NO318813B1 - (R)-1-Cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonat,(R)-1-Cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonatmonohydrat og blandinger inneholdende disse - Google Patents

(R)-1-Cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonat,(R)-1-Cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonatmonohydrat og blandinger inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO318813B1
NO318813B1 NO20002125A NO20002125A NO318813B1 NO 318813 B1 NO318813 B1 NO 318813B1 NO 20002125 A NO20002125 A NO 20002125A NO 20002125 A NO20002125 A NO 20002125A NO 318813 B1 NO318813 B1 NO 318813B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
added
methyl
mixture
cyclopropyl
Prior art date
Application number
NO20002125A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20002125D0 (no
NO20002125L (no
Inventor
Kazuya Hayashi
Minoru Yamada
Shoichi Hamamoto
Kazuko Takaoka
Hiroko Matsukura
Minako Yotsuji
Kenji Yonezawa
Katsuji Ojima
Tamotsu Takamatsu
Kyoko Taya
Hirohiko Yamamoto
Taro Kiyoto
Hironori Kotsubo
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27525611&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO318813(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of NO20002125D0 publication Critical patent/NO20002125D0/no
Publication of NO20002125L publication Critical patent/NO20002125L/no
Publication of NO318813B1 publication Critical patent/NO318813B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår (R)-1-Cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonat, (R)-1 -Cykiopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonatmonohydrat og blandinger inneholdende disse som aktiv bestanddel.
Tidligere kjente fremgangsmåter
Det er tidligere beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av en
forbindelse med den generelle formel (1),
dvs. den fremgangsmåten som er beskrevet i WO97/29102. I denne publikasjonen, er det beskrevet at en forbindelse med den generelle formel (1) kan fremstilles ved å underkaste et 5-haiogenisoindolinderivat med den følgende generelle formel IV eller dets salt: hvor R<3>, R4 og R<5> har samme betydning som nevnt ovenfor, og X<1> er et halogenatom, en litiumbehandling eller en Grignard-reaksjon, og deretter utføre en reaksjon med et trialkylborat for fremstilling av et isoindolin-5-borsyrederivat med den følgende generelle formel (2c) eller dets salt: hvor R<3>, R4 og R<5> har samme betydning som nevnt ovenfor, og R<11> er et hydrogenatom eller en alkylgruppe; hvoretter nevnte isoindolin-5-borsyrederivat eller dets satt reageres med en 7-halogenkinolonkarboksylsyre med den følgende generelle formel (3b):
hvori R1, R<2>, R<6> og A har samme betydning som nevnt ovenfor, og X<3> er et halogenatom, i nærvær av et palladiumkompleks så som bis(trifenylfosfin)-palladium(ll)klorid, tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) eller lignende.
Blant forbindelsene med den generelle formel (1), har (R)-1-cyklopropyl-8-dif luormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolin-karboksylsyre følgende formel:
(i det etterfølgende betegnet T-3811) som er en forbindelse med utmerket aktivitet mot Gram-positive og Gram-negative bakterier, og det har følgelig vært ønskelig å kunne utvikle en fremgangsmåte for industriell produksjon av denne forbindelsen.
Videre har T-3811 lav løselighet i nærheten av nøytralpunktet, slik at det er ønskelig med en bedring av løseligheten ved en fysiologisk akseptabel pH.
Foreliggende søker har undersøkt forskjellige salter av T-3811 som tidligere ikke har vært fremstilt, og har følgelig funnet at blant disse har metansulfonatet av T-3811 mye høyere løselighet ved en fysiologisk akseptabel pH enn andre salter av T-3811, og at T-3811 -metansulfonathydratet ikke har noen polymorfi og følgelig har god stabilitet med hensyn til fuktighet, og følgelig har meget høy anvendbarhet i en blanding, spesielt som et utgangsmateriale for et preparat, noe som igjen danner grunnlag for denne oppfinnelsen.
(R)-1 -Cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre kan for eksempel fremstilles ved den fremgangsmåten som er beskrevet i WO97/29102.
Salt av 7-isoindolin-3-kinolinkarboksylsyre, hydrat av dette og blanding inneholdende samme som en aktiv bestanddel
For å fremstille (R)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-
1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre (T-3811) metansulfonat, så er det tilstrekkelig å bruke en vanlig kjent fremgangsmåte for fremstilling av et salt av en forbindelse. Mer spesifikt kan T-3811-metansulfonat fremstilles ved å suspendere eller løse T-3811 i for eksempel en alkohol som metanol, etanol eller lignende; N.N-dimetylformamid; en metanol-eterblanding eller lignende; og deretter tilsette metansulfonsyre til den resulterende suspensjonen eller løsningen for omsetning med T-3811.
Videre kan T-3811 -metansulfonat også fremstilles ved å dehydratisere T-3811- metansulfonatmonohydrat i et løsemiddel, for eksempel en alkohol som metanol, etanol eller lignende; N,N-dimetylformamid; en blanding av metanol og eter; eller lignende.
For å fremstille T-3811-metansulfonatmonohydrat, er det tilstrekkelig å bruke en vanlig kjent fremgangsmåte for fremstilling av et hydrat av et salt av en forbindelse. Mer spesifikt kan T-3811-metansulfonatmonohydrat for eksempel fremstilles ved å suspendere eller å løse T-3811 i en vannholdig alkohol som for eksempel vannholdig etanol, vannholdig isopropanol eller lignende; vannholdig acetonitril; vannholdig aceton; vannholdig tetrahydrofuran; vannholdig eddiksyre; vannholdig N,N-dimetylformamid; vann; eller lignende, og deretter tilsette metansulfonsyre til den resulterende suspensjonene eller løsningen for omsetning med T-3811.
Når T-3811 -metansulfonat eller dets monohydrat brukes som en aktiv bestanddel for å fremstille en blanding sammen med en inaktiv bestanddel, så er det foretrukket å fremstille en preparatblanding hvor den inaktive bestanddelen er en bærer som er akseptabel i preparatet.
Bæreren som er akseptabel i preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse, innbefatter spesifikke fortynningsmidler så som laktose, maisstivelse, krystallinsk cellulose, mannitol, erytritol, sukrose og lignende; nedbrytningsmidler som for eksempel natriumkarboksymetylstivelse, kalsiumkarmellose, natriumkarmellose, hydroksypropylcellulose med en lav substitusjonsgrad, krospovidon og lignende; bindemidler som hydroksypropylcellulose, povidon, metylcellulose og lignende; smøremidler som magnesiumstearat, kalsiumstearat, talkum, lett vannfri silisium-syre og lignende; belegningsmidler så som hydroksypropylmetylcellulose, etyl-cellulose, polyvinylalkohol, metakrylsyresampolymer, hydroksypropylmetyl-celluloseacetatsuksinat og lignende; mykningsmidler så som makrogol, glycerin-triacetat, trietylcitrat og lignende; fargestoffer så som jemseskioksid, gult jem-siskioksid, matgult nr. 5, titanoksid og lignende; søtningsstoffer som natrium-sakkarat, aspartam, hydrogener! maltosestivelse og lignende; viskositetsbedrende midler så som gelatin, natriumalginat og lignende; midler for å bedre toniciteten så som mannitol, glukose, xylitol og lignende; pH-justerende midler som metansulfonsyre, natriumlaktatløsning og lignende; løsemidler så som vann for injeksjon og lignende; overflateaktive midler så som polysorbat 80, sorbitanalifatisk syreester, makrogol 400 og lignende; salvebaser så som hvit vaselin, polyetylenglykol, propylenglykol, cetanol og lignende; etc.
Mengden av T-3811 -metansulfonat eller dets monohydrat i blandingen eller preparatet, er vanligvis 0,05 til 70 vekt-%, fortrinnsvis 0,5 til 20 vekt-%, basert på vekten av blandingen eller preparatet.
Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles i forskjellige doseringsformer, for eksempel indre faste og flytende doseringsformer så som
tabletter, kapsler, granulater, piller, pulvere, kom, sirup og lignende; løsninger for eksempel for injeksjon, øyedråper og lignende; halvfaste doseringsformer så som salver, kremer, geler, geleer og lignende.
Doseringsregimet, dosen og antall administreringer av preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse, vil kunne velges passende avhengig av pasientens symptomer, og det er vanligvis tilstrekkelig å administrere preparatet i en mengde fra 0,1 til 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag pr. voksen pasient med hensyn til T-3811, i én eller flere porsjoner.
Løseligheten av forskjellige salter av T-3811 vil nå bli forklart.
(Prøvemetode)
Løseligheten av hvert enkelt salt av T-3811 ble bestemt ved følgende metode: Ca. 50 mg av hvert salt av T-3811 ble tilsatt 2 ml destillert vann, og blandingen ble så rørt og blandet. Denne løsningen ble så utsatt for ultralyd-bestråling (SOLID STATE 1.200, Cho-onpa Kogyo) i kaldt vann i 3 timer, og deretter filtrert gjennom et filter med en porestørrelse på 0,45 jim (MILLEX-HV13, MILLIPORE). Innholdet av T-3811 i dette filtratet ble så bestemt ved væske-kromatografi.
De oppnådde resultater er vist i tabell 1.
Det er i det etterfølgende beskrevet eksempler, referanseeksempler, produksjonseksempler og fremstillingseksempler for spesifikt å belyse oppfinnelsen.
Alle blandeforhold for elueringsmidlene er pr. volum, og som bærerstoffene ved kolonnekromatografiene, ble det brukt silikalgel 60 (70 til 230 mesh) (MERCK & CO., INC.) eller BW-127ZH (fremstilt av Fuji Silicia Chemical Co., Ltd.).
Den bruke forkortelsen har følgende betydning:
TFA: trifluoreddiksyre.
Eksempel 1- 1
I 5 ml toluen, ble det løst 500 mg (R)-5-brom-2-(2,2-dimetylpropanoyl)-1-metyl-isoindolin, og deretter ble løsningen suksessivt tilsatt 510 mg trietylamin, 35 mg bis(trifenylfosfin)palladium(ll)klorid og 330 mg 4,4,5,5-tetrametyl-l ,3,2-dioksa-borolan. Blandingen ble så kokt under tilbakeløp i 5 timer i en nitrogenatmosfære. Den ble deretter tilsatt 480 mg etyl-7-brom-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat, 360 mg natriumkarbonat og 35 mg bis-(t rif enylf osf in)palladium(11)klorid, og deretter ble den resulterende blandingen kokt under tilbakeløp i 3 timer i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble tilsatt en blanding av 20 ml etylacetat og 10 ml vann, hvoretter det organiske laget ble utskilt. Det organiske laget ble så vasket med mettet saltløsning og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan:etylacetat = 1:2), og dette ga 470 mg etyl(R)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-[2-(2,2-dimetylpropanoyl)-1-metyl-2,3-dihydro-1H-isoindolin-5-yl]-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylat.
IR (KBr) cm*1: 1730,1610 ;NMR (CDCI3) S-verdi: 0,85-1,45 (4H, m), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,50 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,12 (1H, m), 4,41 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,95 (1H, d, J=12,0 Hz), 5,08 (1H, d, J=12,0 Hz), 5,50 (1H, q, J=6,0 Hz), 5,90 (1H, t, J=76,0 Hz), 7,39 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,49 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,45 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,69 (1H, s). ;Eksempel 1- 2 ;MO ml dioksan, ble det løst 1 g (R)-5-brom-2-(2,2-dimetylpropanoyl)-1-metyl-isoindolin, og denne løsningen ble så suksessivt tilsatt 1,02 g trietylamin, 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenepalladium(ll)klorid og 650 mg 4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksoborolan, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Den ble så tilsatt en blanding av 30 ml etylacetat og 20 ml vann, og pH ble justert til 2 med 2 mol/liter saltsyre, hvoretter det organiske laget ble utskilt. Sistnevnte ble så vasket med en mettet saltløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og destillasjonsresten ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel; heksan:etylacetat = 5:1), og dette ga 400 mg (R)-2-(2,2-dimetylpropanoyl)-1-metyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-diokso-borolan-2-yl)isoindolin. ;IR (KBr) cm"<1>: 1740, 1620, 1360,1145. ;NMR (CDCI3) 5-verdi: 1,33 (9H, s), 1,35 (12H, s), 1,46 (3H, d, J=6,0 Hz), 4,93 (1H, d, J=12,0 Hz), 5,00 (1H, d, J=12,0 Hz), 5,46 (1H, q, J=6,0 Hz), 7,25 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,71 (1H, s), 7,75 (1H, d, J=7,0 Hz). ;Eksempel I- 3 ;I 3 ml dimetylsulfoksid, ble det løst 200 mg (R)-5-brom-2-(2,2-dimetyl-propanoyl)-1-metyl-isoindolin, og løsningen ble så suksessivt tilsatt 200 mg kaliumacetat, 14 mg bis(trifenylfosfin)palladium(ll)klorid og 170 mg 4,4,5,5-tetrametyl-1l3l2-dioksoborolan-2-yl-4',4',5',5,-tetrametyl-1',3',2'-dioksaborolan, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer i en nitrogenatmosfære. Den ble så tilsatt en blanding av 10 ml etylacetat og 10 ml vann, og pH ble justert til 2 med 2 mol/liter saltsyre, hvoretter det organiske laget ble utskilt. Sistnevnte ble så vasket med en mettet saltløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og destillasjonsresten ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel; heksan:etylacetat = 5:1), og dette ga 140 mg (R)-2-(2,2-dimetylpropanoyl)-1-metyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksoborolan-2-yl)isoindolin. ;Eksempel 1- 4 ;115 ml etanol, ble det løst 2,5 g (R)-2-(2,2-dimetylpropanoyl)-1-metyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-l ,3,2-dioksaborolan-2-yl)isoindolin, og løsningen ble så tilsatt 2,8 g etyl-7-brom-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat og 1,1 g natriumkarbonat. Deretter ble det tilsatt 150 mg 10% paliadiumaktivert karbon i en nitrogenatmosfære, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer i samme atmosfære. Etter avkjøling, ble reaksjonsblandingen tilsatt 4en blanding av 15 ml vann og 30 ml aceton, hvoretter de utfelte krystaller ble frafiltrert, og dette ga 3,6 g etyl-(R)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-[2-(2,2-dimetylpropanoyl)-1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-isoindolin-5-yl]-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylat. ;Referanseeksempel 1- 1 ;168 ml konsentrert saltsyre, ble det suspendert 34 g etyl-1-cyklopropy[-8-difluormetoksy-7-[2-(2,2-dimetylpropanoyl)-1-metyl-2,3-dihydro-1H-isoindolin-5-yl]-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylat, og suspensjonen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer og så tilsatt 340 ml vann, hvoretter 170 ml av løsemiddelet ble fjernet ved destillering under atmosfærisk trykk over 3 timer. Etter avkjøling, ble reaksjonsblandingen tilsatt 17 ml etanol, og de utfelte krystaller ble frafiltrert. Det . resulterende (R)-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-isoindolin-5-yl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyrehydroklorid ble suspendert i 340 ml vann, og suspensjonen ble justert til pH 7,5 med 2 mol/liter natriumhydroksidløsning under avkjøling, hvoretter de utfelte krystaller ble frafiltrert, og dette ga 25,55 g (R)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1H-isoindolin-5-yl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremonohydrat. ;Referanseeksempel I- 2 ;1192 ml 50% etanol, ble det suspendert 24 g (R)-1-cyklopropy!-8-difluor-metoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-isoindolin-5-yl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolin-karboksylsyremonohydrat, og suspensjonen ble oppvarmet til 40°C og så tilsatt 5,71 g metansulfonsyre, og dette ga en homogen løsning. Deretter ble 2,4 g aktivert karbon tilsatt løsningen, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 1.0 minutter og så filtert. Filtratet ble konsentrert, og de utfelte krystaller ble frafiltrert, noe som ga 26,64 g (R)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1H- ;isoindolin-5-yl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarooksylsyrem monohydrat. ;Referanseeksempel 11- 1 ;11300 ml vann, ble det løst 130 g natriumhydroksid, og i denne løsningen ble det suspendert 188 g (1 R)-1-fenyletylamin, hvoretter det dråpevis ble tilsatt 287 ml pivaloylklorid ved 20°C i løpet av 40 minutter. Den resulterende blanding ble rørt ved samme temperatur i 1,5 timer, hvoretter de utfelte krystaller ble frafiltrert, og dette ga 289 g N-[(1R)-1-fenyletyl]-2,2-dimetylpropanamid. ;[oc]D = 97 (29°C, c=1,0, CHCI3) ;IR(KBr)cm"<1>:uc=o1637 ;NMR (CDCI3) 5-verdi: 1,20 (9H, s), 1,48 (3H, d, J=6,8 Hz), 5,11 {1H, m), 5,8 (1H, brs),7,31 (5H,s). ;Eksempel 11- 1 ;I 466 ml tetrahydrofuran, ble det løst 77,7 g N-[(1 R)-1-fenyletyl]-2,2-dimetyl-propanamid, og løsningen ble så dråpevis tilsatt 500 ml av en n-heksanløsning av n-butyllitium (1,6 M løsning) ved -30°C i løpet av 30 minutter. Deretter ble temperaturen på blandingen hevet til 0°C, og røring ble fortsatt ved samme temperatur i 1,5 timer, hvoretter blandingen igjen ble avkjølt til -30°C og tilsatt karbondioksid. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt en blanding av 500 ml etylacetat og 932 ml vann, og det vandige lag ble utskilt. Dette ble så tilsatt 200 ml metylenklorid, og det resulterende vandige laget ble justert til pH 3 med 6 N saltsyre, hvoretter det organiske lag ble utskilt. Løsemiddelet ble fjernet fra det organiske laget ved destillert under redusert trykk, og destillasjonsresten ble så løst i 310 ml metanol. Løsningen ble tilsatt 72,6 g metansutfonsyre, og den resulterende blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer og så avkjølt til 40°C og så dråpevis tilsatt 777 ml vann, hvoretter de utfelte krystaller ble frafiltrert, og dette ga 77,2 g fargeløse krystaller av metyl-2-{[(1 R)-1 -[(2,2-dimetylpropanoyl)amino]-etyljbenzoat. ;[a]D = 52 (29°C, c=1,0, CHCI3) ;IR (KBr) cm"<1>: uc=0 1722, 1639 ;NMR (CDCI3) 5-verdi: 1,17 (9H, s), 1,47 (3H, d, J=7,1 Hz), 3,93 {3H, s), 5,4-5,6 (1H, m), 7,1-7,6 (4H, m), 7,86 (1H, dd, J=7,1,1,2 Hz). ;Eksempel H- 2 ;I 560 ml svovelsyre, ble det løst 70 g metyl-2-{[(1R)-1-[(2,2-dimetyl-propanoyl)amino]etyl}benzoat, og løsningen ble tilsatt 64,2 g natrium-N-bromiso-cyanurat ved 0°C, og den resulterende blanding ble rørt med isavkjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt en blanding av 420 ml metylenklorid og 1050 ml vann, hvoretter uløselige stoffer ble frafiltrert, mens det organiske laget ble utskilt. Dette ble så vasket med 0,5 N vandig natriumhydroksidløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvorpå løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble omkrystallisert fra cykloheksan, og dette ga 74,2 g fargeløse krystaller av metyl-5-brom-2-{[(1R)-1-[(2,2-dimetyl-propanoyl)amino]etyl}benzoat. ;[cc]D = 53 (29°C, c=1,0, CHCI3) ;IR (KBr) cm<1>: uc=0 1726,1709,1637 ;NMR (CDCI3) 5-verdi: 1,16 (9H, s), 1,45 (3H, d, J=7,1 Hz), 3,93 (3H, s), 5,3-5,7 (1H, m), 6,8-7,0 (1H, m), 7,28 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,59 (1H, dd, J=8,3, 2,2 Hz), 8,00 (1H, d, J=2,2 Hz). ;Eksempel II- 3 ;I 420 ml etanol, ble det suspendert under isavkjøling, 13,4 g natriumborhydrid og 70,0 g metyl-5-brom-2-{[(1 R)-1 -[(2,2-dimetylpropanoyl)-amino]etyl}benzoat, og suspensjonen ble så tilsatt 19,6 g kalsiumklorid ved 0°C, hvoretter blandingen ble rørt med isavkjøling i 4 timer. Den ble deretter dråpevis tilsatt 359 ml 1N saltsyre og 840 ml metylenklorid, hvorpå det ble tilsatt 231 ml vann, og det organiske laget ble utskilt. Sistnevnte ble vasket med vann og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble løst i 250 ml dietylenglykoldimetyleter og så tilsatt 32,4 ml trietylamin, hvoretter det dråpevis ble tilsatt 16,7 ml metansulfonylklorid under isavkjøling i løpet av 30 minutter. Den resulterende blanding ble ytterligere rørt med isavkjøling i 30 minutter. Den ble så dråpevis tilsatt 1120 ml vann, hvoretter de utfelte krystaller ble frafiltrert, og dette ga 70 g fargeløse krystaller av 5-brom-2-{[(1 R)-1-[(2,2-dimetylpropanoyl)aminoetyl}-benzylmetansulfonat. ;[a]D = 26 (26°C, c=1,0, CHCI3) ;IRtKBrJcmVuc-o^e ;NMR (CDCb) 8-verdi: 1,16 (9H, s), 1,47 (3H, d, J=6,8 Hz), 3,04 (3H, s), 5,0-5,3 (1H, m), 5,22 (1H, d, J=11,8 Hz), 5,60 (1H, d, J=11,8 Hz), 5,8-6,0 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,5-7,6 (2H, m). ;Eksempel 11- 4 ;I 200 ml dietylenglykoldimetyleter, ble det løst 25 g 5-brom-2-{[(1 R)-1 -[(2,2-dimetylpropanoyl)aminoetyl}-benzylmetansulfonat, og denne løsningen ble så tilsatt 6,73 g natrium-tert-butoksid ved 0°C, hvoretter blandingen ble rørt ved 5°C i 2 timer. Den ble så dråpevis tilsatt 150 ml vann, og de utfelte krystaller ble ufelt, noe som ga 16,9 g fargeløse krystaller av 1-[(1R)-5-brom-1-metyl-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl]-2,2-dimetyl-1-propanon. ;[a]D = 3 (29°C, c=1,0, CHCI3) ;IRtKBrJcm^Dc^ieie ;NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,32 (9H, s), 1,44 (3H, d, J=6,4 Hz), 4,83 (1H, d, J=14,5 Hz), 5,04 (1H, d, J=14,5 Hz), 5,38 (1H, q, J=6,4 Hz), 7,0-7,5 (3H, m). ;Eksempel II- 5 ;1130 ml 6 mol/liter saltsyre, ble det oppvarmet 16,5 g 1-[(1 R)-5-brom-1-metyl-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl]-2,2-dimetyl-1-propanon ved koking under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, så vasket med toluen og deretter nøytralisert med 5 mol/liter vandig natriumhydroksid-løsning, og blandingen ble derpå ekstrahert med 81 ml metylenklorid. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så tilsatt 8 ml trietylamin og 15,25 g tritylklorid, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Den ble så vasket med vann, og løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvoretter destillasjonsresten ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, og dette ga 16,7 g av blekt fiolette krystaller av (1 R)-5-brom-1 -metyl-2-trietyl-2,3-dihydro-1 H-isoindol. ;[a]D = 92 (29°C, c=1,0, CHCI3) ;IR{KBr)cm<-1>:\)c=o1696 ;NMR (CDCI3) 5-verdi: 1,37 {3H, d, J=6,4 Hz), 3,99 (1H, d, J=16,8 Hz), 4,3-4,6 (2H,m), 6,5-7,6 (18H, m). ;Eksempel II- 6 ;1100 ml toluen, ble det løst 10,0 g metyl-5-brom-2-{[(1 R)-1 -[(2,2-dimetyl-propanoyl)amino]etyl}benzoat, og løsningen ble tilsatt 3,1 g natrium-tert-butoksid, hvoretter blandingen ble rørt med isavkjøling i 15 minutter. Den ble så tilsatt en blanding av 150 ml vann og 100 ml etylacetat, og den resulterende blanding ble nøytralisert med 2 N saltsyre, hvoretter det organiske laget ble utskilt. Sistnevnte ble så vasket med mettet saltløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble så omkrystallisert fra isopropanylalkohol, og dette ga 5,7 g av fargeløse krystaller av (3R)-6-brom-3-metyl-2,3-dihydro-1 H-1-isoindolon. ;[a]D = 17,7 (29°C, c=1,0, CHCI3) ;IR (KBr) cm'<1>: Vc=o 1702, 1655 ;NMR (CDCI3) 5-verdi: 1,51 (3H, d, J=6,8 Hz), 4,68 (1H, q, J=6,8 Hz), 7,31 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J=7,8,1,7 Hz), 7,95 (1H, d, J=1,7 Hz). ;Eksempel II- 7 ;I 1200 ml tetrahydrofuran, ble det under isavkjøling suspendert 60,3 g natriumborhydrid og 40,0 g (3R)-6-brom-3-metyl-2,3-dihydro-1 H-1 -isoindolon, og suspensjonen ble så tilsatt 301 g bortrifluoriddietyleterkompleks ved 0°C, hvorpå blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Den ble så avkjølt og tilsatt en blanding av 2000 ml vann og 700 ml metylenklorid, og pH ble så justert til 10 med en 5 mol/liter vandig natriumhydroksidløsning, hvoretter det organiske lag ble utskilt. Sistnevnte ble vasket med vann, og løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, hvorpå destillasjonsresten ble løst i 200 ml 6 mol/liter saltsyre. Løsningen ble tilsatt 100 ml toluen, og deretter kokt under tilbakeløp i 5 minutter. Blandingen ble så avkjølt, og det vandige laget ble justert til pH 10 med 5 N vandig natriumhydroksidløsning og så ekstrahert med 200 ml metylenklorid. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsemiddelet ble så fjernet ved destillering under redusert trykk, og dette ga 30 g av et rødt oljeaktig produkt av (1 R)-5-brom-1-metyl-2,3-dihydro-1 H-isoindol. ;NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,41 (3H, d, J=6,3 Hz), 2,27 (1H, s), 3,8-4,6 (3H, m), 7,0-7,6 (3H, m).. ;Eksempel II- 8 ;1120 ml etanol, ble det løst 30 g (1R)-5-brom-1-metyl-2,3-dihydro-1H-isoindol, og løsningen ble tilsatt 12 ml konsentrert saltsyre, hvorpå løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, og dette ga 27,7 g røde krystaller av (1 R)-5-brom-1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-isoindolhydroklorid. ;[cc]D = 12,8 (27°C, c=1,0, CHCI3) ;IR (KBr) cm"1: 1602,1593 ;Eksempel II- 9 ■ ;I 32 ml metylenklorid, ble det suspendert 3,2 g (1R)-5-brom-1-metyl-2,3-dihydro-1 H-isoindolhydroklorid, og suspensjonen ble tilsatt 3,94 ml trietylamin og så tilsatt en løsning av 3,95 g tritylklorid i 10 ml metylenklorid, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Den ble så vasket med vann, hvorpå løse-middelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og destillasjonsresten ble deretter omkrystallisert fra isopropylalkohol, og dette ga 4,83 g blekt fiolette krystaller av (1 R)-5-brom-1 -metyl-2-trietyl-2,3-dihydro-1 H-isoindol. De fysiske egenskaper for denne forbindelsen var identiske med de fra forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel II-5. ;Eksempel 11- 10 ;I 67,5 ml tetrahydrofuran, ble det løst 13,5 g (1R)-5-brom-1-metyl-2-trietyl-2,3-dihydro-1 H-isoindol, og denne løsningen ble så dråpevis tilsatt 19,7 ml av en n-heksanløsning av n-butyllitium (1,66 M løsning) ved -50°C i løpet av 10 minutter. Den resulterende blanding ble rørt ved samme temperatur i 45 minutter og deretter dråpevis i løpet av 15 minutter, tilsatt 5,87 g trtisopropylborat, hvoretter blandingen ble rørt ved samme temperatur i 1 time. Den ble deretter tilsatt 67,5 ml vann og så rørt ved 10°C i 1 time, og pH ble så justert til 7 med eddiksyre, hvoretter det organiske laget ble utskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble så fjernet fra det tørkede laget ved destillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble omkrystallisert fra cykloheksan, og dette ga 8,6 g brungrå krystaller av (1 R)-1-metyl-2-trietyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolylborsyre. ;[a]D = 59 (29°C, c=1,0, CHCI3) ;IR (KBr) cm"1: vb-o 1356 ;NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,40 (3H, d, J=6,3 Hz), 4,1^,8 (3H,m), 6,6-7,8 (18H, m). ;Eksempel 11- 11 ;I et blandet løsemiddel av 4 ml tetrahydrofuran og 1,5 ml heksan, ble det suspendert 1 g (1R)-1-metyl-2-trietyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolylborsyre, og suspensjonen ble så tilsatt 0,24 g dietanolamin, og blandingen ble så rørt i 20 -minutter. De utfelte krystaller ble frafiltrert, og dette ga 0,88 g fargeløse krystaller av 2-[(1 R)-1-metyl-2-trietyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl]-1,3,6,2-dioksazaborkan. ;[ct]D = 57,2 (25°C, c=0,33, CHCI3) ;IR (KBr) cm"1: 1490, 1446 ;NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,18 (3H, d, J=6,1 Hz), 2,4-4,6 (12H, m), 6,5-7,8 (18H, m). ;Produksionseksempel 11- 1 ;I et blandet løsemiddel av 2 ml vann og 5 ml etylacetat, ble det suspendert 1,34 g 2-[(1 R)-1-metyl-2-trietyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl]-1,3,6,2-dioksaza-borkan, og denne suspensjonen ble tilsatt 1,0 g etyl-7-brom-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat, 0,55 g natriumkarbonat og 0,05 g bis(trifenylfosfin)palladium(ll)klorid, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble tilsatt et blandet løsemiddel av 10 ml metylenklorid og 10 ml vann, hvorpå det organiske laget ble utskilt. Sistnevnte ble vasket méd en mettet saltløsning og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble omkrystallisert fra etanol, og dette ga 1,55 g etyl-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-[(1 R)-1-metyl-2-trietyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl]-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylat. ;[a]D = 32 (27°C, c=1,0, CHCI3) ;IR (KBr)cm"1:uc=01734,1690 ;NMR (CDCb) 8-verdi: 0,8-1,9 (10H, m), 3,9-4,9 (6H, m), 5,51 (1H, t, J=75 Hz), 6,7-8,0 (19H, m), 8,35 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,66 (1H, s). ;Produksionseksempel II- 2 ;I et blandet løsemiddel av 50,6 ml vann og 50,6 ml dietylenglykoldimetyleter, ble det suspendert 13,5 g 2-[(1R)-1-metyl-2-trietyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl]-1,3,6,2-dioksazaborkan, og til denne suspensjonen ble så tilsatt 1,58 ml eddiksyre, og blandingen ble så rørt i 30 minutter. Den ble så ytterligere tilsatt 10,1 g etyl-7-brom-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat, 5,59 g natriumkarbonat og 0,088 g bis(trifenylfosfin)palladium(ll)-klorid, og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Den ble så avkjølt til 40°C, og det organiske laget ble utskilt. Sistnevnte ble så tilsatt 30 ml etanol, og de utfelte krystaller ble frafiltrert, og dette ga 17,3 g etyl-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-[(1R)-1-metyl-2-trietyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl]-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylat. De fysiske egenskaper for denne forbindelsen var identisk med de som ble funnet for forbindelsen fremstilt som beskrevet i produksjonseksempel 11-1. ;Eksempel 111- 1 ;I 495 ml vann, bie det løst 83,7 g natriumhydroksid, og løsningen ble så tilsatt 165 g R-(+)-1-(4-bromfenyl)etylaminhydroklortd og 495 ml isopropanol, hvoretter 92,5 g pivaloylklorid ble dråpevis tilsatt ved 20°C i løpet av 1,5 timer. Blandingen ble så rørt ved samme temperatur i 30 minutter og så dråpevis tilsatt 660 ml vann i løpet av 0,5 timer, hvoretter løsningen ble avkjølt til 10°C. Den ble rørt ved denne temperatur i 1 time, hvoretter de utfelte krystaller ble frafiltrert, og dette ga 193,5 g (utbytte: 97,6%) av fargeløse krystaller av N-[(1R)-1-(4-brom-fenyl)etyl]-2,2-dimetylpropanamid. ;Smeltepunkt: 132-134°C ;[cc]D = +92° (25°C, c=1,0, CHCI3) ;IRfKBOcm^Uc^iese ;NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,19 (9H, s), 1,45 (3H, d, J=6,8 Hz), 4,90-5,20 (1H, m), 5,70-6,00 (1H, m), 7,16 (2H, d, j=8,5 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,5 Hz). ;Eksempel 111- 2 ;110 ml tetrahydrofuran, ble det løst 2 g N-[(1 R)-1-(4-brom-fenyl)etyl]-2,2-dimetylpropanamid, og denne løsningen ble dråpevis tilsatt 14,3 ml fenyllitium (1,48 M cykloheksan-dietyleterløsning), og temperaturen på den resulterende blandingen ble hevet til -5°C, og blandingen fortsatte i samme temperatur i 4 timer. Deretter ble det tilsatt 1,06 g paraformaldehyd, og blandingen ble rørt ved 5°C i 1 time, deretter tilsatt 6ml vann, hvoretter det organiske laget ble utskilt. Sistnevnte ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsemiddelet ble fjernet ved ;destillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble renset ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel; n-heksan:etylacetat = 2:1), og dette ga 1,48 g (utbytte: 66,9%) av 5-brom-2-{(1 R)-1 -[(2,2-dimetylpropanoyl)amino]etyl}benzyl-alkohol. ;-IR (KBr) cm"<1>: uc=o 1639,1610 ;NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,14 (9H, s), 1,46 (3H, d, J=6,8 Hz), 4,3-5,4 (4H, m), 6,0-6,4 (1H, m), 7,0-7,6 (3H, m). ;Eksempel III— 3 ;1135 ml metylenklorid, ble det løst 13,50 g 5-brom-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetylpropanoyl)amino]etyl}benzyl-alkohol, og løsningen ble tilsatt under is-avkjøling 6,59 ml trietylamin og 3,66 ml metansulfonylklorid, og blandingen ble så rørt med isavkjøling i 1 time. 50 ml vann ble så tilsatt reaksjonsblandingen, og pH ble justert til 2,0 med 2 mol pr. liter saltsyre, hvorpå det organiske laget ble utskilt. Sistnevnte ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løse-middelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble tilsatt 50 ml toluen og 50 ml cykloheksan, hvoretter de utfelte krystaller ble frafiltrert, og dette ga 11,5 g (utbytte: 68,2%) fargeløse krystaller av 5-brom-2-{(1 R)-1 -[(2,2-dimetylpropanoyl)amino]etyl}benzylmetansulfonat. ;[cc]D = +26° (25°C, c=1,0, CHCI3) ;IR(KBr)cm'1:\)c=0 1646 ;NMR (CDCI3) 5-verdi: 1,16 (9H, s), 1,47 (3H, d, J=6,8 Hz), 3,04 (3H, s), 5,0-5,3 (1H, m), 5,22 (1H, d, J=11,8 Hz), 5,60 (1H, d, J=11,8 Hz), 5,8-6,0 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,5-7,6 (2H, m). ;Eksempel 111- 4 ;1225 ml tetrahydrofuran, ble det løst 45 g N-[{1 R)-1-(4-bromfenyl)etyl]-2,2-dimetylpropanamid, og denne løsningen ble dråpevis tilsatt 505 ml fenyllitium (0,94 M cykloheksan-dietyleterløsning) ved -30°C, hvoretter temperaturen ble ;hevet til -5°C, og blandingen rørt ved denne temperatur i 3 timer. Det ble så tilsatt 23,77 g paraformaldehyd, og blandingen ble rørt ved 5°C i 1 time og så tilsatt 180 ml vann. Det organiske laget ble utskilt og vasket med en mettet saltløsning og så tørket over Zeolum 4A (fremstilt av TOSOH CORP.), hvoretter Zeolum 4A ble ;frafiltrert. Filtratet ble tilsatt 43,26 g trietylamin, og blandingen ble avkjølt til -10°C og så dråpevis i løpet av 30minutter, tilsatt 31,07 g acetylklorid. Blandingen ble så rørt ved samme temperatur i 25 minutter. 180 ml vann ble tilsatt, og pH ble justert til 2,0 med 2 mol pr. liter saltsyre. Det organiske laget ble utskilt og ble vasket suksessivt med 5 (vekt/vekt) natriumhydrogenkarbonat og vann, hvoretter løse-middelet ble fjernet ved destillering under atmosfærisk trykk. Resten ble tilsatt 113 ml cykloheksan og 135 ml n-heksan, hvoretter de utfelte krystaller ble frafiltrert, og dette ga 33,93 g (utbytte: 60,1 %) fargeløse krystaller av 5-brom-2-{(1 R)-1 -[(2,2-dimetylpropanoyl)amino]etyl}benzylacetat. ;Smeltepunkt: 109-112,5°C ;IR (KBr) cm<*1>: uc=0 1750, 1734,1635
NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,17 (9H, s), 1,45 (3H, d, J=6,8 Hz), 2,10 (3H, s), 4,90-5,50 (3H, m), 5,70-6,10 (1H, m), 7,10-7,60 (3H, m).
Eksempel III— 5
I 20 ml tetrahydrofuran, ble det løst 4,0 g N-[(1 R)-1 -(4-bromfenyl)etyl]-2,2-dimetylpropanamid, og denne løsningen ble dråpevis tilsatt 45 ml fenyllitium (0,94 M cykloheksan-dietyleterløsning) ved -30°C, hvoretter temperaturen ble hevet til
-5°C, og røring fortsatt i 2 timer. 1,69 g paraformaldehyd ble så tilsatt blandingen, og denne ble rørt ved 5°C i 1 time og så tilsatt 160 ml vann. Det organiske laget ble utskilt og vasket med en mettet saltløsning og så tørket med Zeolum 4A, hvoretter Zeolum 4A ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble avkjølt til -15°C og så tilsatt 2,10 ml tionylklorid, hvoretter temperaturen på blandingen ble hevet til romtemperatur og røring fortsatt ved denne temperatur i 1 time. 8 ml vann ble så tilsatt reaksjonsblandingen, og pH ble justert til 5,5 med 5 mol pr. liter natrium-
hydroksidløsning. Det organiske laget ble utskilt, hvoretter løsemiddelet ble fjernet under atmosfærisk trykk, og resten ble tilsatt 12 ml cykloheksan og 12 ml n-heksan, hvoretter de utfelte krystaller ble frafiltrert, og dette ga 2,43 g (utbytte: 52,0%) fargeløse krystaller av 5-brom-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetylpropanoyl)amino]-etyl}benzyiklorid.
IR(KBr)crn<1>:uc=01634
NMR (CDCI3) 5-verdi: 1,16 (9H, s), 1,49 (3H, d, J=6,8 Hz), 4,48 (1H, d, J=11,7 Hz), 5,07 (1H, d, J=11,7 Hz), 5,00-5,40 (1H, m), 5,70-6,10 (1H, m), 7,10-7,60 (3H, m).
Eksempel III- 6
Til en blandet løsning av 30 g av en 50% (vekt/vekt) vandig natrium-hydroksidløsning og 40 ml toluen, ble tilsatt 10 g 5-brom-2-{(1 R)-1-[(2,2-dimetyl-propanoyl)amino]etyl}benzylacetat og 0,27 g tetra-n-butylammoniumbromid ved romtemperatur, hvoretter temperaturen ble hevet til 35°C, og røring fortsatt i 1 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt 30 ml vann. Det organiske laget ble utskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter magnesium-sulfatet ble frafiltrert. Filtratet ble tilsatt 3,98 g trietylamin, og den resulterende blandingen avkjølt til 10°C og så i løpet av 10 minutter, dråpevis tilsatt 3,96 g metansulfonylklorid. Blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter og så tilsatt 30 ml vann. Det organiske laget ble utskilt og tilsatt 30 g av en 50%
(vekt/vekt) vandig natriumhydroksidløsning, og temperaturen ble hevet til 35°C, og blandingen ble så tilsatt 0,27 g tetra-n-butylammoniumbromid. Blandingen ble rørt ved denne temperatur i 1 time og 35 minutter, ble så avkjølt til romtemperatur og tilsatt 30 ml vann. Det organiske laget ble utskilt og vasket med vann, hvoretter løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk. Resten ble tilsatt 10 ml etylenglykol og 20 ml konsentrert saltsyre. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 4 timer, og etter avkjøling ble det tilsatt 40 ml vann og 20 ml toluen, hvoretter det vandige laget ble utskilt. Dette ble behandlet med aktivt karbon og så tilsatt 40 ml metylenklorid, hvoretter pH ble justert til 11 med en 20%
(vekt/vekt) vandig natriumhydroksidløsning. Det organiske laget ble så utskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og så tilsatt 2,98 g trietylamin, hvoretter blandingen ble avkjølt til -15°C og tilsatt 7,43 g tritylklorid. Temperaturen på
reaksjonsblandingen ble så hevet til romtemperatur, og røring fortsatt i 30 minutter, hvoretter 30 ml vann ble tilsatt. Det organiske laget ble utskilt, og løse-middelet ble fjernet ved destillering ved atmosfærisk trykk, hvoretter resten ble tilsatt 45 ml isopropanol, og de utfelte krystaller frafiltrert, noe som ga 10,11 g (utbytte: 79,0%) av blekt fiolette krystaller av (1 R)-5-brom-1-metyl-2-trietyt-2,3-dihydro-1 H-isoindol.
[a]D = +92° (25°C, c=1,0, CHCI3)
IR (KBr) cm'1:1596
NMR (CDCI3) 5-verdi: 1,37 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,99 (1H, d, J=16,8 Hz), 4,3-4,6 (2H,m), 6,5-7,6 (18H, m).
Eksempel III- 7
Den samme ringlukkingsreaksjonen som er beskrevet i eksempel III-6 ble gjentatt ved å erstatte 5-brom-2-{(1R)-1-[(2,2-dietylpropanoyl)amino]etyl}benzyl-acetat med 5-brom-2-{(1 R)-1 -[(2,2-dietylpropanoyl)amino]ety[}benzylklorid, noe som ga (1R)-5-brom-1-metyl-2-trietyl-2,3-dihydro-1H-isoindolin.
Eksempel III- 8
I 230 ml tetrahydrofuran, ble det løst 46 g N-[(1R)-1-(4-bromfenyl)etyl]-2,2-dimetylpropanamid, og denne løsningen ble dråpevis tilsatt 300 ml fenyllitium (1,62 M cykloheksan-dietyleterløsning) ved -35°C, hvoretter temperaturen på blandingen ble hevet til -5°C, og blandingen rørt ved denne temperatur i 2 timer. Blandingen ble så tilsatt 19,46 g paraformaldehyd, og blandingen ble så rørt ved 5°C i 1 time og deretter tilsatt 138 ml vann. Det organiske laget ble utskilt og tørket med Zeolum 4A, hvoretter Zeolum 4A ble frafiltrert. Filtratet ble tilsatt 40,95 g trietylamin og 37,10 g metansulfonylklorid ved 10°C, og blandingen ble rørt ved denne temperatur i 30 minutter. 92 ml vann ble tilsatt, og pH ble justert til 2,5 med 6 mol pr. liter saltsyre. Det organiske laget ble utskilt, og tilsatt 138 g 50%
(vekt/vekt) vandig natriumhydroksidløsning og 4,6 g tetra-n-butylammoniumbromid, og blandingen ble så rørt ved 20°C i 2 timer og så tilsatt 92 ml vann. Det organiske laget ble utskilt og tilsatt 92 ml vann, hvoretter pH ble justert til 3,0 med 6 mol pr. liter saltsyre, og løsemiddelet fjernet ved destillering under atmosfærisk trykk. Destillasjonsresten ble tilsatt 46 ml etylenglykol og 92 ml konsentrert
saltsyre, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 6 timer. Etter avkjøling ble den tilsatt 138 ml vann og 92 ml toluen. Det vandige laget ble utskilt, og behandlet med aktivt karbon og så tilsatt 138 ml metylenklorid. pH ble justert til 11 med en 5 mol pr. liter vandig natriumhydroksidløsning. Det organiske laget ble så utskilt og tørket over Zeolum 4A, og deretter tilsatt 13,10 g trietylamin, og ble derpå avkjølt til -15°C og tilsatt 31,59 g tritylklorid. Temperaturen på reaksjonsblandingen ble hevet til romtemperatur, og rørt ved denne temperatur i 30 minutter, og så tilsatt 138 ml vann. Det organiske laget ble utskilt, og løsemiddelet ble fjernet ved destillering under atmosfærisk trykk, hvoretter destillasjonsresten ble tilsatt 207 ml isopropanol, og de utfelte krystaller frafiltrert, noe som ga 52,5 g (utbytte: 57,7%) av blekt fiolette krystaller av (1 R)-5-brom-1-metyl-2-trietyl-2,3-dihydro-1 H-isoindol. De fysiske egenskaper for denne forbindelsen var de samme som for forbindelsen
- fremstilt som beskrevet i eksempel ltl-6.
Produksjonseksempel 111- 1
I 67,5 ml tetrahydrofuran, ble det løst 13,5 g (1R)-5-brom-1-metyl-2-trietyl-2,3-dihydro-1 H-isoindol, og denne løsningen ble dråpevis tilsatt 19,7 ml av en n-heksanløsning av n-butyllitium (1,66 M løsning) ved -50°C i løpet av 10 minutter. Den resulterende blanding ble rørt ved denne temperatur i 45 minutter og deretter dråpevis i løpet av 15 minutter, tilsatt 5,87 g triisopropylborat, hvoretter røring ble fortsatt i 1 time. Blandingen ble tilsatt 67,5 ml vann og røring ble fortsatt ved 10°C i 1 time, hvoretter pH ble justert til 7 med eddtksyre. Det organiske laget ble utskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og så ble løsemiddelet fjernet ved destillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble omkrystallisert fra cykloheksan, og dette ga 8,6 g brungrå krystaller av (1R)-1-metyl-2-trietyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolylborsyre.
[a]D = +59° (28°C, c=1,0, CHCI3)
IR (KBr) cm'1: db-o 1356
NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,40 (3H, d, J=6,3 Hz), 4,1-4,8 (3H,m), 6,6-7,8 (18H, m).
Produksjonseksempel III- 2
I et blanding 4 ml tetrahydrofuran og 1,5 ml heksan, ble det suspendert 1 g
-~(1R)-1-metyl-2-trietyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolylborsyre, og suspensjonen ble så
tilsatt 0,24 g dietanolamin, hvoretter blandingen ble rørt i 20 minutter. De utfelte krystaller ble frafiltrert, og dette ga 0,88 g fargeløse krystaller av 2-[{1 R)-1-metyl-2-trietyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl]-1,3,6,2-dioksazaboran.
[cc]D = +57,2° (25°C, c=0,33, CHCI3)
IR (KBr) cm"1: 1490,1446
NMR (CDCI3) 5-verdi: 1,18 (3H, d, J=6,1 Hz), 2,4-4,6 (12H, m), 6,5-7,8 (18H, m).
Produksjonseksempel III- 3
l en blanding av 2 ml vann og 5 ml etylacetat, ble det suspendert 1,34 g 2-[(1 R)-1 -metyl-2-trietyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl]-1,3,6,2-dioksazaborkan, hvoretter suspensjonen ble tilsatt 1,0 g etyl-7-brom-1-cyklopropyl-8-difluor-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat, 0,55 g natriumkarbonat og 0,05 g bis(trifenylfosfin)palladium(ll)klorid, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble tilsatt et blanding av 10 ml metylenklorid og 10 ml vann. Det organiske laget ble utskilt og ble vasket med en mettet saltløsning og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble omkrystallisert fra etanol, og dette ga 1,55 g etyl-cyklo-propyl-8-difluormetoksy-7-[(1 R)-1 -metyl-2-trietyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl]-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylat.
[a]D = +32° (27°C, c=1,0, CHCI3)
IR (KBr) cm'<1>: uc=0 1734, 1690
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,8-1,9 (10H, m), 3,9-4,9 (6H, m), 5,51 (1H, t, J=75 Hz), 6,7-8,0 (19H, m), 8,35 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,66 (1H, s).
Referanseeksempel IV- 1
En blanding av 193,3 g brom og 600 ml metylenklorid, ble dråpevis ved
-20°C og i løpet av 1 time, tilsatt 176,1 g tert-butylamin, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved samme temperatur i 1 time og så i fem porsjoner tilsatt 100 g etyl-m-hydroksybenzoat. Den resulterende blanding ble rørt ved samme temperatur i 2 timer, så ved 0°C i 1 time og så ved romtemperatur i 10 timer. Utfelte produkter ble frafiltrert, og disse ble tilsatt 500 ml etylacetat og 300 ml 6 mol prrliter saltsyre. ~ Det organiske laget ble utskilt, vasket med saltløsning, så
tørket over vannfritt magnesiumsuffat, hvoretter løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble renset ved destillering under redusert trykk (135-12°C/0,5 mm Hg), og dette ga 121,0 g av et fargeløst oljeaktig produkt av etyl-2,4-dibrom-3-hydroksybenzoat.
IR(KBr)cm-<1>:uc=o1722
NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,40 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,40 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,39 (1H, brs), 7,26 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,52 (1H, d, J=8,3 Hz).
Eksempel IV- 1
En blandet løsning av 400 ml 35% vandig natriumhydroksidløsning og 49,8 g tetrabutylammoniumbromid, ble tilsatt en løsning av 100,0 g etyl-2,4-dibrom-3-hydroksybenzoat i 400 ml toluen, hvoretter 53,4 g klordifluormetan ble blåst inri i blandingen ved romtemperatur i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt 400 ml vann. Det organiske laget ble utskilt, vasket med en mettet salt-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble renset ved kolonne-kromatografi (elueringsmiddel; n-heksan:etylacetat = 4:1), noe som ga 110,8 g fargeløse krystaller av etyl-2,4-dibrom-3-difluormetoksybenzoat.
IR{KBr)cm-1:uc=0 1727
NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,41 (3H, t, J-7,1 Hz), 4,41 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,65 (1H, t, J=74,0 Hz), 7,48 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,3 Hz).
Eksempel IV- 2
MO ml N.N-dimetylformamid, ble det løst 10,0 g etyl-2,4-dibrom-3-hydroksybenzoat, og løsningen ble så tilsatt 4,5 g kaliumkarbonat og deretter 100 ml av en N,N-dimetylformamidløsning av klordifluormetan (10 M løsning), hvoretter blandingen ble rørt ved 120-130X i 3 timer i et lukket rør. Blandingen ble så tilsatt en blanding av 100 ml etylacetat og 100 ml vann, hvoretter pH ble justert til pH 2 med 6 mol pr. liter saltsyre. Det organiske laget ble utskilt, vasket med en mettet saltløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsemiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble renset ved kolonne-kromatografi (elueringsmiddel; n-heksan:etylacetat = 4:1), noe som ga 10,8 g - fargeløse krystaller av etyl-274-dibrom-3-difluormetoksybenzoat:
IR (KBr) cm'<1>: uc=01717
NMR (CDCI3) 8-verdi: 6,68 (1H, t, J=74,0 Hz), 7,60-7,90 (2H, m), 8,83 (1H, brs).
Eksempel IV- 3
I 600 ml metylenklorid, ble det løst 100,0 g 2,4-dibrom-3-difluormetoksy-benzosyre, og blandingen ble så tilsatt 21,6 g imidazol og 96,5 g trietylamin, hvoretter 37,8 g tionylklorid ble tilsatt under isavkjøling. Den resulterende blanding ble rørt under samme temperatur i 30 minutter og så ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble 27,5 g magnesiumklorid, 29,3 g trietylamin, 98,4 g kaliummonoetyl-malonat og 100 ml N,N-dimetylformamid tilsatt blandingen i nevnte rekkefølge, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 6 timer. Den ble så tilsatt 600 ml vann, og pH ble justert til 1 med 6 mol pr. liter saltsyre. Det organiske laget ble utskilt, vasket suksessivt med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, vann og en mettet saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsemiddelet ble så fjernet ved destillering under redusert trykk. Destillasjonsresten ble renset ved kolonnekromatografl (elueringsmiddel; n-heksan:etylacetat = 20:1), noe som ga 108,2 g fargeløse krystaller av etyl-2,4-dibrom-3-difluormetoksybenzoylacetat.
IR(KBr)cm'<1>:i)c=o1670
NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,25 (1,8H, t, J=7,1 Hz), 1,34 (1,2H, t, J=7,1 Hz), 3,98 (1.2H, S,), 4,19 (1.2H, q, J=7,1 Hz), 4,29 (0.8H, q, J=7,1 Hz), 5,40 (0,4H, s), 6,65 (1H, t, J=73,7 Hz), 7,25 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,65 (0,6H, d, J=8,3 Hz), 7,69 (0.4H, d, J=8,3 Hz), 12,41 (0,4H, s).
Eksempel IV- 4
I 600 ml metylenklorid, ble det løst 100,0 g etyl-2,4-dibrom-3-difluor-metoksybenzoylacetat, hvoretter løsningen ble tilsatt 31,9 g eddiksyreanhydrid og 37,2 g N,N-dimetylformamiddimetylacetat, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, og løsemiddelet derpå er fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Destillasjonsresten ble løst i 500 ml isopropanol, og løsningen ble så tilsatt 14,8 g cyklopropylamin, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. De utfelte krystaller ble frafiltrert, noe som ga 95,2 g fargeløse krystaller av etyl-2-(2,4-dibrom-3-difluormetoksybenzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylat. IR(KBr)cm'<1>:\)c=01675r1621—
NMR (CDCI3) 8-verdi: 0,60-1,20 (7H, m), 2,80-3,20 (1H, m), 3,96 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,61 (1H, t, J=74,0 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,28 (0.8H, d, J=13,9 Hz), 8,37 (0,2H, d, J=13,9 Hz), 9,60-9,90 (0,2H, m), 10,80-11,30 (0.8H, m).
Eksempel IV- 5
1400 ml dimetylsulfoksid, ble det løst 100,0 g etyl-2-(2,4-dibrom-3-difluor-metoksybenzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylat, hvoretter det ble tilsatt 34,3 g kaliumkarbonat, og blandingen ble så rørt ved 90°C i 2 timer. Den ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt 800 ml vann, hvoretter de utfelte krystaller ble frafiltrert; og dette ga 78,3 g fargeløse krystaller av etyl-7-brom-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.
-IR (KBr) cm1: uc=o 1687,1640
NMR (CDCI3) 8-verdi: 0,70-1,70 (7H, m), 3,70-4,70 (3H, m), 6,52 (1H, t, J=74,5 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,24 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,59 (1H, s).
Produksjonseksempel IV- 1
115 ml etanol, ble det løst 2,5 g (R)-2-(2,2-dimetylpropanoyl)-1-metyl-5-(4,4,5,5-tetrametyM ,3,2-dioksaborolan-2-yl)isoindolin, og deretter ble det tilsatt 2,8 g etyl-7-brom-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat og 1,1 g natriumkarbonat. Det ble så tilsatt 150 mg 10% palladium-aktivert karbon i en nitrogenatmosfære, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i samme atmosfære. Den ble så avkjølt og så tilsatt en blanding av 15 ml vann og 15 ml aceton, hvorpå de utfelte krystaller ble frafiltrert. Dette ga 3,6 g etyl-(R)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-[2-(2,2-dimetylpropanoyl)-1-metyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl]-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylat.
Produksjonseksempel IV- 2
I 68 ml konsentrert saltsyre, ble det suspendert 34 g etyl-(R)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-[2-(2,2-dimetylpropanoyl)-1-metyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl]-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylat, og suspensjonen ble kokt under tilbake-løp i 3 timer. 340 ml vann ble tilsatt blandingen, og 170 ml av løsemiddelet ble
-fjemet-ved destillering under atmosfærisk trykk i løpet av-3 timer. Reaksjons-
blandingen ble så avkjølt og tilsatt 17 ml etanol, hvorpå de utfelte krystaller ble frafiltrert. Det resulterende (R)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyrehydrokloridet ble suspendert i 340 ml vann, hvoretter pH på blandingen ble justert til 7,5 med 2 mol pr. liter natriumhydroksidoppløsning, hvoretter de utfelte krystaller ble frafiltrert. Dette ga 25,55 g (R)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremonohydrat.
Produksjonseksempel IV- 3
1192 ml 50% etanol, ble det suspendert 24 g (R)-1-cyklopropyl-8-dif luormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremonohydrat, og suspensjonen ble oppvarmet til 40°C og så - tilsatt 5,71 g metansulfonsyre, og dette ga en jevn løsning. Det ble så tilsatt 2,4 g aktivert karbon, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 10 minutter, hvoretter uløselige stoffer ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert, og de utfelte krystaller ble frafiltrert. Dette ga 26,64 g (R)-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 - metyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre-metansulfonatmonohydrat.
Eksempel V- 1
1192 ml 50% vannholdig etanol, ble det suspendert 24 g (R)-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre, og suspensjonen ble oppvarmet til 40°C og så tilsatt 5,71 g metansulfonsyre slik at det dannet seg en jevn løsning. Løsningen ble så rørt ved samme temperatur i 10 minutter og deretter filtrert, hvorpå filtratet ble konsentrert og de utfelte krystaller bie frafiltrert. Dette ga 26,64 g (R)-1-cyklopropyl-8-dif luormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonatmonohydrat.
IR (KBr) cm'1:1)0=0 1724,1615
NMR (TFA-d) 8-verdi: 1,2-2,1 (7H, m), 3,16 (3H, s), 4,7-5,7 (4H, m), 6,21 (1H, t, J=72 Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 8,14 (1H, d, J=10Hz), 8,78 (1H, d, J=10Hz), 9,66 (1H, s).
-Vanninnhold: -3,31%.-
Eksempel V- 2
14 ml etanol, ble det suspendert 0,2 g (R)-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre, hvoretter suspensjonen ble oppvarmet til 70°C og så tilsatt 45 mg metansulfonsyre slik at det dannet seg en jevn løsning. Deretter ble denne rørt ved samme temperatur i 1 time og så avkjølt til romtemperatur. De utfelte krystaller ble frafiltrert, og dette ga 0,20 g (R)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonat.
IR (KBr) cm"1: uc=o1716,1613
NMR (TFA-d) 5-verdi: 1,2-2,1 (7H, m), 3,16 (3H, s), 4,6-5,6 (4H, m), 6,21 (1H, t, J=73 Hz), 7,4-8,0 (3H, m), 8,17 (1H, d, J=10Hz), 8,80 (1H, d, J=10Hz), 9,66 (1H, s).
Vanninnhold: 0,1%.
Eksempel V- 3-
I 2 ml etanol, ble det suspendert 0,2 g (R)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isotndolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre-metansulfonatmonohydrat, og suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Den ble så filtrert, og dette ga 0,14 g (R)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre-metansulfonat.
De fysiske egenskaper for denne forbindelsen var de samme som for forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel V-2.
Vanninnhold: .0,33%.
Referanseeksempel V-1
110 ml 50% vannholdig etanol, ble det suspendert 0,5 g (R)-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre, og suspensjonen ble oppvarmet til 50°C, og så tilsatt 0,14 g fosforsyre slik at det dannet seg en jevn løsning. Løsningen ble så rørt ved samme temperatur i 10 minutter og deretter filtrert. Filtratet ble avkjølt til romtemperatur, og de utfelte krystaller ble frafiltrert, og dette ga 0,32 g (R)-1-
cyklopropyl-8-dif luormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyrefosfat.
IR (KBr) cm'<1>: \ >c=o 1722, 1616
NMR (TFA-d) 8-verdi: 1,1-2,1 (7H, m), 4,5-5,6 (4H, m), 6,20 (1H, t, J=75 Hz), 7,4-8,0 (3H, m), 8,14 (1H, d, J=10 Hz), 8,80 (1H, d, J=10 Hz), 9,65 (1H, s).
Referanseeksempel V- 2
I 8,2 ml 40% vannholdig etanol, ble det suspendert 0,7 g (R)-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre, hvoretter det ble tilsatt 0,16 g L-melkesyre, og den resulterende blanding ble så oppvarmet til 50°C slik at det dannet seg en jevn løsning. Løsningen ble så filtrert ved samme temperatur, og filtratet ble konsentrert. De utfelte krystaller ble frafiltrert, og dette ga 0,57 g (R)-1-cyklopropyl-8-dif luormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre-L-laktat.
IR (KBr) cm'<1>: Uc=o 1723,1616
NMR (TFA-d) 8-verdi: 1,1-2,1 (10H, m), 4,4-5,6 (5H, m), 6,19 (1H, t, J=72 Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 8,14 (1H, d, J=10 Hz), 8,79 (1H, d, J=10 Hz), 9,64 (1H, s).
Referanseeksempel V- 3
I 9,4 ml 25% vannholdig etanol, ble det suspendert 1,2 g (R)-l-cyklopropyl-8-dif luomnetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre, og suspensjonen ble tilsatt 2,57 ml 1 mol pr. liter vandig natriumhydroksidløsning, hvoretter blandingen ble utsatt for ultralydbølge-behandiing i 1 time, slik at det dannet seg en jevn løsning. Reaksjonsblandingen ble så vasket to ganger med kloroform og deretter konsentrert, hvoretter de utfelte krystaller ble frafiltrert. Dette ga 0,49 g natrium-(R)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylat.
IR(KBr)cm'<1>:uc=o1636
NMR (TFA-d) 8-verdi: 1,2-2,1 (7H, m), 4,6-5,6 (4H, m), 6,20 (1H, t, J=72 Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 8,17 (1H, d, J=10 Hz), 8,79 (1H, d, J=10 Hz), 9,66 (1H, s).
Referanseeksempel V- 4
I 42 ml 50% vannholdig etanol, ble det suspendert 0,2 g (R)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre, og suspensjonen ble tilsatt 0,11 g sitronsyre, hvoretter blandingen ble oppvarmet til 65°C slik at alt gikk i løsning. Deretter ble løsningen filtrert ved samme temperatur og filtratet ble konsentrert. De utfelte krystaller ble frafiltrert, og dette ga 0,24 g (R)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyresitrat.
IR (KBr) cm"<1>: Dc=o 1724, 1616.
Referanseeksempel V- 5
I 0,75 ml eddiksyre, ble det suspendert 0,5 g (R)-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre, og suspensjonen ble oppvarmet til 80°C slik at de faste stoffer gikk i løsning. Løsningen ble så filtrert ved samme temperatur og deretter tilsatt 2,5 ml etanol. De utfelte krystaller ble frafiltrert, og dette ga 0,24 g (R)-1 - cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyreacetat.
IR (KBr) cm"<1>: ^ 1723,1622
NMR (TFA-d) 5-verdi: 1,2-2,1 (7H, m), 2,28 (3H, s), 4,7-5,6 (4H, m), 6,20 (1H, t, J=74 Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 8,14 (1H, d, J=10 Hz), 8,80 (1H, d, J=10 Hz), 9,64 (1H, s).
Referanseeksempel V- 6
I 20 ml 50% vannholdig etanol, ble det suspendert 1,0 g (R)-1-cyklopropyl-8-dif luormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre, og suspensjonen ble oppvarmet til 50°C og så tilsatt 0,41 ml 6 mol pr. liter saltsyre, slik at man fikk en jevn løsning. Løsningen ble rørt ved samme temperatur i 10 minutter og deretter filtrert. Filtratet ble avkjølt til romtemperatur, og de utfelte krystaller ble frafiltrert. Dette ga 0,56 g (R)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyrehydroklorid.
IR (KBr) cm"<1>:1)0=0 1722, 1616
NMR (TFA-d) 5-verdi: 1,2-2,1 (7H, m), 4,5-5,6 (4H, m), 6,21 (1H, t, J=73 Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 815 (1H, d, J=10 Hz), 8,78 (1H, d, J=10 Hz), 9,65 (1H, s).
Referanseeksempel V- 7
I 20 ml 20% vannholdig etanol, ble det suspendert 0,6 g (R)-l-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre, og det ble tilsatt 74 mg magnesiumetoksid, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Den ble så avkjølt til romtemperatur, og de utfelte krystaller ble frafiltrert, noe som ga 0,55 g av magnesiumsaltet av (R)-1 - cyklopropyl-8-dif luormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre.
IR (KBr) cm'1: Uc=0 1612
-NMR (TFA-d) 5-verdi: 1,2-2,1 (7H, m) 4,5-5,6 (4H, m), 6,20 (1H, t, J=73 Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 8,12 (1H, d, J=10 Hz), 8,78 (1H, d, J=10 Hz), 9,65 (1H, s).
Referanseeksempel V-8
110 ml 50% vannholdig etanol, ble det suspendert 0,5 g (R)-1-cyklopropyl-8-dif luormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre, og suspensjonen ble oppvarmet til 50°C, hvoretter 0,12 g svovelsyre ble tilsatt for å danne en jevn løsning. Løsningen ble så rørt ved samme temperatur i 10 minutter og så filtrert. Filtratet ble avkjølt til romtemperatur, og de utfelte krystaller ble frafiltrert. Dette ga 0,34 g (R)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyresulfat.
IR (KBr) cm'<1>: d^o 1724,1615
NMR (TFA-d) 6-verdi: 1,2-2,1 (7H, m), 4,6-5,6 (4H, m), 6,20 (1H, t, J=73 Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 8,12 (1H, d, J=10 Hz), 8,80 (1H, d, J=10 Hz), 9,65 (1H, s).
Fremstillinaseksempel V- 1
380,4 g (R)-1-cyklopropyl-8-difluonmetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonatmonohydrat, 83,1 g laktose, 36 g maisstivelse og 27 g karboksymetylstivelsesnatrium (Primojel, Matsutani Kagaku) ble blandet, og blanderen ble så tilsatt et elteapparat (liten
benkeelter, Koike Tekko), og innholdet ble så eltet mens det gradvis ble tilsatt 180 g av en 6% vandig hydroksypropylcelluloseløsning (HPC-L, Nippon Soda). Det eltede produkt ble så underkastet en størrelsesreduksjon i en pulvermølle (PS-04S, Dalton, 2 mm sildebenssikt), og deretter tørket ved gjennomblåsing av luft ved 40°C over natten. Etter tørking, ble produktet igjen underkastet størrelsesreduksjon i en pulvermølle (sikt på 20 mesh), hvoretter den ble tilsatt 2,7 g magnesium-stearat, og det hele ble blandet for fremstilling av et tablettpulver. Dette pulveret ble opparbeidet til tabletter i en roterende tablettmaskin (HP-18, Hata Tekko) ved å bruke et stempel med en diameter på 7,5 mm, slik at vekten på én tablett ble 180 mg, og hvor hver tablett inneholdt 100 mg (R)-1-cyklopropyl-8-dif luormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre (som fri base). Denne tabletten ble filmbelagt i et vandig system ved hjelp av en vanlig kjente fremgangsmåte (4 mg
hydroksypropylmetylcellulose (TC-5), 0,8 mg Macrogol 6000, 0,4 mg titanoksid og 0,4 mg talkum pr. tablett), hvorved det ble fremstilt en filmbelagt tablett.
Fremstillin<q>seksempel V- 2
I 958 g for injeksjon, ble tilsatt 6,338 g (R)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre-metansulfonathydrat under røring for å løse sistnevnte i førstnevnte. Løsningen ble så tilsatt 0,62 ml 0,1 mol pr. liter metansulfonsyre og 50 g D-mannitol, og den resulterende blandingen ble rørt. Etter at det hadde skjedd en fullstendig løsning, ble denne løsningen filtrert gjennom et 0,22 um membranfilter. Filtratet ble tilsatt ampuller i en mengde på 100 ml pr. ampulle, og hver ampulle ble lukket med en gummikork og en aluminiumskappe, og deretter underkastet en dampsterilisering (121°C, 20 minutter), noe som ga injeksjonsløsninger hvor hver ampulle inneholdt 500 mg (R)-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre (som fri base).
INDUSTRIELL ANVENDBARHET
Fremstillingsmåtene ovenfor kan brukes for industriell produksjon av T-3811 og isoindolin-5-borsyrederivater, 1-alkylisoindolin-5-borsyrederivater, 1 -alkyl-5-halogenisoindolinderivater og 7-brom-kinolonkarboksylsyrederivater som er mellomprodukter for fremstilling av T-3811.
Videre har T-3811 -metansulfonat bemerkelsesverdig høy løselighet ved en fysiologisk akseptabel pH, og T-3811-metansulfonatmonohydrat har ingen polymorfi og har god stabilitet mot fuktighet og kan følgelig brukes som et utgangsmateriale for en blanding eller et preparat som inneholder T-3811 som en aktiv bestanddel, spesielt et T-3811-preparat.

Claims (4)

1. (R)-1 -Cyklopropyl-8-dif luormetoksy-7-{1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-S^soindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonat.
2. (R)-1 -Cyklopropyl-8-dif luormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarooksylsyremetansulfonatrrionohydrat.
3. Blanding, karakterisert ved at den inneholder en aktiv bestanddel valgt fra gruppen bestående av (R)-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonat og (R)-1 - cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1 -metyl-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonatmonohydrat og en inaktiv bestanddel.
4. Blanding ifølge krav 3, karakterisert ved at den inaktive bestanddelen er en bærer som er akseptabel som et preparat.
NO20002125A 1997-10-27 2000-04-26 (R)-1-Cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonat,(R)-1-Cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonatmonohydrat og blandinger inneholdende disse NO318813B1 (no)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31137697 1997-10-27
JP9280798 1998-03-20
JP14058698 1998-05-07
JP24482898 1998-08-31
JP25365698 1998-09-08
PCT/JP1998/004854 WO1999021849A1 (fr) 1997-10-27 1998-10-27 Procedes servant a preparer des derives 7-isoindolinequinolonecarboxyliques et leurs intermediaires, sels d'acides 7-isoindolinequinolonecarboxyliques, leurs hydrates, compositions les contenant en tant qu'ingredients actifs

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20002125D0 NO20002125D0 (no) 2000-04-26
NO20002125L NO20002125L (no) 2000-06-07
NO318813B1 true NO318813B1 (no) 2005-05-09

Family

ID=27525611

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20002125A NO318813B1 (no) 1997-10-27 2000-04-26 (R)-1-Cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonat,(R)-1-Cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonatmonohydrat og blandinger inneholdende disse
NO20042109A NO20042109L (no) 1997-10-27 2004-05-21 Fremgangsmate for fremstilling av 7-isoindolinkinolonkarboksylsyre-derivater og mellomprodukter for disse, salter av 7-isoindolinkinolonkarboksylsyrer, hydrater derav, og

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042109A NO20042109L (no) 1997-10-27 2004-05-21 Fremgangsmate for fremstilling av 7-isoindolinkinolonkarboksylsyre-derivater og mellomprodukter for disse, salter av 7-isoindolinkinolonkarboksylsyrer, hydrater derav, og

Country Status (19)

Country Link
US (4) US6337399B1 (no)
EP (1) EP1031569B1 (no)
KR (2) KR100565362B1 (no)
CN (3) CN1515555A (no)
AT (1) ATE461186T1 (no)
AU (1) AU750760B2 (no)
CA (3) CA2568251A1 (no)
CY (1) CY1110242T1 (no)
DE (1) DE69841563D1 (no)
DK (1) DK1031569T3 (no)
ES (1) ES2341509T3 (no)
HK (1) HK1030779A1 (no)
HU (1) HU229995B1 (no)
IL (2) IL135406A0 (no)
NO (2) NO318813B1 (no)
NZ (1) NZ504084A (no)
PT (1) PT1031569E (no)
TW (2) TWI242012B (no)
WO (1) WO1999021849A1 (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6835848B1 (en) 2000-03-07 2004-12-28 Ranbaxy Laboratories Limited One-pot synthesis of alkyl 3-cyclopropylamino-2-[2,4-dibromo-3-(difluromethoxy) benzoyl]-2-propenoate as a useful intermediate for antibacterial quinolone medicaments
DE10111262A1 (de) * 2001-03-09 2002-09-12 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Herstellung von Vinyl- Aryl- und Heteroarylessigsäuren und ihrer Devivate
US6777420B2 (en) 2001-06-15 2004-08-17 Microbiotix, Inc. Heterocyclic antibacterial compounds
JP2006151808A (ja) * 2002-12-24 2006-06-15 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗菌性水性製剤
US20090156577A1 (en) * 2004-09-09 2009-06-18 Benjamin Davis 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
LT1951663T (lt) * 2005-11-24 2016-11-10 Dompé Farmaceutici S.P.A. (r)-arilalkilamino dariniai ir juos turinčios farmacinės kompozicijos
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
CN101298418B (zh) * 2008-06-13 2010-12-15 江苏康鹏农化有限公司 3-氧代-3-(2,4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的制备方法
JP5921826B2 (ja) * 2010-06-30 2016-05-24 富山化学工業株式会社 ５−ブロモ−２−（１−置換エチル）安息香酸エステルの新規製造法
MX371361B (es) 2011-08-31 2020-01-27 Otsuka Pharma Co Ltd Compuesto de quinolona.
WO2013121439A2 (en) * 2012-02-15 2013-08-22 Glenmark Generics Limited Process for garenoxacin mesylate
CN105837555B (zh) * 2016-03-31 2019-01-25 南京华威医药科技集团有限公司 加雷沙星及其中间体制备方法
CN105801482B (zh) * 2016-04-18 2018-06-22 浙江中欣氟材股份有限公司 一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法
CN105777631B (zh) * 2016-04-18 2018-06-29 浙江中欣氟材股份有限公司 一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法
CN106957255B (zh) * 2017-03-28 2018-01-09 上海馨远医药科技有限公司 一种(R)‑N‑Boc‑5‑溴‑1‑甲基异吲哚啉及其制备方法和应用
CN112028816B (zh) * 2020-09-11 2022-10-14 江阴迈康升华医药科技有限公司 一种取代异吲哚啉的合成方法
CN114105790A (zh) * 2021-12-14 2022-03-01 无锡捷化医药科技有限公司 一种3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU692583B2 (en) * 1994-08-12 1998-06-11 Toyama Chemical Co. Ltd. Novel quinolone- or naphthyridonecarboxylic acid derivative or salt thereof
DE4431821A1 (de) * 1994-09-07 1996-03-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-Arylaminoacrylsäurederivaten und die Verwendung so hergestellter N-Arylaminoacrylsäurederivate zur Herstellung von 4-Chinolon-3-carbonsäurederivaten
HU228567B1 (en) * 1996-02-09 2013-04-29 Toyama Chemical Co Ltd Quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof
JP4252282B2 (ja) * 2001-11-06 2009-04-08 富山化学工業株式会社 ２−［（１ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１ｈ−５−イソインドリル］−１，３，６，２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
CY1110242T1 (el) 2015-01-14
NO20002125D0 (no) 2000-04-26
CN1296369C (zh) 2007-01-24
HUP0101766A2 (hu) 2001-12-28
US7371868B2 (en) 2008-05-13
IL135406A (en) 2006-10-05
TW200420557A (en) 2004-10-16
KR20010031474A (ko) 2001-04-16
US6482835B2 (en) 2002-11-19
CN1515555A (zh) 2004-07-28
DE69841563D1 (de) 2010-04-29
HUP0101766A3 (en) 2002-10-28
IL135406A0 (en) 2001-05-20
HU229995B1 (en) 2015-04-28
EP1031569B1 (en) 2010-03-17
CA2307824A1 (en) 1999-05-06
CN1195752C (zh) 2005-04-06
KR100611869B1 (ko) 2006-08-11
KR100565362B1 (ko) 2006-03-30
US20020049328A1 (en) 2002-04-25
EP1031569A4 (en) 2003-04-23
CA2307824C (en) 2008-02-19
WO1999021849A1 (fr) 1999-05-06
ES2341509T3 (es) 2010-06-21
EP1031569A1 (en) 2000-08-30
CA2593381C (en) 2010-05-25
NO20042109L (no) 2000-06-07
DK1031569T3 (da) 2010-05-10
KR20050055796A (ko) 2005-06-13
CA2593381A1 (en) 1999-05-06
US20070225506A1 (en) 2007-09-27
TWI242012B (en) 2005-10-21
HK1030779A1 (en) 2001-05-18
PT1031569E (pt) 2010-05-10
TW593308B (en) 2004-06-21
ATE461186T1 (de) 2010-04-15
CN1616455A (zh) 2005-05-18
NZ504084A (en) 2003-02-28
NO20002125L (no) 2000-06-07
US6337399B1 (en) 2002-01-08
US20050203301A1 (en) 2005-09-15
CA2568251A1 (en) 1999-05-06
AU750760B2 (en) 2002-07-25
CN1278257A (zh) 2000-12-27
AU9648698A (en) 1999-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO318813B1 (no) (R)-1-Cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonat,(R)-1-Cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonatmonohydrat og blandinger inneholdende disse
RU2408595C2 (ru) Сокристаллическая форма производного с-гликозида c l-пролином
EA028395B1 (ru) Способы получения фенилацетата l-орнитина
CN109535176B (zh) 喹诺酮咪唑类化合物及其制备方法和应用
CN107698567B (zh) 靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用
CN110452225B (zh) 三唑乙基靛红衍生物及其制备方法和应用
KR20090122218A (ko) ５-(２,４-디히드록시-５-이소프로필-페닐)-４-(４-모르폴린-４-일메틸-페닐)-이속사졸-３-카르복실산 에틸아미드의 산 부가염, 수화물 및 다형체, 및 이들 형태를 포함하는 제제
ES2382133T3 (es) Sales de amina de un derivado de carboestirilo
CN113292476B (zh) 磺胺吲哚衍生物及其制备方法和应用
CN113045494B (zh) 吡啶酮衍生物及其在制备预防和/或治疗结核分枝杆菌所引起的结核病的药物中的用途
CN110452224B (zh) 嘧啶唑醇类化合物及其制备方法和应用
TW201536285A (zh) （＋）－５－（３，４－二氟苯基）－５－［（３－甲基－２－氧代吡啶－１（２ｈ）－基）甲基］咪唑啶－２，４－二酮及含有此之醫藥
CN109851611B (zh) 磺胺嘧啶类化合物及其制备方法和应用
JPH05221938A (ja) 置換アミノプロパン、それらの製造方法およびそれらの使用
CN112194631B (zh) 席夫碱桥接的磺胺咪唑化合物及其制备方法和应用
DK169403B1 (da) Phenylalaninderivater eller salte deraf absorptionsfremmende middel deraf og farmaceutisk præparat deraf
CA2419616A1 (en) Novel ester or amide derivatives
AU2010277947A1 (en) R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl- 6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial
CN112209881A (zh) 大黄素唑醇化合物及其制备方法和应用
JP2005511787A (ja) ナトリウム−水素交換１型阻害物質を調製する方法
MXPA06008306A (en) Amine salt of carbostyril derivative

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired