KR100611869B1 - 7-이소인돌린-퀴놀론 카복실산 유도체 및 그 중간체의제조방법 및 7-이소인돌린-퀴놀론 카복실산 유도체의 염,그의 수화물 및 이들을 활성성분으로 함유하는 조성물 - Google Patents

7-이소인돌린-퀴놀론 카복실산 유도체 및 그 중간체의제조방법 및 7-이소인돌린-퀴놀론 카복실산 유도체의 염,그의 수화물 및 이들을 활성성분으로 함유하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항균제로서 유용한 하기 화학식 1의 7-이소인돌린-퀴놀론 카복실산 유도체 또는 그들의 중간체의 제조방법 및 하기 화학식 1의 7-이소인돌린-퀴놀론 카복실산 유도체의 염, 그의 수화물 및 그들을 활성성분으로서 함유하는 조성물에 관한 것이다:
Figure 112005026949672-pat00001
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 카복실 보호기이고;
R2는 사이클로알킬 등이고;
R3은 수소 원자, 할로겐 원자 등에서 선택된 하나 이상의 기이고;
R4는 수소 원자, 치환되거나 비치환된 알킬 등에서 선택된 하나 이상의 기이고;
R5는 수소 원자, 치환되거나 비치환된 알킬 등이고;
R6은 수소 원자이고;
A는 CH 또는 C-R7이고;
상기 R7은 알콕시 등이다.

Description

7-이소인돌린-퀴놀론 카복실산 유도체 및 그 중간체의 제조방법 및 7-이소인돌린-퀴놀론 카복실산 유도체의 염, 그의 수화물 및 이들을 활성성분으로 함유하는 조성물{PROCESSES FOR PRODUCING 7-ISOINDOLINEQUINOLONECARBOXYLIC DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF, SALTS OF 7-ISOINDOLINEQUINOLONECARBOXYLIC ACIDS, HYDRATES THEREOF, AND COMPOSITION CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은, 항균제로서 유용한 하기 화학식 1의 7-이소인돌린-퀴놀론 카복실산 유도체 및 그들의 중간체의 제조방법 및 화학식 1의 7-이소인돌린-퀴놀론 카복실산 유도체의 염, 그의 수화물 및 이들을 활성성분으로 함유하는 조성물에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112005026949672-pat00002
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 카복실 보호기이고;
R2는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로환 기이고;
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시 또는 알킬티오기, 니트로기, 시아노기, 아실기, 보호되거나 비보호된 하이드록실기, 보호되거나 비보호되고 치환되거나 비치환된 아미노기에서 선택된 하나 이상의 기이고;
R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시 또는 알킬티오기, 보호되거나 비보호된 하이드록실 또는 이미노기, 보호되거나 비보호되고 치환되거나 비치환된 아미노기, 알킬리덴기, 옥소기 및 R4가 결합하는 탄소 원자와 함께 사이클로알칸환을 형성하는 기에서 선택된 하나 이상의 기이고;
R5는 수소 원자, 아미노 보호기, 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아실 또는 아릴기이고;
R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기, 보호되거나 비보호된 하이드록실 또는 아미노기 또는 니트로기이고;
A는 CH 또는 C-R7이고;
상기 R7은 할로겐 원자, 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기 또는 보호되거나 비보호된 하이드록실기이다.
화학식 1의 화합물의 제조방법으로서는, WO97/29102에 기재된 방법이 알려져 있다. 즉, 이 공보에는, 하기 화학식 4의 5-할로게노이소인돌린 유도체 또는 그의 염을 리티오화(lithiation) 또는 그리냐르(Grignard) 반응에 도입한 후, 붕산 트리알킬과 반응시켜 하기 화학식 2c의 이소인돌린-5-붕소산 유도체 또는 그의 염을 형성하고, 이어서 하기 화학식 3b의 7-할로게노퀴놀론 카복실산과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 팔라듐 착체의 존재하에 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다는 것이 기재되어 있다:
Figure 112005026949672-pat00003
Figure 112005026949672-pat00004
Figure 112005026949672-pat00005
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 A는 상기와 동일한 의미를 갖고;
X1는 할로겐 원자이고;
R11은 수소 원자 또는 알킬기이고;
X3는 할로겐 원자이다.
화학식 1의 화합물 중에서, 일반식
Figure 112005026949672-pat00006
로 표시되는 (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산(이하, T-3811이라 칭함)은, 그램 양성균 및 그램 음성균에 대하여 매우 우수한 항균 활성을 나타내는 화합물이며, 이것의 공업적 제조방법의 개발이 요구되고 있다.
또한, T-3811은, 중성 부근에서의 용해성이 낮기 때문에, 생리적으로 허용되는 pH에서의 용해성의 향상이 요구되고 있다.
발명에서는 항균제로서 유용한 7-이소인돌린-퀴놀릴 카복실산 유도체 및 그의 중간체의 공업적으로 유용한 제조방법을 제공하고자 한다.
T-3811을 포함하는 화학식 1의 7-이소인돌린-퀴놀론 카복실산 유도체의 공업적 제조방법을 개발하기 위해, 본 발명자들은 연구를 거듭한 결과, 하기 화학식 2의 이소인돌린-5-붕소산 유도체와 하기 화학식 3의 7-이탈기-치환된-퀴놀론 카복실산의 커플링 반응이 금속 팔라듐의 존재하에 용이하게 실행될 수 있는 것을 발견하였다:
Figure 112005026949672-pat00007
Figure 112005026949672-pat00008
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 A는 상기 정의된 바와 같고;
R8 및 R9는 수소 원자 또는 저급 알킬기이거나, 또는 함께 붕소 원자를 함유하는 환을 형성하고;
X2은 이탈기이다.
또한, 하기 화학식 2a의 이소인돌린-5-붕소산 유도체가, 종래의 리티오화 또는 그리냐르 반응을 경유한 붕소화가 아니고, 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 4의 5-할로게노이소인돌린 유도체를 디알콕시보란 또는 알콕시디보란과 반응시켜 용이하게 얻어지고, 또한 하기 화학식 2a의 화합물은, 이것을 단리하지 않고, 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 7-이소인돌린-퀴놀론 카복실산 유도체를 제조하는, 소위 원 포트(one-pot) 반응을 실행할 수 있는 것을 발견하였다:
Figure 112005026949672-pat00009
화학식 4
Figure 112005026949672-pat00010
상기 식에서,
R3, R4, R5 및 X1은 상기와 동일한 의미를 갖고;
Z는 알킬렌기이다.
또한, 본 발명자들은 화학식 1의 화합물중에서, 하기 화학식 1a의 7-이소인돌린-퀴놀론 카복실산 유도체를 제조하기 위해, 하기 화학식 2b의 1-알킬이소인돌린-5-붕소산 유도체가 우수한 중간체인 것을 발견하였다:
Figure 112005026949672-pat00011
Figure 112005026949672-pat00012
상기 식에서,
R4a는 알킬기이고;
R1, R2, R4a, R5, R6, R8, R9 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
또한, 4-할로게노벤질아민 유도체를 출발물질로 하여 하기 화학식 4a의 1-알킬-5-할로게노이소인돌린 유도체를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다:
Figure 112005026949672-pat00013
상기 식에서,
R4a, R5 및 X1는 상기 정의된 바와 같다.
또한, T-3811을 제조하기 위한 유용한 중간체인 하기 화학식 3a의 7-브로모-퀴놀론 카복실산 유도체를 제조하는 방법으로서, 2,4-디브로모-3-하이드록시벤조산 에스테르를 원료로 하는 후술하는 각종 중간체를 경유하는 방법이, 공업적 제조방법으로서 우수한 방법인 것을 발견하였다:
Figure 112005026949672-pat00014
상기 식에서,
R1b는 카복실 보호기이고;
R7a는 치환되거나 비치환된 알킬기이고;
R2a는 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로환 기이다.
이상, 본 발명자들은, T-3811을 포함하는 화학식 1의 7-이소인돌린-퀴놀론 카복실산 유도체 및 그 제조중간체에 대하여 예의 검토를 하여 본 발명을 완성했다.
또한, 본 발명자들은 지금까지 알려져 있지 않는 T-3811의 각종 염에 대하여 검토를 하여, 그중에서 T-3811의 메탄설폰산염이 생리적으로 허용되는 pH에서, 다른 T-3811의 염과 비교하여, 현저히 용해도가 높다는 것, 또한, T-3811의 메탄설폰산염·일수화물이 다형 현상(polymorphism)이 없고 습도에 대한 안정성도 바람직하 기 때문에, 조성물, 특히 제제의 원료로서 지극히 유용성이 높다는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성했다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에 있어서 특별히 한정하지 않는 한, 할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미하고; 알킬기란, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-10 알킬기를 의미하고; 알케닐기란, 예를 들면, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 및 옥테닐 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C2-10 알케닐기를 의미하고; 알킬리덴기란, 예를 들면, 메틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴, 이소프로필리덴, 부틸리덴, 헥실리덴 및 옥틸리덴 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-10 알키리덴기를 의미하고; 사이클로알킬기란, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등의 C3-6 사이클로알킬기를 의미하고; 사이클로알칸 환이란, 예를 들면, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 및 사이클로헥산 등의 C3-6 사이클로알칸환을 의미하고; 알킬렌기란, 예를 들면, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,3-디메틸 트리메틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-10 알킬렌기를 의미하고; 알콕시기란, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵 틸옥시 및 옥틸옥시 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-10 알콕시기를 의미하고; 알콕시카보닐기란, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, sec-부톡시카보닐, tert-부톡시카보닐 및 펜틸옥시카보닐 등의 알콕시-CO-기(알콕시는 상기한 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-10 알콕시기를 나타낸다)를 의미하고; 알킬아미노기란, 예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노 및 디펜틸아미노 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-10 사이클로알킬기로 치환된 아미노기를 의미하고; 알킬티오기란, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오 및 옥틸티오 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-10 알킬티오기를 의미하고; 알킬설포닐기란, 예를 들면, 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐, 이소프로필설포닐, n-부틸설포닐, 이소부틸설포닐, sec-부틸설포닐, tert-부틸설포닐, 펜틸설포닐, 헥실설포닐, 헵틸설포닐 및 옥틸설포닐 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-10 알킬설포닐기를 의미하고; 아실기란, 예를 들면, 포르밀기, 아세틸 및 에틸카보닐 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C2-5 알카노일기 및 벤조일 및 나프틸카보닐 등의 아로일기를 의미하고; 아릴기란, 예를 들면, 페닐 및 나프틸기를 의미하고; 아릴설포닐기란, 예를 들면, 페닐설포닐 및 나프틸설포닐기를 의미하고; 아르알킬기란, 예를 들면, 벤질, 페네 틸, 디페닐메틸 및 트리페닐메틸기를 의미하고; 헤테로환 기란, 이 환을 형성하는 헤테로 원자로서 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원환 또는 그들의 축합환, 예를 들면, 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤리디닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 피리미디닐 및 모르폴리닐기를 의미한다.
또한, 본 명세서에 있어서, 저급이란 탄소수 1 내지 5를 의미한다. 단, 저급 알케닐에 있어서의 저급이란 탄소수 2 내지 5를 의미한다.
아미노기, 저급 알킬아미노기 및 이미노기의 보호기로서는, 통상의 아미노기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면, 트리클로로에톡시카보닐, 트리브로모에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, o-브로모벤질옥시카보닐, (모노-, 디-, 트리-)클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 아세틸, 벤조일, tert-아밀옥시카보닐, tert-부톡시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-(페닐아조)벤질옥시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 프탈로일, 숙신일, 알라닐, 로이실, 1-아다만틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐 및 피발로일 등의 아실기; 벤질, 디페닐메틸 및 트리틸 등의 아르-저급 알킬기; 2-니트로페닐티오 및 2,4-디니트로페닐티오 등의 아릴티오기; 메탄설포닐 및 p-톨루엔설포닐 등의 알킬- 또는 아릴-설포닐기; N,N-디메틸아미노메틸렌 등의 디-저급 알킬아미노-저급 알킬리덴기; 벤질리덴, 2-하이드록시벤질리덴, 2-하이드 록시-5-클로로벤질리덴 및 2-하이드록시-1-나프틸메틸렌 등의 아르-저급 알킬리덴기; 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌 등의 질소 함유 헤테로환 알킬리덴기; 사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로펜틸리덴, 2-아세틸사이클로헥실리덴 및 3,3-디메틸-5-옥시사이클로헥실리덴 등의 사이클로알킬리덴기; 디페닐포스포릴 및 디벤질포스포릴 등의 디아릴- 또는 디아르-저급 알킬포스포릴기; 5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일-메틸 등의 산소 함유 헤테로환 알킬기; 및 트리메틸실릴 등의 치환된 실릴기 등을 들 수 있다.
카복실 보호기로서는, 통상의 카복실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, n-부틸 및 tert-부틸 등의 저급 알킬기; 페닐 및 나프틸 등의 아릴기; 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 및 비스(p-메톡시페닐)메틸 등의 아르저급 알킬기; 아세틸메틸, 벤조일메틸, p-니트로벤조일메틸, p-브로모벤조일메틸 및 p-메탄설포닐벤조일메틸 등의 아실-저급 알킬기; 2-테트라하이드로피라닐 및 2-테트라하이드로푸라닐 등의 산소 함유 헤테로환 기; 2,2,2-트리클로로에틸 등의 할로게노-저급 알킬기; 2-(트리메틸실릴)에틸 등의 저급 알킬실릴-저급 알킬기; 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸 및 피발로일옥시메틸 등의 아실록시-저급 알킬기; 프탈이미도메틸 및 숙신이미도메틸 등의 질소 함유 헤테로환-저급 알킬기; 사이클로헥실 등의 사이클로알킬기; 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 등의 저급 알콕시-저급 알킬기; 벤질옥시메틸 등의 아르-저급 알콕시-저급 알킬기; 메틸티오메틸 및 2-메틸티오에틸 등의 저급 알킬티오-저급 알킬기; 페닐티오메틸 등의 아릴티오-저급 알킬기; 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐 및 알릴 등의 저급 알케닐기; 및 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 tert-부틸메톡시페닐실릴 등의 치환된 실릴기 등을 들 수 있다.
하이드록실기의 보호기로서는, 통상의 하이드록실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면, 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 2-(페닐설포닐)에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스포닐)에톡시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 1-아다만틸옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, S-벤질티오카보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피발로일 및 벤조일 등의 아실기; 메틸, tert-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸 및 2-트리메틸실릴에틸 등의 저급 알킬기; 알릴 등의 저급 알케닐기; 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸 및 트리틸 등의 아르-저급 알킬기; 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐 및 테트라하이드로티오피라닐 등의 산소 함유 및 황 함유 헤테로환 기; 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 1-에톡시에틸 및 1-메틸-1-메톡시에틸 등의 저급 알콕시- 및 저급 알킬티오-저급 알킬기; 메탄설포닐 및 p-톨루엔설포닐 등의 저급 알킬- 및 아릴-설포닐기; 및 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 tert-부틸메톡시페닐실릴 등의 치환된 실릴기 등을 들 수 있다.
R2에 있어서의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로환 기; R3에 있어서의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시, 알킬티오 또는 아미노기; R4에 있어서의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시, 알킬티오 또는 아미노기; R5에 있어서의 알킬, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아실 또는 아릴기; R6에 있어서의 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기; R7에 있어서의 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기 및 R7a에 있어서의 알킬의 치환기로서는, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되거나 비보호된 카복실기, 보호되거나 비보호된 하이드록실기, 보호되거나 비보호된 아미노기, 보호되거나 비보호된 저급 알킬아미노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카보닐기, 아릴기, 사이클로알킬기, 저급 알케닐기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기를 들 수 있고, 이들중 1종 또는 2종 이상의 기로 치환될 수 있다.
또한, R7a에 있어서의 알킬의 치환기로서는, 할로겐 원자가 바람직하다.
R8 및 R9가 함께 형성하는 붕소 원자를 함유하는 환으로서는, 이 환을 형성하는 헤테로 원자로서 산소 원자 및 질소 원자에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 내지 8원환 또는 그들의 축합환, 예를 들면, 1,3,2-디옥사보롤란, 1,3,2-디옥사보리난, 1,3,5,2-디옥사아자보리난, 1,3,5,2-트리옥사보리난, 1,3,6,2-트리옥사보로칸, 1,3,6,2-디옥사아자보로칸 등을 들 수 있다.
X2의 이탈기로서는, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자; 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시 등의 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 알킬설포닐옥시기; p-플루오로페닐설포닐옥시 등의 아릴설포닐옥시기를 들 수 있다.
R4a의 알킬기로서는, 저급 알킬기가 바람직하다.
I. 화학식 1의 화합물의 제조방법 및 화학식 2a의 화합물의 제조방법
Figure 112005026949672-pat00015
Figure 112005026949672-pat00016
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, X1, X2, A 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 1, 2, 2a, 3, 4, 5a 및 5b의 화합물은 염으로 사용할 수 있는데, 이들 염으로서는, 통상 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기, 또는 하이드록실 또는 카복실기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수 있다. 염기성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산 및 황산 등의 무기산과의 염; 타르타르산, 포름산, 락트산, 시트르산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유 기 카복실산과의 염; 및 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메시틸렌설폰산 및 나프탈렌설폰산 등의 설폰산과의 염을, 또한 산성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염; 암모늄염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 질소 함유 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다.
반응식 1a
(1) 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 제법
화학식 1의 화합물 또는 그의 염은, 염기의 존재 또는 부재하에, 금속 팔라듐을 이용하여, 화학식 2의 화합물 또는 그의 염과 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 커플링 반응에 도입함으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 물; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알콜류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류; 아세트산 에틸 및 아세트산 부틸 등의 에스테르류; 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 및 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류 등을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용 할 수도 있다.
이 반응에서 필요에 따라 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 아세트산 칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은, 화학식 3의 화합물 또는 그의 염에 대하여 등몰량 이상, 바람직하게는, 1 내지 3배몰이다.
이 반응에서 사용되는 금속 팔라듐은, 예를 들면, 팔라듐-활성탄소, 팔라듐 블랙 등을 들 수 있다. 금속 팔라듐의 사용량은, 화학식 3의 화합물 또는 그의 염에 대하여 0.00001배몰 이상이면 좋고, 바람직하게는, 0.001 내지 0.05배몰이다.
화학식 2의 화합물 또는 그의 염의 사용량은, 화학식 3의 화합물 또는 그의 염에 대하여 등몰량 이상, 바람직하게는 1.0 내지 1.5배몰이다.
이 커플링 반응은, 통상, 불활성기체(예를 들면, 아르곤, 질소)분위기하, 50 내지 170℃에서, 1분 내지 24 시간 실시하는 것이 바람직하다.
또한, 화학식 3의 화합물 또는 그의 염은, 예를 들면, WO97/29102에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 1b
(2.1) 화학식 2a의 화합물 또는 그의 염의 제법
화학식 2a의 화합물 또는 그의 염은, 염기의 존재 또는 부재하에, 금속 팔라듐, 팔라듐 염 또는 팔라듐 착체에서 선택된 팔라듐 촉매를 이용하여, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염에 화학식 5a의 디알콕시보란 또는 화학식 5b의 알콕시디보란을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; n-헥산 및 사이클로헥산 등의 지방족탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류; 아세트산 에틸 및 아세트산 부틸 등의 에스테르류; 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 및 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류 등을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용할 수도 있다.
이 반응에서 필요에 따라 이용되는 염기로서는, 예를 들면, 아세트산 칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센, 트리부틸아민 및 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 그 사용량은, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염에 대하여 등몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 3배몰이다.
이 반응에서 사용되는 금속 팔라듐으로서는, 예를 들면, 팔라듐-활성탄소, 팔라듐 블랙 등의 금속 팔라듐이, 팔라듐 염으로서는, 예를 들면, 염화팔라듐 등의 무기팔라듐 염, 아세트산 팔라듐 등의 유기 팔라듐 염이, 팔라듐 착체로서는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 등의 유기 팔라듐 착체를 들 수 있다. 금속 팔라듐, 팔라듐 염 및 팔라듐 착체에서 선택된 팔라듐 촉매의 사용량은, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염에 대하여 0.00001배몰 이상 이면 좋고, 바람직하게는, 0.001 내지 0.05배몰이다.
이 반응에 사용되는 디알콕시보란으로서는, 예를 들면, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 카테콜보란등을 들 수 있고, 알콕시디보란으로서는, 예를 들면, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일-4',4',5',5'-테트라메틸-1',3',2'-디옥사보롤란 등을 들 수 있다.
그 사용량은, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염에 대하여 등몰량 이상, 바람직하게는 1.0 내지 1.5배몰이다.
이 반응은 통상, 불활성기체(예를 들면, 아르곤, 질소)분위기하, O 내지 150℃, 바람직하게는 80 내지 110℃에서, 1 내지 24 시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
(2.2) 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 제법
화학식 1의 화합물 또는 그의 염은, 상기의 (2.1)에서 제조되는 화학식 2a의 화합물 또는 그의 염을, 단리하는 일 없이, 반응액중에 필요에 따라서 팔라듐 촉매를 추가 첨가하여, 염기의 존재 또는 부재하에, 불활성기체(예를 들면, 아르곤, 질소) 분위기하에 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 가하여 추가로 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상술한 제조방법에 있어서의 화학식 2, 2a, 3 및 4의 화합물 또는 그들의 염에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학이성체, 기하이성체 및 토토머 등)가 존재하는 경우 이들 이성체를 사용할 수 있고, 또한 용매화물, 수화물 및 여러가지 형상의 결정을 사용할 수 있다.
또한, 화학식 2, 2a, 3 및 4의 화합물 또는 그들의 염에 있어서의 아미노기는, 미리 통상의 보호기로 보호될 수 있고, 반응 후 자체 공지된 방법으로 이들 보호기를 이탈할 수도 있다.
이렇게 제조된 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은, 추출, 정출 및 칼럼 크로마토그래피 등 1종 또는 그 이상의 통상적인 방법에 따라서 단리정제할 수 있다.
본 발명의 방법으로 제조되는 화학식 1의 화합물에 있어서 바람직한 화합물로서는, R2가 치환되거나 비치환된 사이클로알킬기이고, R3가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬기이고, R4가 수소 원자 또는 알킬기이고, R5가 수소 원자 또는 알킬기이고, A가 CH 또는 C-R7(여기서, R7은 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시기를 나타낸다)인 화합물을 들 수 있고, 대표적 화합물로서는, 예를 들면, 하기 화합물을 들 수 있다.
·1-사이클로프로필-7-(이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·8-클로로-1-사이클로프로필-7-(이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-8-플루오로-7-(이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(이소인돌린-5-일)-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀 린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(이소인돌린-5-일)-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(이소인돌린-5-일)-8-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·7-(7-클로로이소인돌린-5-일)-1-사이클로프로필-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(7-플루오로이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(7-플루오로이소인돌린-5-일)-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(7-플루오로이소인돌린-5-일)-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(7-플루오로이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(7-플루오로이소인돌린-5-일)-8-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-8-메톡시-7-(7-메틸이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4- 옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(2-메틸이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-8-메틸-7-(2-메틸이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-8-메톡시-7-(2-메틸이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(2-메틸이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(2-메틸이소인돌린-5-일)-8-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·(±)-1-사이클로프로필-7-(1-메틸이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·(±)-1-사이클로프로필-8-메틸-7-(1-메틸이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·(+)-1-사이클로프로필-8-메틸-7-(1-메틸이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·(-)-1-사이클로프로필-8-메틸-7-(1-메틸이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·(±)-1-사이클로프로필-8-메톡시-7-(1-메틸이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드 로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·(+)-1-사이클로프로필-8-메톡시-7-(1-메틸이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·(-)-1-사이클로프로필-8-메톡시-7-(1-메틸이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·(±)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·(+)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·(-)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(4-플루오로이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(4-플루오로이소인돌린-5-일)-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(4-플루오로이소인돌린-5-일)-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(4-플루오로이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(4-플루오로이소인돌린-5-일)-8-트리플루오로메틸- 1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(6-플루오로이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(6-플루오로이소인돌린-5-일)-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(6-플루오로이소인돌린-5-일)-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(6-플루오로이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(6-플루오로이소인돌린-5-일)-8-트리플루오로메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(4,7-디플루오로이소인돌린-5-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(4,7-디플루오로이소인돌린-5-일)-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(4,7-디플루오로이소인돌린-5-일)-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산;
·1-사이클로프로필-7-(4,7-디플루오로이소인돌린-5-일)-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산; 및
·1-사이클로프로필-7-(4,7-디플루오로이소인돌린-5-일)-8-디플루오로메틸- 1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산.
또한, 본 발명의 방법으로 제조되는 화학식 2a의 화합물에 있어서 바람직한 화합물로서는, R3가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬기이고; R4가 수소 원자 또는 알킬기이고; R5가 수소 원자 또는 알킬기이고; Z가 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌인 화합물을 들 수 있고, 대표적 화합물로서는 예를 들면, 하기 화합물을 들 수 있다:
·5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린;
·7-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린;
·7-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린;
·7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린;
·2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린;
·1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린;
·(+)-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린;
·(+)-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린;
·(-)-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린;
·4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린;
·6-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린; 및
·4,7-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린.
II. 1-알킬이소인돌린-5-붕소산 유도체의 제조방법
Figure 112005026949672-pat00017
상기 식에서,
R4a, R5, R8, R9 및 X1는 상기와 같은 의미를 갖고;
R5a는 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아실 또는 아릴기이고;
R10은 수소 원자 또는 카복실 보호기이다.
화학식 2b, 4a, 6, 7, 8, 9 및 10의 화합물은, 염으로 사용할 수도 있으며, 이들 염으로서는, 통상 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기 또는 하이드록실 또는 카복실기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수 있다. 염기성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산 및 황산 등의 무기산과의 염; 타르타르산, 포름산, 락트산, 시트르산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카복실산과의 염; 및 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메시틸렌설폰산 및 나프탈렌설폰산 등의 설폰산과의 염을, 또한 산성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염; 암모늄염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민 및 N,N-디벤질에틸렌디아민 등의 질소 함유 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다.
(1) 화학식 9의 화합물 또는 그의 염의 제법
화학식 10의 화합물 또는 그의 염을 염기의 존재하에 이산화탄소, 할로겐화 포름산 에스테르 또는 탄산 에스테르와 반응시킴으로써, 화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 예를 들면, n-헥산 및 사이클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류 등을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용할 수도 있다.
이 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면, n-부틸리튬, tert-부틸리튬, 페닐리튬 및 메틸리튬 등의 알킬 금속 또는 아릴 금속 시약, 또는 리튬디이소프로필아미드 및 리튬비스트리메틸실릴아미드 등의 아미드 염기를 들 수 있다.
할로겐화 포름산 에스테르로서는, 예를 들면, 클로로포름산 메틸 및 클로로포름산 에틸 등을 들 수 있다.
탄산에스테르로서는, 예를 들면, 탄산 디메틸, 탄산 디에틸 및 탄산 디페닐 등을 들 수 있다.
염기 및 이산화탄소, 할로겐화 포름산 에스테르 또는 탄산 에스테르의 사용량은, 화학식 10의 화합물 또는 그의 염에 대하여 2몰 이상, 바람직하게는 2 내지 3몰이다.
이 반응은 통상, -70 내지 20℃, 바람직하게는, -50 내지 0℃에서, 10분 내지 24 시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
수득된 화학식 9의 화합물 또는 그의 염은, 단리되지 않고 그대로 다음의 반응에 이용하여도 좋다.
(2) 화학식 8의 화합물 또는 그의 염의 제조방법
화학식 9의 화합물 또는 그의 염을 할로겐화반응에 도입함으로써, 화학식 8의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 예를 들면, 아세트산 등의 카복실산류; 4염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소; 황산 및 염산 등의 무기산 및 물 등을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용할 수도 있다.
이 반응에 사용되는 할로겐화제로서는, 예를 들면, 염소, 브롬 및 요오드 등의 할로겐, 또는 N-브로모숙신산이미드 및 N-브로모이소시아누르산 나트륨 등의 이소시아누르산의 할로겐체 등의 유기 할로겐 화합물을 들 수 있다.
할로겐화제의 사용량은 화학식 9의 화합물 또는 그의 염에 대하여, 등몰량 이상, 바람직하게는, 1 내지 1.5몰이다.
이 반응은 통상, -10 내지 100℃, 바람직하게는, 0 내지 30℃에서, 10분 내지 24시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
수득된 화학식 8의 화합물 또는 그의 염은, 단리하지 않고서 그대로 다음의 반응에 이용할 수 있다.
(3) 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염의 제법
화학식 8의 화합물 또는 그의 염을, 환원에 의해 화학식 6의 화합물 또는 그의 염으로 전환시킨 후, 폐환반응에 도입하거나 또는 폐환함으로써 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 형성한 후, 환원반응에 도입함으로써, 화학식 4a의 화합물 또 는 그의 염을 제조할 수 있다.
이 환원 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면좋고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알콜류; 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류, 및 물 등을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용할 수도 있다.
이 반응에 사용되는 환원제로서는, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속; 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 토금속; 아연, 알루미늄, 크롬, 티탄, 철, 사마륨, 셀레늄, 하이드로설파이트 나트륨 등의 금속 및 그들의 금속염; 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화트리알킬알루미늄, 수소화주석화합물, 하이드로실란등의 금속수소화물; 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화붕소칼륨, 수소화붕소칼슘 등의 수소화붕소 착화합물; 수소화알루미늄리튬 등의 수소화알루미늄 착화합물; 보란, 알킬보란 등을 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 환원제의 사용량은 환원제의 종류에 따라 다르지만, 0.25몰 이상 필요하고, 예를 들면, 수소화붕소 착화합물의 경우, 화학식 8의 화합물 또는 화학식 7의 화합물 또는 그들의 염에 대하여, 0.25몰 이상, 바람직하게는 0.25 내지 2몰이다.
이 반응은, 통상 -20 내지 100℃, 바람직하게는, 0 내지 50℃에서, 10분 내지 24 시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
이러한 폐환반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 및 물 등을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용할 수도 있다.
화학식 8의 화합물 또는 그의 염을 폐환반응에 도입하여 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 유도하는 경우, 또는 화학식 6의 화합물 또는 그의 염의 하이드록실기를 활성화한 후, 폐환반응에 도입하여 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염을 유도하는 경우, 필요에 따라 이용되는 염기로서는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 및 수소화나트륨 등을 들 수 있고, 그 사용량은 화학식 8의 화합물 또는 화학식 6의 화합물 또는 그들의 염에 대하여, 등몰량 이상, 바람직하게는, 1 내지 1.5몰이다.
또한, 필요에 따라서 사용되는 촉매로서는, 통상 알려진 4급 암모늄염의 상간이동촉매가 이용되지만, 바람직하게는, 브롬화테트라 n-부틸암모늄 및 황산수소테트라 n-부틸암모늄 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 화학식 8의 화합물 또는 화학식 6의 화합물 또는 그들의 염에 대하여, 0.01 내지 0.2배몰이다.
이 반응은 통상, 0 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 30℃에서, 10분 내지 24 시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
이렇게 수득된 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염은, 단리하지 않고서 그대로 다음의 반응에 이용하여도 좋다.
(4) 화학식 2b의 화합물 또는 그의 염의 제법
화학식 4a의 화합물 또는 그의 염을 붕산화반응에 도입함으로써, 화학식 2b의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
구체적으로는, 예를 들면, 제4판 실험화학강좌 24권, 61 내지 90 페이지(1992년)에 기재된 방법에 준하여, 화학식 4b의 화합물 또는 그의 염을 리티오화 또는 그리냐르 반응에 도입한 후, 붕산 트리알킬과 반응시켜 수득할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 예를 들면, n-헥산 및 사이클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류 등을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용할 수도 있다.
이 반응에 사용되는 리티오화제로서는, 예를 들면, n-부틸리튬, tert-부틸리튬, 페닐리튬 및 메틸리튬 등의 알킬 금속시약, 또는 리튬디이소프로필아미드 및 리튬비스트리메틸실릴아미드 등의 아미드 염기를 들 수 있고, 또한 그리냐르 시약은 금속마그네슘과 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
이 반응에 사용되는 붕산 트리알킬로서는, 예를 들면, 붕산 트리메틸, 붕산트리에틸, 붕산 트리이소프로필, 및 붕산 트리부틸 등을 들 수 있다.
리티오화제, 금속마그네슘 및 붕산 트리알킬의 사용량은, 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염에 대하여, 등몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 2몰이다.
이 반응은 통상, -70 내지 50℃, 바람직하게는, -60 내지 0℃에서, 10분 내지 24 시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
수득된 화학식 2b의 화합물 또는 그의 염은, 단리하지 않고서 그대로 다음의 반응에 이용하여도 좋다.
이렇게하여 수득된 화학식 2b의 화합물 또는 그의 염을, 예를 들면 보호, 탈보호함으로써, 다른 화학식 2b의 화합물 또는 그의 염으로 유도할 수 있다.
상술한 제조방법에 있어서의 화학식 2b, 4a, 6, 7, 8, 9 및 10의 화합물 또는 그들의 염에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학이성체, 기하이성체 및 토토머)가 존재하는 경우 이들 이성체를 사용할 수 있고, 또한 용매화물, 수화물 및 여러가지의 형상의 결정을 사용할 수 있다.
또한, 화학식 4a, 6, 7, 8, 9 및 10의 화합물 또는 그들의 염에 있어서, 아미노기, 하이드록실기 또는 카복실기를 갖는 화합물은, 미리 이들 기를 통상의 보호기로 보호할 수 있고, 반응 후 자체 공지된 방법으로 이들 보호기를 이탈할 수도 있다.
다음에, 화학식 2b의 화합물 또는 그의 염을 원료로 한 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염의 제조방법에 대하여 설명한다:
Figure 112005026949672-pat00018
상기 식에서, R1, R2, R4a, R5, R6, R8, R9, X3 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 1a의 화합물 또는 그의 염은, 염기의 존재 또는 부재하에, 팔라듐 착체 촉매를 이용하여, 화학식 3b의 화합물 또는 그의 염과 화학식 2b의 화합물 또는 그의 염을 커플링 반응에 도입함으로써 수득될 수 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 물; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알콜류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류; 아세트산 에틸 및 아세트산 부틸 등의 에스테르류; 아세톤 및 메틸에테르케톤 등의 케톤류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 및 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류 등을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용할 수도 있다.
이 반응에서 필요에 따라 이용되는 염기로서는, 예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산 칼륨, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
이 반응에서 사용되는 팔라듐 착체 촉매로서는, 예를 들면, 염화팔라듐 등의 무기 팔라듐 염; 아세트산 팔라듐 등의 유기 팔라듐 염; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센팔라듐(II) 클로라이드 등의 유기 팔라듐 착체를 들 수 있다.
화학식 2b의 화합물 또는 그의 염의 사용량은 화학식 3b의 화합물 또는 그의 염에 대하여, 등몰량 이상, 바람직하게는, 1.0 내지 1.5배몰이다.
이러한 커플링 반응은 통상, 불활성기체(예를 들면, 아르곤, 질소) 분위기하, 50 내지 170℃에서, 1분 내지 24 시간 동안 실시할 수 있다.
화학식 1a의 화합물의 염으로서는, 화학식 2b, 4a, 6, 7, 8, 9 및 10의 화합물의 염과 마찬가지의 염을 들 수 있다.
화학식 3b의 화합물 또는 그의 염은, 예를 들면, WO97/29102에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
III. 1-알킬-5-할로게노이소인돌린 유도체의 제조방법
Figure 112005026949672-pat00019
상기 식에서,
R4a, R5 및 X1는 상기 정의된 바와 같고;
R5b, R5c 및 R5d는 동일하거나 상이한 알킬기이고;
Y는 이탈기이다.
Y의 이탈기로서는, 예를 들면, 할로겐 원자; 메틸설포닐옥시, 에틸설포닐옥시 및 이소프로필설포닐옥시 등의 저급 알킬설포닐옥시기; 페닐설포닐옥시 및 나프틸설포닐옥시 등의 아릴설포닐옥시기 등을 들 수 있다.
또한, R5b, R5c 및 R5d의 알킬기로서는, 메틸기 등의 저급 알킬기가 바람직하다.
화학식 12 및 11의 화합물은, 염으로 사용할 수 있고, 이들 염으로서는, 통상 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기에 있어서의 염을 들 수 있다. 염기성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산 및 황산 등의 무기산과의 염 ; 타르타르산, 포름산, 락트산, 시트르산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기카복실산과의 염; 및 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메시틸렌설폰산 및 나프탈렌설폰산 등의 설폰산과의 염 등을 들 수 있다.
또한, 이러한 제조방법에 있어서 화학식 6 및 화학식 4a의 화합물의 염은 반응식 2a에서 설명한 것과 동일한 염을 들 수 있다.
(1) 화학식 6의 화합물 또는 그의 염의 제법
화학식 12의 화합물 또는 그의 염을 아릴리튬의 존재하에, 포름알데히드 또는 그 유도체와 반응시킴으로써, 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 예를 들면, n-헥산 및 사이클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 디에틸에테르, n-디부틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류 등을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용할 수도 있다.
이 반응에 사용되는 아릴리튬으로서는, 예를 들면, 페닐리튬, 비페닐리튬 및 나프틸리튬 등을 들 수 있다.
포름알데히드 또는 그 유도체로서는, 예를 들면, 포름알데히드, 파라포름알데히드 및 트리옥산 등을 들 수 있다.
아릴리튬 및 포름알데히드 또는 그 유도체의 사용량은, 화학식 12의 화합물 또는 그의 염에 대하여, 2배몰 이상, 바람직하게는, 2 내지 5배몰이다. `
이 반응은 통상, -70 내지 50℃, 바람직하게는, -30 내지 30℃에서, 10분 내 지 24 시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
수득된 화학식 6의 화합물 또는 그의 염은, 단리하지 않고서 그대로 다음의 반응에 이용하여도 좋다.
또한, 반응 후에 아미노 보호기의 이탈반응을 수행하여, 신규한 아미노 보호기를 도입할 수 있다.
(2) 화학식 11의 화합물 또는 그의 염의 제법
화학식 6의 화합물 또는 그의 염에, 할로겐화제 또는 설포닐화제 등을, 염기의 존재 또는 부재하에 반응시킴으로써, 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 예를 들면, n-헥산 및 사이클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 및 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 아세트산 에틸 등의 에스테르류; 및 아세토니트릴 등의 니트릴류 등을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용할 수도 있다.
또한, 필요에 따라서 이용되는 염기로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 피리딘, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 수소화나트륨 등의 유기 또는 무기염기를 들 수 있다.
할로겐화제로서는, 예를 들면, 옥시염화인, 옥시브롬화인, 3염화인, 5염화인 및 염화티오닐 등을 들 수 있다.
설포닐화제로서는, 예를 들면 메탄설포닐클로라이드 및 p-톨루엔설포닐클로라이드 등을 들 수 있다.
할로겐화제 또는 설포닐화제 및 필요에 따라서 이용되는 염기의 사용량은, 화학식 6의 화합물 또는 그의 염에 대하여 각각 등몰량 이상, 바람직하게는, 1 내지 5배몰이다.
이 반응은 통상, -10 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃에서, 10분 내지 24 시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
수득된 화학식 11의 화합물 또는 그의 염은, 단리하지 않고서 그대로 다음의 반응에 이용하여도 좋다.
(3) 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염의 제법
화학식 11의 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재하 및 촉매의 존재 또는 부재하에, 폐환반응시킴으로써 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 예를 들면, n-헥산 및 사이클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 및 디 n-부틸에테르 등의 에테르류; 염화메틸렌 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; N,N--디메틸포름아미드 등의 아미드류; 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류; 및 물 등을 들 수 있다. 이러한 용매는 혼 합하여 사용할 수 있다.
이 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드 및 수소화나트륨 등을 들 수 있다.
필요에 따라서 사용되는 촉매로서는, 통상 알려진 4급암모늄염의 상간이동촉매가 이용되지만, 바람직하게는, 브롬화테트라-n-부틸암모늄 및 황산 수소테트라 n-부틸암모늄 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화학식 11의 화합물 또는 그의 염에 대하여, 등몰량 이상, 바람직하게는, 1 내지 10배몰이며, 필요에 따라서 사용되는 촉매의 사용량은, 화학식 11의 화합물 또는 그의 염에 대하여 0.01 내지 0.2배몰이다.
이 반응은 통상, 0 내지 100℃, 바람직하게는, 0 내지 40℃에서 10분 내지 24 시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
화학식 4a의 화합물 또는 그의 염은, 단리하지 않고서 그대로 다음의 반응에 이용하여도 좋다.
또한, 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염은, 필요에 따라서, R5의 보호기를 탈보호한 후, 이후의 제조 루트를 고려한 새로운 보호기를 도입할 수 있다.
상술한 제조방법에 있어서의 화학식 4a, 6, 11 및 12의 화합물 또는 그들의 염에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학이성체, 기하이성체 및 토토머 등)가 존재하는 경우 이들 이성체를 사용할 수 있고, 또한 용매화물, 수화물 및 여러가지의 형상의 결정을 사용할 수 있다.
또한, 화학식 4a, 6, 11 및 12의 화합물 또는 그들의 염에 있어서, 아미노기, 하이드록실기 또는 카복실기를 갖는 화합물은, 미리 이들 기를 통상의 보호기로 보호할 수 있고, 반응 후 자체 공지된 방법으로 이들 보호기를 이탈시킬 수도 있다.
다음에, 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염을 원료로 한 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염의 제조방법에 대하여 설명한다.
Figure 112005026949672-pat00020
상기 식에서, R1, R2, R4a, R5, R6, R8, R9, A, X1 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
(1) 화학식 2b의 화합물 또는 그의 염의 제법
화학식 4a의 화합물 또는 그의 염을 붕산화반응에 도입함으로써, 화학식 2b의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
구체적으로는, 예를 들면, 제4판 실험화학강좌, 24권, 61 내지 90 페이지(1992년)에 기재된 방법에 준하여, 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염을 리티오화 또는 그리냐르 반응에 도입한 후, 붕산 트리알킬과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
이러한 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 예를 들면, n-헥산 및 사이클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류 등을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용할 수도 있다.
이 반응에 사용되는 리티오화제로서는, 예를 들면, n-부틸리튬, tert-부틸리튬, 페닐리튬 및 메틸리튬 등의 알킬 금속 또는 아릴 금속시약, 또는 리튬디이소프로필아미드 및 리튬비스트리메틸실릴아미드 등의 아미드 염기를 들 수 있고, 또한 그리냐르 시약은 금속마그네슘과 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
이 반응에 사용되는 붕산 트리알킬로서는, 예를 들면, 붕산 트리메틸, 붕산 트리에틸, 붕산 트리이소프로필 및 붕산 트리부틸 등을 들 수 있다.
리티오화제, 금속마그네슘 및 붕산 트리알킬의 사용량은 화학식 4a의 화합물 또는 그의 염에 대하여, 등몰량 이상, 바람직하게는, 1 내지 2배몰이다.
이 반응은 통상, -70 내지 50℃, 바람직하게는, -60 내지 0℃에서 10분 내지 24 시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
수득된 화학식 2b의 화합물 또는 그의 염은, 단리하지 않고서 그대로 다음의 반응에 이용하여도 좋다.
(2) 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염의 제법
화학식 1a의 화합물 또는 그의 염은 염기의 존재 또는 부재하에, 팔라듐 촉매를 이용하여 화학식 2b의 화합물 또는 그의 염과 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 커플링 반응에 도입시킴으로써 수득할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 물; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알콜류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 아세트산 에틸 및 아세트산 부틸 등의 에스테르류; 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 및 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류 등을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용할 수도 있다.
이 반응에서 필요에 따라 이용되는 염기로서는, 예를 들면, 탄산 수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산 칼륨, 트리에틸아민 등을 들 수 있고, 염기의 사용량은, 화학식 3의 화합물 또는 그의 염에 대하여, 등몰량 이상, 바람직하게는, 2 내지 5배몰이다.
또한, 이 반응에서 사용되는 팔라듐 촉매로서는, 예를 들면, 팔라듐-활성탄소, 팔라듐 블랙 등의 금속 팔라듐; 염화팔라듐 등의 무기 팔라듐 염; 아세트산 팔 라듐 등의 유기 팔라듐 염; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 등의 유기 팔라듐 착체를 들 수 있다.
팔라듐 촉매의 사용량은, 화학식 3의 화합물 또는 그의 염에 대하여, 0.00001배몰 이상, 바람직하게는, 0.001 내지 0.05배몰이다.
화학식 2b의 화합물 또는 그의 염의 사용량은, 화학식 3의 화합물 또는 그의 염에 대하여, 등몰량 이상, 바람직하게는, 1.O 내지 1.5배몰이다.
이러한 커플링 반응은, 통상, 불활성기체(예를 들면, 아르곤, 질소)분위기하, 50 내지 170℃에서, 1분 내지 24 시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
반응식 3b에 있어서 화학식 1a, 2b 및 3의 화합물의 염으로서는, 상기 설명한 바와 동일한 염을 들 수 있다.
화학식 3의 화합물 또는 그의 염은, 예를 들면, WO97/29102에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
IV. 7-브로모-퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법
Figure 112005026949672-pat00021
상기 식에서,
R1b, R2a 및 R7a는 상기 정의된 바와 같고;
R1a는 카복실 보호기이고;
X는 할로겐 원자이다.
화학식 3a 및 13 내지 19의 화합물은, 염으로서 사용할 수도 있고, 이들 염으로서는, 통상 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기 또는 하이드록실 또는 카복실 기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수 있다. 염기성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산 및 황산 등의 무기산과의 염; 타르타르산, 포름산, 락트산, 시트르산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기카복실산과의 염; 및 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메시틸렌설폰산 및 나프탈렌설폰산 등의 설폰산과의 염을, 또한 산성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염; 암모늄염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 질소 함유 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다.
(1) 화학식 15의 화합물 또는 그의 염의 제법
화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 염기의 존재 또는 부재하에, 화학식 14의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 15의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 예를 들면, n-헥산 및 사이클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류; 및 물 등을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용할 수도 있다. 또한, 반응용매로서 물 을 사용하는 경우는, 통상 알려져 있는 상간이동촉매를 이용하면 효과적이다.
사용하는 상간이동촉매로서는, 예를 들면, 브롬화테트라메틸암모늄, 브롬화테트라부틸암모늄, 염화테트라부틸암모늄 및 테트라부틸암모늄 황산수소염 등의 제4급 암모늄염을 들 수 있다. 상간이동촉매를 이용하는 경우, 그 사용량은 화학식 13의 화합물 또는 그의 염에 대하여, 0.1배몰 이상, 바람직하게는 0.3 내지 1.O 배몰이다.
필요에 따라 이용되는 염기로서는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드 및 수소화나트륨 등을 들 수 있다.
염기 및 화학식 14의 화합물의 사용량은, 화학식 13의 화합물 또는 그의 염에 대하여, 각각, 등몰량 이상, 바람직하게는, 1 내지 10배몰이다.
이 반응은, 통상 0 내지 180℃에서, 5분 내지 30시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
수득된 화학식 15의 화합물 또는 그의 염은, 단리하지 않고서 그대로 다음 반응에 이용하여도 좋다.
(2) 화학식 16의 화합물 또는 그의 염의 제법
화학식 15의 화합물 또는 그의 염을, 통상의 카복실 보호기의 이탈반응에 도입함으로써, 화학식 16의 화합물 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
(3) 화학식 17의 화합물 또는 그의 염의 제법
화학식 17의 화합물 또는 그의 염은, 화학식 16의 화합물 또는 그의 염을 통 상 당해 분야에서 공지되어 있는 케토에스테르화반응에 도입함으로써 얻을 수 있다.
(3-a) 문헌[Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 제18권, 72 페이지(1979년)]에 기재된 방법에 준하여, 화학식 16의 화합물 또는 그의 염의 카복실기를 활성화, 예를 들면, N,N'-카보닐디이미다졸로 활성산 아미드체 등으로 유도한 후, 말론산 모노에스테르의 마그네슘염과 반응시켜 화학식 17의 화합물 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란 및 디에틸 에테르 등의 에테르류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 및 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류를 들 수 있고, 또한 이러한 용매는 혼합하여 사용하여도 좋다.
말론산 모노에스테르의 마그네슘염의 사용량은, 화학식 16의 화합물 또는 그의 염에 대하여, 등몰량 이상, 바람직하게는, 1 내지 2배몰이다.
이러한 반응은 통상 O 내지 10O℃에서 바람직하게는 10 내지 80℃에서, 5분 내지 30 시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
(3-b) 다른 방법으로, 예를 들면, 화학식 16의 화합물 또는 그의 염의 카복실기를 염화 티오닐 등의 할로겐화제로 산 할라이드로 유도한 후, 말론산 디에스테르의 나트륨 또는 에톡시마그네슘 등의 금속염과 반응시켜 물-함유 용매중 p-톨루엔설폰산 또는 트리플루오로아세트산을 이용하여 부분적으로 카복실 보호기를 이탈 및 탈탄 산 반응에 도입함으로써, 화학식 17의 화합물 또는 그의 염을 얻을 수 있다.
산 할라이드 및 말론산 디에스테르의 금속염과의 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 전술한 (3-a)과 마찬가지의 용매를 들 수 있다.
말론산 디에스테르의 금속염의 사용량은, 화학식 16의 화합물 또는 그의 염에 대하여, 등몰량 이상, 바람직하게는, 1 내지 3배몰이다.
이러한 반응은 통상, -50 내지 100℃에서, 5분 내지 30시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
(4) 화학식 19의 화합물 또는 그의 염의 제법
(4-a) 화학식 19의 화합물 또는 그의 염은, 화학식 17의 화합물 또는 그의 염에 무수아세트산중 오르토포름산 메틸 또는 오르토포름산 에틸 등의 오르토에스테르류를 반응시킨 후, 화학식 18의 화합물 또는 그의 염을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
이러한 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알콜류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 및 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류 등을 들 수 있고, 또한 이러한 용매는 혼합하여 사용할 수 있다.
오르토에스테르류의 사용량은 화학식 17의 화합물 또는 그의 염에 대하여, 등몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 10배몰이다. 이러한 반응은, 통상 0 내지 150℃, 바람직하게는, 50 내지 150℃에서, 20분 내지 50 시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
이어서, 화학식 18의 화합물 또는 그의 염을 반응시키기 위해서는, 이 화학식 18의 화합물 또는 그의 염을 화학식 17의 화합물 또는 그의 염에 대하여 등몰량 이상 사용하면 좋고, 통상 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 60℃에서 20분 내지 30 시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
(4-b) 다른 방법으로, 화학식 17의 화합물 또는 그의 염에 무수아세트산 등의 산 무수물의 존재 또는 부재하에, N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 또는 N,N-디메틸포름아미드디에틸아세탈 등의 아세탈류를 반응시킨 후, 화학식 18의 화합물 또는 그의 염을 반응시켜, 화학식 19의 화합물 또는 그의 염으로 유도할 수도 있다.
산 무수물을 이용하는 경우, 그 사용량은 화학식 17의 화합물 또는 그의 염에 대하여, 등몰량 이상, 바람직하게는 1 내지 5배몰이다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 전술한 (4-a)와 마찬가지의 용매를 들 수 있다. 아세탈류의 사용량은 화학식 17의 화합물 또는 그의 염에 대하여 등몰량 이상, 바람직하게는 약 1 내지 5배몰이다.
이들 반응은, 통상 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 85℃에서, 20분 내지 50 시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
이어서, 화학식 18의 화합물 또는 그의 염을 반응시키기 위해서는, 화학식 18의 화합물 또는 그의 염을 화학식 17의 화합물 또는 그의 염에 대하여, 등몰량 이상 사용하면 좋고, 통상 0 내지 100℃, 바람직하게는, 10 내지 60℃에서, 20분 내지 3O 시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
(5) 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염의 제조
화학식 3a의 화합물 또는 그의 염은, 화학식 19의 화합물 또는 그의 염을 불소화염 또는 염기의 존재 또는 부재하에 폐환반응에 도입함으로써 수득할 수 있다.
이러한 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 디옥산, 아니솔, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류; 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류; 및 물 등을 들 수 있고, 이러한 용매는 혼합하여 사용할 수 있다.
이러한 반응에서 필요에 따라 이용되는 불소화염으로서는, 예를 들면, 불소화나트륨 및 불소화칼륨 등을 들 수 있다.
이러한 반응에서 필요에 따라 이용되는 염기로서는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산 수소나트륨, 탄산 칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드 및 수소화나트륨 등을 들 수 있다.
불소화염 및 염기의 사용량은, 화학식 19의 화합물 또는 그의 염에 대하여, 각각 등몰량 이상, 바람직하게는, 1.0 내지 3.0배몰이다. 이 반응은 통상 0 내지 180℃에서, 5분 내지 30 시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
수득된 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염은, 단리하지 않고 그대로 반응에 이용할 수 있다.
이와 같이 수득된 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염을, 예를 들면, 보호반응 및/또는 탈보호반응에 도입함으로써 다른 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염으로 유도할 수 있다.
상술한 제조방법에 있어서의 화학식 3a 및 13 내지 19의 화합물 또는 그들의 염에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학이성체, 기하이성체 및 토토머 등)가 존재하는 경우 이들 이성체를 사용할 수 있고, 또한 용매화물, 수화물 및 여러가지의 형상의 결정을 사용할 수 있다.
또한, 화학식 3a, 13 내지 19의 화합물 또는 그들의 염에 있어서, 아미노기, 하이드록실기 또는 카복실기를 갖는 화합물은 미리 통상의 보호기로 보호할 수 있고, 반응 후 자체 공지된 방법으로 보호기를 이탈할 수도 있다.
이어서, 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염을 원료로 한 화학식 1b의 화합물 또는 그의 염의 제조방법에 대하여 설명한다.
Figure 112005026949672-pat00022
상기 식에서, R1, R1b, R2a, R3, R4, R5, R7a, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 1b의 화합물 또는 그의 염은 염기의 존재 또는 부재하에, 팔라듐 촉매를 이용하여 화학식 2의 화합물 또는 그의 염과 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염을 커플링 반응에 도입함으로써 얻을 수 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 물; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알콜류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류; 아세트산 에틸 및 아세트산 부틸 등의 에스테르류; 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 및 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류 등을 들 수 있고, 이러한 용매는 혼합하여 사용할 수 있다.
이 반응에서 필요에 따라 이용되는 염기로서는, 예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산 칼륨 및 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
이 반응에서 사용되는 팔라듐 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐-활성탄소 및 팔라듐 블랙 등의 금속 팔라듐; 염화 팔라듐 등의 무기 팔라듐 염; 아세트산 팔라듐 등의 유기 팔라듐 염; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II)클로라이드등의 유기 팔라듐 착체를 들 수 있다.
팔라듐 촉매의 사용량은 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염에 대하여, 0.01% 몰 이상, 바람직하게는 0.1 내지 1.0% 몰이다.
화학식 2의 화합물 또는 그의 염의 사용량은 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염에 대하여, 등몰량 이상, 바람직하게는 1.0 내지 1.5배몰이다.
이러한 커플링 반응은 통상 불활성기체(예를 들면, 아르곤, 질소) 분위기하에, 50 내지 170℃에서, 1분 내지 24 시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
화학식 1b의 화합물의 염으로서는 상기한 화학식 3a, 13 내지 19의 화합물의 염과 마찬가지의 염을 들 수 있다.
화학식 2의 화합물 또는 그의 염은, 예를 들면 WO97/29102에 기재된 방법, 상기 반응식 1b 및 2a로 제조할 수 있다.
화학식 2의 화합물의 염으로서는, 상기한 화학식 3a, 13 내지 19의 화합물의 염과 마찬가지의 염을 들 수 있다.
V. 7-이소인돌린-3-퀴놀린카복실산의 염, 그의 수화물 및 그들을 활성성분으로서 함유하는 조성물
(R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산(T-3811)의 메탄설폰산염을 제조하기 위해서는 통상 공지된 화합물의 염의 제조방법으로 제조하면 좋다. 구체적으로는, T-3811의 메탄설폰산염은, T-3811을 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류; N,N-디메틸포름아미드 및 메탄올에테르 혼합 용매 등 중에 현탁 또는 용해시키고 메탄설폰산을 가하여 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
또한, T-3811의 메탄설폰산염은, T-3811의 메탄설폰산염·일수화물을, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류; N,N-디메틸포름아미드 및 메탄올에테르 혼합 용매 등의 용매 중에서 탈수함에 의해 제조할 수도 있다.
T-3811의 메탄설폰산염·일수화물을 제조하기 위해서는, 통상 공지된 화합물의 염의 수화물의 제조방법으로 제조하면 좋다. 구체적으로는, 예를 들면, T-3811을 물-함유 에탄올, 물-함유 이소프로판올 등의 물-함유 알콜류; 물-함유 아세토니트릴, 물-함유 아세톤, 물-함유 테트라하이드로푸란, 물-함유 아세트산, 물-함유 N,N-디메틸포름아미드 및 물 등에 현탁 또는 용해시키고 메탄설폰산을 가하여 반응시킴으로써, T-3811의 메탄설폰산염·일수화물을 제조할 수 있다.
T-3811의 메탄설폰산염 또는 그 일수화물을 활성성분으로 하여, 불활성성분과의 조성물을 형성하는 경우, 불활성성분이 제제로서 허용되는 담체인 제제 조성물을 형성하는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 제제로서 허용되는 담체로서는, 구체적으로는 예를 들면, 락토오즈, 옥수수 전분, 결정 셀룰로즈, 만니톨, 에리트리톨, 수크로오즈 등의 부형제; 카복시메틸스타치나트륨, 카멜로즈칼슘, 크로스카멜로즈나트륨, 저치환도하이드록시프로필셀룰로즈, 크로스포비돈 등의 붕괴제; 하이드록시프로필 셀룰로즈, 포비돈, 메틸 셀룰로즈 등의 결합제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 활석, 경질무수규산 등의 윤활제; 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 폴리비닐알콜, 메타아크릴산 공중합체, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 아세테이트숙시네이트 등의 코팅제; 매크로골, 글리세린트리아세테이트, 시트르산 트리에틸 등의 가소제; 세스퀴산화철, 황색 세스퀴산화철, 식용 황색 5호, 산화티탄 등의 착색제; 사카린 나트륨, 아스파르테임, 수소화말토오즈 전분 등의 감미제; 젤라틴, 알긴산 나트륨 등의 점도개질제; 만니톨, 포도당, 크실리톨 등의 등장화제; 메탄설폰산, 락트산 나트륨액 등의 pH 조절제; 주사용수 등의 용제; 폴리 솔베이트 80, 소르비탄 지방산 에스테르, 매크로골 400 등의 계면활성제; 백색 바세린, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 세탄올 등의 연고 기제 등을 들 수 있다.
또한, 조성물에 있어서의 T-3811의 메탄설폰산염 또는 그 일수화물의 배합량은, 통상 조성물의 0.05 내지 70중량%, 바람직하게는 0.5 내지 20중량%이다.
본 발명의 조성물은 정제, 캡슐제, 과립제, 환제, 세립제, 가루약 또는 시럽 제 등의 내용고형제 및 내용액제; 주사제, 점안제 등의 액제; 연고, 크림, 겔, 젤리 등의 다양한 형태로 제제화할 수 있다.
본 발명 조성물의 투여 방법, 투여량 및 투여회수는 환자의 증상에 따라 적절히 선택할 수 있고, 통상 성인에 대해서는 T-3811 환산으로 하루, 0.1 내지 100 mg/kg를 1회 내지 수회로 분할하여 투여할 수 있다.
다음에, T-3811의 각종 염의 용해도에 대하여 설명한다.
[시험법]
T-381l의 각종 염 용해도는 다음의 방법에 의해 측정했다.
T-381l 각종 염 약 50 mg에 증류수 2 ㎖을 첨가하여 혼합교반한다. 이 시료액에 관하여, 냉수속에서 초음파조사(SOLID STATE 1200; 초온파 고교)을 3 시간 실행하고, 0.45 ㎛(MILLEX-HV13; MILLIPORE)로 여과를 수행한다. 이 여액중의 T-3811 함량을 액체 크로마토그래피법에 의해 측정한다.
그 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
T-3811의 염 pH 용해도(㎍/㎖)
메탄설폰산염 3.66 16510
인산염 3.29 8520
L-락트산염 4.40 1980
나트륨염 10.11 2340
시트르산염 3.90 420
아세트산염 4.22 6230
염산염 3.99 5450
마그네슘염 7.58 60
황산염 3.46 1170
다음에, 본 발명을 구체적으로 실시예, 참고예, 제조예 및 제제예를 들어 설명하겠지만, 본 발명은 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한, 용리액에 있어서의 혼합비는 모두 용량비이며, 또한 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 담체는 실리카겔 60, 70 내지 230 메시(메르크사제) 또는 BW-127ZH(후지 실리시아 케미칼 캄파니, 리미티드(Fuji Silicia Chemical Co., Ltd.))를 이용했다.
또한, 약호의 의미는 다음과 같다.
TFA: 트리플루오로아세트산
실시예 I-1
(R)-5-브로모-2-(2,2-디메틸프로파노일)-1-메틸-이소인돌린 500 mg을 톨루엔 5㎖에 용해시키고 여기에 트리에틸아민 510 mg, 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드 35 mg 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 330 ㎎를 순차적으로 가한 후, 질소분위기하에 5시간 동안 가열환류한다. 이어서, 반응액에 7-브로모-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 480 mg, 탄산나트륨 360 mg 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 35mg를 가한 후, 질소분위기하에 3시간 동안 가열환류한다. 반응액을 아세트산 에틸 20 ㎖ 및 물 10 ㎖의 혼합용매에 가하여 유기층을 분취한다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류제거하여, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산 에틸 = 1:2)로 정제하면, (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-[2-(2,2-디메틸프로파노일)-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌린-5-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산 에틸에스테르 470 mg를 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00023
실시예 I-2
(R)-5-브로모-2-(2,2-디메틸프로파노일)-1-메틸-이소인돌린 1g을 디옥산 10 ㎖에 용해시키고, 이것에 트리에틸아민 1.02 g, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 650 mg를 순차적으로 가한 후, 질소분위기하에서 2시간 가열환류한다.
반응액을 아세트산 에틸 30 ㎖ 및 물 20 ㎖의 혼합용매에 가하여, 2 mol/L 염산으로 pH 2로 조정한 후 유기층을 분취한다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액; 헥산:아세트산 에틸 = 5:1)로 정제하면, (R)-2-(2,2-디메틸프로파노일)-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린 400 mg을 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00024
실시예 I-3
(R)-5-브로모-2-(2,2-디메틸프로파노일)-1-메틸-이소인돌린 200 mg를 디메틸설폭사이드 3 ㎖에 용해시키고, 여기에 아세트산 칼륨 200 mg, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 14 mg 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일-4',4',5',5'-테트라메틸-1',3',2'-디옥사보롤란 170 mg를 순차적으로 가한 후, 질소분위기하에, 5 시간 동안 가열환류한다. 반응액을 아세트산 에틸 10 ㎖ 및 물 10 ㎖의 혼합용매에 가하여, 2 mol/L 염산으로 pH 2로 조정한 후, 유기층을 분취한다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류제거하여, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:아세트산 에틸 = 5:1)로 정제하면, (R)-2-(2,2-디메틸프로파노일)-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린 140 mg를 수득하였다.
실시예 I-4
(R)-2-(2,2-디메틸프로파노일)-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린 2.5 g을 에탄올 15 ㎖에 용해시키고, 여기에 7-브로모-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 2.8 g 및 탄산나트륨 1.1g을 가한다. 이어서, 질소분위기하에, 10% 팔라듐-활성탄소 150 mg를 가한 후, 동일한 분위기하에 3 시간 가열환류한다. 반응액을 냉각시킨 후, 물 15㎖ 및 아세톤 30 ㎖의 혼합용매에 가하여, 수득된 석출 결정을 여과하여 취하면, (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-[2-(2,2-디메틸프로파노일)-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌린-5-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산 에틸에스테르 3.6 g를 얻는다.
참고예 I-1
1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-[2-(2,2-디메틸프로파노일)-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌린-5-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산에틸 에스테르 34g를 진한 염산 68 ㎖에 현탁하고, 3 시간 가열환류한 후, 물 340 ㎖를 가하여 상압하에 용매 170 ㎖를 3 시간 동안 증류제거한다. 반응액을 냉각시킨 후, 에탄올 17 ㎖를 가하여, 수득된 석출결정을 여과하여 취한다. 수득된 (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌린-5-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산 ·염산염을 물 340 ㎖에 현탁시키고, 빙냉하에 2 mo1/L 수산화나트륨으로 pH 7.5로 하고, 수득된 석출 결정을 여과하여 취하면, (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌린-5-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산 ·일수화물 25.55 g을 얻는다.
참고예 I-2
(R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌린-5-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산 ·일수화물 24 g을 50% 에탄올 192 ㎖에 현탁시켜, 40℃로 가온한 후, 메탄설폰산 5.71 g을 가하여 균일용액으로 한다. 이어서 활성탄 2.4 g을 가하고 같은 온도에서 10분간 교반한 후 여과하여 여액을 농축하여 수득된 석출 결정을 여과하여 취하면, (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌린-5-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산의 메탄설폰산염·일수화물 26.64 g을 수득하였다.
참고예 II-1
수산화나트륨 130 g을 물 1300 ㎖에 용해하여, 여기에 (1R)-1-페닐에틸아민 188 g을 현탁시킨 후, 피발로일 클로라이드 287 ㎖을 20에서 40분간 적하한다. 같은 온도로 1시간 30분 동안 교반하여, 석출결정을 여과하여 취하면, N-[(1R)-1-페닐에틸]-2,2-디메틸프로판아미드 289 g를 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00025
실시예 II-1
N-[(1R)-1-페닐에틸]-2,2-디메틸프로판아미드 77.7 g를 테트라하이드로푸란 466 ㎖에 용해하고, 이 용액에 -30℃에서 n-부틸리튬의 n-헥산용액(1.6몰 용액) 500 ㎖을 30 분간 적하한다. 적하 후 0℃로 승온하여 같은 온도에서 1 시간 30분교반한 후, 다시 -30℃까지 냉각한 후 이산화탄소를 도입한다. 도입 후 반응 혼합물을 아세트산 에틸 500 ㎖ 및 물 932 ㎖의 혼합용매에 가하여, 수층을 분취한다. 수층에 염화메틸렌 200 ㎖을 가한 후 6 N 염산으로 pH 3으로 조정하여, 유기층을 분취한다. 유기층으로부터 감압하에 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 메탄올 310 ㎖에 용해하고, 이 용액에 메탄설폰산 72.6 g을 가하여 3시간 동안 가열환류한다. 40℃에서 냉각 후 물 777 ㎖을 적하하여 정출한 결정을 여과하여 취하면, 무색결정의 2-[(1R)-1-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]에틸]벤조산 메틸 77.2 g을 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00026
실시예 II-2
2-[(1R)-1-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]에틸]벤조산메틸 70 g을 황산 560 ㎖에 용해하고, 이 용액에 0℃에서 N-브로모이소시아누르산 나트륨 64.2 g를 가하여, 빙냉하에 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 420 ㎖ 및 물 1050 ㎖의 혼합용매에 가하여, 불용물을 여과한 후 유기층을 분취한다. 수득된 유기층을 0.5 N 수산화나트륨수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한다. 수득된 잔류물을 사이클로헥산으로 재결정하면, 무색결정의 5-브로모-2-[(1R)-1-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]에틸]벤조산메틸 74.2 g을 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00027
실시예 II-3
에탄올 420 ㎖에 빙냉하에 수소화붕소나트륨 13.4 g 및 5-브로모-2-[(1R)-1-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]에틸]벤조산메틸 70.0 g을 현탁시키고, 0℃에서 염화칼슘 19.6 g을 가한 후, 빙냉하로 4 시간 동안 교반한다. 반응액을 1 N 염산 359 ㎖에 적하한 후, 염화메틸렌 840 ㎖ 및 물 231 ㎖을 가하여 유기층을 분취한다. 수득된 유기층을 물로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한다. 수득된 잔류물을 디에틸렌글리콜모노메틸에테르 250 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 32.4 ㎖을 첨가한 후, 빙냉하로 염화메탄설포닐 16.7 ㎖를 3O분간 적하하고, 추가로 빙냉하 30분 동안 교반한다. 반응액을 물 1120 ㎖에 적하하여 정출한 결정을 여과하여 취하면, 무색결정의 5-브로모-2-[(1R)-1-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]에틸]벤질메탄설포네이트 70 g을 얻는다.
Figure 112005026949672-pat00028
실시예 II-4
5-브로모-2-[(1R)-1-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]에틸]벤질메탄설포네이트 25 g를 디에틸렌글리콜디메틸에테르 200 ㎖에 용해하고, 이 용액에 0℃에서 나트륨 tert-부톡사이드 6.73 g를 가하고, 5℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물 150 ㎖을 적하하여 정출한 결정을 여과하여 취하면, 무색결정의 1-[(1R)-5-브로모-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴]-2,2-디메틸-1-프로파논 16.9 g을 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00029
실시예 II-5
1-[(1R)-5-브로모-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴]-2,2-디메틸-1-프로판 16.5 g을 6 mol/L 염산 130 ㎖중, 5 시간 동안 가열환류한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 반응액을 톨루엔으로 세정한 후, 5 mol/L 수산화나트륨수로 중화하고, 염화메틸렌 81 ㎖에서 추출한다. 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 트리에틸아민 8 ㎖을 가하고, 추가로 염화트리틸 15.25 g을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 이소프로필알콜로 재결정하면, 담자색 결정의 (1R)-5-브로모-1-메틸-2-트리틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 16.7 g를 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00030
실시예 II-6
5-브로모-2-[(1R)-1-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]에틸]벤조산 메틸 10.Og를 톨루엔 10O ㎖에 용해시키고, 나트륨 tert-부톡사이드 3.1g를 가한 후, 빙냉하에 15분간 교반한다. 반응액을 물 150 ㎖ 및 아세트산 에틸 100 ㎖의 혼합용매에 가하여, 2 N 염산에서 중화한 후, 유기층을 분취한다. 수득된 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한다. 수득된 잔류물을 이소프로필알콜로 재결정하면, 무색결정의 (3R)-6-브로모-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-1-이소인돌론 5.7 g를 얻는다.
[α]D = 17.7(29℃, c=1.0, CHCl3)
IR(KBr)cm-1: υC=O 1702, 1655
NMR(CDCl3)δ값: 1.51(3H,d,J=6.8Hz), 4.68(1H,q,J=6.8Hz), 7.31(1H,d,J=7.8Hz), 7.69(1H, dd, J=7.8, 1.7Hz), 7.95(1H, d, J=1.7Hz)
실시예 II-7
테트라하이드로푸란 1200 ㎖에, 빙냉하에 수소화붕소나트륨 60.3 g 및 (3R)- 6-브로모-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-1-이소인돌론 40.0 g을 현탁시켜, 0℃에서 삼불화붕소디에틸 에테르 착체 301g를 가한 후, 3 시간 가열환류한다. 반응액을 냉각한 후, 물 2000 ㎖ 및 염화메틸렌 700 ㎖의 혼합용매에 가하여, 5 mol/L 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 조정하여 유기층을 분취한다. 수득된 유기층을 물로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여 그 잔류물을 6 mol/L 염산 200 ㎖에 용해하여 톨루엔 100 ㎖을 가하여 5분간 가열환류한다. 반응액을 냉각후, 수층을 5N 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 조정하여 염화메틸렌 200 ㎖에서 추출한다. 추출액을 무수황산 마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류제거하면, 적색오일상의 (1R)-5-브로모-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 30 g를 수득하였다.
NMR(CDC13)δ 값: 1.41(3H,d,J= 6.3 Hz), 2.27(1H,s), 3.8-4.6(3H,m), 7.0-7.6(3H,m)
실시예 II-8
(1R)-5-브로모-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 30 g를 에탄올 120 ㎖에 용해하여, 진한 염산 12 ㎖를 가하여 감압하에 용매를 증류제거한다. 수득된 잔류물을 이소프로필알콜로 재결정하면, 적색결정의 (1R)-5-브로모-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌·염산염 27.7 g을 얻는다.
[α]D = 12.8(27 ℃, c=1.00, CHCl3)
IR(KBr)cm-1: 1602, 1593
실시예 II-9
(1R)-5-브로모-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌·염산염 3.2 g을 염화메틸렌 32 ㎖에 현탁시키고, 트리에틸아민 3.94 ㎖을 가한 후, 염화트리틸 3.95 g을 염화메틸렌 10 ㎖에 용해하여 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 이소프로필알콜로 재결정하면, 담자색 결정의 (1R)-5-브로모-1-메틸-2-트리틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 4.83 g를 얻는다. 본 화합물의 물성값은 상기 실시예 II-5로 수득된 화합물의 물성값과 일치했다.
실시예 II-10
(1R)-5-브로모-1-메틸-2-트리틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 13.5 g를 테트라하이드로푸란 67.5 ㎖에 용해하고, 이 용액에 -50 ℃에서 n-부틸리튬의 n-헥산용액(1.66몰 용액) 19.7 ㎖을 10분간 적하한다. 같은 온도로 45분 동안 교반한 후 붕산 트리이소프로필 5.87 g을 15분간 적하하고, 또한 같은 온도로 1 시간 교반한다. 반응액을 물 67.5 ㎖에 가하여 10 ℃에서 1 시간 교반한 후, 아세트산으로 pH 7로 조정하여 유기층을 분취하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거한다. 수득된 잔류물을 사이클로헥산으로 재결정하면, 갈색을 띤 회색결정의 (1R)-1-메틸-2-트리틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴붕소산 8.6 g을 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00031
실시예 II-11
(1R)-1-메틸-2-트리틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴붕소산 1 g을 테트라하이드로푸란 4 ㎖ 및 헥산 1.5 ㎖의 혼합용매에 현탁시키고, 디에탄올아민 0.24 g을 가하여 20분간 교반한다. 정출한 결정을 여과 후 취하면, 무색결정의 2-[(1R)-1-메틸-2-트리틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]-1,3,6,2-디옥사자보로칸 0.88 g를 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00032
제조예 II-1
2-[(1R)-1-메틸-2-트리틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]-1,3,6,2-디옥사자보로칸 1.34 g을 물 2 ㎖ 및 아세트산 에틸 5 ㎖의 혼합용매에 현탁하고, 여기에 7-브로모-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 1.0 g, 탄산나트륨 0.55 g 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 0.05 g를 가한 후, 질소분위기하에 3 시간 동안 가열환류한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 10 ㎖ 및 물 10 ㎖의 혼합용매에 가하여 유기층을 분취한다. 수득된 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한다. 수득된 잔류물을 에탄올로 재결정하면, 1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-[(1R)-1-메틸-2-트리틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산 에틸에스테르 1.55 g를 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00033
제조예 II-2
2-[(1R)-1-메틸-2-트리틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]-1,3,6,2-디옥사자보로칸 13.5g를 물 50.6 ㎖ 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르 50.6 ㎖의 혼합 용매에 현탁시키고, 여기에 아세트산 1.58 ㎖을 가하여 30분간 교반한다. 추가로 7-브로모-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 10.1g, 탄산나트륨 5.59 g 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 0.088 g를 가한 후, 질소 분위기하에 2시간 가열환류한다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 냉각 후, 유기층을 분취한다. 수득된 유기층에 에탄올 30 ㎖을 가하여, 정출하는 결정을 여과하면, 1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-[(1R)-1-메틸-2-트리틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산 에틸에스테르 17.3 g를 얻는다. 본 화합물의 물성값은, 제조예 II-1에서 수득된 화합물의 물성값과 일치했다.
실시예 III-1
수산화나트륨 83.7 g을 물 495 ㎖에 용해시키고 이 용액에 R-(+)-1-(4-브로모페닐)에틸아민·염산염 165 g 및 이소프로판올 495 ㎖을 첨가한 후, 20 ℃에서 피발로일클로리드 92.5 g를 1 시간 30분간 적하한다. 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 물 660 ㎖을 30분간 적하하여 10℃까지 냉각한다. 같은 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 석출물을 여과하여 취하면, 무색결정의 N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)에틸]-2,2-디메틸프로판아미드 193.5 g(수율 97.6%)을 수득하였다.
융점: 132∼134℃
Figure 112005026949672-pat00034
실시예 III-2
N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)에틸]-2,2-디메틸프로판아미드 2 g를 테트라하이드로푸란 10 ㎖에 용해시키고, 이 용액에 -10 ℃에서 페닐리튬 14.3 ㎖(1.48 M, 사이클로헥산-디에틸에테르 용액)을 적하한 후, -5℃로 승온하여 같은 온도에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 파라포름알데히드 1.06 g를 첨가하여, 5℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합액에 물 6 ㎖을 첨가하고, 유기층을 분취한다. 수득한 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액; n-헥산:아세트산 에틸 = 2:1)로 정제하면, 5-브로모-2-[(1R)-1-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]에틸]벤질알콜 1.48 g(수율 66.9%)을 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00035
실시예 III-3
5-브로모-2-[(1R)-1-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]에틸]벤질알콜 13.50 g을 염화메틸렌 135 ㎖에 용해시키고, 이 용액에 빙냉하에, 트리에틸아민 6.59 ㎖ 및 메탄설포닐클로라이드 3.66 ㎖을 가하여, 빙냉하에 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합액에 물 50 ㎖를 가하여, 2 mol/L 염산으로 pH 2.0로 조정한 후, 유기층을 분취한다. 수득된 유기층을 물로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거한다. 수득된 잔류물에 톨루엔 50 ㎖ 및 사이클로헥산 50 ㎖을 가하고, 석출물을 여과하여 취하면, 무색결정의 5-브로모-2-[(1R)-1-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]에틸]벤질메탄설포네이트 11.5g(수율 68.2%)을 얻는다.
Figure 112005026949672-pat00036
실시예 III-4
N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)에틸]-2,2-디메틸프로판아미드 45 g를 테트라하이드로푸란 225 ㎖에 용해시키고, 이 용액에 -30 ℃에서 페닐리튬 505 ㎖(0.94 M, 사이클로헥산-디에틸 에테르 용액)을 적하한 후, -5℃로 승온하고 같은 온도로 3 시간 동안 교반한다. 이어서, 파라포름알데히드 23.77 g를 첨가하고, 5 ℃에서 1시간 교반한 후, 반응혼합액에 물 180 ㎖을 첨가하여, 유기층을 분취한다. 수득된 유기층을 포화식염수로 세정하고, 제올럼 4A(Zeolum 4A; TOSOH CORP. 제조)로 건조시킨 후, 제올럼 4A를 여거한다. 수득된 여액에 트리에틸아민 43.26 g을 가하고, 10℃로 냉각 후, 아세틸클로라이드 31.07 g를 30분간 적하하여, 같은 온도로 25분간 교반한다. 이어서, 반응 혼합액에 물 180 ㎖을 첨가하고, 2 mol/L 염산으로 pH 2.0로 조정한 후, 유기층을 분취한다. 분취한 유기층을 5%(w/w) 탄산 수소나트륨 및 물로 순차적으로 세정후, 상압하에 용매를 증류제거한다. 수득된 잔류물에 사이클로헥산 113 ㎖ 및 n-헥산 135 ㎖를 가하여 석출물을 여과하여 취하면, 무색결정의 5-브로모-2-[(1R)-1-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]에틸]벤질 아세테이트 33.93 g(수율 60.1%)을 수득하였다.
융점: 109~112.5℃
Figure 112005026949672-pat00037
실시예 III-5
N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)에틸] -2,2-디메틸프로판아미드 4.0 g을 테트라하이드로푸란 20 ㎖에 용해시키고, 이 용액에 -30 ℃에서 페닐리튬 45 ㎖ (0.94 M, 사이클로헥산-디에틸에테르 용액)을 적하한 후, -5 ℃로 승온하여 같은 온도로 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 파라포름알데히드 1.69 g를 첨가하여, 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합액에 물 160 ㎖을 첨가하고, 유기층을 분취한다. 수득된 유기층을 포화식염수로 세정하여, 제올럼 4A에서 건조시킨 후, 제올럼 4A를 여거한다. 수득된 여액을 -15 ℃로 냉각 후, 염화티오닐 2.10 ㎖을 가하여 실온까지 승온하고, 같은 온도로 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합액에 물 8 ㎖을 가하고, 5 mol/L 수산화나트륨으로 pH 5.5로 조정한 후, 유기층을 분취한다. 분취한 유기층을 상압하에 용매를 증류제거하여, 수득된 잔류물에 사이클로헥산 12 ㎖ 및 n-헥산 12 ㎖을 가하고 석출물을 여과하여 취하면, 무색결정의 5-브로모-2-[(1R)-1-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]에틸]벤질클로라이드 2.43 g(수율 52.0%)을 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00038
실시예 III-6
50%(w/w) 수산화나트륨 수용액 30 g 및 톨루엔 40 ㎖의 혼합액에, 실온에서 5-브로모-2-[(1R)-1-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]에틸]벤질 아세테이트 10 g 및 브롬화 테트라-n-부틸암모늄 0.27 g을 가하여, 35 ℃로 승온하여 1 시간 교반한다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합액에 물 30 ㎖을 가하여 유기층을 분취한다. 수득된 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 무수황산 마그네슘을 여과제거한다. 수득된 여액에 트리에틸아민 3.98 g을 가하고 10 ℃로 냉각 후, 염화메탄설포닐 3.86 g을 10분간 적하한다. 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합액에 물 30 ㎖를 가하여 유기층을 분취한다. 분취한 유기층에 50%(w/w) 수산화나트륨 수용액 3Og을 가하고, 35 ℃로 승온한 후 브롬화 테트라-n-부틸암모늄 0.27 g을 가한다. 같은 온도로 1시간 35분 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하여 반응혼합액에 물 30 ㎖를 가하여 유기층을 분취한다. 분취한 유기층을 물로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 수득된 잔류물에 에틸렌 글리콜 10 ㎖ 및 진한 염산 20 ㎖을 가하여 4 시간 가열환류한다. 냉각 후, 반응혼합액에 물 40 ㎖ 및 톨루엔 20 ㎖을 가하고, 수층을 분취한다. 분취한 수층을 활성탄 처리한 후, 염화메틸렌 40 ㎖를 가하여 20%(w/w) 수산화나트륨 수용액으로 pH 11로 조정한다. 이어서, 유기층을 분취하고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 유기층에 트리에틸아민 2.98 g을 가하고, -15℃로 냉각하여 트리틸클로라이드 7.43 g를 가한다. 반응혼합액을 실온까지 승온하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 물 20 ㎖을 가하여 유기층을 분취한다. 분취한 유기층을 상압하에 용매를 증류제거하여, 수득된 잔류물에 이소프로판올 45 ㎖을 가하고 석출물을 여과하고 취하면, 담자색 결정의 (1R)-5-브로모-1-메틸-2-트리틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 10.11g(수율 79.0%)을 수득하였다.
[α]D +92°(25°, c=1.0, CHCl3)
Figure 112005026949672-pat00039
실시예 III-7
5-브로모-2-[(1R)-1-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]에틸벤질아세테이트 대신에 5-브로모-2-[(1R)-1-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]에틸]벤질클로라이드를 이용하여, 실시예 III-6과 마찬가지의 폐환반응에 도입하여, (1R)-5-브로모-1-메틸-2-트리틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 수득하였다.
실시예 III-8
N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)에틸]-2,2-디메틸 프로판아미드 46 g를 테트라하이드로푸란 230 ㎖에 용해시키고, 이 용액에 -35 ℃에서 페닐리튬 300 ㎖(1.62 M, 사이클로헥산-디에틸에테르 용액)을 적하하고, -5 ℃로 승온하여 같은 온도에서 2 시간 교반한다. 이어서, 파라포름알데히드 19.46 g를 첨가하고, 5℃에서 1 시간 교반한 후, 반응 혼합액에 물 138 ㎖을 첨가하고, 유기층을 분취한다. 수득된 유기층을 제올롬 4A에서 건조한 후, 제올럼 4A를 여거한다. 수득된 여액에, 10℃에서 트리에틸아민 40.95 g 및 염화메탄설포닐 37.10 g을 가하고, 같은 온도에서 30분간 교반한다. 이어서, 반응혼합액에 물 92 ㎖을 가하고, 6 mo1/L 염산으로 pH 2.5로 조정한 후, 유기층을 분취한다. 분취한 유기층에 50%(w/w) 수산화나트륨 수용액 138 g 및 브롬화 테트라-n-부틸암모늄 4.6 g을 가하여 20 ℃에서 2 시간 교반한 후, 반응 혼합액에 물 92 ㎖을 가하여 유기층을 분취한다. 수득된 유기층에 물 92 ㎖을 가하고 6 mol/L 염산으로 pH 3.0으로 조정한 후, 상압하에서 용매를 증류제거한다. 수득된 잔류물에 에틸렌글리콜 46 ㎖ 및 진한 염산 92 ㎖을 가하여 6 시간 가열환류한다. 냉각후, 반응혼합액에 물 138 ㎖ 및 톨루엔 92 ㎖을 가하여 수층을 분취한다. 수득된 수층을 활성탄처리한 후, 염화메틸렌 138 ㎖를 가하여, 5 mol/L 수산화나트륨 수용액으로 pH 11로 조정한다. 이어서 유기층을 분취하고, 제올럼 4A에서 건조시킨다. 수득된 유기층에 트리에틸아민 13.10 g을 가하여 -15℃로 냉각하여 트리틸클로라이드 31.59 g를 가한다. 반응혼합액을 실온까지 승온하여, 실온에서 30분간 교반한 후, 물 138 ㎖를 가하여 유기층을 분취한다. 분취한 유기층을 상압하에 용매를 증류제거하여, 수득된 잔류물에 이소프로판올 207 ㎖을 가하여 석출물을 여과하여 취하면, 담자색 결정의 (1R)-5-브로모-1-메틸-2-트리틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 42.5 g(수율 57.7%)을 수득하였다. 본 화합물의 물성값은, 실시예 III-6로 수득된 화합물의 물성값과 일치했다.
제조예 III-1
(1R)-5-브로모-1-메틸-2-트리틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 13.5 g를 테트라하이드로푸란 67.5 ㎖에 용해하여, 이 용액에 -50℃에서 n-부틸리튬의 n-헥산 용액(1.66몰 용액) 19.7 ㎖을 10분간 적하한다. 같은 온도에서 45분 교반한 후, 붕산 트리이소프로필 5.87 g을 15분간 적하하고, 추가로 같은 온도로 1 시간 교반한다. 반응 혼합물을 물 67.5 ㎖에 가하여, 10℃에서 1시간 동안 교반한 후, 아세트산으로 pH 7로 조정하여, 유기층을 분취한다. 분취한 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거한다. 수득된 잔류물을 사이클로헥산으로 재결정하면, 갈색을 띤 회색결정의 (1R)-1-메틸-2-트리틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴붕소산 8.6 g을 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00040
제조예 III-2
(1R)-1-메틸-2-트리틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴붕소산 1g을 테트라하이드로푸란 4 ㎖ 및 헥산 1.5 ㎖의 혼합용매에 현탁시키고, 디에탄올아민 0.24 g을 가하여 20분간 교반한다. 석출물을 여과하여 취하면, 무색결정의 2-[(1R)-1-메틸-2-트리틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]-1,3,6,2-디옥사자보로칸 0.88 g를 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00041
제조예 III-3
2-[(1R)-1-메틸-2-트리틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인드릴]-1,3,6,2-디옥사자보로칸 1.34 g를 물 2 ㎖ 및 아세트산 에틸 5 ㎖의 혼합용매에 현탁하고, 여기에 7-브로모-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 1.0 g, 탄산나트륨 0.55 g 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 0.05 g를 가한 후, 질소분위기하에 3 시간 가열환류한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 10 ㎖ 및 물 10 ㎖의 혼합용매에 가하여 유기층을 분취한다. 수득된 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한다. 수득된 잔류물을 에탄올로 재결정하면, 1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-[(1R)-1-메틸-2-트리틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산 에틸에스테르 1.55 g을 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00042
참고예 IV-1
브롬 193.3 g 및 염화메틸렌 600 ㎖의 혼합액에 -20℃에서, tert-부틸아민 176.1 g을 1 시간 동안 적하한다. 같은 온도에서 1 시간 교반한 후, m-하이드록시벤조산에틸에스테르 100.0 g를 5회에 나눠 첨가하여, 같은 온도에서 2 시간, 0℃에서 1 시간, 또한 실온에서 10 시간 교반한다. 석출물을 여과하여 취하여, 수득된 석출물에 아세트산 에틸 50O ㎖ 및 6 mol/L 염산 30O ㎖을 가하여 유기층을 분취한다. 수득된 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한다. 수득된 잔류물을 감압증류(135 내지 142℃/0.5 mmHg)로 정제하면, 무색오일상의 2,4-디브로모-3-하이드록시벤조산 에틸에스테르 121.0 g을 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00043
실시예 IV-1
35% 수산화나트륨 수용액 400 ㎖ 및 브롬화테트라부틸암모늄 49.8 g의 혼합액에 2,4-디브로모-3-하이드록시벤조산 에틸에스테르 100.0 g의 톨루엔 400 ㎖의 용액을 가한 후, 실온에서 클로로디플루오로메탄 53.4 g을 1 시간 동안 취입하였다. 반응 혼합물에 물 400 ㎖을 가하여, 유기층을 분취한다. 수득된 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한다. 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:아세트산 에틸 = 10:1]로 정제하면, 무색결정의 2,4-디브로모-3-디플루오로메톡시벤조산 에틸에스테르 110.8 g을 얻었다.
Figure 112005026949672-pat00044
실시예 IV-2
2,4-디브로모-3-하이드록시벤조산 에틸에스테르 10.0 g를 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖에 용해하고, 이것에 탄산칼륨 4.5 g, 이어서 클로로디플루오로메탄의 N,N-디메틸포름아미드 용액(10몰 용액) 100 ㎖를 가하고, 막힌 관 안에서 120-130 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸 100 ㎖ 및 물 100 ㎖의 혼합용매에 가하고, 6 mol/L 염산으로 pH 2로 조정한 후, 유기층을 분취한다. 수득된 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한다. 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산: 아세트산 에틸 = 4:1]로 정제하면, 무색결정의 2,4-디브로모-3-디플루오로메톡시벤조산 에틸에스테르 10.8g을 수득하였다.
IR(KBr)cm-1 : υC=O 1717
NMR(CDC13)δ 값: 6.68(1H, t, J= 74.0 Hz), 7.60-7.90(2H,m), 8.83(1H, brs)
실시예 IV-3
2,4-디브로모-3-디플루오로메톡시벤조산 100.0 g을 염화메틸렌 600 ㎖에 용해하고, 이미다졸 21.6 g 및 트리에틸아민 96.5 g를 가한 후, 빙냉하에, 염화티오닐 8 g를 가하여, 같은 온도에서 30분 교반하고 또한 실온에서 1 시간 교반한다. 이어서, 염화마그네슘 27.5 g, 트리에틸아민 29.3 g, 말론산 모노에틸에스테르칼륨염 98.4 g 및 N,N-디메틸포름아미드 100 ㎖을 순차적으로 가하여, 6 시간 가열환류한다. 반응 혼합물에 물 600 ㎖을 가하여, 6 mol/L 염산으로 pH 1로 조정한 후 유기층을 분취한다. 수득된 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화식염수로 순차적으로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한다. 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피[용리액; n-헥산:아세트산 에틸 = 20:1]로 정제하면, 무색결정의 2,4-디브로모-3-디플루오로메톡시벤조일아세트산 에틸에스테르 108.2 g를 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00045
실시예 IV-4
2,4-디브로모-3-디플루오로메톡시벤조일아세트산 에틸에스테르 100.0 g를 염화메틸렌 600 ㎖에 용해하고, 무수아세트산 31.9 g 및 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 37.2 g을 가하여, 실온에서 1 시간 교반하고, 감압하에 용매를 증류제거한다. 수득된 잔류물을 이소프로판올 500 ㎖에 용해하고, 사이클로프로필아민 14.8 g를 가하고, 실온에서 1 시간 교반하여 석출 결정을 여과하여 취하면, 무색결정의 2-(2,4-디브로모-3-디플루오로메톡시벤조일)-3-사이클로프로필아미노아크릴산 에틸에스테르 95.2 g를 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00046
실시예 IV-5
2-(2,4-디브로모-3-디플루오로메톡시벤조일)-3-사이클로프로필아미노아크릴산 에틸에스테르 100.0 g을 디메틸설폭사이드 400 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨 34.3 g을 가하여, 90℃에서 2 시간 교반한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각후, 물 800 ㎖에 가하고, 석출결정을 여과하여 취하면, 무색결정의 7-브로모-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 78.3 g를 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00047
제조예 IV-1
(R)-2-(2,2-디메틸프로파노일)-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린 2.5 g을 에탄올 15㎖에 용해시키고, 여기에 7-브로모-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 에틸에스테르 2.8 g 및 탄산나트륨 1.1g를 가한다. 이어서, 질소분위기하에 10% 팔라듐-활성탄소 150 mg를 가한 후, 같은 분위기하에 3 시간 가열환류한다. 반응액을 냉각후, 물 15 ㎖ 및 아세톤 30 ㎖의 혼합용매에 가하여, 수득된 석출결정을 여과하고 취하면, (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-[2-(2,2-디메틸프로파노일)-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산 에틸에스테르 3.6 g를 수득하였다.
제조예 IV-2
(R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-[2-(2,2-디메틸프로파노일)-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산 에틸에스테르 34 g를 진한 염산 68 ㎖에 현탁하여, 3 시간 가열환류한 후, 물 340 ㎖을 가하여, 상압하에 용매 170 ㎖을 3 시간 증류제거한다. 반응액을 냉각 후, 에탄올 17 ㎖을 가하여, 수득된 석출결정을 여과하여 취한다. 수득된 (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산 ·염산염을 물 340 ㎖로 현탁시키고, 빙냉하에, 2 mol/L 수산화나트륨으로 pH 7.5로 하여, 수득된 석출결정을 여과하고 취하면, (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산·일수화물 25.55 g을 얻는다.
제조예 IV-3
(R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산·일수화물 24 g을 50% 에탄올 192 ㎖에 현탁시키고, 40℃로 가온한 후, 메탄설폰산 5.71 g을 가하여 균일-용액으로 한다. 이어서, 활성탄 2.4 g을 가하여, 같은 온도에서 10분간 교반한 후, 불용물을 여거한다. 여액을 농축하여, 수득된 석출 결정을 여과하여 취하면, (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산의 메탄설폰산염·일수화물 26.64 g을 수득하였다.
실시예 V-1
(R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린 카복실산 24 g을 50% 함수 에탄올 192 ㎖에 현탁시켜, 40℃로 가온한 후, 메탄설폰산 5.71 g을 가하여 균일용액으로 한다. 이어서, 같은 온도로 10분간 교반한 후 여과하여, 여액을 농축하고 수득된 석출 결정을 여과하고 취하면, (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산의 메탄설폰산염·일수화물 26.64 g을 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00048
수분: 3.31%
실시예 V-2
(R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산 0.2 g을 에탄올 4 ㎖에 현탁시켜, 70℃로 가온한 후, 메탄설폰산 45 mg을 가하여 균일한 용액으로 만든다. 이어서 같은 온도에서 1 시간 교반한 후, 실온에서 냉각하여, 수득된 석출 결정을 여과하여 취하면, (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산의 메탄설폰산염 0.20 g을 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00049
수분: 0.1%
실시예 V-3
(R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산의 메탄설폰산염·일수화물 0.2 g을 에탄올 2 ㎖에 현탁시키고, 실온하에 15 시간 교반한 후 여과하여 취하면 (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산의 메탄설폰산염 0.14 g을 수득하였다.
여기에서 수득된 화합물의 물성값은, 실시예 V-2으로 수득된 화합물의 물성값과 일치했다.
수분: 0.33%
참고예 V-1
(R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린 카복실산 0.5 g을 50% 함수 에탄올 10 ㎖에 현탁시키고, 50℃로 가온한 후, 인산 0.14 g을 가하여 균일용액으로 한다. 이어서, 같은 온도에서 10분간 교반한 후 여과한다. 여액을 실온까지 냉각한 후, 수득된 석출결정을 여과하여 취하면, (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산의 인산 염 0.32 g를 얻을 수 있다.
Figure 112005026949672-pat00050
참고예 V-2
(R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산 0.7g을 40% 함수 에탄올 8.2 ㎖에 현탁시키고, L-락트산 0.16 g을 가한 후, 50℃로 가열하여 균일용액으로 한다. 이어서, 같은 온도로 여과한 후, 여액을 농축하여 수득한 석출 결정을 여과하여 취하면, (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산의 L-락트산염 0.57 g을 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00051
참고예 V-3
(R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산 1.2g을 25% 함수 에탄올 9. 4 ㎖에 현탁시키고, 1 mol/L 수산화나트륨 용액 2.57 ㎖을 가한 후, 1 시간 초음파를 걸어서 균일용액으로 만든다. 이어서, 반응액을 클로로포름으로 2회 세정후, 농축하여 수득한 석출결정을 여과하여 취하면, (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산의 나트륨염 0.49 g을 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00052
참고예 V-4
(R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산 0.2 g을 50% 함수 에탄올 42 ㎖에 현탁시키고, 시트르산 0.11g을 가한 후, 65℃로 가온하여 균일용액으로 한다. 이어서, 같은 온도에서 여과 후 여액을 농축하여 수득된 석출결정을 여과하여 취하면, (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산의 시트르산염 0.24g을 수득한다:
IR(KBr)cm-1: υC=O 1724, 1616
참고예 V-5
(R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산 0.5 g을 아세트산 0.75 ㎖에 현탁시키고, 80℃로 가온하여 균일용액으로 만든다. 이어서, 같은 온도에서 여과한 후 여액에 에탄올 2.5 ㎖를 가하여, 수득된 석출 결정을 여과하여 취하면, (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산의 아세트산염 0.24 g을 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00053
참고예 V-6
(R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산 1.0 g을 50% 함수 에탄올 20 ㎖에 현탁시키고, 50℃로 가온한 후, 6 mol/L 염산 0.41 ㎖을 가하여 균일용액으로 만든다. 이어서, 같은 온도에서 10분간 교반한 후 여과한다. 여액을 실온까지 냉각시킨 후, 수득된 석출결정을 여과하여 취하면, (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산의 염산염 0.56 g을 얻는다.
Figure 112005026949672-pat00054
참고예 V-7
(R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산 0.6 g을 20% 함수 에탄올 12 ㎖에 현탁시키고, 마그네슘에톡사이드 74 mg를 가한 후, 2 시간 가열환류한다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각후, 결정을 여과하여 취하면, (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산의 마그네슘염 0.55 g을 수득하였다.
Figure 112005026949672-pat00055
참고예 V-8
(R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산 0.5g을 50% 함수에탄올 10 ㎖에 현탁시키고, 50℃로 가온한 후, 황산 0.12 g을 가하여 균일용액으로 한다. 이어서, 같은 온도로 10분간 교반한 후 여과한다. 여액을 실온까지 냉각후, 수득된 석출 결정을 여과하여 취하면, (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산의 황산 염 0.34 g을 수득하였다.
IR(KBr)cm-1: υC=O 1724,1615
NMR(TFA-d)δ값:
1.2-2.1(7H,m),4.6-5.6(4H,m),6.20(1H,t,J=73Hz),7.5-8.0(3H,m),8.12(1H,d,J=10Hz),8.80(1H,d,J=10Hz),9.65(1H,s)
제제예 V-1
(R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산의 메탄설폰산염·일수화물 380.4 g, 락토오즈 83.1g, 옥수수 전분 36 g 및 카복시메틸스타치나트륨(프리모델; 마츠타니 가가쿠) 27 g을 혼합한 후, 혼련기(소형 벤치 혼련기: 고이케 덱코)에 투입하여, 6% 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC-L; 닛폰소다) 수용액 180 g을 서서히 가하면서 혼련한다. 혼련물을 파워밀(PS-04S: Dalton; 2mm 헤링본 스크린)으로 정립하여, 40℃에서 하룻밤 송풍건조한다. 건조후, 파워밀(20 메시 사각 스크린)으로 정립한 후, 스테아르산 마그네슘 2.7 g을 첨가혼합하여, 정제용 분말을 수득한다. 이 분말을 지름 7.5 mm의 펀치를 사용하는 로터리식 정제기(HP-18; 하타덱코)에 의해, 1 정제 중량당 180㎎이 되도록 정제화하고, 1정제당 (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산(유리염기로서) 100mg를 함유하는 정제를 수득하였다. 이 정제에 통상적인 방법에 따라서 수계로써 필름 코팅(1 정제당 하이드록시 프로필메틸셀룰로즈(TC-5) 4 mg, 매크로골 6000 0.8 mg, 산화티탄 0.4 mg, 활석 0.4 mg)를 실시하여 필름 코팅 정제를 수득한다.
제제예 V-2
주사용수 958 g에 교반하면서 (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산의 메탄설폰산염·일수화물 6.338 g을 투입하여 용해한다. 용해액에 0.1mo1/L 메탄설폰산 0.62 ㎖, D-만니톨 50 g을 첨가하고 추가로 교반한다. 완전히 용해한 후, 0.22μm의 멤브레인 필터로 여과한다. 이러한 여액을 100 ㎖씩 바이알 병에 나누어 넣고, 고무마개, 알루미늄 캡에 의해 폐색한 후, 증기멸균(121℃-20분간)을 하여, 1 병당 (R)-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-7-(1-메틸-2,3-디하이드 로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산(유리염기로서) 500 mg를 함유하는 주사제를 수득하였다.
본 발명의 제조방법은, 항균제로서 유용한 7-이소인돌린-퀴놀론 카복실산 유도체, 특히 T-3811 및 그 중간체인 이소인돌린-5-보론산 유도체, 1-알킬이소인돌린-5-붕소산 유도체, 1-알킬-5-할로게노이소인돌린 유도체 및 7-브로모-퀴놀론 카복실산 유도체의 공업적 제조방법으로서 유용하다.
또한, T-3811의 메탄설폰산염은, 생리적으로 허용되는 pH에서, 현저히 용해도가 높고, 또한 T-3811의 메탄설폰산염·일수화물은 다형 현상이 없고 습도에 대한 안정성도 양호하므로, T-3811을 활성성분으로 함유하는 조성물, 특히 T-3811 제제의 원료로서 유용하다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 10의 페닐알킬아민 유도체 또는 그의 염을 염기의 존재하에 이산화탄소, 할로겐화 포름산 에스테르 또는 탄산 에스테르와 반응시켜 하기 화학식 9의 2-아미노알킬 벤조산 유도체 또는 그의 염을 수득하고, 이어서 할로겐화 반응에 도입하여 하기 화학식 8의 2-아미노알킬-5-할로게노벤조산 유도체 또는 그의 염을 수득하고, 이어서 환원반응에 도입하여 하기 화학식 6의 2-아미노알킬-5-할로게노벤질알콜 유도체 또는 그의 염을 수득한 후, 폐환반응에 도입하여 하기 화학식 4a의 1-알킬-5-할로게노이소인돌린 유도체 또는 그의 염을 수득하고, 이어서 붕산화반응에 도입함을 특징으로 하는, 하기 화학식 2b의 1-알킬이소인돌린-5-붕소산 유도체 또는 그의 염의 제조방법:
    화학식 2b
    Figure 112005055947256-pat00056
    화학식 4a
    Figure 112005055947256-pat00057
    Figure 112005055947256-pat00058
    Figure 112005055947256-pat00059
    Figure 112005055947256-pat00060
    Figure 112005055947256-pat00061
    상기 식에서,
    R4a는 알킬기이고;
    R5a는 아미노 보호기, 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아실 또는 아릴기이고;
    R5는 수소 원자, 아미노 보호기, 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아실 또는 아릴기이고;
    R10은 수소 원자 또는 카복실 보호기이고;
    X1은 할로겐 원자이고;
    R8 및 R9는 수소 원자 또는 저급 알킬기이거나, 또는 함께 붕소 원자를 함유하는 환을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R4a가 저급 알킬기이고, R5a가 아미노 보호기이고, R5가 수소 원자 또는 아미노 보호기인 제조방법.
  3. 하기 화학식 10의 페닐알킬아민 유도체 또는 그의 염을 염기의 존재하에 이산화탄소, 할로겐화 포름산 에스테르 또는 탄산 에스테르와 반응시켜 하기 화학식 9의 2-아미노알킬 벤조산 유도체 또는 그의 염을 수득하고, 이어서 할로겐화 반응에 도입하여 하기 화학식 8의 2-아미노알킬-5-할로게노벤조산 유도체 또는 그의 염을 수득하고, 이어서 폐환반응에 도입하여 하기 화학식 7의 1-알킬-3-옥소-5-할로게노이소인돌린 유도체 또는 그의 염을 수득하고, 이어서 환원반응에 도입하여 하기 화학식 4a의 1-알킬-5-할로게노이소인돌린 유도체 또는 그의 염을 수득한 후, 붕산화반응에 도입함을 특징으로 하는, 하기 화학식 2b의 1-알킬이소인돌린-5-붕소산 유도체 또는 그의 염의 제조방법:
    화학식 2b
    Figure 112005055947256-pat00062
    화학식 4a
    Figure 112005055947256-pat00063
    Figure 112005055947256-pat00064
    화학식 8
    Figure 112005055947256-pat00065
    화학식 9
    Figure 112005055947256-pat00066
    화학식 10
    Figure 112005055947256-pat00067
    상기 식에서,
    R4a는 알킬기이고;
    R5a는 아미노 보호기, 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아실 또는 아릴기이고;
    R5는 수소 원자, 아미노 보호기, 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아실 또는 아릴기이고;
    R10은 수소 원자 또는 카복실 보호기이고;
    X1은 할로겐 원자이고;
    R8 및 R9는 수소 원자 또는 저급 알킬기이거나, 또는 함께 붕소 원자를 함유하는 환을 형성한다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R4a가 저급 알킬기이고, R5a가 아미노 보호기이고, R5가 수소 원자 또는 아미노 보호기인 제조방법.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
KR1020057009280A 1997-10-27 1998-10-27 7-이소인돌린-퀴놀론 카복실산 유도체 및 그 중간체의제조방법 및 7-이소인돌린-퀴놀론 카복실산 유도체의 염,그의 수화물 및 이들을 활성성분으로 함유하는 조성물 KR100611869B1 (ko)

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