TW593308B - Processes for producing 7-isoindoline-quinolonecarboxylic acid derivative and its intermediate - Google Patents

Description

593308 A7 B7 五、發明説明（ 技術範圍 本發明係關於製造經由通式[1 ]所代表之7 -異吲呤啉 -陛啉嗣羧酸衍生物及其中間體之方法K及經由通式[1 ] 所代表之7 -異吲昤啉-暗啉酮羧酸衍生物之鹽，其水合 物及包含彼等作為有效成分之組成物

COOR1 其中R 1代表一個氫原子或羧基-保護基團；R 2代表一 個經取代或未經取代之烷基，烯基，環烷基，芳基或雜 環基團；R3代表選自下列原子和基團之至少一個基團： 氫原子，鹵素原子，經取代或未經取代之烷基，烯基， 環烷基，芳基，烷氧基或烷硫基基團，硝基基團，氰基 基團，醯基基團，經保護或未經保護之羥基基團和經保 護或未經保護或經取代或未經取代之胺基基團；R 4代 表選自下列原子和基團之至少一個基圑：氫原子，鹵素 原子，經取代或未經取代之烷基，烯基，環烷基，芳烷 基，芳基，烷氧基或烷硫基基團，經保護或未經保護之 羥基或亞胺基基圑，經保護或未經保護或經取代或未經 取代之胺基基團，亞烷基基團，氧基基團及各基團每一 者連同與R4連合之碳原子形成一個環烷烴基團；Rs代 表一個氫原子，一個胺基保護之基團，一個經取代或未 經取代之烷基，環烷基，烷基磺醯基，芳基磺醯基，釀 -3- 本紙張尺度適W中國國家椋準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

(讀先閱讀背面之注意事項V Γ本頁) 棒 部 中 A 而 工 消 合 作 才i 卬 593308 A7 B7 五、發明説明（2 ) 子 原 氫 個1 表 代 子 原 素 0. 個 保 經 基 基 硫 烷 或 基 氧 烷 基 烷 之 6 R 代 ·，取 團經 基未 基或 芳代 或取 %經

表經 代未 Α 或 而代 ·， 取 團經 基 ， 基子 硝原 或素 團鹵 基個 基一 胺表 或代 基 7 羥R 之’ 護 保 經R7 未C-或或 護CH 中 其 護 保 經 未 或 護 保 經 或 團 基 基 硫 烷 或 基 氧 烷 ， Ο 基團 烷基 之基 代羥 取之 式 通 造 製 以 0 用 技為 景作 背 有 知 已 法 方 之 物 合 化 之 :之雅 述表利 記代格 中所或 案I用 告丨作 公式鋰 該通化 ，列氧 之下經 言由歴 換經鹽 C 使其 法由或 方經物 之可生 逑物衍 敍合琳 所化呤 中之吲 ο _—'> 異 11 9 f— : /2式.商應 9 通 5 反

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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2C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（4 ) 本發明之内容 為了發展工業上製造通式[1 ]的7 -異吲昤啉-陛啉酮 羧酸衍生物（包括T - 3 8 1 1 )之方法，本發明發明人努力 研究而因此發現：於有金鼷耙之存在下，經由下列通式 ί 2 ]所代表之異吲呤啉-5 -硼酸衍生物

OR8、OR9 [2】 其中R3，R4和Rs具有如上文所逑及之相同意義而R8 和R9代表氫原子或低碩烷基基團；或當一同採取時形 成包含硼原子之一個璟，與經由下列通式[3】所代表之 7-殘留基團-取代之晴啉_羧酸 R6 〇

COOR1 [3] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R1 ，R 2 , R6和A具有如上文中所述之相同意義 而X 2代表一個殘留基團者間之偶合反應可容易進行。 此外，現已發現.·經由下列通式[2 a】所代表之異卩引Ϊ朵 牌木_ 5 _硼酸衍生物： cT\

[2a] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593308 A* Η' 五、發明説明（6 )

593308 Λ7ηη 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) 環烷基，芳基或雜環基團，一種方法，其中使用2, 4 -二 溴-3-羥基苯甲酸酯作為出發原料且此方法係通過如上 文中所述之各種中間物者是優良之工業上製造方法。 如上文所逑，本發明發明人對於經由通式[1 ]所代表 之7-異吲哚啉-瞪啉嗣羧酸衍生物包括T-3811及用Μ製 造它之中間物進行努力研究而完成本發明。 另外，本發明發明人檢驗從來未知之Τ-3811的各種^ 而因此，發琨其中，Τ-3811的甲磺酸鹽，在生理學上可 接受之pH值下，較Τ-3811之其他鹽，其溶解度較高及另 外發現：T-3811甲磺酸鹽水合物不具有同質多晶型現象 ，其對抗溼度之穩定性良好，而因此，作為組成物，它 具有極高實用性，尤其作為製備時之出發原料，因此， 完成本發明。 在本發明說明書中，除非在其他情況載明，術語”鹵 素原子”意指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子；術語 ”烷基基團”意指直鐽或支鐽C ^10烷基基團，舉例而言 ，甲基，乙基，正•丙基，異丙基，正•丁基，異丁基 ，第二•丁基，第三•丁基，戊基，己基，庚基，辛基 或類似者；術語”烯基基團”意指直鐽或支鏈c i _10烯基 基團，舉例而言，乙烯基，烯丙基，異丙烯基，丁烯基 ，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基或類似者；術語 ”亞烷基基團”意指直_或支鏈C i -10亞烷基基團，舉例 而言，亞甲基，亞乙基，亞丙基，異亞丙基，亞丁基，亞己基， 亞辛基或類似者；術語”環烷基基團”意指C 3 _6環烷基 -9 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 冒裝· 、1Τ it 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593308 A? Η1 五、發明説明（8 ) 基團，舉例而言，環丙基，環丁基，環戊基，環己基或 類似者；術語”環烷烴環”意指C 3-6環烷烴環，擧例而 言，環丙基，環丁烷，環戊烷，環己烷或類似者；術語 ”伸烷基基團”意指直鐽或支鏈C卜10伸烷基基團，舉例 而言，伸乙基，伸丙基，伸丁基，1 , 2 -二甲基伸乙基， 1,3 -二甲基伸丙基，1,1,2,2 -四甲基伸山基或類似者； 術語”烷氧基基團”意指直鐽或支鐽C卜10烷氧基基團， 舉例而言，甲氧基，乙氧基，正•丙氧基，異丙氧基， 正· 丁氧基，異丁氧基，第二•丁氧基，第三•丁氧基 ，戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基或類似者；術語 ”烷氧基羰基基團”意指：烷氧基-C0-基團（其中，烷氧 基代表上述之直鏈或支鏈C卜10烷氧基基團），舉例而 言，甲氧基羰基，乙氧基羰基，正•丙氧基羰基，異丙 氧基羰基，正•丁氧基羰基，異丁氧基羰基，第二•丁 氧基羰基，第三•丁氧基羰基，戊氧基羰基或類似者； 術語”烷胺基基團”意指直鏈或支鐽C ^10烷氧所取代之 胺基基團，擧例而言，甲胺基，乙胺基，丙胺基，丁胺 基，戊胺基，己胺基，二甲胺基，二乙胺基，甲基•乙 胺基，二丙胺基，二丁胺基，二戊胺基或類似者；術語 ”烷硫基基團”意指直鐽或支鏈C i-iO烷硫基基團，舉例 而言，甲硫基，乙硫基，正·丙硫基，異丙硫基，正· 丁硫基，異丁硫基，第二•丁硫基，第三•丁硫基，戊硫基，己硫 基，庚硫基，辛硫基或類似者；術語”烷基磺醯基團”意 指直鏈或支鐽烷基磺醯基團，舉例而言，甲磺醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -10 - 593308 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A? ΙΓ五、發明説明（9 ) 基，乙磺醻基，正•丙磺釀基，異丙磺醢基，正•丁磺 _基，異丁磺醯基，第二•丁磺醯基，第三•丁磺醯基 ，戊磺醯基，己磺酿基，庚磺醯基，辛磺醯基或類似者 ;術語”醯基基團”意指，舉例而言，甲醯基，直鏈或支 _C2-5烷酿基基團，例如乙醯基，乙基羰基或類似者 ,或芳醯基例如，苯甲釀基，萘基羰基或類似者；術語 ”芳基基團”意指，舉例而言，苯基或萘基基團；術語 ”芳基磺醜基基團”意指，擧例而言，苯基•磺醯或禁基 •磺醻基團；術語”芳烷基基團”意指，舉例而言，苯甲 基，苯乙基，二苯基甲基或三苯基甲基基圑；術語”雜 環基團”意指4節，5-節或6-節環其中含有選自氧原子 ，氮原子和硫原子之至少一種雜原子作為形成環之雜原 子或其稠環，舉例而言，氧乙烷基，硫乙烷基，氮雜環 丁二烯基，呋喃基，吡咯基，瞎嗯基，愕唑基，異愕唑 基，咪唑基，_唑基，異_唑基，吡咯烷基，苯駢呋喃 ，苯駢_唑基，吡啶基，晴啉基，嘧啶基或嗎福啉基基 圑。 而且，在本發明說明書中，術語”低碳”意指1至5個 碳原子，其條件為：在術語”低碳烯基v中之術語”低碳” 意指2至5個碳原子。 胺基基團，低碳烷胺基基圑和亞胺基基團之保護基團包 括使用作為保護胺基之基團的所有習用基團而可逑及者 ，舉例而言，醯基基團例如，三氯乙氧基羰基，三溴乙 氧基羰基，苯甲氧基羰基，對-硝基苯甲氧基羰基，郯- -11-

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’裝· 、訂 # 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593308 Η1 五、發明説明（10 ) 溴苯甲氧基羰基，（一，二，三）氯乙S基，三氣乙醯基 ，苯基乙_基，甲藤基，乙醯基，苯甲醯基，第三-戊 氧基羰基，第三-丁氧基羰基，對-甲氧基苯甲氧基羰基 ,3, 4 -二甲氧基-苯甲氧基羰基，4-（苯基偶氮）苯甲氧 基羰基，2 -糠氧基羰基，二苯基甲氧基羰基，1,1-二甲 基丙氧基羰基，異丙氧基羰基，酞醯基，琥珀贐基，丙 胺_基，白胺醻基，1-金剛烷氧基羰基，8_瞪啉氧基羰 基，三甲基乙酿基等；芳-低碳烷基基團例如，笨甲基， 二苯基甲基，三苯甲基等；芳硫基基團例如，2-硝基苯 硫基；2,4 -二硝基苯硫基等；烷基或芳基磺醯基基團例 如，甲磺_基，對-甲苯磺醯基等；二低碳胺基-低碳亞 胺基基團例如，N，N -二甲胺基亞甲基等；芳-低碳亞烷 基基團例如，苯亞甲基，2 -羥基苯亞甲基，2 -羥基-5-氯苯亞甲基，2 -羥基-1-萘基亞甲基等；含氮之雜環亞 烷基基團例如，3 -羥基-4-吡啶基亞甲基等；環亞烷基 基團，例如，環亞己基，2 -乙氧（基）羰基環亞己基，2 -乙氧（基）羰基環亞戊基，2-乙醯基環亞己基，3,3 -二甲 基-5-氧化環亞己基等；二芳基或二•芳-低碳烷基-磷 醱基基團例如，二苯基磷釀基，二苯甲基磷醢基等；含 氧之雜環烷基基團例如，5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二Uf-4 一基—甲基等；經取代之甲矽烷基基團例如，三甲基甲 石夕燒基等。 狻基保護基團包括可使用作為狻基保護基之所有習見 基團，擧例而言，可述及者：各種低碳烷基例如，甲基 -12- 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 593308 Λ? Η*7 五、發明説明（13〇 ，乙基，正•丙基，異丙基，1,1-二甲基丙基，正•丁 基，第三•丁基等；芳基基團例如，苯基，萘基等；芳 -低碳烷基基團例如，苯甲基，二苯基甲基，三苯甲基， 對-硝基苯甲基，對-用氧基苯甲基，雙（對-甲氧基苯基） 甲基等；醻基-低碳烷基基團例如，乙醯甲基，苯甲醯 甲基，對-硝基苯甲醯甲基，對-溴苯甲醯甲基，對-甲 磺醻基苯甲_甲基等；含氧之雜環基團例如，2 -四氫毗 喃基，2 -四氫呋喃基等；鹵代-低碳烷基基團例如，2 , 2 ,2-三氯乙基等；低碳烷基甲矽烷基-低碳烷基基團例如 ，2 -（三甲基甲矽烷基）乙基等；釀氧基-低碳烷基基圑 例如，乙釀氧基邛基，丙醻氧基甲基，特戊醢氧基甲基 等；含氮之雜環-低碳烷基基團例如，酞醯亞胺基甲基， 琥珀醯亞胺基甲基等；環烷基基團例如環己基等；低碳 烷氧基-低碳烷基基團例如，甲氧基甲基，甲氧基乙氧 基甲基，2 -（三甲基甲矽烷基）乙氧基甲基等；芳-低碳 烷氧基-低碳烷基基團例如，苯甲氧基甲基等；低碳综 硫基-低碳烷基基團例如，甲硫基甲基，2 -甲硫基乙基 等；芳碲基-低碳烷基基團例如，苯硫基甲基等；低碳 烯基基團例如，1,1-二甲基-2-丙烯基，3-甲基-3-丁烯 基，烯丙基等；經取代之甲矽烷基基團例如，三甲基-甲矽烷基，三乙基甲矽烷基，三異丙基甲矽烷基，二乙 基異丙基-甲矽烷基，第三•丁基二甲基甲矽烷基，第 三•丁基二苯基甲矽烷基，二苯基甲基甲矽烷基，第三 •丁基甲氧基苯基甲矽烷基等。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝 訂 -13- 593308 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 所苯羰羰1’ ，三-羰基基醯基甲--與四基，三-甲 之，基基，基2--2 基羰«醯乙基三芳,4,院基_基 ， 團如氧氧基羰2,’氧基-:τ乙基烷2-·’ 3含基 甲2-1如 基例甲甲羰基2’ 乙氧-1氯氧碳，等基 喃低基 ，1-例 護團苯苯基氧 ，1£)烯基，甲低基基吡 /氧基，團 保基基基氧丁基giis乙氧基，；乙丙 氫基甲甲基基 之基溴氧了異羰^㈣，乙釀基等«_“以0硫苯基乙基 基醯4-甲·，基-ΖΞ基4-甲醯基三如Μ泰，烷，氧S醯 羥：，二三基氧1)+本羰，，乙醯2~例甲 j二基碳基乙氧磺 為有基4-第羰乙 u l 基基基氟甲2,團- 喃低甲氯乙基 作者羰3,，基氯 ah 氧羰醯三苯2,基對— 呋和基三-芳 用及基，基氧三2-烷基乙，，，基，甲氫基硫 2 和 4 使述氧基羰丙2-M ，剛硫，基基基烯基 四氧甲2，基基-1 可，甲羰基異2,w 基金甲基釀醯丁碳甲+本，烷 ，2’甲烷 括言苯基氧 ，2,羰1-苯羰乙戊_低苯^如碳基，基碳 包而基氧乙基 ，一 基，卜基氯特三；， 例低甲基氧低 團例硝甲，羰基2-氧基，氧三，第等如«團；基甲乙 ； ) 基舉4-苯基基羰，乙羰基啉，基，基例、申子等氧基}等 2 護，，基羰氧基基E)基羰瞪基醻基乙團 原基甲氧基基 ( 保團基氧基丙氧羰ii氧基8-釀乙甲基基 一環喃，乙烷乙 0 明 之基羰甲氧基甲基^#糠氧，乙基，烷基基雜吡如基矽基 説 基用基4-甲甲基氧__2-丙基氯氧如矽烷氧之基例氧甲氧 明 羥習氧，，二苯乙 Μ ，烯羰二苯例甲碳甲碕硫團甲基甲 發 有甲基基1-二溴("基，基，，團基低二含氫基2-甲1- Λ 五 衣 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公籍） 593308 Λ7 B*7 五、發明説明（13 ) 磺醸基，對-甲苯磺醻基等；經取代之甲矽烷基基團例 如，三甲基甲矽烷基，三乙基甲矽烷基，三異丙基甲矽 烷基，二乙基異丙基甲矽烷基，第三-丁基二甲基甲矽 烷基，第三•丁基二苯基甲矽烷基，二苯基甲基甲矽烷 基，第三-丁基甲氧基苯基甲矽烷基等。 R2之烷基，烯基，環烷基，芳基或雜環基團之取代 基；R3之烷基，烯基，環烷基，芳基，烷氧基，烷硫 基或胺基基團的取代基；R4之烷基，烯基，環烷基， 芳烷基，芳基，烷氧基，烷硫基或胺基之取代基；R5 之烷基，環烷基，烷基磺醻基，芳基磺醜基，醯基或芳 基基團的取代基；1?6之烷基，烷氧基或烷硫基基圑之 取代基；R7之烷基，烷氧基或烷硫基基團的取代基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及R π之烷基的取代基包括鹵素原子，氟基基團，經保 護或未經保護之羧基基團，經保護或未經保護之羥基基 團，經保護或未經保護之胺基基團，經保護或未經保護 之低碳烷胺基基團，低碳烷基基團，低碳烷氧基基團， 低碳烷氧基羰基基團，芳基基團，環烷基基團，低碳烯 基基團和經_素原子取代之低碳烷基基團，及R2，R 3 ,R 4 , R 5 , R 6 , R 7和R 7&等基可經由一或兩或數個 此等基團予K取代。 而且，作為R #之烷基的取代基，K鹵素原子較合宜。 包含硼原子之環係當R 3和R s —同採取時形成者包括 5-節環至8節環，其中含有選自氧原子和氮原子之至少 一個雜原子作為形成環之雜原子及其稠環，舉例而言， -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593308 Η*7 五、發明説明（工4) 1,3,2 -二吗硼茂烷，1,3,2 -二鸣烴基硼烷，1,3,5,2 -二 H琴氮雜烴基硼烷，1,3 ,5,2 -三枵烴基硼烷，1,3,6,2-三 噚硼辛環，1,3,6,2 -二枵氮雜硼辛環等。 X 2之殘留基團包括鹵素原子例如，氯原子，溴原子， 碘原子等；鹵素取代或未經取代之烷磺酿氧基基團例如 ,甲磺醻氧基，三氟甲基磺醯氧基等；及芳磺醯氧基基 團例如，對-氟苯基磺醯氧基等。 作為R4il之烷基基團，Κ低碳烷基基團最合宜。 I製造通式[1]之化合物之方法及製造通式[2a]之化合 物之方法

製造方法I A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

.OR8 、OR9 +

金鼷鈀 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

COOR1 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4坭格（210X 297公焚） 593308 Λ7 B*7 五、發明説明（15 )

製造方法I B

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R 1 , R 2 , R 3 ，R 4 ，R 5 ，R 6 , R 8 ，R 9 ，X 1 , X 2 ，A 和 Z具有如上文中所述之相同意義。 通式[1], [2], [2a], [3], [4], [5a]與[5b]的化合 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規掊（210X 297公漦） 593308 A7 B7 經滴部中央標準局貝工消費合作社印聚 五、發明説明 ( ) 1 1 物 可 能 呈 鹽 類 的 形 式 〇 作 為 鹽 類 y 可 逑 及 者 是 通 常 所 熟 1 wi I 知 之 鹽 類 含 有 鹼 性 基 團 例 如 y 胺 基 基 團 等 及 含 有 酸 性 基 1 團 例 如 羥 基 基 團 y 羧 基 基 團 等 〇 作 為 含 鹼 性 基 團 之 鹽 請 1 1 1 類 9 舉 例 而 广 9 可 述 及 者 1 與 無 機 酸 所 形 成 之 鹽 例 如 閱 讀 1 I 氫 氛 酸 ， 氫 溴 酸 硫 酸 等 無 機 酸 ； 與 有 機 羧 酸 所 形 成 之 背 而 1 I 之 1 I 鹽 類 例 如 與 酒 石 酸 > 甲 酸 ， 乳 酸 9 檸 檬 酸 5 氛 乙 酸 9 注 意 1 I 事 1 三 氟 乙 酸 等 所 形 成 者 ； 及 與 各 種 磺 酸 所 形 成 之 鹽 類 例 如 項 1 與 甲 磺 酸 苯 磺 酸 9 對 -甲苯磺酸， 伸采基磺酸， 萘磺 再 填 寫 本 f 酸 等 所 形 成 者 〇 而 且 含 有 酸 性 基 團 之 鹽 類 > 舉 例 而 頁 、〆 1 I 可 逑 及 者 有 ： 與 鹼 金 屬 例 如 鈉 > 鉀 等 1 與 鹼 土 金 颶 例 1 1 I 如 鈣 m 等 所 形 成 之 鹽 類 與 含 氮 之 有 機 鹼 例 如 三 甲 1 1 胺 三 乙 胺 5 三 丁 胺 9 吡 啶 9 N , N- .__ 甲 基 -苯胺， N -甲 1 訂 基 哌 啶 N- 甲 基 嗎 咐 二 乙 胺 二 環 己 胺 ， 普 魯 卡 因 ， 1 二 苯 甲 胺 9 Ν - 苯 甲 基 -b -苯乙胺， 1-表非那明， N ，N 1 1 苯 甲 基 -乙二胺等所形成之鹽類。 1 1 製 造 方 法 I A 1 Λ ⑴ 製 造 [1 1 之 化 合 物 或 其 鹽 之 方 法 m 1 通 式 [1 ] 之 化 合 物 或 其 鹽 類 可 經 由 於 有 一 種 鹼 之 存 在 1 1 或 不 存 在 下 使 用 金 屬 之 m ， 致 使 通 式 [2 ：] 之 化 合 物 或 1 1 其 鹽 及 通 式 [3 1之化合物或其鹽歷經偶合反應予以産生。 1 I 使 用 於 本 反 應 中 之 溶 劑 並 未 予 以 特 別 限 制 只 要 它 不 會 1 1 I 不 利 影 響 該 反 應 舉 例 而 言 9 包 括 水 9 各 種 醇 例 如 甲 醇 1 ， 乙 醇 % 丙 醇 等 ； 芳 族 烴 例 如 苯 9 甲 苯 > 二 甲 苯 等 1 m I 化 烴 例 如 5 二 氣 甲 烷 9 氣 仿 9 二 氣 乙 烷 等 ； 醚 類 例 如 f 1 1 I -1 8- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公筇） 593308 B*7 五、發明説明（17 ) 二愕烷，四氫呋喃，茴香醚，二甘醇，二乙醚，二甲基 •乙二醇二醚等，酯類例如乙酸乙酯，乙酸丁酯等；嗣 類例如，丙嗣，甲基·乙基甲酮等；腈類例如乙腈等； 醻胺類例如，N，N -二甲基甲醯胺，Ν,Ν -二甲基乙醯胺等 ;亞K類例如二甲亞賊等；可將此等溶劑摻合而使用。 若需要，經使用於此反應中之鹼，舉例而言，包括乙 酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸納，碳酸鉀，三乙胺等。所使用 之鹼的數量是至少等於每莫耳的通式[3]之化合物或其 鹽，宜1至3莫耳的莫耳數量。 經使用於此反應中之金屬鈀，包括：舉例而言，鈀/ 活性碳，鈀黑等。所使用之金屬鈀的數量是每莫耳的通 式[3]之化合物或其鹽，至少0.00001莫耳，宜為〇·〇〇1 至〇 . 〇 5莫耳。 所使用之通式[2]之化合物或其鹽的數量是每莫耳的 通式[3 ]之化合物或其鹽，至少等於宜為1 , 0至1 , 5莫耳 的莫耳數量。 此偶合反應通常可在5 0至1 7 0 ΐ!下，於一種惰性氣體 (例如，氩，氮）的大氣中進行歷1分鐘至2 4小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 附帶而言，通式[3 ]之化合物或其鹽，舉例而言，可 經由W0 97/29102中所述之方法予Κ製造。

製造方法E A (2.1)製诰[2a]之化合物或其鹽 通式[2a]之化合物或其鹽可經由使用選自金屬鈀，鈀 鹽和絡合物之一種鈀催化劑，於有或無鹼之存在下，使 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公漦） 593308 五、發明説明（is ) 通式[4]之化合物或其鹽與通式[5a]之二烷氧基硼烷或 [5b]之烷氧基二硼烷起反應予K製造。 經使用於此反應中之溶劑可能是任何溶劑，只要它不 會不利影響該反應，舉例而言，包括芳族烴例如，苯， 甲苯，二甲苯等；脂族烴例如，正•己烷，環己烷等； _化烴例如，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等；醚類例如 ，二II琴烷，四氫呋喃，菌香醚，二甘醇，乙二醚，二甲 基乙二醇乙醚等；酯類例如乙酸乙酯，乙酸丁酯等；嗣 類例如，丙嗣，甲基，乙基甲酮等；腈類例如，乙腈等 ;醻胺類例如，Ν,Ν -二甲基甲醯胺，Ν,Ν -二甲基乙醯胺 等；亞例如，二甲亞碼等，可將此等溶劑摻合而使用。 若需要，經使用於此反應中之鹼，舉例而言，包括乙 酸鉀，第三•丁醇鉀，二異丙基乙胺，吡啶，1,8 -二氮 雜二環[5.4,0]-7-十一烯，三丁胺，三乙胺等。所使用 之鹼的數量至少等於每莫耳通式[4 ]之化合物或其鹽， 宜為1至3莫耳的莫耳數量。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經使用於此反應中之金屬鈀，舉例而言，包括金屬之 鈀例如，鈀-活性碳，鈀黑等；鈀鹽包括，舉例而言， 各種無機之鈀鹽例如，氯化鈀等；及有機鈀鹽例如，乙 酸鈀等；及鈀鉻合物，包括，舉例而言，有機鈀絡合物 例如，四個（三苯膦）鈀（0 )，雙（三笨膦）氯化鈀（I ), 1 , 1 -雙（二苯基膦基）-二茂絡鐵·氯化鈀（E )等。所使 用之選自金屬鈀，鈀鹽和鈀絡合物之鈀催化劑的數量可 能是每莫耳的通式[4 ]之化合物或其鹽，至少0 . 0 0 0 0 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公飨） 593308 η1 五、發明説明（19 ) 莫耳，宜是0.001至0.05莫耳。 經使用於此反應中之二烷氧基硼烷，舉例而言，包括 4,4,5, 5 -四甲基-1,3, 2 -二枵硼茂烷，苯鄰二酚硼烷等， 而烷氧基二硼烷包括，舉例而言，4 ,4,5,5 -四甲基-1，3 ，2 -二愕硼戊烷-2-基-4’，4’，5-四甲基-1’，3’，2’-二愕硼茂烷等。 所使用之其數量是每莫耳的通式[4]之化合物或其鹽 ，至少等於宜為].0至1 . 5莫耳的莫耳數量。 此反應可在0-150°C下，宜為80-1101C下，在一種惰 性氣體之大氣中（例如，氩，氮中）進行歷1 - 2 4小時。 (2 , 2 )製造[1 ]之化合物或其鹽之方法 通式[1]之化合物或其鹽可經由不須離析，添加上述 (2.1)中所產生之通式[2a]的化合物或其鹽至反應混合 物中予以產生，如必須，另外添加鈀催化劑，添加通式 [3]之化合物或其鹽至其中，此反應係在有或無鹸之 存在下，於一種惰性氣體（例如，氩，氮）之大氣中進 行，及更進一步使彼等歷經反應。 當上逑製造方法中之通式[2] , [2a], [3]與[4]的 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物或其鹽類具有異構件時（：例如，光學異構體，幾 何異構體，互變異構體等），可使用此等異搆體，及其 溶劑化物，水合物並可使用各種形式的晶體。 此外，通式[2] , [2a]， [3]和[4]等化合物或其鹽 類的胺基基團可先前使用一種習用之保護基團予以保護 及反應後，可將該保護基團Μ就其本身而論所熟知之方 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 593308 Λ? Β"7 五、發明説明（2〇 ) 式移去。 請 閱 背 ί 事 項 經如此產生之通式[1 ]之化合物或其鹽可以予Μ至少 一種習用之方式予Μ離析和純化，例如使用萃取，结晶 ，柱上色譜法或類似者。 在經由本發明方法所製造之通式[1]的化合物中，作 為良好之化合物，可述及者：通式[1 ]之化合物其中R 2 是經取代或未經取代之環烷基；R 3是氫原子，鹵素原 子或烷基基團；R4是氫原子或烷基團；R5是氫原子或 烷基基團·，而Α是CH或C-R7其中R7是S素原子，經鹵 素取代或未經取代之低碳烷基或低碳烷氧基基團。作為 代表性化合物，舉例而言，述及者有下列各化合物： 1 -環丙基-7 -(異吲哚啉-5-基）_1 , 4-二氫-4-氧代¢1啉 -3-羧酸， 8-氯-卜環丙基-7-(異吲H朵啉-5-基）-1,4-二氢-4-氧 代睦啉-3-羧酸， 1-環丙基-8-氟-7-(異吲呤啉-5-基）-1,4-二氫-4-氧 代》奎啉-3_羧酸， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 -環丙基-7-（異吲II朵啉-5-基）_8-甲基-1,4-二氫_4-氧代1¾ _ -3-羧酸， 1-環丙基-7-（異吲哚啉-5-基）- 8-甲氧基-1,4-二氫-4 -氧代瞪啉-3-羧酸， 1 -環丙基-8-二氟甲氧基- 7-(異吲8朵啉-5-基）-1,4-二 氫一4-氧代喹啉-3-羧酸， 1-環丙基- 7-(異吲卩朵啉-5-基）-8-三氟甲基-1,4-二氫 一22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公费） 593308 A7 ΒΊ 五、發明説明（21 ) 咐異啉 Bt氯 陴 代7-代 氧 T 氣 酸 基 基 丙1丙y丙 環-3環Η璟 Itlel 1 啉 1 I 1 啉 基 啉 0 代 氧 4 1 氫 丙· 環氫環 I < I 1J 二 11 氫 二 環 I 環啉 氫卜陛 二 代 基 - 5 „琳 \—/ ημ 基 吲 ，5 ，異 酸& 酸氣 淺'^羧7- λ_ f 1/ % ΖΓΤΤ, Γ ΙΙΙ5Ι { 基 甲 - 8 基 丙 環 氫二 代 氧 4 I 氫二 基 基 I I 5 5 I I 啉 啉 S 朵 RH. RH ΠΗ fi. ， 異，異酸 氟酸氟羧 7-錢7-3- 基 氧 3 甲 I 氟啉二Bfn 8-代7- S-*基 基 3 3 I 氣 I 啉甲啉 pf8-pf 代，L代 ，啉 酸«， 羧吲酸 3 異錢 氣 3 氫 二 二4- I 5 4 1 > I T 基 基 氧 甲 甲 基 I 5 - 啉 8¾ 引 rtF 異 氟 基 基 甲 氟 三 基 ~ 5 - 啉 B5I 異 基 甲 基 - 5 - W ，吲 酸異 羧基 - 3. 3 甲 氧 4 I 氫二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸 羧 經濟部中夬標隼局員工消費合作杜印製 氫 氫 二 甲，甲啉 8-_8"llt -奎 *it 基 P 基 代 氧 丙€丙 _ 氧 4 環1環， 基 丙 環 7-酸 S *羧共、 基t氧 酸 羧 基 氧 甲 氟 基 I 5 - 啉 朵 ημ 引 flp 異 基 甲 基 - 5 I 啉 »« 異 基 甲 酸 羧 - 3 I 琳 pf 代 氯 1 4 I 氫 基 丙 環 二 基 I 5 I 啉 ½ 異 I 基 甲 基 I 5 I 啉 BS 引 OH 異 基 甲 基 甲 氟 三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 5p308 A7 B7 五、發明説明（22 ) 二 土 氣土 啉- 暗基 代丙-3 氣璟啉 4-1-»·$ i)-代 酸 羧 酸 羧 基 5 I 啉 異 基 甲 氫二 基 丙 璟 0 氫二 甲 I 甲 I 8 琳 CO 琳 i I ί $ 8»Β 代ΐ*代 氯 酸 基 - 5 I 咐 引 rtur 異 基 甲 環氧環 酸 基 I 5 - 啉 η才 Ρ 引 Ρ 異 基 甲 甲 - 8 1 基 丙 基 I 5 - 咐 引 S3. 異 基 甲 氫二 士 啉Τ pf基 代丙 氧環 氫二 酸基 羧氧-3 3-甲啉 - 0 代~8 氡基 4~丙 -環 基 細 5 I 啉 η本 0- 引 SSL 異 I 基 甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百0 酸 羧 丙 4 4 - 環 - 氫1-氫 二)-二 氧 基 土 基 璟二 氧丙氫 氣 「氧 I 甲啉甲啉 I I 8 coBlcolilI .代，L代基 基 - 5 I 啉 朵 ΠΗ B3I 異 基 甲 基 鑛 5 - 啉 朵 0μ ΠΡ 異 基 甲 啉 引 HH- 異 基 甲 麵 /V, 9 7~酸 - 羧 ，基1 酸氧-3 甲啉 氟胯 二代 8 氯 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 基 丙氫丙氫 I 璟二環二基 一 - - -1 4 1 4 ΒΚ 卜1,)--!,環 酸 羧 I 3 I 啉 wf 基 丙 環 基 氯 基 氧 基 Π 基 氣-3氣~3 甲啉甲啉 氟if氟0-1 二代二代 啉 吲 異 基 甲 # 酸 羧 酸 羧 基 I 5 I 咐 朵 RU- 引 B, 異 基 I 5 - 啉 η木 ΠΗ 異 氟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 啉 Λ木 HF 引 ΠΜ 異 基 甲 代 氧 I 4 I 氫二 基 甲 氫二 593308 五、發明説明（23 ) -4-氧代W啉-3-羧酸， 1-環丙基-7-U-氟異吲》朵_ - 5-基）-8-甲氧基-1,4 -二 氫-4-氧代陛啉-3-羧酸， 1 -環丙基-8-二氟甲氧基- 7- (4 -氟異吲B朵咐-5-基）- 1, 4-二氫-4 -氧代噠啉-3-羧酸， 1 -環丙基-7 -（4-氟異吲昤啉-5-基）-8-二氟甲基-1,4 -二氮-4 -氧代β啉-3 -羧酸， 1 -環丙基-7-(6 -氟異卩?丨時W -5 -基）-1,4 -二氫氧代 睦啉-3-羧酸， 1-環丙基-7 -（6 -氟異吲》朵_ -5 -基）-8 -甲基-1,4-二氫 - 4 -氧代ϋ ·ί啉-3 -羧酸， 1 -環丙基-7 -（6-氟異吲Β朵啉-5-基）-8-甲氧基-1,4-二 氫-4-氧代睹啉-3-羧酸， 1 -環丙基-8-二氟甲氧基-7 -(6-氟異吲呤啉_5-基）- 1, 4 -二氫-4 -氧代暗啉-3 -羧酸， 1 -環丙基-7 - (6-氟異吲ί朵啉-5-基）-8-三氟甲基-1，4-二氫-4 -氧代ίί咐-3 -狻酸， 1 -環丙基-7-(4,7-二氣異卩引時啉_5 -基）-1，4 -二氫-4-氧代卩奎咐-3 -後酸， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 -環丙基-7 -（4,7-二氟異吲ϊ朵啉-5 -基）-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代暗啉-3-羧酸， 1-環丙基-7-(4,7-_二氟異P引找咐-5-基）-8-甲氧基-1 ,4 -二氫-4_氧代暗啉-3_羧酸， 1-環丙基-7-(4,7_二氟異吲Ϊ朵啉-5 -基）-8 -二氟甲基- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210乂 297公犮） 593308 Λ? Η*7 五、發明説明（24 ) 1,4 -二氫-4 -氧代ϊί咐-3 -羧酸，及 1- 環丙基-7-(4，7--二氟異吲呤啉-5-基）-8-二氟甲氧 基-1,4 -二氫-4 -氧代睛啉-3 -羧酸。 此外，在經由本發明方法所製造之通式[2 a ]之化合物 中，作為良好化合物，可述及者係通式[2a ]之化合物其 中，R3是氫原子，鹵素原子或一烷基基團；R4是氫原 子或烷基基團；R5是氫原子或烷基基團；而Z是1,1,2 ，2 -四甲基伸乙基而作為代表性化合物，可述及者，舉 例而言，下列各化合物： 5 -（4, 4,5,5 -四甲基-1,3,2-二愕硼茂烷-2-基）異吲Ϊ朵 啉， 7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二愕硼茂烷-2-基） 異吲哚_ ; 7 -氟- 5- (4,4,5,5 -四甲基-1,3,2 -二枵硼茂烷-2-基） 異吲呤啉， 7 -甲基-5-(4,4,5,5 -四甲基-1,3,2 -二愕硼茂烷-2 -基） 異吲昤啉， 2- 甲基-5- (4,4, 5,5 -四甲基-1,3,2-二愕硼茂烷-2-基） 異吲昤啉， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 -甲基-5 -（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二枵硼茂烷_2-基） 異吲昤啉， (士）-1-甲基-5 -（4,4,5, 5-四甲基-1,3, 2-二 II 琴硼茂烷 -2-基）異吲哚啉， ( + )-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3, 2-二噚硼茂烷- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規掊（210X29?公錶） 593308 ί\丨 Η*7 五、發明説明（25 ) 2 -基）異卩引時咐， (-)-l -甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2 -二愕硼茂烷-2-基）異吲呤啉， 4-氟-5-(4 ,4,5,5-四甲基-1,3,2 -二鸣硼茂烷-2-基） 異吲昤啉， 6 -氟- 5- (4,4,5,5-四甲基-1,3 ,2-二愕硼茂烷-2-基） 異吲昤啉，及 4,7 -二氟-5-(4,4,5,5 -四甲基-1,3,2-二 Hi 硼茂烷-2 -基）異吲呤啉。 E製造1-烷基異吲昤啉-5-硼酸衍生物之方法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公趁） 593308 五、發明説明（26

A7 B7 製造方法E

R5—N

[4a] 硼化

OR8 OR9 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本黃) 訂 本紙張尺度述州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593308 Λ? Β"7 五、發明説明（27 ) 其中R R 5 , R 8 , R 9和X 1具有如上文中所述之相同意 義，R %代表經取代或未經取代之烷基，環烷基，烷磺 醸基，芳（基）磺醸基，醯基或芳基基團而R w代表氫原 子或狻基保護基團。 通式[2b], [4a], [6], [7], [8], [9]與[10]的化合 物亦可K鹽類形式而使用，作為鹽類，通常可逑及者： 含有鹼性基團例如胺基基團等所熟知鹽類及含有酸性基 團例如，羥基基團，羧基基團等之所熟知鹽類。含有鹼 性基團之鹽包括，舉例而言，與無機酸所形成之鹽例如 ，氫氯酸，氫溴酸，碕酸等所形成者；與有機羧酸例如 ,酒石酸，甲酸，乳酸，擰檬酸，三氯乙酸，三氟乙酸 等所形成之鹽；及與各種磺酸例如，甲磺酸，苯磺酸， 對-甲苯磺酸，伸莱基磺酸，萘磺酸等所形成者。此外， 含有酸性基圑之鹽類，舉例而言，包括與鹼金屬例如鈉 ,鉀等所形成之鹽類；與鹼土金屬例如鈣，鎂等所形成 之鹽類；與銨所形成之鹽類；與含氮之有機鹼例如，三 甲胺，三乙胺，三丁胺，吡啶，Ν,Ν-二甲基苯胺，N-甲 基哌啶，Ν -甲基嗎啉，二乙胺，二環己胺，普魯卡因， 二苯甲胺，Ν-苯甲基-6-苯乙胺，1-表非那明，Ν,Ν-二 苯甲基乙二胺等所形成之鹽類。 ⑴製造通式[9 ]之化合物或其鹽之方法 通式[9]之化合物或其鹽類可經由於有一種鹼存在下 ,使通式[10]之化合物或其鹽與C0 2 , —種鹵化之甲酸 酯或碳酸酯起反應予Κ產生。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公漦） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 琴 、1Τ 593308 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ? IP五、發明説明（28) 經使用於此反應中之溶劑可能是任何溶劑，只要它不 會不利影響該反應，舉例而言，包括脂族烴例如，正· 己烷，環己烷等；各種醚例如，二乙醚，1，2_二甲氧基 乙烷，四氫呋喃，二鸣烷等。可將此等溶劑摻合而使用。 經使用於此反應中之鹼包括，舉例而言，烷基金屬或 芳基金屬試劑例如，正· 丁基鋰，第三•丁基鋰，苯基 鋰，甲基鋰等；及醢胺鹼例如，二異丙基醢胺鋰，雙· 三甲基甲矽烷基醸胺鋰等。 _化之甲酸酯包括：舉例而言，氯甲酸甲酯，氯甲酸 乙酯等。 碳酸酯包括♦•舉例而言，碳酸二甲酯，碳酸二乙_， 碳酸二苯酯等。 所使用之鹼和C0 2 ,鹵化之甲酸酯或碳酸酯等的數量 是每莫耳的通式[1 〇 ]之化合物或其鹽，至少2莫耳，宜 為2至3莫耳。 此反應通常可在-70至2〇υ之溫度下（宜為-50至01C) 進行歷1 0分鐘至2 4小時。 可將所獲得之通式[9]之化合物或其鹽照其原來狀態 不需離析而使用於隨後反應中。 ⑵製造通式[8 ]之化合物或其鹽之方法 可將通式[8]之化合物或其鹽經由使通式[9]之化合 物或其鹽歷經鹵化反應予Μ製造。 經使用於此反應中之溶劑可能是任何溶劑，只要它不 會不利影響該反應，舉例而言，包括各種羧酸，例如乙 (請先閱讀背面之注意事 ♦ •項再填· 裝-- 寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ttL格（210'/ 297公烚） 593308 Β*7 五、發明説明（29) 酸等；_化烴例如，四氯化碳等；無機酸例如，硫酸， 氫氯酸等；水等。可將此等溶劑摻合而使用。 經使用於此反應中之鹵化劑包括，舉例而言，鹵素例 如，氯，溴，碘等；有機鹵素化合物例如，N -溴（代）琥 珀_亞胺，鹵化之異氰尿酸例如，N-溴（代）異氰尿酸鈉 等。 所使用之鹵化劑的數量是每莫耳的通式[9 ]之化合物 或其鹽，至少等於宜為1至1 . 5莫耳的莫耳數量。 此反應可在-10至100C下（宜為0至301C)進行歷10 分鐘至2 4小時。 可將所獲得之通式[8]之化合物或其鹽照其原來狀態 不需離析而使用於隨後反應中。 ⑶製造通式[4a]之化合物或其鹽之方法 通式[4a]之化合物或其鹽可經由遷原通式[8]之化合 物或其鹽而產生通式[6]之化合物或其鹽，其後使通式 [6 ]之化合物或其鹽歷經閉環反應，或另種方式，經由 將化合物[8]或其鹽閉環而產生通式[7]之化合物或其 鹽，其後使通式[7 ]之化合物或其鹽歷經還原反應予Μ 產生。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經使用於此遷原反應中之溶劑可能是任何溶劑，只要 它不會不利影響該反應，擧例而言，包括各種醇例如， 甲醇，乙醇，異丙醇等；各種醚例如，四氫呋喃，二枵 烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇，二甲醚等；腈類例如 ，乙腈等；_胺例如，Ν , Ν -二甲基甲_胺等；亞賊例如 -31 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公# ) 593308 五、發明説明（30 ) 二甲亞硕等；水等。可將此等溶劑摻合而使用。 經使用於此反應中之還原劑，舉例而言，包括鹼金屬 例如，鋰，納，鉀等；鹼土金屬例如，鎂，鈣等；金屬 及其_例如，鋅，鋁，鉻，钛，鐵，釤，晒，亞硫酸氫 納等；金屬氫化物例如，氫化二異丁基鋁，三烷基鋁氫 化物，氫化錫化合物，氫化矽烷等；氫化硼絡合物化合 物例如，氫硼化納，氫硼化鋰，氫硼化鉀，氫硼化鈣等 ;氫化銘絡合物化合物例如，氫化鋁鋰等；硼烷；烷基 矽烷等。 經使用於此反應中之遷原劑的數量係基於選原劑的種 類予Μ變更；然而，需要至少〇 . 2 5莫耳，舉例而言，在 氫化硼絡合物化合物的情況中，上述數量是每莫耳的通 式[8]或[7]之化合物或其鹽，至少0.25莫耳，宜為 〇 . 2 5至2莫耳。 此反應通常可在-20至100°C下（宜係0至50TJ),進 行歷1 0分鐘至2 4小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經使用於此閉環反應中之溶劑可能是任何溶劑，只要 它不會不利影響該反應，舉例而言，包括各種醚例如， 四氫呋喃，二愕烷，1,2 -二甲氧基乙烷，二甘醇，二甲 醚等；腈類例如，乙腈等；醻胺例如，N , N -二甲基甲醯 胺等；亞Ϊ«例如，二甲亞賊等；芳族烴例如，苯，甲苯 ，二甲苯等；水等。可將此等溶劑摻合而使用。 當使通式[8]之化合物或其鹽歷經閉環反應而產生通 式[7]之化合物或其鹽時，或當使通式[6]之化合物或 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4规格（2丨0'/ 297公处） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 593308 Λ? 五、發明説明（31) 其鹽歷經活化其羥基基團，其後，歷經閉環反應而產生 通式[4a]之化合物或其鹽時，若需要，所使用之鹼包括 ：舉例而言，氫氧化納，氫氧化鉀，第三•丁醇鈉，第 三•丁醇鉀，氫化納等；而所使用之鹼的數量是至少等 於每莫耳的通式[8]或[6]之化合物或其鹽，宜為1至 U 5莫耳的莫耳數量。 此外，當若需要，使用催化劑時，使用一種通常所熟 知之第四銨鹽的相轉移催化劑；然而，良好者是溴化四 •正-丁銨，硫酸氫四-正· 丁銨等。所使用之催化劑的 數量是每莫耳的式[8]或[6]之化合物或其鹽，0.01至 0 . 2莫耳。 此反應通常可在0至100C (宜為0至30 °C)下進行 歷1 0分鐘至2 4小時。 可將所獲得之通式[4a]的化合物或其鹽照其原來狀態 不須離析而使用於隨後反應中。 ⑷製造通式[2 b ]之化合物或其鹽 通式[2b]之化合物或其鹽可經由使通式[4a]之化合物 或其鹽歷經硼化作用予Μ製造。 特定言之，舉例而言，根據Jikken Kagaku koza,第 4版，第2 4卷，p , 6 1 - 9 0 ( 1 9 9 2 )中所述之方法，可將它 經由使式[4b]之化合物或其鹽歷經鋰化作用或格利雅反 應，其後與硼酸三烷酯起反應予Μ獲得。 經使用於此反應中之溶劑可能是任何溶劑，只要它不 會不利影響該反應，舉例而言，包括脂族烴例如，正· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4%格（2丨0 \29?公发） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^33〇δ A 7 ---___H7 __ i、發明説明（） δ*烷，璟己烷等；各種醚例如，二乙醚，1，2 -二甲氣基 &烷，四氫呋喃，二呜烷等。可將此等溶劑摻合而使用 經使用於此反應中之鋰化劑，舉例而言，包括烷基金 職試劑例如，正· 丁基鋰，第三•丁基鋰，苯基鋰，甲 »趣等；及醯胺鹸例如，二異丙基醯胺鋰，雙·三甲基 $砂烷基醯胺鋰等。而且，格利雅試劑可經由使金颶之 _與經由通式丨4a]所代表之化合物或其鹽起反應而獲得 經使用於此反應中之硼酸三烷酯包括，舉例而言，硼 酸三甲酯，硼酸三乙醋，硼酸三異丙酯，硼酸三乙酯等 所使用之鋰化劑，金屬之鎂或硼酸三烷酯的數量是至 ~等於每莫耳的通式[4 a ]之化合物或其鹽，宜為1至2 «耳的莫耳數量。 此反應通常可在-7 0至5 0 °C (宜偽-6 0至0 X：)下進行 歷1 〇分鐘至2 4小時。 可將所獲得之通式[2b]的化合物或其鹽照其原來狀態 不須離析而使用於隨後反應中。 可使經如此獲得之通式[2b]的化合物或其鹽歷經保護 保護予以轉變成為通式丨2b]之其他化合物或其鹽。 經漪部中央標準局貝工消費合作社印製 胃在±述製造方法中之式[2b], [4b], [6]， [7], ί8]，[9]和[i〇]等化合物或其鹽具有異構體（舉例而言 ’ ％學異構體，幾何學異構體，互變異構體等）時，可 W使用此等異構體及其溶劑化物，水合物且亦可使用各 種形式的晶體。 胃S式；[4a], 【6], [7], [8], [9]和[10]等化合物或 -34- 本纸張尺度ϋ财關家縣（c叫—m{ 2]〇χ2^^ 593308 ν': R*7 五、發明説明（33 ) 其鹽具有一個胺基基團，一個羥基基團或一個羧基基團 時，亦可能使用一個習用之保護基團來先前保護此等基 團及在反應後，以就其本身而論所熟知方式而除去該保 護基團。 其次，解釋使用通式[2 b ]之化合物或其鹽作為出發原 料，製造通式[1 a ]的化合物或其鹽之方法。

製造方法I B +

[3b] OR0

、ORy

COOR1 其中，R 1 ，R 2 ，R 4Λ，R 5 ，R 6 , R s ，R 9 ，X 3 及 A 具有如 上文中所述及者相同意義。 [1a] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 通式Π a ]之化合物或其鹽可經由於有或無一種鹼存在 下，使用鈀絡合物催化劑，使通式[3 b ]的化合物或其鹽 和通式[2b]之化合物或其鹽歷經偶合反應予以獲得。 -35- 本纸張次度適用t囚_家d- ( CNS ) 各 :10. 593308 A7 B7 五、發明説明（） 經使用於此反應中之溶劑可能是任何溶劑，只要它不 會不利影響該反應，舉例而言，包活水，各種醇例如， 甲醇，乙醇，丙醇等；芳族烴例如，苯，甲苯，二甲苯 等；齒化烴例如，二氣甲烷，氛仿，二氛乙烷等；各種 醚，例如，二吗烷，四氫呋喃，㈣香醚，二甘醇，二乙 醚，二甲基乙二醇乙醚等；酯類例如，乙酸乙酯，乙酸 丁酯等；酮類例如，丙酮，甲基•乙基甲酮等；腈類例 如乙腈等；醯胺例如，二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基 乙酴胺等；亞硪例如，二甲亞硪等。可將此等溶劑摻合 而使用。 若需要，經使用在此反應中之鹸，舉例而言，包括磺 酸氫鈉，5Κ酸鈉，磺酸鉀，三乙胺等。 經使用於此反應中之耙絡合物催化劑，舉例而言，包 括無機耙鹽例如，氣化把等；有機耙鹽例如，乙酸耙等 ;及有機耙絡合物例如，四個（三苯瞵）耙（0),雙（三 苯瞵）-氣化把（II ), ι,ρ-雙（二苯基瞵基卜二茂鐵•氡 化耙（Η )等。 經漪部中央標率局貝工消費合作社印製 ---------— (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) .·· 所使用之通式[2b]的化合物或其鹽的數量是至少等& 每莫耳的通式[3b]之化合物或其鹽，宜為1.0至1.5奠胃 的莫耳數量。 通常，此偶合反應可在50至170 °C及於一種惰性氣體 (例如氫，氮）的大氣中進行歷1分鐘至24小時^ 通式[la]之化合物的鹽包括，舉例而言，與關於、通$ [2b], [4a]，[6], [7】，[8]，[9]與[10]的化合物所 $ -3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) (7l0X 297^1 593308 五、發明説明（35 及者相同鹽類。 通式[3 b ]之化合物或其鹽可經由，舉例而言，W 0 9 7 / 2 9 1 0 2中所述之方法予W製成。 I製造1-烷基-5__化異吲哚啉衍生物之方法

製造方法迅A (麴先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

11

X1 其中R4«,R5和X1具有如上文中所述者之相同意義； R 5 , R 和R 可能相同或不同，每一者代表一個烷基基 團；而Υ代表一個殘留基團。 Υ之殘留基團，舉例而言，包括鹵素原子；低碳烷基 磺醸氧基基團例如，甲磺醯氧基，乙磺醯氧基，異丙擴 醢氧基等；芳磺醯氧基基團例如，苯（基）磺釀氧基，葉 磺醯氧基等。 此外，作為R 4 , R S6和pc(之烷基基團，各種低碳烷基 例如，甲基基團等最良好。 亦可將通式[1 2 ]與[1 1 ]之化合物轉化成為其鹽類，作 -37- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593308 五、發明説明（36 ) (讀先閱讀背面之注意事項再磧寫本頁) 為鹽類，可述及者有：通常所熟知之含鹼性基團例如， 胺棊基團之鹽類。作為含鹼性基團之鹽，可述及者，舉 例而言，與無機酸例如氫氯酸，氫溴酸，硫酸等所形成 之鹽；與有機羧酸例如下列者所形成之鹽：酒石酸，甲 酸，乳酸，擰檬酸，三氯乙酸，三氟乙酸等；與磺酸例 如下列者所形成之鹽：例如，甲磺酸，苯磺酸，對-甲 苯磺酸，伸采基磺酸，萘磺酸等；等等。 此外，本發明製造方法中之通式[6 ]和[4 a ]等化合物 的鹽類包括如關於「製造方法Π A」所述及之相同鹽類。 ⑴製造通式[6 ]之化合物或其鹽之方法 通式[6 ]之化合物或其鹽可經由於有一種芳基鋰存在 下，使通式[1 2 ]之化合物或其鹽與甲醛或其衍生物起反 應予以製造。 經使用於此反應中之溶劑可能是任何溶劑，只要它不 會不利影響該反應，舉例而言，包括脂族烴例如，正· 己烷，環己烷等；各種醚例如，二乙醚，正-二丁醚， 1 , 2 -二甲氧基乙烷，四氫呋喃，二愕烷等。可將此等溶 劑摻合而使用。 經使用於本發明中之芳基鋰包括，舉例而言，苯基鋰 ，二苯基鋰，繁基鋰等。 甲醛或其衍生物包括，舉例而言，甲醛，多聚甲醛， 三枵烷等。 所使用之芳基鋰及甲醛或其衍生物的數量是每莫耳的 通式[1 2 ]化合物或其鹽，至少2莫耳，宜為2至5莫耳。 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593308

A B 五、發明説明（37 ) 此反應通常可在-70至50 °C (宜為-30至3〇υ)下進行 歷1 0分鐘至2 4小時。 可將所獲得之通式[6 ]的化合物或其鹽照其原來狀態 不須離析而使用於隨後反應中。 而且，在反應後，可使保護胺基之基團歷經消除反應 並可以引入新的保護胺基之基團。 ⑵製造通式[1 1 ]之化合物或其鹽之方法 通式[η ]之化合物或其鹽可經由於有或無鹼之存在下 ,使通式[6 ]之化合物或其鹽與鹵化劑，磺醻化劑或類 似者起反應予Κ製造。 經使用於此反應中之溶劑可能是任何溶劑，只要它不 食不利影響該反應，舉例而言，包括脂族烴例如，正· 己烷，環己烷等；鹵化烴例如，二氯甲烷，氯仿等；醚 類例如，四氫呋喃，1 , 2 -二甲氧基乙烷，二枵烷等；芳 族烴例如，苯，甲苯，二甲苯等；亞賊例如，二甲亞賊 等；_胺例如Ν，Ν -二甲基甲醯胺等；酯類例如，乙酸乙 酯等；腈類例如乙腈等，等。可將此等溶劑摻合而使用。 經浐部中·λ«·攀而工消贽合作私印來 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 而且，若必須，所使用之鹼包括，舉例而言，有機和 無機鹼例如，三乙胺，二異丙基乙胺，1,8 -二氮雜二環 [5 , 4 , 0 ]十一碳烯（D B U )，吡啶，第三•丁醇鉀，碳酸鈉 ,碳酸鉀，氫化納等。 _化劑包括，舉例而言，磷藤氯，三溴氧化磷，三氯 化磷，五氯化磷，亞硫釀（二）氯等。 磺醸化劑包栝，舉例而言，甲磺贐氯，對-甲苯磺醯 一 39- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 593308

7 B 五、發明説明（38 ) 氯等。 (讀先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) 所使用之鹵化劑或磺醯化劑的數量及所使用之鹼的數 最是至少等於每莫耳的通式[6 ]之化合物或其鹽，宜為 1至5莫耳的莫耳數量。 此反應通常可在-10至1001 (宜為〇至501C)下進行 歷1 〇分鐘至2 4小時。 可將所獲得之通式[1¾的化合物或其鹽照其原來狀態 不須離析而使用於隨後反應中。 (3)製造通式[4a]之化合物或其鹽之方法 通式[4 a]之化合物或其鹽可經由於有一種鹼之存在下 及於有或無催化劑之存在下，使通式[1 1 ]之化合物或其 鹽歷經閉環反應予K製造。 經使用於此反應中之溶劑可能是任何溶劑，只要它不 會不利影響該反應，舉例而言，包括脂族烴例如，正-己烷，環己烷等；芳族烴例如，苯，甲苯等；醚類例如 ，四氫呋喃，二Ϊ琴烷，二甘醇，二甲醚，二-正-丁醚等 ;鹵化烴例如，二氯甲烷，氯仿等；腈類例如乙腈等； 酿胺例如N , N -二甲基甲醯胺等；亞碼例如，二甲亞賊等 ;水等。可將此等溶劑摻合而使用。 經使用於此反應中之鹼包括，擧例而言，氫氧化納， 氫氧化鉀，第三•丁醇鉀，氫化納等。 若必須，作為所使用之催化劑，使用通常所熟知之第 四銨鹽的相轉移催化劑。然而，所述及者，宜是溴化四 -正-丁銨，硫酸氫•四-正-丁銨等。 -40 一 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593308 經濟部中央標準局貝工消费合作社印^. A7 B7 五、發明説明（39 ) 所使用之鹼的數量是至少等於每莫耳的通式[11 ]之化 合物或其鹽，宜是1至1 0莫耳的莫耳數量，而若必須， 所使用之催化劑的數量是每莫耳的通式[11 ]之化合物或 其鹽，0.01至0.2莫耳。 此反應通常可在0至loot (宜為〇至40°c)下進行 歷〗〇分鐘至2 4小時。 可將通式[4a ]之化合物或其鹽依照其原來狀態不須離 析而使用於隨後反應中。 此外，若必須，在移去R 5的保護基團後，可將一個 新的保護基團，考盧隨後之生產路徑而引入通式[4a]的 化合物或其鹽中。 當上述各製造方法中之通式[4a], [6], [11]與[12] 的化合物或其鹽具有異構體（舉例而言，光學異構體， 幾何異構體，互變異構體等）時，可使用此等異構體。 亦，可使用溶劑化物，水合物和各種形式的晶體。 而目.，當通式[4 a ] , [ 6 ] , [ 1 1 ]與[1 2 ]的化合物或其 鹽具有胺基基團，羥基基團或羧基基圑時，亦可能使用 一個習用之保護基團先前保護此等基團及在反應後，K 就其本身而論所熟知之方式而移去該保護基團。 其次，解釋使用通式[4 a ]之化合物或其鹽作為出發原 料而製造通式[la]之化合物或其鹽之方法。 -41 - 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

593308 Μ Β7 五、發明説明（4〇 )

製造方法at B

(請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 其中!？1,!^』#，!？5，!^，!^,”，/^, X1 與 X2 具有 如上文所述者之相同意義。 ⑴製造通式[2 b ]之化合物或其鹽之方法 經满部中央標準局员工消f合作社印f 通式[2 b ]之化合物或其鹽可經由使通式[4 a ]之化合物 或其鹽歷經硼化作用予Μ製造。 特定言之，可將它經由，舉例而言，根據Jikken Kagaku Koza,第 4 版，第 24卷，ρ·61_90(1992)中所述 之方法，使用通式[4a]之化合物或其鹽歷經鋰化作用或 格利雅反應，其後與硼酸三烷酷起反應予K獲得。 本紙張尺度適;彳]中國國家標率（（1奶）/\4規格（210/ 297公釐） 593308 A 7 B7 五、發明説明（41 ) 經使用於此反應中之溶劑可能是任何溶劑，只要它不 會不利影響該反應，舉例而言，包括脂族烴例如，正-

I 己烷，環己烷等；醚類例如，二乙醚，1,2 -二甲氧基乙 烷，四氫呋喃，二枵烷等。可將此等溶劑摻合而使用。 經使用於此反應中之鋰化劑，舉例而言，烷基金屬或 芳基金屬試劑例如，正-丁基鋰，第三•丁基鋰，苯基 鋰，甲基鋰等；和醯胺鹼例如，二異丙基醯胺鋰，雙· 三甲基-甲矽烷基醻胺鋰等。而且，格利雅試劑可經由 使金屬之鎂與經由式[4a]所代表之化合物或其鹽起反應 予Μ獲得。 經使用於此反應中之硼酸三烷酯包括，舉例而言，硼 酸三甲酯，硼酸三乙醋，硼酸三異丙酯，硼酸三乙酯等。 所使用之鋰化劑，金屬之鎂或硼酸三烷酯之數量是至 少等於每莫耳的通式[4a]之化合物或其鹽，宜是1至2 莫耳的莫耳數量。 此反應通常可在-7 〇至5 〇 c (宜係-6 〇至ο υ )下予K 進行歷10分鐘至24小時。 經濟部中央標準局員Jr.消费合竹社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可將所獲得之通式[2b]的化合物或其鹽按照其原來狀 態不須離析而使用於隨後反應中。 ⑵製造通式U a ]之化合物或其鹽之方法 通式[la]之化合物或其鹽可經由於有或無鹸之存在下 ，使用鈀催化劑，使通式[2 b ]之化合物g其鹽和通式 [3 ]之化合物或其鹽歷經偶合反應予K獲得。 經使用於此反應中之溶劑未予特別限制，只要它不會 本紙張尺度適用中國國家標準（C、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 經消部中央標準局貞工消费合作社印製 593308 A7 B7 五、發明説明（42 ) 不利影響該反應，舉例而言，包括水；各種醇例如，甲 醇，乙醇，丙醇等；芳族烴例如，苯，甲苯，二甲苯等

I ;鹵化烴例如，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等；各種醚 例如，二愕烷，四氫呋喃，茴香醚，二甘醇二甲醚，二 甘醇二乙醚，乙醇二甲基醚等；各種酯例如，乙酸乙酯 ,乙酸丁酯等；酮類例如，丙酮，甲基·乙基甲酮等； 腈類例如乙腈等；釀胺例如，N , N-二甲基甲醜胺，H , N-二甲基乙醻胺等；亞W類例如二甲亞W等。可將此等溶 劑摻合而使用。 ， 若需要，經使用在此反應中之鹼包括，舉例而言，碳 酸氫納，碳酸納，碳酸鉀，三乙胺等，而所使用之鹼的 數量是至少等於每莫耳的通式[3 ]之化合物或其鹽，宜 為2至5莫耳的莫耳數量。 而且，經使用於此反應中纪催化劑包括，舉例而言， 金靨之鈀例如，鈀/活性碳，鈀黑等；無機鈀鹽例如， 氯化鈀等；有機鈀鹽例如，乙酸鈀等；及有機鈀鉻合物 例如，四個（三苯膦）鈀（0 ),雙（三笨膦）氯化鈀（H ), 1，1 ’ _雙（二苯基膦基）二茂鐵•氯化鈀（E )等。 所使用之鈀催化劑的數量是每莫耳的通式[3 ]之化合 物或其鹽，至少0.00001莫耳，宜是0.001至0·05莫耳。 所使用之通式[2 b ]之化合物或其鹽的數量是至少等於 每莫耳的通式[3]之化合物或其鹽，宜是1·〇至1·5莫耳 的莫耳數最。 通常，此偶合反應可在50至170t!下，於一種惰性氣 一 44 一 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

593308 A7 B7 五、發明説明（43 體（例如氬，氮）的大氣中進行歷1分鐘至24小時。 於製造方法m B中之通式[1 a ] , [ 2 b ]與[3 ]之各化合物

I 鹽類包括如上文中所解釋之相同鹽類。 通式[3]之化合物或其鹽可經由，舉例而言，W0 97/ 2 9 1 0 2中所述之方法予Μ製造。 IV製造7 -溴（代）睹啉酮羧酸衍生物之方法 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經消部中央標準局S〈工消費合作社印製 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（44

製造方法IV

[13]

[15】

[16】 Ο

COOR1b [17] (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1) 原醋或縮賤 2) R2a-NH2 [18] Ο

1b [19】 、11 Ο

COOR1b 經濟部中央標準局g〈工消費合作社印製 其中R 4 , R M和RW具有與上文中所述及者相同意義； R 1Λ代表保護羧基之原子團；而X代表一個鹵素原子 -46- 本紙張尺度適川中國國家標準（rNS ) Λ4規格（210X297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（45 ) 按照可將通式[3 a ]及[1 3 ]至[1 9 ]的化合物轉化成為其 鹽類，而作為此等鹽類，通常所熟知者有含鹼性基團例

I 如胺基基團等之鹽及含酸性基團例如，羥基基團，狻基 基團之鹽等。含鹼性基團之鹽類包括，舉例而言，與各 種無機酸例如，氫氯酸，氫溴酸，硫酸等所形成之鹽； 與有機羧酸例如，酒石酸，甲酸，乳酸，擰檬酸，三氯 乙酸，三氟乙酸等所形成之鹽；及與各種磺酸所形成之 鹽例如與甲磺酸，笨磺酸，對-甲苯磺酸，伸某基磺酸 ，萘磺酸等所形成者。又，含有酸性基團之鹽類，舉例 而言，包栝與各種鹼金屬例如，鈉，鉀等所形成之鹽類 ，與鹼土金屬例如，氣鎂等所形成之鹽類；與銨所形成之 鹽；與下列各含氮之有機鹼所形成之鹽：三甲胺，三乙 胺，吡啶，Ν,Η-二甲基苯胺，甲基哌啶，N-甲基-嗎 啉，二乙胺，二環己胺，普魯卡因，二苯甲胺，苯甲 基-b-苯乙胺，1-表非那明，Η,Ν*-二苯甲基乙二胺等。 ⑴製造通式[1 5 ]之化合物或其鹽之方法 經满部中央榡準局賀工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 通式Π 5 ]之化合物或其鹽可經由於有或無鹼存在下， 使通式[1 3 ]之化合物或其鹽與通式[1 4 ]之化合物起反應 予Μ製造。 經使用於此反應中之溶劑可能是任何溶劑，只要它不 會不利影響該反應，舉例而言，包括脂族烴例如，正· 己烷，環己烷等；芳族烴例如，苯，甲二甲苯等； 醚類例如，二乙醚，1，2 -二甲氧基乙烷，四氫呋喃，二 枵烷；鹵化烴例如，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等；醯 本紙張尺度適用中國國家標率（（、NS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 593308 A 7 B7 五、發明説明（仏） 胺例如，Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙_胺等；睛 類例如乙腈等；亞硪例如，二甲亞硕等；水等。可將此

I 等溶劑摻合而使用。而且，當使用水作為溶劑時，使用 通常所熟知之相轉移催化劑有效。 所使用之相轉移催化劑，舉例而言，包括各種第四銨 鹽例如，溴化四甲銨，溴化四丁銨，氯化四丁銨，硫酸 氫四丁銨等。當使用相轉移催化麵時，所使用之其數量 是每莫耳的通式[13]之化合物或其鹽，至少0.1莫耳， 宜是0 . 3至1 . 0莫耳。 若需要，當使用鹼時，可述及者有：氫氧化納，氫氧 化鉀，碳酸氫鈉，碳酸鉀，第三•丁醇鉀，氫化鈉等。 所使用之鹼和通式[14]之化合物的數量，每一者是至 少等於每莫耳的通式[1 3 ]之化合物或其鹽，宜是1至1 〇 莫耳的莫耳數量。 此反應通常可在〇至1 8 0 °C下進行歷5分鐘至3 0小時。 可將所獲得之通式[1 5 ]之化合物或其鹽按照其原樣不 須離析而使用於隨後反應中。 ⑵製造通式[1 6 ]之化合物或其鹽之方法 經消部中央標率局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 通式[1 6 ]之化合物或其鹽可經由使通式[1 5 ]之化合物 或其鹽歷經習用之保護羧基之基團的消除反應予K獲得。 ⑶製造通式[1 7 ]之化合物或其鹽之方法 通式[1 7 ]之化合物或其鹽可經由使通ά [ 1 6 ]之化合物 或其鹽歷經此領域中通常所熟知之酮酯化反應予以獲得。 (3-a)通式[17]之化合物或其鹽可根據Angew· Chera. 一 48- 本紙張尺度適用中國國家標準（C、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593308 Α7 Β7 五、發明説明（47 ) I n t , E d , E n g 1 .第 1 8 卷，p · 7 2 ( 1 9 7 9 )中所述之方法， 活化通式[1 6 ]之化合物或其鹽的羧基基團予Μ獲得，舉 ! 例而言，經由使用Ν，Ν’ -羰基二咪唑轉化羧基基團成為 一種活性酸醻胺形式等，其後使該活性種類與丙二酸單 酯的鎂鹽起反應。 經使用於此反應中之溶劑未予特別限制，只要它不會 不利影響該反應，舉例而言，包括芳族烴例如，苯，甲 苯，二甲苯等；醚類例如，二愕烷，四氫呋喃，二乙醚 等；鹵化烴例如，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等；及醯 胺例如，Ν,Ν -二甲基甲醯胺，Ν,Ν -二甲基乙醯胺等。可 將此等溶劑摻合而使用。 所使用之丙二酸單酯的鎂鹽數量是至少等於每莫耳的 通式[16]之化合物或其鹽，宜是1至2莫耳的莫耳數量。 通常，此反應可在〇至1〇〇υ (宜是10至80°C)下予 Μ進行歷5分鐘至3 0小時。 經濟部中央樣準局貝Η,消費合作社印t (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3 - b)另種方式，通式Π7]之化合物或其鹽可經由，舉 例而言，使用一種鹵化劑例如，亞硫醯（二）氯或類似者 ，轉化通式[1 6 ]之化合物或其鹽的羧基基團成為一種醯 基鹵，其後使該醯基鹵與丙二酸二酯之一種鹽連同一種 金屬例如，納，乙氧基鎂或類似者起反應，然後使反應 產物歷部份移除保護狻基之基團以及使用一種含水之溶 劑中的對-甲苯磺酸或三氟乙酸進行脫碳化反應予Μ獲 得。 經使用於醸基鹵與丙二酸二酯的金屬鹽反應中之溶劑 一49 一 本紙張尺度適用中國國家標準（（，NS ) Λ4規格（210X29*/公釐） 593308 Α7 Β7 五、發明説明（48 ) 古口 耳數 定莫耳 特每莫 且於的 , 等耳 應少莫 反 至 CO 該。是至 響劑量 1 影溶數是 利同鹽宜 不相屬 ， 會之金鹽 不中之其 它 > 酯或 要-a二物 只(3酸合 ,述二化 制上丙之 限與之61 別括用[1 特包！使式 予，所通 未之 的 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 量0 通常，此反應可在-50至1001C下予以進行歷5分鐘至 30小時。 ⑷製造通式[1 9 ]之化合物或其鹽之方法 (4-a)通式[19]之化合物或其鹽可經由在乙酸酐中，使 通式[17]之化合物或其鹽與一種原酯例如，原甲酸甲_ ,原甲酸乙酯或類似者起反應，其後使反應產物與通式 [1 8 ]之化合物或其鹽起反應予K獲得。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經使用於此反應中之溶劑未予特別限制，只要它不會 不利影響該反應，舉例而言，包括芳族烴例如，苯，甲 苯，二甲苯等；醚類例如，二枵烷，四氫呋喃，茴香醚 ,二甘醇二乙醚，甲基•乙二醇乙醚等；醇類例如，甲 醇，乙醇，丙醇等；鹵化烴例如，二氯甲烷，氯仿，二 氯乙烷等；醻胺例如，Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基 乙醻胺等；亞賊例如，二甲亞硪等。可將此等溶劑摻合 而使用。 所使用之原酯的數量是至少等於每莫耳的通式[1 7 ]之 化合物或其鹽，宜是1至10莫耳的莫耳fe量。通常，此 等反應可在0至150T：(宜在50至15〇υ)下予Μ進行歷 20分鐘至50小時。 -50- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593308 A7 _竺7 五、發明説明（的） 為了隨後通式[1 8 ]的化合物或其鹽起反應，應充分使 用此通式[18]之化合物或其鹽，其數量至少等於通式

I

[17]之化合物或其鹽的莫耳數量，且通常在〇至1〇〇 °c (宜在1 0至6 0 °C )下，充分進行該反應歷2 0分鐘至3 0小 時。 (4-b)另種方式，通式[19]的化合物或其鹽亦可經由於 有或無酸酐（例如乙酸酐或類似者）存在下，使通式 [17]之化合物或其鹽與一種縮醛例如，N，N-二甲基甲醯 胺二甲基縮醛，N，N-二甲基甲醯胺二乙基縮醛或類似者 起反應，其後使反應產物與通式Π8]之化合物或其鹽起 反應予Μ衍生出。 當使用酸酐時，所使用之其數量是至少等於每莫耳的 通式[17]之化合物或其鹽，宜是1至5莫耳的莫耳數量。 經使用於此反應中之溶劑未予特別限制，只要它不會 不利影響該反應，特定言之，包括與上文（4-a)中之相 同溶劑。 所使用之縮醛的數量是至少等於每莫耳的通式[1 7 ]之 化合物或其鹽，宜是大約1至5莫耳之莫耳數量。 經滴部中央標準局β〈.τ消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 通常，此等反應可在0至100 °C (宜是20至85 °C)下進 行歷2 0分鐘至5 0小時。 為了隨後通式[1 8 ]的化合物或其鹽起反應，應充分使 用此通式[18]之化合物或其鹽，其數量室少等於通式 [17]之化合物或其鹽的莫耳數量，且通常在〇至1〇〇 °C (宜在1〇至60 °C)下充分進行該反應歷20分鐘至30小時。 -51- 本紙張尺度適用中國國家標率（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593308 A 7 B7 五、發明説明（so ) ⑸製造通式[3 a ]之化合物或其_之方法 通式[3 a ]之化合物或其鹽可經由於有或無氟化物鹽或

I 一種鹼之存在下，使通式[19]之化合物或其鹽歷經閉環 反應而獲得。 經使用於此反應中之溶劑未予特別限制，舉例而言， 包栝各種醯胺例如，Ν,Ν -二甲基甲醯胺，Η,Ν -二甲基乙 醯胺等；各醚類例如，二枵烷，茴香醚，二甘醇二甲醚 ，甲基•乙二醇乙醚等；亞碼例如，二甲亞511等；水等. 。可將此等溶劑摻合而使用。 若需要，經使用於此反應中之氟化物鹽包括，舉例而 言，氟化納，氟化鉀等。 若需要，經使用於此反應中之鹼包括，舉例而言，氫 氧化納，氫氧化鉀，碳酸氫納，碳酸鉀，第三•丁醇鉀 ，氫化納等。 所使用之氟化物鹽及鹼的數量每一者是至少等於每莫 耳的通式[19]之化合物或其鹽，宜是1·〇至3.0莫耳之莫 耳數量。通常可將此反應在〇至180 °C下進行歷5分鐘 至30小時。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可將所獲得之通式[3 a ]之化合物或其鹽依照其原來狀 態不須離析而使用於隨後反應中。 可將經如此獲得之通式[3a]之化合物或其鹽經由使它 歷經保護反應及/或去保護反應予Μ轉ib成為通式[3a ] 之其他化合物或其鹽類。 當上述各製造方法中之通式[3a],和[13]至[19]各化 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593308 A7 B7 51 五、發明説明（ 合物之鹽或其鹽具有異構體（例如，光學異構體，幾何 學異構體，互變異構體等）時，可使用此等異構體，亦 ! 可使用溶劑化物，水合物及各種形式之晶體。 此外，當通式[3a]和[13]至[19]之各化合物或其鹽具 有胺基基團，羥基基團或羧基基團時，可能使用一個習 用之保護基團先前保護此等基團及在反應後，以就其本 身而論所熟知之方式來移去該保護基團。 其次，解釋使用通式[3a]之化合物或其鹽作為出發原 料而製造通式[lb]之化合物或其鹽之方法。

製造方法W B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R4

B： ,ORa 、OR9 Ο +

[3a] 經滴部中央標準局员_τ消费合作私印製 鈀催化劑 〇

其中 R1 ，Rll?,R2'R3，R4 ,R5 ,R7'R8 與 R9 具有如上 文中所述及者之相同意義。 一53 - 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（52 ) 通式[lb]之化合物或其鹽可經由於有或無鹼存在下， 使用一種鈀催化劑，使通式[2 ]之化合物或其鹽和通式 ! [3a ]之化合物或其鹽歷經偶合反應予以製造。 經使用於此反應中之溶劑未予特別限制，只要它不會 不利影響該反應，舉例而言，包括水；各種醇例如，甲 醇，乙醇，丙醇等；芳族烴例如，苯，甲苯，二甲苯等 ;鹵化烴例如，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等；醚類例 如，二枵烷，四氫呋喃，茴香醚，二甘醇二乙醚，二甲 基•乙二醇乙醚等；酯類例如，乙酸乙酯，乙酸丁酯等 ;嗣類例如，丙酮，甲基•乙基甲酮等；腈類例如乙睛 等；醸胺例如，Ν,Ν -二甲基甲醯胺，Η,Ν -二甲基乙釀胺 等；亞賊例如，二甲亞6S，等等。可將此等溶劑摻合而 使用。 若需要，經使用於此反應中之鹼包括，舉例而言，碳 酸氫納，碳酸納，碳酸鉀，三乙胺等。 經漪部中央標準局員J-消费合作私印製 (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經使用於此反應中鈀催化劑包括，舉例而言，金屬之 鈀例如，鈀/活性碳，鈀黑等；無機鈀鹽例如，氯化鈀 等；有機鈀鹽例如，乙酸鈀等；和有機鈀絡合物例如， 四個（三苯膦）鈀（0 )，雙（三苯麟）氯化鈀U ) , 1 ,厂- 雙（二笨基膦基）二茂鐵•氯化鈀（I )等。 所使用之鈀催化劑的數量是每莫耳的通式[3a ]之化合 物或其鹽，至少〇 . 〇1莫耳（Μ莫耳計），宜是0 · 1至1 · 0 (Μ莫耳計）。 所使用之通式[2]之化合物或其鹽的數量是至少等於 一 54- 本紙張尺度適川中國國家標緙（rNS)A4規格（210X 297公釐） 593308 A 7 B7 五、發明説明（53 ) 每莫耳的通式[3a]之化合物或其鹽，宜是1·〇至1·5莫耳 的尊耳數量。 ! 通常，此偶合反應可在5 0至1 7 0 °C下，於一種惰性氣 體（例如氬，氮）的大氣中進行歷1分鐘至2 4小時。 通式U b ]的各化合物之鹽包括與上逑之通式[3 a ]和 [1 3 ]至[1 9 ]的化合物鹽類相同之鹽類。 通式[2]之化合物或其鹽可經由，擧例而言，W〇 97/ 29102中所逑之方法及上述之「製造方法IB和IAj予 K製造。 通式[2]的化合物之鹽包括與上逑之通式[3a]和[13] 至[1 9 ]的化合物鹽類相同之鹽類。 V 7-異吲昤啉-3-fff啉酮羧酸的鹽，其水合物及包含它 作為有效成分之組成物 經淖部中央標準局貝工消费合作社印f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 為了製造（R)-l -環丙基-8-二氟甲氧基-7 -（1-甲基-2, 3-二氫-1H-5_異吲昤基）-4-氧代-1 , 4-二氫-3-晴啉羧酸 (T-381 1 )甲磺酸鹽，經由用Μ製造一種化合物的鹽之通 常所熟知方法足Μ產生它。特定言之，Τ-3811甲磺酸鹽 可經由懸浮或溶解Τ-3811在，舉例而言，一種醇中，例 如甲醇，乙醇等；Ν,Ν -二甲基甲醯胺中；一種甲醇/醚 混合溶劑中等；添加甲磺酸至所產生之懸浮液或溶液中 而與Τ-3811起反應予Μ獲得。 而&, Τ-3811甲磺酸鹽亦可經由在一 €溶劑中，使 T-3811甲磺酸鹽•一水合物脫水予K製成，此溶劑舉例 而言是一種醇例如甲醇，乙醇等；Ν,Ν -二甲基甲釀胺； 本紙張尺度適用中國國家標冷.（（”5)八4規格（210、/ 297公釐） 593308 A7 」f _____ B7 五、發明説明（Μ ) . 一種甲醇/_混合溶劑或類似者。 為了製造T-3811甲磺酸H ·—水合物，經由用以製造 化合物鹽類之水合物的通常所熟知方法足夠製成它。特 定言之，T-3811甲磺酸鹽可經由，舉例而言，懸浮或溶 解T-3811在一種含水之醇中，例如，含水之乙醇，含水 之異丙醇等中；含水之乙請中，含水之丙酮中；含水之 四氫咲喃中；含水之乙酸中；含水之N，N_二甲基甲贐胺 中；水中或類似者中，添加甲磺酸至所產生之懸浮體或 溶液中而與T-3811靼反應予Μ製成。 當使用Τ-3811甲磺酸鹽或其一水合物作為有效成分而 製備具有惰性成分之其組成物時，其較佳者為♦•製備一 種製備組成物，其中該惰性成分是於製備時，可接受之 載體。 經使用於本發明中之，於製備時可接受之載體包括特定 之賦形劑例如，乳糖，玉米澱粉，晶態纖維素，甘露糖醇， 赤蘇醇，蔗糖等；粉碎劑例如，羧甲基澱粉鈉，竣甲基纖 維素鈣，羧甲基纖維素鈉，低取代程度的羥丙基纖維素，交 聯聚乙烯D比略烷酮等；黏合劑例如，羥丙基纖維素，聚乙 烯吡咯烷酮，曱基纖維素等；潤滑劑例如，硬脂酸鎂，硬 脂酸鈣，滑石，輕質無水之矽酸等；塗層劑例如， 羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，聚乙烯醇，甲基 丙烷酸共聚物，羥丙基甲基纖維素乙酸鹽琥珀酸鹽 等；塑化劑例如，大粒凝膠，甘油三醋酯，檸檬酸 三乙酯等；著色劑例如，倍半氧化鐵，黃色倍半氧化鐵， 一 5 6 - 玉纸張尺度適州屮Η S家標今(CNS ) AAim ( 210X 297^1 ) 0 _丨 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 593308 A7 B7 五、發明説明（55 ) 食用黃色五號，氧化钛等；増甜劑例如，糖二酸納，阿 斯帕泰（糖精），氬化之麥芽糖澱粉等；黏度改良劑例如 ! ，明膠，藻酸納等；增甜劑例如，甘露糖醇，葡萄糖， 木糖醇等；P Η值調節劑例如，甲磺酸，乳酸鈉溶液等； 溶劑例如，供注射用之水等；界面活性劑例如，聚山梨 酸酯80,山梨聚糖，脂肪酸酯，fliacrogo 400等；油膏 基例如，白凡士林，聚乙二醇，聚丙二醇，鯨蜡醇等。 此外，經包含在組成物中之T-381 1甲磺酸鹽或其一水 合物的數量通常是，基於組成物的重量，Μ重量計〇· 05 至70¾ ，宜係Κ重量計〇. 5至20%。 可將本發明的組成物製成各種劑量形式，舉例而言， 内服之固體和液體劑量形式例如，片劑，膠囊，顆粒， 小藥丸，顆粒，粉末，糖漿等；各種溶液例如供注射用 ，眼藥水等；半固體劑量彤式例如，油膏，乳液，凝膠 ，凍膠等。 經濟部中央標準局員_τ消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明組成物的劑量攝生，劑量和投藥次數可基於病 患之徵候予Μ適當選擇，通常，每位成人每日投藥〇 · 1 至1 0 0 m g / k g比例的組成物足夠（Κ分成一至數部份的 T - 3 8 1 1 而論）。 其次，解釋T-3811各種鹽的溶解度。 (試驗方法） T-3811的每種鹽之溶解度係經由下列去法予K測定： 將2毫升的蒸餾水添加至大約50毫克的T-3811每種鹽 中並將它攪拌和混合。將此樣品溶液在水中，暴露於超 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 經湞部中央標準局員J·.消费合作社印製 593308 A 7 B7 五、發明説明（56 ) 音波照射下（固態1,200，（^〇-〇1^>龜1((^7〇公司出品） 歷3小時，然後通過具有0.45/uib微孔孔徑之過滤器過

I 濾（此濾器是MILLIP0RE公司所造，MILLEX-HV13^)。 此滹液中之T _ 3 8 1 1含量經由液相色譜法予K測定。 所獲得之结果示於表1中。 表1 T-3811 之鹽 pH 溶解度 (u g / in 1) 甲磺酸鹽 3.66 16510 磷酸鹽 3.29 8520 L-乳酸鹽 4.40 1980 納鹽 10.11 2340 檸檬酸鹽 3.90 420 乙酸鹽 4.22 6230 氫氯化物 3.99 5450 鎂鹽 7*58 60 硫酸鹽 3.46 1170 本紙張尺度適州中國國家標卒（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） --------0^------1T------0 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593308 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 Λ7 ΙΠ 五、發明説明（） 實施本發明之最佳模式 將各實例，參考實例，製造實例及製備實例示出如下 來特定解釋本發明。然而，不應將此等實例解釋為限制 本發明。 附帶而言，洗提液中之混合比率均偽以體積計，及使 用矽凝膠6D (70至230篩孔）（由黙克有限公司供應） 或BW- 1 2 7 2 H (由富士矽石化學有限公司所造），作為柱 型層析術之载體。 而且，所使用之縮寫具有下列意義： T F A :三氟乙酸 實施例I - 1 將500毫克的（R)-5 -溴- 2- (2,2 -二甲基丙酴基）-1-甲 基-吲昤啉溶入5毫升的甲苯中，將510毫克，三乙胺； 3 5毫克，雙（三苯膦）氣化把（II)和330毫克，4,4, 5, 5-四甲基-1，3,2-二鸣硼茂烷連續添加至其中。其後，將 所産生之混合物在回流下，在氮大氣中加熱歷5小時。 隨後，將下列化合物添加至反應混合物中：480毫克的 7 -溴-卜環丙基-8-二氟甲氣基-1，4 -二氫-4-氧代B奎啉- 3-羧酸乙酯，360毫克之碩酸納及35毫克的雙（三苯瞵）氣 化耙（II)，然後將所産生之混合物在回流下，在氮大氣 中加熱歷3小時。將該反·混合物添加至2 0毫升，乙酸 乙酯與10毫升水的混合溶劑中，並分離有機層。將所 分離之有機層用飽和之鹽水洗滌，然後在無水之MgS〇4 上乾燥。將溶劑在減壓下，經由蒸餾而移出並將所獲得 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4«L格（210/297公筇） --------裝-- 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 593308 A7 B7 五、發明説明（58 ) 之殘渣經由矽凝膠柱色層分離法予Μ純化（洗提液；己 烷：乙酸乙酯=1 : 2)而獲得470毫克之（R)_l -環丙基

I -8-二氟甲氧基_7-[2-（2,2-二甲基丙醯基）-1-甲基-2, 3-二氫昤啉-5-基]-4-氧代-1 , 4-二氫-3-1® 啉羧 酸乙酯。 IR (KBr) cm"1: 1730, 1610 NMR (CDC13) δ 值：0.85-1.45 (4Η, m), 1·37(9Η, s)f 1.40(3Hf df J=6.0Hz)f 1.50(3Hf tf J=7.0Hz)f 4.12(lHf m)f 4.41(2Hf qf J=7.0Hz)f 4.95(lHf df J=12.0Hz), 5.08(lHf df J=12.0Hz)# 5·50(1Η, qf J=6.0Hz)f 5.90(lHf tf J=76.0Hz)f 7·39(1Η, d, J=8.0Hz), 7.41(lHf d, J=8.0Hz)f 7.49(lHf S) r 7.54(1Η, d, J=8.0Hz)f 8.45(lHf d, J=8.0Hz)f 8·69(1Η, s) 實例I _2 經滴部中决標準局貝Μ消费合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1克的（R)-5-溴-2-(2,2-二甲基丙醯基）-l-甲基-異吲昤啉溶入10毫升的二愕烷中，將下列各化合物連續 添加至其中：1.02克之三乙胺，1,1’-雙（二苯膦基）二 茂鐵·氯化鈀（E)及650毫克的4,4,5,5 -四甲基-1,3, 2 -二枵硼茂烷，在此K後，將所產生之混合物在回流下 ,於氮大氣中加熱歷2小時。將反應混合物添加至3 0毫 升，乙酸乙酯與20毫升，水的混合物溶液中，及使用2 莫耳/升之氫氯酸將以值調節至2 ,在此K後，分雛有 機層。將所分離之有機層用飽和之鹽水^滌，然後在無 水之M g S 0 4上乾燥。將溶劑經由在減壓下蒸餾而移出， 並將所獲得之殘渣經由矽凝膠柱色層分離法予K純化 -60一 本紙張尺度適用中國國家標率（(TNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（59 ) (洗提液；己烷♦•乙酸乙酯=5 : 1 )而獲得4 0 0毫克的 (R) - 2-(2, 2-二甲基丙醯基）-1-甲基- 5-(4,4,5,5-四甲 ! 基-1 , 3, 2-二枵硼茂烷-2-基）異吲呤啉。 IR (KBr) cm"1: 1740, 1620, 1360, 1145 NMR (CDC13) <5 值：1·33(9Η, S), 1·35(12Η, s), 1.46(3Hf df J=6.0Hz)f 4.93(1H/ df J=12.0Hz)f 5.00(lHf d, J=12.0Hz>, 5·46(1Η, q, J=6.0Hz), 7·25(1Η, d, J=7.0Hz), 7·71(1Η, S), 7·75(1Η, d, J=7.0Hz> 實例I -3 將200毫克的（R) - 5-溴-2 -（2,2-二甲基丙醸基）-1-甲 基異吲昤啉溶入3毫升的二甲亞硪中並將下列化合物連 續添加至其中：200毫克的乙酸鉀，14毫克的雙（三苯 膦）-氯化鈀（It)及170毫克之4 ,4,5,5 -四甲基-1,3,2 -二枵硼茂烷-2-基-4’，4·,5 ’，5’-四甲基-1’，3’，2’-二哼 硼茂烷。在此K後，將所產生之混合物在回流下，於氮 大氣中加熱歷5小時。將反應混合物添加至1 〇毫升之乙 酸乙酯與10毫升之水的混合溶劑中，然後使用2莫耳/ 升之氫氯酸將p Η值調節至2 ,在此Μ後，分離有機層。 經濟部中央標準局負Jr消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將所分離之有機曆使用飽和之鹽水洗滌，然後在無水之 Mg S0 4上乾燥。將溶劑經由在減勝下蒸餾而移出及將所 獲得之殘渣經由矽凝膠柱曆析術予K純化（洗提液；己 烷：乙酸乙酯=5 : 1)而獲得140毫克#(R )~2-(2,2- 二甲基丙醢基）-1-甲基-5 -（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 枵硼茂烷-2-基）異吲喺啉。 -6 1 - 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐） 593308 A7 __B7 五、發明説明（60 ) 實例I -4 將2.5克的（R)-2 -（2,2 -二甲基丙釀基）-1-甲基-5 -

I (4 ,4,5 ,5 -四甲基-1,3,2 -二卩琴硼茂烷-2-基）異吲昤啉溶 入15毫升的乙醇中，並將2,8克的7-溴-1-環丙基-8-二 氟甲氧基-1,4 -二氬-4 -氧代蝰啉-3 -羧酸乙酯及1.1克 ，碳酸納添加至其中《隨後，將1 5 0毫克的1 0 %鈀/活 性炭在氮氣下添加至其中，然後，在回流下，於相同大 氣中加熱歷3小時。在冷卻反應混合物後，將1 5毫升 水和30毫升的丙嗣之混合溶劑添加至其中，及將所沉積 之晶體經由過濾而收集，獲得3 . 6克的（R )-卜環丙基-8-二氟甲氧基-7 - [2-（2, 2 -二甲基丙醯基）_1-甲基-2,3 -二氫-1H -異㈣時咐-5 -基]-4-氧代_1，4_二氨-3-K咐接 酸乙酯。 參考實例1 經滅部中次標準局負Η消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將34克的1-環丙基-8-二氟甲氧基-7 - [2 -(2,2-二甲基 丙醯基）-1-甲基-2,3-二氫-111_異吲11朵啉-5-基]_4-氧代 -1,4-二氫-3-暗啉羧酸乙酯懸浮人6δ毫升的濃氫氯酸中 ,並將該懸浮液於回流下加熱歷3小時，在此Μ後，將 3 4 0毫升的水加至其中，然後，將1 7 〇毫升之溶劑於3 小時内，經由在大氣壓下蒸餾而移出。在冷卻反應混合 物後，將1 7毫升之乙醇添加至其中及將所沈積之晶體經 由過滤予Μ收集。將所產生之（R)-l-環#基-8-二氟甲 氧基-7 -（1-甲基-2,3-二氫_1H-異吲昤啉-5-基）-4-氧代 - 1，4 -二氫-3 -蝰啉羧酸•氫氯化物懸浮入3 4 0毫升的水 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（ 中，’及在附Μ冷卻下，使用2莫耳/升之NaOH溶液，將 懸浮液之p Η值調節至7 . 5 ,在此以後，將所沉積之晶體

I 經由過滹而收集，獲得25 . 5 5克的（R )-卜環丙基-8-二氟 甲氧基-7-(1-甲基_2,3 -二氫-1Η -異Β引晴啉-5-基）-4 -氧 代-1, 4 -二氫-3 -瞪啉羧酸•一水合物。 參考實例I - 2 將24克的（R)-l -環丙基-8-二氟甲氧基-7 -（1-甲基-2, 3-二氫-1 Η -異吲昤啉-5-基）-4-氧代-1 , 4-二氫-3-睦啉 羧酸•一水合物懸浮入192毫升的50¾乙醇中，並將懸 浮液溫至40 10，在此K後，將5.71克之甲磺酸添加至其 中而形成均勻溶液。隨後，將2.4克的活性碳添加至該 溶液中及將所產生之混合物在相同溫度下攪拌歷分鐘 ,其後予K過濾。將濾液濃縮及將所沈積之晶體經由過 濾而收集，獲得26.64克之（R)-l -環丙基-8 -二氟甲氧基 - 7-Π-甲基-2,3-二氫-1H-異吲B朵啉_5-基）-4-氧代-1,4 -二氫-3-11奎啉羧酸甲磺酸鹽•一水合物。 參考實例I -1 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將130克的NaOH溶人1,300毫升的水中，將188克的 (1R )-1-苯乙胺懸浮入該溶液中，在此以後，將28 7毫 升之特戊醻氯在2010下，於40分鐘內，逐滴添加至懸浮 液中。將所產生之混合物在相同溫度下攪拌歷1 · 5小時 並將所沈積之晶體經由過滤而收集，獲彳i 2 8 9克的 衫-[(11?)-1-苯乙基]-2,2-二甲基丙醯胺。 一 63- 本紙張尺度讁用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（62 ) [«]〇 = 97 (29°Cf c=1.0f CHC13) IR (KBr) cm*·1: Vc,0 1637 NMR (CDCI3) 6 值：1.20<9H,s), 1·48(3Η, d, J=6.8 Hz)， 5·11(1Η, m), 5·8(1Η, brs), 7·31(5Η, s) 實例I -1 將77.7克的1^-[(11?)-1-苯乙基]-2,2-二甲基丙贐胺溶 入466毫升的四氟呋喃中及在- 30^下，於30分鐘的内， 將500毫升的正•丁基鋰之正•己烷溶液（1·6Μ溶液）逐 滴添加至此溶液中。在逐滴添加後，將所產生之混合物 的溫度昇至〇 t ,將混合物在相同溫度下攪拌歷1 · 5小時 ，然後，再度冷卻至-30 υ ,在此Κ後，將C0 2引入該 混合物中。在引入後，將反應混合物添加至500毫升之 乙酸乙酯與932毫升之水的混合溶劑中並分離出水曆。 將200毫升之二氯甲烷加至此水曆中，然後使用6Ν氫氯 酸，將所產生之水曆的f>H值調節至3 ，然後分雛有機曆 經漓部中决桴準局g(工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。將溶劑經由在減壓下蒸餾而自有機層中移出及將如此 所獲得之殘渣溶入310毫升的甲醇中。將72·6克之甲磺 酸添加至此溶液中及將所產生之混合物於回流下加熱歷 3小時，然後冷卻至4 0 ΐ:,在此Μ後，將7 7 7毫升之水 逐滴添加至所產生之混合物中並將所沈積之晶體經由過 滹而收集，獲得77.2克的2-{(11?)-1-[(2,2-二甲基丙醯 基）胺基]乙基）苯甲酸甲酯的無色晶體。 -64- 本紙張尺度诮用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（63 ) [a]D = 52 (290C, c=1.0, CHC13) IR (KBr> cnT1: Vc,0 1722f 1639 NMR (CDCI3) 6 值：1·17(9Η, s), 1·47(3Η， d， J=7.1 Ηζ>, 3·93(3Η, s), 5·4-5·6(1Η, m), 7·1-7·6(4Η, m)， 7·86 (1H， dd， 1·2Ηζ〉 實例I -2 將70克之2 - {(IR) - l-[(2,2 -二甲基丙贐基）胺基]乙基} 苯甲酸甲酯溶入560毫升的硫酸中，並在〇υ下，將64·2 克之Ν-溴（代）異氰尿酸納添加至此溶液中，在此以後， 將所產生之混合物，附Μ冰冷卻，攪拌歷3小時。將反 應混合物添加至420毫升之二氯甲烷與1 , 050毫升之水 的混合溶劑中及將不溶物經由過濾而移出，然後分離有 機層。將所獲得之有機層用0.5Ν NaOH水溶液洗滌，然 後在無水之MgS〇4上乾燥，在此以後，將溶劑經由在減 壓下蒸餾而移出。將經如此獲得之殘渣自環己烷中再結 晶而獲得74. 2克的5-溴-2-{(1R) -1-[ (2, 2-二甲基丙醯 基）胺基]乙基}苯甲酸甲酯。 [α]Ό = 53 (290C, c=1.0f CHCI3) 經满部中决標準局貝,χ消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (KBr) cnT1: Vc,0 1726, 1709, 1637 NMR (CDCI3) 6 值，：1·16(9Η, s), 1·45(3Η, d, J=7.1 Hz), 3·93(3Η, s>, 5·3-5·7(1Η, m> 6·8-7·0(ΐΗ, m>, 7,28(lHf df J=8,3Hz)f 7.59(lHf ddf J=8.3f 2.2Hz)f 8.00(lHf df J=2.2Hz) -65- 本紙張尺度適用中國國家標嗱（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（64 ) 實例I -3 在附K冰冷卻下，將1 3 . 4克的氫硼化納和7 0 . 0克之5 - ) 溴-2-{ilR) -1-[(2,2-二甲基丙醯基）胺基]乙基}苯甲酸 甲酯懸浮入420毫升之乙醇中及在〇υ下，將19.6克之 氯化鈣加至該懸浮液中，在此Μ後，將所產生之混合物 在附以冰冷卻下，攪拌歷4小時。將反應混合物逐滴加 至35 9毫升的1Η氫氯酸中，然後將840毫升之二氯甲烷 和231毫升之水加至其中，在此Κ後，分離出有機層。 將所獲得之有機層用水洗滌，然後在無水之MgS〇4上乾 燥，在此Μ後，將溶濟經由在減壓下蒸餾而移出。將所 獲得之殘渣溶入250毫升之二甘醇二甲醚中，及將32·4 毫升之三乙胺添加至其中，在此Κ後，在附Μ冰冷卻下 ，於30分鐘内，將16.7毫升的甲磺醯氯逐滴添加至其中 。在附Κ冰冷卻下，將所產生之混合物更進一步攪拌歷 3 0分鐘。將反應混合物逐滴加至1 , 1 2 0毫升的水中，將 所沉積之晶體經由過滤而收集，獲得70克的甲横酸5-漠 -1- [ (2 , 2-二甲基丙醢基）胺基]乙基}苯甲酯的無色晶體。 [a]D = 26 (26°0, c=1.0f CHC13) 經濟部中次標準局負_τ消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (KBr) cm"1: vc.〇 1646 NMR (CDCI3) δ 值：1·16(9Η, s}, 1·47(3Η， dr J=6.8 Hz)f 3.04(3Hf s)f 5.0-5.3(lHf m), 5.22(lHf df J=11.8Hz)r 5.60(lHf df J=11.8Hz)f 5.8-6.0(lHf m)f 7.20(lHf dr J=9-0 Hz)f 7.5-7.6(2H/ m) ~ 6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0X297公釐） 593308 A7 五、發明説明（6S) 實例E - 4 將25克的甲磺酸5-溴-2-((lR)-l-[(2,2-二甲基丙醯

I 基）胺基]乙基）苯甲酯溶入200毫升之二甘醇二甲醚中 ，在0°C下，將6.73克的第三•丁醇納加至此溶液中， 在此以後，將所產生之混合物在5 °C下攪拌歷2小時。 將〗5 0毫升之水逐滴加至該反應混合物中並將所沉積之 晶體經由過«而收集，獲得1 6 · 9克的1 - [(1 R ) - 5 _溴-1 -甲基-2,3-二氫_111-2-異吲呤基]-2,2-二甲基-1-丙酮的 無色晶體。 、 [a ]D = 3 (290C, c=1.0, CHC13) IR (KBr) cnf1: Vc:0 1616 NMR (CDCI3) δ 俏：1·32(9Η, s>, 1·44(3Η, d, J=6.4 Hz), 4·83(1Η, df J=14.5Hz)f 5.04(lHf df J=14.5Hz)f 5·38 (1H, q, J=6.4Hz>, 7·0-7·5(3Η, m> 實例H - 5 經濟部中央標準局負工消贽合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將 16.5克的1-[(11〇-5-溴-1-甲基-2,3-二氫-111-2-異 吲B朵基]_2,2 -二甲基-1-丙嗣於回流下，在130毫升的 6莫耳/升氫氯酸中加熱歷5小時。將反應混合物冷卻 至室潙，然後用甲苯洗洗，其後使用5莫耳/升之NaOH 水溶液中和，在此Μ後，使混合物歷經使用8 1毫升之二 氯甲烷而萃取。將萃取物在無水之MgS〇4上乾燥及添加 8毫升之三乙胺，然後添加15.25克之三%苯甲基氯至其 中，在此K後，將所產生之混合物在室溫下攪拌歷1小 時。將反應混合物用水洗滌，然後，將溶劑經由在減壓 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（的） 下蒸餾而移出，在此κ後，將如此所獲得之殘渣自異丙 醇中再結晶而獲得16.7克的UR)-5-溴-1-甲基_2_三苯 ! 甲基-2, 3-二氫-1H-2-異吲Ϊ朵的蒼紫色晶體。 [a]D = 92 (29°C, c=1.0f CHC13) IR (KBr) cm-1: vc=0 1596 NMR (CDCI3) 6 值 ί 1·37(3Η, d， J=6.4Hz)f 3.99(lHf df J=16.8Hz)f 4.3-4.6(2Hf m)f 6.5-7.6(18Hf m) 實例E -6 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將10.0克的5-溴-2-{(lR)-l-[(2,2 -二甲基丙醢基）胺 基]乙基}苯甲酸甲酯溶入1〇〇毫升的甲苯中，並將3·1 克之第三•丁醇納加至該溶液中，在此Μ後，將所產生 之混合物在附Μ冰冷卻下，攪拌歷1 5分鐘。將反應混合 物添加至150毫升的水和100毫升之乙酸乙酯的混合溶 劑中，及將所產生之混合物使用2fT氫氯酸中和，在此Κ 後，分離出有機層。將所獲得之有機曆使用飽和之鹽水 洗洗，然後在無水之M g S 0 4上乾燥，在此Μ後，將溶劑 經由在減壓下蒸餾而移出。將如此所獲得之殘渣自異丙 醇中再結晶而獲得5.7克的（3R)-6-溴-3-甲基-2, 3-二 氫-1 Η - 1 -異卩?I吟嗣之無色晶體。 [a ]D = 17.7 (29°Cf c=1.0, CHCI3) IR (KBr) cm^1: Vc,0 1702, 1655 NMR (CDCI3) δ 後:1·51(3Η, d, J=6.8Hz), 4·68(1Η, q, J=6.8Hz), 7·31(1Η, d, J=7.8Hz), 7·69(1Η, dd, J=7.8, 1·7Ηζ>, 7·95(1Η, d, J=1.7Hz) 一 68 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2丨OX 297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（67 ) 實例I -7 在附Μ冰冷卻下，將60.3克的氫硼化鈉和40.0克之

I (3 R ) - 6 -溴-3 -甲基-2，3 -二氫- 1 Η - 1 -異吲ρ朵酮懸浮入 1,200毫升之四氫呋喃中，並在〇1下，將301克的三氟 化硼-二乙醚絡合物添加至所產生之懸浮液中，在此Μ 後，將所產生之混合物於回流下加熱歷3小時。冷卻該 反應混合物，然後加至2, 000毫升的水和700毫升之二 氯甲烷的混合溶劑中及使用5莫耳/升之NaOH水溶液將 PH值調節至1 0 ,在此Μ後，分離有機層。將所獲得之有 機層用水洗滌並將溶劑經由在減壓下蒸餾而移出，在此 Μ後，將所獲得之殘渣溶入200毫升的6莫耳/升之氫 氯酸中。將1 0 0毫升的甲苯加至該溶液中及將所產生之 混合物於回流下加熱歷5分鐘。冷卻該反應混合物，其 後將水層使用5 H , H a 0 Η水溶液調節ρ Η值至1 0，然後歷經 使用200毫升之二氯甲烷而萃取。將萃取物在無水之 MgS〇4上乾燥然後將溶劑經由在減壓下蒸餾而移出，獲 得30克的（lR)-5-溴-1-甲基-2,3-二氫異吲呤的 紅色油狀產物。 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (CDC13) δ 银·· 1.41(3Hf d, J=6.3Hz) f 2·27(1Η, s), 3·8-4·6(3Η, m), 7·0-7·6(3Η, m) 實例I -8 將3 0克的（1 R ) _ 5 -溴-1 -甲基-2，3 -二氫-1 H - 1 -異吲昤 溶入120毫升的乙醇中，並將12毫升，濃氫氯酸加至該 溶液中，在此K後，將溶劑經由在減壓下蒸餾而移出。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】〇X297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（68 ) 將如此所獲得之殘渣自異丙醇中再結晶而獲得27.7克的 Π R ) - 5 -溴-1 -甲基-2 , 3 -二氫- 1 Η - 1 -異吲呤氫氯化物的 ! 紅色晶體。 [^]d = 12.8 (27〇Cf c=1.00f CHC13) IR (KBr) cm]: 1602, 1593 實例]I - 9 將3.2克的（1R )-5-溴-1-甲基-2,3-二氫-1H - 1-異吲 B朵氫氯化物懸浮人32毫升的二氯甲烷中，將3.94毫升之 三乙胺加至此懸浮液中，在此Μ後，將1 〇毫升之二氯甲 烷中的3.95克，三苯甲基氯的溶液加至其中，並將所產 生之混合物在室湄下攪拌歷2小時。將反應混合物用水 洗滌，然後將溶劑經由在減壓下蒸餾而移出，而此以後 ，將如此所獲得之殘渣自異丙醇中再結晶而獲得4*83克 的（11〇-5_溴-1-甲基-2-三苯甲基-2,3-二氫-111-1-異8引 »朵的蒼紫色晶體。此化合物的物理性質數值與實例I -5 中所獲得之化合物者相同。 實例If - 1 0 經滴部中次標準局員Μ消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將13.5克的（1!〇-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2,3-二氫 - 1 Η - 1 -異吲昤溶人6 7 . 5毫升之四氫呋喃中，並在_ 5 0 υ 下，於10分鐘內，將19.7毫升的正•丁基鋰的正•己烷 溶液（1 . 6 6 Μ溶液）逐滴加至此溶液中。在相同溫度下， 將所產生之混合物攪拌歷4 5分鐘，其後，於1 5分鐘内， 將5 . 8 7克的硼酸三異丙酯逐滴加至其中，在此Κ後，將 所產生之混合物在相同溫度下，更進一步攪拌歷1小時 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2ΙΟΧ 297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（69 ) 。將反應混合物加至6 7 · 5毫升之水中及在1 0 υ下，將所 產牛之混合物攪拌歷1小時，然後，用乙酸將其pH值調 ..... ! 節至7 ，在此Μ後，分離出有機層，並在無水之MgS〇4 上乾燥。其後，將溶劑經由在減壓下蒸餾自經乾燥之層 中移出。將如此所獲得之殘渣自環己烷中再结晶而獲得 8.6克的（1R)-1-甲基-2-三苯甲基_2,3 -二氫-1H-5 -異 吲昤基硼酸的帶棕色之灰色晶體。 [α]Ό = 59 (28〇C, c=1.0, CHC13) IR (KBr) cm'1: VB.〇 1356 NMR (CDCI3) δ 值：1.40(3H,d,J=6.3H2：)，4.1-4.8 (3Hf m)f 6.6-7.8(18Hf m) 實例I -11 經滴部中央標準局男工消贽合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1克的（1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2,3-二氫-111-5-異吲昤基硼酸懸浮於4毫升之四氫呋喃和1·5毫升之己 烷的混合溶劑中，然後將〇 . 2 4克的三乙醇胺加至該懸浮 液中，在此後，將所產生之混合物攪拌歷2 0分鐘。將所 沉積之晶體經由過》而收集，獲得0.88克的2-[(lR)-l -甲基-2 -三苯甲基-2,3 -二氫-1H-5-異吲B朵基]-1,3,6,2 -二愕氮雜硼辛環的無色晶體。 [a ]D = 57.2 (25°Cf c=0.33f CHC13) IR (KBr) cnf1: 1490, 1446 NMR (CDCI3) 6 值·· 1.18(3Hf d, J=6.1Hz) f 2.4-4.6 (12Hf m), 6.5-7.8 (18Hf m) -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（7〇 ) 製造實例I -1 將1.3 4克的2 - [(1R) -甲基-2 -三笨甲基-2,3-二氫-1H - | 5-異吲呤基]-1,3,6,2-二愕氮雜硼辛環懸浮人2毫升之 水與5毫升之乙酸乙酯的混合溶劑中，將下列各化合物 添加至此懸浮液中：1.0克的7 -溴-1-環丙基-8 -二氟甲 氧基-1,4-二氫-4-氧代睦啉-3-羧酸乙酯，0·55克之碳 酸納和0 . 0 5克之雙（三苯膦）氛化鈀U ),在此Κ後，將 所產生之混合物於回流下，在氮大氣中加熱歷3小時。 將反應混合物添加至10毫升的二氯甲烷與毫升之水的 混合溶劑中，並分離有機層。將所獲得之有機層用餸和 之鹽水洗滌，然後在無水之MgSO 4上乾燥，在此Κ後， 將溶劑經由在減壓下蒸餾而移出。將如此所獲得之殘渣 自乙醇中再结晶而獲得1.55克的1-環丙基-8 -二氟甲氧 基-7 - [(1R) -1-甲基-2-三苯甲基-2,3-二氫-111-5-異吲 U朵基]-4 -氧代-1,4 -二氫-3 -陸啉羧酸乙酯。 [<2】d = 32 (27°C, c=1.0, CHC13> IR (KBr) cnT1: yc=0 1734, 1690 NMR (CDC13) δ ^ : 0.8-1.9(10Hf m)f 3.9-4.9(6Hf 經滅部中央標卑局貝Η消费合作社印f. (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5·51(1Η, t, J=75Hz>, 6·7-8·0(19Η, m), 8·35(1Η, d, J=8.0 Hz)f 8.66(lHf s) 製造實例I _ 2 將13,5克的2-[(1R)-甲基-2-三苯甲基-2,3-二氫-1H -5 -異吲呤基]-1，3 , 6 , 2 -二枵氮雜硼辛環懸浮入5 0 · 6毫升 之水和50.6毫升之二甘醇二甲醚的混合溶劑中，將1.58 - 72 - 本紙張尺度適用中國國家標率（（’NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（71 ) 毫升之乙酸添加至此懸浮液中，在此K後，將所產生之 混合物攪拌歷3 0分鐘。另外將下列化合物添加至此混合 ! 物中：1·01克之7-溴-1 -環丙基-8-二氟甲氧基-1,4-二 氫-4-氧代I®啉-3-羧酸乙酯，5·59克之碳酸納及0.088 克之雙（三苯膦）氯化鈀（Ε ),及將所產生之混合物於回 流下，在氮大氣中加熱歷3小時。將反應混合物冷卻至 40C,其後，分離出有機層。將30毫升之乙醇加至所獲 得之有機層，並將所沉積之晶體經由過濾而收集，獲得 17.3克的1-環丙基-8-二氟甲氧基- 7 - [(1R)-1-甲基-2 -三苯甲基-2,3 -二氫-1H - 5_異吲Ϊ朵基]-4-氧代-1,4-二氫 -3 _晴啉羧酸乙酯。此化合物的物理性質數值與製造實 例E -1中所獲得之化合物者相同。 實例I -1 經濟部中央標準局觅Η消费合作社印t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將83,7克之NaOH溶入495毫升之水中，並將165克的 R -（0-1-(4-溴苯基）乙胺氫氯化物和495毫升之異丙醇 加至此溶液中。在此κ後，在2〇 υ下，於1 · 5小時内， 將92.5克之特戊醸氯逐滴加至所得之溶液中。在相同溫 度下，將所產生之混合物攪拌歷30分鐘，其後，於30分 鐘內，將6 6 0毫升的水逐滴加至該混合物中，在此Κ後 ，將所產生之混合物冷卻至1 ο υ。將該混合物在相同溫 度下攪拌歷1小時，其後，將沉積物經由過濾而收集， 獲得193 . 5克（產量：97 · 6¾)的Ν - [ (1R) - ί- (4-溴苯基）乙 基]-2,2 -二甲基丙醯胺的無色晶體。 一73 - 本纸張尺度適用中國國家標準（（^8)/\4規格（210/ 297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（72 ) 熔點：132_1341 [a ]D +92° ( 250C, c=1.0, CHCl^) IR (KBr) cm'15 ^c-o 1636 NMR (CDCI3) 6 值 :1.19(9Hf s) ,1·45(3Η, d, J=6.8 Hz)f 4.90-5.20(lHf m) f 5.70-6.00(1H, m)f 7.16(2Hf d, J=8.5Hz)f 7.45(2Hf dr J=8.5Hz) 實例I -2 將2克的N- [UR) - 1-U-溴苯基）乙基]- 2,2-二甲基丙 醸胺溶入10毫升之四氫呋喃中，將14·3毫升之苯基鋰 Π.48Μ環己烷/二乙醚溶液）逐滴加至此溶液中，在此 後，將所產生之混合物的溫度昇至-5 1C，及將混合物在 相同溫度下攪拌歷4小時。隨後，將1 ♦ 〇 6克的多聚甲醛 添加至其中，並將混合物在5 υ下攪拌歷1小時，在此 Μ後，將6毫升的水加至反應混合物中，並分離出有機 覉。將所獲得之有機層在無水之MgSO 4上乾燥，將溶劑 經由在減壓下蒸餾而移出。將所獲得之殘渣經由矽凝膠 肩析術予以純化（洗提液；正•己烷：乙酸乙酯=2 : 1) 經滴部中次椋率局員-X消費合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 而獲得 1 · 4 8 克（產量：6 6 · 9 的 5 -溴-2 - { (1 R ) - 1 - [ ( 2 , 2 -二甲基丙醯基）胺基]-乙基}苯甲醇。 IR (KBr) cm*1: VCe〇 1639, 1610 NMR (CDC13) δ 俏：1·14(9Η, s), 1·46(3Η, d, J=6.8 Ηζ>, 4·3-5·4(4Η, m), 6·0-6·4(1Η, m), 7·0-7·6(3Η, m) 實例I -3 將13.50克之5-溴-2-{(1R) - 1-[(2,2-二甲基丙醯基） 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593308 A 7 B7 五、發明説明（73 ) 胺基]-乙基）苯甲醇溶入135毫升之二氯甲烷中；在附 Μ冰冷卻下，將6.59毫升的三乙胺和3.66毫升之甲磺醯

I 氯加至此溶液中，在此以後，將所產生之混合物在附Κ 冰冷卻下，攪拌歷1小時。隨後，將5 0毫升的水加至反 應混合物中，並將ρ Η值使用2莫耳/升之氫氯酸予Κ調 節至2 . 0 ，其後，分離出有機層。將所獲得之有機層用 水洗滌，然後在無水之MgSO 4上乾燥，在此Κ後，將溶 劑經由在減壓下蒸餾而移出。將50毫升的甲苯和50毫升 的環己烷加至所獲得之殘渣中，將沉積物經由過滹而收 集，獲得11.5克（產量：68.2%)的甲磺酸5-溴-2-{(1!〇-1 - [(2, 2-二甲基丙醯基）胺基]-乙基}苯甲酯。 [a]D +26〇 (250C, c=1.0, CHC13) IR (KBr) cm'1: vCs=0 1646 NMR (CDC13) (5 禮:1.16(9Hf s)f 1.47(3Hf df J=6.8 Hz), 3.04(3Hf s)f 5.0-5.3(lHf m)f 5.22(lHf df J=11.8Hz)# 5.60(lHf df J=11.8Hz)f 5.8-6.0(lHf m)f 7.20(lHf d, J=9.0 Hz>, 7·5-7·6(2Η, m) 實例I -4 經濟部中央標準局負Jr.消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將45克的1<-[(11〇-1-(4-溴苯基）乙基]-2,2-二甲基丙 醸胺溶人225毫升的四氬呋喃中，及在-3 〇υ下，將505 毫升的苯基鋰（0.94Μ環己烷/二乙醚溶液）逐滴加至此 溶液中，在此Μ後，將混合物的溫度昇i -5 1C ,並將混 合物在相同溫度下攪拌歷3小時。隨後，將23 .7 7克之 多聚甲醛加至該混合物中並將所產生之混合物在5 °C下 本纸張尺度適用中國國家標率（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593308 A 7 B7 五、發明説明（74 ) 攪拌歷1小時，在此K後，將180毫升之水添加至反應 混合物中並分離出有機曆。將所獲得之有機層用飽和之 | 鹽水洗滌，然後在Zeoluia 4A(由T0S0H公司所造）上乾燥 ，在此以後，經由過濟而移出Zeoluei4A。添加43·26克 的三乙胺至所獲得之濾液中，將所產生之混合物冷卻至 IOC,在此Μ後，於30分鐘内，將31.07克之乙醯氯逐 滴加至該混合物中。將所產生之混合物在相同溫度下攪 拌歷2 5分鐘。隨後，將1 8 0毫升之水加至反應混合物中 ，然後使用2莫耳/升氫氯酸，將Ρ Η值調節至2 · 0 ,在 此W後，分離出有機曆。將所獲得之有機層使用5¾ U/w) 碳酸氫納及水連續洗滌，其後，將溶劑經由在減壓下蒸 餾而移出。將113毫升之環己烷及135毫升之正•己烷 加至所獲得之殘渣中，將沉積物經由過濾而收集，獲得 33.93 克（產量：60.13；)的乙酸 5-溴-2_{(1R)-1_[(2,2-二甲基丙醸基）胺基]-乙基}苯甲酯之無色晶體。 溶點：109-112.510。 經濟部中央標_局員工消費合作社印來 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (KBr) cnT1: Vc.0 1750f 1734f 1635 NMR (CDC13) δ 值：1·17(9Η, S>, 1·45(3Η, d, J=6.8 Hz), 2.10(3Hf s)f 4.90-5.50(3H, m) f 5.70-6.10(lHf m)f 7·10-7·60(3Η, m) 實例I -5 將40克的N - [(1R)-1 -（4 -溴苯基）乙基]-2,2-二甲基丙 醸胺溶人20毫升的四氫呋喃中，並在-301C下，將45毫 升之苯基鋰（0.94M環己烷/二乙醚溶液）逐滴加至此溶 本紙張尺度適用中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（75 ) 液中，在此以後，將所產生之混合物的溫度昇至-5¾並 在相同；溫度下攪拌混合物歷2小時。隨後，將1 · 6 9克的 多聚甲醛加至該混合物，並將所產生之混合物在51下 攪拌歷1小時，在此K後，將1 6 0毫升之水加至該反應 混合物，分離出有機層。將所獲得之有機曆用飽和之鹽水 洗滌，然後在Zeolum 4A乾燥，在此K後，將Zeolum 4A 經由過滹自該曆移出。將所獲得之濾液冷卻至-15 °C, 然後，將2 . 1 0毫升之亞硫醯（二）氯加至溶液中，在此Μ 後，將所產生之混合物的溫度昇至室溫，並將混合物在 相同溫度下攪拌歷1小時。_後，將8毫升之水添加至 反應混合物中，使用5莫耳/升NaOH溶液將pH值調節至 5.5 ，在此後，分離出有機層。使所獲得之有機層經由 在大氣壓下蒸餾而歷經移出溶劑，將12毫升之環己烷和 12毫升之正·己烷加至所獲得之殘渣中，然後，將沉積 物經由過滹而收集，獲得2.43克（產量：52.0¾)的5-溴-2 - {(1R)-1 - [(2,2-二甲基丙醯基）胺基]-乙基）苯甲基 氯化物之無色晶體。 IR (KBr) cm-1: vCe〇 1634 經濟部中决標準局賀工消費合作社印裂 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (CDC13) 6 值：1·16(9Η, s), 1·49(3Η, d, J=6.8 Hz), 4.48(lHf d, J=11.7Hz)f 5.07(1H, df J=11.7Hz)f 5.00-5·40(1Η, m)f 5·70-6.10(lHf m)f 7.10-7.60(3Hf m) 實例I -6 在室溫下，將10克的乙酸5-溴-2-{(1R)-l-[(2,2-二 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（76 ) 甲基丙醻基）胺基]-乙基}苯甲酯及0.27克之溴化四•正 丁銨加至30克的50%(w/w)Na0H水溶液與40毫升之甲苯的

I 經滴部中次標绛局负工消t合作社印t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 混合溶液中，將所產生之混合物的溫度昇至3 5 υ ,在 此Κ後，將混合物攪拌歷1小時。將混合物冷卻至室溫 ,其後將3 0毫升的水加至反應混合物中，在此以後，分 離出有機層。將該有機層在無水之MgSO 4上乾燥，然後 將無水之MgS〇4經由過濾而移出。將3,98克之三乙胺加 至所獲得之濾液中並將所產生之混合物冷卻至l〇i〇，在 此K後，於10分鐘内，將3.86克之甲磺醯氯逐滴加至其 中。在相同溫度下，攪拌混合物歷30分鐘，其後，將30 毫升的水加至反應混合物中，在此以後，分離出有機層 。將30克，50(w/w)Na0H水溶液加至所獲得之有機層中 並將所產生之混合物的潙度昇至3 5 t!,在此K後，將 0 . 2 7克的溴化四•正丁（基）銨加至其中。將混合物在相 同溫度下攪拌歷1小時又3 5分鐘，然後冷卻至室溫，在 此W後，將30毫升之水加至反應混合物中，分離有機曆 。將所分離之有機曆用水洗滌，其後，將溶劑經由在減 靨下蒸餾而移出，在此K後，將10毫升之乙二醇和20毫 升之濃氫氯酸添加至所獲得之殘渣中。將所產生之混合 物於回流下加熱歷4小時。在冷卻後，將40毫升之水及 20毫升之甲苯加至反應混合物中，然後分離出水曆。將 所獲得之水餍使用活性炭處理，然後將40毫升之二氯甲 烷加至其中，在此Μ後，將pH值使用20%U/w)Na0H水溶 液調節牵11。隨後，分離出有機層並在無水之MgS〇4上 本紙張尺度適用中國國家標淨（) Λ杉見格（210X 297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（77 )

乾燥，其後，在2.98克之三乙胺加至有機曆中，在此K 後，將所產生之混合物冷卻至-1 5 °C ,然後添加7 · 4 3克 1 之三苯甲基氯至其中。將反應混合物之溫度昇至室溫並 將混合物在室溫下攪拌歷30分鐘，在此K後，將20毫升 的水加至其中，分離出有機曆。使所分離出之有機層歷 經經由在大氣壓下蒸餾而移出溶劑，將45毫升的異丙醇 加牵所獲得之殘渣中，在此後，將沈積物經由過濾而收 集，獲得10.11克（產量♦· 79.0¾)的（lR)-5-溴-1-甲基-2 -三苯甲基-2, 3-二氫-1H-異吲昤的蒼紫色晶體。 [a]D +92° (25°C, c=1.0, CHC13) IR (KBr) cm'1: 1596 NMR (CDC13) 值：1·37(3Η, d, J=6.4Hz>, 3·99(1Η, dr J=16.8Hz), 4·3-4·6(2Η, m), 6·5_7·6(18Η, m> 實例HI - 7 經滴部中决標準局—工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經由 >又5-溴-2-{(lR)-l-[(2,2-二甲基丙醻基）胺基]-乙基}苯甲基氯化物代替乙酸5_溴-2 -[(1R) - 1-[(2,2-二 甲基丙醸基）胺基]-乙基}苯甲酯，重複與實例m -6中相 同之閉環反應而獲得（1R) -5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2, 3 -二氫-2 Η -異吲》朵。 實例班-8 將46克的Ν- [(1R) -1 - (4-溴苯基）乙基]-2, 2-二甲基丙 醯胺溶入2 3 0毫升的四氫呋喃中，在-35°C下，將300毫 升之苯基鋰Π.62Μ環己烷/二乙醚溶液）逐滴加至此溶 液中，將所產生之混合物的溫度昇至-5 °C ,在此K後， 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（78) 將混合物在相同漶度下攪拌歷2小時。隨後，將1 4 · 4 6 克之多聚甲醛加至該混合物中及將所產生之混合物在 ! 5 °C下攪拌歷1小時，在此K後，將1 3 8毫升之水加至 反應混合物中，分離出有機曆。將所獲得之有機層使用 Zeolum 4A乾烽，然後將Zeoliifli 4A經由過滹而移出。在 101下，將40.95克之三乙胺及37. 10克之甲磺醻氯加至 所獲得之滤液中及將所產生之混合物在相同溫度下攪拌 歷30分鐘。隨後，將92毫升之水加至反應混合物中及使 用6莫耳/升氫氯酸將pH值調節至2·5 ,在此Μ後，分 離出有機層。將1 3 8克的5 0 % U / w ) N a 0 Η水溶液及4 · 6克 之溴化四正丁（基）銨加至所分離之有機層，並在20 °C下， 將所產生之混合物攪拌歷2小時，在此Μ後，將92毫升 之水加至反應混合物並分離出有機層。將92毫升之水加 至所獲得之有機中及使用6莫耳/升氫氯酸將pH值調 節至3 . 0 ,在此Μ後，將溶劑經由在大氣壓下蒸餾而移 經滴部中决標準局負X,消费合作衫印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 出。將46毫升之乙二醇和92毫升之濃HC1加至所獲得之 殘渣，並將所產生之混合物於回流下加熱歷6小時。在 冷卻後，將1 3 8毫升之水及9 2毫升之甲苯加入至反應混 合物中，分離出水曆。將該水層用活性炭處理，其後， 將138毫升之二氯甲烷加至其中，在此Κ後，使用5莫 耳/升，N a 0 Η水溶液將ρ Η值調節至11。隨後，分離出 有機曆並在Zeolum 4Α上乾燥。將13.10#的三乙胺加至 所獲得之有機層中及將所產生之混合物冷卻至-15 υ , 然後將31.59克之三苯甲基氯加至其中。將反應混合物 一80 - 本紙張尺度適用中國國家標嘩（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（79) 的溫度昇至室溫，將混合物在室溫下攪拌歷30分鐘，在 此K後，將138毫升的水加至其中並分離出有機層。使

I 所分離出之有機層歷經經由在大氣壓下蒸餾而移出溶劑 ，將207毫升之異丙醇加至所獲得之殘渣中，並將沉積 物經由過滤而收集，獲得4 2 . 5克（產量：5 7 * 7 % )的（1 R ) -5—溴一1 一甲基一 2—三笨甲基一2,3-二氫一1H —異吲昤的蒼紫 色晶體。此化合物的物理性質數值與實例1 -6中所獲得 之化合物者相同。 製造實例I -1 將13.5克的（1R)-5-溴-1-甲基-2-三笨甲基-2,3-二氫 - 1H-異吲昤溶入67.5毫升的四氫呋喃中，在-50 °C下， 於1 0分鐘内，將1 9 . 7毫升的正丁基鋰之正•己烷溶液 (1.66M溶液）逐滴加至此溶液中。在相同溫度下，將所 產生之混合物攪拌歷45分鐘，其後，於15分鐘內，將 5 . 8 7克的硼酸三異丙酯逐滴加至混合物中，在此K後， 將混合物在相同溫度下攪拌歷1小時。將反應混合物加 至67.5毫升之水中及在1〇υ下，攪拌所產生之混合物歷 1小時，在此Μ後，使用乙酸將pH值調節至7 ,並分離 經滴部中央標绛局貝工消費合作社印f (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 出有機層。將所分離之有機層在無水之MgS〇4上乾燥， 其後，將溶劑經由在減壓下蒸餾而自該層移出。將所獲 得之殘渣自環己烷中再結晶而獲得8.6克（1R )-卜甲基-2-三苯甲基- 2,3 -二氫-1H-5-異吲昤基硼酸之帶棕色灰 色晶體。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（8Q ) [a]D+59〇 ( 280C, c=1.0, CHC13) IR (KBr) cnf1: U356 NMR (CDCI3) δ 值：1.40(31!,(1,]=6.3叫，4.1-4.8 (3Hf m)f 6.6-7.8(18Hf m) 製造實例I -2 將1克的（1R)M -甲基-2-三苯甲基-2,3 -二氫-1H-5 - 異吲呤基硼酸懸浮液入4毫升之四氫呋喃與1 · 5毫升之 己烷的混合溶劑中，然後將〇·24克之二乙醇胺加至懸浮 體中。在此Κ後，將所產生之混合物攪拌歷20分鐘。將 沈積物經由過«而收集，獲得〇·88克之2-[(lR)-l-甲基 -2-三苯甲基-2,3-二氬-1H-5-異吲》朵基]-1,3,6,2-二枵 氮雜硼辛環的無色晶體。 [0：]D +57.20 (250C, c=0.33, CHC13) IR (KBr) cm-1: 1490, 1446 NMR (CDC13) d ^:1.18(3H,d,J=6.1Hz),2.4- 4.6 (12Hf m)f 6.5-7.8(18Hf m) 製造實例m -3 經满部中央標準局员工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1.34克的2-[(11〇-1-甲基-2-三苯甲、基-2,3-二氫-1H-5-異吲呤基]_1,3, 6,2 -二呜氮雜硼辛環懸浮人2毫 升之水與5毫升之乙酸乙酯的混合溶劑中，並將下列各 化合物加至此懸浮體中：1 . 0克的7-溴-1-環丙基-8-二 氟甲氧基_1,4-二氫-4-氧化晴啉-3 -羧酸乙酯，0.55克 之碳酸納和0.05克之雙（三苯膦）氯化鈀（H),在此Μ後 ，將所產生之混合物於氮大氣中，在回流下加熱歷3小 本紙張尺度適用中國國家標净（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 593308 A 7 B7 五、發明説明（81 ) 時。將反應混合物加至10毫升之二氯甲烷與10毫升之水 的混合溶劑中，分離出有機層。將所獲得之有機層用飽

I 和之鹽水洗滌，然後在無水之Mg S〇4上乾燥，在此K後 ，將溶劑經由在減壓下蒸餾而自該層移出。將所獲得之 殘渣自乙醇中再结晶而獲得1.55克的1-環丙基-8-二氟 甲氧基-7 - [(1R) - 1-甲基-2-三苯甲基-2,3-二氫_111-5~ 異吲昤啉基]-4-氧代-1 , 4-二氫-3-if啉羧酸乙酯。 [Of ]D +32° (27°Cf c=1.0f CHCl3) IR (KBr) cnf1; VCs〇 1734, 1690 NMR (CDCI3) δ 值：0·8-1·9(10Η, m), 3·9-4·9(6Η， m)f 5.51(1H# tf J=75Hz)f 6.7-8.0(19Hf m)f 8.35(lHf df J=8.0 Hz>, 8·66(1Η, s) 參考實例IV -1 經滴部中央標準局貝工消費合作社印製 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在-2〇υ下，於1小時内，將176.1克的第三· 丁胺逐 滴加至193.3克之溴與6 00毫升之二氯甲烷的混合溶劑 中，將所產生之混合物在相同溫度下攪拌歷1小時，在 此Μ後，將100.0克的間-羥基苯甲酸乙酯分成5份加至 混合物中。將所產生之混合物在相同溫度下攪拌歷2小 時，然後在0 °C下歷1小時並另外在室溫下歷1 〇小時。 將所沉積之物質經由過濾而收集，將50 0毫升之乙酸乙 酯和300毫升的6莫耳/升氬氯酸加至所獲得之物質中 ，分離出有機層。將有機層用飽和之鹽表洗滌，然後在 無水之MgSO 4上乾燥，將溶劑經由在減壓下蒸餾而移出 。所獲得之殘渣經由在減壓下蒸餾（135-14210/0.5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 593308 A 7 B7 五、發明説明（82 ) romHg)予Μ純化而獲得121.0克的2,4-二溴-3-羥基苯甲 酸乙酯之無色油狀產物。

I IR (KBr) cm"1: vCe〇 1722 NMR (CDC13) 6 值：1·40(3Η, tr J=7.1Hz), 4.40(2Hf q, J=7.1Hz)f 6.39(lHf brs)f 7.26(lHf df J=8.3Hz)f 7.52 (lHf d, J=8.3Hz) 實例IV - 1 將400毫升之甲苯中，100.0克的2,4 -二溴-3 -羥基笨 甲酸乙酯溶液加至400毫升的35¾ NaOH水溶液與49·8克 的溴化四丁銨的混合溶劑中，其後，於1小時内，在室 潙下，將53.4克的一氯二氟甲烷吹入所產生之混合物中 。將400毫升的水加至反應混合物中，分離出有機層。 將所獲得之有機層用飽和之鹽水洗滌，然後在無水之 MgS〇4上乾燥，將溶劑經由在減壓下蒸餾而移出。將所 獲得之殘渣經由柱上色層分離法予Μ純化（洗提液；正· 己烷：乙酸乙酯=10:1 )而獲得110.8克之2,4-二溴-3- 二氟甲氧基苯甲酸乙酷之無色晶體。 IR (KBr) cm-1: yCe〇 1727 經滴部中央椋準局貝工消费合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (CDCI3) 6 值1·41(3Η, t, J=7.1Hz)f 4·41(2Η, q, J=7.1Hz), 6·65(1Η, t, J=74.0Hz>, 7·48(1Η, d, J=8.3Hz)f 7.66(lHf d, J=8.3Hz) 實例IV -2 將10.0克的2,4-二溴-3 -羥基苯甲酸乙酯溶入10毫升 的Ν,Ν -二甲基甲醯胺中，將4.5克之碳酸鉀加至該溶液 一 84 一 本紙張尺度適用中國國家標導（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593308 A 7 B7 五、發明説明（83 ) 中，然後添加100毫升之一氯二氟甲烷的Ν,Ν -二甲基甲 醸胺溶液（10Μ溶液），在此Μ後，將所產生之混合物在 ] 一只密封管中，在1 2 0 - 1 3 0 °C下攪拌歷3小時。將反應 混合物加至1 00毫升之乙酸乙酯與1 〇〇毫升之水的混合 溶劑中，及使用6莫耳/升HC1將pH值調節至2 ,在此 K後，分離出有機層。將所獲得之有機層用鉋和之鹽水 洗滌，然後在無水之Mg S0 4上乾燥，將溶劑經由在減壓 下蒸餾而移出。將所獲得之殘渣經由柱上色曆分離法予 Μ純化（洗提液；正•己烷：乙酸乙酯=4:1 )而獲得 10.8克之2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酸乙酯之無色晶 體。 IR (KBr) cnf1: VCe〇 1717 NMR (CDC13) (5 值：6.68(lHf t, J=74.0Hz) f 7.60-7.90(2Hf m)f 8.83(lHf brs) 實例IV - 3 經濟部中央標缚局貝,χ消费合作社印f. (銷先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將100.0克的2,4 -二溴-3-二氟甲氧基苯甲酸溶人600 毫升的二氯甲烷中及將21.6克之咪唑和96.5之三乙胺加 至其中，在此以後，附K冰冷卻下，將3 7 . 8克之亞硫醯 (二）氯加至所產生之混合物中。將所產生之混合物在相 同溫度下攪拌歷3 0分鐘及另外在室溫下，歷1小時。隨 後，將27.5克之氯化鎂，29.3克之三乙胺，98.4克之單 乙基丙二酸鉀及100毫升的N，N -二甲基申醯胺連續加至 該混合物中，將所產生之混合物於回流下加熱歷6小時 。將600毫升之水加至反應混合物中及使用6莫耳/升 一 8 5 一 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) 規格（210X 297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（84 ) HC1將pH值調節至1 ,在此Μ後，分離出有機層。將所 獲得之有機層用飽和之碳酸氫鈉水溶液，水及飽和之鹽

I 水連讀洗滌，其後，在無水之MgS〇4上乾燥，在此Κ後 ，將溶劑經由在減壓下蒸餾而移出。將所獲得之殘渣經 由柱上色層分離法予Μ純化（洗提液；正•己烷：乙酸 乙酯=20:1 )而獲得108,2克之乙酸2,4-二溴-3 -二氟甲 氧基苯甲酯的無色晶體。 IR (KBr) cm"1: VCm〇 1670 NMR (CDC13) 6 值 ：1·25(1·8Η, t, J=7.lHz)f 1·34 (1.2Hf t, J=7.1Hz)f 3.98(1.2Hf s)f 4.19(1.2Hf qf J=7·1 Hz)f 4.29(0.8H# qf J=7.1Hz)f 5.40(0.4Hf s)f 6.65(lHf tf J=73.7Hz), 7·25(1Η, d, J=8.3Hz), 7·65(0·6Η, d, J=8.3Hz>, 7.69(0.4Hf d, J=8.3Hz)f 12.41(0.4Hf s) 實例IV - 4 經滴部中决標準局員Η消費合作社印製 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將100.0克的2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲醯-乙酸乙 酯溶入6 0 0毫升的二氯甲烷中，將3 1 . 9克之乙酸酐和 37.2克的Ν,Ν -二甲基甲醢胺•二甲基縮醛加至該溶液中 。在此Μ後，將所產生之混合物在室溫下攪拌歷1小時 ,並將溶劑經由在減壓下蒸餾而移出。將所獲得之殘渣 溶入500毫升之異丙醇中，將14 .8克之環丙胺加至其中 ,在此W後，將所產生之混合物在室溫下攪拌歷1小時 。將所沉積之晶體經由過濾而收集，獲_95. 2克的2-（ 2 ,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲醯基）-3-環丙胺基丙烯酸 乙酯的無色晶體。 -8 6 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 593308 IR (KBr) cm-1: Vc.0 1675, 1621 NMR (CDC13) δ 值:0·60-1·20(7Η, m>, 2.80-3·20(1Η, π〇, 3·96(2Η, q, J=7.1Hz>, 6·61(1Η, t, J=74.0Hz), 6.92(lHf df J=8.3Hz)/ 7.58(lHf df J=8.3Hz)f 8.28(0.8Hf df J=13.9 Hz)f 8.37(0.2Hf df J=13.9Hz)f 9.60~9.90(0.2Hf m), 10.80-11.30(0.8Hf m)

實例IV - 5 將100.0克的2-(2,4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲釀）-3-環丙胺基丙烯酸乙酯溶入400毫升的二甲亞δ|[中，然後 將34.3克之碳酸納加至其中，在此Μ後，將所產生之混 合物在9〇υ下攪拌歷2小時。將反應混合物冷卻至室溫 ，其後，將8 0 0毫升的水加至其中，在此Κ後，將所沉 積之晶體經由過濾而收集，獲得78.3克之7-溴-1-環丙 基-8_二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代睹啉-3-羧酸乙酯之 無色晶體。

IR (KBr) cm'1: yCs=0 1687 f 1640 NMR (CDCI3) δ ^ 0.70-1.70(7Hf m) f 3.70- 4·70(3Η, m), 6·52(1Η, t, J=74.5Hz), 7·58(1Η, d, J=8.5Hz), 8.24(lHf d, J=8.5Hz)f 8.59(lHf s) 製造實例IV - 1 將2.5克的（R )-2-（2,2-二甲基丙醯基）-1-甲基-5-(4， 4,5,5-四甲基-1,3,2-二枵硼茂烷-2-基）異吲呤啉溶入 15毫升之乙醇中，並將2.8克的7 -溴-1-環丙基-8_二氟 甲氧基-1 , 4-二氬-4-氧代®啉'3-羧酸乙酯及1 . 1克之碳 一 87- 593308

酸納加至其中。隨後，將1 5 0毫克的1 0 S；鈀/活性碳於 氮大氣中，加至該混合物中，其後，將所產生之混合物 在相同大氣中，於回流下加熱歷3小時。將反應混合物 冷卻，其後，添加至1 5毫升之水與3 0毫升之丙酮的混合 溶劑中，將所沉積之晶體經由過滤而收集，獲得3 . 6克 的（R) - 1-環丙基-8-二氟甲氧基-7 - [2 -（2,2-二甲基丙醯 基）-1-甲基-2,3-二氫-1H-5-異吲ί朵基]-4-氧代-1,4-二 氫-3-陸啉羧酸乙酯。 製造實例IV - 2

將34克的（1〇-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-（2,2-二 甲基丙醸基）-1-甲基-2,3-二氫-1Η-5-異吲Ϊ朵基]-4-氧 代-1,4-二氫_3-睦啉羧酸乙酯懸浮人68毫升之濃HC1中 ，將懸浮液於回流下加熱歷3小時，在此Κ後，將340 毫升之水加至所產生之混合物中，將1 7 0毫升之溶劑於 3小時内，經由在大氣壓下蒸餾而自混合物中移出。冷 卻該反應混合物，其後，將1 7毫升之乙醇加至該混合物 中，在在此Μ後，將所沉積之晶體經由過滤而收集。將 所產生之（R)-l-環丙基-δ-二氟甲氧基-7 -（1-甲基-2,3-二氫-1Η-5-異吲哚基）_4_氧代-1 , 4-二氫-3-»奎啉羧酸· 氫氯化物懸浮入3 4 0毫升之水中，將混合物之ρ Η值使用 2莫耳/升NaOH溶液調節至7.5 ,在此Μ後，將所沉積 之晶體經由過滤而收集，獲得25.55克的（R)-l-環丙基-8-二氟甲氧基-7 -（1-甲基-2,3-二氫-1H - 5-異吲呤基）-4 -氧代-1,4 -二氫-3 -瞪咐接酸•一水合物。 一 8 8 - 593308 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（87 ) 製造實例IV - 3 將24克的（R)-l-環丙基-8-二氟甲氧基-7 -（1~甲基-2, I 3-二氫-1H-5-異吲哚基）-4-氧代-1 , 4-二氫-3-β啉羧酸 • 一水合物懸浮入192毫升之50¾乙醇中，將懸浮液溫 至40 TJ ,在此K後，添加5 . 7 1克之甲磺酸而形成均句溶 液。隨後，添加2 · 4克之活性碳，將所產生之混合物在 相同溫度下攪拌歷10分鐘，在此Μ後，將不溶物經由過 滹而移出。濃縮滹液並將所沉積之晶體經由過濾而收集 ，獲得26.64克之（R)-l -環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲 基-2,3-二氫-1H-5-異吲昤基）-4-氧代-1,4-二氫-3 -》奎 啉羧酸•一水合物。 實例V - 1 將24克之（R)-l -環丙基-8-二氟甲氧基-7 -（1-甲基-2, 3-二氫-1 Η-5-異吲昤基）-4-氧代-1,4-二氫-3-睦_羧酸 懸浮入1 9 2毫升，含5 0 %水之乙醇中並將懸浮液溫至 40 TT ,在此Μ後，將5 , 7 1克之甲磺酸加至經溫熱之懸浮 液中而形成均勻溶液。隨後，將該溶液在相同溫度下攪 拌歷10分鐘，其後，予Κ過濾，濃縮濾液，在此Μ後， 將所沉積之晶體經由過濾而收集，獲得26 · 64克之（R) -1 -環丙基-8-二氟甲氧基- 7-U-甲基-2,3-二氫-111-5-異 Β?|昤基）-4-氧代-1 , 4-二氫-3-1®啉羧酸甲磺酸鹽•一水 合物。 1 一 8 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ••裝 訂 1# 經Μ部中央標準局負工消費合作社印f 593308 A 7 B7 五、發明説明（88 ) IR (KBr) cnT1: vc:0 1724 , 1615 NMR (TFA-d) 6 值：1·2-2·1(7Η, m), 3·16(3Η, s), 4·7-5·7(4Η, m), 6·21(1Η, t, J=72Hz), 7·5-8·0(3Η, π〇, 8.14(lHf df J=10Hz)f 8.78(lHf df J=10Hz)f 9.66 (lHf s) 水含量：3 . 3 1 % 實例V -2 將0.2克之（R )-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2, 3-二氫-1 Η-5-異吲昤基）-4-氧代-1,4-二氫_3-β啉羧 酸懸浮入4毫升的乙醇中，然後將懸浮液溫至7〇υ,在 此Μ後，將45毫克的甲磺酸加至經溫熱之懸浮液中而形 成均勻溶液。隨後，將該溶液在相同溫度下攪拌歷1小 時，然後冷卻至室溫，在此Κ後，將所沉積之晶體經由 過滹而收集，獲得0.20克之環丙基-8-二氟甲氧 基-7-(1-甲基-2,3 -二氫-1H-5-異吲Ϊ朵基）-4-氧代-1,4 -二氫_3-«啉羧酸甲磺酸鹽。 IR(KBr) Citf1: Vc,〇 1716，1613 NMR (TFA-d) 6 值：1·2-2·1(7Η, π〇, 3·16(3Η, s>, 4·6-5·6(4Η, m), 6·21(1Η, t, J=73Hz), 7·4-8·0(3Η, m), 8·17(1Η, d, J=10Hz), 8·80(1Η, d, J=10Hz>, 9·66(1Η, s) 水含量♦· 0 . 1 % 實例V -3 將0.2克之（R)_l-環丙基-8_二氟甲氧基-7-(1-甲基-2, 3-二氫-1H-5-異吲呤基）-4-氧代-1,4-二氫- 3-1®啉羧 酸甲磺酸鹽•一水合物懸浮入2毫升之乙醇中，並在室 溻下，將懸浮液攪拌歷1 5小時，然後，歷經經由過漶而 -90- 本紙張尺度適州中國囤家標今（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

593308 A 7 B7 五、發明説明（89 ) 收集，獲得0.14克的（R)-l -環丙基-8 -二氟甲氧基-7-(1 -甲基_2,3-二氫-1H - 5 -異吲哚基）-4-氧代-1,4 -二氫-3 - ) 暗啉羧酸甲磺酸鹽。 上文中所獲得之化合物的物理性質數值與實例v -2中 所獲得之化合物者相同。 水含量：0 . 3 3 % 參考實例V -1 將0.5克之（R)-l -環丙基-8-二氟甲氧基-7 -（1-甲基-2, 3-二氫-1H-5-異吲呤基）-4-氧代-1,4-二氫-3-1®啉羧 酸懸浮入1 0毫升之含5 0 %水的乙醇中，將懸浮液溫至 5 0 °C ,在此Μ後，將〇 . 1 4克之磷酸加至經溫熱之懸浮液 中而形成均勻溶液。隨後，將該溶液在栢同溫度下攪拌 歷1 0分鐘，然後歷經過滤。將濾液冷卻至室溫，然後， 將所沉積之晶體經由過濾而收集，獲得〇 . 3 2克之（R ) - 1 -環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2,3 -二氫-1Η - 5-異吲 ί朵基）-4-氧代-1,4-二氫-3-ΒΪ啉狻酸磷酸鹽。 IR (KBr) cm'1: VCsB〇 \Ί229 1616 經滴部中决標準局男二消费合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (TFA-d) δ 值：1·1-2·1(7Η, m), 4·5-5·6(4Η, m), 6·20(1Η, t, J=75Hz), 7·4-8·0(3Η, 8·14(1Η, d， J=10Hz)f 8.80(lHf df J=10Hz)f 9.65(1Η, s) 參考實例V -2 將0.7克之（R)-l -環丙基-8-二氟甲氧b-7 -（1-甲基-2 , 3-二氫-1H-5-異吲昤基）_4_氧代-1 , 4-二氫-3-Βί啉狻 酸懸浮入8.2毫升之含40¾水的乙醇中，然後將0· 16克 一9卜 本紙張尺度適用中國國家標率（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593308 A 7 B7 五、發明説明（9〇) 的L-乳酸加至其中，在此以後，將所產生之混合物溫至 5 0 t形成均勻溶液。隨後，使該溶液在相同溫度下歷經 ] 過滹，其後將濾液濃縮，並將所沉積之晶體經由過濾而 收集，獲得0.57克之（R)-l-環丙基-8-二氟甲氧基-7 -（1 -甲基-2,3-二氫-1H - 5 -異B引時基）-4-氧代-1，4-二氫-3-1¾啉羧酸L-乳酸鹽。 IR (KBr) cm·1: VCsB〇 1723f 1616 NMR (TFA-d) 6 值：1·2_2·1(10Η, m), 4·4-5·6(5Η， m)# 6.19(lHf tf J=72Hz)f 7.5-8.0(3Hf m)f 8.14(lHf df J=10Hz), 8·79(1Η, d, J=10Hz), 9·64(1Η, s) 參考實例V -3 經消部中央標率局貝工消费合作社印f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1.2克的（R)-l-環丙基-8-二氟甲氧基-7 -（1-甲基-2 , 3-二氫-1H-5-異吲哚基）-4-氧代-1 , 4-二氫-3-B啉狻 酸懸浮入9,4毫升的含25¾之乙醇中，將2·57毫升的1 莫耳/升NaOH水溶液加至其中，在此Κ後，將所產生之 混合物暴露於超音波中歷1小時而形成均勻溶液。隨後、 ，將反應混合物用氯仿洗滌兩次並濃縮，將所沉積之晶 體經由過濾而收集，獲得0.49克之（R)-l-環丙基-δ-二 氟甲氧基-7-(1-甲基-2,3-二氫-1Η-5-異吲Ϊ朵基）_4-氧 代_ 1，4 -二氫-3 -睹咐後酸納0 IR (KBr) cm"1: vc=0 1636 NMR (TFA-d) 6 值：1·2-2·1(7Η, m), 4·6-5·6(4Η, m), 6·20(1Η, t, J=72Hz>, 7·5-8·0(3Η, π〇, 8·17(1Η, d, J=10Hz), 8·79(1Η, d, J=10Hz}, 9·66(1Η, s> -92- 本紙張尺度適州中國國家標卒（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（91 ) 參考實例V 4 將0.2克的（R)-l -環丙基-8-二氟甲氧基-7 -（1-甲基- i 2,3-二氫-1 Η-5 _異吲昤基）-4-氧代-1,4-二氫-3-卩奎啉羧 酸懸浮入42毫升的含50%之乙醇中，然後將0·11克的 檸懞酸加至其中，在此Κ後，將所產生之混合物溫至 6 5 1C而形成均勻溶液。隨後，將溶液在相同溫度下過瀘 並將滹液濃縮，在此Μ後，將所沉積之晶體經由過濾而 收集，獲得0.24克之（R)-l-環丙基-8-二氟甲氧基-7 -（1 -甲基-2,3-二氣-111-5-異1^丨時基）-4-氧代-1，4-二氫-3- 暗啉羧酸檸檬酸鹽。 IR (KBr) cnf1: yCe〇 1724, 1616 參考實例V -5 經滴部中次標準局員JI消费合作社印製 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將0.5克的（R)-l-環丙基-8-二氟甲氧基-7 -（1-甲基-2, 3-二氫-1 Η-5-異吲ϋ朵基）-4-氧代-1,4-二氫- 3-1®啉羧 酸懸浮人〇.75毫升之乙酸中，並將懸浮液溫至80°C而形 成均勻溶液。隨後，將該溶液在栢同溫度下過濾，然後 將2 . 5毫升之乙醇加至濾液中，在此K後，將所沉積之 晶體經由過濾而收集，獲得0.24克之（R)-卜環丙基-8-二氟甲氧基-7 -（1~甲基_2，3-二氫-1H - 5 -異B引時基）-4-氧代-1,4·•二氫-3 -睦咐梭酸乙酸酷。 IR (KBr> cnf1: Vc=0 1723, 1622 NMR (TFA-d) δ 值：1·2-2·1(7Η, m), 2·28(3Η, 4.7-5.6(4Hf m), 6.20(lHf tf J=74Hz)f 7.5-8.0(3Hf m)f 8·14(1Η, d, J=10Hz), 8·80(1Η, d, J=10Hz), 9·64(1Η, s) 本紙張尺度適用中國國家標率（（、NS ) Λ4規格（210X297公釐） 593308 A7 B7 五、發明説明（92 ) 參考實例V -6 將1.0克的（R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-U-甲基-

I 2, 3-二氫-1H-5-異吲昤基）-4-氧代-1 , 4-二氫-3-Η啉羧 酸懸浮入2 0毫升的含5 0 %水之乙醇中，然後將懸浮液溫 至5 0 1C，在此Μ後，將〇 . 4 1毫升的6莫耳/升，H C 1加 至其中而形成均勻溶液。隨後，將該溶液在相同溫度下 攪拌歷10分鐘，然後予Μ過濾。將濾液冷卻至室溫，其 後，將所沉積之晶體經由過濾而收集，獲得〇. 56克之 (R)-l-環丙基_8-二氟甲氧基-7 -（1-甲基-2,3-二氫-111-5 -異吲呤基）-4 -氧代-1 , 4 -二氫-3 - HS啉羧酸氫氯化物。 IR (KBr) cnT1: Vc-0 1722, 1616 NMR (TFA-d) δ 值：1·2-2·1(7Η, m), 4·5-5·6(4Η, m)f 6.21(lHf tf J=73Hz)f 7.5-8.0(3ttf m), 8.15(lHf df J=10Hz>, 8·78(1Η, d, J=10Hz), 9·65(1Η, s> 參考實例V -7 經濟部中决標準局貝_T消费合竹社印來 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將0.6克的（R)-l_環丙基-8-二氟甲氧基-7 -（1-甲基-2 , 3-二氫-1H-5-異吲昤基）-4-氧代-1 , 4-二氫啉狻 酸懸浮入1 2毫升的含2 0 ίϊ水之乙醇中，然後將7 4毫升之 乙醇鎂加至其中，在此Κ後，將所產生之混合物於回流 下加熱歷2小時。隨後，將反應混合物冷卻至室溫，其 後，將晶體經由過滹而收集，獲得〇 . 5 5克之（R ) - 1 -環丙 基-8-二氟甲氧基-7-（1-甲基-2,3-二氫-1 Η-5-異吲Β朵基） - 4 -氧代-1,4 -二氫-3-瞎啉羧酸之鎂鹽。 一 94 一 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 593308 經Μ部中决標準局爲_τ.消费合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（93 ) IR (KBr) cm"1: vc«〇 1612 NMR (TFA-d) 0 值：1·1-2·1(7Hf m)，4·5-5·6(4H， m)f 6.20(lHf t, J=73Hz)f 7.5-8.0(3Hf m) f 8.12(lHf df J=10Hz), 8.78(1H, d, J=10Hz), 9.65(lHf s) 參考實例V -8 將0.5克的（R)-l -環丙基-8-二氟甲氧基-7 -（1-甲基-2 , 3-二氫-1H-5-異吲卩朵基）-4-氧代-1 , 4-二氫啉羧 酸懸浮人10毫升的含50¾水之乙醇中，然後將懸浮液溫 至501C,在此K後，將0.12克的硫酸加至其中而形成均 勻溶液。隨後，將該溶液在相同溫度下攪拌歷10分鐘， 然後予Μ過滤。將滤液冷卻至室溫，其後，將所沉積之 晶體經由過濾而收集，獲得0.34克的（R)-l-環丙基-8 -二氟甲氧基-7 - Π-甲基_2,3-二氫-1H-5-異吲呤基）-4-氧代-1 , 4 -二氫_ 3 -睛啉羧酸硫酸鹽。 IR (KBr) cm"1: VCe〇 1724f 1615 NMR (TFA-d) δ 值:1·2-2·1(7Η, m), 4·6-5·6(4Η, m), 6.20(lHf tf J=73Hz)f 7.5-8.0(3Hf m)f 8.12(lHf d, J=10Hz), 8·80(1Η, d, J=10Hz), 9·65(1Η, s> 製備實例V - 1 將380.4克的（R)-l-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基 -2,3-二氫MH-5-異吲ί朵基）-4-氧代-1,4-二氫-3-β啉 羧酸甲磺酸鹽•一水合物，83.1克之乳li, 36克之玉米 澱粉及27克之後甲基殺粉納（Primojel，Matsutani Kagaku出品）混合，其後將混合物引人一只捏和機（小尺 一 95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i# 經濟部中决標準局貝-X消费合作社印製 593308 A7 B7 五、發明説明（94 ) 寸小型捏和機，Κ ο ί k e T e k k 〇 ),然後予K捏和，同時逐 漸添加180克的6¾羥丙基纖維素水溶液（HPC-L,日本燒 ! 鹼公司造）。使經揑和之產物歷經利用電力研磨機（P s -04S, Dalton公司，2-mm人字形篩網）來縮小尺寸，然後 經由吹送40 之空氣過夜予Μ乾燥，在乾燥後，使產物 歷經利用電力研磨機（20網眼，平方篩網）來縮小尺寸， 其後，將2 . 7克的硬脂酸鎂加至其中並與它混合而製成 供製片劑之粉末。將此粉末經由旋轉型製片機（HP -18, &1；3了61^〇公司造）（使用7.510111直徑之沖頭）予以製成片 劑Μ便一個Η劑的重量變成1 8 0毫克而獲得片劑，每片 中含有100毫克的（R)-l -環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基_2,3-二氫-1H-5-異吲》朵基）-4 -氧代-1，4-二氫-3 -晴啉羧酸（係游離鹼）。使此片劑在含水之系統中，經由 習用之程序歷經塗膜（每片中含有4毫克之羥丙基甲基 纖維素（TC-5), 0.8 毫克之 Macrogol 6000, 0·4 毫克 的氧化鈦及0 . 4毫克之滑石粉）而獲得經塗膜之片劑。 製備實例V -2 將6.338克的（R)-卜環丙基-8-二氟甲氧基-7-( 1_甲基 -2 ,3-二氫-1 Η-5-異吲昤基）-4-氧代-1,4-二氫-3-»奎啉 羧酸甲磺酸鹽•一水合物引入9 5 8克之供注射用之水中 ，同時攪拌Μ便溶解後者在前者中。將0.62毫升的0·1 莫耳/升，甲磺酸及50克之D -甘露糖醇加至該溶液中及 將所產生之混合物更進一步攪拌。在完全溶解後，將溶 液通過一只0.22 mib膜濾器過滤將滤液加進各小瓶中， -9 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（（、NS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 593308 A7 B7 五、發明説明（95 ) 其比例是每小瓶1 0 0毫升，並將每一小瓶用橡膠化合物 瓶塞及一個鋁蓋塞住，其後歷經蒸氣滅菌（12ΐυ，20分

I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鐘）而獲得注射液，每一小瓶含有50 0毫克的（R)-；l-環 丙基-8 -二氟甲氧基-7 -（1-甲基-2,3-二氫-111-5-異吲1^ 基）-4 -氧代-1 , 4 -二氫-3 -膣啉羧酸（係游離鹼）。 工業上之適用性 本發明的製造方法使用作為工業上製造使用作為抗细 菌劑之7 -異吲哚啉_瞎啉嗣羧酸衍生物之方法，尤其 T-381 1和異吲昤啉-5-硼酸衍生物，1-烷基異吲哚啉-5 -硼酸衍生物，1 -烷基_ 5 -鹵化異吲呤啉衍生物及7 -溴-瞎 啉_羧酸衍生物，彼等均是T-3811之中間物。 而旦，T-3811甲磺酸鹽，在生理學上可接受之pH值時 其溶解度顯著高且另外，T-3811甲磺酸鹽一水合物不具 有同質多晶型而是對抗溼度，具有良好之穩定性，因此 ,使用作為包含T _ 3 8 1 1作為有效成分之組成物的出發原 料，特別用Μ製備T-3811。 經濟部中央標準局負-Χ消費合竹相印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 申請曰期 η' 丨 〇、>7、 案 號 87117800 類 別 (以上各欄由本局填註） 9a 口 (93 年 5 月： f |專利說明書 593308 發明 新型 名稱 中 英 文 文 7-異吲哚啉-喹啉酮羧酸衍生物及其中間體之製法

PROCESSES FOR PRODUCING 7-ISOINDOLINE-QUINOLONECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE AND ITS INTERMEDIATE 姓 名 1. 山田稔 2. 濱元昭一 3. 林一也 4. 高岡和子 5. 松倉浩子 6. 四辻美奈子 7. 米澤健治 發明 創作 人 申請人 國 住、居所 姓 名 (名稱） 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 1-7皆屬曰本 1. 富山縣富山市上富壁94-10 2. 富山縣富山市下奧井1-6-27 3. 富山縣魚津市住吉2764-4 4. 富山縣高岡市江尻白山町45 5. 富山縣富山市吳羽町7233-8 6. 富山縣射山郡小杉町上野30 7. 富山縣高岡市中田4728 富山化學工業股份有限公司 (富山化学工業株式会社） 曰本 東京都新宿區西新宿三丁目2番5號 中野克彥 593308 申請曰期 Γ—^— 案 號 類 別 由本局填註） A4 C4 Ί —歷型 專利説明書 發明 新型 名稱 發明 創作> 中 文 英文 名 姓 國 住、居所 姓名 (名稱） 二保子 克恭 島松谷 尾高田 8 9 0 彥郎典 博太弘 本都坪 山清小 12 3 11 11 11 8 -13皆屬日本 1— - 9 f 15 2 fΗ 2- 42 町2 ο 1 3西 本原1026叮JT 泉川島宫出、w 大中草西戶郡 市市市市市川 山山山山岡新 富富富富高中 縣縣縣縣縣縣 山山山山山山 富富富富富富 8 9 0 12 3 1 11 1- 1 .原 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 •la· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

593308 A7 9a B7 r 五、發明説明（3 ) 其中R, 3 ， R. 4 ，和R, 5具有如上文所述及之相同意義而 R 代表一個氫原子或一烷基基團；及隨後於有一種耙 錯合物存在下，例如雙（三苯膦）-氯化鈀（Π )，四個（三 苯瞵卜耙U))或類似者，使該異吲哚啉-5-硼酸衍生物 或其鹽與經由下列通式[3 b】所代表之7 -痛代陸啉酮羧酸 起反應： R6 〇

COOR1 [3b] 其中R. 1 ，R 2，R 6和A具有如上文中所逑之相同意義 而X 3代表一個it素原子。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在通式[1 ]之化合物中，經由下式所代表（R )-卜環丙 基-8 -二氟甲氯基-7 _( 1 _甲基~ 2，3 -二氫-1 Η - 5 -異吲U朵基） -4-氣基〜1，4~二氫-3-»奎啉羧酸（下文中稱為11-38 11): Ο

是具有對抗革蘭氏陽性和革閽氏陰性細蘭的優良活性之 化合物，因而需要發展工業上製造它之方法。 而且5 Τ - 3 8]]其溶解度在中性鄰近時低，以致需要加 強在生理學上可接受之ΡΗ倌下的溶解度。 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /U規格（ .29'?公後 593308 Λ_ )Γ 五、發明説明（5 其中R 3 , 代表一個 雅反應， 使經由下 R4與R5具有如上文中所述之相同意義而Ζ 伸烷基基團者可不經由通過氧化鋰作用或格利 習用之硼酸化而是經由於有鈀催化劑存在下， 列通式[4 ]所代表之5 -鹵代異吲哚啉衍生物： R4 R5—Ν

X' m 其中R 3 ， 者與二烷 :不須離 反應」經 通式[1 ] 又，本 由下列通 物： R 4 , Rs和X1具有如上文中所述之相同意義 氧基硼烷或烷氧基二硼烷起反應，且另外發琨 析，可將通式[2 a ]的化合物應用至所謂「單釜 由它，使通式[3 ]的化合物起反應而產生經由 所代表之7-異吲呤啉_瞪啉嗣狻酸衍生物。 發明發明人發現：在通式[1 ]之化合物中，經 式[2b]所代表之1-烷基異吲昤啉-5-硼酸衍生

ORa OR9 [2b] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 ;裝· 4 經濟部中央標準局員工消费合作社印％ (其中，R K代表一個烷基基團而R5, R8和r9具有如上文所述者之相同意義）是用以製造經由下列通式[1 a ] 所代表之7-異吲呤啉-K啉嗣-狻酸衍生物之優良中間物 -7

Claims (1)

1. 593308

   六、申請專利範圍 第87 1 1 7800號「7-異吲哚啉-喹啉酮羧酸衍生物及其中 間體之製法」專利案 (93年5月12曰修正本） 六、申請專利範圍： 1. 一種製造7-異吲哚啉_睦啉酮羧酸衍生物或其鹽之 方法，其特徵爲：製造通式[1 ]所代表之化合物： R6 0

   其中R1代表氫原子或1D烷基；R2代表C3_ 6環烷 基；R3代表氫原子；R4代表G - 1()烷基；R5代表氫原 子，胺基保護之基團，1()烷基或6烷醯基；R6 代表氫原子；而A代表C-R7其中R7代表Ci_ 烷氧 基，依下列（i )之方法或（i i )之方法製造： (i) 一*種方法，其特徵爲：於金屬鈀存在下，由下 列通式[2 ]所代表之異呵腺啉-5 -硼酸衍生物或其鹽：

   其中R3，R4和R5如上述之定義而R8與R9代表氫原 子或Ci—5烷基基團，或。與&9 一起形成包含硼原 593308 六、申請專利範圍 子之一個環者，與下列通式[3]所代表之7 -脫離基 團-取代之喹啉酮羧酸或其鹽起反應：

   其中R1，R2，R6和A如上述之定義，X2代表一個脫 離基團； (i i ) 一種方法，其特徵爲··於選自金屬鈀，銷鹽和 鈀錯合物之鈀催化劑存在下，使下列通式[4 ]所代表 之5 -鹵代異吲哚啉衍生物或其鹽：

   其中R3，R4與R5如上述之定義，而χ1代表一個鹵素 原子者或其鹽；與通式[5a]所代表之二烷氧基硼烷 起反應：hb〇 [5a]

   593308 六、申請專利範圍 其中Z代表一個。伸烷基基團，或與通式[5b] 所代表之烷氧基二硼烷起反應： C>-B0 其中Z如上述之定義，而形成下列通式[2a]所代表 之異吲哚啉-5 _硼酸衍生物或其鹽··

   其中R3，R4，R5和Z如上述之定義；其後，不須離 析，使異吲哚啉-5-硼酸衍生物或其鹽與下式[3]所 代表之7-脫離基團所取代之喹啉羧酸或其鹽起反應： R6〇

   其中R1，R2，Ki6，A和X2如上述之定義。 2 .如申請專利範圍第1項之製造7 -異吲哚啉喹啉酮羧 酸衍生物或其鹽之方法，其中R5代表氫原子，Ci_i〇 烷基或Ch 6烷醯基基團。 3 · —種製造下列通式[2 a ]所代表之異吲哚啉-5 -硼酸衍 593308 六、申請專利範圍 生物或其鹽之方法， R R5—1S

   其中R3代表氫原子；R4代表Ci _ 1Q烷基；R5代表氫 原子，胺基保護之基團，Ci i。烷基或Ci 6烷醯基基 團；而z代表Ciiq伸烷基基團，其特徵爲：於選自 i ® ,鈀鹽和鈀錯合物之鈀催化劑存在下，使下 歹U通式[4 ]所代表之5 _鹵代異吲哚啉衍生物或其鹽：

   其中R3，R4和R5如上述之定義而X1代表鹵素原子， 與通式[5a]所代表之二烷氧基硼烷起反應：

   其中Z如上述之定義，或與通式[5b]所代表之烷氧 基二硼烷起反應：

   其中Z如上述之定義。 -4- 593308 六、申請專利範圍 4 .如申請專利範圍第3項之製造異吲哚琳硼酸衍 生物或其鹽之方法，其中R5代表氫原子，Cl_i〇烷 基或6烷醯基基團。 5·—種製造下列通式[2b]所代表之1-烷基異吲哚啉 硼酸衍生物或其鹽之方法， R5—N

   其中R4a代表垸基基團；R5代表氫原子，胺基 保護之基團，烷基或（^_6烷醯基基團；且R8 和R9代表氫原子或（^_5烷基基團，或當R8與R9 — 起形成包含硼原子之一個環，其特徵爲：於鹼存在 下，使通式[1 0 ]所代表之苯基烷胺衍生物或其鹽：

   其中1?43如上述之定義；而1?53代表胺基保護之基團， Ci-w烷基或（^_6烷醯基基團者，與C02，鹵化之甲 酸酯或碳酸酯起反應而形成通式[9]所代表之2-胺 基烷基苯甲酸衍生物或其鹽： 593308 六、申請專利範圍

   [9] 其中1^3和R5如上述之定義而代表氫原子或 C! — ! 〇院基之基團，隨後使該2 -胺基院基苯甲酸衍 生物或其鹽歷經鹵化反應而獲得通式[8 ]所代表之 2 -胺基烷基-5 -鹵代苯甲酸衍生物或其鹽：

   [8] 其中R4a，R5與R1Q如上述之定義，而X1代表鹵素原 子，隨後，使該2 -胺基烷基-5 -鹵代苯甲酸衍生物 或其鹽歷經還原反應而獲得下列通式[6 ]所代表之 2 -胺烷基-5 -鹵代苯甲醇衍生物或其鹽：

   [6] 其中R4a，R5與χΐ如上述之定義，其後使該2-胺烷基 -5 -鹵代苯甲醇衍生物或其鹽歷經閉環反應而獲得通 式[4a]所代表之丨_烷基-5-鹵代異吲哚啉衍生物或 其鹽： 593308 六、申請專利範圍 r5—n

   其中R4a，R5和X1如上述之定義，然後使1-烷基-5-鹵代異吲哚啉衍生物或其鹽歷經硼化作用。 6 .如申請專利範圍第5項之製造1 -烷基異吲哚啉-5 - 硼酸衍生物或其鹽之方法，其中R4a代表q _ 5烷 基’ R5a代表胺基保護之基團，而R5代表氫原子或胺 基保護之基團。 7 · —種製造通式[2b ]所代表之1 -烷基異吲哚啉-5 -硼酸 .衍生物或其鹽之方法， /OR8

   其中R4a代表烷基基團；R5代表氫原子，胺基 保護之基團，烷基或烷醯基基團；而R8 與R9代表氫原子或Ci-5院基基團，或一起形成包 含硼原子之一個環，其特徵爲：於鹼存在下，使通 式[1 0 ]所代表之苯基院胺衍生物或其鹽： 593308 六、申請專利範圍

   其中R4a如上述之定義；而R5a代表胺基保護之基團， Cp 1Q烷基或Ch 6烷醯基基團，與C02，鹵化之甲 酸酯或碳酸酯起反應而獲得通式[9 ]所代表之2 -胺 烷基苯甲酸衍生物或其鹽：

   其中1^43和卩5如上述之定義；而R1G代表氫原子或 烷基，隨後使該2-胺烷基苯甲酸衍生物或其 鹽歷經鹵化反應而獲得通式[8]所代表之2-胺烷基-5 -鹵代苯甲酸衍生物或其鹽：

   其中R4a，R5和R10如上述之定義，而χΐ代表鹵素原 子，隨後，使該2 -胺烷基-5 -鹵代苯甲酸衍生物或 其鹽歷經閉環反應而獲得通式[7]所代表之1-院基 -3 -氧代-5 _鹵代異吲哚啉衍生物或其鹽： 593308 六、申請專利範圍 〇

   X1 [7] 其中R4a，R5與X1如上述之定義，隨後，使丨_烷基-3 -氧代-5 -鹵代異吲哚啉衍生物或其鹽歷經還原反應 而獲得通式[4 a ]所代表之1 -烷基-5 -鹵代異吲哚啉 衍生物或其鹽：

   [4a] 其中R4a，R5和X1如上述之定義，然後，使該^烷 基-5 -鹵代異吲哚啉衍生物或其鹽歷經硼化作用。 8 ·如申請專利範圍第7項之製造丨-烷基異吲哚啉_ 5 -

   硼酸衍生物或其鹽之方法，其中代表Ci 5烷基； R 代表fe：基保護之基團；而R5代表一個氫原子或 胺基保護之基團。 9 · 一種製造通式[4 a ]所代表之1 -烷基-5 -鹵代異吲哚 啉衍生物或其鹽之方法，

   593308

   六、申請專利範圍 其中R4a代表CV 保護之基團，c i _ c! - i。烷基基團；R5代表氫原子 保護之基團，Cl_1G烷基或Ci_6烷醯基基團； 代表鹵素原子，係經由於芳基鋰存在下，使通 所代表之4 -鹵代苯甲胺衍生物或其鹽： 團；而X1 使通式[1 2 ]

   R5d 0 R^a 其中ΜΙΠΧ1如上述之定義；而RSb，與可 相同或不同而各代表Ci-i。烷基基團者，與甲醛或 其衍生物起反應而獲得通式[6 ]所代表之2 -胺烷基-5 -鹵代苯甲醇衍生物或其鹽：

   其中R4a，R5和X1如上述之定義，隨後將一個脫離基 團引入其中而獲得通式[11]所代表之2-胺烷基- 5-鹵代苯甲基衍生物或其鹽：

   -10- 593308 六、申請專利範圍 其中R4a，R5和X1如上述之定義，而Y代表一個脫 離基團並隨後於有鹼存在下，使2 -胺烷基-5 -鹵代 苯甲基衍生物歷經閉環反應。 1 〇 ·如申請專利範圍第9項之製造1 -烷基-5 -鹵代異吲 口朵啉衍生物或其鹽之方法.，其中V代表氫原子或胺 基保護之基團。 1 1 . 一種製造通式[3 a ]所代表之7 _溴喹啉酮羧酸衍生 物或其鹽之方法， 〇 c〇〇Rib Br 人[3a] R7a^° R2a 其中Rlb代表Ci— 1G烷基基團；代表c3_ 6環烷基 基團；而R7a代表烷基基團，其特徵爲：使 通式[13]所代表之2,4 -二溴-3-羥基苯甲酸酯或其 鹽：

   COORia [13] 其中Rla代表烷基基團，與通式[14]所代表之 化合物起反應： R7a-X [14] -11- 593308 六、申請專利範圍 其中R7a具有如上述之定義；而X代表鹵素原子， 而獲得通式[1 5 ]所代表之3 -烷氧基-2，4 -二溴苯甲 酸酯或其鹽：

   [15] 其中Rla與Rh如上述之定義，隨後使烷氧基-2，4 -二溴苯甲酸酯歷經羧基保護基團之消除反應而 獲得通式[16]所代表之3 -烷氧基-2,4 -二溴苯甲酸 或其鹽：

   [16] 其中R7a如上述之定義，隨後使3-烷氧基-2, 4-二溴 苯甲酸歷經酮酯化反應而獲得通式[1 7 ]所代表之3 -烷氧基-2,4-二溴苯甲醯乙酸酯或其鹽：

   其中Rlb代表烷基基團；而R7a如上述之定義， -12- 593308 六、申請專利範圍 隨後使3 -烷氧基-2,4 -二溴苯甲醯乙酸酯與原酯或 縮醛起反應，然後，使反應產物與通式[18]所代表 之化合物或其鹽起反應： R2a-NH [18] 其中R2a如上述之定義，而獲得通式[19]所代表之 2-(3-烷氧基- 2,4-二溴苯甲醯基）-3-經取代之胺基 丙烯酸酯或其鹽： 〇

   其中Rlb，1?23和R7a如上述之定義，其後，使2-(3-烷氧基-2, 4-二溴苯甲醯基）-3-經取代之胺基丙烯酸 酯歷經閉環反應。 1 2 ·如申請專利範圍第1項之製造7 _異吲哚啉-喹啉 酮羧酸衍生物或其鹽之方法，其中 通式[2 ]所代表之化合物或其鹽係如申請專利範圍 第5項之方法所獲得之通式[2b]之化合物或其鹽， 通式[3 ]所代表之化合物或其鹽係通式[3b ]之化 合物或其鹽，及 通式[1 ]所代表之化合物或其鹽係通式[1 a ]之化 合物或其鹽。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之製造7 _異吲哚啉-喹啉

   -13- 593308 六、申請專利範圍 酮羧酸衍生物或其鹽之方法，其中 通式[2 ]所代表之化合物或其鹽係如申請專利範 圍第7項之方法所獲得之通式[2b]之化合物或其鹽， 通式[3 ]所代表之化合物或其鹽係通式[3b ]之化 合物或其鹽，及 通式[1 ]所代表之化合物或其鹽係通式·[ 1 a ]所代 表之化合物或其鹽。 1 4 ·如申請專利範圍第1項製造之7 _異吲哚啉—喹啉 酮羧酸衍生物或其鹽之方法，其中 由通式[2 ]所代表之化合物或其鹽係如申請專利 範圍第9項之方法製得通式[4a]之化合物或其鹽且 使其歷經硼化作用而得之通式[2b ]之化合物或其 鹽，及 通式[1 ]所代表之化合物或其鹽係通式[1 a ]之化 合物或其鹽。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之製造7 _異吲踩啉—喹啉 酮羧酸衍生物或其鹽之方法，其中 通式[3 ]所代表之化合物或其鹽係如申請專利範 圍桌11項之方法所獲得之通式[3 a ]之化合物或其鹽， 及 通式[1 ]所代表之化合物或其鹽係通式[1 b ]之化 合物或其鹽。 -14-