PT1031569E - Sal de um derivado do ácido 7-isoindolino-quinolonocarboxílico, o seu mono-hidrato e composição que o contém como ingrediente activo - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
SAL DE UM DERIVADO DO ÁCIDO 7-ISOINDOLINO-QUINOLONO-CARBOXÍLICO, O SEU MONO-HIDRATO E COMPOSIÇÃO QUE O CONTÉM COMO INGREDIENTE ACTIVO
DOMÍNIO TÉCNICO A presente invenção tem por objecto um sal do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(metil-2,3)-di-hidro-lH-5-isoindolil-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico, o seu mono-hidrato e uma composição que o contém como ingrediente activo.
Este composto é um derivado do ácido 7-isoindolino-quinolonocarboxílico de fórmula geral [1]
COOR1 [1] em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção de carboxilo; R2 representa um grupo alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo ou heterocíclico insubstituidos ou substituídos; R3 representa pelo menos um grupo seleccionado entre átomos de hidrogénio, átomos de halogéneo, grupos alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi ou alquiltio insubstituidos ou substituídos, grupo nitro, grupo ciano, grupos acilo, grupos hidroxilo protegidos ou desprotegidos e grupos amino substituídos ou insubstituidos, 1 protegidos ou desprotegidos; R4 representa pelo menos um grupo seleccionado entre átomos de hidrogénio, átomos de halogéneo, grupos alquilo, alcenilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi ou alquiltio substituídos ou insubstituidos, grupos hidroxilo ou imino protegidos ou desprotegidos, grupos amino substituídos ou insubstituidos, protegidos ou desprotegidos, grupos alquilideno, grupos oxo e grupos que formam, cada um, um anel de cicloalcano com o átomo de carbono ao qual R4 se liga; R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo de protecção de amino ou um grupo alquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo ou arilo substituído ou insubstituído; R6 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, alcoxi ou alquiltio substituído ou insubstituído, um grupo hidroxilo protegido ou desprotegido ou um grupo amino ou um grupo nitro; e A representa CH ou C-R7, em que R7 representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, alcoxi ou alquiltio substituído ou insubstituído ou um grupo hidroxilo protegido ou desprotegido.
TÉCNICA ANTERIOR
Como processo para a produção de um composto de fórmula geral [1], conhece-se o processo descrito na patente WO 97/29102. Isto é, a referida publicação descreve que um composto de fórmula geral [1] pode ser produzido submetendo um derivado de 5-halogenoisoindolina, representado pela fórmula geral [4] que se segue ou um seu sal: 2 [4]
em que R3, R4 e R5 têm os significados mencionados antes e X1 representa um átomo de halogéneo, a uma litiaçao ou a uma reacção de Grignard e submetidos depois a uma reacção com um borato de trialquilo para formar um derivado do ácido isoindolino-5-borónico representado pela fórmula geral [2c] que se segue ou um seu sal:
[2c] em que R3, R4 e R5 têm os significados mencionados antes e R11 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; e fazendo reagir em seguida o derivado de ácido isoindolino-5-borónico ou um seu sal com um ácido 7-halogenoquinolono-carboxílico representado pela fórmula geral [3b] que se segue:
[3b] 3 em que R1, R2, R6 e A têm os significados mencionados antes e X3 representa um átomo de halogéneo, na presença de um complexo de paládio, tal como, cloreto de bis-(trifenilfosfino)-paládio (II), tetraquis(trifenilfosfino)-paládio (0) ou similares.
Entre os compostos de fórmula geral [1], o ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico, representado pela fórmula:
O
(referido daqui para a frente como T-3811) é um composto excelente no que respeita à actividade contra bactérias Gram positivas e Gram negativas e é desejável o desenvolvimento de um processo para produzir industrialmente este composto.
Além disso, o T-3811 tem uma baixa solubilidade na vizinhança de pH neutro de modo que é desejável um aumento da solubilidade a um pH aceitável sob o ponto de vista fisiológico.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Os requerentes examinaram vários sais de T-3811 que ainda não eram conhecidos e, consequentemente, verificaram que entre eles, o metano-sulfonato de T-3811 tem uma 4 solubilidade mais elevada a um pH aceitável sob o ponto de vista fisiológico do que outros sais de T-3811 e, além disso, verificaram também que o hidrato de metano-sulfonato de T-3811 não tem polimorfismo e tem uma boa estabilidade face à humidade e, por isso, tem uma enorme utilidade como uma composição, particularmente como um material inicial para a sua preparação, razão pela qual se realizou a presente invenção.
Como processo para produzir industrialmente um derivado do ácido 7-isoindolino-quinolonocarboxílico de fórmula geral [1], incluindo T-3811, descreve-se uma reacção de acoplamento entre o derivado do ácido isoindolino-5-borónico representado pela fórmula geral [2] que se segue:
em que R3, R4 e R5 têm os mesmos significados mencionados antes e R8 e R9 representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo inferior ou formam um anel que contém o átomo de boro quando considerados em conjunto e um ácido quinolono-carboxílico substituído no grupo eliminável 7 com a fórmula geral [3] que se segue:
5 em que R1, R2, R6 e A têm os mesmos significados mencionados antes e X2 representa um grupo eliminável e pode preparar-se facilmente na presença de paládio metálico.
Além disso, descreve-se que um derivado de ácido isoindolino-5-borónico, representado pela fórmula geral [2a] que se segue:
[2a] em que R3, R4 e R5 têm os mesmos significados mencionados antes e Z representa um grupo alquileno, podem facilmente ser obtidos não pela borodação convencional através de litiação ou reacção de Grignard mas pela reacção de um derivado de 5-halogenoisoindolina representada pela fórmula geral [4] que se segue:
[4] em que R3, R4, R5 e X1 têm os mesmos significados mencionados antes, com um dialcoxiborano ou um alcoxidiborano na presença de um catalisador de paládio e ainda que o composto de fórmula geral [2a] pode ser aplicado, sem ser isolado, à chamada reacção "one-pot", em que o composto de fórmula geral 6 [3] reage para produzir um derivado do ácido 7-isoindolino-quinolonocarboxílico representado pela fórmula geral [1].
Também se descreve que um derivado do ácido 1-alquilisoindolino-5-borónico representado pela fórmula geral [2b] que se segue:
em que R4a representa um grupo alquilo e R5, R8 e R9 têm os mesmos significados mencionados antes, é um produto intermédio excelente para a produção de um derivado do ácido 7-isoindolino-quinolonocarboxílico representado pela fórmula geral [la] que se segue:
R8 O
COOR1 fia] R4* os mesmos significados de fórmula geral [1]. em que R4a, R1, R2, R5, R6 e A têm mencionados antes, entre os compostos
Além disso, está descrito que um derivado de l-alquil-5-halogenoisoindolina representado pela fórmula geral [4a] que se segue: 7
í 4a] em que R4a, R5 e X1 têm os mesmos significados mencionados antes, pode ser produzido utilizando um derivado de 4-halogenobenzilamina como material inicial.
Além disso, está descrito que como processo para a produção de um derivado do ácido 7-bromo-quinolonocarboxilico representado pela fórmula geral [3a] que se segue, que é um produto intermédio útil para a produção de T-3811:
[3a] em que Rlb representa um grupo de protecção de carboxilo; R7a representa um grupo alquilo substituído ou insubstituido; e R2a representa um grupo alquilo cicloalquilo, arilo ou heterociclico substituído ou insubstituido, um processo em que o éster do ácido 2,4-dibromo-3-hidroxibenzóico é utilizado como material inicial e através do qual se obtêm vários produtos intermédios como se mencionou aqui antes, é um excelente processo de produção industrial.
Na presente memória descritiva, a menos que seja especificado de outro modo, a expressão "átomo de halogéneo" 8 significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo; a expressão "grupo alquilo" significa um grupo alquilo Ci-io de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo ou similares; a expressão "grupo alcenilo" significa um grupo alcenilo C2-10, de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo ou similares; a expressão "grupo alquilideno" significa um grupo alquilideno Ci_10, de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metileno, etilideno, propilideno, isopropilideno, butilideno, hexilideno, octilideno ou similares; a expressão "grupo cicloalquilo" significa um grupo cicloalquilo C3-6, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou similares; a expressão "anel de cicloalcano" significa um anel de cicloalcano C3-6, por exemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano ou similares; a expressão "grupo alquileno" significa um grupo alquilideno C1-10, de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, etileno, trimetileno, tetrametileno, 1,2-dimetiletileno, 1,3-dimetiltrimetileno, 1,1,2,2-tetrametiletileno ou similares; a expressão "grupo alkoxi" significa um grupo alcoxi C1-10, de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi ou similares; a expressão grupo alcoxicarbonilo" significa um grupo alcoxi-C0- (em que alcoxi representa o grupo alcoxi C1-10, de cadeia linear ou ramificada mencionado antes), por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo ou similares; a expressão "grupo alquilamino" significa um 9 de cadeia grupo amino substituído por um grupo alquilo Ci-io, linear ou ramificada, por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetil-amino, dietilamino, metiletilamino, dipropilamino, dibutil-amino, dipentilamino ou similares; a expressão "grupo alquiltio" significa um grupo alquiltio Ci-io, de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, hexiltio, heptiltio, octiltio ou similares; a expressão "grupo alquilsulfonilo" significa um grupo alquilsulf onilo Ci_i0, de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo, heptilsulfonilo, octil-sulfonilo ou similares; a expressão "grupo acilo" significa, por exemplo, um grupo formilo, um grupo alcanoílo C2-5, de cadeia linear ou ramificada, tal como, acetilo, etilcarbonilo ou similares ou um grupo aroílo, tal como, benzoílo, naftilcarbonilo ou similares; a expressão "grupo arilo significa, por exemplo, um grupo fenilo ou naftilo; a expressão "grupo arilsulfonilo" significa, por exemplo, um grupo fenilsulfonilo ou naftilsulfonilo; a expressão grupo aralquilo" significa, por exemplo, um grupo benzilo, fenetilo, difenilmetilo ou trifenilmetilo; a expressão "grupo heterocíclico" significa um anel com 4, 5 ou 6 elementos no núcleo, contendo pelo menos um heteroátomo seleccionado entre átomo de oxigénio, átomo de azoto e átomo de enxofre como heteroátomo formando o anel ou um seu anel condensado, por exemplo, um grupo oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolidinilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, piridilo, quinolilo, pirimidinilo ou morfolinilo. 10
Além disso, na presente memória descritiva, o termo "inferior" significa 1 a 5 átomos de carbono, desde que o termo "inferior" na expressão "alcenilo inferior" signifique 2 a 5 átomos de carbono.
Os grupos de protecção para o grupo amino, grupo (alquil inferior)-amino e grupo imino, incluem todos os grupos de protecção da amino convencionais, usuais e menciona-se, por exemplo, grupos acilo, tais como, tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, p-nitrobenzil-oxicarbonilo, o-bromobenziloxicarbonilo, (mono-, di-, tri-)-cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, terc-amiloxicarbonilo, terc-butoxi-carbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo, 3,4-dimetoxi-benzil-oxicarbonilo, 4-(fenilazo)benziloxicarbonilo, 2-furfuril-oxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetil-propoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxi-carbonilo, pivaloilo e similares; grupos aralquilo inferior, tais como, benzilo, difenilmetilo, tritilo e similares; grupos ariltio, tais como, 2-nitrofeniltio, 2,4-dinitro-feniltio e similares; grupos alquil- ou aril-sulfonilo, tais como, metano-sulfonilo, p-tolueno-sulfonilo e similares; grupos di-(alquil inferior)-amino-alquilideno inferior, tais como, N,N-dimetilaminometileno e similares; grupos aral-quilideno inferior, tais como, benzilideno, 2-hidroxi-benzilideno, 2-hidroxi-5-clorobenzilideno, 2-hidroxi-l-naftil-metileno e similares; grupos alquilideno hetero-ciclicos contendo azoto, tais como, 3-hidroxi-4-piridil-metileno e similares; grupos cicloalquilideno, tais como, ciclo-hexilideno, 2-etoxi-carbonilciclo-hexilideno, 2-etoxi-carbonilciclopentilideno, 2-acetilciclo-hexilideno, 3,3-di-metil-5-oxiciclo-hexilideno e similares; grupos diaril- ou di-ar-(alquil inferior)-fosforilo, tais como, difenil-fosforilo, dibenzilfosforilo e 11 similares; grupos alquilo heterociclicos contendo oxigénio, tais como, 5-metil-2-oxo-2H-l,3-dioxol-4-il-metilo e similares; grupos sililo substituídos, tais como, trimetilsililo e similares; etc.
Os grupos de protecção para o grupo carboxilo incluem todos os grupos convencionais utilizáveis como grupos de protecção de carboxilo e pode-se mencionar, por exemplo, grupos alquilo inferior, tais como, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, n-butilo, terc-butilo e similares; grupos arilo, tais como, fenilo, naftilo e similares; grupos aralquilo inferior, tais como, benzilo, difenilmetilo, tritilo, p-nitrobenzilo, p-metoxibenzilo, bis(p-metoxifenil)metilo e similares; grupos acil-(alquilo inferior), tais como, acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-bromobenzoilmetilo, p-metano-sulfonil-benzoilmetilo e similares; grupos heterociclicos contendo oxigénio, tais como, 2-tetra-hidropiranilo, 2-tetra-hidro-furanilo e similares; grupos halogeno-(alquilo inferior), tais como, 2,2,2-tricloroetilo e similares; grupos (alquil inferior)-silil-alquilo inferior, tais como, 2-(trimetil-silil)etilo e similares; grupos aciloxi-(alquilo inferior), tais como, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloil-oximetilo e similares; grupos alquilo inferior heterociclicos contendo azoto, tais como, ftalimidometilo, succinimidometilo e similares; grupos cicloalquilo, tais como, ciclo-hexilo e similares; grupos (alcoxi inferior)-alquilo inferior, tais como, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)-etoximetilo e similares; grupos (aralcoxi inferior)-alquilo inferior, tais como, benziloximetilo e similares; grupos (alquil inferior)-tio-alquilo inferior, tais como, metil-tiometilo, 2-metiltioetilo e similares; grupos ariltio-alquilo inferior, tais como, feniltiometilo e similares; grupos alcenilo inferior, tais como, 1, l-dimetil-2-propenilo, 12 3-metil-3-butenilo, alilo e similares; grupos sililo substituídos, tais como, trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetil-sililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, terc-butilmetoxifenilsililo e similares.
Os grupos de protecção para o grupo hidroxilo incluem todos os grupos convencionais utilizáveis como grupos de protecção de hidroxilo e podem mencionar-se, por exemplo, grupos acilo, tais como, benziloxicarbonilo, 4-nitro-benzil-oxicarbonilo, 4-bromobenziloxicarbonilo, 4-metoxi-benzil-oxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, metoxi-carbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetil-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfónio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benziltiocarbonilo, 4-etoxi-l-naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloílo, benzoilo e similares; grupos alquilo inferior, tais como, metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetil-silil-etilo e similares; grupos alcenilo inferior, tais como, alilo e similares; grupos aralquilo inferior, tais como, benzilo, p-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, difenilmetilo, tritilo e similares; grupos heterociclicos contendo oxigénio e contendo enxofre, tais como, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo e similares; grupos (alcoxi inferior)- e (alquil inferior)-tio-alquilo inferior, tais como, metoximetilo, metiltiometilo, benziloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil) etoximetilo, 1-etoxietilo, 1-metil-l-metoxietilo e 13 similares; grupos (alquil inferior)- e aril-sulfonilo, tais como, metano-sulfonilo, p-tolueno-sulfonilo e similares; grupos sililo substituídos, tais como, trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenil-metilsililo, terc-butilmetoxifenilsililo e similares; etc. 0 substituinte de alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo ou do grupo heterociclico para R2; o substituinte do grupo alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, alquiltio ou amino para R3; o substituinte do grupo alquilo, alcenilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alquiltio ou amino para R4; o substituinte do grupo alquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo ou arilo para R5; o substituinte do grupo alquilo, alcoxi ou alquiltio para R6; o substituinte do grupo alquilo, alcoxi ou alquiltio para R7; e o substituinte do grupo alquilo para R7a incluem átomos de halogéneo, grupo ciano, grupos carboxilo protegidos ou desprotegidos, grupos hidroxilo protegidos ou desprotegidos, grupos amino protegidos ou desprotegidos, grupos (alquil inferior)-amino protegidos ou desprotegidos, grupos alquilo inferior, grupos alcoxi inferior, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupos arilo, grupos cicloalquilo, grupos alcenilo inferior e átomo de halogéneo-grupos alquilo inferior substituídos e os grupos R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R7a podem estar substituídos por um ou dois ou mais destes grupos.
Além disso, prefere-se, como substituinte do alquilo para R7a, um átomo de halogéneo. 0 anel que compreende o átomo de boro formado por R8 e R9 quando considerados em conjunto, incluem anéis com 5 elementos a 8 elementos no núcleo, contendo, pelo menos um heteroátomo seleccionado entre átomos de oxigénio e átomos de 14 azoto como o heteroátomo que forma o anel e os seus anéis condensados, por exemplo, 1,3,2-dioxaborolano, 1,3,2-dioxaborinano, 1,3,5,2-dioxazaborinano, 1,3,5,2-trioxabo-rinano, 1,3,6,2-trioxaborocano, 1,3,6,2-dioxazaborocano e similares. 0 grupo eliminável para X2 inclui átomos de halogéneo, tais como, átomos de cloro, átomos de boro, átomos de iodo e similares; os grupos alquilsulfoniloxi insubstituidos ou substituídos com halogéneo, tais como, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi e similares; e grupos aril- sulfoniloxi, tais como, p-fluorofenilsulfoniloxi e similares.
Como grupo alquilo para R4a, prefere-se um grupo alquilo inferior. I. Processo para a produção de um composto de fórmula geral [1] e processo para a produção de um composto de fórmula geral [2a]
Processo de Produção IA 15
16
Processo de Produção IB
/ \ im
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 R9, X1, X2, A e Z têm os mesmos significados mencionados antes. 17
Os compostos de fórmulas gerais [1], [2], [2a], [3], [4], [5a] e [5b] podem estar sob a forma de sais. Como sais, podem mencionar-se os sais conhecidos, normalmente com grupos básicos, tais como o grupo amino e similares e com grupos ácidos, tais como, grupo hidroxilo, grupo carboxilo e similares. Como sais com grupos básicos, podem mencionar-se, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos, tais como, ácido cloridrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico e similares; sais com ácidos orgânicos carboxilicos, tais como, ácido tartárico, ácido fórmico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético e similares; e sais com ácidos sulfónicos, tais como, ácido metano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido mesitileno-sulfónico, ácido naftaleno-sulfónico e similares. Além disso, podem mencionar-se sais com grupos ácidos, tais como, por exemplo, sais com metais alcalinos, tais como, sódio, potássio e similares; sais com metais alcalino-terrosos, tais como, cálcio, magnésio e similares; sais com amónio; sais com bases orgânicas contendo azoto, tais como, trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietil-amina, diciclo-hexilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-b-fenetilamina, 1-efenamina, N,Ν'-dibenziletilenodiamina e similares; etc.
Processo de Produção IA (1) Processo para a produção de um composto de fórmula geral [1] ou de um seu sal 0 composto de fórmula geral [1] ou o seu sal pode ser produzido submetendo um composto de fórmula geral [2] ou um seu sal e um composto de fórmula geral [3] ou um seu sal a 18 uma reacção de acoplamento utilizando paládio metálico na presença ou na ausência de uma base. 0 dissolvente que se utiliza nesta reacção não está particularmente limitado já que ele não afecta adversamente a reacção e inclui, por exemplo, água; álcoois, tais como, metanol, etanol, propanol e similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno, xileno e similares; hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano e similares; éteres, tais como, dioxano, tetra-hidrofurano, anisole, éter dietilico de dietileno-glicol, Cellosolve dimetilico e similares; ésteres, tais como, acetato de etilo, acetato de butilo e similares; cetonas, tais como, acetona, metil-etil-cetona e similares; nitrilos, tais como, acetonitrilo e similares; amidas, tais como, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e similares; sulfóxidos, tais como dimetil-sulfóxido e similares; etc. Estes dissolventes podem ser utilizados em mistura. A base que se utilizado, se desejado, nesta reacção inclui, por exemplo, acetato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina e similares. A quantidade de base utilizada é pelo menos igual à quantidade molar, preferencialmente de 1 a 3 moles, por mole do composto de fórmula geral [3] ou do seu sal. 0 paládio metálico utilizado nesta reacção inclui, por exemplo, paládio-carvão activado, paládio negro e similares. A quantidade de paládio metálico utilizado é pelo menos 0,00001 mole, preferencialmente, 0,001 a 0,05 mole, por mole do composto de fórmula geral [3] ou do seu sal. 19 A quantidade utilizada do composto de fórmula geral [2] ou do seu sal é pelo menos igual à quantidade molar, preferencialmente, de 1,0 a 1,5 moles, por mole do composto de fórmula geral [3] ou do seu sal.
Esta reacção de acoplamento pode realizar-se normalmente numa atmosfera de gás inerte (por exemplo, árgon, azoto) , a 50-170 °C, durante 1 minuto a 24 horas.
Incidentalmente, o composto de fórmula geral [3] ou o seu sal podem ser produzidos, por exemplo, pelo processo descrito na patente WO97/29102.
Processo de Produção IIA (2.1) Processo para a produção de um composto de fórmula geral [2a] ou de um seu sal O composto de fórmula geral [2a] ou o seu sal podem ser produzidos fazendo reagir um composto de fórmula geral [4] ou um seu sal com um dialcoxiborano de fórmula geral [5a] ou com um alcoxidiborano de fórmula geral [5b], na presença ou na ausência de uma base, utilizando um catalisador de paládio seleccionado entre paládio metálico, sais de paládio e complexos de paládio. 0 dissolvente que é utilizado nesta reacção pode ser qualquer dissolvente desde que não afecte adversamente a reacção e inclui, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno, xileno e similares; hidrocarbonetos alifáticos, tais como, n-hexano, ciclo-hexano e similares; hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano e similares; éteres, tais como, dioxano, tetra-hidrofurano, anisole, éter 20 dietílico de dietileno-glicol, Cellosolve dimetílico e similares; ésteres, tais como, acetato de etilo, acetato de butilo e similares; cetonas, tais como, acetona, metil-etil-cetona e similares; nitrilos, tais como, acetonitrilo e similares; amidas, tais como, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e similares; sulfóxidos, tais como, dimetilsulfóxido e similares; etc. Estes dissolventes podem ser utilizados em mistura. A base que se utiliza, se desejado, nesta reacção inclui, por exemplo, acetato de potássio, terc-butóxido de potássio, di-isopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-7-undeceno, tributilamina, trietilamina e similares. A quantidade de base utilizada é pelo menos igual à quantidade molar, preferencialmente, de 1 a 3 moles, por mole do composto de fórmula geral [4] ou do seu sal. 0 paládio metálico utilizado nesta reacção inclui, por exemplo, paládio metálico, tal como, paládio-carvão activado, paládio negro e similares; o sal de paládio inclui, por exemplo, sais inorgânicos de paládio, tais como, cloreto de paládio e similares e sais orgânicos de paládio, tais como, acetato de paládio e similares; e o complexo de paládio inclui, por exemplo, complexos orgânicos de paládio, tais como, tetraquis (trifenilfosfino)paládio(0) , cloreto de bis (trifenilfosfino)-paládio(II), cloreto de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferrocenopaládio(II) e similares. A quantidade de catalisador de paládio seleccionado entre paládio metálico, sal de paládio e complexo de paládio utilizados, podem ser, pelo menos, de 0,00001 mole, preferencialmente, 0,001 a 0,05 mole, por mole do composto de fórmula geral [4] ou do seu sal. 21 0 dialcoxiborano que se utiliza nesta reacção inclui, por exemplo, 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano, catecol-borano e similares e o alcoxidiborano inclui, por exemplo, 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxabarolan-2-il-4',4',5',5'-tetra-metil-1',3',2'-dioxaborolano e similares. A quantidade deste produto que se utiliza é pelo menos igual à quantidade molar, preferencialmente, de 1,0 a 1,5 moles, por mole do composto de fórmula geral [4] ou do seu sal.
Esta reacção pode realizar-se numa atmosfera de gás inerte (por exemplo, árgon, azoto), a 0-150 °C, preferencialmente 80-110 °C, durante 1-24 horas. (2.2) Processo para a produção de iam composto de fórmula geral [1] ou do seu sal O composto de fórmula geral [1] ou o seu sal podem ser produzidos adicionando o composto de fórmula geral [2a] ou o seu sal, produzidos em (2.1) anterior, sem isolamento, à mistura reaccional e, se necessário, adicionando ainda um catalisador de paládio, adicionando ao composto de fórmula geral [3] ou ao seu sal na presença ou na ausência de uma base, em atmosfera de gás inerte (por exemplo, árgon, azoto) e ainda submetendo-os à reacção.
Quando os compostos de fórmulas gerais [2], [2a], [3] e [4] ou os seus sais, no processo de produção mencionado antes, têm isómeros (por exemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros e similares) , estes isómeros podem ser utilizados e pode-se utilizar os seus solvatos, hidratos e cristais de várias formas. 22
Além disso, os grupos amino dos compostos de fórmulas gerais [2], [2a], [3] e [4] ou os seus sais podem ser previamente protegidos com um grupo de protecção convencional e o grupo de protecção pode ser eliminado de uma forma conhecida per se após a reacção. 0 composto de fórmula geral [1] assim produzido ou o seu sal pode ser isolado e purificado pelo menos numa forma convencional, tal como, extracção, cristalização, cromatografia em coluna ou similar. 23 II. Processo para a produção de um derivado do ácido 1-alquilisoindolino-5-borónico
Processo de Produção IIA
24 em que R4a, R5, R8, R9 e X1 têm os mesmos significados mencionados antes, R5a representa um grupo alquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo ou arilo insubstituido ou substituído e R10 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção de carboxilo.
Os compostos de fórmulas gerais [2b], [4a], [6], [7], [8] , [9] e [10] podem também ser utilizados sob a forma de sais e, como sais, podem mencionar-se os sais normalmente conhecidos como grupos básicos, tais como, grupo amino e similares e grupos ácidos, tais como, grupo hidroxilo, grupo carboxilo e similares. Um sal num grupo básico inclui, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos, tal como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e similares; sais com ácidos carboxílicos orgânicos, tais como, ácido tartárico, ácido fórmico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético e similares; e sais com ácidos sulfónicos, tais como, ácido metano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido mesitileno-sulfónico, ácido naftaleno-sulfónico e similares. Além disso, o sal do grupo ácido inclui, por exemplo, sais com metais alcalinos, tais como, sódio, potássio e similares; os sais com metais alcalino-terrosos, tais como, cálcio, magnésio e similares; sais com amónio; sais com bases orgânicas contendo azoto, tais como, trimetilamina, trietil-amina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metil-piperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclo-hexil-amina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-b-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenziletilenodiamina e similares; etc. 25 1
Processo para a preparação do composto de fórmula geral [9] ou de um seu sal 0 composto de fórmula geral [9] ou um seu sal pode ser produzido fazendo reagir um composto de fórmula [10] ou um seu sal com dióxido de carbono, um éster de ácido fórmico halogenado ou um éster de ácido carbónico, na presença de uma base. O dissolvente que se utiliza nesta reacção pode ser qualquer dissolvente desde que não afecte adversamente a reacção e inclui, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, tais como, n-hexano, ciclo-hexano e similares; éteres, tais como, éter de dietilo, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, dioxano e similares; etc. Estes dissolventes podem ser utilizados em mistura. A base que se utiliza nesta reacção inclui, por exemplo, reagentes de metais alcalinos ou de aril-metais, tais como, n-butil-litio, terc-butil-lítio, fenil-litio, metil-lítio e similares; e bases de amida, tais como, di-isopropilamida de litio, bistrimetilsililamida de lítio e similares.
Os ésteres de ácido fórmico halogenado incluem, por exemplo, cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo e similares. 0 éster de ácido carbónico inclui, por exemplo, carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, carbonato de difenilo e similares.
As quantidades da base e de dióxido de carbono, éster de ácido fórmico halogenado ou éster de ácido carbónico são de pelo menos 2 moles, preferencialmente, 2 a 3 moles, por mole do composto de fórmula geral [10] ou de um seu sal. 26
Esta reacção pode ser normalmente realizada a -70 até 20 °C, preferencialmente, -50 a 0 °C, durante 10 minutos a 24 horas. O composto de fórmula geral [9] obtido ou um seu sal podem ser utilizados tal qual, sem isolamento, na reacção subsequente. (2) Processo para a preparação de um composto de fórmula [8] ou de um seu sal O composto de fórmula geral [8] ou um seu sal podem ser produzidos submetendo o composto de fórmula geral [9] ou um seu sal a uma reacção de halogenação. 0 dissolvente que se utiliza nesta reacção pode ser qualquer dissolvente desde que não afecte adversamente a reacção e inclui, por exemplo, ácidos carboxílicos, tais como, ácido acético e similares; hidrocarbonetos halogenados, tais como, tetracloreto de carbono e similares; ácidos inorgânicos, tais como, ácido sulfúrico, ácido clorídrico e similares; água; etc. Estes dissolventes podem ser utilizados em mistura. 0 agente de halogenação que se utiliza nesta reacção inclui, por exemplo, átomos de halogéneo, tais como, cloro, bromo, iodo e similares; compostos orgânicos halogenados, tais como, N-bromosuccinimida, ácidos isocianúricos halogenados, tais como, N-bromoisocianurato de sódio e similares; etc. A quantidade de agente de halogenação utilizada é pelo menos igual à quantidade molar, preferencialmente, 1 a 1,5 27 moles, por mole do composto de fórmula geral [9] ou de um seu sal.
Esta reacção pode realizar-se a -10 até 100 °C, preferencialmente, 0 a 30 °C, durante 10 minutos a 24 horas. O composto obtido, de fórmula geral [8] ou o seu sal podem ser utilizados sem mais isolamento na reacção subsequente. (3) Processo para a produção de um composto de fórmula geral [4a] ou de um seu sal 0 composto de fórmula geral [4a] ou um seu sal pode ser produzido por redução do composto de fórmula geral [8] ou de um seu sal, para produzir um composto de fórmula geral [6] ou um seu sal e depois submetendo o composto de fórmula geral [6] ou um seu sal a uma reacção de fecho do anel ou, alternativamente, fechando o anel do composto [8] ou de um seu sal, para produzir um composto de fórmula geral [7] ou um seu sal e depois submetendo o composto de fórmula geral [7] ou um seu sal a uma reacção de redução. O dissolvente que se utiliza nesta reacção de redução pode ser qualquer dissolvente desde que não afecte adversamente a reacção e inclui, por exemplo, álcoois, tais como, metanol, etanol, isopropanol e similares; éteres, tais como, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter dimetilico de dietileno-glicol e similares; nitrilos, tais como, acetonitrilo e similares; amidas, tais como, N,N-dimetilformamida e similares; sulfóxidos, tais como, dimetilsulfóxido e similares; água; etc. Estes dissolventes podem ser utilizados em mistura. 28 0 agente de redução que se utiliza nesta reacção inclui, por exemplo, metais alcalinos, tais como, litio, sódio, potássio e similares; metais alcalino-terrosos, tais como, magnésio, cálcio e similares; metais e os seus sais, tais como, hidrossulfito de zinco, alumínio, crómio, titânio, ferro, samário, selénio, sódio e similares; hidretos de metais, tais como, hidreto de di-isobutilalumínio, hidreto de trialquilalumínio, composto de hidreto de estanho, hidro-silano e similares; compostos complexos de hidreto de boro, tais como, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de litio, boro-hidreto de potássio, boro-hidreto de cálcio e similares; compostos complexos de hidreto de alumínio, tais como, hidreto de alumínio e litio e similares, etc.; boranos; alquilboranos; e similares. A quantidade de agente de redução utilizada nesta reacção varia consoante o tipo de agente de redução; contudo, é necessário pelo menos 0,25 mole e, por exemplo, no caso de um composto de complexo de hidreto de boro, a quantidade anterior é pelo menos de 0,25 mole, preferencialmente, de 0,25 a 2 moles, por mole do composto de fórmula geral [8] ou [7] ou de um seu sal.
Esta reacção pode realizar-se normalmente a -20 até 100 °C, preferencialmente, de 0 a 50 °C, durante 10 minutos a 24 horas. 0 dissolvente que se utiliza nesta reacção de fecho do anel pode ser qualquer dissolvente desde que não afecte adversamente a reacção e inclui, por exemplo, éteres, tais como, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter dimetílico de dietileno-glicol e similares; nitrilos, tais como, acetonitrilo e similares, amidas, tais como, N,N-dimetilformamida e similares; sulfóxidos, tais como, 29 dimetilsulfóxido e similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno, xileno e similares; água; etc. Estes dissolventes podem ser utilizados em mistura.
Quando um composto de fórmula geral [8] ou um seu sal é submetido à reacção de fecho do anel para produzir um composto de fórmula geral [7] ou um seu sal ou quando o composto de fórmula geral [6] ou um seu sal é submetido a activação do seu grupo hidroxilo e à reacção de fecho do anel para produzir um composto de fórmula geral [4a] ou de um seu sal, a base que se deseja utilizar inclui, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio e similares e a quantidade de base utilizada é pelo menos igual à quantidade molar, preferencialmente, 1 a 1,5 moles, por mole do composto de fórmula geral [8] ou [6] ou de um seu sal.
Além disso, como catalisador que se deseja utilizar, utiliza-se normalmente um catalisador de transferência de fase conhecido de sal de amónio quaternário; contudo, prefere-se brometo de tetra-n-butilamónio, hidrogeno-sulfato de tetra-n-butilamónio e similares. A quantidade de catalisador utilizada é de 0,01 a 0,2 mole, por mole do composto de fórmula [8] ou [6] ou de um seu sal.
Esta reacção pode ser realizada normalmente de 0 a 100 °C, preferencialmente, de 0 a 30 °C, durante 10 minutos a 24 horas. O composto de fórmula geral [4a] obtido ou o seu sal podem ser utilizados tal qual, sem isolamento, na reacção subsequente. 30 (4) Processo para a produção de um composto de fórmula geral [2b] ou de um seu sal 0 composto de fórmula geral [2b] ou um seu sal podem ser produzidos submetendo o composto de fórmula geral [4a] ou um seu sal a uma reacção de boração.
Especificamente, de acordo, por exemplo, com o processo descrito em Jikken Kagaku Koza, 4a edição, Vol. 24, páginas 61-90 (1992), pode obter-se submetendo um composto de fórmula [4b] ou um seu sal a uma reacção litiação ou reacção de Grignard e depois fazendo reagir com um borato de trialquilo. 0 dissolvente que se utiliza nesta reacção pode ser qualquer dissolvente desde que não afecte adversamente a reacção e inclui, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, tais como, n-hexano, ciclo-hexano e similares; éteres, tais como, éter de dietilo, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, dioxano e similares; etc. Estes dissolventes podem ser utilizados em mistura. O agente de litiação que se utiliza nesta reacção inclui, por exemplo, reagentes de metais alcalinos, tais como, n-butil-litio, terc-butil-litio, fenil-litio, metil-lítio e similares; e bases de amida, tais como, di-isopropilamida de litio, bistrimetilsililamida de litio e similares. Além disso, pode obter-se o reagente de Grignard fazendo reagir o magnésio metálico com o composto representado fórmula geral [4a] ou um seu sal. O borato de trialquilo que se utiliza nesta reacção inclui, por exemplo, borato de trimetilo, borato de trietilo, borato de tri-isopropilo, borato de tributilo e similares. 31 A quantidade de agente de litiação, magnésio metálico ou borato de trialquilo utilizada é pelo menos igual à quantidade molar, preferencialmente, de 1 a 2 moles, por mole do composto de fórmula geral [4a] ou de um seu sal.
Esta reacção pode ser realizada normalmente a -70 até 50 °C, preferencialmente, -60 a 0 °C, durante 10 minutos a 24 horas. O composto de fórmula geral [2b] obtido ou um seu sal pode ser utilizado tal qual sem isolamento na reacção subsequente. 0 composto de fórmula geral [2b] assim obtido ou um seu sal podem ser submetidos, por exemplo, a protecção ou desprotecção para serem convertidos no outro composto de fórmula geral [2b] ou num seu sal.
Quando os compostos de fórmulas gerais [2b], [4a], [6], [7] , [8], [9] e [10] ou os seus sais nos processos de produção mencionados antes, têm isómeros (por exemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros e similares) , podem utilizar-se estes isómeros, os seus solvatos, hidratos e cristais de várias formas.
Quando os compostos de fórmulas gerais [4a], [6], [7], [8] , [9] e [10] ou os seus sais tê um grupo amino, um grupo hidroxilo ou um grupo carboxilo, é também possível proteger previamente estes grupos com um grupo de protecção convencional e eliminar o grupo de protecção após a reacção de uma forma conhecida per se.
Em seguida, o processo para a produção de um composto de fórmula geral [la] ou de um seu sal, utilizando o composto de 32 fórmula geral [2b] ou um seu sal como material inicial explica-se a seguir.
Processo de Produção IIB
em que R1 R2, R4a, R5, R6, R8, R9, X3 e A têm os mesmos significados mencionados antes. 0 composto de fórmula geral [la] ou um seu sal pode obter-se submetendo um composto de fórmula geral [3b] ou um seu sal e o composto de fórmula geral [2b] ou um seu sal a reacção de acoplamento utilizando um catalisador de um complexo de paládio na presença ou na ausência de uma base. 0 dissolvente que se utiliza nesta reacção pode ser qualquer dissolvente desde que não afecte adversamente a reacção e inclui, por exemplo, água; álcoois, tais como, 33 metanol, etanol, propanol e similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno, xileno e similares; hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano e similares; éteres, tais como, dioxano, tetra-hidrofurano, anisole, éter dietilico de dietileno-glicol, Cellosolve de dietilo e similares; ésteres, tais como, acetato de etilo, acetato de butilo e similares; cetonas, tais como, acetona, metil-etil-cetona e similares; nitrilos, tais como, acetonitrilo e similares; amidas, tais como, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e similares; sulfóxidos, tais como, dimetilsulfóxido e similares; etc. Estes dissolventes podem ser utilizados em mistura. A base que utiliza, se desejado, nesta reacção inclui, por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina e similares. 0 catalisador de complexo de paládio que se utiliza nesta reacção inclui, por exemplo, sais inorgânicos de paládio, tais como, cloreto de paládio e similares; sais orgânicos de paládio, tais como, acetato de paládio e similares; e complexos orgânicos de paládio, tais como, tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) , cloreto de bis (tri-fenilfosfino)-paládio(II), cloreto de 1,1'-bis(difenil-fosfino)-ferrocenopaládio(II) e similares. A quantidade do composto de fórmula geral [2b] ou de um seu sal utilizada é pelo menos igual à quantidade molar, preferencialmente de 1,0 a 1,5 moles, por mole do composto de fórmula geral [3b] ou de um seu sal.
Esta reacção de acoplamento pode realizar-se normalmente em atmosfera de gás inerte (por exemplo, árgon, azoto) a 50 até 170 °C, durante 1 minuto a 24 horas. 34 0 sal do composto de fórmula geral [la] inclui, por exemplo, os mesmos sais que foram mencionas para os compostos de fórmulas gerais [2b], [4a], [6], [7], [8], [9] e [10]. O composto de fórmula geral [3b] ou um seu sal pode ser produzido por, por exemplo, pelo processo descrito na patente WO97/29102. III. Processo para a produção de um derivado de l-alquil-5-halogenoisoindolina
Processo de Produção IIIA
em que R4a, R5 e X1 têm os mesmos significados mencionados antes; R5b, R5c e R5d podem ser iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo alquilo; e Y representa um grupo eliminável. O grupo eliminável Y inclui, por exemplo, átomos de halogéneo; grupos (alquil inferior)-sulfoniloxi, tais como 35 metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi e similares; grupos arilsulfoniloxi, tais como, fenil-sulfoniloxi, naftilsulfoniloxi e similares; etc.
Além disso, como grupos alquilo para R5b, R5c e R5d, preferem-se grupos alquilo inferior, tais como grupos metilo e similares.
Os compostos de fórmulas gerais [12] e [11] podem também ser convertidos nos seus sais e, como sais, podem mencionar-se sais normalmente conhecidos em grupo básicos, tais como, grupo amino e similares Como sais com grupos básicos podem mencionar-se, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e similares; sais com ácidos orgânicos carboxílicos, tais como, ácido tartárico, ácido fórmico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético e similares; sais com ácidos sulfónicos, tais como, ácido metano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido mesitileno-sulfónico, ácido naftaleno-sulfónico e similares; etc.
Além disso, os sais dos compostos de fórmulas gerais [6] e [4a] no presente processo de produção incluem os sais que já foram mencionados para o processo de produção IIA. (1) Processo para a produção de um composto de fórmula geral [6] ou de um seu sal 0 composto de fórmula geral [6] ou um seu sal pode ser produzido fazendo reagir um composto de fórmula geral [12] ou um seu sal com um formaldeído ou um seu derivado na presença de um aril-lítio. 36 0 dissolvente que se utiliza nesta reacção pode ser qualquer dissolvente desde que não afecte adversamente a reacção e inclui, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, tais como, n-hexano, ciclo-hexano e similares; éteres, tais como, éter de dietilo, éter de n-dibutilo, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, dioxano e similares. Estes dissolventes podem ser utilizados em mistura. 0 aril-lítio que se utiliza na presente invenção inclui, por exemplo, fenil-litio, bifenil-litio, naftil-litio e similares. 0 formaldeido e os seus derivados incluem, por exemplo, formaldeido, para-formaldeido, trioxano e similares.
As quantidades do aril-litio e do formaldeido ou dos seus derivados utilizados são de 2 moles, preferencialmente, 2 a 5 moles, por mole do composto de fórmula geral [12] ou de um seu sal.
Esta reacção pode ser realizada normalmente a -70 até 50 °C, preferencialmente, -30 a 30 °C, durante 10 minutos a 24 horas. O composto de fórmula geral [6] obtido ou um seu sal pode ser utilizado tal qual sem isolamento na reacção subsequente.
Além disso, o grupo de protecção de amino pode ser submetido a uma reacção de eliminação após a reacção e pode-se introduzir um novo grupo de protecção de amino. (2) Processo para a produção de iam composto de fórmula geral [11] ou de um seu sal 37 0 composto de fórmula geral [11] ou um seu sal pode ser produzido por reacção de um composto de fórmula geral [6] ou de um seu sal com um agente de halogenação, um agente de sulfonilação ou similares, na presença ou na ausência de uma base. 0 dissolvente que se utiliza nesta reacção pode ser qualquer dissolvente desde que não afecte adversamente a reacção e inclui, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, tais como, n-hexano, ciclo-hexano e similares; hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio e similares; éteres, tais como, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano e similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno, xileno e similares; sulfóxidos, tais como, dimetilsulfóxido e similares; amidas, tais como, N,N-dimetilformamida e similares; ésteres, tais como, acetato de etilo e similares; nitrilos, tais como, acetonitrilo e similares; etc. Estes dissolventes podem ser utilizados em mistura.
Além disso, a base que se utiliza, se necessário, inclui, por exemplo, bases orgânicas e inorgânicas, tais como, trietilamina, di-isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, terc-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio e similares. 0 agente de halogenação inclui, por exemplo, oxicloreto fosforoso, oxibrometo fosforoso, tricloreto fosforoso, pentacloreto fosforoso, cloreto de tionilo e similares. 0 agente de sulfonilação inclui, por exemplo, cloreto de metano-sulfonilo, cloreto de p-tolueno-sulfonilo e similares. 38 A quantidade de agente de halogenação ou de agente de sulfonilação utilizada e a quantidade de base que se utiliza, se necessário, é pelo menos igual à quantidade molar, preferencialmente, de 1 a 5 moles, por mole do composto de fórmula geral [6] ou de um seu sal.
Esta reacção pode ser realizada normalmente a -10 até 100 °C, preferencialmente, 0 a 50 °C, durante 10 minutos a 24 horas. O sal do composto de fórmula geral [11] obtido ou um seu sal pode ser utilizado tal qual sem isolamento na reacção subsequente. (3) Processo para a produção do composto de fórmula geral [4a] ou de um seu sal 0 composto de fórmula geral [4a] ou um seu sal podem ser produzidos submetendo o composto de fórmula geral [11] ou um seu sal a uma reacção do fecho do anel, na presença de uma base e na presença ou na ausência de um catalisador. O dissolvente que se utiliza nesta reacção pode ser qualquer dissolvente desde que não afecte adversamente a reacção e inclui, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, tais como, n-hexano, ciclo-hexano e similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno e similares; éteres, tais como, tetra-hidrofurano, dioxano, éter dimetilico de dietileno-glicol, éter de di-n-butilo e similares; hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio e similares; nitrilos, tais como, acetonitrilo e similares; amidas, tais como, N,N- dimetilformamida e similares; sulfóxidos, tais como, 39 dimetilsulfóxido e similares; água; etc. Estes dissolventes podem ser utilizados em mistura. A base que se utiliza nesta reacção inclui, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio e similares.
Como catalisador que se utiliza, se necessário, pode-se utilizar um catalisador de transferência de fase, tal como, os sais conhecidos de amónio quaternário. Contudo, preferencialmente, menciona-se brometo de tetra-n-butilamónio, hidrogeno-sulfato de tetra-n-butilamónio e similares. A quantidade de base utilizada é pelo menos igual à quantidade molar, preferencialmente, de 1 a 10 moles, por mole do composto de fórmula geral [11] ou de um seu sal, e a quantidade do catalisador que se utiliza, se necessário, é de 0,01 a 0,2 mole, por mole do composto de fórmula geral [11] ou de um seu sal.
Esta reacção pode ser realizada normalmente a 0 até 100 °C, preferencialmente, 0 a 40 °C, durante 10 minutos a 24 horas. O composto de fórmula geral [4a] ou um seu sal pode ser utilizado tal qual sem isolamento na reacção subsequente.
Além disso, se necessário, após a eliminação do grupo de protecção de R5, pode introduzir-se um novo grupo de protecção no composto de fórmula geral [4a] ou num seu sal tendo em consideração a via de produção subsequente. 40
Quando os compostos de fórmulas gerais [4a], [6], [11] e [12] ou os seus sais no processo de produção mencionado antes, têm isómeros (por exemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros e similares) , podem utilizar-se este isómeros. Também se podem utilizar várias formas de solvatos, hidratos e cristais.
Além disso, quando os compostos de fórmulas gerais [4a], [6], [11] e [12] ou os seus sais têm um grupo amino, um grupo hidroxilo ou um grupo carboxilo, é possível proteger previamente estes grupos com um grupo de protecção convencional e eliminar o grupo de protecção depois da reacção de uma maneira conhecida per se. A seguir, explica-se um processo para a produção de um composto de fórmula geral [la] ou de um seu sal utilizando como material inicial o composto de fórmula geral [4a] ou um seu sal. 41
Processo de Produção IIIB
em que R1, R2, R4a, R5, R6, R8, R9, A, X1 e X2 têm os mesmos significados mencionados antes. (1) Processo para a produção de um composto de fórmula geral [2b] ou de um seu sal 0 composto de fórmula geral [2b] ou um seu sal podem ser produzidos submetendo o composto de fórmula geral [4a] ou um seu sal a uma reacção de introdução de boro.
Especificamente, pode obter-se submetendo o composto de fórmula geral [4a] ou um seu sal a uma reacção de litiação ou 42 a uma reacção de Grignard de acordo com, por exemplo, o processo descrito em Jikken Kagaku Koza, 4a edição, vol. 24, páginas 61-90 (1992) e depois a uma reacção com borato de trialquilo. O dissolvente que se utiliza nesta reacção pode ser qualquer dissolvente desde que não afecte adversamente a reacção e inclui, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, tais como, n-hexano, ciclo-hexano e similares; éteres, tais como, éter de dietilo, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, dioxano e similares; etc. Estes dissolventes podem ser utilizados em mistura. 0 agente de litiação que se utiliza nesta reacção inclui, por exemplo, reagentes de metal alcalinos ou reagentes de metais e arilo, tais como, n-butil-lítio, terc-butil-lítio, fenil-litio, metil-litio e similares; e bases de amida, tais como, di-isopropilamida de litio, bistrimetil-sililamida de litio e similares. Além disso, pode obter-se o reagente de Grignard fazendo reagir magnésio metálico com o composto representado pela fórmula [4a] ou um seu sal. O borato de trialquilo que se utiliza nesta reacção inclui, por exemplo, borato de trimetilo, borato de trietilo, borato de tri-isopropilo, borato de tributilo e similares.
As quantidades de agente de litiação, magnésio metálico e borato de trialquilo utilizados são pelo menos iguais à quantidade molar, preferencialmente, de 1 a 2 moles, por mole do composto de fórmula geral [4a] ou de um seu sal.
Esta reacção pode ser realizada normalmente a -70 até 50 °C, preferencialmente, -60 a 0 °C, durante 10 minutos a 24 horas. 43 0 composto de fórmula geral [2b] obtido ou um seu sal pode ser utilizado tal qual sem isolamento na reacção subsequente. (2) Processo para a produção de vim composto de fórmula geral [la] ou de vim seu sal 0 composto de fórmula geral [la] ou um seu sal pode obter-se submetendo o composto de fórmula geral [2b] ou um seu sal e o composto de fórmula geral [3] ou um seu sal a uma reacção de acoplamento utilizando um catalisador de paládio na presença ou na ausência de uma base. 0 dissolvente que se utiliza nesta reacção não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção e inclui, por exemplo, água; álcoois, tais como, metanol, etanol, propanol e similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno, xileno e similares; hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano e similares; éteres, tais como, dioxano, tetra-hidrofurano, anisole, éter dimetilico de dietileno-glicol, éter dietilico de dietileno-glicol, éter dimetilico de etileno-glicol e similares; ésteres, tais como, acetato de etilo, acetato de butilo e similares; cetonas, tais como, acetona, metil-etil-cetona e similares; nitrilos, tais como, acetonitrilo e similares; amidas, tais como, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e similares; sulfóxidos, tais como, dimetilsulfóxido e similares; etc. Estes dissolventes podem ser utilizados em mistura. A base que se utiliza nesta reacção inclui, se desejado, por exemplo, hidrogenocarbonato e sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina e similares e a quantidade de base utilizada é pelo menos igual à quantidade 44 molar, preferencialmente, 2 a 5 moles, por mole do composto de fórmula geral [3] ou de um seu sal.
Além disso, o catalisador de paládio que se utiliza nesta reacção inclui, por exemplo, paládio metálico, tal como, paládio em carvão activado, paládio negro e similares; sais inorgânicos de paládio, tais como cloreto de paládio e similares; sais orgânicos de paládio, tais como acetato de paládio e similares; e complexos orgânicos de paládio, tais como, tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0), cloreto de bis-(trifenilfosfino)paládio(II), cloreto de 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferrocenopaládio(II) e similares. A quantidade de catalisador de paládio utilizada é de pelo menos 0,00001 mole, preferencialmente, 0,001 a 0,05 mole, por mole do composto de fórmula geral [3] ou de um seu sal. A quantidade de composto de fórmula geral [2b] ou de um seu sal utilizada é pelo menos igual à quantidade molar, preferencialmente, de 1,0 a 1,5 moles, por mole do composto de fórmula geral [3] ou um seu sal.
Esta reacção de acoplamento pode ser realizada normalmente numa atmosfera de gás inerte (por exemplo, árgon, azoto), a 50 até 170 °C, durante 1 minuto a 24 horas.
Os sais dos compostos de fórmulas gerais [la], [2b] e [3] no processo de produção IIIB incluem os mesmos sais que se explicitaram antes. O composto de fórmula geral [3] ou um seu sal podem ser produzidos, por exemplo, pelo processo descrito na patente WO97/29102. 45 IV. Proceso para a preparação de iam derivado do ácido 7-bromoquinolonocarboxílico
Processo de Produção IVA
COOR18 r’*-X [Í4]
Sr
COOR
Ta
COOR1b ΠΠ 1) Orío-èstcr ou sestaf 2) R^-NH, 118]
O
O
COOR1i> em que Rlb, R2a e R7a têm os mesmos significados mencionados antes; Rla representa um grupo de protecção de carboxilo; e X representa um átomo de halogéneo. 46
Como os compostos de fórmulas gerais [3a] e [13] a [19] podem ser convertidos nos seus sais e como estes sais podem mencionar-se os sais conhecidos normalmente utilizados em grupos básicos, tais como grupos amino e similares e em grupos ácidos, tais como grupo hidroxilo, grupo carboxilo e similares. Os sais em grupos básicos incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos, tais como, ácido cloridrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico e similares; os sais com ácidos orgânicos carboxilicos, tais como, ácido tartárico, ácido fórmico, ácido láctico, ácido citrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético e similares; e sais com ácidos sulfónicos, tais como, ácido metano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido mesitileno-sulfónico, ácido naftaleno-sulfónico e similares. Os sais de grupos ácidos incluem, por exemplo, sais com metais alcalinos, tais como de sódio, potássio e similares; os sais com metais alcalino-terrosos, tais como de cálcio, magnésio e similares; sais com amónio; sais com bases orgânicas contendo azoto, tais como, trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclo-hexilamina, procaina, dibenzilamina, N-benzil-b-fenetilamina, 1-efenamina, N,Ν'-dibenziletilenodiamina e similares; etc. (1) Processo para a produção de um composto de fórmula geral [15] ou de um seu sal 0 composto de fórmula geral [15] ou um seu sal podem ser produzidos fazendo reagir um composto de fórmula geral [13] ou um seu sal com um composto de fórmula geral [14] na presença ou na ausência de uma base. 0 dissolvente que se utiliza nesta reacção pode ser qualquer dissolvente desde que não afecte adversamente a 47 reacção e inclui, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, tais como, n-hexano, ciclo-hexano e similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno, xileno e similares; éteres, tais como, éter de dimetilo, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, dioxano e similares; hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano e similares; amidas, tais como, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e similares; nitrilos, tais como acetonitrilo e similares; sulfóxidos, tais como, dimetilsulfóxido e similares; água; etc. Estes dissolventes podem ser utilizados em mistura. Além disso, quando se utiliza água como dissolvente, a utilização de um catalisador de transferência de fase conhecido é normalmente eficaz. 0 catalisador de transferência de fase utilizado inclui, por exemplo, sais de amónio quaternário, tais como brometo de tetrametilamónio, brometo de tetrabutilamónio, cloreto de tetrabutilamónio, hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio e similares. Quando se utiliza o catalisador de transferência de fase, a quantidade utilizada é de pelo menos 0,1 mole, preferencialmente, 0,3 a 1,0 mole, por mole do composto de fórmula geral [13] ou de um seu sal.
Como base que pode ser utilizada, se desejado, pode mencionar-se hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio e similares.
As quantidades de base e o composto de fórmula geral [14] utilizados são, cada uma delas, pelo menos iguais à quantidade molar, preferencialmente, de 1 a 10 moles, por mole do composto de fórmula geral [13] ou de um seu sal. 48
Esta reacção pode ser realizada normalmente a 0 até 180 °C, durante 5 minutos a 30 horas. O composto de fórmula geral [15] obtido ou um seu sal pode ser utilizado tal qual sem isolamento na reacção subsequente. (2) Processo para a produção de um composto de fórmula geral [16] ou de um seu sal O composto de fórmula geral [16] ou um seu sal pode obter-se submetendo o composto de fórmula geral [15] ou um seu sal a uma reacção convencional de eliminação do grupo de protecção do grupo carboxilo. (3) Processo para a produção de um composto de fórmula geral [17] ou de vim seu sal 0 composto de fórmula geral [17] ou um seu sal pode obter-se submetendo o composto de fórmula geral [16] ou um seu sal a uma reacção de cetoesterificação normalmente conhecida neste dominio. (3-a) O composto de fórmula geral [17] ou um seu sal pode obter-se por activação do grupo carboxilo do composto de fórmula geral [16] ou de um seu sal, de acordo com o processo descrito em Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 18, página 72 (1979), por exemplo, por conversão de um grupo carboxilo numa forma activa de amida do ácido ou similar, utilizando N,N'-carbonildi-imidazole e depois fazendo reagir as espécies activadas com um sal de magnésio de um monoéster de ácido malónico. 49 0 dissolvente que se utiliza nesta reacção não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção e inclui, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno, xileno e similares; éteres, tais como, dioxano, tetra-hidrofurano, éter de dietilo e similares; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano e similares; e amidas, tais como, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e similares. Estes dissolventes podem ser utilizados em mistura. A quantidade de sal de magnésio de um monoéster de ácido malónico utilizada é pelo menos igual à quantidade molar, preferencialmente, 1 a 2 moles, por mole do composto de fórmula geral [16] ou de um seu sal.
Esta reacção pode ser realizada normalmente a 0 até 100 °C, preferencialmente, 10 a 80 °C, durante 5 minutos a 30 horas. (3 —b) Alternativamente, o composto de fórmula geral [17] ou um seu sal pode obter-se, por exemplo, convertendo o grupo carboxilo do composto de fórmula geral [16] ou de um seu sal num halogeneto de ácido, utilizando um agente de halogenação, tal como, cloreto de tionilo ou similar, fazendo depois reagir o halogeneto de ácido com um sal de um diéster de ácido malónico com um metal, tal como, sódio, etoxi-magnésio ou similar e submetendo depois o produto da reacção a uma eliminação parcial do grupo de protecção de carboxilo e a uma reacção de descarbonização utilizando ácido p-tolueno-sulfónico ou ácido trifluoroacético num dissolvente contendo água. 50 0 dissolvente que se utiliza na reacção do halogeneto de ácido com o sal metálico de um diéster de ácido malónico não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção e inclui, especificamente, os mesmos dissolventes de (3-a) anterior. A quantidade do sal de metal de um diéster do ácido malónico utilizada é pelo menos igual à quantidade molar, preferencialmente, de 1 a 3 moles, por mole do composto de fórmula geral [16] ou de um seu sal.
Esta reacção pode ser realizada normalmente a -50 até 100 °C, durante 5 minutos a 30 horas. (4) Processo para a produção de um composto de fórmula geral [19] ou de um seu sal (4-a) O composto de fórmula geral [19] ou um seu sal podem obter-se fazendo reagir o composto de fórmula geral [17] ou um seu sal com um orto-éster, tais como, ortoformiato de metilo, ortoformiato de etilo ou similar em anidrido acético e fazendo reagir depois o produto da reacção com um composto de fórmula geral [18] ou um seu sal. O dissolvente que se utiliza nesta reacção não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção e inclui, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno, xileno e similares; éteres, tais como, dioxano, tetra-hidrofurano, anisole, éter dietilico de dietileno-glicol, Cellosolve de metilo e similares; álcoois, tais como, metanol, etanol, propanol e similares; hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano e similares; amidas, tais como, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e similares; 51 sulfóxidos, tais como, dimetil-sulfóxido e similares; etc. Estes dissolventes podem ser utilizados em mistura. A quantidade do orto-éster utilizado é pelo menos igual à quantidade molar, preferencialmente, de 1 a 10 moles por mole do composto de fórmula geral [17] ou um seu sal. Estas reacções podem ser realizadas normalmente a 0 até 150 °C, preferencialmente, 50 a 150 °C, durante 20 minutos a 50 horas.
De modo a fazer reagir subsequentemente o composto de fórmula geral [18] ou um seu sal, é suficiente utilizar este composto de fórmula geral [18] ou um seu sal, numa quantidade pelo menos igual à quantidade molar do composto de fórmula geral [17] ou de um seu sal e é suficiente que se realize a reacção normalmente a 0 até 100 °C, preferencialmente, 10 a 60 °C, durante 20 minutos a 30 horas. (4-b) Alternativamente, o composto de fórmula geral [19] ou um seu sal pode também ser derivado, fazendo reagir o composto de fórmula geral [17] ou um seu sal com um acetal, tal como, acetal de dimetilo e N,N-dimetilformamida, acetal de dietilo e N,N-dimetilformamida ou similar, na presença ou na ausência de um anidrido de ácido, tal como anidrido acético ou similar e fazendo depois reagir o produto da reacção com o composto de fórmula geral [18] ou um seu sal.
Quando se utiliza um anidrido de ácido, a quantidade utilizada é pelo menos igual à quantidade molar, preferencialmente, de 1 a 5 moles, por mole do composto de fórmula geral [17] ou de um seu sal. O dissolvente que se utiliza nesta reacção não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a 52 reacção e inclui especificamente os mesmos dissolventes mencionados antes em (4-a). A quantidade de acetal utilizada é pelo menos igual à quantidade molar, preferencialmente, cerca de 1 a 5 moles, por mole do composto de fórmula geral [17] ou de um seu sal.
Estas reacções podem ser realizadas normalmente a 0 até 100 °C, preferencialmente, 20 a 85 °C, durante 20 minutos a 50 horas.
Para fazer reagir subsequentemente o composto de fórmula geral [18] ou um seu sal, é suficiente utilizar este composto de fórmula geral [18] ou um seu sal numa quantidade pelo menos igual à quantidade molar do composto de fórmula geral [17] ou de um seu sal e é suficiente realizar a reacção normalmente a 0 até 100 °C, preferencialmente, 10 a 60 °C, durante 20 minutos a 30 horas. (5) Processo para a produção de um composto de fórmula geral [3a] ou de um seu sal O composto de fórmula geral [3a] ou um seu sal pode obter-se submetendo um composto de fórmula geral [19] ou um seu sal a uma reacção do fecho do anel na presença ou na ausência de um sal de fluoreto ou de uma base. O dissolvente que se utiliza nesta reacção não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção e inclui, por exemplo, amidas, tais como, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e similares; éteres, tais como, dioxano, anisole, éter dimetilico de dietileno-gi icol, Cellosolve de dimetilo e similares; sulfóxidos, tais 53 como, dimetil-sulfóxido e similares; água; etc. Estes dissolventes podem ser utilizados em mistura. 0 sal de fluoreto que se utiliza, se desejado, nesta reacção inclui, por exemplo, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio e similares. A base que se utiliza, se desejado, nesta reacção inclui, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio e similares.
As quantidades do sal de fluoreto e da base utilizadas em cada reacção são pelo menos iguais às quantidades molares, preferencialmente, de 1,0 a 3,0 moles, por mole do composto de fórmula geral [19] ou de um seu sal. Esta reacção pode ser realizada normalmente a 0 até 180 °C, durante 5 minutos a 30 horas. O composto de fórmula geral [3a] obtido ou um seu sal pode ser utilizado tal qual sem isolamento na reacção subsequente. O composto de fórmula geral [3a] assim obtido ou um seu sal podem ser convertidos noutros compostos de fórmula geral [3a] ou nos seus sais submetendo o primeiro a uma reacção de protecção e/ou a uma reacção de desprotecção.
Quando os sais dos compostos de fórmulas gerais [3a] e [13] a [19] ou os seus sais, nos processos de produção mencionados antes, têm isómeros (por exemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros e similares), podem utilizar-se este isómeros e pode utilizar-se também solvatos, hidratos e cristais de várias formas. 54
Além disso, quando os compostos de fórmulas gerais [3a] e [13] a [19] ou os seus sais têm um grupo amino, um grupo hidroxilo ou um grupo carboxilo, é possivel proteger previamente estes grupos com um grupo de protecção convencional e eliminar o grupo de protecção depois da reacçao, de uma maneira conhecida per se.
Em seguida, explica-se um processo para a produção de um composto de fórmula geral [lb] ou de um seu sal utilizando o composto de fórmula geral [3a] ou um seu sal, como material inicial.
Processo de Produção IVB
os significados mencionados antes. mesmos 0 composto de fórmula geral [lb] ou um seu sal podem ser produzidos submetendo o composto de fórmula geral [2] ou um 55 seu sal e o composto de fórmula geral [3a] ou um seu sal a uma reacção de acoplamento utilizando um catalisador de paládio na presença ou na ausência de uma base. 0 dissolvente que se utiliza nesta reacção não está particularmente limitado desde que não afecte adversamente a reacção e inclui, por exemplo, água; álcoois, tais como, metanol, etanol, propanol e similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno, xileno e similares; hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano e similares; éteres, tais como, dioxano, tetra-hidrofurano, anisole, éter dietilico de dietileno-glicol, Cellosolve de dimetilo e similares; ésteres, tais como, acetato de etilo, acetato de butilo e similares; cetonas, tais como, acetona, metil-etil-cetona e similares; nitrilos, tais como, acetonitrilo e similares; amidas, tais como, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e similares; sulfóxidos, tais como, dimetil-sulfóxido e similares; etc. Estes dissolventes podem ser utilizados em mistura. A base que se utiliza, se desejado, nesta reacção inclui, por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonate de potássio, trietilamina e similares. 0 catalisador de paládio que se utiliza nesta reacção inclui, por exemplo, paládio metálico, tais como, paládio em carvão activado, paládio negro e similares; sais inorgânicos de paládio, tais como, cloreto de paládio e similares; sais orgânicos de paládio, tais como, acetato de paládio e similares; e complexos orgânicos de paládio, tais como, tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0), cloreto de bis(tri-fenil-fosfino)-paládio(II), cloreto de 1,1'-bis(difenil-fosfino)-ferrocenopaládio(II) e similares. 56 A quantidade de catalisador de paládio utilizada é pelo menos de 0,01 % em mole, preferencialmente, 0,1 a 1,0 % em mole, com base na quantidade de composto de fórmula geral [3a] ou de um seu sal. A quantidade do composto de fórmula geral [2] ou um seu sal utilizada é pelo menos igual à quantidade molar, preferencialmente, de 1,0 a 1,5 moles, por mole do composto de fórmula geral [3a] ou de um seu sal.
Esta reacção de acoplamento pode realizar-se normalmente em atmosfera de gás inerte (por exemplo, árgon, azoto), a 50 até 170 °C, durante 1 minuto a 24 horas.
Os sais do composto de fórmula geral [ lb ] incluem os sais mencionados antes como sais dos compostos de fórmulas gerais [3a] e [13] a [19]. O composto de fórmula geral [2] ou um seu sal podem ser produzidos, por exemplo, pelo processo descrito na patente WO97/2910 e nos processos de produção IB e IIA anteriores.
Os sais do composto de fórmula geral [2] incluem os mesmos sais mencionados antes como sais dos compostos de fórmula gerais [3a] e [13] a [19]. v. Sal do ácido 7-isoindolino-3-quinolinocarboxílico, o seu hidrato e uma composição que o contém como ingrediente activo
Para produzir metano-sulfonato do ácido (R)-1- ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico (T- 3811), é suficiente produzi-lo por um processo normalmente 57 conhecido para a produção de um sal de um composto. Especificamente, pode obter-se metano-sulfonato de T-3811 fazendo uma suspensão ou dissolvendo T-3811, por exemplo, num álcool, tal como, metanol, etanol ou similar; N,N-dimetil-formamida; um dissolvente misto de metanol-éter; ou similar, adicionando ácido metano-sulfónico à suspensão resultante ou à solução resultante para reagir com T-3811.
Além disso, um metano-sulfonato de T-3811 pode também ser produzido por desidratação de mono-hidrato de metano-sulfonato de T-3811 num dissolvente, por exemplo, um álcool, tal como, metanol, etanol ou similar; N,N-dimetilformamida; um dissolvente misto de metanol-éter; ou similar.
Para produzir mono-hidrato de metano-sulfonato de T-3811, é suficiente produzi-lo por um processo normalmente conhecido para a produção de um hidrato de um sal de um composto. Especificamente o mono-hidrato de metano-sulfonato de T-3811 pode ser produzido, por exemplo, fazendo uma suspensão ou dissolvendo T-3811 num álcool contendo água, tal como, etanol contendo água, isopropanol contendo água ou similar; acetonitrilo contendo água; acetona contendo água; tetra-hidrofurano contendo água; ácido acético contendo água; N,N-dimetilformamida contendo água; água; ou similar, adicionando ácido metano-sulfónico à suspensão ou à solução resultante para reagir com T-3811.
Quando se utiliza metano-sulfonato de T-3811 ou um seu mono-hidrato como ingrediente activo para preparar uma sua composição com um ingrediente activo, é preferível preparar uma composição da preparação em que o ingrediente activo é um veículo aceitável como preparação. 58 0 veículo aceitável como preparação que se utiliza na presente invenção inclui especificamente excipientes, tais como, lactose, amido de milho, celulose cristalina, manitol, eritritol, sacarose e similares; desintegrantes, tais como, carboximetil-amido sódico, carmelose cálcica, croscarmelose sódica, celulose hidroxipropílica com um grau de substituição baixo, crospovidona e similares; ligantes, tais como, celulose hidroxipropílica, povidona, celulose metílica e similares; lubrificantes, tais como, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, ácido silícico ligeiramente anidro e similares; agentes de revestimento, tais como, celulose hidroxipropilmetílica, celulose etílica, álcool polivinílico, copolímero de ácido metacrílico, succinato de acetato de celulose hidroxipropilmetílica e similares; plastificantes, tais como, macrogol, triacetato de glicerina, citrato de trietilo e similares; agentes corantes, tais como, sesquióxido de ferro, sesquióxido de ferro amarelo, alimento amarelo N°. 5, óxido de titânio e similares; agentes adoçantes, tais como, sacarato de sódio, aspartamo, amido de maltose-amido hidrogenado e similares; melhoradores de viscosidade, tais como, gelatina, alginato de sódio e similares; agentes de tonicidade, tais como, manitol, glicose, xilitol e similares; agentes de ajustamento do pH, tais como, ácido metano-sulfónico, solução de lactato de sódio e similares; dissolventes, tais como, água para inj ecção e similares; agentes tensioactivos, tais como, polisorbato 80, éster do ácido alifático de sorbitano, macrogol 400 e similares; bases de pomadas, tais como, vaselina branca, polietileno-glicol, propileno-glicol, cetanol e similares; etc.
Além disso, a quantidade de metano-sulfonato de T-3811 ou do seu mono-hidrato contida na composição, é normalmente 59 de 0,05 a 70 % em peso, preferencialmente, 0,5 a 20 % em peso, com base no peso da composição. A composição da presente invenção pode ser preparada sob várias formas de dosagem, por exemplo, formas de dosagem internas sólidas e liquidas, tais como, comprimidos, cápsulas, grânulos, pílulas, grãos, pós, xaropes e similares; soluções, tais como, soluções para injecção, gotas para os olhos e similares; formas de dosagem semi-sólidas, tais como pomadas, cremes, géis, gelatinas e similares. O regime de dosagem, a dose e o número de administrações da composição da presente invenção pode ser seleccionada, apropriadamente, consoante o sintoma do paciente e é normalmente suficiente administrar a composição numa proporção de 0,1 a 100 mg/kg por dia, por adulto, em termos de T-3811 numa ou em várias porções.
Em seguida, explica-se a solubilidade de vários sais de T-3811.
[Método de Análise]
Determinou-se a solubilidade de cada sal de T-3811 pelo processo seguinte: A cerca de 50 mg de cada um dos sais de T-3811 adiciona-se 2 mL de água destilada e agita-se e mistura-se. Expôs-se esta solução de amostra a uma irradiação por ondas ultra-sónicas (SOLID STATE 1.200, Cho-onpa Kogyo), em água fria, durante 3 horas e depois filtra-se através de um filtro com uma dimensão de poro de 0,45 ym (MILLEX-HV13, MILLIPORE) . O teor de T-3811 neste 60 filtrado determina-se por meio de uma cromatografia liquida.
Os resultados obtidos estão ilustrados no quadro 1.
Quadro 1
Sal de T-3811 PH Solubilidade (pg/mL) Metano-sulfonato 3, 66 16.510 Fosfato 3,29 8.520 L-lactato 4,40 1.980 Sal de sódio 10,11 2.340 Citrato 3, 90 420 Acetato 4,22 6.230 Cloridrato 3, 99 5.450 Sal de magnésio 7,58 60 Sulfato 3,46 1.170
MELHOR PRÁTICA PARA A REALIZAÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO
Os exemplos 1-1 a 1-4, os exemplos II-l a 11-11, os exemplos de produção II-l e II-2, os exemplos III-l a III-8, os exemplos de produção III-l a III-3, os exemplos IV-1 a IV- 5 e os exemplos de produção IV-1 e IV-2 são exemplos de referência que descrevem etapas de preparação para a sintese dos compostos reivindicados mas não estão cobertos pelas reivindicações concedidas.
Incidentalmente, as taxas de mistura nos eluentes estão todas em volume e como veiculos, na cromatografia em coluna, utiliza-se gel de silica 60 (70 a 230 mesh) (MERCK & CO., INC.) ou BW-127ZH (produzido pela Fuji Silicia Chemical Co., Ltd.). 61
Além disso, a abreviatura utilizada tem o seguinte significado: TFA: ácido trifluoroacético Exemplo 1-1
Em 5 mL de tolueno, dissolve-se 500 mg de (R)-5-bromo-2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-isoindolina e depois adiciona-se, sucessivamente, 510 mg de trietilamina, 35 mg de cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) e 330 mg de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. Depois, aquece-se a mistura resultante à temperatura de refluxo, durante 5 horas, em atmosfera de azoto. Em seguida, adiciona-se à mistura reaccional 480 mg de 7-bromo-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-di-hidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etilo, 360 mg de carbonato de sódio e 35 mg de cloreto de bis (trifenilfosfino)-paládio (II) e depois aquece-se a mistura resultante à temperatura de refluxo, durante 3 horas em atmosfera de azoto. Adiciona-se a mistura reaccional a uma mistura dissolvente de 20 mL de acetato de etilo e 10 mL de água e separa-se a camada orgânica. Lava-se a camada orgânica separada com uma solução salina saturada e depois seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Elimina-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida e purifica-se o residuo obtido por meio de uma cromatograf ia em coluna de gel de silica (eluente; hexano : acetato de etilo =1 : 2), para se obter 470 mg de (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[2-(2,2-dimetilpropanoil)-l-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindolin-5-il]-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilato de etilo. IV (KBr) cm' _1: 1730, 1610 RMN (CDCls) valor de δ: 0,85-1, . 45 (4H, m) , 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, d, J= 6,0 Hz), 1,50 (3H, t, J= 7,0 Hz), 4,12 (1H, m) , 4,41 (2H, q , J= 7,0 Hz), 4,95 (1H / d, J= 12,0 Hz), 5,08 (1H, 62 d, J= 12,0 Hz), 5,50 (1H, q, J= 6,0 Hz), 5,90 (1H, t, J= 76,0 Hz), 7,39 (1, d, J= 8,0 Hz), 7,41 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,49 (1H, s), 7,54 (1H, d, J= 8,0 Hz), 8,45 (1H, d, J= 8,0 Hz), 8,69 (1H, s)
Exemplo 1-2
Em 10 mL de dioxano, dissolveu-se 1 g de (R)-5-bromo-2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-isoindolina e depois adiciona-se, sucessivamente, 1,02 g de trietilamina, cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II) e 650 mg de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolano, depois aquece-se a mistura resultante à temperatura de refluxo, durante 2 horas, em atmosfera de azoto. Adiciona-se a mistura reaccional a uma mistura dissolvente de 30 mL de acetato de etilo e 20 mL de água e ajusta-se o pH para 2 com 2 moles/litro de ácido clorídrico e depois separa-se a camada orgânica. Lava-se a camada orgânica separada com uma solução salina saturada e depois seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Elimina-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida e purifica-se o resíduo obtido por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; hexano : acetato de etilo =5 : 1), para se obter 400 mg de (R)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-l-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxoborolan-2-il)isoindolina. IV (KBr) cm-1: 1740, 1620, 1360, 1145 RMN (CDCI3) valor de õ: 1,33 (9H, s) , 1,35 (12H, s) , 1,46 (3H, d, J= 6,0 Hz), 4,93 (1H, d, J= 12,0 Hz), 5,00 (1H, d, J= 12,0 Hz), 5,46 (1H, q, J= 6,0 Hz), 7,25 (1H, d, J= 7,0 Hz), 7,71 (1H, s), 7,75 (1H, d, J= 7,0 Hz)
Exemplo 1-3
Em 3 mL de dimetil-sulfóxido dissolve-se 200 mg de (R)-5-bromo-2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metilisoindolina e depois 63 adiciona-se, sucessivamente, 200 mg de acetato de potássio, 14 mg de cloreto de bis (trifenilfosfino) -paládio (II) e 170 mg de 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il-4',4',5',5'-tetrametil-1',3',2'-dioxaborolano e depois aquece-se a mistura resultante à temperatura de refluxo, durante 5 horas, em atmosfera de azoto. Adiciona-se a mistura reaccional a uma mistura dissolvente de 10 mL de acetato de etilo e 10 mL de água e depois ajusta-se o pH para 2 com 2 moles/litro de ácido clorídrico, depois separa-se a camada orgânica. Lava-se a camada orgânica separada com uma solução salina saturada e depois seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Elimina-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida e purifica-se o resíduo obtido por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; hexano : acetato de etilo =5 : 1), para se obter 140 mg de (R)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-l-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxo-borolan-2-il)isoindolina.
Exemplo 1-4
Em 15 mL de etanol, dissolve-se 2,5 g de (R)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-l-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxo-borolan-2-il)isoindolina e depois adiciona-se 2,8 g de 7-bromo-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-di-hidro-4-oxoquino-lino-3-carboxilato de etilo e 1,1 g de carbonato de sódio. Em seguida, adiciona-se 150 mg de paládio a 10 % em carvão activado, em atmosfera de azoto e depois aquece-se à temperatura de refluxo, durante 3 horas, na mesma atmosfera. Depois de se arrefecer a mistura reaccional, adiciona-se uma mistura dissolvente de 15 mL de água e 30 mL de acetona e recolhem-se os cristais depositados por filtração, para se obter 3,6 g de (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[2-(2,2-dimetilpropanoil)-l-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindolin-5-il]-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilato de etilo. 64
Exemplo de Referência 1-1
Em 68 mL de ácido clorídrico conc., faz-se uma suspensão de 34 g de l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[2-(2,2-dimetilpropanoil)-l-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindolin-5-il]-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilato de etilo e aquece-se a suspensão à temperatura de refluxo, durante 3 horas, depois adiciona-se 340 mL de água e depois elimina-se 170 mL do dissolvente por destilação a pressão atmosférica, durante 3 horas. Depois de se arrefecer a mistura reaccional, adiciona-se 17 mL de etanol e recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração. Faz-se uma suspensão do cloridrato do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindolin-5-il)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolino-carboxílico em 340 mL de água e ajusta-se o pH da suspensão para 7,5 com 2 moles/litro de uma solução de hidróxido de sódio, com arrefecimento, depois recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 25, 55 g de mono-hidrato do ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindolin-5-il)-4-oxo-l, 4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico.
Exemplo de Referência 1-2
Em 192 mL de etanol, a 50 %, faz-se uma suspensão de 24 g de mono-hidrato do ácido (R) -l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7- (l-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindolin-5-il)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico e aquece-se a suspensão a 40 °C, depois adiciona-se 5,71 g de ácido metano-sulfónico para formar uma solução uniforme. Em seguida, adiciona-se à solução 2,4 g de carvão activado e agita-se a mistura resultante, à mesma temperatura, durante 10 minutos, e depois filtra-se. Concentra-se o filtrado e recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 26, 64 g de 65 mono-hidrato de metano-sulfonato do ácido (R) -1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-iso-indolin-5-il) -4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico.
Exemplo de Referência II-I
Em 1,300 mL de água, dissolve-se 130 g de hidróxido de sódio e faz-se nessa solução uma suspensão de 188 g de (1R)-1-feniletilamina, depois adiciona-se, gota a gota, à suspensão, 287 mL de cloreto de pivaloilo, a 20 °C, durante 40 minutos. Agita-se a mistura resultante à mesma temperatura, durante 1,5 horas e recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 289 g de N-[(IR)-1-feniletil]-2,2-dimetilpropanamida.
[a] D = 97 (29 °C, c= 1,0, CHC13) IV (KBr) cm-1: vc=0 1.637 RMN (CDC13) valor de δ: 1,20 (9H, s) , 1,48 (3H, d, J= 6,8
Hz), 5,11 (1H, m) , 5,8 (1H, s largo), 7,31 (5H, s)
Exemplo II-1
Em 466 mL de tetra-hidrofurano, dissolve-se 77,7 g de N-[(IR)-1-feniletil]-2,2-dimetilpropanamida e adiciona-se a esta solução, gota a gota, 500 mL de uma solução de n-butil-lítio em n-hexano (solução 1,6 M), a -30 °C, durante 30 minutos. Depois da adição, gota a gota, a temperatura da mistura resultante eleva-se para 0 °C e agita-se a mistura à mesma temperatura, durante 1,5 horas e depois arrefece-se novamente para -30 °C, depois introduz-se dióxido de carbono na mistura. Depois da introdução, adiciona-se a mistura reaccional a uma mistura dissolvente de 500 mL de acetato de etilo e 932 mL de água e separa-se a camada aquosa. Adiciona-se à camada aquosa 200 mL de cloreto de metileno e depois ajusta-se o pH da camada aquosa para 3 com ácido clorídrico 66 6N e depois separa-se a camada orgânica. Elimina-se o dissolvente da camada orgânica por destilação a pressão reduzida e dissolve-se o residuo assim obtido em 310 mL de metanol. Adiciona-se a esta solução 72,6 g de ácido metano-sulfónico e aquece-se a mistura resultante à temperatura de refluxo, durante 3 horas e depois arrefece-se para 40 °C, depois adiciona-se, gota a gota, 777 mL de água à mistura resultante e recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 77,2 g de cristais incolores de 2-{(IR)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}-benzoato de metilo.
[a] d = 52 (29 °C, c == 1,0, CHCI3) IV (KBr) cm 1: vc=0 1.722, 1.639 RMN (CDC13 ) valor de δ: 1,17 (9H, s) , 1,47 (3H, d, J= 7,1 Hz) , 3, 93 (3H, s) , 5,4- 5,6 (1H, m), 7,1-7,6 (4H, m), 7,86 (1H , dd, J = 7,1, 1 ,2 Hz)
Exemplo II-2
Em 560 mL de ácido sulfúrico, dissolve-se 70 g de 2-{(IR)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}-benzoato de metilo e adiciona-se a esta solução 64,2 g de N-bromoisocianurato de sódio, a 0 °C, depois agita-se a mistura resultante com um arrefecimento com gelo, durante 3 horas. Adiciona-se a mistura reaccional a uma mistura dissolvente de 420 mL de cloreto de metileno e 1.050 mL de água e eliminam-se os insolúveis por meio de filtração e depois separa-se a camada orgânica. Lava-se a camada orgânica obtida com uma solução aquosa 0,5 N de hidróxido de sódio e depois seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, depois elimina-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida. O residuo assim obtido recristaliza em ciclo-hexano, para se obter 74,2 g de cristais incolores de 5-bromo-2-{(IR)-1-[(2,2-dimetilpropanoil) -amino] -etil jbenzoato de metilo. 67 [oí] d = 53 (29 °C, c= 1,0, CHC13) IV (KBr) cm-1: vc=0 1.726, 1.709, 1.637 RMN (CDCI3) valor de δ: 1,16 (9H, s) , 1,45 (3H, d, J= 7,1 Hz), 3,93 (3H, s), 5,3-5,7 (1H, m) 6,8-7,0 (1H, m) , 7,28 (1H, d, J= 8,3 Hz), 7,59 (1H, dd, J= 8,3, 2,2 Hz), 8,00 (1H, d, J= 2,2 Hz)
Exemplo II-3
Em 420 mL de etanol, faz-se uma suspensão, com arrefecimento com gelo, de 13,4 g de boro-hidreto de sódio e 70,0 g de 5-bromo-2-{ (IR)-1-[ (2,2-dimetilpropanoil)amino]-etil}-benzoato de metilo e adiciona-se à suspensão 19,6 g de cloreto de cálcio, a 0 °C, depois agita-se a mistura resultante, com arrefecimento com gelo, durante 4 horas. Adiciona-se, gota a gota, à mistura reaccional, 359 mL de ácido clorídrico IN e depois adiciona-se 840 mL de cloreto de metileno e 231 mL de água, depois separa-se a camada orgânica. Lava-se a camada orgânica obtida com água e depois seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, depois elimina-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo obtido em 250 mL de éter dimetílico de dietileno-glicol e depois adiciona-se 32,4 mL de trietilamina, depois adiciona-se, gota a gota, 16,7 mL de cloreto de metano-sulfonilo, com arrefecimento com gelo, durante 30 minutos. Agita-se depois a mistura resultante, com arrefecimento com gelo, durante 30 minutos. Adiciona-se, gota a gota, a mistura reaccional a 1.120 mL de água e recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 70 g de cristais incolores de metano-sulfonato de 5-bromo-2-{(IR)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}benzilo.
[a] d = 26 (26 °C, c= 1,0, CHC13) IV (KBr) cm'1: vc=0 1.64 6 68 RMN (CDC13 ) valor de õ: 1, 16 (9H, s) , 1,47 (3H, d, J= 6,8 Hz) , 3, 04 (3H, s), 5, 0-5, 3 (1H, m) , 5,22 (1H, d, J= = 11,8 Hz), 5, 60 (1H, OO \—1 \—1 II •d T3 Hz) , 5, 8· -6, 0 (1H, m) , 7,20 (1H, d, J= 9,0 Hz), 7 ,5-7,6 (2H, m)
Exemplo II-4
Em 200 mL de éter dimetílico de dietileno-glicol, dissolve-se 25 g de metano-sulfonato de 5-bromo-2-{(IR)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etiljbenzilo e adiciona-se a esta solução 6,73 g de terc-butóxido de sódio, a 0 °C, depois agita-se a mistura resultante a 5 °C, durante 2 horas.
Adiciona-se à mistura reaccional, gota a gota, 150 mL de água e recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 16,9 g de cristais incolores de l-[(lR)-5-bromo-l-metil-2,3-di-hidro-lH-2-isoindolil]-2,2-dimetil-l-propanona.
[a] D = 3 (29 °C, c= 1,0, CHC13) IV (KBr) cm'1: vc=0 1.616 RMN (CDCI3 ) valor de δ: 1,32 (9H, s), 1,44 (3H, d, II Hz) , 4,83 (1H, d, LO \—1 II •~o Hz), 5,04 (1H, d, J= 14,5 Hz ), 5,38 (1H, q, J= 6,4 Hz) , 7,0-7 ,5 (3H, m)
Exemplo II-5
Em 130 mL de 6 moles/litro de ácido clorídrico, aquece-se, à temperatura de refluxo, 16,5 g de 1-[(IR)-5-bromo-l-metil-2,3-di-hidro-l-2-isoinodolil]-2,2-dimetil-l-propanona, durante 5 horas. Arrefece-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, depois lava-se com tolueno e depois neutraliza-se com 5 moles/litro de uma solução aquosa de hidróxido de sódio, depois submete-se a mistura a extracção com 81 mL de cloreto de metileno. Seca-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e depois adiciona-se 8 mL de 69 trietilamina e depois 15,25 g de cloreto de tritilo, depois agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante 1 hora. Lava-se a mistura reaccional com água e depois elimina-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida, depois o resíduo assim obtido recristaliza em álcool de isopropilo, para se obter 16,7 g de cristais cor de violeta clara de (IR)-5-bromo-l-metil-2-tritil-2,3-di-hidro-l-isoindole.
[a] D = 92 (29 °C, c= 1,0, CHC13) IV (KBr) cm-1: vc=0 1.596 RMN (CDC13) (valor de õ: 1,37 (3H, d, J= 6,4 Hz), 3,99 (1H, d, J= 16,8 Hz), 4,3-4,6 (2H, m) , 6,5-7,6 (18H, m)
Exemplo II-6
Em 100 mL de tolueno, dissolve-se 10,0 g de 5-bromo-2-{(IR)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-etiljbenzoato de metilo e adiciona-se à solução 3,1 g de terc-butóxido de sódio, depois agita-se a mistura resultante, com arrefecimento com gelo, durante 15 minutos. Adiciona-se a mistura reaccional a uma mistura dissolvente de 150 mL de água e 100 mL de acetato de etilo e neutraliza-se a mistura resultante com ácido clorídrico 2N, depois separa-se a camada orgânica. Lava-se a camada orgânica obtida com uma solução salina saturada e depois seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, depois elimina-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida. O resíduo assim obtido recristaliza em álcool de isopropilo, para se obter 5,7 g de cristais incolores de (3R)-6-bromo-3-metil-2,3-di-hidro-lH-l-isoindolona.
[oí] d = 17,7 (29 °C, c= 1,0, CHC13) IV (KBr) cm-1: vc=0 1.702, 1.655 RMN (CDCI3) valor de δ: 1,51 (3H, d, J= 6,8 Hz), 4,68 (1H, q, J= 6,8 Hz), 7,31 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J= 7,8, 1,7 Hz), 7,95 (1H, d, J= 1,7 Hz) 70
Exemplo II-7
Em 1.200 mL de tetra-hidrofurano, faz-se uma suspensão, eom arrefecimento com gelo, de 60,3 g de boro-hidreto de sódio e 40,0 g de (3R)-6-bromo-3-metil-2,3-di-hidro-lH-l-isoindolona e adiciona-se à suspensão resultante 301 g de um complexo de trifluoreto de boro - éter de dietilo, a 0 °C, depois aquece-se a mistura resultante à temperatura de refluxo, durante 3 horas. Arrefece-se a mistura reaccional e depois adiciona-se a uma mistura dissolvente de 2.000 mL de água e 700 mL de cloreto de metileno e ajusta-se o pH para 10 com 5 moles/litro de uma solução aquosa de hidróxido de sódio, depois separa-se a camada orgânica. Lava-se a camada orgânica obtida com água e elimina-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida, depois dissolve-se o resíduo obtido em 200 mL de 6 moles/litro de ácido clorídrico. Adiciona-se à solução 100 mL de tolueno e aquece-se a mistura resultante à temperatura de refluxo, durante 5 minutos. Arrefece-se a mistura reaccional e depois ajusta-se o pH da camada aquosa para pH 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N e depois submete-se a extracção com 200 mL de cloreto de metileno. Seca-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e depois elimina-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida, para se obter 30 g de um produto oleoso vermelho de (IR)-5-bromo-l-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindole. RMN (CDC13) valor de δ: 1,41 (3H, d, J= 6,3 Hz), 2,27 (1H, s) , 3,8-4,6 (3H, m) , 7,0-7,6 (3H, m)
Exemplo II-8
Em 120 mL de etanol, dissolve-se 30 g de (IR)-5-bromo-l-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindole e adiciona-se à solução 12 mL de ácido clorídrico conc., depois elimina-se o dissolvente 71 por destilação a pressão reduzida. 0 residuo assim obtido recristaliza em álcool de isopropilo, para se obter 27,7 g de cristais vermelhos de cloridrato de (IR)-5-bromo-l-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindole.
[a] d = 12,8 (27 °C, c= 1,00, CHC13) IV (KBr) cm-1: 1.602, 1.593
Exemplo II-9
Em 32 mL de cloreto de metileno, faz-se uma suspensão de 3,2 g de cloridrato de (IR)-5-bromo-l-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindole e adiciona-se à suspensão 3,94 mL de trietilamina e depois adiciona-se uma solução de 3, 95 g de cloreto de tritilo em 10 mL de cloreto de metileno e agita-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Lava-se a mistura reaccional com água e depois elimina-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida, depois o residuo assim obtido recristaliza em álcool de isopropilo, para se obter 4,83 g de cristais cor violeta clara de (lR)-5-bromo-l-metil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindole. Os valores das propriedades fisicas deste composto eram idênticos ao do composto obtido no Exemplo II-5.
Exemplo II-10
Em 67,5 mL de tetra-hidrofurano, dissolveu-se 13,5 g de (IR)-5-bromo-l-metil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindole e adiciona-se, gota a gota, a esta solução, 19,7 mL de uma solução de n-butil-litio em n-hexano (solução 1,66 M), a -50 °C, durante 10 minutos. À mesma temperatura, agita-se a mistura resultante durante 45 minutos e depois adiciona-se, gota a gota, 5,87 g de borato de tri-isopropilo, durante 15 minutos, depois agita-se a mistura resultante à mesma temperatura, durante 1 hora. Adiciona-se a mistura reaccional 72 a 67,5 mL de água e agita-se a mistura resultante a 10 °C, durante 1 hora e depois ajusta-se o pH para 7 com ácido acético, depois separa-se a camada orgânica e seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois, elimina-se o dissolvente da camada seca por meio de destilação a pressão reduzida. O resíduo assim obtido recristaliza em ciclo-hexano, para se obter 8,6 g de cristais cinzentos acastanhados de ácido (1R)-l-metil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolilborónico.
[a] D = 59 (28 °C, c= 1,0, CHC13) IV (KBr) cm’1: vB-0 1.356 RMN (CDC13) valor de δ: 1,40 (3H, d, J= 6,3 Hz), 4,1-4,8 (3H, m) , 6,6-7,8 (18H, m)
Exemplo II-11
Numa mistura dissolvente de 4 mL de tetra-hidrofurano e 1,5 mL de hexano, faz-se uma suspensão de 1 g do ácido (1R)-l-metil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolilborónico e depois adiciona-se à suspensão 0,24 g de dietanolamina e depois agita-se a mistura resultante, durante 20 minutos. Recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 0,88 g de cristais incolores de 2-[(lR)-l-metil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil]-1,3,6,2-dioxaza-borocano.
[a] D = 57,2 (25 °C, c= 0,33, CHC13) IV (KBr) cm"1: 1.490, 1.446 RMN (CDCI3) valor de δ: 1,18 (3H, d, J= 6,1 Hz), 2,4-4,6 (12H, m) , 6,5-7,8 (18H, m)
Exemplo de Produção II-1
Numa mistura dissolvente de 2 mL de água e 5 mL de acetato de etilo, faz-se uma suspensão de 1,34 g de 2-[(lR)-l-metil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil]-1,3,6,2-dioxa- 73 zaborocano e adiciona-se a esta suspensão 1,0 g de 7-bromo-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-di-hidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etilo, 0,55 g de carbonato de sódio e 0,05 g de cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II), depois aquece-se a mistura resultante, à temperatura de refluxo, durante 3 horas, em atmosfera de azoto. Adiciona-se a mistura reaccional a uma mistura dissolvente com 10 mL de cloreto de metileno e 10 mL de água e separa-se a camada orgânica. Lava-se a camada orgânica obtida com uma solução salina saturada e depois seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, depois elimina-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida. O resíduo assim obtido recristaliza em etanol, para se obter 1,55 g de l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[(IR)-l-metil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil]-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilato de etilo.
[a] D = 32 (27 °C, c= 1,0, CHC13) IV (KBr) cm"1: vB-0 1.734, 1.690 RMN (CDI3) valor de δ: 0,8-1,9 (10H, m) , 3,9-4,9 (6H, m) , 5,51 (1H, t, J= 75 Hz), 6,7-8,0 (19H, m), 8,35 (1H, d, J= 8,0 Hz), 8,66 (1H, s)
Exemplo de Produção II-2
Numa mistura dissolvente de 50,6 mL de água e 50,6 mL de éter dimetílico de dietileno-glicol, faz-se uma suspensão de 13,5 g de 2-[ (IR)-l-metil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-5-iso-indolil]-1,3,6,2-dioxazaborocano e adiciona-se a esta suspensão 1,58 mL de ácido acético, depois agita-se a mistura resultante, durante 30 minutos. A esta mistura adiciona-se ainda 10,1 g de 7-bromo-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4- di-hidro-4-oxoquinolino-3-carboxilate de etilo, 5,59 g de carbonato de sódio e 0,088 g de cloreto de bis (trifenilfosfino)-paládio(II) e aqueceu-se a mistura resultante, à temperatura de refluxo, durante 2 horas, em 74 atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 40 °C e depois separou-se a camada orgânica. Adicionou-se à camada orgânica obtida 30 mL de etanol e recolheram-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 17,3 g de l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[(IR)-l-metil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil]-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilato de etilo. Os valores das propriedades físicas deste composto foram idênticos aos dos compostos obtidos no exemplo de produção II-l.
Exemplo III-I
Em 495 mL de água, dissolve-se 83,7 g de hidróxido de sódio e adiciona-se a esta solução 165 g de cloridrato de R-(+)-1-(4-bromofenil)etilamina e 495 mL de isopropanol, depois adiciona-se à solução resultante, gota a gota, 92,5 g de cloreto de pivaloílo, a 20 °C, durante 1,5 horas. À mesma temperatura, agita-se a mistura resultante, durante 30 minutos e depois adiciona-se à mistura, gota a gota, 660 mL de água, durante 30 minutos, depois arrefece-se a mistura resultante para 10 °C. Agita-se a mistura à mesma temperatura, durante 1 hora e depois recolhem-se os depósitos por meio de filtração, para se obter 193,5 g (rendimento: 97,6 %) de cristais incolores de N-[(IR)-1-(4- bromofenil)etil]-2,2-dimetilpropanamida.
Ponto de fusão: 132-134 °C
[a] D = +92 °C (25 °c, c= 1, 0, CHCI3) IV (KBr) cm"1: vB-0 1. ( 536 RMN (CDCI3) valor de δ: 1 ,19 (9H, s) , 1,45 (3H, d, J= 6,8 Hz) , 4,90-5,20 (1H, m) , 5, O O 1 0 l> (1H, m) , 7,16 (2H, d, J= LO 00 Hz), 7,45 (2H, d, J= 8, 5 Hz) 75
Exemplo III-2
Em 10 mL de tetra-hidrofurano, dissolve-se 2 g de N-[(IR)-1-(4-bromofenil)etil]-2,2-dimetilpropanamida e adiciona-se, gota a gota, a esta solução, 14,3 mL de fenil-lítio (solução 1,48 M de ciclo-hexano-éter de dietilo), depois eleva-se a temperatura da mistura resultante para -5 °C e agita-se a mistura à mesma temperatura, durante 4 horas. Em seguida, adiciona-se 1,06 g de para-formaldeido e agita-se a mistura a 5 °C, durante 1 hora, depois adiciona-se 6 mL de água à mistura reaccional e separa-se a camada orgânica. Seca-se a camada orgânica obtida sobre sulfato de magnésio anidro e elimina-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida. Purifica-se o residuo obtido por cromatografia em gel de silica (eluente: n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para se obter 1,48 g (rendimento: 66,9 %) de álcool 5-bromo-2-{(IR)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-etil}benzílico. IV (KBr) cm"1: vB-0 1.639, 1.610 (CDCls) valor de δ: 1,14 (9H, s), 1,46 (3H, d, J= 6,8 4,3-5, 4 (4H, m), 6, 0-6, 4 (1H, m) , 7,0-7,6 (3H, m)
Exemplo III-3
Em 135 mL de cloreto de metileno, dissolve-se 13,50 g de álcool 5-bromo-2-{(IR)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)-amino]etil}-benzílico e adiciona-se a esta solução, com arrefecimento com gelo, 6,59 mL de trietilamina e 3,66 mL de cloreto de metano-sulfonilo, depois agita-se a mistura resultante, com arrefecimento com gelo, durante 1 hora. Em seguida, adiciona-se 50 mL de água à mistura reaccional e ajusta-se o pH para 2,0 com 2 moles/litro de ácido clorídrico e depois separa-se a camada orgânica. Lava-se a camada orgânica obtida com água e depois seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, depois elimina-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida. 76
Adiciona-se ao resíduo obtido 50 mL de tolueno e 50 mL de ciclo-hexano e recolhem-se os depósitos por meio de filtração, para se obter 11,5 g (rendimento: 68,2 %) de cristais incolores de 5-bromo-2-{(IR)-1-[(2,2-dimetil-propanoil)amino]etil}-benzil-metano-sulfonato.
[a] d = +26 °C (25 °C, c= 1,0, CHC13) IV (KBr) cm-1: vB-0 1.64 6 RMN (CDC13 ) valor de õ: 1, 16 (9H, s) , 1,47 (3H, d, J= 6,8 Hz) , 3, 04 (3H, s) , 5, 0-5, 3 (1H, m) , 5,22 (1H, d, J= = 11,8 Hz), 5, 60 (1H, d, J= 11,8 Hz) , 5, 8- -6, 0 (1H, m) , 7,20 (1H, d, J= 9,0 Hz), 7 ,5-7,6 (2H, m)
Exemplo III-4
Em 225 mL de tetra-hidrofurano, dissolve-se 45 g de N-[(IR)-1-(4-bromofenil)etil]-2,2-dimetilpropanamida e a esta solução adiciona-se, gota a gota, 505 mL de fenil-lítio (solução 0,94 M de ciclo-hexano-éter de dietilo) , a -30 °C, depois eleva-se a temperatura da mistura para -5 °C e agita-se a mistura, à mesma temperatura, durante 3 horas. Em seguida, adicionau-se à mistura 23,77 g de para-formaldeído e agita-se a mistura resultante, a 5 °C, durante 1 hora, depois adiciona-se à mistura reaccional 180 mL de água e separa-se a camada orgânica. Lava-se a camada orgânica obtida com uma solução salina, saturada e depois seca-se sobre Zeolum 4A (fabricado pela TOSOH CORP.), depois elimina-se o Zeolum 4A por meio de filtração. Adiciona-se ao filtrado obtido 43,26 g de trietilamina e arrefece-se a mistura resultante para 10 °C, depois adiciona-se, gota a gota, 31,07 g de cloreto de acetilo, durante 30 minutos. Agita-se a mistura resultante à mesma temperatura, durante 25 minutos. Em seguida, adiciona-se à mistura reaccional 180 mL de água e depois ajusta-se o pH para 2,0 com 2 moles/litro de ácido clorídrico, depois separau-se a camada orgânica. Lava-se a camada orgânica 77 obtida, sucessivamente, com hidrogenocarbonato de sódio a 5 % (p/p) e água e depois elimina-se o dissolvente por destilação à pressão atmosférica. Adiciona-se ao residuo obtido 113 mL de ciclo-hexano e 135 mL de n-hexano e recolhem-se os depósitos por meio de filtração, para se obter 33,93 g (rendimento: 60,1 %) de cristais incolores de acetato de 5-bromo-2-{(IR)—1—[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}-benzilo. Ponto de fusão: 109-112,5 °C IV (KBr) cm-1: vB-0 1.750, 1.734, 1.635 RMN (CDC13) valor de δ: 1,17 (9H, s) , 1,45 (3H, d, J= 6,8
Hz), 2,10 (3H, s), 4, 90-5,50 (3H, m) , 5,70-6,10 (1H, m) , 7,10-7,60 (3H, m)
Exemplo III-5
Em 20 mL de tetra-hidrofurano, dissolveuse 4,0 g de N-[(IR)-1-(4-bromofenil)etil]-2,2-dimetilpropanamida e adiciona-se a esta solução, gota a gota, 45 mL de fenil-litio (solução 0,94 M de ciclo-hexano-éter de dietilo) , a -30 °C, depois eleva-se a temperatura da mistura resultante para -5 °C e agita-se a mistura, à mesma temperatura, durante 2 horas. Em seguida, adiciona-se à mistura 1,69 g de para-formaldeído e agita-se a mistura resultante a 5 °C, durante 1 hora, depois adiciona-se à mistura reaccional 160 mL de água e separa-se a camada orgânica. Lava-se a camada orgânica obtida com uma solução salina, saturada e depois seca-se sobre Zeolum 4A, depois elimina-se o Zeolum 4A da camada por meio de filtração. Arrefece-se o filtrado obtido para -15 °C e depois adiciona-se ao filtrado 2,10 mL de cloreto de tionilo, depois eleva-se a temperatura da mistura resultante para a temperatura ambiente e agita-se a mistura à mesma temperatura, durante 1 hora. Em seguida, adiciona-se à mistura reaccional 8 mL de água e ajusta-se o pH para 5,5 com 5 moles/litro de uma solução de hidróxido de sódio, depois 78 separa-se a camada orgânica. Submete-se a camada orgânica obtida à eliminação do dissolvente por destilação à pressão atmosférica e adiciona-se ao residuo obtido 12 mL de ciclo-hexano e 12 mL de n-hexano e depois recolhem-se os depósitos por meio de filtração, para se obter 2,43 g (rendimento: 52,0 %) de cristais incolores de cloreto de 5-bromo-2-{(IR)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}benzilo. IV (KBr) cm vB_0 1.634 RMN (CDC13) valor de δ: 1,16 (9H, s) , 1,49 (3H, d, J= 6, 8 Hz), 4,48 (1H, d, J= 11,7 Hz), 5, 07 (1H, d, J= 11,7 Hz) , 5,00-5,40 (1H, m), 5,70-6,10 (1H, m) , 7 ,10-7,60 (3H, m)
Exemplo III-6 A uma solução mista de 30 g de uma solução aquosa a 50 % (p/p) de hidróxido de sódio e 40 mL de tolueno, adiciona-se 10 g de acetato de 5-bromo-2-{(IR)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)-amino]etil}benzilo e 0,27 g de brometo de tetra-n-butilamónio, à temperatura ambiente e eleva-se a temperatura da mistura resultante para 35 °C, depois agita-se a mistura, durante 1 hora. Arrefece-se a mistura para a temperatura ambiente e depois adiciona-se à mistura reaccional 30 mL de água, depois separa-se a camada orgânica. Seca-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e depois elimina-se o sulfato de magnésio anidro por meio de filtração. Adiciona-se ao filtrado obtido 3,98 g de trietilamina e arrefece-se a mistura resultante para 10 °C, depois adiciona-se, gota a gota, 3,86 g de cloreto de metano-sulfonilo, durante 10 minutos. À mesma temperatura, agitou-se a mistura durante 30 minutos e depois adicionou-se a mistura reaccional 30 mL de água, depois separou-se a camada orgânica. Adicionou-se à camada orgânica obtida 30 g de uma solução aquosa a 50 % (p/p) de hidróxido de sódio e elevou-se a temperatura da mistura resultante para 35 °C, depois adicionou-se 0,27 g de 79 brometo de tetra-n-butilamónio. Agitou-se a mistura à mesma temperatura, durante 1 hora e 35 minutos e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente, depois adicionou-se à mistura reaccional 30 mL de água e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica separada com água e depois eliminou-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida, depois adicionou-se ao resíduo obtido 10 mL de etileno-glicol e 20 mL de ácido clorídrico conc. Aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de refluxo, durante 4 horas. Após arrefecimento, adicionou-se à mistura reaccional 40 mL de água e 20 mL de tolueno e depois separou-se a camada aquosa. Tratou-se a camada aquosa obtida com carvão activo e depois adicionou-se 40 mL de cloreto de metileno, depois ajustou-se o pH para 11 com uma solução aquosa a 20 % (p/p) de hidróxido de sódio. Em seguida, separou-se a camada orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois adicionou-se à camada orgânica 2,98 g de trietilamina, depois arrefeceu-se a mistura resultante para -15 °C e depois adicionou-se 7,43 g de cloreto de tritilo. Elevou-se a temperatura da mistura reaccional para a temperatura ambiente e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 30 minutos, depois adicionou-se 20 mL de água e separou-se a camada orgânica. Submeteu-se a camada orgânica separada à eliminação do dissolvente por destilação à pressão atmosférica e adicionou-se ao resíduo obtido 45 mL de isopropanol, depois recolheram-se os depósitos por meio de filtração, para se obter 10,11 g (rendimento: 79,0 %) de cristais roxos claros de (lR)-5- bromo-l-metil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindole.
[a] D = +92 °C (25 °C, c= 1,0, CHC13) IV (KBr) cm"1: 1.596 RMN (CDC13) valor de õ: 1,37 (3H, d, J= 6,4 Hz), 3,99 (1H, d, J= 16,8 Hz), 4,3-4,6 (2H, m) , 6,5-7,6 (18H, m) 80
Exemplo III-7
Repetiu-se a mesma reacção de fecho do anel tal como no exemplo III-6, substituindo o acetato de 5-bromo-2-{(IR)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}benzilo por cloreto de 5-bromo-2-{(IR)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}benzilo, para se obter (IR)-5-bromo-l-metil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindole.
Exemplo III-8
Em 230 mL de tetra-hidrofurano, dissolve-se 46 g de N-[(IR)-1-(4-bromofenil)etil]-2,2-dimetilpropanamida e adiciona-se, gota a gota, a esta solução, 300 mL de fenil-litio (solução 1,62 M de ciclo-hexano - éter de dietilo) , a -35 °C e eleva-se a temperatura da mistura resultante para -5 °C, depois agita-se a mistura à mesma temperatura, durante 2 horas. Em seguida, adiciona-se à mistura 19,46 g de para-formaldeído e agita-se a mistura resultante a 5 °C, durante 1 hora, depois adiciona-se à mistura reaccional 138 mL de água e separa-se a camada orgânica. Seca-se a camada orgânica obtida com Zeolum 4A e depois elimina-se o Zeolum 4A por meio de filtração. Adiciona-se ao filtrado obtido 40,95 g de trietilamina e 37,10 g de cloreto de metano-sulfonilo, a 10 °C e agita-se a mistura resultante, à mesma temperatura, durante 30 minutos. Em seguida, adicionou-se à mistura reaccional 92 mL de água e ajusta-se o pH para 2,5 com 6 moles/litro de ácido clorídrico, depois separa-se a camada orgânica. Adiciona-se à camada orgânica separada 138 g de uma solução aquosa a 50 % (p/p) de hidróxido de sódio aguoso e 4,6 g de brometo de tetra-n-butilamónio e agita-se a mistura resultante a 20 °C, durante 2 horas, depois adiciona-se à mistura reaccional 92 mL de água e separa-se a camada orgânica. Adiciona-se à camada orgânica obtida 92 mL de água 81 e ajustou-se o pH para 3,0 com 6 moles/litro de ácido clorídrico, depois elimina-se o dissolvente por destilação à pressão atmosférica. Adiciona-se ao resíduo obtido 46 mL de etileno-glicol e 92 mL de ácido clorídrico conc. e aquece-se a mistura resultante à temperatura de refluxo, durante 6 horas. Após arrefecimento, adiciona-se à mistura reaccional 138 mL de água e 92 mL de tolueno e separa-se a camada aquosa. Trata-se a camada aquosa com carvão activo e depois adiciona-se 138 mL de cloreto de metileno, depois ajusta-se o pH para 11 com 5 moles/litro de uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Em seguida, separa-se a camada orgânica e seca-se sobre Zeolum 4A. Adicionou-se à camada orgânica obtida 13,10 g de trietilamina e arrefece-se a mistura reaccional para -15 °C e depois adiciona-se 31,59 g de cloreto de tritilo. Eleva-se a temperatura da mistura reaccional resultante para a temperatura ambiente e agita-se a mistura à temperatura ambiente, durante 30 minutos, depois adiciona-se 138 mL de água e separa-se a camada orgânica. Submete-se a camada orgânica separada à eliminação do dissolvente por destilação à pressão atmosférica e adiciona-se ao resíduo obtido 207 mL de isopropanol e recolhem-se os depósitos por meio de filtração, para se obter 42,5 g (rendimento: 57,7 %) de cristais roxos claros de (lR)-5-bromo-l-metil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindole.
Os valores das propriedades físicas deste composto foram idênticos aos do composto obtido no exemplo III-6.
Exemplo de Produção III-1
Em 67,5 mL de tetra-hidrofurano, dissolveu-se 13,5 g de (IR)-5-bromo-l-metil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindole e adiciona-se, gota a gota, a esta solução, 19,7 mL de uma solução de n-butil-lítio em n-hexano (solução 1,66 M) , a 82 -50 °C, durante 10 minutos. À mesma temperatura, agita-se a mistura resultante durante 45 minutos e depois adiciona-se, gota a gota, a esta mistura 5,87 g de borato de tri-isopropilo, durante 15 minutos, depois agita-se a mistura à mesma temperatura, durante 1 hora. Adiciona-se a mistura reaccional a 67,5 mL de água e agita-se a mistura resultante a 10 °C, durante 1 hora, depois ajusta-se o pH para 7 com ácido acético e separa-se a camada orgânica. Seca-se a camada orgânica separada sobre sulfato de magnésio anidro e depois elimina-se o dissolvente da camada por destilação a pressão reduzida. O residuo obtido recristaliza em ciclo-hexano, para se obter 8,6 g de cristais cinzentos acastanhados de ácido (IR)-l-metil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolilborónico.
[a] d = +59 °C (28 °C, c = 1,0, CHC13) IV (KBr) cm-1: vB-0 1.356 RMN (CDC13) valor de δ: 1,40 (3H, d, J= 6,3 Hz), 4,1-4,8 (3H, m) , 6,6-7,8 (18H, m)
Exemplo de Produção III-2
Numa mistura dissolvente de 4 mL de tetra-hidrofurano e 1,5 mL de hexano, faz-se uma suspensão de 1 g de ácido (1R)-l-metil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolilborónico e depois adiciona-se a suspensão 0,24 g de dietanolamina, depois agita-se a mistura resultante, durante 20 minutos. Recolhem-se os depósitos por meio de filtração, para se obter 0,88 g de cristais incolores de 2-[(lR)-l-metil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil]-1,3,6,2-dioxazaborocano.
[a] d = +57,2 °C (25 °C, c = 0,33, CHC13) IV (KBr) cm'1: 1.490, 1.446 RMN (CDCI3) valor de δ: 1,18 (3H, d, J= 6,1 Hz), 2,4-4,6 (12H, m) , 6,5-7,8 (18H, m) 83
Exemplo de Produção III-3
Numa mistura dissolvente de 2 mL de água e 5 mL de acetato de etilo faz-se uma suspensão de 1,34 g de 2-[(lR)-l-metil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil]-1,3,6,2-dioxaza-borocano e adiciona-se a esta suspensão 1,0 g de 7-bromo-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-di-hidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etenilo, 0,55 g de carbonato de sódio e 0,05 g de cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II), depois aquece-se a mistura resultante, à temperatura de refluxo, durante 3 horas, em atmosfera de azoto. Adiciona-se a mistura reaccional a uma mistura dissolvente de 10 mL de cloreto de metileno e 10 mL de água e separa-se a camada orgânica. Lava-se a camada orgânica obtida com uma solução salina, saturada e depois seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, depois elimina-se o dissolvente da camada por destilação a pressão reduzida. O resíduo obtido recristaliza em etanol, para se obter 1,55 g de l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[(IR)-1-metil-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil]-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilato de etilo.
[a] d = +32 °C (27 °C, c = 1,0, CHC13) IV (KBr) cm-1; vB-0 1.734, 1.690 RMN (CDC13) valor de õ: 0,8-1,9 (10H, m) , 3,9-4,9 (6H, m) , 5,51 (1H, t, J= 75 Hz), 6,7-8,0 (19H, m), 8,35 (1H, d, J= 8,0 Hz), 8,66 (1H, s)
Exemplo de Referência IV-1 A uma mistura dissolvente de 193,3 g de bromo e 600 mL de cloreto de metileno, adiciona-se, gota a gota, 176,1 g de terc-butilamina, a -20 °C, durante 1 hora e agita-se a mistura resultante, à mesma temperatura, durante 1 hora, depois adiciona-se à mistura 100,0 g de m-hidroxibenzoato de etilo em 5 porções. Agita-se a mistura resultante a mesma 84 temperatura, durante 2 horas, depois a 0 °C, durante 1 hora e depois à temperatura ambiente, durante 10 horas. Recolhem-se as matérias depositadas por meio de filtração e adiciona-se às matérias obtidas 500 mL de acetato de etilo e 300 mL de 6 moles/litro de ácido clorídrico e separa-se a camada orgânica. Lava-se a camada orgânica com uma solução salina, saturada e depois seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e elimina-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida. Purifica-se o resíduo obtido por destilação a pressão reduzida (135-142 °C/0,5 mmHg), para se obter 121,0 g de um produto oleoso incolor de 2,4-dibromo-3-hidroxibenzoato de etilo. IV (KBr) cm'1: vB-0 1.722 RMN (CDC13) valor de δ: 1,40 (3H, t, J= 7,1 Hz), 4,40 (2H, q, J= 7,1 Hz), 6,39 (1H, s largo), 7,26 (1H, d, J= 8,3 Hz), 7,52 (1H, d, J= 8,3 Hz)
Exemplo IV-1 A uma solução mista de 400 mL de uma solução aquosa a 35 % de hidróxido de sódio e 49,8 g de brometo de tetrabutilamónio adiciona-se uma solução de 100,0 g de 2,4-dibromo-3-hidroxibenzoato de etilo, em 400 mL de tolueno e depois vaporiza-se na mistura resultante 53,4 g de clorodifluorometano, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adiciona-se à mistura reaccional 400 mL de água e separa-se a camada orgânica. Lava-se a camada orgânica obtida com uma solução salina, saturada e depois seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e elimina-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida. Purifica-se o resíduo obtido por meio de cromatografia em coluna [eluente; n-hexano:acetato de etilo = 10:1], para se obter 110,8 g de cristais incolores de 2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzoato de etilo. IV (KBr) cm'1: vB-0 1.727 85 RMN (CDC13) valor de õ: 1,41 (3H, t, J= 7,1 Hz), 4,41 (2H, q, J= 7,1 Hz), 6,65 (1H, t, J= 74 Hz), 7,48 (1H, d, J= 8,3 Hz), 7, 66 (1H, d, J= 8,3 Hz)
Exemplo IV-2
Em 10 mL de N,N-dimetilformamida, dissolve-se 10,0 g de 2,4-dibromo-3-hidroxibenzoato de etilo e adiciona-se à solução 4,5 g de carbonato de potássio e depois 100 mL de uma solução de N,N-dimetilformamida em clorodifluorometano (solução 10 M) , depois agita-se a mistura resultante a 120-130 °C, durante 3 horas, num tubo selado. Adiciona-se a mistura reaccional a uma mistura dissolvente de 100 mL de acetato de etilo e 100 mL de água e ajusta-se o pH para 2 com 6 moles/litro de ácido cloridrico, depois separa-se a camada orgânica. Lava-se a camada orgânica obtida com uma solução salina, saturada e depois seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e elimina-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida. Purifica-se o resíduo obtido por meio de cromatografia em coluna [eluente: n-hexano:acetato de etilo = 4:1], para se obter 10,8 g de cristais incolores de 2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzoato de etilo. IV (KBr) cm-1: vB-0 1.717 RMN (CDCI3) valor de õ: 6,68 (1H, t, J= 74,0 Hz), 7,60-7,90 (2H, m), 8,83 (1H, s largo)
Exemplo IV-3
Em 600 mL de cloreto de metileno, dissolve-se 100,0 g de ácido 2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzóico e depois adiciona-se 21,6 g de imidazole e 96,5 g de trietilamina, depois adiciona-se à mistura reaccional 37,8 g de cloreto de tionilo, com arrefecimento com gelo. Agita-se a mistura resultante à mesma temperatura, durante 30 minutos e depois à 86 temperatura ambiente, durante 1 hora. Em seguida, adiciona-se à mistura, sucessivamente, 27,5 g de cloreto de magnésio, 29,3 g de trietilamina, 98,4 g de malonato monoetilico de potássio e 100 mL de N,N-dimetilformamida e aquece-se a mistura resultante, à temperatura de refluxo, durante 6 horas. Adiciona-se à mistura reaccional 600 mL de água e ajusta-se o pH para 1 com 6 moles/litro de ácido clorídrico, depois separa-se a camada orgânica. Lava-se a camada orgânica obtida, sucessivamente, com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução salina, saturada e depois seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, depois elimina-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida. Purifica-se o residuo obtido por meio de cromatografia em coluna [eluente: n-hexano:acetato de etilo = 20:1], para se obter 108,2 g de cristais incolores de 2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzoil-acetato de etilo. IV (KBr) cm"1: vB-0 1.670 RMN (CDC1 3) valor de δ: 1,25 d , 8H, t, J: = 7,1 Hz) , 1 ,34 d, 2H, t, J= 7, 1 H: z) , 3, 98 d, 28, s) , 4,19 (1,2H, q, J= 7,1 Hz) , 4 ,29 (0 , 8H, q, J= 7,1 Hz) , 5, . 40 (0,4H, s) , 6, 65 (1H, t, J= 73, 7 H: z) , 7,25 (1H, d, J= 8 ,3 Hz) , 7, 65 (0, 6H, d, J= 8,3 Hz) , 7 ,69 (0 ,4H, d, J= 8,3 Hz) , 12 ,41 (0,4H, s)
Exemplo IV-4
Em 600 mL de cloreto de metileno, dissolve-se 100,0 g de 2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzoil-acetato de etilo e adiciona-se à solução 31,9 g de anidrido acético e 37,2 g de acetal dimetilico de N,N-dimetilformamida, depois agita-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durante 1 hora e elimina-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida. Dissolve-se o residuo obtido em 500 mL de isopropanol e adiciona-se 14,8 g de ciclopropilamina, depois agita-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durante 1 hora. 87
Recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 95,2 g de cristais incolores de 2-(2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzoil)-3-ciclopropilaminoacrilato de etilo. IV (KBr) cm'1: vB-0 1.675, 1.621 RMN (CDC13) valor de õ: 0, 60-1,20 (7H, m) , 2,80-3,20 (1H, m) , 3,96 (2H, q, J= 7,1 Hz), 6,61 (1H, t, J= 74,0 Hz), 6,92 (1H, d, J= 8,3 Hz), 7,58 (1H, d, J= 8,3 Hz), 8,28 (0, 8H, d, J= 13,9 Hz), 8,37 (0,2H, d, J= 13,9 Hz), 9, 60-9, 90 (0,2H, m) , 10, 80-11,30 (0, 8H, m)
Exemplo IV-5
Em 400 mL de sulfóxido de dimetilo, dissolve-se 100,0 g de 2- (2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzoil)-3-ciclopropilaminoacrilato de etilo e depois adiciona-se 34,3 g de carbonato de potássio, depois agita-se a mistura resultante a 90 °C, durante 2 horas. Arrefece-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e depois adiciona-se 800 mL de água, depois recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 78,3 g de cristais incolores de 7-bromo-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-di-hidro-4-oxoquino-lino-3-carboxilato de etilo. IV (KBr) cm'1: vB-0 1.687, 1.640 RMN (CDCI3) valor de õ: 0,70-1,70 (7H, m) , 3, 70-4,70 (3H, m) , 6,52 (1H, t, J= 74,5 Hz), 7,58 (1H, d, J= 8,5 Hz), 8,24 (1H, d, J= 8,5 Hz) , 8,59 (1H, s)
Exemplo de Produção IV-1
Em 15 mL de etanol, dissolve-se 2,5 g de (R)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-l-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxa-borolan-2-il)isoindolina e depois adiciona-se 2,8 g de 7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-di-hidro-4-oxoquino-lino-3-carboxilato de etilo e 1,1 g de carbonato de sódio. Em seguida, adiciona-se à mistura 150 mg de paládio a 10 % em carvão activado, em atmosfera de azoto e depois aquece-se a mistura resultante, à temperatura de refluxo, durante 3 horas, na mesma atmosfera. Arrefece-se a mistura reaccional e depois adiciona-se a uma mistura dissolvente de 15 mL de água e 30 mL de acetona e recolhem-se os cristais depositados, por meio de filtração, para se obter 3,6 g de (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[2-(2,2-dimetilpropanoil)-l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil]-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolino-carboxilato de etilo.
Exemplo de Produção IV-2
Em 68 mL de ácido clorídrico conc., faz-se uma suspensão de 34 g de (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[2-(2,2-dimetilpropanoil)-l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil] -4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilato de etilo e aquece-se a suspensão, à temperatura de refluxo, durante 3 horas, depois adiciona-se à mistura resultante 340 mL de água e elimina-se 170 mL do dissolvente da mistura por destilação, à pressão atmosférica, durante 3 horas. Arrefece-se a mistura reaccional e depois adiciona-se à mistura 17 mL de etanol, depois recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração. Faz-se uma suspensão do cloridrato do ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico resultante, em 340 mL de água e ajusta-se o pH da mistura para 7,5 com 2 moles/litro de uma solução de hidróxido de sódio, depois recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 25,55 g de mono-hidrato do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-ΙΗ-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. 89
Exemplo de Produção IV-3
Em 192 mL de etanol a 50 %, faz-se uma suspensão de 24 g de mono-hidrato do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi- 7- (l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico e aquece-se a suspensão a 40 °C, depois adiciona-se 5,71 g de ácido metano-sulfónico, para formar uma solução uniforme. Em seguida, adiciona-se 2,4 g de carvão activado e agita-se a mistura resultante, à mesma temperatura, durante 10 minutos, depois eliminam-se os insolúveis por meio de filtração. Concentrau-se o filtrado e recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 26,64 g de mono-hidrato de metano-sulfonato do ácido (R) -l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarbo-xílico.
Exemplo V-l
Em 192 mL de etanol contendo etanol a 50 %, faz-se uma suspensão de 24 g do ácido (R)-l-ciclopropil-8- difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico e aquece-se a suspensão a 40 °C, depois adiciona-se à suspensão quente 5,71 g do ácido metano-sulfónico, para formar uma solução uniforme. Em seguida, agita-se a solução, à mesma temperatura, durante 10 minutos e depois filtra-se e concentra-se o filtrado, depois recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 26, 64 g de mono-hidrato de metano-sulfonato do ácido (R) -1-ciclopropil- 8- difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm'1: vB-0 1.724, 1.615 90
RMN (TFA-d) valor de õ: 1,2-2,1 (7H, m) , 3,16 (3H, s), 4,7- 5,7 (4H, m) , 6,21 (1H, t, J= 72 Hz), 7,5-8,0 (3H, m) , 8,14 (1H, d, J= 10 Hz) , 8,78 (1H, d, J= 10 Hz), 9, 66 (1H, s) Teor de água : 3, 31 o "O
Exemplo V-2
Em 4 mL de etanol, faz-se uma suspensão de 0,2 g do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di- hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxi-lico e depois aquece-se a suspensão a 70 °C, depois adiciona-se à suspensão aquecida 45 mg de ácido metano-sulfónico, para formar uma solução uniforme. Em seguida, agita-se a solução a mesma temperatura, durante 1 hora e depois arrefece-se para a temperatura ambiente, depois recolheram-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 0,20 g de metano-sulfonato do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm' -1: vB-o 1.716, 1.613 RMN (TFA- -d) valor de δ: 1,2-2,1 (7H, m), 3,16 (3H, s) , 4,6- hO LO (4H, m) , 6,21 (1H, t, J= 73 Hz), 7,4-8,0 (3H, m) , 8,17 (1H r d/ J= 10 Hz), 8,80 (1H, d, J= 10 Hz), 9, 66 (1H, s)
Teor de água: 0,1 %
Exemplo V-3
Em 2 mL de etanol, faz-se uma suspensão de 0,2 g de mono-hidrato de metano-sulfonato do ácido (R) -1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico e agita-se a suspensão à temperatura ambiente, durante 15 horas e depois submete-se a uma recolha por meio de filtração, para se obter 0,14 g de metano-sulfonato do ácido (R)-l-ciclopropil-8- 91 difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil) -4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico.
Os valores das propriedades físicas do composto foram idênticos aos do composto obtido no exemplo V-2.
Teor de água: 0,33 %
Exemplo de Referência V-l
Em 10 mL de etanol contendo água a 50 %, faz-se uma suspensão de 0,5 g de ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7- (l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico e aquece-se a suspensão a 50 °C, depois adiciona-se à suspensão aquecida 0,14 g de ácido fosfórico, para formar uma solução uniforme. Em seguida, agita-se a solução à mesma temperatura, durante 10 minutos e depois submete-se a filtração. Arrefece-se o filtrado para a temperatura ambiente e depois recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 0,32 g de fosfato do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm'1: vB-0 1.722, 1.616 RMN (TFA-d) valor de õ: 1,1-2,1 (7H, m) , 4,5-5,6 (4H, m) , 6,20 (1H, t, J= 75 Hz), 7,4-8,0 (3H, m) , 8,14 (1H, d, J= 10 Hz), 8,80 (1H, d, J= 10 Hz), 9,65 (1H, s)
Exemplo de Referência V-2
Em 8,2 mL de etanol contendo água a 40 %, faz-se uma suspensão de 0,7 g do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluoro-metoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l, 4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico e depois adiciona-se 0,16 g de ácido L-láctico, depois aquece-se a mistura resultante para 92 50 °C, para formar uma solução uniforme. Em seguida, submete-se a solução a filtração, à mesma temperatura e concentra-se depois o filtrado e recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 0,57 g de L-lactato do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-ΙΗ-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico. IV (KBr) cm"1: vB-0 1.723, 1.616 RMN (TFA-d) valor de δ: 1,2-2,1 (10H, m) , 4,4-5,6 (5H, m) , 6.19 (1H, t, J= 72 Hz), 7,5-8,0 (3H, m) , 8,14 (1H, d, J= 10
Hz), 8,79 (1H, d, J= 10 Hz), 9,64 (1H, s)
Exemplo de Referência V-3
Em 9,4 mL de etanol contendo água a 25 %, faz-se uma suspensão de 1,2 g de ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7- (l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l, 4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico e adiciona-se 2,57 mL de 1 mole/litro de uma solução aquosa de hidróxido de sódio, depois expôe-se a mistura resultante a ondas de ultra-sons durante 1 hora, para formar uma solução uniforme. Em seguida, lava-se a mistura reaccional, duas vezes, com clorofórmio e concentra-se e recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 0,49 g de (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilato de sódio. IV (KBr) cm"1: vB_0 1.636 RMN (TFA-d) valor de δ: 1,2-2,1 (7H, m) , 4,6-5,6 (4H, m) , 6.20 (1H, t, J= 72 Hz), 7,5-8,0 (3H, m) , 8,17 (1H, d, J= 10
Hz), 8,79 (1H, d, J= 10 Hz), 9,66 (1H, s)
Exemplo de Referência V-4
Em 42 mL de etanol contendo água a 50 %, faz-se uma suspensão de 0,2 g do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluoro- 93 metoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l, 4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico e depois adiciona-se 0,11 g de ácido cítrico, depois aquece-se a mistura resultante para 65 °C, para formar uma solução uniforme. Em seguida, filtra-se a solução, à mesma temperatura e concentra-se o filtrado, depois recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 0,24 g de citrato do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm'1: vB-0 1.724, 1.616
Exemplo de Referência V-5
Em 0,75 mL de ácido acético, faz-se uma suspensão de 0,5 g do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocar-boxílico e aquece-se a suspensão a 80 °C, para formar uma solução uniforme. Em seguida, filtra-se a solução, à mesma temperatura e depois adiciona-se ao filtrado 2,5 mL de etanol, depois recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 0,24 g de acetato do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm'1: vB-0 1.723, 1.622 RMN (TFA-d) valor de δ: 1,2-2,1 (7H, m) , 2,28 (3H, s), 4,7- LO (4H, m) , 6,20 (1H, t, J= 74 Hz) , 7,5-8,0 (3H, m) , 8,14 (1H , d, J= 10 Hz), 8,80 (1H, d, J= = 10 Hz), 9,64 (1H, s)
Exemplo de Referência V-6
Em 20 mL de etanol contendo água a 50 %, faz-se uma suspensão de 1,0 g do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7- (l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico e depois aquece-se a suspensão a 94 50 °C, depois adiciona-se 0,41 mL de 6 moles/litro de ácido clorídrico, para formar uma solução uniforme. Em seguida, agita-se a solução à mesma temperatura, durante 10 minutos e depois filtra-se. Arrefece-se o filtrado para a temperatura ambiente e depois recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 0,56 g de cloridrato do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolino- carboxílico. IV (KBr) cm 1 : vB_o 1.722, 1.616 RMN (TFA- -d) valor de δ: 1,2-2,1 (7H, m) , 4,5-5,6 (4H, m), 6,21 (1H, t, J= 73 Hz), 7,5-8,0 (3H, m) , 8,15 (1H, d, J= 10
Hz), 8,78 (1H, d, J= 10 Hz), 9,65 (1H, s)
Exemplo de Referência V-7
Em 12 mL de etanol contendo água a 20 %, fez-se uma suspensão de 0,6 g do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7- (l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico e depois adiciona-se 74 mg de etóxido de magnésio, depois aquece-se a mistura resultante, à temperatura de refluxo, durante 2 horas. Em seguida, arrefece-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e depois recolhem-se os cristais por meio de filtração, para se obter 0,55 g do sal de magnésio do ácido (R) — 1 — ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico. IV (KBr) cm'1: vB-0 1.612 RMN (TFA-d) valor de õ: 1,1-2,1 (7H, m) , 4,5-5,6 (4H, m) , 6,20 (1H, t, J= 73 Hz), 7,5-8,0 (3H, m) , 8,12 (1H, d, J= 10 Hz), 8,78 (1H, d, J= 10 Hz), 9,65 (1H, s) 95
Exemplo de Referência V-8
Em 10 mL de etanol contendo água a 50 %, faz-se uma suspensão de 0,5 g do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluoro-metoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil-4-oxo-l, 4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico e depois aquece-se a suspensão a 50 °C, depois adiciona-se 0,12 g de ácido sulfúrico, para se formar uma solução uniforme. Em seguida, agita-se a solução à mesma temperatura, durante 10 minutos e depois filtra-se. Arrefece-se o filtrado para a temperatura ambiente e depois recolhem-se os cristais depositados por meio de filtração, para se obter 0,34 g do sulfato do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil) -4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxilico. IV (KBr) cm'1: vB-0 1.724, 1.615 RMN (TFA-d) valor de δ: 1,2-2,1 (7H, m) , 4,6-5,6 (4H, m) , 6,20 (1H, t, J= 73 Hz), 7,5-8,0 (3H, m) , 8,12 (1H, d, J= 10
Hz), 8,80 (1H, d, J= 10 Hz), 9,65 (1H, s)
Exemplo de Preparação V-l
Mistura-se 380,4 g de mono-hidrato de metano-sulfonato do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocar-boxílico, 83,1 g de lactose, 36 g de amido de milho e 27 g de amido carboximetilico sódico (Primojel, Matsutani Kagaku) e depois introduz-se a mistura num misturador (misturador de bancada de pequena dimensão, Koike Tekko) e depois mistura-se enquanto se adiciona, gradualmente, 180 g de uma solução aquosa a 6 % de hidroxipropil-celulose (HPC-L, Nippon Soda). Submete-se depois o produto misturado a uma redução de dimensão por meio de um moinho eléctrico (PS-04S, Dalton, com um crivo em ziguezague de 2 mm) e depois seca-se por sopragem de ar a 40 °C, durante a noite. Após a secagem, submete-se o 96 produto a uma redução da dimensão através de um moinho eléctrico (crivo quadrado de 20 mesh) e depois, adiciona-se 2,7 g de estearato de magnésio e mistura-se para preparar um pó para fazer comprimidos. Com este pó fazem-se comprimidos por meio de uma máquina rotativa de fazer comprimidos (HP-18, Hata Tekko) utilizando uma punção com um diâmetro de 7,5 mm de modo que o peso de um comprimido seja de 180 mg, para se obter comprimidos que contenham 100 mg do ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolino-carboxílico (sob a forma de uma base livre). Este comprimido é revestido com uma película num sistema aquoso, por um processo convencional (4 mg de hidroxipropilmetil-celulose (TC-5), 0,8 mg de Macrogol 6.000, 0,4 mg de óxido de titânio e 0,4 mg de talco, por comprimido), para se obter um comprimido revestido com uma película.
Exemplo de Preparação V-2
Em 958 g de água para injecção, introduz-se 6, 338 g de mono-hidrato de metano-sulfonato do ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico enquanto se agitava para dissolver o último no primeiro. Adiciona-se à solução 0,62 mL de 0,1 mole/litro de ácido metano-sulfónico e 50 g de D-manitol e agita-se novamente a mistura resultante. Após a dissolução estar completa, filtra-se a solução através de um filtro de membrana de 0,22 ym. Carrega-se este filtrado em frascos numa proporção de 100 mL por frasco e cada um dos frascos é rolhado com uma tampa de um composto de borracha e uma tampa de alumínio e depois submete-se a esterilização a vapor (121 °C, 20 minutos), para se obter injecções, contendo cada frasco 500 mg do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluoro- 97 metoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico (sob a forma de base livre).
APLICABILIDADE INDUSTRIAL 0 metano-sulfonato de T-3811 tem uma solubilidade notavelmente elevada, a um pH aceitável sob o ponto de vista fisiológico e ainda o mono-hidrato de metano-sulfonato de T-3811 não tem polimorfismo e tem uma boa estabilidade face à humidade e por isso é útil como material inicial para uma composição que contenha T-3811, como ingrediente activo, particularmente, para uma preparação de T-3811.
Lisboa, 4 de Maio de 2010. 98
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES 1. Metano-sulfonato do ácido (R)-l-ciclopropil-8-difluorometoxi-7- (l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo- 1,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico.
- 2. Mono-hidrato de metano-sulfonato do ácido (R)-l-ciclo- propil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico.
- 3. Composição caracterizada pelo facto de compreender como ingrediente activo um produto seleccionado no grupo que consiste em metano-sulfonato do ácido (R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-iso-indolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico e mono-hidrato de metano-sulfonato do ácido (R)-1-ciclo- propil-8-difluorometoxi-7-(l-metil-2,3-di-hidro-lH-5-isoindolil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinocarboxílico e um ingrediente activo.
- 4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto do ingrediente activo ser um veiculo aceitável como preparação. Lisboa, 4 de Maio de 2010. 1
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