（ロ）の化合物中に存在する遊離
官能基は場合によっては保′、１４Ｉされたルて存在す
る。〕 で表わされる化合物、又はそめ反応性カルボン酸品導体
を、次の式（至）、 以下余白 〔式中、ｔ、ｕ、及びＶは、相互に独立に、０又は１で
あり　ｎ８は低級１ルキル基又はカルボキシ保ａφ基で
あシ、ぞして置換基は前記の意味を有する。但し、式（
７）の化合物中のｑが０である場合には、ｔ、ｕ及びＶ
は１であシ；ｑが１であり、そしてｒがＯである場合に
は、ｔはＯであｐ、ｕは１であり、セしてＶはｌであり
；ｑが１であシ、ｒが１であり、そしてＢが０である場
合には、ＵけＯであり、そしてＶは１であり；あるいは
、ｑ。 ｒ及び８が１である場合には、マは０である。〕で表わ
される化合物、又はその反応性誘導体と反応せしめ、ぞ
して場合によっては存在する任意の保膿基を脱離し；あ
るいは、 以下傘白 ■ ■ ○ 腎 架 ０＝（Ｊ ａ　ト （式中、Ｗは０又は１であり、そして置換基は前記の意
味を有する。但し、反応に関与する基以外の遊離官能基
は場合によっては採機された形で存在する。） で表わされる化合物、又はＷが１である式■の酸の反応
性燐酸誘導体を、次の式（４）、〔式中、置換基は前記
の意味を有し、そしてｍは０又は１である。但し、式搦
）の化合物中のＷが０の場合には、ｍは１であり；ある
いはＷが１の場合には、ｍはＯである。〕 で表わされる化合物、又はｍが１である式（４）の酸の
反応性燐酸誘導体と反応せしめ、そして存在する任意の
保護基を脱離し；あるいは、 以下余白 麩　　　　　　　　　　　悶 〔式中、ＷはＯ又は１であり、そして置換基は前記の意
味を有する。但し、反応に関与する基以外の式（４）の
化合物中に存在する遊離官能基は場合によっては容易に
脱離する保護基によシ保護されている。但しＷが（）で
ある式ＭＤの化合物の反応性誘導体は、反応性のエステ
ル化された末端ヒドロギシ基を有する誘導体であシ；そ
して、Ｗが１である式（４）の化合物の反応性誘導体は
塩である。〕で表わされる化合物の反応性誘導体を、次
の式（４）、 〔式中、置換基は前記の意味を有し、そしてｎｌは０又
は１である。出し、式（６）の化合物中のＷがＯである
場合にはｎｌは１であシ、この場合式（ロ））の化合物
の反応性誘導体をま塩であり；あるいは、Ｗが１である
場合にはｍは１であシ、この場合式■の化合物の反応性
誘導体は反応性のエステル化された末端ヒドロキシ基を
有する誘導体である。〕で表わされる化合物の反応性誘
導体と反応せしめ、そして存在する任意の保桟基を脱離
し；あるいは、以下余白 国 ０ 工 架 −Ｑ ａ　ト Ｅ　　　　　　− りゝ 〔式中、置換基は前記の意味を有し、そして反応に関与
する基以外の式（ト）の化合物中に存在する遊離官能基
は場合によっては保護された形で存在する。〕 で表わされる化合物、又は式（財）の化合物の反応性カ
ルダン酸誘導体を、低級アルカノールＲ８−０Ｈ（ここ
で　Ｒ８は低級アルキルである）、又はその反応性訪導
体と反応せしめ、そして存在する任意の保護基を脱離し
；あるいは、 以下金白 ＣＪ＝０ 〜 ミ 〔式中、Ｒ２１は水素又は保護基であシ、他の置換基は
前記の意味を有し、そして反応に関与する基以外の式（
Ｉ）の化合物中に存在する遊離官能基は場合によっては
保ｂ−ａれた形で存在する。〕で表わされる化合物、又
はこの化合物の互変異性体を酸化剤によりｍ化し、そし
て存在する任意の保護基を脱離し；あるいけ、 以下余白 工 Ｏ 架 ０−○ 巨　ト ○＝Ｏ 匡 〔式中、Ｒ１７は水素又は（ｒ♀易に脱＾１１するヒド
ロ）１ キシ保護基であり、そしてＲ１８は基Ｒ２−Ｃ−Ｎ−の
ために前目己した意味を有し；あるいはＲ１′とＲ１８
は一緒になって、炭素原子の遊顯り価により酸素に結合
している式Ｒ２−Ｃ＝Ｎ−（ここて゛　Ｒ２は前記の意
味を有する）で表わされる二価保護基を構成し；そして
Ｒ＋　９及びＲは水素又は容易に脱離するヒドロキシ保
護基であり；あるいｆ：ｉ、Ｒ”とＲ２０は一緒になっ
て二価のヒドロキシ保ｄム基を構成し；そして他の置換
基は前記の意味を有する。〕 で表わされるフラノース化合物中の保護基を脱Ａｉｌし
；あるいは、 （＋）　　基Ｒ４，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，又はＲ８
の少なくとも１つが保獲された形で看在する式（１）の
化合物中の保汀魚基を脱離し；あるいは又、 以下余白 工 ○ 閤 架 ０＝Ｑ ａ　ト Ｏ−０ 国 Ｅ　　　　　　編 ； （式中、Ａはハロダン硫酸であり、そして他の置換基は
前記の意味を有する。） で表わされる化合物を加水分解し；そして所望により、 （ａ）〜（」）のいず７１かの方法を実施しｌこイ！ｊ
ＸＣ（−得られた式（１）の化合物をその塩に転化し、
又は得られた塩を他の塩に転化するととにより製造する
ことができる。 反応性の形で存在するヒドロキシル基Ｒ、Ｒ。 Ｒ１４、Ｒ１５又はＲ１６はメタルオキシ又は反応性エ
ステル化ヒドロキシ、である。メタルオキシは特にアル
カリ金顔オキシ又はアルカリ土類金属オキシ特にリチウ
ムオキシ、ナトリウムオキシ又はカリウムオキシである
。 反応性エステル化ヒドロキシは、別えば強無機酸又は強
有機酸によりエステル化されたヒ１゛ロギシ、例えば鉱
酸、例えばハロク゛ン化水索酢、例えば塩酸、臭化水素
酸もし、く辷［ヨウ化水素酸、さらには硫酸、又はハロ
ダン硫酸、例えばフルオロ硫酸ニよりエステル化された
ヒドロキシ、又は強有機スルボン酸、ｆｌＪえは場合に
よっては例えばノ゛・ロダン、例えば弗素により置換さ
れたイｊ１−級アルカンスルホン敢又は芳香族スルホン
酸、例えけり６合によっては低級アルキル、例えばメチ
ル、ノーロダン、例えば臭素、及び／又は二１・口によ
りｊＨ換さｒＬｆｃベンゼンスルホン酸、例、ｔばノタ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸もＬ＜１
ｔｐ−トルエンスルホン酸によりエステル化さＪｌだヒ
ドロキシである。 反応性の形で存在するアミン基は、例えば、ホスフィツ
ト、例えばノエチルクロロホスフィソト、エチレンクロ
ローホスフィッ）、Ｉ、２−フェニレン−クロロボスフ
ィツト、エチル−ジクロロホスフィツト又はテトラエチ
ルピロホスフィツトとの反応に。しυ活性化さね、たア
ミノ基である。反応性アミノ基には又、カルバミン散ハ
ライド又はイソシアナートがあり、この場合、アミン基
はノ・ロカルボニル、例えばクロロカルボニルに結合し
、又はインシアナート基として存在し、後者の場合には
、反応により形成されたアミド基の窒素原子に水素原子
を有する式（Ｉ）の化合物のみが得られる。 カルボン酸の反応性誘導体は、例えば塩、例えば、式（
ｎ）で示される反応体中受なくとも１個のヒドロキシ基
が反応性エステル化形で存在する場合にはセシウム塩、
あるいけ反応性カルボン酸エステル、反応性カル＋ｌ？
ン酸無水物又は環状アミドである。反応性誘導体はその
上１４で生成せしめることもできる。 酸の活性エステルは特にエステル化基の結合炭素原子に
おいて不飽和のエステル、例えばビニルエステル型のエ
ステル、例えば本来のビニルエステル（例えば対応する
エステルを酢酸ビニルでエステル置換するごとにより得
られる；活性化ビニルエステル （例えは、対応する酸をインオキサゾリウム試薬で処理
することによシ得られる；１，２−オキサシリウム法又
はラードワード法）、又は１−低級アルコキシビニルエ
ステル（例えば、対応する酸を低級アルコキシアセチレ
ンで処理することによって得られる；エトキシアセチレ
ン法）、又はアミツノ型のエステル、例えばＮ，Ｎ’−
ジ置換アミジノエステル（例えば、対応する酸を適当な
Ｎ　、　Ｎ’　−）屓換カルゴノイミド、例えばＮ，Ｎ
’−ジシクロへキシルカルが・シイミドで処理すること
により得られる；カルボッイミド法）、又はＮ，Ｎ−ジ
置換アミジノエステル（例えば、対応する酸をＮ，Ｎ−
）置換シアンアミドで処理することにより得られる；シ
アンアミド法）、適当なアリールエステル、特に電子吸
引性置換基により適当に置換されたフェニルエステル（
例えば対応する酸を、適当に＋ｔｈ−　ｍされたフェノ
ール、例えば４−ニトロフェノール、４−メチルスルホ
ニルフェノール、２，４．５−　）ジクロロフェノール
、２．３．４，５．６−ペ／タクロロフエノール又は４
−フェニルノアシフエノールにより、縮合剤、例えばＮ
，Ｎ’−フシクロヘキシルカル＋３−’ジイミドの存在
下で処理することによシ得らｔする；活性化アリールエ
ステル法）、シアンメチルエステル（例えば、対応する
酸をクロロアセトニトリルにより、塩基の存在下で処理
することにより得られる；シアノメチルエステル法）、
チオエステル、特に、場合によってはレリえはニトロで
置換されたフェニルチオエステル（例えば、対応する酸
を、場合によっては例えばニトロに１９置換されたチオ
エスルで処理することによ弘無水物法又はカルｒｌーノ
イミド法により得られる；活性化チオールエステル法）
、又はアミノ−もしくはアミドエステル（例えば、対応
する岐をＮ−ヒドロキシ−アミノ化合物又はＮ−ヒドロ
キシ−アミド化合物、例えばＮ−ヒドロキシフタルイミ
ド、Ｎ−ヒドエギシビーξリジン、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミド又は１−ヒドロキシベンズトリアゾールで処理
することによ弘例えば無水物法又はカル、Ｉ（ジイミド
法によシ得られる；活性化Ｎ−ヒドロキシエステル法）
である。 活性無水物は対称無水物でもよいが、好ましくは混合無
水物であり、例えば無＋！に酸との無水物、例えば酸・
・ロケ゛ン化物、特に酸塩化物（例えば、対応する酸を
チオニルクロリド、五塩化燐又はオキサリルクロリドに
より処理することにより得られる；酸塩化物法）、アジ
ド（例えば、対応する酸ニスデルを対応するヒドラジド
に変え、これを亜硝酸で処理することにより得られる；
アット法）炭酸半誘尋体との無水物、例えば対応するエ
ステル、例えば炭酸低級アルキル牛ニスデルとの無水物
（例えば、対応する酸を、ハロ蟻酸−低級アルキルエス
テル、例えばクロロ蟻酸−低級アルキルｘ　スｆ　ルｔ
ｌｃ　ヨ’）　、又は１−低級アルコキシヵルｄ？ニル
ー２−１アルコキシ−１，２−ジヒドロキノリｙ、例ｊ
ｃ−ｌ−１１−低級アルカンカル＋Ｊ？　ニー　ルー　
２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンにょシ処理す
ることによシ得られる；混合０−アルキル炭酸無水物法
）、又はジハロゲン化燐酸、特にノクロロ燐酸との酸無
水物（例えば、対応する酸をオキシ塩化燐で処理するこ
とにょシ得られる；オキシ塩化燐法）、又は有機酸との
無水物、例えば有機カル？ン酸との混合無水物（例えば
、対応する酸を、場合によっては１置換されている低級
アルカンカルＭ７Ｒ）’ロケ°ン化物又Ｕフェニルアル
ヵンヵルゲン酸ハロゲン化物、例えばジェニル酢酸クロ
リド、ピバリン酸クロリド又はトリフルオロ酢酸クロリ
ドで処理することにより得られる；混合カル、＋？ン岐
無水物法）、有機スルホンＮｖとの無水物（例えば、対
応する改の塩、例えばアルカリ金ｐＡ塩を、適当な有機
スルホンＩ波ハ１２り゛ン化物、例えば低級アルカン−
もしくはアリール−１例えばメチル−もしくはｐ−トル
エン−スルホン酸クロリドで処理することによりイυら
れる。混合スルホン酸無水物法）、さらには対称；（ｌ
ｌｌｉ水物（し０えば、対応する酸を、カルボッイミド
又は１−ノエチルアミンノロビンの存在下で細分せしめ
ることにより得られる；対称無水物法）である。 適当な環状アミドは、特に芳香族性をＭする五員ノアデ
環を有するアミド、例えばイミダゾール類、例えばイミ
ダゾールと有するアミド（例えば、対応する酸をＮ、Ｎ
’−カル＋１？ニルノイミダゾールで処理することにょ
シ得られる；イミダゾリド法）、又はビラゾレン、例え
ば３，５−ツメチルピラゾール（例えば、ばヒドラノド
をアセチルアセトンテ処理することにより得られる；ピ
ラゾリド法）である。 場合によっては存在する官能基の保護基は、例えば前記
の保岐基である。 反応は、七ｔ１自体公知の方法により行うことができ、
反応条件は第１に反応に関与するカルは一キシル基が活
性化さノ１ているか否か、そしていかに活性化さＪｔて
いるかに依存し、常法により適当な溶剤もしくは稀釈剤
又はこれらの混合物の存在下、そして所望により縮合剤
（こＪ］は、し１］えば反応に関与するカルｒＩｒキシ
ル基が無水物として存在する場合には酸結合剤であって
もよい）の存在下、冷却下又は加熱下で、例えば−３０
℃〜＋１５０℃の温度範囲において、密閉反応茶器中で
そして／又は不活性気体例えば窒素雰囲気中で反応を行
う。 通常の靴合剤は、例えばカルボノーｔ　ミド、１ｙ餐ば
Ｎ、Ｎ’−ノエチル力ルｄ（ジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジプ
ロピルカルデジイミド、ＮＩＮ′−ノシクロへキシルカ
ルデジイミド又はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ツメチルア
ミンゾロビル）カル力（ジイミド、適当なカル号？ニル
化合物、例えばカルがニルソイミダゾール、又は１．２
−オキサシリウム化合物、例えば２−エチル−５−７エ
ニルー１．２−オキサゾリウム−３′−スルポナート及
び２−ｔａｒｔ−ブチル−５−メチルーインキザゾリウ
ムーパークロラート、又は適当なアシルアミノ化合物、
例えば２−エトキシ−１−エトキシカルｄｒニルー１，
２−ジヒドロキノリンである。通常の酸結合性縮合剤は
、例えばアルカリ金属の炭酸塩又は炭酸水素塩、例えば
ナトリウム又はカリウムの炭酸塩又は炭酸水素地（常法
に従って硫酸塩と共に）、又は有機塩基、例えば通常通
り立体障害されたトリ低級アルキルアミン、例えばＮ、
Ｎ−ノイソノロビルーＮ＝エチルアミンである。 活性化カルビン酸エステル又は反応性カルｒＪ？ン酸無
水物もしくは環状アミドが、反応に関与するヒドロキシ
基及び／又はアミノ基が遊離の形で存在する式（ＩＩ）
の化合物と反応するように反応を行うのが好ましい。 以下余白 保護基、その導入及び脱離については、例えばｒＰｒｏ
ｔｅｃｈｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ　＋プレナムプレス、ロンドン、
ニューヨーク、１９７３年、及びｌ−Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　ＣｈｅｍｉｅＪｌ
ｌｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　＋第４版１５　／　Ｉ　Ｇｅ
ｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ　−Ｖｅｒｌａｇ＋Ｓｔｕｔｔｇ
ａｒｔ　１９７４年に記載されている。 保、ｔ！１１基に依存して、加溶媒分解的に、還元的に
、光分解的に、さらには又生理的条件下で保護基を容易
に脱離することができる。ヒドロキン保護基は、例えば
アシル基、例えば、場合によっては例えばハロゲンによ
り置換された低級アルカノイル例えば２，２−ソクロロ
アセチル、又は炭酸半エステルのアシル基、特にｔｅｒ
ｔ−ブチルオキ／カルｄ？ニル、場合によっては置換さ
れているベンジルオキシカルｌ？ニル、例えば４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、又はジフェニルメチルオ
キシカルボニル ル、例えｉｆ２，２．２−）リクロロエ．トキシカルパ
ζニル、さらには、トリチルもしくはホルミルは有機シ
リル−もしくはスタニル基、さらには、容易に脱離する
エーテル化基．例えばｔｅｒｔ−低級アルキル、例えば
ｔｅｒｔ−ブチル、２−オキサもしくは２−チア−脂肪
族もしくは脂環族炭化水素基、特に１−低級アルコキシ
低級アルキルもしくは１−低級アルキルチオ−低級アル
キル、例えばメトキシメチル、１−メトキンエチル、１
−エトキシエチル、１−メチルチオメチル、１−メチル
チオエチルもしくは１−エチルチオエチル、又は環原子
５〜６個の２−オキサ−もしくは２−テア−シクロアル
キル、例えばテトラヒドロフリルもしくは２−テトラヒ
ドロピラニル又は対応するチア類似体、あるいは、場合
によっては置換された１−フェニル低級アルキル、例え
ば場合によってぼ置換されているベンノルもしくはジフ
ェニルメチル（ここで、フェニル基の置換基として例え
ばハロゲン、例えば塩素、低級アルコキシ、例えばメト
キシ及び／又はニトロが好ましい。）である。 方法（ｂ）（糖部分と側鎖の連結） ３−ヒドロキシ基が反応性の形で存在する式（Ｉ）の化
合物は、例えばメタルオキシ化合物、例えば式（１”ｌ
の化合物を比較的強い塩基、例えばアルカリ金属水素化
物もしくはーアミドと反応せしめることにより得られる
化合物、又は３−ヒドロキシ基が反応性エステル化形、
例えば上記の形で存在する化は物である。 式（ｉｌｌ）の３−メタルオキシ化合物を、Ｚが上記の
反応性エステル化ヒドロキ７基である式（ＩＶ）の化合
物と反応せしめるように反応を行うのが好′ましい。 さらに、３−ヒドロキシ基が反応性エステル化形とし゛
Ｃ存在する式（Ｉｆｆ）の化合物を、Ｚが６１１記のメ
タルオキシである式ＧＶ）の化合物と反応せしめること
もできる。 方法（Ｃ）（ＳＮ２＋反応） 弐Ｍの化合物の反応性カルｙｌ？７酸訪導体は、方法（
、）において記載しだのと同様の反応性エステル、無水
物又はアミドである。 方法（、）において記載したように、弐Ｍの酸の誘導体
はその場で生成せしめることもできる。すなわち、例え
ばＮ，Ｎ’−ジＩＷ換アミソノエステルをその場で生成
せしめることができ、この場合、式（口）の出発物質と
式（口）の酸の混合物を、適当なＮ，Ｎ”ジ置換カル？
ノイミド、例えばＮ，Ｎ’−　・クシクロヘキシルカル
設ノイミドの存在下で反応せしめる。 さらに、式（Ｖ）の酸のアミノ−もしくはアミドエステ
ルを式（口）のアシル化すべき出発物質の存在下で生成
せしめることができ、この場合、対応する酵−及びアミ
ノ−出発物質の混合物を、Ｎ，Ｎ’−ジ置換カルがジイ
ミド、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロへキシル−カルボジイ
ミド、及びＮ−ヒドロキシアミン又はＮ−ヒドロキシア
ミド、例えばＮ−ヒドロキシサクシンアミドの存在下に
て、場合によっては適当な塩基、例えば４−ツメチルア
ミノピリジンの存在下で反応せしめる。 反応に関与するアミン基が反応性の形で存在する式（口
）の化合物の誘導体は、例えば方法（、）において記載
したようにホスフィツトと反応せしめることにより製造
する。式（口）の化合物の活性化形は、さらに例えばカ
ルバミン酸ハライド又はインシアナートであυ、この場
合式Ｍ）の化合物中の反応に関与するアミノ基はハロカ
ルボニル、物見ばクロロカルボニルに結合し、又はイソ
シアナート基として存在し、後者の場合には、反応によ
り形成されたアミド基の窒素原子に水素原子を有する式
（１）の化合物のみが得られる。 式■）の化合物の反応性カルｒ４ｅン醇誘専体を、反応
に関与するアミノ−もしくはヒドロキシ基が遊離の形で
存在する式（ロ）の化合物と反応せしめるのが好ま長い
。 別の方法として、ｑ及びｒが１であり、そしてＳが０で
ある式（ト）の化合物の塩、例えはセシウム塩を、Ｘが
酸素であシ、■が１であり、そしてＵ及びｔがＯであり
、反応に関与するヒドロキシが反応性エステル化形で存
在する弐αＩＤの化合物と反応せしめることもできる。 最後に、式（２）の遊離の酸を、反応に関与する基が反
応性の形で存在する式（ロ）の化合物と反応せしめるこ
ともできる。 式（ロ）の化合物又はその反応性誘導体の式（２）の化
合物又はその反応性誘導体にょるアシル化は、それ自体
公知の方法により行うことができ、この場合、反応条件
はまず使用するアシル化剤の種類に依存し、常法に従っ
て、溶剤もしくは稀釈剤又はその混合物の存在下、そし
て所望により縮合剤（これは、例えｄニアシル化剤とし
て無水物を１吏用する場合は酸結合剤であってもよい。 ）の存在下で、冷却し又は加熱して、例えば約−３０℃
〜約＋１５０℃の温度範囲において、密閉反応容器中で
そして／又は不活性雰囲気中、例えば窒素中で行うこと
ができる。 式（Ｖ）及び（ロ）の出発物追幻、公知であり、又はそ
れ自体公知の方法により、例えばこの明細書に記載する
方法により製造することができる。 方法（ｄ）（燐酸ノエステル形成） 式６ノＩＤ又は６４１）の酸の反応性燐酸訪導体は、例
えば強酸、特に鉱酸、例えば特にハロゲン化水素酸、例
えば特に塩酸とのモノ−もしくはヒス−無水物である。 第２の酸燐酸基は、燐酸基として、前記のような無水物
として、又はエステル化形で存在することができ、この
場合エステル化基としては式（ト）ｐ及び（＼・１１Ｄ
の化合物の間の反応の後部分選択的に再び脱Ｎ；ｉｔ　
Ｉ、　ｑ！Ｉ−るものであることが好ましく、例えば、
塩基性加水分解によって脱離し得るメチルエステル基、
又は特に水素化によって脱尉する基、Ｎ　、ｔ　ハヘン
ソルーもしくはフェニルエステル基（ベンノルエステル
基は、例えば・ンラジウム融媒、例えば炭素相持〕等う
ノウムの存在下で、そしてフェニルエステル基は例えば
白金触媒又は白金−バ′ラノウム混合触媒の存在下で脱
離され侍る）である。 反応性燐酸誘導体の形成は、燐酸又はそのモノエステル
と共に、無水物的−もしくはエノールエステル的性質を
有する少なくとも中間的な反応性を有する化合物を供す
ることができる化合物の存在下、例えばｐ−トルエンス
ルホン酸クロリド、シアメール酸クロリド、Ｎ−アルキ
ル−５−フェニルイソギサゾリウム塩、エトキシアセチ
レン、又は好ましくはトリクロロアセトニトリル、又は
特にカルボッイミド、特にジシクロへキシルカルボジイ
ミドの存在下において、その場で行−うことができる。 例えは式、（Ｖｌｌ）又は（４）の燐酸モノエステルを
、数倍例えは５倍モル址のジシクロへキシルカルがジイ
ミドの存在下、第三アミンの存在下又は非存在下におい
て、式（Ｖｌｌ）又は（至）Ｏの過剰惜のアルコールに
より１６換することができる。 燐酸モノエステル中の両酸基がハロゲン化水素酸との無
水物として存在する場合には、まず、トリエステルの他
に燐酸ノエステルハライｌ゛を得、次にこれを水、水供
与剤により、又はｔａｒ　ｔ−アルコール、例えばＬｅ
ｒｔ−ブタノール又はテトラヒドロビラノールと共−に
加熱することによりノエステルに加水分解することがで
きる。 燐を食モノエステルーノハロゲニド、１列えは嗅火１１
父七ノエステルーノクロリＩ−８を出発物質として使用
する場合には、第三アミン、例えはビリノン、ルチ・シ
ン又はキノリンの存在下で反応を行うのが好゛−ましく
、この」場合、ツメチルポルムアミドによりさらにエス
テルクロリドを活性化する。 方法（ｄ）の好−一しい実施方法は、燐酸モノエステル
−ツクロリドを、第三アミンの存在下で対応するアルコ
ールと反応せしめ、次にこうして得た燐酸ノエステルハ
ロゲニドを加水分解する方法である。 方法（ｅ）（燐酸ニスデルを用いる親核性置換）反応性
エステル化ヒドロキシ基は、方法（、）において記載し
たもの、特にクロリド、ゾロミド又はイオノドである。 式（〜Ｉｌ［）又はαＩＩＩ）の化合物の塩として、意
図する親核性置換反応を考慮して、反応性塩、例えば次
のような塩、すなわち反応体中の親核性脱離基、例えば
前記のハライドイオンと難溶性沈澱を形成することがで
きる銀塩、又は大きな陽イオンとの塩、例えば燐酸基の
親核性が上昇しているセシウム塩を使用することができ
る。燐酸基の親核性を高めるために、例えば錯形成剤、
例えばクラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６を
添加することにより反対イオンを空間的に隔離すること
ができる。 １８−クラウン−６を用いる」場合、カリウム塩を用い
て反応を行うことができる。 方法（ｅ）の好゛ましい実施方法は、２つの酸基の内の
１つの酸性基が容易に脱離する保護基、例えば方法（ｄ
）において記載しだ保護基により、例えばベンジル−も
しくはフェニルエステルとして保睡されている式（ν１
１）又は（Ｖ’ｌ）の燐酸モノエステルの銀塩を、ＯＨ
基が塩素、臭素又はヨウ素により１に１′換されている
式（Ｖｌｌ）又はα１１０の反応性ニスデル化アルコー
ルと反応せしめる方法である。反応を行った後、保譲基
を除去する。例えば、ヘンツルエステル保岐基又はフェ
ニルエステル保−基は方法（ｄ）に記載したごとき水素
化により除去てれる。 方法（ｆ）（ニスデル化） 式■の化合物の反応性カルがン醒誘導体は、方法（ａ）
において記載しだのと同様の反応性エステル、無水物も
しくはアミド、又はカルボン酸塩である。 保護基は、例えば前記のものである。低級アルカノール
Ｒ”−ＯＨの反応性誘導体は、例えば前記のごとき反応
性エステル化ヒドロキシ基を有する誘導体、例えば後記
の化合物である。 弐■の化合物のカル、Ｊ４ン酸塩、例えばセシウム塩を
、ヒドロキシ基が反応性エステル化形で存在する低級ア
ルカノールＲ８−ＯＨと反応せしめることにより反応を
行うのが好ましい。 所望のアルコールによる遊離カルボキシルのエステル化
は、適当な縮合剤の存在下に行うのが好ましい。通常便
用される縮合剤は、例えばカルｄ？ノイミド、例えばＮ
、Ｎ’−ジエチル−１Ｎ、Ｎ’−ノグロビルー、Ｎ、Ｎ
′−ノシクロヘキシルーモｔ、＜ハＮ−エチルＮ’−（
３−ジメチルアミンプロピル）−カル？ノイミド、適当
なカル＋ｌ／ニル化合物、例えばカルポニルジ・１ミダ
ゾール、又は１．２−オキサシリウム化合物、伝えば２
−エチル−５−フェニル−１，２−オキサシリウム３′
−スルホナート及び　２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチ
ルーインキサゾリウムノゼークロラート、又は適当なア
シルアミノ化合物、例えば２−ニトキシー１−エトキシ
カル＋ｉとニル−１，２−ノヒドロキノリンである。組
合反応は、好ま［７くけ水を含有しない反応媒体中で、
好−まし７くは溶剤又は稀釈剤、例えば塩化メチレン、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はテトラヒド
ロフランの存在下で、所望により冷却又は加熱しながら
、そして／又は不活性気体多ソ囲気中で行う。 さらに、弐■の遊離カル＋１”ン酸を低級アルカノール
Ｒ”−ＯＨの反応性誘導体と反応せしめることができる
。この釉の適当なｇ＝体は、例えば対応するノアゾ化合
物、例えば、場合によっては１θ換されているソアゾ低
級アルカン、例えばノアジメタン、ノアゾエタン、ジア
ゾ−ｎ−ブタン又はノフェニルノアゾメタンである。こ
れらの試薬は、適当な不活性溶剤、例えば脂肪族、脂環
族又は芳香族の炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキ
サン、ベンゼン又はトルエン、ハロリ゛ン化脂肪Ｗ　炭
化水素、例えばメチレンクロリド、又はエーテル、例え
ば）低級アルキルエーテル、例えばノエチルエーテル、
又は環状エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくは
ノオキサン、又は溶剤混合物の存在下で、そしてノアゾ
試某に依存して冷却下に、室温にて又はわずかに加熱し
ながら、そして所望により、密閉容器中でそして／又は
不活性気体例えば窒素雰囲気下で使用する。 さらに、式■の化合物中のカルボキシ基のエステル化の
だめの適当な物質は、対応するアルコ−ルのエステル、
特に強無機酸又は有機酸、例えば鉱酸、例えばノ・ロゲ
ン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸もしくはヨウ化水
素酸、さらには硫酸、父はハロ硫酸例えばフルオロ硫酸
、又は強有機スルホン酸、例えば、場合によっては例え
ばノーロゲン、例えば弗素により置換されている低級ア
ルカンスルホン酸、又は芳香族スルホン酸、例えば、場
合によっては低級アルキル、例えばメチル、ノーロゲン
、例えば臭素、及び／又はニトロにより置換されている
ベンゼンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸モジ＜はｐ−）ルエンスルホン
酸トのエステルでアル。 これらのエステルは、特に低級アルキルノ・ライド、硫
酸ジ低級アルキル、例えば硫酸ツメチル、さらにはフル
オロスルホン酸エステル、例えはフルオロスルホン酸低
級アルキルエステル、例エバフルオロスルホン酸メチル
エステル、又は場合によってはハロゲン置換されている
タンスルホン酸−低級チルキルエステル、例えばトリフ
ルオロメタンスルホン酸メチルエステルである。これら
は、常法に従って、不活性溶剤、例えば、場合によって
はハロゲン化、例えば塩素化されている脂肪族、脂環族
又は芳香族の炭化水素、例えば塩化メチレン、エーテル
、例えばノオキサンもしくはテトラヒドロフラン、又は
これらの混合物の存在下で使用する。この場合、好−ま
しくは、過当な縮合剤、例えばアルカリ金属炭ｔＷ地も
しくはアルカリ金属炭酸水素塩、例えばナトリウムもし
くはカリウムの炭酸塩もしくは炭酸水素塩（通常、硫酸
塩と共に使用）、又は有機塩基、例えば、通常通り立体
障害されたトリ低級アルキルアミン、例えばＮ、Ｎ−ジ
イソゾロビル−Ｎ−エチルアミ／（通常、ハロスルホン
酸低級アルキルエステル、又は場合によってはハロゲン
置換されているメタンスルホン［級アルキルエステルと
共に使用）を用い、冷却下、室温にて、又は加熱しなが
ら、例えば約−２０℃〜約＋５０℃の温度範囲において
、所望によシ、密閉容器中でそして／又は不活性気体例
えば窒素雰囲気中で反応を行うのが好ましい。 弐■の化合物中のカル４（キシ基のエステル化に用いる
前記以外の物質は、対応するトリ置換オキソニウム塩〔
いわゆるメールワイン（Ｍｅ　ｅ　ｒｗｅ　ｉ　ｎ　）
塩〕、又はゾ置換カルベニウム塩もしくはノ１０ニウム
塩（ここで、置換基はエーテル化基である）、例えばト
リ低級アルキルオキソニウム塩、及びノー低級アルコキ
シカルベニラム塩もしくはノー低級アルキルハロニウム
塩、特に錯体弗素含有酸との対応する塩、例えば対応す
るテトラフルオロポレート、ヘキサフルオロホスフェー
ト、ヘギサフルオロアンチモネート、又はヘキサクロロ
アンチモネートである。このような試薬は、例えばトリ
置換オキソニウム塩もしくはトリエチルオギソニウムー
ヘキサフルオロアンチモネート、−へギサクロロアンチ
モネート、−へキサフルオロホスフェートもしくは−テ
トラフルオロｒｊ？レート、ソメトキシカルベニウムへ
キサフルオロホスフェート、又はツメチルブロモニウム
へキサフルオロホスフェ−トである。これらのエーテル
化剤は、好ましくは、不活性溶剤、例えばエーテル又は
ハロゲン化炭化水素、例えばノエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランもしくは塩化メチレン、又はこれらの混合
物中で、所望により、塩基、例えば有機塩基、例えば、
好１しくは立体障害されたトリ低級アルキルアミン、例
えばＮ、Ｎ−ツインゾロビル−Ｎ−エチル−アミンの存
在下で、そして冷却下、室温にて、又はわずかに加熱し
ながら、例えば約−２０℃〜約＋５０℃にて、所望によ
り密閉容器中で、そして／又は不活性気体雰囲気中、例
えば窒素雰囲気中で使用する。 方法（ｇ）（酸化） 陽子が燐に直接結合している式へ）の化合物は主として
互変異性体の形で存在する。酸化は、例えば、過マンノ
ｆン酸カリウム水溶液により０℃の温度にて行う。さら
に、水性媒体中で、ヨウ素酸アルカリ、過ヨウ素酸アル
カリ、次亜塩素酸アルカＩＪ　、３ＪＡ酢酸、Ｎ　−ク
ロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸アミド等を酸化剤
として使用することができる。 Ｊ色（ｈ）　（（フラノース→ピラノース〕転換）保護
基として、例えば上記のものを使用するととができる。 二価ヒドロキシ保義基は、特に、場合によっては置換さ
れているアルキリデン基又はシクロアルキリデン基であ
る。アルキリデンは、特に低級アルキリデン、例えばイ
ングロビリデンであり、そしてシクロアルキリデンは、
特にシクロペンチリデン又はシクロヘキシリデンである
。 アルキリデン基の置換基として、特に芳香族基、例えば
フェニル基が挙げられる。 この明細書に記載した保護基の一般的な除去、及び方法
（ｈ）において特に行う除去は、それ自体公知の方法に
より、加溶媒分解、特に加水分解、アルコール分解もし
くは酸分解により、又は場合によっては慎重な還元によ
り、所望により段階的に又は同時的に行う。シリル保護
基は、弗化物、例えばテトラエチルアンモニウムフルオ
リドにより有利に除去される。 方法（ｈ）の特に好ましい実施方法は、Ｒ１９及びＲ２
０が一緒になって場合によっては置換されているアルキ
リデン基又はシクロアルキリデン基を構成し、そしてＲ
１７及びＲ１８が一緒になって基Ｒ２−Ｃ＝Ｎ−を構成
する式（至）の化合物から出発する。この場合、特に式
（１）のＮ−ベンゾイル化合物の製造に適する脱離操作
は、稀酸を使用して、特にＰ１１２〜４、例えばｐＨ３
において、公知の方法と同様に一段反応として、例えば
酸性イオン交換体、特にスルホン酸基を有するイオン交
換体、例えばアンバーライトＩＲ−１２０（強酸性スル
ホ基を有するスチレン樹脂）もしくはダウエックス５０
（ポリスチレンスルホン酸）に、より、又は強無機酸も
しくは強有機酸、例えば硫酸、臭化水素酸、塩酸、又は
スルホン酸、例えばメタスルホン酸、又は場合によって
は芳香族環において置換されているフェニルスルボン酸
、例エバＩ）−トルエンスルホン酸、又ハトリフルオロ
酢酸により行う。この反応を水の存在下で行うことによ
り、１位に遊離ヒドロキン基が得られる。 方法（ｉ）（保護基の脱離） 式（１）の化合物からの採機基の脱離は、方法（ｈ）の
場合と同様にして行う。 ７ｍ句（燐酸ソエステルのハロゲン化物の加水分解） 式ＯＪＤの化合物においてＡはハロゲン、例えば臭素又
はヨウ素、特に塩素である。 加水分解ｔ−１、水又は水供与剤により、好ましくは高
温、例えば３０℃〜９５℃において行う。 出発物質は、例えば対応する燐酸ノエステルの塩素化、
例えば元素状塩素による塩素化により得られる。 この方法の実施に必要な出発物質は公知であり、又は前
記の方法と同様にして製造される。 式（Ｉ）の化合物の塩は、ワーキングアノゾ（〜ＶＯｒ
ｋｉ　ｎ　ｇｕｐ操作）例えばｐＨ７の緩衝液に対する
透析により最も容易に得られる。塩はそれ自体公知の方
法により得られる。すなわち、式（１）の化合物の塩は
、金属化合物、例えば適当な有機カルダン酸のアルカリ
金属塩、例えばα−エチルカシロン酸のす）　ＩＪウム
塩で処理することにより、又は無機アルカリ金属化合物
もしくは無機゛アルカリ土類金属化合物、例えば対応す
る水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えばナトリウム
もしくはカリウムの水酸化物、。 炭酸塩もしくは炭酸水素塩、又は対応するカルシウム化
合物によシ処理することにより、又はアンモニアもしく
は適当な有機アミンで処理することにより生成せしめる
ことができる。この場合、等モル量又はわずかに過剰量
の塩形成剤を用いることが好ましい。 異性体混合物は、それ自体公知の方法により、例えば分
別結晶化、クロマトグラフィー等により個々の異性体に
分離することができ、ラセミ体は、例えば光学活性の化
合物と誘導体を形成し、そしてこうして得たノアステレ
オマ−混合物を光学活性対掌体に分割することにより分
離することができる。 ＭｉＪ記の方法は、保ｎφ基の脱離方法及び追加の工程
段階を含めて、それ自体公知の方法により、例えば溶剤
又は稀釈剤の存在下又は非存在下に、所望により縮合剤
又は触媒の存在下に、低温又は高温、例えば約−２０℃
〜約１５０℃の温度範囲において、密閉容器中で、そし
て／又は不活性気体雰囲気、例えば窒素界囲気中で行う
ことができる。 そして、分子中に存在するすべての置換基を考慮して、
必要な場合には、例えば加水分解を受けやすい基が存在
する場合には、特に穏和な条件の使用、例えば短い反応
時間の使用、低濃度の穏和な酸又は塩基の使用、等モル
址関係での実施、適切な触媒、溶剤、温度及び／又は圧
力条件の選択、を行う。 この発明はさらに、方法のいずれかの段階で中間体とし
て得られた化合物から出発して残りの段階を実施し、又
は方法をいずれかの段階で中止し、又は出発物質を反応
条件下で生成せしめ、又は反応性誘導体又は塩の形で便
用する態様にも関する。 この場合、この明細鶴において特に価値あるものとして
記載した化合物を生成せしめる出発物ノｍを用いるのが
好ましい。 この発明はさらに、薬理学的に有効な量の活性成分を、
場合によっては医薬として許容される相体と共に含んで
成る医薬に関し、この相体は、経腸的、例えば経口的も
しくは直腸的、又は非経口的投与に適するものであり、
そして無機又は有機の固体又は液体でちってよい。活性
成分を、稀釈剤、例えばラクトース、グルコース、シ、
−クロース、マンニトール、ンヒビトール、セルロース
及び／又はグリセリン、及び／又は滑剤、例えば珪藻土
、メルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステア
リン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、
及び／又はポリエチレングリコールを含んで成る錠剤又
はゼラチンカプセルを用いることができる。錠剤にはさ
らに、結合剤、例えば珪酸マグネシウムアルミニウム、
澱粉、例えばとうもろこし澱粉、小麦澱粉、米澱粉１．
ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカル？キシメ
チルセルロース、及ヒ／又は、ｔ５リビニルビロリドン
、及び所望により崩壊剤、例えば澱゛粉、寒天、アルギ
ン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、及
び／又は起沸剤、又は吸着剤、色素、調味剤、甘味剤を
含有せしめることができる。さらに、この発明の薬理学
的に活性な化合物は、非経口的製剤又は注入溶液の形で
使用することもできる。これらの液は、好ましくけ等張
水溶液又は懸濁液であり、これらは、例えば、活性成分
のみ又は活性成分を相体、例えばマンニトールと共に含
んでなる凍結乾燥剤として使用することができる。医薬
は除菌することができそして／又は助剤、例えば防暦剤
、安定剤、ネット剤及び／父は乳化剤、溶解剤、浸透圧
調整用塩、及び／又は緩価剤を含有することができる。 この医薬は、ｒ９ｒ望によりさらに油の薬理学的活性物
質、例えは抗生物質を含有することができ、それ自体公
知の方法、例えば當用の混合法、造粒法、浴解法又は凍
結乾燥法により製造され、そして約０．００１　％〜９
９係、特に約００１％〜約１０≠、好ま［−＜は０１チ
〜５饅の活性成分をＵ有し、そして活性成分濃）変が１
φ以下であって特に局所投与剤であることが好゛ましい
。 ウィルス感染の予防及び治療のためには、次の局所投与
剤が特に好ましい。すなわち、活性成分を０．００１％
〜１％、特に０．０１％〜０．１茅、例えば０．０５％
含翁するクリーム、軟膏又はノぐスタ剤、例えば鼻内通
用軟膏もしくは口唇適用棒状剤、又は０．００１％〜１
％、特に００５％〜０５チ、例えば０１チの活性成分を
含冶する水溶液、特に等張性の、無菌の、そして生理的
に許容される浴液、例えば点眼剤、好捷しくけ１回の使
用のために小形容器に収容されているもの、又は口腔又
は咽頭用のスプレーである。 特に、例に記載した医薬が好捷しい。 クリーム日、５０≠以、１−の水を含む水中油乳剤であ
る。油性基材として、特に脂肪アルコール、例えＲラウ
ｌＪルアルコール、セチルアルコール、もしくはステア
リルアルコール、脂肪酸、例えはパルミチン酸、もしく
はステアリン酸、液体ないし固体のワックス、例えはミ
リスチン酸イソゾロビル、木ロウも（−りは實ロウ、及
び／又は炭化水素、例えばペトロラタムもしくは／Ｆラ
フイン油を使用することができる。ｆＬｒヒ削と１〜で
、強い親水性を有する界面活性剤、例えは対応する非イ
オン性乳化剤、例えばポリアルコールの１］１イ肋酸エ
ステル又はそのエチレンオキシドアグクト、例えばポリ
グリセリン脂肪酸エステル又Ｑすポリオキシエチレンソ
ルヒクン脂肋岐エステル（＋−ウィーン）、さらにはポ
リオキシエチレン−脂肪アルコール工−デルもしくは一
脂肪酸エステル、又は対応するイオン性乳化剤、例えば
脂肪アルコールスルホン酸のアルカリ金属地、例えばラ
ウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウムもしくは
ステアリル硫酸ナトリウム（これらは、常法に従って、
脂肪アルコール、物見ばセチルアルコールもしくハステ
アリルアルコールの存在下で使用する）を使用すること
ができる。水相には、クリームの乾燥を防止するだめの
制料、例えばポリアルコール、例えばグリセリン、ソル
ビトール、プロピレングリコール及び／又はポリエチレ
ングリコールを添加し、さらには防腐剤、香料等を添加
する。 軟ｆは、７０チ以下、好丑しくは約２０％〜約５０係の
水又は水性相を含有する油中水乳剤である。 脂肪相として、特に炭化水素、例えばペトロラタム、・
ぞラフイン油及び／又は？！！Ｉ！（爾ハラフィン、水
結合力を改良するだめに特に適するヒドロキシ化合物、
例えば脂肪族アルコール又はそのエステル、例えばセチ
ルアルコール又は木ロウアルコール、及び木ロウを使用
することができる。乳化剤は、対応する親脂性物）Ｎ１
例えばソルビタン−脂肪酸エステル（スｉＥン）、例ｔ
ｌ−ｆソルビタンオレエート及び／又はソルビタンイソ
ステアレートである。 水相への添加剤として、例えば保湿剤、例えばポリアル
コール、例えはグリセリン、７Ｉ？リエチレングリコー
ル、ソルビトール及び／又はポリエチレングリコールペ
さらに、防腐剤、香料等を挙げることができる。 脂肪状・−°は水を含まず、基剤として特に炭化水素、
例えばパラフィン、ペトロラタム及び／又はｌ＆動ノ（
ラフイン、さらには天然もしくは部分合成脂肪、例えば
ココヤシ脂肪酸トリグリセリド、又は好ましくは硬化油
、例えば水素化ビーナツツ油もしくはヒマシ油、さらに
はグリセリンの脂肪酸部分エステル、例えばグリセリン
モノエステル及びノエステルを含み、さらに、例えば軟
膏との関連で記載した吸水性増加用脂肪アルコール、乳
化剤及び／又は添加剤を含有する。 パスタ剤は、分泌物吸収性粉末成分、例えば金属酸化物
、例えば１教化チタン又は酸化亜鉛、さらにはメルク及
び／又は珪酸アルミニウムを含有するクリーム及び軟・
ｋであって、この製剤は存在する液又は分泌物に結合す
る機能を有する。 泡剤は圧力容器から投与され、エーロゾルの形で存在す
る液状の水中油乳剤であり、ハロゲン化炭化水素、例え
ば塩化弗化低級アルカン、例えばソクロロフルオロメタ
ン及びノクロロテトラフルオロエタンが放射剤として使
用−Ｊ　ｔＬる。油相として、例えは炭化水素、例えば
パラフィン油、脂肪アルコ−ル、例エバセチルアルコー
ル、Ｈ’６肪酸エステル、例えばミリスチン酸イングロ
ビル、及び／又は他のワックスを使用する。乳化剤とし
て、例えば前記の親水性の乳化剤、例えばポリオキシェ
チレンーンルビタンー脂肪酸エステル（トウィーン）と
、記の親脂肪性乳化剤、例えばソルビタンＨトイ肪酸エ
ステル（スパン）との混合物を使用する。これには、常
用の添加剤、例えば防腐剤を添加することができる。 チンキ剤及び溶液は、多くの場合水−アルコール基剤か
らなり、特に、揮発性を低下せしめるための保湿剤とし
てポリアルコール、例えばグリセリン、グリコール、及
び／又はポリエチレングリコール、及び脂質付与剤、例
えば少量のポリエチレングリコールを伴う脂肪酸エステ
ル、すなわち、エタノールにより皮膚から取り去られた
脂質の補光するだめの水性混合物に可俗性で親脂性の物
質、及び、θｆ望により他の助剤及び添加剤を含む。 局所投与剤の製造は、それ自体公知の方法により、例え
ば活性成分を所望により基剤又はその一部に溶解又は懸
濁する。活性成分を浴液として処理する場合には、一般
にこれを乳化の前に２相の内の１方に溶解する。懸濁液
として処理する場合には、乳化の後にこれを基剤の一部
と混合し、次に基剤の残りを加える。 活性成分の投与用、は、神々の硬固、例えば投与方法、
生物の柚及び予防状態、並びに特に治療すべき病気のけ
頻により異なる。約７　（ｌ　ｋｇの温血動物に経口投
与する場合の日用針は約０．０００１ｇ〜０．１ｇであ
シ、特に−次腫瘍が除去された後の転移を防止するだめ
には０．００１　ｇ以下の投与量とする。 ウィルス感染の予防のためには、約７０ｋｇの体重を有
する温血動物、例えはヒトに対しては、１回の投与量を
約Ｑ、　５　Ｊｎ９＜−約５０　ｍ９、好ましくは２５
〜１５ｍｇ、例えば７　ｍｙとする。感染の危険が高い
時には必要により、１〜３週間間隔で、例えば２週間ご
とに前記の量を投与する。 約７０　の体重の温血動物に対−ノーるウィルス感染の
場合の治療投与量は、特に経１−１投与の場合、約１　
ｍｙ〜５　Ｑ　ｍ（／、好°ましくは５〜２０Ｉｎ？、
例えば１０／’Ｉ！／である。＃内投与の場合の投与量
は約１４０とする。必要により、病気が回復に向かう壕
で数日間隔、例えば１〜３日間隔て式（１）のヘキソピ
ラノース化合物の投与を反後する。 次に、例によりこの発明を説明するが、これによりこの
発明の範囲を限定するものではない。 Ｒｆ値は、メルク製の板を使用したシリカゲル薄層クロ
マトグラフィーにおける値である。溶離剤中の溶剤の比
率は容”［４比（Ｖ／Ｖ’）で表わす。温度は℃で表わ
す。 例１゜ ３．６０ｇ（５，６６ミリモル）のＮ−アセチルムラミ
ル−Ｌアラニル−見−グルタミン酸−（Ｃα）−ｎ−ブ
チルエステル（Ｑ、６　Ｍｏ　１のＲ２０）及び０．８
Ｊ７（７，５４ミリモル）のＮ−ヒドロキシサクンンイ
ミドを、攪拌しながら、クロロホルム／メタノール（４
：　１　）混合物’ｌ、Ｑｍｅｉ（溶解する。１．６０
．９（７，５４ミリモル）の固体シンクロへキシルカル
バ−ジイミドを加え、そして４Ｑｒｎｌのりｏｐホルム
中３．７．９　（４，７２ミリモル）のＬ−アラニン−
２−（１，２−ジパルミトイル−５ｎ−グリセロ−３−
ヒドロキシホスホリルオキシＸエチルアミドのナトリウ
ム塩の溶液を、室温にて４時間にわたり連続的に滴加す
る。さらに１時間後、反応混合物を、ロータリーエバポ
レーター上で十分に暎縮し、２００ｍ１のノオキサンを
加え、そして凍結乾燥する。 粗生成物を１　（１０ｍｉのクロロホルムに懸濁し、６
００１１１７の酢酸エチルを加え、そして全体を１時間
にわたり水浴中で攪拌する。不溶性のジシクロへキシル
尿素を戸去し、Ｐ液を蒸発乾固する。残渣を、７００ｇ
のシリカゲル６０（高純度、メルり製、粒度７０〜２３
０メツシーＡＳ　ＴＭ）を充填した直径４．５　ｃｒｎ
長さ８０ａｎのカラムを使用し、クロロホルム／メタノ
ール／水（７０：３０：５）で浴出することにより精製
する。次に、物質を１４ｍ１．の溶離剤に浴解し、そし
てカラムに適用する。５００ｒｎｔｌずつの混液を２回
通した後、１０ＩＩｌずつの分画を採取する。分画１３
３〜１５２、及び１５３〜２３６に含まれている物質を
それぞれ一緒にし、そして別々にダイアフィルトレージ
ョン処理する。三Ｅ区分を次のように処理する。物質を
３００　ｍｅの再蒸留水に溶解し、短時間４０℃に加熱
し、そして冷却後不溶性のノンクロヘキシル尿素を遠心
分離することにより除去する。上澄液を透析セル〔アミ
コン（Ａｍ１ｃｏｎ）社、ダンバース、マサチューセソ
ツ、０１９３２、米国、モデル４０２、限界ｐ過器２Ｍ
１０／７６鴫φ、７１？リスルホン酸を基礎とする不活
性、非イオン性重合体、モ均孔径１０久〕に入れ、そし
て４気圧にて、１．５６の再蒸留水、０．５ｄの燐酸緩
衝液／塩化ナトリウム（それぞれ０１モル、１：１、ｐ
Ｈ７）、及び１．５Ａ？の水に対して塩素が無くなるま
で透析する。透析液７Ｑｒｎｌをミリポアフィルタ−（
０，２μ）により無菌濾過し、そして凍結乾燥する。こ
うしてＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グル
タミル−（Ｃα）−ｎ−ブチルエステル−（Ｃ，）−Ｌ
−アラニン−２−（１，２−ツノ’？ルミトイルーｓｎ
−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリオキシ）−エチル
アミドのナトリウムｊ！　（３，４ＭｏｌのＲ２０）を
無色の粉末として得る。 〔α〕ゎ一＋１４±１°（ｒ−０，４４１，水）。 Ｒ４＝　（）、３７　（クロロホルム：メタノール：水
＝３０：３０：５）、及び Ｒｆ　　　＝０．６４（酢酸エチル；ｎ−プタノール：
ビリゾン：酢酸：水＝４２：２１：２１：６：１０）。 元素分析：　Ｃ６４Ｈ１１５０２ｏＮｓＰＮａ−３，４
１Ｈ２０（１３８１，６２）ｃ　　　　ＨＮ　　　　Ｐ
　　　　Ｒ２０計算値　　５４，７７　８，９４　　５
．０７　２．２４　４．７１測定値　　　５４．３　　
９．１　　　５．６　　２．３　　４．７Ｃ，Ｈｌ、５
０□。Ｎ５ＰＮａ　（１３１６，５９）以下余白 ｇｉ算値　　　１７５ 測定値　　　１．５７ 出発物質は次のようにして得る。 ５．５１８．１ミリモル）の４　、６−０−インプロピ
リデン−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グ
ルタミン酸（Ｃα）−ｎ−ブチル−（０７−）−ベンノ
ルエステルを５９１１＋ｅの６０％酢酸に溶解し、そし
て−夜室温に放置する。わずかに黄色を帝びた溶液を、
ロータリーエバポレータにより３０℃にて約半分に濃縮
し、３００ｍ１のジオキサンを加え、そして凍耕乾燥す
る。４．８９Ｃ〜７５ミリモル）の粗生成物を、ノメト
キシエタンと水と（９：１）の混合物１００　ｍｌに溶
解し、０．８．９の・母うノウム相持炭素触媒（１（）
％）と混合し、そして４時間にわたシ水素で処理する。 触媒を除去し、ｐ液を蒸発乾固し、そして残渣を、シリ
カゲル６０（メルク製１：２００．１０ｍｅ及び５ｍｅ
分画）、及びクロロホルム／メタノール／水（７０：３
０　：　５）を用いてクロマトグラフ処理を２回行うこ
とにより精製する。生成分を含有する分画を一緒にし、
そして溶剤を蒸発せしめる。部分的にナトリウム塩とし
て存在する（シリカゲルから）粗生成物を、再蒸留水４
０ｎ！に溶解し、ぞして５ｏｒｎｌの十分に予備精製し
ｆｃ！ｉｍ酸性イオン交換体Ｑ”）ＯＷＥＸ５０ＷＸ８
５０／１００メソシュ、Ｈ型）に適用し、そしてカラム
を、再＃留水合ｉｉ　１００　Ｉｎｅにより洗浄する。 溶出液をミリポアーフ、ｆルター（０，２μ）で濾過し
、そして凍結乾燥する。こうして、３．７！９（理読借
の６９φ）のＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−ｐ
−グルタミン酸（Ｃα）−ｎ−プチルエステルヲ無色の
粉末として得る。０．６モルの水を言有する。 〔α）、＝＋４５±１°（Ｃ二１．１４２、メタノール
）。 Ｒ４＝０．２３（クロロホルム：メタノール；水＝７０
：３０：２）、及び Ｒｆ＝　０．４０　（ｎ−ブタノール：酢酸；水＝７５
ニア、５：２．１）。 出発物質は次のようにして得る。 ４．４．＠（１１ミリモル）　（１）　Ｎ　−７セチル
−４、６−０−イソグロビリデンムラミン酸のナトリウ
ム塩（２，５ミリモル／ｇ）を６０　ｍｌの無水のツメ
チルホルムアミげに懸濁する。よく攪拌しながら、４．
４ｇ（１１ミリモル）の旦−アラニルーリーグリタミン
酸（Ｃα）−〇−メチルエステルー（Ｃγ）−ベンジル
エステルヒドロクロリド及び２．５３９（２２ミリモノ
リのＮ−ヒドロキシサクシンイミドを次々に加え、そし
て最後に２．５　ｇ（１２，１ミリモル）のノシクロへ
ギシルカルボジイミドを加え、そして全体を一夜室温に
て攪拌する。処理するために、この懸濁液を１００の酢
酸エチルで稀釈し、そして０℃にて０．５時間攪拌した
後不溶物（ソシクロヘキシル尿素、塩化ナトリウム）を
戸去する。ｐ液を、高真空下３０℃にて蒸発せしめ、残
渣を４００ｍ１の酢酸エステルに溶解し、そして５０ｍ
１ずつの再蒸留水で１０回抽出する。有機相を乾燥し、
そして溶剤を蒸発せしめた後、５．６９のＮ−アセチル
−４，６−０−イソグロビリデンーＬ−アラニル−ｐ−
グルタミン酸（Ｃｃ＋）−ｎ−ブチルエステル−（Ｃγ
）−ベンジルエステルを不定形粉末として得る。 〔α〕ゎ＝＋３０±１°（ｃ＝ｏ、７３２、メタノール
）。 Ｒｆ　　　＝　０．８７　（クロロホルム：メタノール
：水＝７０：３０：５）、及び Ｒｆ　　＝０．８３（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５
ニア、５：２１）。 出発物質は次のようにして得る。 ５．６９（１２，１ミリモル）のＮ−ｔａｒｔ−ブチル
オキシカルボニル−左−アラニルーｐ−グルタミイ酸（
Ｃα）−ｎ−ブチルエステル−（Ｃγ）−ベンノルエス
テルを、２０１Ｉ＋／！の無水の酢酸エチルに溶解し、
そして湿気を排除し十分に攪拌しながら、無水の酢酸エ
ステル中４．５Ｎ塩酸５９ｍ１を滴加し、そして全体を
１時間０℃におく。黄色を帯びた溶液を室温にて約２０
　ｍｌに濃縮し、１５０＋ｎＪのジオキサンを加え、そ
して凍結乾燥する。こうして、４．７５ｇ（理論菫の９
７係）のｈ−アラニル−ｐ−グルタミン酸（Ｃα）−ｎ
−ブチルエステル（Ｃγ）−ベン・ゾルエステルヒドロ
クロリドを無色の油状物として得る。 〔α〕、＝−＋１９±１°（ｃ＝０．３１３、メタノー
ル）６Ｒｆ　　　＝０．５８（クロロホルム：メタノー
ル：水＝７０　：　３０　：　５）、及び Ｒｆ　　　＝０．５６（酢酸エチル；ｎ−ブタノール：
ピ゛リノ／：水二４２：２１：６１１０）。 出’＋Ｑ　＃’ｌ・Ｃｔｉ、ｌ　ｉ’＋４のようにして
イ４４る。 １５０ｍ１の無水のツメチルホルムアミドに溶解Ｌり８
．５９　（２５，８ミリモル）の見−グルタミン酸（Ｃ
α）−ｎ−ブチルエステル−（Ｃγ）−ベンノルエスル
ヒドロクロリド及び７．４９（２５，８ミリモル）のＮ
−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル一旦−アラニン−
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステルに、２．６９（
２５，８ミリモル）のＮ−メチルモルボリンを加え、そ
して全体を２０時間室温におく。透明な黄色溶液を高真
空下３０℃にて蒸発せしめ、半固形の残！’ｉｋを５０
０　ｍｌの酢酸エチルに溶解し、そして５０ＩＩＩｇず
つの水で７回抽出する。廟機相を無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。酢酸エチルを蒸発せしめた後に得られた残／
１！ｔを、６００ｇのシリカゲル６０（メルク製、粒子
大７０〜２３０メツシーＡＳＴＭ　）及ヒクロロホルム
／メタノール（９８：２）系を用いるクロマトグラフィ
ーにより梢製する。分画３６〜８２に冨まれる物質を一
緒にし、そして乾燥する。こうして、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
ナルオキシ力ルポニルーＶ−アラニル〜見−グルタミン
酸（Ｃα）−ブチルエステル−（Ｃγ）−ベンノルエス
テルを無色の油状物として得る。 〔α几０−＋７±１°（ｃ　−０，１１５、・ジメチル
ホルムアミド鳳Ｒｆ　　＝０７３（／’ロロホルム；イ
ソプロノリール；酢酸＝７０：８：２）、及び Ｒｆ　　　二０．７５　（ｎ−ブタノール：酢酸゛水＝
７５ニア、５：２１）。 出発物質は次のようにして得る。 ２５ｍ１の無水の酢酸エチルに溶解した］　１．０　ｇ
（３０ミリモル）のＮ　−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−プチルオキ
シカルンｊ？ニル−１）　−クルクミンｎ＆（Ｃ（χ）
−ｎ−ブチルエステル−（Ｃ１）−ベンジルエステルに
、冷却下、湿気を排除して攪拌しながら、無水の酢酸エ
チル中４ＮＨ（）２５ｍｌを加え、そして全体を１時間
おく。易揮発性部分を２５℃にて揮発せしめ、油状の残
渣を１５０ｍ１の無水のジエチルエーテルに溶解し、そ
して後者を再度蒸発せしめる（３回）。油状残渣をナト
リウムアスベスト上、中真空において乾燥することによ
りｐ−グルタミン酸（Ｃα）−ｎ−ブチルエステル−（
Ｃγ）−ベンノルエステルヒドロクロリドを得る。 〔α〕計＝−９±１°（ｃ：＝ｏ６４６、メタノール）
。 Ｒｆ　　−０８２（クロロホルム：メタノール：水＝７
０：３０：５）、及び Ｒ４＝　０．６８　（酢酸エチル：ｎ−ブタノール　ピ
リソン：酢酸：水＝４２：２１：２１：６：１０）。 出発物質は次のようにして得る。 ２０．０ｇ（６４，６ミリモル）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル、オキシカルｄ？ニルー見−グルタミンＭ（Ｃγ）−
ベンノルエステルを、７５０ｍｌの無水のデトラヒドロ
フランニ浴解し、８０ｍ１の水ニ俗解Ｌ　ｉ　２１．０
５　ｇ（ｆｉ４．６ミリモル）の炭酸セシウム（メルク
製、ゾルム）を滴加し、そして全体を水流真空下で蒸発
乾固する。 残渣を２００ｍｇの無水のジメチルホルムアミドに溶解
し、溶剤を蒸発せしめ、そしてこの操作を反復する。高
真空下で乾燥した後に得られた結晶性残渣を１ｅの無水
のジメチルホルムアミドに？ｔｌＮし、そしてこれに、
攪拌しながら１３．３９（９７ミリモル）のｎ−ブチル
プロミドを滴加する。室温にて１８時間攪拌した後に得
られた懸濁液を渥過し、ｐ液を半分に濃縮し、そして１
１の酢酸エチルを添加した後、１００ｍｅずつの水によ
り１ｏ回勢い良く抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして蒸発せしめる。油状の残渣を１００ｍ１
のジエチルエーテルに溶解し、そｌ〜で１８００　ｍｉ
！の石油エーテルを加え、−１０℃にて放置し細菌化を
行う。 結晶を沖取し、洗浄し、そして乾燥する。こうし７”’
Ｃ１Ｎ−ｔｅｒｔ−７’チルオキシカル７ｊ−ニルー〇
−グルタミンＩｆｆ（Ｃα）−ブチルエステル−（Ｃγ
）−ベンジルエステルを無色の針秋物として得る。 一点；７０〜７１℃。 「（χ〕Ｄ−２０＋１°（ｃ＝１．１４９、メタノール
）。 Ｒｆ　　＝０．７７（クロロホルム；インノロノ七ノー
ル；酢酸＝３０：８：２）、及び Ｒｆ　　　＝０．９２（酢酸エチル；ｎ−ブタノール：
ビリノン：酢酸：水＝４２：２１：２１：６：１０）。 この方法はすでに、Ｐ、、レフランサー（Ｌｅｆｒａｎ
−ｃｉｅｒ）及びＥ、レデレー（Ｌｅｄｅｒｅｒ）、Ｆ
ｏｖｔｓｃｈｉｔｔｅｄ、Ｃｈｅｍ、ｏｒｇ、　Ｎａｔ
ｕｒｓｔ、　４０　＋　１〜４７　ｒ　１３頁（１９８
０年）に略述されている。 出発物１Ｍ！とじで（車用するｐ−アラニン−２−（１
，２−ツバルミトイルーｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキ
シホスボリルオキ／）−エチルアミドは次のようにして
得る。 １３２５１１４．９ミリモル）のＮ　−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ
−プチルオギンカルポニルーし一アラニンー２−（１，
２−ツノｅルミトイルーｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキ
シホスホリルオキシ）−エテルアミドを、攪拌しながら
、０℃に冷却したトリフルオロ酢酸と塩化メチレンと（
１，３Ｖ／ｖ）の混合物１７０１ｔｌｉに導入し、透明
な液をイ４する。 室温にて２５時間向゛いた後、反応混合物を３０℃にて
ロータリーエバポレータで蒸発せしめる。半固形の残渣
を、過剰のトリフルオロ酢酸を除去するため数回、１０
０　ｍｌずつの塩化メチレンで処理し、後者をその都度
蒸発せしめる。残渣を１００ｒｎＪずつの無水のジエチ
ルエーテルと共にすりつぶし上相をデカントし、これを
１０回行つた後濾過し得る懸濁液を得る。これを涙取し
、固形物をまず）ｘチルエーテルで洗浄し、次に１００
７１１Ｊずつの熱アセトンで２回洗浄し、そして水流真
空下、６０〜７０℃にて乾燥することにより、１ｏ、’
ｌのｐ−アラニン−２−（１，２−ソバルミトイルーｓ
ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エ
チルアミドを無色の結晶として得る。 融点；１３８〜１４７℃。 〔α〕乙０＝＋３０±１°（ｃ＝１、クロロホルム：メ
タノール：水ニア０：３０：５）。 Ｒｆ　　　＝０．１４（クロロホルム、メタノール：７
：３人Ｒ４＝０．４０（クロロホルム：メタノール：水
＝　７０　：　３０　：　５　） こうして得た生成物を、次のようにしてナトリウム塩に
転化する。 ３８２ｇ（５ミリモル）のＬ−アラニン−１（１，２−
ジノマルミトイルー８ｎ−グリセロ−３−ヒト１キシホ
スボリルオキシ）−エチルアミドを、短時間３５℃に加
熱スることにより、クロロホルムとメタノール（７：３
）の混合物１００　ｍｌに溶解する。これを冷却し、そ
してＩＮ水酸化ナトリウム５　ｍｌを注意深く滴加する
。透明な溶液を、最初の容量の／３に濃縮し、そして２
００ｍＪのジオキサンを添加した後凍結乾燥する。こう
して、ｈ−アラニン−２−（１゜２−ジパルミトイル−
８ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシボスボリルオキシ）−
エチルアミドのナトリウム塩を無色の粉末として得る。 ■−且 例１と同様にして、例３〜ｌＯに記載する化合物、及び
次の化合物を得る。 Ｎ−アセチルムラミル−Ｎ−メチル−に−アラニル−Ｄ
−グルタミル−（Ｃα）−エテルエステル−（Ｃγ）−
Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−ａｎ−
グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチル
アミドのす）　ｌ）ラム塩； Ｎ−アセチルデスメチルムラミル−Ｌ　−７ラニルーＤ
−グルタミル−（Ｃα）−ブチルエステル−（Ｃγ）−
ｈ−アラニン−２−（１，２−ソノ卆ルミトイルー８ｎ
−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチ
ルアミドのナトリウム塩； Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−セリル一旦−グルタミル−
（Ｃα）−ｎ−ブチルエステル−（Ｃγ）−Ｌ−アラニ
ン−２−（１，２−ツバルミトイルー８ｎ−グリセロ−
３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミドのナ
トリウム塩； Ｎ−アセチルムラミル一旦−システイニル−見−グルタ
ミル−（Ｃα）−ｎ−ブチルエステル−（Ｃγ）−μｍ
アラニン−２−（］　、２−　＆ノ臂ルミトイルー８ｎ
−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチ
ルアミドのナトリウム塩： Ｎ−アセチルムラミル−ｈ−メチオニル−Ｄ−グルタミ
ル−（Ｃα）−ｎ−ブチルエステル−（Ｃγ）　−Ｌ−
アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−８ｎ−グリ
セロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミ
ドのナトリウム塩； Ｎ−アセチルムラミル−互−アラニルー且−グルタミル
ー（Ｃα）−ｎ−ブチルエステル−（Ｃγ）−μｍアラ
ニン−２−（１，２−ノミリストイル−５ｎ−グリセロ
−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミドの
ナトリウム塩； Ｎ−７セチルムラミルーｈ−アラニル−ｐ−グルタミル
−（Ｃα）−１１−ブチルエステル−（Ｃγ）−Ｌ−ア
ラニンー２−（１，２−ジステアロイル−ａｎ−グリセ
ロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エテルアミド
のナトリウム塩； Ｎ−アセチルムラミル−ｈ−７２ニル−ｐ−グルタミル
−（Ｃα）−ｎ−ブチルエステル−（ｃ、）−ｒ、−ア
ラニン−２−（１，２−ノオレ万イルーａｎ−グリセロ
−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミドの
ナトリウム塩； Ｎ−−’？ンソイルムラミルルーーアシニルーＤ−グル
タミル−（Ｃα）−ｎ−ブチルエステル−（Ｃγ）−り
一アラニン−２−（１，２−−）Ａルミトイルー８ｎ−
グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチル
アミドのナトリウム塩； Ｎ−グリコリルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミ
ル−（Ｃα）−ｎ−ブチルエステル−（Ｃ，）−Ｌ−ア
ラニン−２−（１，２−ジノぞルミトイルーａｎ−グリ
セロー３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミ
ドのナトリウム塩；及び、 Ｎ−アセチル−１，４，６−０−）リアセチルムラミル
−Ｌ−アラニル−ｐ−グルタミル−（Ｃα）−ｎ−ブチ
ルエステル−（Ｃγ）−Ｌ−アラニン−２−（１，２−
ジパルミトイル−８ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホス
ホリルオキシ）−エチルアミドのナトリウム塩。 以下余白 例３　　点眼剤 組成 Ｎ−アセチルムラミル−１−α−アミン−ブチリル−Ｄ
−グルタミル−（Ｃα）−ｎ−ブチルエステル（Ｃγ）
−Ｌ−７ラニンー２−（ｌ、２−ジノ９ルミトイルーｓ
ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキ シ）−エチルアミドのナトリウム塩 （化合物ＩＩ　）　　　　　　　　　　　　　　（１，
１０ｖｒり硼酸　　　　　　　３０．００　Ｉｎ４７四
硼酸ナトリウム讐會０ ２　　　　　　　　　　　０．１０　ＩＩり塩化ベンザ
ルコニウム　　　　　　　　　０２０〜注射用水　　　
　　　　　　　　　全体を１．０　　ｍｌとする。 方法 注射用水の上ＨＣ；の量の１部分に、無菌条件下で攪拌
しながら、硼酸、四硼酸ナトリウム及び塩化ぺ／ザルコ
ニウムを室温にて溶解する。最後に、上記のようにして
得た溶液に化合物■を溶解し、そして注射用水で最終容
量１　ｍｉまで満たす。 この溶液、又はその一部分もしくは数倍量をメンブラン
フィルタ−で濾過し、そして消毒（７た容器に充填する
。適当な容器は例えば、 φ滴下口を有するフレクシプルプラスチック製容器（約
５ｍｅ５！、け１０ｍ１り ・ガラス製又はプラスチック製の滴下ビ被ット及び弾力
性のある吸引ピペットを用するガラス％容器（約５ｍＪ
又は１０ｍ１）、あるいは、・プラスチック製１図投与
形ピペット（容弼゛ｌ〜２滴） である。 組成 Ｎ−グロピオニルーデスメチルムラミルー１−アラニル
一旦−グルタミノ１／−（Ｃα）−ｎ−ブチルエステル
−（Ｃγ）−Ｌ−７ラニンー２−（１，２−ジパルミト
イル−８０−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキ
シ）−エチルアミドのナトリウム塩（化合物１ｌｌ）　
　　　　０．０３Ｉ％’方法 ０．０３１ｎ９の化合物ＩＩを無菌条件下で２９．９７
ＩｎＩ１０ミダリオール８１２に溶解する。 この溶液を、常用の単位丼内投与容器、例えば米国特許
第３，７３９，９５１号に記載されているものに充填し
、使用前にエアゾル容器に連結する。 例　５．鼻内滴剤 組成 １１ Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ− パリルーｐ−グルタミル− （Ｃα）−ｎ−ブチルエステル （Ｃ４）−１−アラニン−２− （１，２−ツノぞルミトイルーｓｎ− グリセロー３−ヒドロキシホ スホリルオキシ）−エチルア ミドのナトリウム塩（化合物ＩＶ）　　　　（’１．１
５　ｍＶ　　　０．１０　ｍｙチオマーサル（Ｔｈｉｏ
ｍｅｒ＋＋ａｌ）　　　００２ｍ９燐ｒＩ＋２−水素ナ
トリウム・２）１０　　　　（１，３（１〃Ｂ　　　Ｏ
，３０／１１７燐酸二水素ナトリウム・１２Ｈ２０１０
，１０＃Ｉ！７１（Ｎ（Ｉｍｙｍ代地ンザルコニウム　
　　　　　　−　　　（１，１０ｍｐ塩化ナトリウム　
　　　　　　　　　３．７０　”／　　　４．５０ｔｔ
ｒノ脱塩水　　　　　　　　　　　　９８８．３０１ｎ
９９８７．６０Ｉｎ９ｐ）Ｉ　値５．０±０．３　５．
０：ｔ：０．３氷点降下Δｔ　　　　　　　　　　　−
０，５１℃　−（１，５６℃方法 前記の針の脱ナスに水の一部に、攪拌し７斤から、燐酸
二水素す）　ＩＩウム、燐酸−水素す）　ＩＪウム、塩
化ナトリウム、チオマーザル及びＥＤＴＡ−ジナトリウ
ム塩を、室温において溶解する。 Ｍ後に、この溶液に、化合物■を溶解１１、そして残り
の脱塩水で満たす。 この溶液、又はその一部分もしくは数倍針を、メンブラ
ンフィルタ−でＰ甥し、そして消ｍｌだ容器に充填する
。 適当な容器は、例えば （、）　　弾力性のあるピペット吸引器を伴なうガラス
製又はグラスチック製のピペットを有するガラス製又は
グラスチック製容器（５ｍｌ又は１０ｍｇ）。 （ｂ）　　フ０ラスチック製の直立管と噴口を有するお
しつぶ（７ｏ丁能々プラスチック製ビニ／ｃ（ｃ）　　
ｆラスナック製単位投与容器（内容２〜３滴）、又は、 （ａ）　　Ｍ、格化されたグラスチック製のポンプスプ
レーを有するガラス製又はプラスチック製のビン（放射
ガスを使用［２ない）。 である。 例６グル 組成 Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル一旦−グルタミル
−（Ｃα）−〇−ブチルエステルー（Ｃ，）−Ｌ−アラ
ニン−２−（１，２−ジラウロイル−８ｎ−グリセロ−
３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミドのナ
トリウム塩（化合物ｖ　）　　　　　　　　　　ｏ、ｏ
　ｔ　ｇグリセリン８５％　　　　　　　　　　Ｉ　Ｏ
，００，９メチルパラベン　　　　　　　　　　　　０
１２ｙグロビルパラベン　　　　　　　　　　　０．０
３　ｐナトリウムカル−（キシメチルセルロース（高粘
性）　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．５０９
脱塩水　　　　　　　　　　　　　　　８７．３４ｐ方
法 メチルパラベン及びプロビルパラペンヲ高温の脱塩水の
一部に溶解する。次に、強く撹拌しながら、この溶液に
ナトリウムカルがキシメチルセルロースを溶解する。粘
液を、攪拌］、なから膨潤せしめる。冷却（、た後グリ
セリン及びｌＡシの水に溶解した活性成分（化合物Ｖ）
を加える。 例　７．クリーム 組成 Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル一旦−ダルタミル
ー（Ｃα）−ｎ−ブチルエステル−（Ｃγ）−↓−アラ
ニンー２−（ｌ−ノゼルミトイルー２−オレオイル−５
ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エ
チルアミドのナトリウム塩（化合物Ｖｉ）　　　　０．
１０ｇンルビタンモノステアレー）　　　　　　　０．
６０　ｇセチルアルコール　　　　　　　　　　　３０
０Ｉノにルミチン酸イングロビル　　　　　　　　２．
００．９メチルパラベン　　　　　　　　　　　　０．
１２．９粘性のあるパラフィン油　　　　　　　１ｏ、
ｏ　ｏ　ｇＰＥＧＪＩ−ンルビタンモノステアレ−１’
　　　　　　４．４０　ｇグロビルパラペン　　　　　
　　　　　　０．０３１！脱塩水中結晶ソルビト一ル７
０％溶液　　　　　６．００　ｇステアリン酸　　　　
　　　　　　　　　９．００ｇ脱塩酸　　　　　　　　
　　　　　　　６４．６７　ｇ以下余白 方法 ソルビタンモノステアレー１・、七チルアルコール、ス
テアリン酸、ＰＥＧｆｉソルビタンモノステアレー１・
、ノゼルミチン酸イソゾロビル及ヒバラフイン油からな
る脂質相を溶融せしめる。次に、メチルノＺラベン及び
プロピルノ＋ラベンを高温の脱塩水の一部に溶解する。 次に約７５℃において、攪拌しながら、水相を脂質相に
加える。次に、ｈＴｈ′拌しながらクリーム基剤を放冷
する。約４０℃にて、残りの水に活性成分（化合物■）
を溶解した溶液をクリーム基剤に加える。 例　８．初内＃１（゛ 組成 Ｎ−アセチルムラミル＝ムーアラニルーｐ−ダルタミル
ー（Ｃα）−＃−ルエステルー（Ｃｒ）−１−アラニン
ー２−（１，２−ツバルミ１イル−８ｎ−グリセロ−３
−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−エチルアミドのナ
トリウム塩（化合物■）　　　　　　　　　　００３．
！９脱塩水　　　　　　　　　　　　　　　１９．９７
．９方法 ・Ｓラフイン油、ワセリン及び脱水ラノリンからなる脂
質相を溶解ぜし２める。活性成分の水溶液を約５０℃に
て脂質相に加える。 例　９　皮膚軟骨 組成 Ｎ−ゾロピオニル−デスメチルムラミル−Ｌ　−”−ｆ
　テニル−ｐ−グルタミル−（Ｃα）−ｎ−ブチルニス
デル（Ｃｒ）−グリシン−２−（１，２−ノノヤルミト
／１ルー８ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオ
キシ）−エチルアミドのナトリウム塩（化合物Ｖｌｌｌ
）　　　　　０．２５ｇソルビタンセスキオレエトｌ　
Ｏ，００ｇ白色蛍ろり　　　　　　　　　　　　　　　
５．旧）ｙセチルアルコール　　　　　　　　　　　２
．５０ｇメチルパラベン　　　　　　　　　　　　０．
１５．９粘性全治するパラフィン油　　　　　　２０．
００　、ｐプロビルノヤラペン　　　　　　　　　　　
　０・０１ステアリルアルコール　　　　　　　　　２
５０ｇ白色ワセリン　　　　　　　　　　　　　４０（
ｌ　Ｏ、！／脱塩水　　　　　　　　　　　　　　　　
１９．５８　ｇＩＩ、下余白 方法 ソルビタンセスキオレエト、白色蜜ろう、セチルアルコ
ール、パラフィン油、ステアリルアルコール及び白色ワ
セリンからなる脂質相を溶融せしめる。次に、メチルノ
！ラベン及びプロビルノクラペンを大部分の水に高温に
て溶解する。約８０℃にて水相を脂質相に加える。約４
０℃にて、残りの水中活性成分（化合物■）の溶液を、
上記のようにして得た軟膏基剤に加える。 例　１０　　口唇用棒剤 組成 Ｎ−７セチルムラミルーＮ−メチル−Ｌ−アラニル一旦
−ダルタミルー（Ｃα）−ｎ−ブチルエステル（Ｃｒ）
−Ｌ〜アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−８ｎ
−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチ
ルアミドのすｌ・リウム塩（化合物■）　　　　　１．
００　ｇポリエチレングリコール（平均分子量４００）
　　１５．００９ポリエチレングリコール（平均分子Ｊ
ｉ　１０００　）　　８３．００．９ポリエチレングリ
コール（平均分子量４０００　）　　　１．００　ｇ方
法 ；ｊヒリエチレングリコールの溶融物に活性成分を十分
に分散せしめる。半流動性の溶融物を適当な棒状容器シ
（注入［２、そして冷却する。 例１１゜ ３．５０ｇ（６，９ミＩＪモル）のＮ−アセチルムラミ
ル−↓−アラニル一旦−グルタミンｆｉ（Ｃα）−メチ
ルエステル及び１．２０．！９ＯＮ−ヒドロキシザクシ
ンイミドを、ジメチルホルムアミド、イソプロパツール
及びクロロホルム（１：３：６、Ｖ／Ｖ　）から成るう
毘合物５Ｏｎ＋Ｊ中に溶解し、２．１０ｇ（１０，３１
ミリモル）のノシクロヘキシルカルボノイミドを加え、
そして湿気を遮断しながら室温にて］時間攪拌する。卿
、：濁液に５０（庇のｆｋ’＋酸エチルを加え、３０分
間水浴中で攪拌（、そして不溶性の・クシクロヘキシル
尿素ｉ−Ｐ去する。ｐ液をロータリーエバ、ｊ９レータ
−で約４０ｍ１ＶＣ濃縮し、活性エステル庖・、１５０
ｍＪの無水のジエチルエーテルを加えることにより沈澱
せ１２，７め（２回）濾過し、そして乾燥する。こうＩ
７て、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドとのエステルを得
る。 Ｒｆ＝０．４３　（クロロホルム：メタノール：水＝７
０：３０：５）。 ３．４３９　（４，４ミリモル）の１−アラニン−２−
（１，２−ツノＰルミトイルー８ｎ−グリセロ−３−ヒ
ドロキシホスホリルオギシ）−エチルアミド召・４５ｍ
１のクロロホルムに懸７蜀［７、そして４０℃Ｖこて、
５ｍｌのクロロポルムに溶解した０、８６ｍ１（６，１
ミリモル）の１゛リエチルアミンを５分間にわたって適
加し、こねによって透明な溶液を得る。こノ］に、湿気
を遮断し７、十分に攪拌しながら、５分間にわたってジ
メチルホルムアミド、クロロホルム及びジ、ｔキ１１−
ン（１：１４：６、Ｖ／Ｖ）ノ混合物１００ｍ１中上記
の活性エステルの溶液全崗加する。室温にて２５時ｍ１
攪拌（、た後、わずかに濁った浴液全、ロータリーエバ
ポレーター（３０℃）により蒸発乾固する。粗生成物を
、シリカケ゛ル６０（最純、メルク、粒子大７（）〜２
３（）メツシュＡＳＴＭ　）及びクロロホルム／メタノ
ール／水（７０：　３０　：５）系（５ｍｇ分画）を用
いて精製する。生成物を含有する分Ｌｆｊ　（Ｄ　Ｃ）
を−緒にする。溶剤を冷却した後に残留した残渣を２５
０　ｍｌの円熟留水に溶解し、ぞして例１と同様ｖ（’
　して、ダイアフィルトレージョン（ＡＭＩＣＯＮＩυ
拌セル、タイプ４０２、Ｕｌ　ｔｒａｆ　ｉ　１ｔｅｒ
　ＰＭ　３０／７６　ａｍφ）によシ精製する。 セルに残留し／ζ浴液をミリポアフィルタ−（’０．２
μ）により濾過し２、そして凍結乾燥する。こうして、
Ｎ−アセチルムラミルーＬ−ｆラニルーＤ−グルタミル
ー（Ｃα）−メチルニスデル−（（’、）−Ｌ−アラニ
ン−２−（１，２−ツバルミトイルーｓｎ−ダリセロー
３−ヒト゛ロギシホスホリルオキシ）−エチルアミドの
ナトリウムＬｉｉ　・２．９６ｈつＯＬ　１１２（’３
　　ｆ　、！！：（、色の粉末とし７て得る。 〔α：］Ｄ”　−十１１±１°（Ｃ＝０．２８５．１０
％酢酸）。 Ｒｆ　＝　０．２５　（クロロホルム；メタノール、水
＝７０：、３０　：　５　）、及び Ｒｆ　＝　０．３９　（酢酸エチル；ｎ−ゲタノール：
ピリジン：酢酸：水＝４２：２１：２１：６：１０）。 出発物質を次のようにして得る。 ７．７ｇ（２１，２ミリモル）の上−アラニル一旦−グ
ルタミン酸（Ｃα）−メチルエステル−（Ｃｒ）−ペン
ノルエステルヒドロフロリド及び８．９６　ｇ（２３，
３ミリモル）のＮ−アセチル−４，６−０−インゾロビ
リア゛ンムラミン酸のすトリウムｊ力を、例１と同様に
して、ノンクロヘキシルカルｄ−ノイミド／Ｎ−ヒドロ
キシサクシソイミド法により連結する。粗生ｈｋ物な・
、さらに精製することなく、６０襲酢酸１００ｍ／中で
分１１Ｊする。室温に２５．５時間扮打した後ｋｔ液を
十分に誤縮し、水を加え再度濃縮し７．１００ｍ１のソ
オキザンを加えた後凍結乾燥する。 残渣な、６００ｇのシリカゲル６ｏ及びクロロホルム／
メタノール／水（７０：　３０　：　５　）系（７ｍ１
分画）を用いて精製する（２回）。 目的物質を含有する分画を一緒にし１、そし１溶剤を蒸
発せしめる。こうして、Ｎ−アセチルノ・ラミルール−
アラニル−丑−グルタミン酸（ｃα）−メチルエステル
−（Ｃｒ）−ベンジルエステル’＝　無色ノ泡状物どし
て有る。 Ｒ（＝０．６３（クロロホルム：メタノール：水＝７０
：３０：５）。 １．２−ノメトギシエタン及び水（９５：５、Ｖ／Ｖ　
）の混合物に溶解した６、（１／　（１０ミリモル）の
Ｎ−アセチルムラミル−五−アラニル−ｐ−グルタミン
’ｆｌ（Ｃα）−メチルエステル−（Ｃｒ）−ベンジル
エステルを、・母ラジウム相持炭素（１０％）の触媒０
６ｇの存在下で、１５時間゛にわたり常圧にて水素化す
る。触媒を沖去し、そし２てｒ液を室温にて減圧蒸発せ
しめる。残渣を、４００９のシリカケ゛ル及びクロロホ
ルム／メタノール／水（７０：３０：５）（１０ｍｅ分
画）糸を用いて前記のように精製する。生成物を含有す
る分画を一緒にし、そして溶剤を蒸発せしめる。部分的
にナトリウム塩の形で存在する残渣を、例１の場合と同
様ｅこ１て、５０ｍ１のＤＯＷＥＸ　５０ＷＸ８　（５
０／　］　（ｌ　Ｏメツシュ、Ｈ型、強酸性陽イオン交
換体）により脱塩する。炉液グ、ミリポアフィルタ−（
０４５μ）により濾過し、そして凍結乾燥する。こうし
て、Ｎ−アセチルムラミル−１−アラニル−且−グルタ
ミン酸（Ｃα）−メチルエステル（１，２７モセル２０
）を無色の粉末として得る。 〔α］Ｄ”＝＋４７±１°（Ｃ＝１．２４９、メタノー
ル）。 Ｒ４＝０．０８（クロロホルム：メタノール：水＝７０
：３０：５）、 Ｒｆ＝　０．３０　（７十トニトリル：水＝３　：　］
　）、及びＲｆ＝　０．４３　（酢（ｆｌエチル：酢酸
：水；メタノール＝６７：１０：２３：１２）。 例１２゜ ９．４，９（１１，１ミリモル）のＮ−アセチルムラミ
ル−Ｌ　−７ラニルーＤ−グルタミン酸（ｃα）−ｔａ
ｒｔ−ブチルエステルを、例１と同様にして活性エステ
ルに転化し、そして次に、そこで記載したコトく、トリ
エチルアミンの存在下テロ、４８ｇ（８２ミリモル）の
１−アラニン−２−（１，２−ジ・ぞルミトイルーＨ−
グリセロー３−ヒドロキシポスボリルオキシ）−エチル
アミド°と連結する。粗生成を２５０ｍ１の再蒸留水に
懸濁し２、そして３７℃にて短時間加温する＠水浴中で
１５分間攪拌

【７、不溶性のジシクロヘキシル尿素を戸
去し、そして汚液を例１に記載したダイアフィルトレー
ジョン（ＡＭＩ　ＣＯＮ　−７ｇ拌セル４０２、Ｕｌｔ
ｒａｆｉｌｔｅｒ　　ＰＭ３０／７６ｗｎφ）Ｋがける
。セルに残留した液（１２０ｍｌ　）を凍結乾燥し、そ
して生成物を、５５０ｐのシリカク゛ル６０を用いて常
法通りクロマトグラフ処理する。目的物質を集め、２０
０ｍＪの再蒸留水に溶解しくＰＩＩ７）、無菌治３ｈ［
、（０，４５ｔｔ　）、そ（７て凍結乾燥する。こうし
て、Ｎ−アセチルムラミル−１−アラニル一旦−グルタ
ミル−（Ｃα）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−（Ｃγ）
−１２−アラニン−２−（１゜２−ツバルミトイルーｓ
ｎ−グリセ、ロー３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−
エチルアミドのナトリウム塩（３，４Ｍｏｌ水）を無色
の粉末として得る。 〔α）Ｄ２０−一ト１４±１°（ｃ　＝０．８１７．１
０％酢酸）ｃＲｆ＝０．２９＜クロロホルム；メタノー
ル：水＝７０：３０：５）、及び Ｒｆ＝０．５２（酢酸エチル：ｎ−ブタノール：ビリノ
ン：酢酸：水＝４２：２１：２］　：６：１０）。 出発物質として使用するムラミルノベプチド肪導体は、
例１の場合と同様ｖ（二して、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド／Ｎ−ヒドロキシザクシンイミド法によシＮ−
アセチル−４、６−０−イソプロピリデンムラミン酸の
ナトリウム塩と玉−アラニル−ｐ−グルタミン酸（Ｃα
）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−（ＣＴ’）−ペンノル
エステルとを連結することＰＣより得る。例１の場合と
同様にして、６０係酢酸によりインプロピリデンＩＡｋ
脱離し、そして触媒的水素化によりベンジ；基を除去し
た後、Ｎ−アセチルムラミル−１アラニル−ｐ−グルタ
ミン酸（Ｃα）−ｔｅｒｔ−ブチルニスデルを無色粉末
としてイ「る。 〔α］Ｄ”＝＋１１４±１°（ｃ＝１．００４、メタノ
ール八Ｒ４＝　０．２０　（クロロポルム：メタノール
：水＝７０：３０：５）、及び Ｒｆ＝０．４１（アセトニトリル：水＝３：１）。 出発物質として使用するノー′−！！ゾチドｖ５〜す体
を、次のようにして得る。 ３８．３ｇ（６３，５ミリモル）のＮ　−［２−（１−
ビフェニリル）−グロビルオキシカルポニル〕−１−ア
ラニル一旦−グルタミン酸（Ｃα）−ｔｅｒＬ−ブチル
エステル−（Ｃγ）−ペンノルエステルヲ、トリフルオ
ロエタノール及び水（９：］、Ｖ／Ｖ）の混合物７００
　ａｒｔ　Ｋ溶解し、そして同じ溶剤混合物中１２３Ｎ
塙酸（１谷１部の濃墳酸及び９容匍部のトリフルオロエ
タノール）を満願することにより、ＰＨを１．５にｆｌ
Ｔｈ下せしめる（２５時間　使用預５１．６６　ｍｌ、
す々わち理論社の８１％）。わずかに黄味を・帯びた溶
液を、３０℃、水？Ｍ　ｊ”：空ｔ（二で、ロータリー
エバ１ｊ？レータ−によりちょうど１００ｍ〆寸で濃縮
し／、２００１＋８のノオキサンを加え、そして全体を
凍結乾燥する。用′固形の残渣を３０ｒｎｅの無水のノ
エチルエーテルに浴解り、；ｔ′Ｌ、て０〜５℃にて棺
拌（７なプバら１５０〃祐の石油エーテルを加えること
により沈蛇→ｔしめる。−２０℃に冷却し７、ｒカント
シ、ぞ［７てさらに２回この操作を反復する。最後に、
油状残渣を１００＋ｎｌのｔｅｒＬ−ブタノールに溶解
凍結乾燥（２、そして残渣を高負空下すトリウムアスベ
スト（メルク製）　ｖｃより乾燥する。 こうして、↓−アラニルーＷ−グルタミン酸（Ｃα）−
ｔａｒｔ−７”チルコニステル−ステルヒドロクロリド
を吸湿性の強い粉末としてイ）Ｉる　。 〔α）Ｄ２０＝＋７±１０（　ｃ＝１．６３０、クロロ
ホルム）。 Ｒｆ＝　０．６　０　（クロロホルム：メタノール：水
＝７（１：３０°５）、及び Ｒｆ＝０．４５　（ｎ−ブタノール：酢酸、水＝１０；
１：２８）。 保挿された化合物を次のように［２て得る。 ６５０ｍ１の無水のツメチルホルムアミド中６５．９６
ｇ（０，２モル）の旦−グルタミン酸（Ｃα）−ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル−（Ｃγ）−ベンツルエステルヒド
ロクロリド及び６５．４７ｇ（０，２モル）のＮ−Ｃ２
−（４−ビフェニリル）−プロピルオキシカルボニル〕
−１−アラニンの０℃に冷却された溶液に、帽拌しなが
ら、２２ｍ＆（０，２４モル）のＮ−メチ／ｌ／　モル
ホリン及び次に５９．１１ｇ（０，２４モル）の２＝エ
トキシ−Ｎ−エトキシカルがニル−１，２−ノヒドロの
キノリン（ＥＥＤＱ　）を加える。室温にて１０時間撹
拌（た後　黄色の溶液を、３０℃にてロータリーエバポ
レーターで蒸発せしめる。残渣を、１１の酢酸エチルに
溶解し、２（ｌＱｍｇずつの水で５回抽出［７、水相を
０．５１の酢酸エチルで逆抽出し、そして−緒にした有
機相を蒸発せしめる。溶剤を蒸発せしめた後に残留しま
た粗生成物（１５０ｇ）をシリカゲル６０（１：２０）
及び酢酸エステルヲ用いる数回のクロマトグラフィーに
より鵬゛製し、Ｎ−［２−（４−ビフェニリル）−ソロ
ピルオキシカルづ？ニルー上−アラニルーＤ−グルタミ
ン酸（Ｃα）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル＝（Ｃγ）−
ベンノルエステルを無色の油状物として得る。 〔α）Ｄ２０＝　　１４±１°（ｃ＝１．６２５、酢酸
エチル）。 Ｒ４＝　０．７３　（クロロボルム：イソゾロノ＃／−
ル：　酢１’１＝７０：８：２）、及び Ｒｆ＝０．５１（トルエン；酢酸エチル−１：１）。 出発物質として使用する旦−グルタミン酸（Ｃα）−ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル−（Ｃγ）−ベンジルエステル
ヒドロクロリドは、文献〔Ｒ，レスケ（Ｒｏｅｓｋｅ）
　、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｂｅｍ、　　２８１２５］（
１９６３年）〕に記載され′ｆｃＬ−誘導体と同様に、
１，４−ジオキサン及び硫酸の混合物中で旦−グルタミ
ン酸（Ｃ，）−ベンジルエステルをイソブチンと反応せ
しめルミとにより無色の針秋物として得る。 融点；１０８〜１０９℃。 〔α））、２０−１６±１°（ｃ＝１．２３５、エタノ
ール）。 Ｒｆ　＝　０．８４　（クロロホルム：メタノール：水
＝７０：３０：５）、及び Ｒ（＝　０．６４　（酢酸エチル；ｎ−ブタノール：ピ
リソン；酢酸；水＝４２：２１：２１　：６：１０’）
。 例１３ クロロホルム／イソゾロパノール／水（７０：３０：２
）の混合物１０（１ｍｌ中４．６２．！７　（６，０５
ミリモル）の工、−アラニン−２−（１，２−ソバルミ
トイルー８ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオ
キシ）−エチルアミドの溶液に、１５℃にて攪拌しなが
ら、１０分間にわたり、クロロホルム／イソゾロパノー
ル／水（７０：３０：２）の混合物中０．５Ｍ）リエチ
ルアミン溶液１４．５２　ｍｌ（７，２６ミリモル）を
満願する。 この後、２０分の間に、６．０ｇ（７，２６ミリモル）
のＮ−ゾロピオニル−ｒスフチルムラミル−上−アラニ
ル一旦−グルタミン酸−（Ｃα）−メチルエステル−（
Ｃγ）−Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル（なお
若干のシンクロヘキシル尿素全含有している）を固体の
形で１．５ｇずつ４回に分けて加え、これにより液は明
らかに濁る・ 約１５分間１５℃にて攪拌１−た後、冷却を中止し、そ
して２．５時間室温にてさらに攪拌する。 ＠彼に、こうし、で得た濁った反応混合物を３０℃にて
真空蒸発→！しめる。次に、利生成物（１０７５ｇ）を
１７０ｍ１の再蒸留水に懸濁しくｐＨ５，５）、０．３
　ｍｌのトリエチルアミンを加えることにより懸濁液の
ＰＨを６．０に調整し、不溶物（ノルクロヘキシル尿素
）を炉去［２、そ（−でＦ液を高真空中で凍結乾燥する
。 こうして得た凍結乾燥物を、’３００ｍ１の再蒸留水に
溶解し、そして溶液ｆ　ＡＭＩＣＯＮ−透析セル（モデ
ル４０２、Ｕｌｔｒａ目１ｔｅｒ　ＰＭ　］　０／７６
　ＴＴｎφ）中で３気圧（大気超過圧）にて、７５ｍ１
まで濃縮し、２５０１ｎｌの燐酸緩価液　塩化ナトリウ
ム（それぞれ０．１　Ｍ、　１　：　］、ｐＨ７）及び
１７５０ｍＪのＰＪ蒸留水を用いて塩素がなくなる壕で
濾過する。最後に、セル中に残留し′＃、、溶液（約７
５　ｍｌ　）を、２つのミリポアフィルタ−（ＮＡＬＧ
ＥＮＥ　Ｓ　、　０．４５μ及び０．２μ）により濾過
し、そしてこうして得た透明で無色の溶液を高真空中で
凍結乾燥する。 ７３６ｇの壕だ不純なＮ−プロピオニル−デスメチルム
ラミル−↓−アラニルーＤ−グルタミルー（ｃα）−メ
チルエステル−（Ｃ，）−Ｌ−アラニン−２−（］、］
２−ツバルミトイルーｓｎ−グリセロ３−ヒドロキシホ
スホリルオキシ）−エチルアミドのナトリウム塩を無色
の粉末と１１．て得、これを、門地化炭素／クロロホル
ム／メタノール１０．５％塩化すトリウム液（７：１７
：１８：６）を用いるＣＲＡＩＧ−分配によりさらに精
製する。５４７段の後分画１６０〜２２０（Ｋ＝０．５
８）に目的生成物が存在する。生成物を含有する分画を
一緒にし、そして加熱（冷却）することなく高真空下に
て蒸発乾固せしめる。こうして、まだ塩化ナトリウムを
含有する無色の粉末を得る。これを除去するために、生
成物を再蒸留水に溶解し、そしてＡＭＩＣＯＮ−透析セ
ル（モデル４０２、Ｕｌｔｒｏｆ　１ｌｔｅｒ　Ｐｈ　
３０／７６鴫φ）中で３槃１圧にて、−まず約５０解の
内容量に１７、次に合計１７５０ｍ１の画蒸留水と共に
塩素が々くなるまで濾過する。 セル中に残留した溶液（約５０ｍ１）を次々に２回、ミ
リポアフィルタ−（ＮＡＬＧＥＮＥＳ　Ｏ，４５μ及び
０．２μ）で無菌濾過し、そして高真空下で凍結乾燥す
る。 こうして、Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−１
−アラニル一旦−グルタミル−（Ｃα）−メチルエステ
ル−（Ｃｒ）−１−アラニン−２−（１，２−ジパルミ
トイル−５ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオ
キシ）−エチルアミドのナトリウム塩を無色の粉末（１
，９０Ｍの水を含有）として得る。 〔α）Ｄ”＝＋３．７±０．１０（ｃ＝０．６７２　、
クロロホルム）、及び 〔α）Ｄ”＝＋　１．７±０１°（ｒ＝１．（１４４、
水）。 Ｒｆ　＝　０．４２　（クロロホルム：メタノール：水
＝７０：３０：５）、及び Ｒ４＝０．６２（酢酸エチル：ｎ−ブタノール：ピリジ
ン：酢酸：水＝４２：２１　：２］　：６：］０）。 出発物質を次のようにして得る。 ５．１２ｇ（１０，１ミリモル）のＮ−プロピオニル−
デスメチルムラミル−上−アラニル一旦−グルタミン酸
α−メチルエステルヲ、クロロホルム／インプロ・ぞノ
ール（７：３）混合物１００ｍ１に溶解し、そして１□
ｍｌのジメチルホルムアミドを添加することにより完全
に溶解する。 この溶液に２．６８９（１３ミリモル）のジシクロへキ
シルカル？ソイミド及び１．５０，９（１３ミリモル）
のＮ−ヒドロキシザクシンイミドを加え、そしてこうし
て得た透明な無色の溶液を室温１／Ｃて１５時間攪拌し
、次に４℃にて１７時間放置した。 こう【７て得た溶液を４００ｍ１のジエチルエーテルと
混合し、この後さらに１時間室温にて？ａ拌する。 最後に結晶を沖取１７、ジエチルエーテルで洗浄し、五
酸化燐）真空下で乾燥してＮ−プロピオニル−デスメチ
ルムラミル−１−アラニル−氾−グルタミン酸（Ｃα）
−メチルエステル−（Ｃｒ）−Ｎ−ヒドロキシサ久シン
イミドエステルを、主としてんおいくらかのジシクロヘ
キシル尿素を含有する無色の結晶として得、さらに精製
することなく使用する０ Ｒ４＝０．４６（クロロホルム：メタノール：５：Ｉ）
、及びＲｆ　＝　０．７２　（クロロホルム；メタノー
ル：７：３）。 出発物質を次のようにして得る。 ノメトキシエチレン／水（２０：１）混合物２５０ｍｔ
！中１３．０ｇ（２１，７５ミリモル）のＮ−ゾロピオ
ニル−デスメチルムラミル−Ｌ−７ラニルーｐ−グルタ
ミン［（Ｃα）−メチルエステル−（Ｃｒ）−ペンノル
エステルの溶液を、１０％パラジウム炭素触媒２．５ｇ
により、室温にて１時間、常圧において水素化する。 次に触媒をＰ去（１、ｖ液を真空蒸発乾燥１−１こうし
て得た残／１！ｆを５Ｑｍｌの水に溶解し、これを蒸発
せ（７め、こｔｌを３回反後する。 残Ｍを約１　（ｌ　Ｏｙｎｉの再蒸留水に溶解し、この
溶液をミリポアフィルタ−（ＮＡＬＧＥＮＥ　Ｓ　、　
０２μ）で濾過し、ぞして高真空下で凍結乾燥する。 こうして、Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−１
−アラニル−Ｗ−グルタミン酸α−メチルエステル（０
，６８モルの水を含有）を無色の凍結乾燥物として得る
。 〔α）Ｄ”＝＋１４．９±０１°（ｃ＝１．０６７、メ
タノール）、Ｒ４−０，７８（クロロポルム：メタノー
ル：水ニア　（１：　３　ｏ　：　５　）、及びＲｆ＝
０５７（酢酸エチル：ｎ−ブタノール：ピリ〃：酢＾そ
：水＝４２：２１：２］：６：１０）。 出発ｑ勿質を次のようにして得る。 ６０係酢酸４００　ｍｔ中２０．７　ｊ；ｌ　（３２，
４６ミリモル）の４　、６−０−インプロピリデン−Ｎ
−プロピオニル−デスメチルムラミル−１−アラニル−
Ｄ−グルタミン酸（Ｃα）−メチルエステル−（Ｃγ）
−ベンジルエステルの溶液を、室温にて２１時間攪拌１
２、そして３０℃にて真空蒸発せしめ、そしてこう［７
て得た残渣を１００ｍ１４の水と混合（、そＩ〜で蒸発
せしめ、こｉ′ｆｒ：次々と３回反後する。Ｍ後に、粗
生製物を、１　（１（１０，９のシリカケ９ル６０（高
利１度、メルク、０．０６３〜０２００．ＭＩ）と塩化
メチレン／メタノール（Ｒ５：１５）（１５ｍ１分画）
を用いるカラムクロマトグラフィーにより梢製する。分
画２０７〜２９０を一緒にし７、そして３０℃にて真空
蒸発せしめる。 こうして、Ｎ−ｆロビオニルーデスメチルムラミルー上
−アラニル一旦−グルタミン酸（Ｃα）−メチルエステ
ル−（Ｃγ）−ヘンノルエステル（０，２４Ｍの水を含
有）をイυる。 〔α）、　　−−４−１６，Ｌ」、０．１°　（ｃ＝１
．４６３、メタノール）。 Ｒｆ＝０．２４＜クロロホルム：メタノール−９：１）
、Ｒｆ　＝　０．５５　（り吋Ｉホルム：メタノール−
５：１）、及び Ｒｆ−０９４（クロロホルム：メタノール：水＝７０：
３０：５）。 出発物袈は次のようにしてイ４Ｊる。 ２００　ｍｔＶのツメチルホルムアミド中１３２９（３
５，７７ミリモル）の４　、６−０−イソプロピリデン
−Ｎ−フ０ロ′ビオ、−ループスメチルムラミン酸のす
トリウム塙の懸濁液に、室温にて攪拌しなから、１９．
６ｇ（４６，３ミリモル）のノシクロヘキシル力ルポジ
イミ　ド、５．３５．９　（４６，５ミリモル）のＮ−
ヒドロキシサクシンーｆミド及ヒ１２．８　ｇ（３５７
７ミリモル）の上−アラニル−Ｄ−グルタミン酸（Ｃα
）−メチルエステル−（Ｃγ）−ベンジルエステルヒ２
、ドロクロリドを加え、そして全体を室温にて２１時間
攪拌する。 こうｌ、７て得た懸濁液を２００＋＋＋／’の酢酸エチ
ルと混合し、０℃にて１時間攪拌り、、結晶（ジシクロ
ヘキシル尿素）を沖去１１、氷冷した酢酸エチルで洗浄
（２、そして涙液を３０℃にて真空蒸発せ［２める。こ
うして得た残渣を３４１０　ｍｅの酢酸エチルに溶解し
、そ［２て５０ｍ１ずつの２Ｎクエン酸で２回、水、１
０％炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄するＯ 酢酸エステル相を一緒にし、偉＾女ナトリウムで乾燥し
、濾過１２、そし７て真空蒸発せＥ７める。 こうして４　、６−０−インゾロビリデン−Ｎ−プロピ
オニル−デスメチルムラミル−ｈ−アラニル一旦−グル
タミン酸（Ｃα）−メチルエステル−（Ｃ，）−ペンノ
ルエステルを得る。 Ｒｆ＝０．６５（クロロホルム：メタノール＝９：１）
、及び Ｒ４＝０．８６（クロロホルム：メタノール＝５　：　
１　）。 両出発物質は次のようにして得る。 １００ｍ１の酢酸エチル中２０．３ｇ（４８，０ミリモ
ル）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−ア
ラニル一旦−グルタミンｐ（Ｃα）−メチルエステル−
（Ｃγ）−ベンジルエステル〔Ｅ、レデラー（Ｌｅｄｅ
ｒｅｒ　）　、　Ｉｎｔ、　Ｊ　、　Ｐｅｐｔｉｄｅ　
Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ。 １１　．２８９〜２９６（１９７８年）に、０℃にて、
無水の酢酸エチル巾約５Ｎｔｎ酸１００ｍ１ｉ加え、そ
して０℃にて２時間帽拌する。 黄味音帯びた溶液を真空蒸発せしめ、こうして得た残渣
を１００ｍ１の無水の酢酸エチルに溶解しそして蒸発せ
しめ、こねを２回反後する。１００ｍ１ずつの無水のジ
エチルエーテルと共に蒸発させた後、残渣を高真空下で
乾燥（７、そして、Ｖ−アラニル−氾−グルタミン酸（
Ｃα）−メチルエステル−（Ｃ，）−ベンツルニスデル
ヒドロクロリド（０，３１Ｍの水を含有）を得る。 〔α）Ｄ”””＋１８．６±０．１°　（Ｃ＝０．０４
３．メタノール）。 Ｒｆ＝０．７２（クロロホルム：メタノール：水＝７０
：３０：５）、 Ｒｆ＝０．４４（クロロホルム：メタノール−５：１）
、及び Ｒｆ　＝　０．３１　（クロロホルム：メタノール＝９
　：　１　）。 ３４０ｍ１の水中３４．４ｇ（７３８ミリモル、なノラ
ジウム炭触媒６．Ｏｇを用いて、室温、常圧にて２３時
間水素化する。 次に、触媒全沖去し、涙液をｐＨ７，１にて、３０℃で
真空蒸発せしめ、そしてこうして得た残渣を五酸化燐上
篩真空下にて乾燥する。 こうして、　４．６−０−イソ１０ビリデン−Ｎ−プロ
ピオニル−デスメチルムラミン酸のナトリウム塩を無色
の粉末として得る。 Ｒ４＝０．５０（クロロホルム：メタノール：水＝７０
：３０：５）、及び Ｒ４−０，６６（セセ１ニトリル：水＝３　：　１　）
。 出発物質は次のようにして得る。 １３０ｍ１のメタノール中１４．３ｇ（３２，７ミリモ
ル）の１α−〇−ベンジルー４．６−０−イングロビリ
ノンーＮ−プロビオニルーデスメチルムラミン酸メチル
エステルの溶液を、２４．４ｍｉ　（４８，７ミリモル
）０２Ｎ水酸化ナトリウムど混合［７、そして１５時間
室温にて混合する。 次に、こうして得た淡黄色透明な溶液のｐｉ（を１Ｎ塩
酸により７．０　ｋ（−ル、−１整１２、そして３０℃
にて真空蒸発せしめる。 五酸化燐上で乾燥し７に後、１α−０−ベンジル−４゜
６−０−インプロピリデン−Ｎ−ゾロピオニル−デスメ
チルムラミン酸のナトリウム塩を無色の結晶として得る
。 Ｒ４＝０．６７（クロロホルム；メタノール：水＝７０
：３０：５）、及び Ｒ４＝０．７４（アセトニトリル二ボ＝３　：　］　）
。 出発物質は次のようにして得る。 １２０〃＋ｇの無水のテトラヒドロフラン中６，７５９
　（２２４，７ミリモル）の水酸化ナトリウムの懸濁液
に、蒙素中５℃にて搦拌しながら、５分間にわたって、
２　（Ｉ　Ｑ　１ｎｌの無水のテトラヒドロフラン中３
１、３９　（８５，６５ミリモル）の１α−０−ベンジ
ル−２−デオキシ−４，６−０−イソプロピリデン−２
−プロピオンアミド−α一旦−グルコピラノシドの溶液
を滴加し、この間温度を２０℃に保持する。 こうして得た溶液を、さらに２時間４０℃にて（υ拌（
２、そして０℃に冷却し、そして９素中で持拌しながら
３０分間以内に、９５＋＋＋／！の無水のテトラヒドロ
フラン中２０．７９　（１３５，７７ミリモル）のブロ
ム酢酸メチルエステルの一１５℃に冷却した溶液を滴加
する。 こうして得た懸濁液をさらに３時間０〜５℃にて攪拌し
、そして２０ｍ１のメタノール及ヒ２　（ｌ　ｍｌのテ
トラヒドロフランを加える。４．５　ｈｌｌの氷酢酸に
よりｐＨを６に調整し、そして３０℃にて真空蒸発せし
める。 残渣を２０（ｌｅの塩化メチレンに浴解し、そしてこう
して得た溶液を１２５７１１／！ずつの水で３回洗浄す
る。塩化メチレン相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、そして３０℃にて蒸発せしめる。 こうして、粗生成物を淡黄色結晶と七で得、これを、溶
離液として酢酸エステルを用いる５００Ｉの中性酸化ア
ルミニウム（Ｗｏｅｌｍ　Ｎ、スーパー１）のカラムク
ロマトグラフィー（１０ｍＨＨｍ　”）により精製する
。分画１４〜３６を一緒Ｖ（シ２、そして真空蒸発せ（
２める、 こうして、１α−０−ベンジル＝４．６−０−イソ７０
ロピリデンーＮ−プロピオニル−デスメチルムラミン酸
メチルエステルを無色の結晶として借る。 ｍ点：１２１〜１２３℃（ノエチルエーテル二石油エー
テル−１：２より）。 〔α〕Ｄ”　＝＋１４６．９十旧０（ｃ＝０．８４９、
クロロホルム）。 Ｒ（＝０．６７（クロロホルム；メタノール＝９　：　
１　）。 例】４ 例１３の場合と同様ＶＣして、５．５２５ｙ（６，４３
ミリモル）の粗（なおいくらかのジシクロヘキシル尿素
を含有する）Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−
１−アラニル一旦−グルタミン酸（Ｃα）−ｔｅｒｔ−
ブチルエステル−（Ｃγ）−Ｎ−ヒドロキシサクシンイ
ミドエステル及び３．７８ｇ（４，９５ミリモル）の１
−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−８ｎ−グ
リセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルア
ミ１゛から、Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−
五−アラニル一旦−グルタミル−（Ｃα）−ｔｅｒｔ−
ブチルエステル−（ｃ、）−４，−アラニン−２−４１
，２−ノノゼルミトイルー８０−グリセロ−３−ヒドロ
キシホスホリルオキシ）−エチルアミドのツートリウム
」扁を、２．６４Ｍの水を官有する無色の粉末として得
る。 〔α〕Ｄ′。＝＋２．５±０．１’　（ｅ　＝　０．６
４９、水）、及び〔α〕ｏ　＝＋５．８±０．１０（ｃ
−０，６９４、りｒｙｕホルム）。 Ｒｆ＝０．６０（クロロホルム：メタノール：水＝７（
１３０：５）。 出発物質は次のようｅこして得る。 例１３の場合と同様にして、３４・Ｉｇ（＋３．＋５ミ
リモル）のＮ−フ９０ピオニル−デスメチルムラミル−
上−アラニル一旦−グルタミン酸α−ｔａｒｔ−ブチル
エステル、１．’６８ｇ（８，１４ミリモル）のノシク
ロヘキシルカルン１？ジイミド及び０．９４ｇ（８，１
４ミリモル）のＮ−ヒドロキシサクシンイミドから、粗
Ｎ−プロピオニルーデスメチルムラミル−１−アラニル
−且−グルタミンν（Ｃα）−ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル−（Ｃｒ’１−Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステ
ルを、多くの場合庁お若干のジシクロヘキシル尿ンを含
有する無色の結晶と（７てイｑ、これをさｒ）に精製−
すること々く便用する。 Ｒｆ　＝０．６１　（クロロホルム：メタノール：水＝
７０：３０：５）。 出発物少１は次のようにしてイ°正る。 ナ ／ｌトキシエタン／水（う）：１）混合物１０　（ｌ　
ｒｎｉ中５．１ｇ（７ミリモル）の１α−０−ベンジル
−Ｎ−ゾロピオニルーデスメチルムラミルーＬ−アラニ
ル−氾−グルタミン酸（Ｃα）−ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル−（Ｃ，）−ベンツルエステルの溶液を、５％ｚｆ
ラジウム炭触＃’、！：（Ｅ　Ｈｌｌ　Ｎデグッサ製）
を用いて、室渦常圧Ｖ（’７’　２０時ｉｔｌ水素化す
る。２０時１１）’ｊ後触媒をｒ去し、ぞして上記のよ
うにして１．５ｇの新

【。 い触〃（１−１月４いて２６時間ＦＪ度水素化する。こ
の後、再度触媒をＰ去り１、ぞｔ、−７沖液を３０℃に
て真空蒸発板ガβする。 こうし、て得に残渣を、１（１０ｍ／’の１＝化メチレ
ン及び５ｍｅのイソゾロパノールの混合物に活力１値し
、この溶液を、ノエチルエーテル／石油エーテル（３：
２）混合物５００ｍＪと混合し、そしてζらに１時間室
温にて攪拌する。 最後に、沈澱した生成物を沖取し、ノエチルエーテルで
洗浄し、Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−上−
アラニル一旦−グルタミン酸α−ｔａｒｔ−ブチルエス
テルを、０５２Ｍの水ｉ含む無色の粉末として得る。 〔α）Ｄ”＝＋２０．２±０．１°（ｃ＝０．９０２、
水）。 Ｒ４＝０．３２（クロロホルム：メタノール：水＝７０
＝３０：５）、及び Ｒ４＝　０．５４　（アセトニトリル：水＝３　：　１
　）、、出発物質は次のようにして得る。 例１３の場合と同様にして、７．３ｇ（９，５ミリモル
）の１α−０−ペンツルー４．６−０−インプロビリデ
ン−Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−上−アラ
ニル一旦−グルタミン酸（Ｃα）−ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル−（Ｃｒ）−ベンジルエステル及び】５０〃ｚｌ
の６０％酢酸から、１α−０−ベンジル−Ｎ−プロピオ
ニル−デスメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−グルタ
ミン酸（Ｃα）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−（Ｃ７）
−ベンジルエステルを無色の結晶として得る。 融点：１５２〜１５３℃（メタノール：水＝１：５から
）。 〔α］Ｄ”＝＋６８．９士旧０（ｃ＝０．９９１、メタ
ノール）。 Ｒ４＝０．４０（クロロホルム：メタノール−９：１）
、及び Ｒ４＝０．７０（アセトニトリル：水＝３　：　１　）
・出発物質は次、のようＶＣ，して得る。 例１３の場合と同様にして、４．６５ｇ（９，６２ミリ
モル、なお２．０６６ミリモル／ｇの塩化ナトリウムを
含廟する）の１α−〇−ペンツルー４．６−０−インプ
ロピリデン−Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミン酸
のナトリウム塩、　　２．３８９　（１１，５４ミリモ
ル）のソシクロへキシルカルボジイミド、１．３３ｇ（
１１，５４ミリモル）のＮ−ヒドロキシサクシンイミド
及び３．８６％（９，６２ミリモル）の１、−アラニル
−■−グルタミン酸−（Ｃα）−ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル−（Ｃｒ）−ペンノルエステルヒｔ’ｃｌロリドか
ら、１α−〇−ベンジル−４，６−０−インゾロビリデ
ン−Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−上−アラ
ニル−Ｄ−グルタミン酸（Ｃα）−ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル−（Ｃｒ）−ベンノルエステル（０３１Ｍの水を
含有する）を得る。 〔α）、＝＋３８．４±０１°（ｃ＝１０８６、メチレ
ンクロリド）。 Ｒ４＝０８６（アセトニトリル：水＝３　：　１　）、
及び Ｒ４＝０８３（クロロホルム：メタノール＝９：１）。 例１５゜ 例１３の場名〜と同イ羞１／（して、３゜０７，９（４
ミリモル）のｉｌ：ｉ　（なお若干のノシクロヘキンル
尿素全含有スる）Ｎ−グロビオニルーデスメチルムラミ
ル−上−アラニル−ｐ−グルタミン１ｌｌ（Ｃ（χ）−
ｎ　−ブチルエステル−（Ｃｒ）−Ｎ−ヒドロキシサク
シンイミドエステル及び２．３７ｇ（：’ｉ、１ミリモ
ル）の１−アラニン−２−（１，２−ツバルミトイルー
ｓｎ−ダリセロー３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−
エチルアミドから、Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラ
ミル−１−アラニル一旦−グルタミル−（Ｃα）−ｎ−
ブチルエステル−（Ｃｒ）＝１−アラニン−２−（１，
２−ソバルミトイルーｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシ
ホスホリルオキシ）−エチルアミドのナトリウム塩を、
２９３Ｍの水を含有す／、無色の粉末と１２で得る。 〔α］Ｄ”＝＋６９±０１°（ｃ＝０．５０４、塩化メ
チレン）。 １ｔ４＝０．６５（クロロホルム：メタノール、水＝７
０：３０：５）、及び Ｒ４＝０６３（クロロホルム；メタノール−７：３）。 出発物ｊＭは次のようにして得る。 例】３の場合と同様にしで、２．２９　（３，９ミＩＪ
モル）のＮ−ｆロピオニルーデスメチルムラミル−↓−
アラニルーｐ−グルタミン酸α−ｎ−ブチルニスデル、
１．２．９（５，８ミリモル）のノルクロへキシルカル
ボジイミド及び０．６９　（５，８ミリモル）のＮ−ヒ
ドロギシザクシンイミドから、ｆｌ−プロビメニルーデ
スメチルムラミルー上〜アラニル−Ｄ−グルタミンｆｉ
（Ｃα）−ｎ−ブチルエステル−（Ｃα）−Ｎ−ヒドロ
ギシザクシンイミドエステルを、多ぐの場合なお若干の
ノシクロヘギシル尿素ヲ含有する無色の結晶とｊて得、
そ［２てさらＩＣ梢製すること々〈使用する。 Ｒｆ＝　０．６６　（クロロホルム、メタノール：水＝
７０　：　：ｑｏ　：　５　’）。 出発物質ｋ１次のようにして（する。 例１・１の場合と同様にして（水素化時間２０時間）、
７．３ｇ（１１，３ミリモル）のＮ−プロピオニル−デ
スメチルムラミル−上−アラニル一旦−グルタミン酸（
Ｃα）−ｎ−ブチルエステル−（Ｃｒ）−ベンノルエス
テルから、Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−１
−アラニル−バーグルタミン酸α−ｎ−ブチセエステル
’ｉ、０．８８Ｍの水を含有する無色の粉末として得る
。 〔α〕Ｄ”＝＋１６．４±０１°（ｃ＝０．９５９、水
）。 Ｒｆ　＝０．６１　（塩化メチレン：メタノール；水＝
７０：３０：５’）、及び Ｒｆ＝０５２（アセトニトリル：氷＝３：１）。 出発物質は次のように（２て得る。 例１３の場合と同様にし７て、９．５．９　（１３，９
７ミリモル）の４．６−０−インプロピリデン−Ｎ−プ
ロピオニル−デスメチルムラミル−↓−ア→ニルーＤ−
グルタミン酸（Ｃα）−ｎ−ブチルエステル−（Ｃｒ）
−ベンノルエステル及び１２０ｍ６の６０係酢酸から、
Ｎ−７０ロピオニル＝ｒスメチルムラミル−上−アラニ
ル−ｐ−グルタミン酸（Ｃα）−ｎ−ブチルエステル−
（Ｃ７）−ベンノルエステル（０，４１Ｍの水を含１）
を得る。 Ｒｆ＝Ｃ１，２３（塩化メチレン：メタノール−９：１
）、Ｒｆ＝０．４５（塩化メチレン；メタノール−５：
１）、及び Ｒｆ　＝０．８２　（，１塩化メチレン：メタノール：
水＝７（１：　３０　：　５　）。 出発物鉗は次のようにして得る。 例１３の場合と同ａシにして、３．８１　ｇ（１０，フ
ロミリモル、ｈお２．７２ミリモル／ｇの塩化ナトリウ
ムを含有する）の４．６−０−イングロピリデンーＮ−
グロビオニルーデヌメチルムラミン酸のナトリウム塩、
２．４４　ｇ（１１，８３ミリモル）のジシク口へキシ
ルカル＋ｌ？ノイミド、１．３６　ｇ（１１，８３ミリ
モル）のＮ−ヒドロキシサクシンイミド及び４．３　ｇ
（１０，フロミリモル）の上−アラニル−Ｄ　−クルタ
ミン酸（Ｃα）−ｎ−ブチルエステル−（Ｃｒ）−ベン
ジルエステルヒドロクロリドから、４．６−Ｃ）−イン
ゾロビリデン−Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル
−↓−アラニル一旦−グルタミン酸（Ｃα）−ｎ−ブチ
ルエステル−（Ｃｒ）−ベンジルエステルを得る。 〔α）、　　＝＋１０．６士０１°（ｃ＝０．９２８、
メタノール）。 Ｒｆ＝０．８１（塩化メチレン：メタノール：水＝７０
：３０：５）、及び Ｒｆ＝０．５７（塩化メチレン：メタノール＝５　：　
１　）。 例１６． １１２ｍ１の無水の塩化メチレン中２８５ｇ（２，０９
ミｌＪモル）の例１４に従って得られたＮ−プロピオニ
ル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル一旦−グルタミ
ル−（Ｃα）−ｔｏ　ｒ　ｔ−ブチルエステル−（Ｃ，
）−↓−アラニンー２−（１，２−ジパルミトイル−８
ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エ
チルアミドのナトリウム塩の溶液に、２８ｍ１のトリフ
ルオロ酢酸を加え、そして全体を室温にて３時間攪拌す
る。 次に、無色透明の液を３０℃において真空蒸発せしめ、
そしてこうして得た残渣を塩化メチレンに溶解し、ぞじ
て蒸発せしめ、これを数回反数する。 ３０ｇの無色の油状物を得、これを燐酸緩衝液／＃Ａ化
ナトナトリウムれぞれＯ，１Ｍ、１：１、ＰＨ７）３５
ｏｍｌに溶解し、ＡＭＩＣＯＮ−透析セル（モデル４０
２、Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｅｒ　ＭＰ　３０／７６ｍｍφ
）で、３気圧にて濾過する。さらに合計２．１１の再蒸
留水を使用して塩素がなくなるまで濾過する。セル内に
残った浴液（約５　Ｑ　ｗｕ！　）を高真空下で凍結乾
燥する。 無色の凍結乾燥物を得、これを、２６０ｇのシリカケ゛
ル６０（メルク、００６３〜０．２００咽）及びクロロ
ホルム／メタノール／水（７０：　３０　：　５　）系
を用いるカラムクロマトグラフィー（１０ｍ１分画ルこ
よりｆ＃製する。 分ｍｉｉ　９　（１〜２６０を一緒にし、そして加熱（
冷却）することなく高真空下で蒸発乾燥する。残渣を２
５０ｍ１のト蒸留水に溶解し、そしてＡＭＩＣＯＮ−透
析セル（モデル４０２、Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｅｒ　ＰＭ
３０／７６ｍｍφ）で、３気圧にて約まず５０ｍ１まで
濃縮し、次ＶＣ２５０ｍｉの燐酸緩衝液／塊化す）　Ｉ
Ｊウム（それぞれ０．１Ｍ、１：１、ｐ）（７）、及び
１７５０〃ｌｔの再蒸留水を用いて塩素がなくなるまで
濾過する。セルに残留した液を２種類のミリポアフィル
タ−（ＮＡＬＧＥＮＥＳ、　０．４５μ及び０２μ）に
より無Ｉ濾過し、そして高真空下で凍結乾燥する。 こうして、Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−１
−アラニル−互−グルタミンｆＷ（Ｃｒ）−五一アラ二
ンー２−（１，２−ツノセルミドイル−５ｎ−グリセロ
−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミドの
ツナトリウム塩ｉ、４．８０　Ｍの水を含有する無色の
吸湿性粉末として得る。 〔α）、　　−−６，１±０．１°（ｃ＝０．４８９、
塩化メチレン：エタノール−］：１）。 Ｒ４＝０．２８（酢酸エチル：ｎ−ブタノール：ピリジ
ン：α１−酸：水工４２：２］　：２］　：６：］Ｏ）
、及びＲｆ＝０．６２（アセトニトリル：水＝３　：　
１　）。 例１７゜ 例】２の方法に従って得られたＮ−アセチルムラミル−
１−アラニル一旦−グルタミル−（Ｃα）−ｔｅｒＬ−
ブチルエステル−（Ｃｒ）−１−アラニン−２＝（１１
２−シ／ｅルミトイルー８ｎ−グリセロ−３−ヒドロキ
シホスホリルオキシ）−エチルアミドのナトリウム塩を
五酸化燐上高真空下で乾燥した後、７５ｍ１３の乾燥ノ
クロロメタンに溶解する。０℃に冷却し、そして湿気ｔ
Ｓ断して攪拌しなから２５ｍＪの水不含トリフルオロ酢
酸を加え、そして室温まで加熱する。２５時間後、無色
透明な浴液を、ロータリーエパロレーターを用いて室温
にて十分に＃縮（〜１０７ｎｌ）シ、１　（１０ｒｎｔ
３ずツノジクロｏ）ｔタンと数回混合し、後者を再び蒸
発せしめる。残留した油状物ｋ　］　００　ｍｅのブタ
ノールに溶解し、そして凍結乾燥する。粗生成物を、４
００ｇのシリカゲル６０及びクロロホルム／メタノール
／水（７０：３０：５）係を用いるクロマトグラフィ−
により２回和製する。分画９２〜１７２に詮まれる物質
を１０ｏｍＪの再蒸留水に溶解し、そしてダイアフィル
トレージョン（ＡＭＩＣＯＮ−ｆｆ拌セル４０２、Ｕｌ
ｔｒａｆｉｌｔｅｒ　ＰＭ　１０／７６ｍｍφ）により
レリ１と同様にして精製する。セル中に残留した溶液を
ミリノ」ヒアノイルメー（０２μ）により濾過し、そし
て凍結乾餘する。 こうして、Ｎ−アセチルムラミル−１−アラニル一旦−
グルタミンｍ−（Ｃγ）−Ｌ−アラニン−２−（１，２
−／）ぞルミトイルー８ｎ−グリセロ−３−ヒ）’。 キシホスホリルオキシ）−エチルアミドのノナトリウム
塩を、４．８９Ｍの水を含有する無色の目の粗い粉末（
ｉ−得る。 〔α）、　　−＋１０±１０（ｃ＝０．６７５、メタノ
ール〕。 Ｒ４＝０．０８（クロロホルム：メタノール：水＝７０
：３０：５）、 Ｒｆ＝ｏ、１ｓ（酢酸エチル：１１−ブタノール：ピリ
ジン：酢酸：水＝４２：２１　：２］　：６：］Ｏ）、
及びＲ４＝０．３０（クロロホルム：メタノール：水：
酢酸＝７０：４０：９：］）。 例１８゜ う、、トの肺胞マクロファージを肺洗ＨＩにより得、プ
レートし、そして活性成分を負荷したりポゾームと共に
、又は生理的塩水（燐酸緩衝化食塩、ＰＢＳ　）中油性
成分と共にイン−ビトロで２４時間インキュベートする
。こｒｌに　　１−七１篤Ｎ髭ハ巾瘍糸０目ｊ１シを加
え、そしてさらに７２時間インキュベートする。最後に
死滅しｆｃ　ｌ１ｔｌＪ瘍細胞、全洗浄除去し７、また
少すしている腫瘍細胞の数をその放射能：と基礎にして
測定する。マクロファージの活性化は細胞毒性、すなわ
ち実験の終了時における死んだ動物の比率により評仙１
される。比卸（胞褐性を次のようにして計算する。 上記の実験方法の詳細に１．Ｊ、フィドラー（Ｆ”　ｉ
　ｄ　１　ｅ　ｒ　）等％Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｒｅ５ｐ
ｏｎｓｅ　Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓｌ、４３〜５５（１９８
２年）に記載されている。次の活伯成力についての実験
結果を下の衣に茨約する。 １、　　Ｎ−アセチルムラミル−１−アラニル−ｐ−グ
ルタζルー（Ｃα）−〇−ブチルエステルー（Ｃγ）−
■、−アラニン−２−（１，２−ジノｅルミ［・イル−
５ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−
エチルアミ１９のナトリウム塩； １１、　　Ｎ−ン０ロビオニルノルムラミルー上−アラ
ニル一旦−グルタミル−（Ｃα）−ｎ−ブチルエステル
−（Ｃγ）−五−アラニル−２−（１，２−ジノＰルミ
トイルー８０−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオ
キシ）−エチルアミドのナトリウム塩； Ｉｌｌ、　　Ｎ−プロピオニルノルムラミルー」、−ア
ラニル−丑−グルタミル−（Ｃα）−〇−メチルエステ
ルー（Ｃ，）−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ツバルミ
トイルー８ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオ
キシ）−エチルアミドのナトリウム」温；及び グルタミル−（Ｃγ）−ｔｅｒｔ−７’チルエステル−
（Ｃ４）−１−アラニン−２−（１，２−ジノ？ノベト
イルー５ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキ
シ）−エチルアミドのナトリウム塩 Ｗ、下余白 例　１９、活性成分を０５％含有する錠剤１０００個の
製造 錠剤１０００個分の組成 Ｎ−アセチルムラミル−し−アラニル −Ｄ−ダルタミルー（Ｃα）−メチルエステル−（Ｃγ
）−１−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−８
ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−
エチルアミドのナトリウム塩　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．５．９粉砕したラクトース
　　　　　　　　　　４３０ｇトウモロコシ澱粉　　　
　　　　　　　　　５２．０９フアーマコート６０３”
（ヒドロキシセルロース、メトキシ基２８−３（ｌ多含
有、信越化学製）　　　３０ｇエーロゾル■（コロイド
性二酸化珪素、デグ、７す、フランクフルト）　　　　
　　　　　　　　　　１．．０．！ｉ’ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　０５ｇ方法 活性成分及び］　’５９のラクトースを混合する。 こうして得た混合物ｆ２Ｂ９のラクトース及び４７９の
トウモロコシ細粉と混合する。こうして得た混合物及び
ファーマコートの水溶液ＶＣより顆粒形成用組成物を調
製し、これを造粒し、乾燥し、そして粉砕する。これに
５ｇのトウモロコシ澱粉、エーロゾル及びステアリン酸
マグネシウムを混合し、そし−Ｃそれぞれｌ００１ｎノ
の型動を有する１０旧）個の錠剤に圧縮する。 こノ１に常法に従って胃液耐性を用する抜身を施す・ 例　２０　　凍結乾燥の形での活性成分１〃りのＮ−ア
セチルムラミル−上−アラニル一旦−グルタミル−（Ｃ
α）−メチルエステル−（Ｃγ）−Ｌ−アラニン−２−
（１，２−ジパルミトイル　−ｓｎ−グリセロー３−ヒ
ドロギシボスホリルオキシ）−エチルアミドのナトリウ
ム塩及び５　（１０ｍ９のマンニトール（発熱物質不含
）を注射用水に溶解（〜、そしてメンブランフィルタ−
により無菌濾過する。 無菌溶液を無菌条件下で無菌のガラスアンプル又はガラ
スバイアルに充填し、そして凍結乾燥する。 凍結乾燥後アンプル全密閉［７、又はバイアルをゴム弾
性のある盈及びアルミキャッグで密閉する。 以下余白 １０１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 以下余白 自 ０＝０ ズ υ 酢 （式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ６は、相互に独立に、水素又
   は低級アルカノイルであり；Ｒ２はｃ１〜ｃ４−アルキ
   ル、ヒドロキシメチル又はフェニルであり；Ｒ３は水素
   又はメチルであり：Ｒ５は水素又はＣ４〜３−アルキル
   であり；Ｒは、置換されていない、又はヒドロキシ、メ
   ルカプトもしくけメチルチオにより置換されたＣ１〜３
   −アルキルであり；Ｒ８は水Ｘ又は低級アルキルであり
   ：Ｘｆ′ｉ酸素又は基ＮＨであシ；ＹはＣ１〜４−アル
   キリデンで’）Ｄ　；そしてＲ９及びＲ１０は、相互に
   独立に、０１１〜１７−アルキル又はＣ＋＋〜１７−ア
   ルケニルである。） で表わされる化合物、及びその塩。 ２、Ｒ，Ｒ及びＲが、相互に独立に、水素又はＣ１〜３
   −アルカノイルであシ；ＲかＣ１〜２−アルキル又はヒ
   ドロキシメチルであり；Ｒ３が水素又はメチルであり；
   Ｒ５が水素又はメチルであり＝Ｒ７がＣ−アルキル又は
   ヒドロキシメチルであり；Ｒ８１〜５ が水素又けＣ４〜４−アルキルであり；Ｘが酸素又は基
   ＮＨであり；ＹがＣ４〜５−アルキリデンであり；そし
   てＲ及びＲが、相互に独立に、直鎖状Ｃ１，〜、７−ア
   ルキル又はデカルデニルオレオイルである特許請求の範
   囲第１項記載の式（１）の化合物、及びその塩。 ３、Ｒ，Ｒ及びＲが、相互に独立に、水素又はアセチル
   であり、Ｒかメチル又はエチルであり；、Ｒ５が水素又
   はメチルであυ；Ｒか水素又はメチルであり；Ｒ７がＣ
   １〜３−アルキルであシ；Ｒ８が水素又は０１〜４−ア
   ルキルであり；Ｘが酸素又は基附ｗあり；ＹがＣ４〜２
   −アルキリデンであり；そしてＲ９及びＲ１０が、相互
   に独立に１奇数個の炭素原子を有する直鎖状Ｃ４１〜、
   ７−アルキル又はデカルはニルオレオイルである特許請
   求の範囲第２項記載の化合物、及びその塩。 ４、　　Ｒが特許請求の範囲第１項、第２項又は第３項
   に記載したアルキル基である特許請求の範囲第１項、第
   ２狽又は第３項に記載の式（１）の化合物、及びその塩
   。 ５、Ｒ，Ｒ及びＲの少なくとも１つが低級アルカノイル
   である特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に
   記載の式（１）の化合物、及びその塩。 ６、Ｒ１，Ｒ４及びＲ６が水素である特許請求の範囲第
   １項〜第４項のいずれか１項に記載の式（１）の化合物
   、及びその塩。 ７、　　Ｒ’、Ｒ’及びＲ６が水素であり；Ｒ２がメチ
   ル又はエチルであり；Ｒが、Ｒかエチルである場合は水
   素であシ、あるいはＲ２がメーチルである場合はメチル
   であり；Ｒ５が水素又はメチルであり；Ｒ′がＣ１〜２
   −アルキルであυ；Ｒが直鎖状Ｃ１〜４−アルキルで、
   ｈ、＊：ｘが酸素又は基Ｉ州であり；Ｙがエチリデンで
   あり；そしてＲ及びＲが、相互に独立に、奇数個の炭素
   原子を有する直鎖状Ｃ４５〜１７−アルキルである特許
   請求の範囲第３項記載の式（■）の化合物、及びその塩
   。 ８、Ｒ３がメチルである特許請求の範囲第１項〜第７項
   のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、及びその塩
   。 ９、Ｒ５が水素である特許請求の範囲第１項〜第８項の
   いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、及びその塩。 １０、　　Ｒ８がｎ−ブチルである特許請求の範囲第１
   項〜第９項のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、
   及びその塩。 １１、Ｘが基了ある特許請求の範囲第１項〜第１０項の
   いずれか１項に記載の式（１）の化合物、及びその塩。 １２、ＲがＲと同一であってｎ−ペンタデシルである特
   許請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか１項に記載の
   式（Ｉ）の化合物、及びその塩。 １３、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グル
   タミル−（Ｃα）−ｎ−ブチルエステル−（Ｃ，３−−
   Ｌ−アラニン−２−（１，２−ソバルミトイルーｓｎ−
   グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチル
   アミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物、及び
   その塩。 １４、Ｎ−７’ロビオニルーデスメチルムラミルー１−
   アラニル一旦−グルタミル−（Ｃα）−ｎ−ブチルエス
   テル−（Ｃγ）−Ｌ、−アラニン−２−（１，２−ツノ
   やルミトイルーｓ、ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホス
   ホリルオキシ）−エチルアミドである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物、及びその地。 １５、Ｎ−アセチルムシミル−Ｌ−アシエル−Ｄ−グル
   タミル−（Ｃα）−ｎ−メチルエステル−（Ｃｒ）−五
   一ア２ニン−２−（１，２−）・ぐルミトイルーｓｎ−
   グリセロー３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチル
   アミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物、及び
   その塩。 １６、Ｎ−グロビオニルーデヌメチルムラミルーｙ−ア
   ラニル−Ｐ−グルタミル−（Ｃα）−ｎ−メチルエステ
   ル−（Ｃｒ）−↓−アラニンー２−　（１，２−）・ぐ
   ルミトイルーｓｎ−グリセロー３−ヒドロキシホスボリ
   ルオキシ）−エチルアミドでｉ・る特許請求の範囲婦１
   ０１記載の化合物、及びその塩。 １７、医薬として許容される塩である特許請求の範囲第
   １項〜第１６項のいずれか１項に記載の化合物の塩。 １８、ナトリウム塩である特許請求の範囲第１７項記載
   の塩。 以下余白 ０＝０ 田 ○ ジ 丸　　　　　　声 （式中、Ｒｊ　、　Ｒ４及びＲ６は、相互に独立に、水
   素又は低級アルカノイルであり；Ｒ２はＣ１り。−アル
   キル、ヒドロキシメチル又はフェニルであり；１は水素
   又はメチルであり；Ｒ５は水素又はＣ１〜３−アルキル
   であり、Ｒは、置換されていない、又はヒト０ロキシ、
   メルカプトもしくけメチルチオにより置換されたＣ　　
   −アルキルであり；Ｒ８は水素又は１〜３ 低級アルキルであり；Ｘは酸累又は基Ｎ「あり；ＹはＣ
   ４〜４−アルキリデンであり；そしてＲ及び０ Ｒは、相互に独立に、Ｃ４，〜、７−アルキル又はＣ１
   ，〜１７−アルケニルである、） で表わされる化合物、及びその塩を、常用の医薬担体と
   共に含んで成る医薬。 ２０、ヒト又は動物の病気の治療Ｖこ使用する特許請求
   の範囲第１項〜第１８項のいずれか１項に記載の化合物
   。 ２１、医薬を製造するだめの、特許請求の範囲第１項〜
   第１８項のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ２２、免疫刺激物質としての特許請求の範囲第１項〜第
   １８項のいずれか１項に記載の化合物の使用・ ５２３、ウィルス感染の予防又は治療のだめの特許請求
   の範囲第１項〜第１８項のいずれか１項に記載の化合物
   の使用。 以下余白 ｌ ○＝０ 閑 （式中、Ｒ＋　、　Ｒ４及びＲ６は、相互に独立に、水
   素又は低級アルカノイルであり；　Ｒ２ｔｒｉ　Ｃ１〜
   Ｃ４−７ルキル、ヒドロキシメチル又はフェニルであり
   ；Ｒ３は水素又はメチルであり；Ｒ５は水素又はＣ４〜
   ３−アルキルであり；Ｒは、置換されていない、又はヒ
   ドロキシ、メルカプトもしくけメチルチオにより置換さ
   れたＣ１〜３−アルキルであり；Ｒ８は水素又は低級ア
   ルキルであり；Ｘは酸素又は基Ｎ□あり；ＹけＣ１〜４
   −アルキリデンであシ；そしてＲ９及び０ Ｒは、相互に独立ＶＣ，Ｃ，、〜１７−アルキル又はＣ
   ４，〜１７−アルケニルである。） で表わされる化合物、及びその塩の製造方法において、 以下余白 ＣＪ＝Ｑ 国 〔式中、Ｒ１１，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５及びＲ１６の
   少なくとも１つは遊離の又は反応性の形で存在するヒド
   ロキシであり、そして／又はＲ１２は遊離の又は反応性
   の形で存在するアミンであり、そして他の置換基は前記
   の意味を有する。但し、式（ＩＩ）の化合物中に存在す
   る反応に関与する基以外の官能基は場合によっては採譜
   された形で存在する。〕で表わされる化合物を、次の式
   、 （式中、置換基は前記の意味を有する、）で表わされる
   少なくとも１つのアシル基を誘導するカルボン酸又はそ
   の反応性誘導体によりアシル化し、そして所望により存
   在する任意の保穫基を脱離し；あるいは、 （ｂ）次の式（ト）、 （式中、置換基は前記の意味を有し、そして３位の遊＃
   Ｌヒドロキシル基以外の存在する官能基は場合によって
   は保護された形で存在し、他方３位のヒドロキシル基は
   場合によっては反応性の形で存在する。） で表わされる化合物を次の式（財）、 以下余白 ベ （Ｊ＝Ｏ 閃　　　　　　８ 辱 （Ｊ＝Ｏ Ｑ＝。 〔式中、２は場合によっては反応性の形で存在するヒド
   ロキシル基であり、そして池の置換基は前記の意味を有
   する。但し、式（財）の化合物中に存在する２以外の反
   応性官能基は場合によっては保護された形で存在する。 〕 で表わされる化合物と反応せしめて、そして存在する任
   意の保酸基全脱離し；あるいは、以下余白 ＣＪ　＝　（） を 悶 ○ 〔式中、ｓ、ｒ及びｑは、相互に独立に、０又は１であ
   り、そして１七８は低級アルキル又はカル？キシ保護基
   であり、そして他の１り換基は前記の意味を有する。但
   し、反応に関与する基以外の式（ロ）の化合物中に存在
   する遊離官能基は場合によっては保ａ―された形で存在
   する。〕 で表わされる化合物、又はその反応性カルボン酸誘専体
   を、次の式（ロ）、 以下余白 壊 田 架　。 １ ９♂−６ Ｃ式中、ｔｌｕ及びＶは、相互に独立に、０又は１であ
   り、そして置換基は前ＮＬの意味を有する。 但し、式（至）の化合物中の９が０′″Ｃある場合には
   、’＋ｕＭびｖはｌであシ；ｑが１であり、そしてｒが
   Ｏである場合には、ｔは（）であり、Ｕは１であり、そ
   してＶは１であり；ｑが１であり、ｒが１であり、ぞし
   てＳが０である場合には、Ｕは。 であり、そしてＶは１であり；あるいけ、ｑ、ｒ及び日
   が１である場合には、Ｖは０である。〕で六わされる化
   合物、又はその反応性誘導体と反応伊し１ヤ、そして場
   合によっては存在する任意の保護基を脱’ｍ：Ｉ−Ｌ　
   ；あるいは、川下余白 （式中、Ｗは０又は】であり、そしてｊ４換、ｌ；ｔｊ
   は１）ｔｊ記の意味を有する。但し、反応に関与する基
   以外の遊ｆ４１＃官能基は」易ａによっては保護された
   形で存在する。） で表わされる化合物、又はＷが１である式（Ｖｌｌ）の
   ｒ投の反応性隣酸誘導体を、次の式（■）、１’（ｓｎ
   ） 〔式中、置換基は６１前記の意味を有し、そしてｍけ０
   又は１である。但し、式（Ｖｌｌ）の化合物中のＷが０
   ０場合には、ｍは１であり；あるいはＷが１の場合にけ
   、ｍは０である。〕 で表わさね、る化合物、又けｍが１である式（■）の酸
   の反応性燐酸訪導体と反応せしめ、そして存在する任意
   の保護基を脱離し；あるいけ、以下余白 此　　　　　　　　　山 〔式中、Ｗは０又は１であり、そして置換基は前記の意
   味を有する。但し、反応に関与する基以外の式（Ｖｌｌ
   ）の化合物中に存在する遊離官能基は場合によっては容
   易に脱離する保護基により保設さハている。（Ｉｆｉ　
   ｌ、、ＷがＯである式Ｑ４１）の化合物の反応性誘導体
   は、反応性のエステル化さハ、た末端ヒドロキシ卑を有
   する鮪碑体であり；そして、Ｗが１である式（Ｖｌｌ）
   の化合物の１？、応性誘、悸体は塩である。〕 で表わされる化合物の反応性ら導体を、次の式（■）、
   １’　（ｓｎ） Ｃ式中、置換基は前記の意味を有し、そしてｍは０又は
   １である。（１’ｉ、Ｌ、式■１）の化合物の中のＷが
   Ｏである場合にはｍは１であり、この場合式（Ｖｌｌｌ
   ）の化合物の反応性誘導体は鳩であり；あるいは、Ｗが
   １である場合にはｍは１であり、この場合式（■）の化
   合物の反応性誘導体は反応性のエステル化された末端ヒ
   ドロキシ基を有する誘朴Ｉ体であＺ。〕 で表わされる化合物の反応性誘導体と反応せしめ、そし
   て存在する任意のＢく護基を悦離し；あるいは、以Ｆぷ
   白 ￥ １ Ｑ＝０ 番 国 〔式中、置換基は前記の意味を有し、そして反応に関与
   する基以外の式■の化合物中に存在する遊離官能基Ｆｉ
   場合によっては保護された形で存在する。〕 で表わされる化合物、又は弐■の化合物の反応性カルダ
   ン酸訪専体を低級アルカノールＲ８−０Ｈ（ここで　Ｒ
   ８は低級アルキルである、）、又はその反応性誘導体と
   反応せしめ、そして存在する任意の保股基を脱離し；あ
   るいけ、 以下余白 Ｑ＝Ｏ 国 〔式中、Ｒ２１は水素又は保護基であり、他の（４換基
   は前記の意味を有し、そして反応に関与する基以外の式
   （１）の化合物中に存在する遊離官能基は場合によって
   は保護された形で存在する。〕で表わされる化合物、又
   はこの化合物の互変異性体分酸化剤によシ酸化し、そし
   て存在する任意の− ■ 困 ０＝Ｑ 計 回 Ｑ＝＝Ｑ 田 【〕 ５ 〔式中、Ｒ１７は水素又は容易に脱離するヒドロ１ キシ保護基であり、そしてＲ１８は基Ｒ２−Ｃ−Ｎ−Ｃ
   ｌために前記した意味を有し；あるいはＲ＋７とＲ１８
   は一緒になりて、炭素原子の遊離価によりｉ！１２累に
   結合している式Ｒ２−Ｃ＝Ｎ−（ここで、Ｒ２は前記の
   意味を有する。）で表わされる二価保岐基を構成し；そ
   してＲ及びＲは水素又は容易に脱離するヒドロキシ保護
   基であシ；あるいはＲとＲは−緒になって二価のヒドロ
   キシ保護基を構成し；そして他の置換基は前記の意味を
   有する。〕で表わされるフラノース化合物中の保護基を
   脱離し；あるいは、 （１）基Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、又はＲの少なくとも１つ
   が保獲された形で存在する式（１）の化合物中の保護基
   を脱離し；あるいは又、 Ｊυ、Ｔ余１１ ￥ Ｑ＝。 閤 〇 交、　　　　　　　　　　　　　　閏 （式中、Ａはハロダン原子であり、そして他の置換基は
   前記の意味を有する。） で表わされる化合物を加水分解し；そして所望により、 （、）〜（ｊ）のいずれかの方法を実施した後に得られ
   た式（１）の化合物をその塩に転化し、又は得られた地
   を他の塩に転化することを特徴とする方法。