JP5921826B2

JP5921826B2 - ５−ブロモ−２−（１−置換エチル）安息香酸エステルの新規製造法

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Publication number: JP5921826B2
Application number: JP2011144178A
Authority: JP
Inventors: 智之栃折
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 2010-06-30
Filing date: 2011-06-29
Publication date: 2016-05-24
Anticipated expiration: 2031-06-29
Also published as: JP2012031156A

Description

本発明は、医薬の製造中間体として重要な５−ブロモ−２−（１−置換エチル）安息香酸エステルの新規製造法に関する。

５−ブロモ−２−（１−置換エチル）安息香酸エステルは、医薬の製造中間体として重要な化合物である。たとえば、抗菌剤として使用されている１−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−７−（１Ｒ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩一水和物（メシル酸ガレノキサシン）は、５−ブロモ−２−（１−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）エチル）安息香酸メチルエステル（以下、「化合物Ａ」とする。）から製造される（特許文献１）。

化合物Ａは、たとえば、式［１ａ］の化合物をリチオ化後、二酸化炭素と反応し、式［２ａ］の化合物を得た後、式［２ａ］の化合物をエステル化し、式［３ａ］の化合物を得た後、式［３ａ］の化合物を硫酸中でＮ−ブロモイソシアヌル酸ナトリウムを用いて臭素化することによって製造される（特許文献１）。

しかし、この製造法は、（１）操作が煩雑である、（２）収率が低い、（３）不純物が多い、（４）式［３ａ］の化合物を単離しなければならない、（５）副生成物であるイソシアヌル酸を除去するために強酸性の反応混合物を濾過する工程が必要である、などの欠点を有している。この製造法は、満足できるものではない。

国際公開第９９／２１８４９号パンフレット

（１）操作が簡便な、（２）収率が高い、（３）不純物が少ない、（４）中間体が単離されない、（５）副生成物が簡便に除去できる、化合物Ａの製造法が強く望まれている。

このような状況下、本発明者は、鋭意検討を行った結果、一般式［３］

「式中、Ｒ^１は、一つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を；Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル基を示す。」で表される化合物を、ルイス酸の存在下、臭素化剤と反応することにより、一般式［４］

「式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記と同様の意味を有する。」で表される化合物を、（１）簡便な操作で、（２）高収率で、（３）高純度で製造できることを見出した。また、この製造法を用いることによって、副生成物が簡便に除去されることを見出した。
さらに、本発明者は、一般式［１］

「式中、Ｒ^１は、前記と同様の意味を有する。」で表される化合物を、リチオ化後、二酸化炭素と反応することにより、一般式［２］

「式中、Ｒ^１は、前記と同様の意味を有する。」で表される化合物またはその塩を得た後、この化合物またはその塩を、エステル化することにより、一般式［３］

「式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記と同様の意味を有する。」で表される化合物を得た後、この化合物を、ルイス酸の存在下、臭素化剤と反応することにより、一般式［４］

「式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記と同様の意味を有する。」で表される化合物を、（１）簡便な操作で、（２）高収率で、（３）高純度で、（４）中間体を単離することなく製造できることを見出した。さらに、この製造法を用いることによって、副生成物が簡便に除去されることを見出し、本発明を完成させた。

本発明の新規な製造法によって、医薬の製造中間体として重要な化合物Ａは、（１）簡便な操作で、（２）高収率で、（３）高純度で、（４）中間体を単離することなく製造できる。
本発明の製造法は、（１）操作が簡便である、（２）収率が高い、（３）純度が高い、（４）中間体を単離する必要がない、（５）副生成物が簡便に除去される、などの特徴を有している。すなわち、本発明の製造法は、化合物Ａの製造法として有用である。

以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
Ｃ_１−６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−６アルキル基を意味する。
脂肪族炭化水素類とは、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンを意味する。
ハロゲン化炭化水素類とは、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンを意味する。
アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールまたは２−メチル−２−プロパノールを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
ルイス酸とは、臭化アルミニウム、塩化アルミニウム、三弗化ホウ素、塩化第二鉄、臭化マグネシウム、塩化マグネシウム、三塩化アンチモン、五塩化アンチモン、四塩化スズ、四塩化チタン、臭化亜鉛または塩化亜鉛を意味する。

本発明において、好ましい製造法としては、以下の方法が挙げられる。
Ｒ^１が、ｔｅｒｔ−ブチル基である化合物を用いる方法が好ましい。
Ｒ^２が、メチル基またはエチル基である化合物を用いる方法が好ましく、メチル基である化合物を用いる方法がより好ましい。
ルイス酸として、塩化亜鉛、四塩化チタンまたは塩化アルミニウムを用いる方法が好ましく、塩化アルミニウムを用いる方法がより好ましい。
臭素化剤として、Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを用いる方法が好ましく、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを用いる方法がより好ましい。

次に、本発明の製造法について説明する。

「式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記と同様の意味を有する。」

［第一工程］
一般式［２］の化合物は、たとえば、特許文献１記載の方法により、一般式［１］の化合物をリチオ化後、二酸化炭素と反応することにより製造することができる。
使用される溶媒としては、たとえば、エーテル類または脂肪族炭化水素類が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。エーテル類が好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
使用されるリチオ化剤としては、たとえば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびメチルリチウムなどのアルキル金属試薬；または、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビストリメチルシリルアミドなどのアミド塩基が挙げられる。アルキル金属試薬が好ましく、ｎ−ブチルリチウムがより好ましい。
リチオ化剤の使用量は、特に限定されないが、一般式［１］の化合物に対して2倍モル以上が好ましく、2〜3倍モルがより好ましい。
この反応は、−100〜50℃、好ましくは、−70〜0℃で1分間〜24時間実施すればよい。
一般式［２］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いることが好ましい。

［第二工程］
一般式［３］の化合物は、酸またはハロゲン化物の存在下、一般式［２］の化合物をアルコールと反応させることにより製造することができる。
使用される酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
使用されるハロゲン化物としては、たとえば、塩化チオニル、臭化チオニルまたはオキシ塩化リンが挙げられる。
ハロゲン化物が好ましく、塩化チオニルがより好ましい。
酸またはハロゲン化物の使用量は、特に限定されないが、一般式［２］の化合物に対して1倍モル以上が好ましく、1〜2倍モルがより好ましい。
使用されるアルコールとしては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノールが挙げられる。メタノールまたはエタノールが好ましく、メタノールがより好ましい。
アルコールの使用量は、特に限定されないが、一般式［２］の化合物に対して0.5〜10倍量（v/w）が好ましく、1〜5倍量（v/w）がより好ましい。
この反応は、0〜100℃、好ましくは、40〜60℃で1分間〜24時間実施すればよい。
一般式［３］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いることが好ましい。

［第三工程］
一般式［４］の化合物は、ルイス酸の存在下、一般式［３］の化合物を、臭素化剤を用いて臭素化することにより製造することができる。
使用されるルイス酸としては、たとえば、塩化亜鉛、四塩化チタンまたは塩化アルミニウムが挙げられる。塩化アルミニウムが好ましい。
ルイス酸の使用量は、特に限定されないが、一般式［３］の化合物に対して3倍モル以上が好ましく、3〜6倍モルがより好ましい。
使用される臭素化剤としては、たとえば、臭素、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、２−ブロモ−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ブロモイソシアヌル酸モノナトリウム塩水和物、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモサッカリン、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ブロモトリクロロメタン、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、５，５−ジブロモメルドラム酸、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン、４−ジメチルアミノピリジニウムブロミドペルブロミド、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド、ピリジニウムブロミドペルブロミド、２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノンまたはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミドが挙げられる。Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインが好ましく、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインがより好ましい。
臭素化剤の使用量は、特に限定されないが、一般式［３］の化合物に対して0.5〜5倍モルが好ましく、0.5〜2倍モルがより好ましい。
使用される溶媒としては、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類またはエーテル類が挙げられる。ハロゲン化炭化水素類が好ましく、塩化メチレンがより好ましい。
この反応は、0〜100℃、好ましくは、0〜20℃で1分間〜24時間実施すればよい。
反応終了後、一般式［４］の化合物は、抽出および／または溶媒希釈などの常法によって単離することができる。また、一般式［４］の化合物は、単離せずに、そのまま次の反応に用いてもよい。

次に、本発明を実施例および比較例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
純度は、HPLC面積％である。
HPLC測定条件
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：230nm
カラム：Symmetry C18、内径4.6mm×長さ150mm、粒子径5μm（Waters）
移動相：アセトニトリル：水：1.0mol／Lリン酸緩衝液（pH7.0）＝500mL：480mL：20mL
温度：40℃
流量：1mL／分

実施例１

２−（（１Ｒ）−１−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）エチル）安息香酸メチル0.50gの塩化メチレン2.5mL溶液に0〜10℃で塩化アルミニウム1.27gを添加した後、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン0.59gを分割添加し、同温度で約6時間攪拌した。反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム0.44gの水2.5mL溶液に添加し、セライト0.05gを加えた。不溶物を濾去し、濾液に水を加えた。有機層を分取し、水洗後、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の５−ブロモ−２−（（１Ｒ）−１−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）エチル）安息香酸メチル0.58gを得た。
NMR(CDCl₃)δ値：1.16(9H,s),1.45(3H,d,J=7.1Hz),3.93(3H,s),5.3-5.7(1H,m),6.8-7.0(1H,m),7.29(1H,d,J=8.3Hz),7.58(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.01(1H,d,J=2.0Hz)

実施例２

Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド100gのテトラヒドロフラン600mL溶液に−30〜−15℃でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液(2.76mol/L)370mLを約1時間を要して滴下し、−10〜−3℃で約3時間攪拌した。次いで、−25〜−9℃で反応混合物に二酸化炭素64gを約1時間を要して導入した後、−20〜−5℃で約1時間攪拌した。反応混合物に水200mLを加え、塩酸でpH1.2に調整した。有機層を分取し、水500mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH9.1に調整した。水層を分取し、減圧下で溶媒275mLを留去した。得られた残留物に塩化メチレン500mLを加え、塩酸でpH1.5に調整した。有機層を分取し、常圧下で溶媒300mLを留去した。得られた残留物にメタノール100mLを加え、塩化チオニル81.1gを滴下し、40〜45℃で約3時間攪拌した。反応混合物に塩化メチレン300mLおよび水200mLを加えた。有機層を分取し、水洗し、常圧下で溶媒295mLを留去し、Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，２−ジメチルプロパンアミドを含有する反応混合物260gを得た。
得られた反応混合物130gを塩化メチレン150mLに溶解し、20〜28℃で塩化アルミニウム166gを分割添加した後、−1〜6℃で１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン55.7gを分割添加し、0〜10℃で約6時間攪拌した。反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム30.4gの水475mL溶液に添加し、塩化メチレン100mLを加えた。有機層を分取し、塩化ナトリウム10ｇの水90mL溶液で洗浄した。次いで塩化ナトリウム5gおよび炭酸カリウム10gの水90mL溶液で洗浄し、活性炭5gを加えた。不溶物を濾去し、濾滓を塩化メチレン100mLで洗浄した。濾液と洗液を併せ、メタノール300mLを加え、常圧下で溶媒385mLを留去した。得られた残留物を64〜68℃で約30分間攪拌した後、水150mLを滴下し、5℃まで冷却した。固形物を濾取し、白色固体の５−ブロモ−２−（（１Ｒ）−１−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）エチル）安息香酸メチル66.6g（純度：98.9％）を得た。
NMR(CDCl₃)δ値は、実施例１と同様であった。

比較例１（特許文献１、実施例II−１）

Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド77.7gをテトラヒドロフラン466mLに溶解し、この溶液に−30℃でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液(1.6mol/L)500mLを30分間を要して滴下した。滴下後0℃に昇温し、同温度で1時間30分攪拌後、再び−30℃まで冷却した後、二酸化炭素を導入した。導入後、反応混合物を酢酸エチル500mLおよび水932mLの混合溶媒に加え、水層を分取した。水層に塩化メチレン200mLを加えた後、6mol/L塩酸でpH3に調整し、有機層を分取した。有機層から減圧下に溶媒を留去して得られた残留物をメタノール310mLに溶解し、この溶液にメタンスルホン酸72.6gを加え、3時間還流した。40℃に冷却後、水777mLを滴下して晶出した結晶を濾取し、無色結晶の２−（（１Ｒ）−１−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）エチル）安息香酸メチル77.2gを得た。
NMR(CDCl₃)δ値：1.17(9H,s),1.47(3H,d,J=7.1Hz),3.93(3H,s),5,4-5.6(1H,m),7.1-7.6(4H,m),7.86(1H,dd,J=7.1,1.2Hz)

比較例２（特許文献１、実施例II−２）

２−（（１Ｒ）−１−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）エチル）安息香酸メチル70gを硫酸560mLに溶解し、この溶液に0℃でＮ−ブロモイソシアヌル酸ナトリウム64.2gを加え、氷冷下で3時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン420mLおよび水1050mLの混合溶媒に加え、不溶物を濾過した後、有機層を分取した。得られた有機層を0.5mol/L水酸化ナトリウム水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシクロヘキサンで再結晶し、無色結晶の５−ブロモ−２−（（１Ｒ）−１−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）エチル）安息香酸メチル74.2gを得た。
NMR(CDCl₃)δ値：1.16(9H,s),1.45(3H,d,J=7.1Hz),3.93(3H,s),5.3-5.7(1H,m),6.8-7.0(1H,m),7.28(1H,d,J=8.3Hz),7.59(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.00(1H,d,J=2.2Hz)

実施例および比較例の対比を表１に示す。

実施例２の収率は、８０％であった。比較例の収率は、６３％であった。実施例の収率は、比較例の収率よりも１７％向上した。
比較例は、強酸性である硫酸を含有する反応混合物を濾過する工程を含んでいた。一方、実施例２は、硫酸を使用せず、濾過工程も含まなかった。
以上の結果から明らかなように、本発明の製造法は、従来の製造法よりも工業的製造法として優れている。

本発明の製造法は、５−ブロモ−２−（１−置換エチル）安息香酸エステルの工業的製造法として有用である。

Claims

一般式

「式中、Ｒ^１は、一つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を示す。」で表される化合物を、リチオ化後、二酸化炭素と反応し、一般式

「式中、Ｒ^１は、前記と同様の意味を有する。」で表される化合物またはその塩とし、得られた化合物またはその塩を、酸およびハロゲン化物の存在下、アルコールと反応し、一般式

「式中、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル基を；Ｒ^１は、前記と同様の意味を有する。」で表される化合物とし、得られた化合物を単離せず、塩化アルミニウムの存在下、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインと反応すること特徴とする、一般式

「式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記と同様の意味を有する。」で表される５−ブロモ−２−（１−置換エチル）安息香酸エステルの製造法。
Ｒ^１が、ｔｅｒｔ−ブチル基である請求項１に記載の製造法。
Ｒ^２が、メチル基およびエチル基から選ばれる基である請求項１〜２のいずれか一項に記載の製造法。