CN1278257A - 制备7－二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物及其中间体的方法,7－二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物的盐其水合物和包含其作为活性成分的组合物 - Google Patents

制备7－二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物及其中间体的方法,7－二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物的盐其水合物和包含其作为活性成分的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备可用作抗菌剂且由通式(1)所示的7－二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物及其中间体的方法;式(1)所示7－二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物的盐及其水合物;以及包含其作为活性成分的组合物:(1)其中R1代表氢或羧基保护基团;R2代表环烷基等;R3代表至少一种选自氢,卤素的基团;R4代表至少一种选自氢,取代或未取代的烷基等的基团;R5代表氢,取代或未取代的烷基等;R6代表氢等;A代表CH或C－R7,其中R7代表烷氧基等。

Description

制备7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物及其中间体 的方法，7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物的盐、 其水合物和包含其作为活性成分的组合物
技术领域
本发明涉及制备由通式[1]代表的7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物及其中间体的方法以及由通式[1]代表的7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物的盐、其水合物和包含它们作为活性成分的组合物：
Figure A9881062700141
其中R1代表氢原子或羧基保护基团；R2代表取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳基或杂环基；R3代表选自下列基团的至少一种：氢原子，卤原子，取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，硝基，氰基，酰基，保护或未保护的羟基和保护或未保护的或取代或未取代的氨基；R4代表选自下列基团的至少一种：氢原子，卤原子，取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，保护或未保护的羟基或亚氨基，保护或未保护的或取代或未取代的氨基、亚烷基、氧代基团和各自与R4所结合的碳原子构成环烷环的基团；R5代表氢原子，氨基保护基团，或取代或未取代的烷基、环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基；R6代表氢原子，卤原子，取代或未取代的烷基、烷氧基或烷硫基，保护或未保护的羟基或氨基，或硝基；A代表CH或C-R7，其中R7代表卤原子，取代或未取代的烷基、烷氧基或烷硫基，或保护或未保护的羟基。
背景技术
作为用于制备通式[1]化合物的方法，已知的方法如WO97/29102所述。也就是说，所述文献描述了通式[1]化合物的制备方法可以是，使由下列通式[4]代表的5-卤代二氢异吲哚衍生物或其盐：
Figure A9881062700151
其中R3、R4和R5具有上述相同含义，X1代表卤原子，进行锂化或格利雅反应，然后与硼酸三烷基酯反应，生成由下列通式[2c]代表的二氢异吲哚-5-硼酸(boronic acid)衍生物或其盐：
Figure A9881062700152
其中R3、R4和R5具有上述相同含义，R11代表氢原子或烷基；随后在一种钯配合物如双(三苯膦)氯化钯(II)、四(三苯膦)钯(O)或类似物的存在下，使该二氢异吲哚-5-硼酸衍生物或其盐与由下列通式[3b]代表的7-卤代喹诺酮羧酸反应：其中R1、R2、R6和A具有上述相同含义，X3代表卤原子。
在通式[1]化合物中，由下式代表的(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸：(以下称之为T-3811)是具有极佳的抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌活性的化合物，需要研制出用于工业制备该化合物的方法。
而且，T-3811在中性附近的溶解度较低，因此也需要在生理学上可接受的pH下提高溶解度。
发明的公开
为了研制出用于工业制备通式[1]的7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物、包括T-3811的方法，本发明人进行了勤奋研究，从而发现，在金属钯的存在下，能够容易地进行由下列通式[2]代表的二氢异吲哚-5-硼酸衍生物：其中R3、R4和R5具有上述相同含义，R8和R9代表氢原子或低级烷基，或者一起构成包含该硼原子的环，与由下列通式[3]代表的7-离去基团-取代的喹诺酮羧酸之间的偶联反应：其中R1、R2、R6和A具有上述相同含义，X2代表离去基团。
进一步发现，能够容易地得到由下列通式[2a]代表的二氢异吲哚-5-硼酸衍生物的方法：
Figure A9881062700163
其中R3、R4和R5具有上述相同含义，Z代表亚烷基，不是通过锂化或格利雅反应进行常规的硼酸化作用(borodation)，而是在一种钯催化剂的存在下，使由下列通式[4]代表的5-卤代二氢异吲哚衍生物：其中R3、R4、R5和X1具有上述相同含义，与二烷氧基硼烷或烷氧基乙硼烷反应，而且还发现该通式[2a]化合物不经分离即可用于所谓的单罐反应，与通式[3]化合物反应生成由通式[1]代表的7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物。
本发明人还发现，由下列通式[2b]代表的1-烷基二氢异吲哚-5-硼酸衍生物：其中R4a代表烷基，R5、R8和R9具有上述相同含义，是极佳的中间体，用于制备由下列通式[1a]代表的7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物：
Figure A9881062700173
其中R4a、R1、R2、R5、R6和A具有上述通式[1]化合物相同含义。
而且发现，使用4-卤代苄胺衍生物作为原料，能够制备由下列通式[4a]代表的1-烷基-5-卤代二氢异吲哚衍生物：
Figure A9881062700174
其中R4a、R5和X1具有上述相同含义。
进一步发现，作为制备由下列通式[3a]代表的7-溴-喹诺酮羧酸衍生物(其为可用于制备T-3811的中间体)的方法：其中R1b代表羧基保护基团；R7a代表取代或未取代的烷基；R2a代表取代或未取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基，一种极佳的工业制备方法是，使用2，4-二溴-3-羟基苯甲酸酯作为原料，通过下述各种中间体进行制备。
如上所述，本发明人对由通式[1]代表的7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物、包括T-3811和用于制备它们的中间体进行了勤奋研究，完成了本发明。
另外，本发明人检查了各种未知的T-3811盐，从而发现，其中T-3811的甲磺酸盐在生理学上可接受的pH下的溶解度大大高于其他T-3811盐，进一步发现T-3811甲磺酸盐水合物不存在多晶现象，耐湿稳定性良好，因此非常适用于组合物，特别是作为制备原料，由此完成了本发明。
本说明书中除非另有说明，术语“卤原子”指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；术语“烷基”指的是直链或支链C1-10烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等；术语“链烯基”指的是直链或支链C2-10链烯基，例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等；术语“亚烷基”指的是直链或支链C1-10亚烷基，例如亚甲基、1，1-亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚己基、亚辛基等；术语“环烷基”指的是C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；术语“环烷环”指的是C3 -6环烷环，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等；术语“亚烷基”指的是直链或支链C1-10亚烷基，例如亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、1，2-二甲基亚乙基、1，3-二甲基三亚甲基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等；术语“烷氧基”指的是直链或支链C1-10烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等；术语“烷氧基羰基”指的是烷氧基-CO-基团(其中烷氧基代表上述直链或支链C1-10烷氧基)，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基等；术语“烷氨基”指的是直链或支链C1 -10烷基取代的氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基等；术语“烷硫基”指的是直链或支链C1-10烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基等；术语“烷基磺酰基”指的是直链或支链C1-10烷基磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基、庚磺酰基、辛磺酰基等；术语“酰基”例如指的是甲酰基，直链或支链C2-5链烷酰基、如乙酰基、乙基羰基等，或芳酰基、如苯甲酰基、萘基羰基等；术语“芳基”例如指的是苯基或萘基；术语“芳基磺酰基”例如指的是苯磺酰基或萘磺酰基；术语“芳烷基”例如指的是苄基、苯乙基、二苯甲基或三苯甲基等；术语“杂环基”指的是含有选自氧原子、氮原子和硫原子的至少一个作为杂原子的4元、5元或6元环，该杂原子构成该环或其稠合环，例如氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环丁基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯烷基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基或吗啉基。
而且，本说明书中的术语“低级”指的是1至5个碳原子，但是在术语“低级链烯基”中的术语“低级”指的是2至5个碳原子。
氨基、低级烷氨基和亚氨基的保护基团包括所有可用作氨基保护基团的常规基团，例如酰基，如三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、邻溴苄氧基羰基、(一、二、三)氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧基羰基、叔丁氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-(苯基偶氮基)苄氧基羰基、2-糠氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、邻苯二甲酰、琥珀酰基、丙氨酰、亮氨酰、1-金刚烷氧基羰基、8-喹啉氧基羰基、新戊酰等；芳基低级烷基，如苄基、二苯甲基、三苯甲基等；芳硫基，如2-硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基等；烷-或芳-磺酰基，如甲磺酰基、对甲苯磺酰基等；二低级烷氨基低级亚烷基，如N，N-二甲氨基亚甲基等；芳基低级亚烷基，如亚苄基、2-羟基亚苄基、2-羟基-5-氯亚苄基、2-羟基-1-萘基亚甲基等；含氮杂环亚烷基，如3-羟基-4-吡啶基亚甲基等；亚环烷基，如亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3，3-二甲基-5-氧亚环己基等；二芳基-或二芳基低级烷基-磷酰基，如二苯基磷酰基、二苄基磷酰基等；含氧杂环烷基，如5-甲基-2-氧代-2H-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基等；取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基等；等等。
羧基保护基团包括所有可用作羧基保护基团的常规基团，例如低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、1，1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基等；芳基，如苯基、萘基等；芳基低级烷基，如苄基、二苯甲基、三苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、双(对甲氧基苯基)甲基等；酰基低级烷基，如乙酰甲基、苯甲酰甲基、对硝基苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、对甲磺酰苯甲酰甲基等；含氧杂环基，如2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基等；卤代低级烷基，如2，2，2-三氯乙基等；低级烷基甲硅烷基低级烷基，如2-(三甲基甲硅烷基)乙基等；酰氧基低级烷基，如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基等；含氮杂环基低级烷基，如苯二酰亚氨甲基、琥珀酰亚氨甲基等；环烷基，如环己基等；低级烷氧基低级烷基，如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基等；芳基低级烷氧基低级烷基，如苄氧基甲基等；低级烷硫基低级烷基，如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基等；芳硫基低级烷基，如苯硫基甲基等；低级链烯基，如1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基等；取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等。
羟基保护基团包括所有可用作羟基保护基团的常规基团，例如酰基，如苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯磺酰)乙氧基羰基、2-(三苯磷鎓基)乙氧基羰基、2-糠氧基羰基、1-金刚烷氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、S-苄硫基羰基、4-乙氧基-1-萘氧基羰基、8-喹啉氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、新戊酰、苯甲酰基等；低级烷基，如甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基等；低级链烯基，如烯丙基等；芳基低级烷基，如苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、二苯甲基、三苯甲基等；含氧和含硫杂环基，如四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基等；低级烷氧基-和低级烷硫基-低级烷基，如甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等；低级烷基-和芳基-磺酰基，如甲磺酰基、对甲苯磺酰基等；取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等；等等。
R2代表的烷基、链烯基、环烷基、芳基或杂环基的取代基，R3代表的烷基、链烯基、环烷基、芳基、烷氧基、烷硫基或氨基的取代基，R4代表的烷基、链烯基、环烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、烷硫基或氨基的取代基，R5代表的烷基、环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基的取代基，R6代表的烷基、烷氧基或烷硫基的取代基，R7代表的烷基、烷氧基或烷硫基的取代基，R7a代表的烷基的取代基包括卤原子、氰基、保护或未保护的羧基、保护或未保护的羟基、保护或未保护的氨基、保护或未保护的低级烷氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、芳基、环烷基、低级链烯基和卤原子取代的低级烷基，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R7a可以被一个或两个或多个这些基团取代。
而且，作为R7a代表的烷基的取代基，卤原子是优选的。
R8和R9一起构成的包含硼原子的环包括含有选自氧原子和氮原子的至少一个作为杂原子的5元至8元环，该杂原子构成该环和其稠合环，例如1，3，2-二氧杂borolane、1，3，2-二氧杂borinane、1，3，5，2-二氧杂氮杂borinane、1，3，5，2-三氧杂borinane、1，3，6，2-三氧杂borocane、1，3，6，2-二氧杂氮杂borocane等。
X2代表的离去基团包括卤原子，如氯原子、溴原子、碘原子等；卤素取代或未取代的烷磺酰氧基，如甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等；芳磺酰氧基，如对氟苯磺酰氧基等。
作为R4a代表的烷基，低级烷基是优选的。
I、用于制备通式[1]化合物的方法和用于制备通式[2a]化合物的方法
制备方法IA
Figure A9881062700231
制备方法IB
Figure A9881062700232
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、X1、X2、A和Z具有上述相同含义。
通式[1]、[2]、[2a]、[3]、[4]、[5a]和[5b]化合物可以是盐的形式。作为盐，通常可以是在氨基等碱性基团和羟基、羧基等酸性基团上所生成的已知盐。作为在碱性基团上所生成的盐，例如无机酸盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸等；有机羧酸盐，所述有机羧酸例如酒石酸、甲酸、乳酸、柠檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；磺酸盐，所述磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸、萘磺酸等。而且，在酸性基团上所生成的盐，例如碱金属盐，金属例如钠、钾等；碱土金属盐，金属例如钙、镁等；铵盐；含氮有机碱盐，碱例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-b-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)、N，N’-二苄基乙二胺等；等等。
制备方法IA
(1)用于制备通式[1]化合物或其盐的方法
通式[1]化合物或其盐可以通过下列方法制备：在有或没有一种碱的存在下，使用金属钯使通式[2]化合物或其盐与通式[3]化合物或其盐进行偶联反应。
该反应所用的溶剂没有特别限制，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括水；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；等等。这些溶剂可以混合使用。
必要时该反应所用的碱例如包括乙酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等。碱的摩尔量至少等于通式[3]化合物或其盐的摩尔量，或优选每摩尔通式[3]化合物或其盐使用1至3摩尔。
该反应所用的金属钯例如包括钯-活性碳、钯黑等。每摩尔通式[3]化合物或其盐使用金属钯的摩尔量至少为0.00001摩尔，优选为0.001至0.05摩尔。
通式[2]化合物或其盐的摩尔量至少等于通式[3]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[3]化合物或其盐使用1.0至1.5摩尔。
该偶联反应通常可以在50-170℃惰性气体(例如氩、氮)气氛中进行1分钟至24小时。
顺便地说，通式[3]化合物或其盐例如可以通过WO 97/29102所述方法制备。
制备方法IIA
(2.1)用于制备通式[2a]化合物或其盐的方法
通式[2a]化合物或其盐可以通过下列方法制备：在有或没有一种碱的存在下，使用一种选自金属钯、钯盐和钯配合物的钯催化剂，使通式[4]化合物或其盐与通式[5a]的二烷氧基硼烷或通式[5b]的烷氧基乙硼烷反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；脂族烃，如正己烷、环己烷等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；等等。这些溶剂可以混合使用。
必要时该反应所用的碱例如包括乙酸钾、叔丁醇钾、二异丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯、三丁胺、三乙胺等。碱的摩尔量至少等于通式[4]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[4]化合物或其盐使用1至3摩尔。
该反应所用的金属钯例如包括金属钯如钯-活性碳、钯黑等；钯盐例如包括无机钯盐、如氯化钯等，和有机钯盐、如乙酸钯等；钯配合物例如包括有机钯配合物，如四(三苯膦)钯(O)、双(三苯膦)氯化钯(II)、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁氯化钯(II)等。每摩尔通式[4]化合物或其盐使用选自金属钯、钯盐和钯配合物的钯催化剂的摩尔量可以至少为0.00001摩尔，优选为0.001至0.05摩尔。
该反应所用的二烷氧基硼烷例如包括4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolane、儿茶酚硼烷等，烷氧基乙硼烷例如包括4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基-4’，4’，5’，5’-四甲基-1’，3’，2’-二氧杂borolane等。其摩尔量至少等于通式[4]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[4]化合物或其盐使用1.0至1.5摩尔。
该反应可以在0-150℃、优选为80-110℃惰性气体(例如氩、氮)气氛中进行1-24小时。
(2.2)用于制备通式[1]化合物或其盐的方法
通式[1]化合物或其盐可以通过下列方法制备：在有或没有一种碱的存在下，在惰性气体(例如氩、氮)气氛中，加入上述(2.1)中制得的不经从反应混合物分离的通式[2a]化合物或其盐，若需要，另加入一种钯催化剂，向其中加入通式[3]化合物或其盐，进一步使它们反应。
当上述制备方法中的通式[2]、[2a]、[3]和[4]化合物或它们的盐具有异构体(例如旋光异构体、几何异构体、互变异构体等)时，可以使用这些异构体，并且也可以使用它们的溶剂化物、水合物和各种形式的晶体。
而且，通式[2]、[2a]、[3]和[4]化合物或它们的盐的氨基可以预先用一种常规保护基团保护起来，保护基团可以在反应后用本身已知的方法除去。
如此制得的通式[1]化合物或其盐可以用至少一种常规方法分离和纯化，例如萃取、结晶、柱色谱等。
在由本发明方法制备的通式[1]化合物中，作为优选的化合物可以提及这样的通式[1]化合物，其中R2是取代或未取代的环烷基；R3是氢原子、卤原子或烷基；R4是氢原子或烷基；R5是氢原子或烷基；A是CH或C-R7，其中R7是卤原子、卤素取代或未取代的低级烷基或低级烷氧基。作为代表性化合物，例如可提及下列化合物：
1-环丙基-7-(二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
8-氯-1-环丙基-7-(二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-氟-7-(二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(二氢异吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(二氢异吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(二氢异吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
7-(7-氯二氢异吲哚-5-基)-1-环丙基-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(7-氟二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(7-氟二氢异吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(7-氟二氢异吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(7-氟二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(7-氟二氢异吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-甲氧基-7-(7-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(2-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-甲基-7-(2-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-甲氧基-7-(2-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(2-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(2-甲基二氢异吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(±)-1-环丙基-7-(1-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(±)-1-环丙基-8-甲基-7-(1-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(+)-1-环丙基-8-甲基-7-(1-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(-)-1-环丙基-8-甲基-7-(1-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(±)-1-环丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(+)-1-环丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(-)-1-环丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(±)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(+)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(-)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(4-氟二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(4-氟二氢异吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(4-氟二氢异吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(4-氟二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(4-氟二氢异吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(6-氟二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(6-氟二氢异吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(6-氟二氢异吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(6-氟二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(6-氟二氢异吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(4，7-二氟二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(4，7-二氟二氢异吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(4，7-二氟二氢异吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(4，7-二氟二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，和
1-环丙基-7-(4，7-二氟二氢异吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
而且，在由本发明方法制备的通式[2a]化合物中，作为优选的化合物可以提及这样的通式[2a]化合物，其中R3是氢原子、卤原子或烷基；R4是氢原子或烷基；R5是氢原子或烷基；Z是1，1，2，2-四甲基亚乙基。作为代表性化合物，可提及例如下列化合物：
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，
7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，
7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，
7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，
2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，
1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，
(±)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，
(+)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，
(-)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，
4-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，
6-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，和
4，7-二氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚。
II、用于制备1-烷基二氢异吲哚-5-硼酸衍生物的方法
Figure A9881062700311
其中R4a、R5、R8、R9和X1具有上述相同含义，R5a代表取代或未取代的烷基、环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基，R10代表氢原子或羧基保护基团。
通式[2b]、[4a]、[6]、[7]、[8]、[9]和[10]化合物也可以使用其盐的形式，作为盐，通常可以是在氨基等碱性基团和羟基、羧基等酸性基团上所生成的已知的盐。作为在碱性基团上所生成的盐，例如包括无机酸盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸等；有机羧酸盐，所述羧酸例如酒石酸、甲酸、乳酸、柠檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；磺酸盐，所述磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸、萘磺酸等。而且，在酸性基团上所生成的盐例如包括碱金属盐，金属例如钠、钾等；碱土金属盐，金属例如钙、镁等；铵盐；含氮有机碱盐，碱例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-b-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N，N’-二苄基乙二胺等；等等。
(1)用于制备通式[9]化合物或其盐的方法
通式[9]化合物或其盐可以通过下列反应制备：在一种碱的存在下，使通式[10]化合物或其盐与二氧化碳、卤代甲酸酯或碳酸酯反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括脂族烃，如正己烷、环己烷等；醚，如二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷等；等等。这些溶剂可以混合使用。
该反应所用的碱例如包括烷基金属或芳基金属试剂，如正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、甲基锂等；氨化物碱，如二异丙基氨基锂、双三甲基甲硅烷基氨基锂等。
卤代甲酸酯例如包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯等。
碳酸酯例如包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二苯基酯等。
每摩尔通式[10]化合物或其盐使用碱和二氧化碳、卤代甲酸酯或碳酸酯的摩尔量为至少2摩尔，优选为2至3摩尔。
该反应通常可以在-70至20℃、优选为-50至0℃下进行10分钟至24小时。
所得通式[9]化合物或其盐可以直接用在随后的反应中，不经分离。
(2)用于制备通式[8]化合物或其盐的方法
通式[8]化合物或其盐可以通过下列方法制备：使通式[9]化合物或其盐进行卤化反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括羧酸，如乙酸等；卤代烃，如四氯化碳等；无机酸，如硫酸、盐酸等；水；等等。这些溶剂可以混合使用。
该反应所用的卤化剂例如包括卤素，如氯、溴、碘等；有机卤素化合物，如N-溴代琥珀酰亚胺；卤代异氰脲酸，如N-溴代异氰脲酸钠等；等等。
卤化剂的摩尔量至少等于通式[9]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[9]化合物或其盐使用1至1.5摩尔。
该反应可以在-10至100℃、优选为0至30℃下进行10分钟至24小时。
所得通式[8]化合物或其盐可以直接用在随后的反应中，不经分离。
(3)用于制备通式[4a]化合物或其盐的方法
通式[4a]化合物或其盐可以通过下列方法制备：还原通式[8]化合物或其盐，制得通式[6]化合物或其盐，然后使通式[6]化合物或其盐进行环闭合反应，或者使通式[8]化合物或其盐进行环闭合反应，制得通式[7]化合物或其盐，然后使通式[7]化合物或其盐进行还原反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等；醚，如四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；水；等等。这些溶剂可以混合使用。
该反应所用的还原剂例如包括碱金属，如锂、钠、钾等；碱土金属，如镁、钙等；金属及其盐，如锌、铝、铬、钛、铁、钐、硒、连二亚硫酸钠等；金属氢化物，如二异丁基氢化铝、三烷基氢化铝、锡的氢化物、氢化硅烷等；硼氢化物配合物，如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钙等；氢化铝配合物，如氢化锂铝等；硼烷；烷基硼烷；等等。
该反应所用的还原剂的量因还原剂种类而异；不过，至少需要0.25摩尔，例如在硼氢化物配合物的情况下，每摩尔通式[8]或[7]化合物或其盐的上述用量至少为0.25摩尔，优选为0.25至2摩尔。
该反应通常可以在-20至100℃、优选为0至50℃下进行10分钟至24小时。
该环闭合反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括醚，如四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；水；等等。这些溶剂可以混合使用。
当通式[8]化合物或其盐进行环闭合反应制得通式[7]化合物或其盐时，或者当通式[6]化合物或其盐的羟基被活化、然后进行环闭合反应制得通式[4a]化合物或其盐时，必要时使用的碱例如包括氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等，碱的摩尔量至少等于通式[8]或[6]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[8]或[6]化合物或其盐使用1至1.5摩尔。
而且，作为必要时使用的催化剂，通常使用已知的相转移催化剂季铵盐；不过，优选的是四正丁基溴化铵、四正丁基硫酸氢铵等。每摩尔式[8]或[6]化合物或其盐使用催化剂的摩尔量是0.01至0.2摩尔。
该反应通常可以在0至100℃、优选为0至30℃下进行10分钟至24小时。
所得通式[4a]化合物或其盐可以直接用在随后的反应中，不经分离。
(4)用于制备通式[2b]化合物或其盐的方法
通式[2b]化合物或其盐可以通过下列方法制备：使通式[4a]化合物或其盐进行硼酸化作用。
确切地说，可以按照例如《Jikken Kagaku Koza》第4版第24卷第61-90页(1992)所述的方法，使通式[4b]化合物或其盐进行锂化或格利雅反应，然后与硼酸三烷基酯反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括脂族烃，如正己烷、环己烷等；醚，如二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷等；等等。这些溶剂可以混合使用。
该反应所用的锂化剂例如包括烷基金属试剂，如正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、甲基锂等；氨化物碱，如二异丙基氨基锂、双三甲基甲硅烷基氨基锂等。而且，通过金属镁与由通式[4a]代表的化合物或其盐的反应，可以得到格利雅试剂。
该反应所用的硼酸三烷基酯例如包括硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯等。
锂化剂、金属镁或硼酸三烷基酯的摩尔量至少等于通式[4a]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[4a]化合物或其盐使用1至2摩尔。
该反应通常可以在-70至50℃、优选为-60至0℃下进行10分钟至24小时。
所得通式[2b]化合物或其盐可以直接用在随后的反应中，不经分离。
如此得到的通式[2b]化合物或其盐例如可以进行保护或去保护作用，转化为其他通式[2b]化合物或其盐。
当上述制备方法中的通式[2b]、[4a]、[6]、[7]、[8]、[9]和[10]化合物或它们的盐具有异构体(例如旋光异构体、几何异构体、互变异构体等)时，可以使用这些异构体，并且也可以使用它们的溶剂化物、水合物和各种形式的晶体。
当通式[4a]、[6]、[7]、[8]、[9]和[10]化合物或它们的盐具有氨基、羟基或羧基时，也可能用本身已知的方法，预先用一种常规的保护基团将这些基团保护起来，反应后除去保护基团。
下面解释使用通式[2b]化合物或其盐作为原料，制备通式[1a]化合物或其盐的方法。
制备方法IIB
Figure A9881062700361
其中R1、R2、R4a、R5、R6、R8、R9、X3和A具有上述相同含义。
通式[1a]化合物或其盐可以通过下列方法得到：在有或没有一种碱的存在下，使用一种钯配合物催化剂，使通式[3b]化合物或其盐与通式[2b]化合物或其盐进行偶联反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括水；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；等等。这些溶剂可以混合使用。
必要时该反应所用的碱例如包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等。
该反应所用的钯配合物催化剂例如包括无机钯盐，如氯化钯等；有机钯盐，如乙酸钯等；有机钯配合物，如四(三苯膦)钯(O)、双(三苯膦)氯化钯(II)、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁氯化钯(II)等。
通式[2b]化合物或其盐的摩尔量至少等于通式[3b]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[3b]化合物或其盐使用1.0至1.5摩尔。
该偶联反应通常可以在50至170℃惰性气体(例如氩、氮)气氛中进行1分钟至24小时。
通式[1a]化合物的盐例如包括那些与通式[2b]、[4a]、[6]、[7]、[8]、[9]和[10]化合物所述相同的盐。
通式[3b]化合物或其盐例如可以通过WO 97/29102所述方法制备。
III、用于制备1-烷基-5-卤代二氢异吲哚衍生物的方法
制备方法IIIA
Figure A9881062700371
其中R4a、R5和X1具有上述相同含义；R5b、R5c和R5d可以是相同或不同的，各自代表烷基；Y代表离去基团。
Y代表的离去基团例如包括卤原子；低级烷基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、异丙磺酰氧基等；芳基磺酰氧基，如苯磺酰氧基、萘磺酰氧基等；等等。
而且，作为R5b、R5c和R5d代表的烷基，低级烷基如甲基等是优选的。
通式[12]和[11]化合物也可以转化为它们的盐，作为盐，通常可以是在氨基等碱性基团上所生成的已知的盐。作为在碱性基团上所生成的盐，例如无机酸盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸等；有机羧酸盐，所述羧酸例如酒石酸、甲酸、乳酸、柠檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；磺酸盐，所述磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸、萘磺酸等；等等。
而且，该制备方法中的通式[6]和[4a]化合物的盐包括与制备方法IIA所述相同的盐。
(1)用于制备通式[6]化合物或其盐的方法
通式[6]化合物或其盐可以通过下列方法制备：在一种芳基锂的存在下，使通式[12]化合物或其盐与甲醛或其衍生物反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括脂族烃，如正己烷、环己烷等；醚，如二乙醚、二正丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷等。这些溶剂可以混合使用。
该反应所用的芳基锂例如包括苯基锂、联苯基锂、萘基锂等。
甲醛或其衍生物例如包括甲醛、低聚甲醛、三噁烷等。
每摩尔通式[12]化合物或其盐使用芳基锂和甲醛或其衍生物的摩尔量至少为2摩尔，优选为2至5摩尔。
该反应通常可以在-70至50℃、优选为-30至30℃下进行10分钟至24小时。
所得通式[6]化合物或其盐可以直接用在随后的反应中，不经分离。
而且，在反应后可以使氨基保护基团进行消去反应，可以引入新的氨基保护基团。
(2)用于制备通式[11]化合物或其盐的方法
通式[11]化合物或其盐可以通过下列方法制备：在有或没有一种碱的存在下，使通式[6]化合物或其盐与一种卤化剂、磺酰化剂等反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括脂族烃，如正己烷、环己烷等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等；醚，如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；亚砜，如二甲基亚砜等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺等；酯，如乙酸乙酯等；腈，如乙腈等；等等。这些溶剂可以混合使用。
而且，如果必要的话，所用的碱例如包括有机和无机碱，如三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠等。
卤化剂例如包括三氯氧化磷、三溴氧化磷、三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯等。
磺酰化剂例如包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等。
卤化剂或磺酰化剂的摩尔量和必要时使用碱的摩尔量至少等于通式[6]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[6]化合物或其盐使用1至5摩尔。
该反应通常可以在-10至100℃、优选为0至50℃下进行10分钟至24小时。
所得通式[11]化合物或其盐可以直接用在随后的反应中，不经分离。
(3)用于制备通式[4a]化合物或其盐的方法
通式[4a]化合物或其盐可以通过下列方法制备：在一种碱的存在下，在有或没有一种催化剂的存在下，使通式[11]化合物或其盐进行环闭合反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括脂族烃，如正己烷、环己烷等；芳族烃，如苯、甲苯等；醚，如四氢呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚、二正丁基醚等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；水；等等。这些溶剂可以混合使用。
该反应所用的碱例如包括氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠等。
作为必要时使用的催化剂，通常使用已知的相转移催化剂季铵盐。不过，优选的是四正丁基溴化铵、四正丁基硫酸氢铵等。
碱的摩尔量至少等于通式[11]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[11]化合物或其盐使用1至10摩尔，必要时使用的催化剂的摩尔量为每摩尔通式[11]化合物或其盐使用0.01至0.2摩尔。
该反应通常可以在0至100℃、优选为0至40℃下进行10分钟至24小时。
所得通式[4a]化合物或其盐可以直接用在随后的反应中，不经分离。
而且，考虑到随后的制备途径，在除去R5的保护基团后，必要时可以向通式[4a]化合物或其盐引入新的保护基团。
当上述制备方法中的通式[4a]、[6]、[11]和[12]化合物或它们的盐具有异构体(例如旋光异构体、几何异构体、互变异构体等)时，可以使用这些异构体，并且也可以使用溶剂化物、水合物和各种形式的晶体。
而且，当通式[4a]、[6]、[11]和[12]化合物或它们的盐具有氨基、羟基或羧基时，也可能用本身已知的方法，预先用一种常规的保护基团将这些基团保护起来，反应后除去保护基团。
下面解释使用通式[4a]化合物或其盐作为原料，制备通式[1a]化合物或其盐的方法。
制备方法IIIB
Figure A9881062700411
其中R1、R2、R4a、R5、R6、R8、R9、A、X1和X2具有上述相同含义。
(1)用于制备通式[2b]化合物或其盐的方法
通式[2b]化合物或其盐可以通过下列方法制备：使通式[4a]化合物或其盐进行硼酸化作用。
确切地说，可以使通式[4b]化合物或其盐按照例如《JikkenKagaku Koza》第4版第24卷第61-90页(1992)所述方法进行锂化或格利雅反应，然后与硼酸三烷基酯反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括脂族烃，如正己烷、环己烷等；醚，如二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷等；等等。这些溶剂可以混合使用。
该反应所用的锂化剂例如包括烷基金属或芳基金属试剂，如正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、甲基锂等；氨化物碱，如二异丙基氨基锂、双三甲基甲硅烷基氨基锂等。而且，通过金属镁与由通式[4a]代表的化合物或其盐的反应，可以得到格利雅试剂。
该反应所用的硼酸三烷基酯例如包括硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯等。
锂化剂、金属镁和硼酸三烷基酯的摩尔量至少等于通式[4a]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[4a]化合物或其盐使用1至2摩尔。
该反应通常可以在-70至50℃、优选为-60至0℃下进行10分钟至24小时。
所得通式[2b]化合物或其盐可以直接用在随后的反应中，不经分离。
(2)用于制备通式[1a]化合物或其盐的方法
通式[1a]化合物或其盐可以通过下列方法制备：在有或没有一种碱的存在下，使用一种钯催化剂，使通式[2b]化合物或其盐与通式[3]化合物或其盐进行偶联反应。
该反应所用的溶剂没有特别限制，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括水；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、乙二醇二甲醚等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；等等。这些溶剂可以混合使用。
必要时该反应所用的碱例如包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等。碱的摩尔量至少等于通式[3]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[3]化合物或其盐使用2至5摩尔。
而且，该反应所用的钯催化剂例如包括金属钯，如钯-活性碳、钯黑等；无机钯盐，如氯化钯等；有机钯盐，如乙酸钯等；有机钯配合物，如四(三苯膦)钯(O)、双(三苯膦)氯化钯(II)、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁氯化钯(II)等。
每摩尔通式[3]化合物或其盐使用钯催化剂的摩尔量至少为0.00001摩尔，优选为0.001至0.05摩尔。
通式[2b]化合物或其盐的摩尔量至少等于通式[3]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[3]化合物或其盐使用1.0至1.5摩尔。
该偶联反应通常可以在50至170℃惰性气体(例如氩、氮)气氛中进行1分钟至24小时。
制备方法IIIB中的通式[1a]、[2b]和[3]化合物的盐包括与上面解释相同的盐。
通式[3]化合物或其盐例如可以通过WO 97/29102所述方法制备。
IV、用于制备7-溴喹诺酮羧酸衍生物的方法
制备方法IVA
Figure A9881062700431
Figure A9881062700441
其中R1b、R2a和R7a具有上述相同含义；R1a代表羧基保护基团；X代表卤原子。
通式[3a]和[13]至[19]化合物可以转化为盐，作为这些盐，通常可以是在氨基等碱性基团和羟基、羧基等酸性基团上所生成的已知的盐。在碱性基团上所生成的盐例如包括无机酸盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸等；有机羧酸盐，所述羧酸例如酒石酸、甲酸、乳酸、柠檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；磺酸盐，所述磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸、萘磺酸等。而且，在酸性基团上所生成的盐例如包括碱金属盐，金属例如钠、钾等；碱土金属盐，金属例如钙、镁等；铵盐；含氮有机碱盐，碱例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-b-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N，N’-二苄基乙二胺等；等等。
(1)用于制备通式[15]化合物或其盐的方法
通式[15]化合物或其盐可以通过下列方法制备：在有或没有一种碱的存在下，使通式[13]化合物或其盐与通式[14]化合物反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括脂族烃，如正己烷、环己烷等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；醚，如二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；腈，如乙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；水；等等。这些溶剂可以混合使用。而且，当水被用作溶剂时，使用一种通常为已知的相转移催化剂是有效的。
所用相转移催化剂例如包括季铵盐，如四甲基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵等。当使用该相转移催化剂时，每摩尔通式[13]化合物或其盐使用该催化剂的量至少为0.1摩尔，优选为0.3至1.0摩尔。
作为必要时使用的碱，例如有氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠等。
该碱和通式[14]化合物的摩尔量各自至少等于通式[13]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[13]化合物或其盐使用1至10摩尔。
该反应通常可以在0至180℃下进行5分钟至30小时。
所得通式[15]化合物或其盐可以直接用在随后的反应中，不经分离。
(2)用于制备通式[16]化合物或其盐的方法
通式[16]化合物或其盐可以通过下列方法得到：使通式[15]化合物或其盐进行常规的羧基保护基团消去反应。
(3)用于制备通式[17]化合物或其盐的方法
通式[17]化合物或其盐可以通过下列方法得到：使通式[16]化合物或其盐进行本领域通常已知的酮基酯化(ketoesterification)反应。
(3-a)通式[17]化合物或其盐可以通过下列方法得到：按照《应用化学国际版(英)(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)》第18卷第72页(1979)所述方法活化通式[16]化合物或其盐的羧基，例如使用N，N’-羰基二咪唑将羧基转化为活性酰胺等形式，然后使该活化的化合物与一种丙二酸单酯的镁盐反应。
该反应所用的溶剂没有特别限制，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；醚，如二噁烷、四氢呋喃、二乙醚等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。这些溶剂可以混合使用。
丙二酸单酯镁盐的摩尔量至少等于通式[16]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[16]化合物或其盐使用1至2摩尔。
该反应通常可以在0至100℃、优选为10至80℃下进行5分钟至30小时。
(3-b)或者，通式[17]化合物或其盐例如可以通过下列方法得到：使用亚硫酰氯等卤化剂，将通式[16]化合物或其盐的羧基转化为酰卤，然后使该酰卤与一种丙二酸二酯与金属如钠的盐、乙氧基镁等反应，然后部分除去反应产物的羧基保护基团，并在一种含水溶剂中使用对甲苯磺酸或三氟乙酸进行脱碳反应。
酰卤与丙二酸二酯金属盐的反应所用溶剂没有特别限制，只要不对反应产生不利影响即可，具体包括与上述(3-a)相同的溶剂。
丙二酸二酯金属盐的摩尔量至少等于通式[16]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[16]化合物或其盐使用1至3摩尔。
该反应通常可以在-50至100℃下进行5分钟至30小时。
(4)用于制备通式[19]化合物或其盐的方法
(4-a)通式[19]化合物或其盐可以通过下列方法得到：在乙酸酐中，使通式[17]化合物或其盐与一种原酸酯反应，例如原甲酸甲酯、原甲酸乙酯等，然后使反应产物与通式[18]化合物或其盐反应。
该反应所用的溶剂没有特别限制，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；醚，如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、甲基溶纤剂等；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；等等。这些溶剂可以混合使用。
该原酸酯的摩尔量至少等于通式[17]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[17]化合物或其盐使用1至10摩尔。这些反应通常可以在0至150℃、优选为50至150℃下进行20分钟至50小时。
为了随后使通式[18]化合物或其盐反应，该通式[18]化合物或其盐的用量至少等于通式[17]化合物或其盐的摩尔量即可，通常在0至100℃、优选为10至60℃下进行反应20分钟至30小时即可。
(4-b)或者，通式[19]化合物或其盐也可以通过下列方法得到：在有或没有乙酸酐等酸酐的存在下，使通式[17]化合物或其盐与一种缩醛，例如N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇、N，N-二甲基甲酰胺缩二乙醇等反应，然后使反应产物与通式[18]化合物或其盐反应。
当使用酸酐时，酸酐的摩尔量至少等于通式[17]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[17]化合物或其盐使用1至5摩尔。
该反应所用的溶剂没有特别限制，只要不对反应产生不利影响即可，具体包括与上述(4-a)相同的溶剂。
该缩醛的摩尔量至少等于通式[17]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[17]化合物或其盐使用1至5摩尔。
这些反应通常可以在0至100℃、优选为20至85℃下进行20分钟至50小时。
为了随后使通式[18]化合物或其盐反应，该通式[18]化合物或其盐的用量至少等于通式[17]化合物或其盐的摩尔量即可，通常在0至100℃、优选为10至60℃下进行反应20分钟至30小时即可。
(5)用于制备通式[3a]化合物或其盐的方法
通式[3a]化合物或其盐可以通过下列方法得到：在有或没有一种氟化物盐或一种碱的存在下，使通式[19]化合物或其盐进行环闭合反应。
该反应所用的溶剂没有特别限制，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醚，如二噁烷、茴香醚、二甘醇二甲醚、二甲基溶纤剂等；亚砜，如二甲基亚砜等；水；等等。这些溶剂可以混合使用。
必要时该反应所用的氟化物盐例如包括氟化钠、氟化钾等。
必要时该反应所用的碱例如包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠等。
该氟化物盐和碱的摩尔量至少等于通式[19]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[19]化合物或其盐使用1.0至3.0摩尔。该反应通常可以在0至180℃下进行5分钟至30小时。
所得通式[3a]化合物或其盐可以直接用在随后的反应中，不经分离。
如此得到的通式[3a]化合物或其盐可以转化为其他通式[3a]化合物或其盐，方法是使前者进行保护反应和/或去保护反应。
当上述制备方法中的通式[3a]和[13]至[19]化合物或它们的盐具有异构体(例如旋光异构体、几何异构体、互变异构体等)时，可以使用这些异构体，并且也可以使用它们的溶剂化物、水合物和各种形式的晶体。
而且，当通式[3a]和[13]至[19]化合物或它们的盐具有氨基、羟基或羧基时，也可能用本身已知的方法，预先用一种常规的保护基团将这些基团保护起来，反应后除去保护基团。
下面解释使用通式[3a]化合物或其盐作为原料，制备通式[1b]化合物或其盐的方法。
制备方法IVB
Figure A9881062700481
其中R1、R1b、R2a、R3、R4、R5、R7a、R8和R9具有上述相同含义。
通式[1b]化合物或其盐可以通过下列方法制备：在有或没有一种碱的存在下，使用一种钯催化剂，使通式[2]化合物或其盐与通式[3a]化合物或其盐进行偶联反应。
该反应所用的溶剂没有特别限制，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括水；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；等等。这些溶剂可以混合使用。
必要时该反应所用的碱例如包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等。
该反应所用的钯催化剂例如包括金属钯，如钯-活性碳、钯黑等；无机钯盐，如氯化钯等；有机钯盐，如乙酸钯等；有机钯配合物，如四(三苯膦)钯(O)、双(三苯膦)氯化钯(II)、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁氯化钯(II)等。
钯催化剂的用量至少为0.01摩尔％，优选为0.1至1.0摩尔％，以通式[3a]化合物或其盐的量计。
通式[2]化合物或其盐的摩尔量至少等于通式[3a]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[3a]化合物或其盐使用1.0至1.5摩尔。
该偶联反应通常可以在50至170℃惰性气体(例如氩、氮)气氛中进行1分钟至24小时。
通式[1b]化合物的盐包括与上述通式[3a]和[13]至[19]化合物的盐相同的盐。
通式[2]化合物或其盐例如可以通过WO 97/29102和上述制备方法IB与IIA所述方法制备。
通式[2]化合物的盐包括与上述通式[3a]和[13]至[19]化合物的盐相同的盐。
V、7-二氢异吲哚-3-喹啉羧酸的盐、其水合物和包含它们作为活性成分的组合物
为了制备(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(T-3811)甲磺酸盐，按照通常为已知的用于制备化合物盐的方法进行制备即可。确切地说，T-3811甲磺酸盐可以通过下列方法得到：将T-3811悬浮或溶解在例如醇、如甲醇、乙醇；N，N-二甲基甲酰胺；甲醇-乙醚混合溶剂等中，向所得悬浮液或溶液中加入甲磺酸，与T-3811反应。
而且，T-3811甲磺酸盐也可以通过下列方法制备：使T-3811甲磺酸盐一水合物在一种溶剂中脱水，该溶剂例如醇，如甲醇、乙醇等；N，N-二甲基甲酰胺；甲醇-乙醚混合溶剂；等。
为了制备T-3811甲磺酸盐一水合物，按照通常为已知的用于制备化合物盐水合物的方法进行制备即可。确切地说，T-3811甲磺酸盐一水合物例如可以通过下列方法制备：将T-3811悬浮或溶解在含水醇、如含水乙醇、含水异丙醇等；含水乙腈；含水丙酮；含水四氢呋喃；含水乙酸；含水N，N-二甲基甲酰胺；水等中，向所得悬浮液或溶液中加入甲磺酸，与T-3811反应。
当将T-3811甲磺酸盐或其一水合物作为活性成分用于制备具有一种非活性成分的组合物时，优选制备制剂组合物，其中的非活性成分是一种制剂可接受的载体。
本发明所用的制剂可接受的载体具体包括赋形剂，如乳糖、玉米淀粉、结晶性纤维素、甘露糖醇、赤藓醇、蔗糖等；崩解剂，如羧甲基淀粉钠、羧甲醚纤维素钙、交联羧甲醚纤维素(croscarmellose)钠、低取代度的羟丙基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮等；粘合剂，如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、轻质无水硅酸等；包衣剂，如羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸羟丙甲基纤维素等；增塑剂，如聚乙二醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯等；着色剂，如三氧化二铁、黄色三氧化二铁、5号食品黄、二氧化钛等；甜味剂，如糖二酸钠、天冬甜素、氢化麦芽糖淀粉等；粘度改进剂，如明胶、藻酸钠等；张力剂，如甘露糖醇、葡萄糖、木糖醇等；pH调节剂，如甲磺酸、乳酸钠溶液等；溶剂，如注射用水等；表面活性剂，如多乙氧基醚80、脱水山梨醇脂族酸酯、聚乙二醇400等；软膏基质，如白凡士林、聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡醇等；等等。
而且，组合物中含有的T-3811甲磺酸盐或其一水合物的量通常为0.05至70重量％，优选为0.5至20重量％，以组合物重量计。
本发明组合物可以制成不同剂型，例如内部固体和液体剂型，如片剂、胶囊、粒剂、小丸、颗粒、药粉、糖浆等；溶液，如注射液、滴眼剂等；半固体剂型，如软膏、霜剂、凝胶、胶冻等。
本发明组合物的给药方案、剂量和给药次数可以根据患者症状进行适当选择，通常将组合物按每天每个成人0.1至100mg/kg的比例分一至数次给药即可，剂量以T-3811计。
下面解释不同T-3811盐的溶解度。[试验方法]
各T-3811盐的溶解度通过下列方法测定：
向约50mg各T-3811盐中加入2ml蒸馏水，搅拌使其混合。将该样本溶液在冷水中接受超声波照射(SOLID STATE 1200，Cho-onpaKogyo)3小时，然后通过孔径为0.45-μm的过滤器(MILLEX-HV13，MILLIPORE)过滤。滤液中的T-3811含量通过液相色谱法测定。
所得结果如表1所示。表1
T-3811的盐 pH 溶解度(μg/ml)
甲磺酸盐 3.66 16510
磷酸盐 3.29 8520
L-乳酸盐 4.40 1980
钠盐 10.11 2340
柠檬酸盐 3.90 420
乙酸盐 4.22 6230
盐酸盐 3.99 5450
镁盐 7.58 60
硫酸盐 3.46 1170
实施本发明的最佳方式
下面所示实施例、参考例、制备例和制剂例用于具体解释本发明。不过，本发明不应被解释为仅限于此。
顺便地说，洗脱剂中的混合比例均为体积比，柱色谱法的载体使用硅胶60(70至230目)(MERCK & CO.，INC.)或BW-127ZH(由Fuji Silicia Chemical Co.，Ltd.生产)。
而且，所用缩写具有下列含义：
TFA：三氟乙酸
实施例I-1
将500mg(R)-5-溴-2-(2，2-二甲基丙酰基)-1-甲基二氢异吲哚溶于5ml甲苯，向其中连续加入510mg三乙胺、35mg双(三苯膦)氯化钯(II)和330mg 4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolane。然后，所得混合物在氮气氛中加热回流5小时。随后，向反应混合物中加入480mg 7-溴-1-环丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、360mg碳酸钠和35mg双(三苯膦)氯化钯(II)，然后，所得混合物在氮气氛中加热回流3小时。将反应混合物加入到20ml乙酸乙酯与10ml水的混合溶剂中，分离有机层。所分离的有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到470mg(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-二氢异吲哚-5-基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯。
     IR(KBr)cm-1：1730，1610
     NMR(CDCl3)δ值：0.85-1.45(4H，m)，1.37(9H，s)，1.40(3H，d，J＝6.0Hz)，1.50(3H，t，J＝7.0Hz)，4.12(1H，m)，4.41(2H，q，J＝7.0Hz)，4.95(1H，d，J＝12.0Hz)，5.08(1H，d，J＝12.0Hz)，5.50(1H，q，J＝6.0Hz)，5.90(1H，t，J＝76.0Hz)，7.39(1H，d，J＝8.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，8.45(1H，d，J＝8.0Hz)，8.69(1H，s)
实施例I-2
将1g(R)-5-溴-2-(2，2-二甲基丙酰基)-1-甲基二氢异吲哚溶于10ml二噁烷，向其中连续加入1.02g三乙胺、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁氯化钯(II)和650mg 4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代borolane。然后，所得混合物在氮气氛中加热回流2小时。将反应混合物加入到30ml乙酸乙酯与20ml水的混合溶剂中，用2摩尔/升盐酸调pH为2，然后分离有机层。所分离的有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到400mg(R)-2-(2，2-二甲基丙酰基)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代borolan-2-基)二氢异吲哚。
     IR(KBr)cm-1：1740，1620，1360，1145
     NMR(CDCl3)δ值：1.33(9H，s)，1.35(12H，s)，1.46(3H，d，J＝6.0Hz)，4.93(1H，d，J＝12.0Hz)，5.00(1H，d，J＝12.0Hz)，5.46(1H，q，J＝6.0Hz)，7.25(1H，d，J＝7.0Hz)，7.71(1H，s)，7.75(1H，d，J＝7.0Hz)
实施例I-3
将200mg(R)-5-溴-2-(2，2-二甲基丙酰基)-1-甲基二氢异吲哚溶于3ml二甲基亚砜，向其中连续加入200mg乙酸钾、14mg双(三苯膦)氯化钯(II)和170mg 4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基-4’，4’，5’，5’-四甲基-1’，3’，2’-二氧杂borolane。然后，所得混合物在氮气氛中加热回流5小时。将反应混合物加入到10ml乙酸乙酯与10ml水的混合溶剂中，用2摩尔/升盐酸调pH为2，然后分离有机层。所分离的有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到140mg(R)-2-(2，2-二甲基丙酰基)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代borolan-2-基)二氢异吲哚。
实施例I-4
将2.5g(R)-2-(2，2-二甲基丙酰基)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚溶于15ml乙醇，向其中加入2.8g 7-溴-1-环丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯和1.1g碳酸钠。随后，在氮气氛下向其中加入150mg10％钯-活性碳，然后在相同气氛中加热回流3小时。反应混合物冷却后，向其中加入15ml水与30ml丙酮的混合溶剂，过滤收集所沉积出来的晶体，得到3.6g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-二氢异吲哚-5-基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯。
参考例I-1
将34g 1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-二氢异吲哚-5-基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯悬浮在68ml浓盐酸中，将悬浮液加热回流3小时，然后向其中加入340ml水，然后在大气压力下经过3小时蒸馏除去170ml溶剂。反应混合物冷却后，向其中加入17ml乙醇，过滤收集所沉积出来的晶体。将所得(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-二氢异吲哚-5-基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐悬浮在340ml水中，在冷却下，用2摩尔/升氢氧化钠溶液调该悬浮液的pH为7.5，然后过滤收集所沉积出来的晶体，得到25.55g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-二氢异吲哚-5-基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸一水合物。
参考例I-2
将24g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-二氢异吲哚-5-基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸一水合物悬浮在192ml 50％乙醇中，将悬浮液加热至40℃，然后向其中加入5.71g甲磺酸，生成均匀溶液。随后，向溶液中加入2.4g活性碳，所得混合物在相同温度下搅拌10分钟，然后过滤。浓缩滤液，过滤收集所沉积出来的晶体，得到26.64g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-二氢异吲哚-5-基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸甲磺酸盐一水合物。
参考例II-1
将130g氢氧化钠溶于1300ml水，将188g(1R)-1-苯乙胺悬浮在该溶液中，然后在20℃下，经过40分钟向该悬浮液中滴加287ml新戊酰氯。所得混合物在相同温度下搅拌1.5小时，过滤收集所沉积出来的晶体，得到289g N-[(1R)-1-苯乙基]-2，2-二甲基丙酰胺。
[α]D＝97(29℃，c＝1.0，CHCl3)
IR(KBr)cm-1：νC＝O1637
NMR(CDCl3)δ值：1.20(9H，s)，1.48(3H，d，J＝6.8Hz)，5.11(1H，m)，5.8(1H，brs)，7.31(5H，s)
实施例II-1
将77.7g N-[(1R)-1-苯乙基]-2，2-二甲基丙酰胺溶于466ml四氢呋喃，在-30℃下，经过30分钟向该溶液中滴加正丁基锂的500ml正己烷溶液(1.6M溶液)。滴加后，使反应混合物的温度升至0℃，混合物在相同温度下搅拌1.5小时，然后再次冷却至-30℃，然后向混合物中通入二氧化碳。通入后，将反应混合物加入到500ml乙酸乙酯与932ml水的混合溶剂中，分离含水层。向含水层中加入200ml二氯甲烷，然后用6N盐酸调所得含水层的pH为3，然后分离有机层。在减压下蒸馏从有机层中除去溶剂，将所得残余物溶于310ml甲醇。向该溶液中加入72.6g甲磺酸，所得混合物加热回流3小时，然后冷却至40℃，然后向所得混合物中滴加777ml水，过滤收集所沉积出来的晶体，得到77.2g 2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯的无色晶体。[α]D＝52(29℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1：νC＝O1722，1639NMR(CDCl3)δ值：1.17(9H，s)，1.47(3H，d，J＝7.1Hz)，3.93(3H，s)，5.4-5.6(1H，m)，7.1-7.6(4H，m)，7.86(1H，dd，J＝7.1，1.2Hz)
实施例II-2
将70g 2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯溶于560ml硫酸，在0℃下向该溶液中加入64.2g N-溴代异氰脲酸钠，然后，所得混合物在冰冷却下搅拌3小时。将反应混合物加入到420ml二氯甲烷与1050ml水的混合溶剂中，过滤除去不溶物，然后分离有机层。所得有机层用0.5N氢氧化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物从环己烷中重结晶，得到74.2g 5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯的无色晶体。
[α]D＝53(29℃，c＝1.0，CHCl3)
IR(KBr)cm-1：νC＝O1726，1709，1637
NMR(CDCl3)δ值：1.16(9H，s)，1.45(3H，d，J＝7.1Hz)，3.93(3H，s)，5.3-5.7(1H，m)  6.8-7.0(1H，m)，7.28(1H，d，J＝8.3Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.00(1H，d，J＝2.2Hz)
实施例II-3
在冰冷却下，将13.4g硼氢化钠和70.0g 5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯悬浮在420ml乙醇中，在0℃下向该悬浮液中加入19.6g氯化钙，然后，所得混合物在冰冷却下搅拌4小时。将反应混合物滴加到359ml 1N盐酸中，然后向其中加入840ml二氯甲烷和231ml水，然后分离有机层。所得有机层用水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶于250ml二甘醇二甲醚，向其中加入32.4ml三乙胺，然后在冰冷却下，经过30分钟向其中滴加16.7ml甲磺酰氯。所得混合物进一步在冰冷却下搅拌30分钟。将反应混合物滴加到1120ml水中，过滤收集所沉积出来的晶体，得到70g甲磺酸5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}苄基酯的无色晶体。
      [α]D＝26(26℃，c＝1.0，CHCl3)
      IR(KBr)cm-1：νC＝O1646
      NMR(CDCl3)δ值：1.16(9H，s)，1.47(3H，d，J＝6.8Hz)，3.04(3H，s)，5.0-5.3(1H，m)，5.22(1H，d，J＝11.8Hz)，5.60(1H，d，J＝11.8Hz)，5.8-6.0(1H，m)，7.20(1H，d，J＝9.0Hz)，7.5-7.6(2H，m)
实施例II-4
将25g甲磺酸5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}苄基酯溶于200ml二甘醇二甲醚，在0℃下向该溶液中加入6.73g叔丁醇钠，然后，所得混合物在5℃下搅拌2小时。向反应混合物中滴加150ml水，过滤收集所沉积出来的晶体，得到16.9g 1-[(1R)-5-溴-1-甲基-2，3-二氢-1H-2-异吲哚基]-2，2-二甲基-1-丙酮的无色晶体。
      [α]D＝3(29℃，c＝1.0，CHCl3)
      IR(KBr)cm-1：νC＝O1616
      NMR(CDCl3)δ值：1.32(9H，s)，1.44(3H，d，J＝6.4Hz)，4.83(1H，d，J＝14.5Hz)，5.04(1H，d，J＝14.5Hz)，5.38(1H，q，J＝6.4Hz)，7.0-7.5(3H，m)
实施例II-5
在130ml 6摩尔/升盐酸中，将16.5g 1-[(1R)-5-溴-1-甲基-2，3-二氢-1H-2-异吲哚基]-2，2-二甲基-1-丙酮加热回流5小时。反应混合物冷却至室温，然后用甲苯洗涤，然后用5摩尔/升氢氧化钠水溶液中和，然后，混合物用81ml二氯甲烷进行萃取。萃取液经无水硫酸镁干燥，向其中加入8ml三乙胺，然后加入15.25g三苯甲基氯，然后，所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用水洗涤，然后在减压下蒸馏除去溶剂，所得残余物然后从异丙醇中重结晶，得到16.7g(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚的淡紫色晶体。
      [α]D＝92(29℃，c＝1.0，CHCl3)
      IR(KBr)cm-1：νC＝O1596
      NMR(CDCl3)δ值：1.37(3H，d，J＝6.4Hz)，3.99(1H，d，J＝16.8Hz)，4.3-4.6(2H，m)，6.5-7.6(18H，m)
实施例II-6
将10.0g 5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯溶于100ml甲苯，向该溶液中加入3.1g叔丁醇钠，然后，所得混合物在冰冷却下搅拌15分钟。将反应混合物加入到150ml水与100ml乙酸乙酯的混合溶剂中，所得混合物用2N盐酸中和，然后分离有机层。所得有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物从异丙醇中重结晶，得到5.7g(3R)-6-溴-3-甲基-2，3-二氢-1H-1-异吲哚酮的无色晶体。
      [α]D＝17.7(29℃，c＝1.0，CHCl3)
      IR(KBr)cm-1：νC＝O 1702，1655
      NMR(CDCl3)δ值：1.51(3H，d，J＝6.8Hz)，4.68(1H，q，J＝6.8Hz)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz)，7.95(1H，d，J＝1.7Hz)
实施例II-7
在冰冷却下，将60.3g硼氢化钠和40.0g(3R)-6-溴-3-甲基-2，3-二氢-1H-1-异吲哚酮悬浮在1200ml四氢呋喃中，在0℃下向所得悬浮液中加入301g三氟化硼-二乙醚配合物，然后，所得混合物加热回流3小时。反应混合物冷却，然后加入到2000ml水与700ml二氯甲烷的混合溶剂中，用5摩尔/升氢氧化钠水溶液调pH为10，然后分离有机层。所得有机层用水洗涤，在减压下蒸馏除去溶剂，然后将所得残余物溶于200ml 6摩尔/升盐酸。向该溶液中加入100ml甲苯，所得混合物加热回流5分钟。反应混合物冷却，然后用5N氢氧化钠水溶液调含水层pH为10，然后用200ml二氯甲烷萃取。萃取液经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂，得到30g(1R)-5-溴-1-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚的红色油状产物。
     NMR(CDCl3)δ值：1.41(3H，d，J＝6.3Hz)，2.27(1H，s)，3.8-4.6(3H，m)，7.0-7.6(3H，m)
实施例II-8
将30g(1R)-5-溴-1-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚溶于120ml乙醇，向该溶液中加入12ml浓盐酸，然后在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物从异丙醇中重结晶，得到27.7g盐酸(1R)-5-溴-1-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚的红色晶体。[α]D＝12.8(27℃，c＝1.00，CHCl3)IR(KBr)cm-1：1602，1593
实施例II-9
将3.2g盐酸(1R)-5-溴-1-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚悬浮在32ml二氯甲烷中，向该悬浮液中加入3.94ml三乙胺，然后向其中加入3.95g三苯甲基氯的10ml二氯甲烷溶液，所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用水洗涤，然后在减压下蒸馏除去溶剂，所得残余物然后从异丙醇中重结晶，得到4.83g(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚的淡紫色晶体。该化合物的物理性质数值与实施例II-5所得化合物相同。
实施例II-10
将13.5g(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚溶于67.5ml四氢呋喃，在-50℃下，经过10分钟向该溶液中滴加正丁基锂的19.7ml正己烷溶液(1.66M溶液)。所得混合物在相同温度下搅拌45分钟，然后经过15分钟向其中滴加5.87g硼酸三异丙酯，然后，所得混合物进一步在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物加入到67.5ml水中，所得混合物在10℃下搅拌1小时，然后用乙酸调pH为7，然后分离有机层，经无水硫酸镁干燥。然后，在减压下蒸馏除去干燥过的层中的溶剂。所得残余物从环己烷中重结晶，得到8.6g(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚硼酸的棕灰色晶体。[α]D＝59(28℃，c＝1.0，CHCl3)
    IR(KBr)cm-1：νB-O1356
    NMR(CDCl3)δ值：1.40(3H，d，J＝6.3Hz)，4.1-4.8(3H，m)，6.6-7.8(18H，m)
实施例II-11
将1g(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚硼酸悬浮在4ml四氢呋喃与1.5ml己烷的混合溶剂中，然后向该悬浮液中加入0.24g二乙醇胺，然后，所得混合物搅拌20分钟。过滤收集所沉积出来的晶体，得到0.88g 2-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基]-1，3，6，2-二氧杂氮杂borocane的无色晶体。
     [α]D＝57.2(25℃，c＝0.33，CHCl3)
     IR(KBr)cm-1：1490，1446
     NMR(CDCl3)δ值：1.18(3H，d，J＝6.1Hz)，2.4-4.6(12H，m)，6.5-7.8(18H，m)
制备例II-1
将1.34g 2-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基]-1，3，6，2-二氧杂氮杂borocane悬浮在2ml水与5ml乙酸乙酯的混合溶剂中，向该悬浮液中加入1.0g 7-溴-1-环丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、0.55g碳酸钠和0.05g双(三苯膦)氯化钯(II)，然后，所得混合物在氮气氛中加热回流3小时。将反应混合物加入到10ml二氯甲烷与10ml水的混合溶剂中，分离有机层。所得有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物从乙醇中重结晶，得到1.55g 1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯。
      [α]D＝32(27℃，c＝1.0，CHCl3)
      IR(KBr)cm-1：νC＝O1734，1690
      NMR(CDCl3)δ值：0.8-1.9(10H，m)，3.9-4.9(6H，m)，5.51(1H，t，J＝75Hz)，6.7-8.0(19H，m)，8.35(1H，d，J＝8.0Hz)，8.66(1H，s)
制备例II-2
将13.5g 2-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基]-1，3，6，2-二氧杂氮杂borocane悬浮在50.6ml水与50.6ml二甘醇二甲醚的混合溶剂中，向该悬浮液中加入1.58ml乙酸，然后，所得混合物搅拌30分钟。向该混合物中进一步加入10.1g 7-溴-1-环丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、5.59g碳酸钠和0.088g双(三苯膦)氯化钯(II)，所得混合物在氮气氛中加热回流2小时。将反应混合物冷却至40℃，然后分离有机层。向所得有机层中加入30ml乙醇，过滤收集所沉积出来的晶体，得到17.3g1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯。该化合物的物理性质数值与制备例II-1所得化合物相同。
实施例III-1
将83.7g氢氧化钠溶于495ml水，向该溶液中加入165g盐酸R-(+)-1-(4-溴苯基)乙胺和495ml异丙醇，然后在20℃下，经过1.5小时向所得溶液中滴加92.5g新戊酰氯。所得混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后，经过30分钟向混合物中滴加660ml水，然后，所得混合物冷却至10℃。混合物在相同温度下搅拌1小时，然后过滤收集沉积物，得到193.5g(产率97.6％)N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-2，2-二甲基丙酰胺的无色晶体。
熔点：132-134℃
      [α]D+92°(25℃，c＝1.0，CHCl3)
      IR(KBr)cm-1：νC＝O1636
      NMR(CDCl3)δ值：1.19(9H，s)，1.45(3H，d，J＝6.8Hz)，4.90-5.20(1H，m)，5.70-6.00(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)
实施例III-2
将2g N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-2，2-二甲基丙酰胺溶于10ml四氢呋喃，向该溶液中滴加14.3ml苯基锂(1.48M环己烷-二乙醚溶液)，然后使所得混合物的温度升至-5℃，在相同温度下搅拌4小时。随后，向其中加入1.06g低聚甲醛，混合物在5℃下搅拌1小时，然后向反应混合物中加入6ml水，分离有机层。所得有机层经无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物用硅胶色谱法纯化(洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到1.48g(产率66.9％)5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}苄醇。
      IR(KBr)cm-1：νC＝O1639，1610
      NMR(CDCl3)δ值：1.14(9H，s)，1.46(3H，d，J＝6.8Hz)，4.3-5.4(4H，m)，6.0-6.4(1H，m)，7.0-7.6(3H，m)
实施例III-3
将13.50g 5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}苄醇溶于135ml二氯甲烷，在冰冷却下向该溶液中加入6.59ml三乙胺和3.66ml甲磺酰氯，然后，所得混合物在冰冷却下搅拌1小时。随后，向反应混合物中加入50ml水，用2摩尔/升盐酸调pH为2.0，然后分离有机层。所得有机层用水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。向所得残余物中加入50ml甲苯和50ml环己烷，过滤收集所沉积出来的晶体，得到11.5g(产率68.2％)甲磺酸5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}苄基酯的无色晶体。
      [α]D+26°(25℃，c＝1.0，CHCl3)
      IR(KBr)cm-1：νC＝O1646
      NMR(CDCl3)δ值：1.16(9H，s)，1.47(3H，d，J＝6.8Hz)，3.04(3H，s)，5.0-5.3(1H，m)，5.22(1H，d，J＝11.8Hz)，5.60(1H，d，J＝11.8Hz)，5.8-6.0(1H，m)，7.20(1H，d，J＝9.0Hz)，7.5-7.6(2H，m)
实施例III-4
将45g N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-2，2-二甲基丙酰胺溶于225ml四氢呋喃，在-30℃下向该溶液中滴加505ml苯基锂(0.94M环己烷-二乙醚溶液)，然后使混合物的温度升至-5℃，在相同温度下搅拌3小时。随后，向混合物中加入23.77g低聚甲醛，所得混合物在5℃下搅拌1小时，然后向反应混合物中加入180ml水，分离有机层。所得有机层用饱和盐水洗涤，然后经Zeolum 4A(TOSOH CORP.制造)干燥，然后过滤除去Zeolum 4A。向所得滤液中加入43.26g三乙胺，所得混合物冷却至10℃，然后，经过30分钟向混合物中滴加31.07g乙酰氯。所得混合物在相同温度下搅拌25分钟。随后，向反应混合物中加入180ml水，然后用2摩尔/升盐酸调pH为2.0，然后分离有机层。所得有机层连续用5％(w/w)碳酸氢钠和水洗涤，然后在大气压力下蒸馏除去溶剂。向所得残余物中加入113ml环己烷和135ml正己烷，过滤收集沉积物，得到33.93g(产率60.1％)乙酸5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}苄基酯的无色晶体。
熔点：109-112.5℃
     IR(KBr)cm-1：νC＝O1750，1734，1635
     NMR(CDCl3)δ值：1.17(9H，s)，1.45(3H，d，J＝6.8Hz)，2.10(3H，s)，4.90-5.50(3H，m)，5.70-6.10(1H，m)，7.10-7.60(3H，m)
实施例III-5
将4.0g N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-2，2-二甲基丙酰胺溶于20ml四氢呋喃，在-30℃下向该溶液中滴加45ml苯基锂(0.94M环己烷-二乙醚溶液)，然后使所得混合物的温度升至-5℃，在相同温度下搅拌2小时。随后，向混合物中加入1.69g低聚甲醛，所得混合物在5℃下搅拌1小时，然后向反应混合物中加入160ml水，分离有机层。所得有机层用饱和盐水洗涤，然后经Zeolum 4A干燥，然后过滤除去层中的Zeolum 4A。所得滤液冷却至-15℃，然后向滤液中加入2.10ml亚硫酰氯，所得使所得混合物温度升至室温，混合物在相同温度下搅拌1小时。随后，向反应混合物中加入8ml水，用5摩尔/升氢氧化钠溶液调pH为5.5，然后分离有机层。所得有机层在大气压力下蒸馏除去溶剂。向所得残余物中加入12ml环己烷和12ml正己烷，然后过滤收集沉积物，得到2.43g(产率52.0％)5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}苄基氯的无色晶体。
      IR(KBr)cm-1：νC＝O1634
      NMR(CDCl3)δ值：1.16(9H，s)，1.49(3H，d，J＝6.8Hz)，4.48(1H，d，J＝11.7Hz)，5.07(1H，d，J＝11.7Hz)，5.00-5.40(1H，m)，5.70-6.10(1H，m)，7.10-7.60(3H，m)
实施例III-6
在室温下，向30g 50％(w/w)氢氧化钠水溶液与40ml甲苯的混合溶液中加入10g乙酸5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}苄基酯和0.27g四正丁基溴化铵，使所得混合物的温度升至35℃，然后搅拌1小时。混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入30ml水，然后分离有机层。有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤除去无水硫酸镁。向所得滤液中加入3.98g三乙胺，所得混合物冷却至10℃，然后，经过10分钟向其中滴加3.86g甲磺酰氯。混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后向反应混合物中加入30ml水，然后分离有机层。向所得有机层中加入30g 50％(w/w)氢氧化钠水溶液，使所得混合物的温度升至35℃，然后向其中加入0.27g四正丁基溴化铵。混合物在相同温度下搅拌1小时35分钟，然后冷却至室温，然后向反应混合物中加入30ml水，分离有机层。所分离的有机层用水洗涤，然后在减压下蒸馏除去溶剂，然后向所得残余物中加入10ml乙二醇和20ml浓盐酸。所得混合物加热回流4小时。冷却后，向反应混合物中加入40ml水和20ml甲苯，然后分离含水层。所得含水层用活性碳处理，然后向其中加入40ml二氯甲烷，然后用20％(w/w)氢氧化钠水溶液调pH为11。随后，分离有机层，经无水硫酸镁干燥，然后向有机层中加入2.98g三乙胺，然后，所得混合物冷却至-15℃，然后向其中加入7.43g三苯甲基氯。使反应混合物的温度升至室温，混合物在室温下搅拌30分钟，然后向其中加入20ml水，分离有机层。所分离的有机层在大气压力下蒸馏除去溶剂，向所得残余物中加入45ml异丙醇，然后过滤收集沉积物，得到10.11g(产率79.0％)(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚的淡紫色晶体。
     [α]D+92°(25℃，c＝1.0，CHCl3)
     IR(KBr)cm-1：1596
     NMR(CDCl3)δ值：1.37(3H，d，J＝6.4Hz)，3.99(1H，d，J＝16.8Hz)，4.3-4.6(2H，m)，6.5-7.6(18H，m)
实施例III-7
用5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}苄基氯代替乙酸5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}苄基酯，重复与实施例III-6相同的环闭合反应，得到(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚。
实施例III-8
将46g N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-2，2-二甲基丙酰胺溶于230ml四氢呋喃，在-35℃下向该溶液中滴加300ml苯基锂(1.62M环己烷-二乙醚溶液)，使所得混合物的温度升至-5℃，然后在相同温度下搅拌2小时。随后，向混合物中加入19.46g低聚甲醛，所得混合物在5℃下搅拌1小时，然后向反应混合物中加入138ml水，分离有机层。所得有机层用Zeolum 4A干燥，然后过滤除去Zeolum4A。在10℃下，向所得滤液中加入40.95g三乙胺和37.10g甲磺酰氯，所得混合物在相同温度下搅拌30分钟。随后，向反应混合物中加入92ml水，用6摩尔/升盐酸调pH为2.5，然后分离有机层。向所分离的有机层中加入138g 50％(w/w)氢氧化钠水溶液和4.6g四正丁基溴化铵，所得混合物在20℃下搅拌2小时，然后向反应混合物中加入92ml水，分离有机层。向所得有机层中加入92ml水，用6摩尔/升盐酸调pH为3.0，然后在大气压力下蒸馏除去溶剂。向所得残余物中加入46ml乙二醇和92ml浓盐酸，所得混合物加热回流6小时。冷却后，向反应混合物中加入138ml水和92ml甲苯，分离含水层。含水层用活性碳处理，然后向其中加入138ml二氯甲烷，然后用5摩尔/升氢氧化钠水溶液调pH为11。随后，分离有机层，经Zeolum 4A干燥。向所得有机层中加入13.10g三乙胺，所得混合物冷却至-15℃，然后向其中加入31.59g三苯甲基氯。使反应混合物的温度升至室温，混合物在室温下搅拌30分钟，然后向其中加入138ml水，分离有机层。所分离的有机层在大气压力下蒸馏除去溶剂，向所得残余物中加入207ml异丙醇，过滤收集沉积物，得到42.5g(产率57.7％)(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚的淡紫色晶体。该化合物的物理性质数值与实施例III-6所得化合物相同。
制备例III-1
将13.5g(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚溶于67.5ml四氢呋喃，在-50℃下，经过10分钟向该溶液中滴加正丁基锂的19.7ml正己烷溶液(1.66M溶液)。所得混合物在相同温度下搅拌45分钟，然后，经过15分钟向混合物中滴加5.87g硼酸三异丙酯，混合物然后在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物加入到67.5ml水中，所得混合物在10℃下搅拌1小时，然后用乙酸调pH为7，分离有机层。所分离的有机层经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏除去层中的溶剂。所得残余物从环己烷中重结晶，得到8.6g(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基硼酸的棕灰色晶体。
      [α]D+59°(28℃，c＝1.0，CHCl3)
      IR(KBr)cm-1：νB-O1356
      NMR(CDCl3)δ值：1.40(3H，d，J＝6.3Hz)，4.1-4.8(3H，m)，6.6-7.8(18H，m)
制备例III-2
将1g(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基硼酸悬浮在4ml四氢呋喃与1.5ml己烷的混合溶剂中，然后向该悬浮液中加入0.24g二乙醇胺，然后，所得混合物搅拌20分钟。过滤收集沉积物，得到0.88g 2-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基]-1，3，6，2-二氧杂氮杂borocane的无色晶体。[α]D+57.2°(25℃，c＝0.33，CHCl3)IR(KBr)cm-1：1490，1446
NMR(CDCl3)δ值：1.18(3H，d，J＝6.1Hz)，2.4-4.6(12H，m)，6.5-7.8(18H，m)
制备例III-3
将1.34g 2-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基]-1，3，6，2-二氧杂氮杂borocane悬浮在2ml水与5ml乙酸乙酯的混合溶剂中，向该悬浮液中加入1.0g 7-溴-1-环丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、0.55g碳酸钠和0.05g双(三苯膦)氯化钯(II)，然后，所得混合物在氮气氛中加热回流3小时。将反应混合物加入到10ml二氯甲烷与10ml水的混合溶剂中，分离有机层。所得有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏除去层中的溶剂。所得残余物从乙醇中重结晶，得到1.55g 1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯。
     [α]D+32°(27℃，c＝1.0，CHCl3)
     IR(KBr)cm-1；νC＝O 1734，1690
     NMR(CDCl3)δ值：0.8-1.9(10H，m)，3.9-4.9(6H，m)，5.51(1H，t，J＝75Hz)，6.7-8.0(19H，m)，8.35(1H，d，J＝8.0Hz)，8.66(1H，s)
参考例IV-1
在-20℃下，经过1小时向193.3g溴与600ml二氯甲烷的混合溶剂中滴加176.1g叔丁胺，所得混合物在相同温度下搅拌1小时，然后分5次向该混合物中加入100.0g间羟基苯甲酸乙酯。所得混合物在相同温度下搅拌2小时，然后在0℃下搅拌1小时，进一步在室温下搅拌10小时。过滤收集沉积物，向所得物质中加入500ml乙酸乙酯和300ml 6摩尔/升盐酸，分离有机层。有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物在减压下蒸馏(135-142℃/0.5mmHg)进行纯化，得到121.0g 2，4-二溴-3-羟基苯甲酸乙酯的无色油状产物。
      IR(KBr)cm-1：νC＝O1722
      NMR(CDCl3)δ值：1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，6.39(1H，brs)，7.26(1H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，d，J＝8.3Hz)
实施例IV-1
向400ml 35％氢氧化钠水溶液与49.8g四丁基溴化铵的混合溶液中加入100.0g 2，4-二溴-3-羟基苯甲酸乙酯的400ml甲苯溶液，然后在室温下，经过1小时向所得混合物中吹入53.4g一氯二氟甲烷。向反应混合物中加入400ml水，分离有机层。所得有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物用柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到110.8g 2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酸乙酯的无色晶体。
     IR(KBr)cm-1：νC＝O1727
     NMR(CDCl3)δ值：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，6.65(1H，t，J＝74.0Hz)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，d，J＝8.3Hz)
实施例IV-2
将10.0g 2，4-二溴-3-羟基苯甲酸乙酯溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺，加入4.5g碳酸钾，然后加入一氯二氟甲烷的100ml N，N-二甲基甲酰胺溶液(10M溶液)，然后将所得混合物在120-130℃密封管中搅拌3小时。将反应混合物加入到100ml乙酸乙酯与100ml水的混合溶剂中，用6摩尔/升盐酸调pH为2，然后分离有机层。所得有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物用柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到10.8g 2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酸乙酯的无色晶体。
     IR(KBr)cm-1：νC＝O1717
     NMR(CDCl3)δ值：6.68(1H，t，J＝74.0Hz)，7.60-7.90(2H，m)，8.83(1H，brs)
实施例IV-3
将100.0g 2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酸溶于600ml二氯甲烷，向其中加入21.6g咪唑和96.5g三乙胺，然后在冰冷却下向所得混合物中加入37.8g亚硫酰氯。所得混合物在相同温度下搅拌30分钟，进一步在室温下搅拌1小时。随后，向混合物中连续加入27.5g氯化镁、29.3g三乙胺、98.4g丙二酸单乙酯钾和100ml N，N-二甲基甲酰胺，所得混合物加热回流6小时。向反应混合物中加入600ml水，用6摩尔/升盐酸调pH为1，然后分离有机层。所得有机层连续用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物用柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到108.2g 2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯的无色晶体。
    IR(KBr)cm-1：νC＝O 1670
    NMR(CDCl3)δ值：1.25(1.8H，t，J＝7.1Hz)，1.34(1.2H，t，J＝7.1Hz)，3.98(1.2H，s)，4.19(1.2H， q，J＝7.1Hz)，4.29(0.8H，q，J＝7.1Hz)，5.40(0.4H，s)，6.65(1H，t，J＝73.7Hz)，7.25(1H，d，J＝8.3Hz)，7.65(0.6H，d，J＝8.3Hz)，7.69(0.4H，d，J＝8.3Hz)，12.41(0.4H，s)
实施例IV-4
将100.0g 2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯溶于600ml二氯甲烷，向该溶液中加入31.9g乙酸酐和37.2g N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，然后，所得混合物在室温下搅拌1小时，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶于500ml异丙醇，向其中加入14.8g环丙胺，然后，所得混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集所沉积出来的晶体，得到95.2g 2-(2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯的无色晶体。
    IR(KBr)cm-1：νC＝O 1675，1621
    NMR(CDCl3)δ值：0.60-1.20(7H，m)，2.80-3.20(1H，m)，3.96(2H，q，J＝7.1Hz)，6.61(1H，t，J＝74.0Hz)，6.92(1H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，d，J＝8.3Hz)，8.28(0.8H，d，J＝13.9Hz)，8.37(0.2H，d，J＝13.9Hz)，9.60-9.90(0.2H，m)，10.80-11.30(0.8H，m)
实施例IV-5
将100.0g 2-(2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯溶于400ml二甲基亚砜，然后向其中加入34.3g碳酸钾，然后，所得混合物在90℃下搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，然后向其中加入800ml水，然后过滤收集所沉积出来的晶体，得到78.3g 7-溴-1-环丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的无色晶体。
IR(KBr)cm-1：νC＝O1687，1640
NMR(CDCl3)δ值：0.70-1.70(7H，m)，3.70-4.70(3H，m)，6.52(1H，t，J＝74.5Hz)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，8.24(1H，d，J＝8.5Hz)，8.59(1H，s)
制备例IV-1
将2.5g(R)-2-(2，2-二甲基丙酰基)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚溶于15ml乙醇，向其中加入2.8g 7-溴-1-环丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯和1.1g碳酸钠。随后，在氮气氛中向混合物中加入150mg 10％钯-活性碳，然后，所得混合物在相同气氛中加热回流3小时。反应混合物冷却，然后加入到15ml水与30ml丙酮的混合溶剂中，过滤收集所沉积出来的晶体，得到3.6g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯。
制备例IV-2
将34g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯悬浮在68ml浓盐酸中，悬浮液加热回流3小时，然后向所得混合物中加入340ml水，在大气压力下蒸馏3小时除去混合物中的170ml溶剂。反应混合物冷却，然后向混合物中加入17ml乙醇，然后过滤收集所沉积出来的晶体。将所得(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐悬浮在340ml水中，用2摩尔/升氢氧化钠溶液调混合物pH为7.5，然后过滤收集所沉积出来的晶体，得到25.55g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸一水合物。
制备例IV-3
将24g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸一水合物悬浮在192ml 50％乙醇中，悬浮液加热至40℃，然后加入5.71g甲磺酸，生成均匀溶液。随后，加入2.4g活性碳，所得混合物在相同温度下搅拌10分钟，然后过滤除去不溶物。浓缩滤液，过滤收集所沉积出来的晶体，得到26.64g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸甲磺酸盐一水合物。
实施例V-1
将24g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸悬浮在192ml 50％含水乙醇中，悬浮液加热至40℃，然后向热悬浮液中加入5.71g甲磺酸，生成均匀溶液。随后，溶液在相同温度下搅拌10分钟，然后过滤，浓缩滤液，然后过滤收集所沉积出来的晶体，得到26.64g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸甲磺酸盐一水合物。IR(KBr)cm-1：νC＝O 1724，1615NMR(TFA-d)δ值：1.2-2.1(7H，m)，3.16(3H，s)，4.7-5.7(4H，m)，6.21(1H，t，J＝72Hz)，7.5-8.0(3H，m)，8.14(1H，d，J＝10Hz)，8.78(1H，d，J＝10Hz)，9.66(1H，s)
水含量：3.31％
实施例V-2
将0.2g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸悬浮在4ml乙醇中，然后将悬浮液加热至70℃，然后向热悬浮液中加入45mg甲磺酸，生成均匀溶液。随后，溶液在相同温度下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后过滤收集所沉积出来的晶体，得到0.20g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸甲磺酸盐。
   IR(KBr)cm-1：νC＝O 1716，1613
   NMR(TFA-d)δ值：1.2-2.1(7H，m)，3.16(3H，s)，4.6-5.6(4H，m)，6.21(1H，t，J＝73Hz)，7.4-8.0(3H，m)，8.17(1H，d，J＝10Hz)，8.80(1H，d，J＝10Hz)，9.66(1H，s)
水含量：0.1％
实施例V-3
将0.2g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸甲磺酸盐一水合物悬浮在2ml乙醇中，悬浮液在室温下搅拌15小时，然后进行过滤收集，得到0.14g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸甲磺酸盐。
上面得到的化合物的物理性质数值与实施例V-2所得化合物相同。
水含量：0.33％
参考例V-1
将0.5g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸悬浮在10ml 50％含水乙醇中，悬浮液加热至50℃，然后向热悬浮液中加入0.14g磷酸，生成均匀溶液。随后，溶液在相同温度下搅拌10分钟，然后进行过滤。滤液冷却至室温，然后过滤收集所沉积出来的晶体，得到0.32g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸磷酸盐。
    IR(KBr)cm-1：νC＝O 1722，1616
    NMR(TFA-d)δ值：1.1-2.1(7H，m)，4.5-5.6(4H，m)，6.20(1H，t，J＝75Hz)，7.4-8.0(3H，m)，8.14(1H，d，J＝10Hz)，8.80(1H，d，J＝10Hz)，9.65(1H，s)
参考例V-2
将0.7g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸悬浮在8.2ml 40％含水乙醇中，然后向其中加入0.16g L-乳酸，然后将所得混合物加热至50℃，生成均匀溶液。随后，溶液在相同温度下进行过滤，然后浓缩滤液，过滤收集所沉积出来的晶体，得到0.57g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸L-乳酸盐。
     IR(KBr)cm-1：νC＝O 1723，1616
     NMR(TFA-d)δ值：1.2-2.1(10H，m)，4.4-5.6(5H，m)，6.19(1H，t，J＝72Hz)，7.5-8.0(3H，m)，8.14(1H，d，J＝10Hz)，8.79(1H，d，J＝10Hz)，9.64(1H，s)
参考例V-3
将1.2g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸悬浮在9.4ml 25％含水乙醇中，向其中加入2.57ml 1摩尔/升氢氧化钠水溶液，然后，所得混合物用超声波处理1小时，生成均匀溶液。随后，反应混合物用氯仿洗涤两次，浓缩，过滤收集所沉积出来的晶体，得到0.49g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸钠。
IR(KBr)cm-1：νC＝O 1636
     NMR(TFA-d)δ值：1.2-2.1(7H，m)，4.6-5.6(4H，m)，6.20(1H，t，J＝72Hz)，7.5-8.0(3H，m)，8.17(1H，d，J＝10Hz)，8.79(1H，d，J＝10Hz)，9.66(1H，s)
参考例V-4
将0.2g(R)-1-环丙基-8-二-氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸悬浮在42ml 50％含水乙醇中，然后向其中加入0.11g柠檬酸，然后将所得混合物加热至65℃，生成均匀溶液。随后，溶液在相同温度下过滤，浓缩滤液，然后过滤收集所沉积出来的晶体，得到0.24g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸柠檬酸盐。IR(KBr)cm-1：νC＝O 1724，1616
参考例V-5
将0.5g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸悬浮在0.75ml乙酸中，悬浮液加热至80℃，生成均匀溶液。随后，溶液在相同温度下过滤，然后向滤液中加入2.5ml乙醇，然后过滤收集所沉积出来的晶体，得到0.24g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酸盐。
     IR(KBr)cm-1：νC＝O 1723，1622
     NMR(TFA-d)δ值：1.2-2.1(7H，m)，2.28(3H，s)，4.7-5.6(4H，m)，6.20(1H，t，J＝74Hz)，7.5-8.0(3H，m)，8.14(1H，d，J＝10Hz)，8.80(1H，d，J＝10Hz)，9.64(1H，s)
参考例V-6
将1.0g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸悬浮在20ml 50％含水乙醇中，然后将悬浮液加热至50℃，然后向其中加入0.41ml 6摩尔/升盐酸，生成均匀溶液。随后，溶液在相同温度下搅拌10分钟，然后过滤。滤液冷却至室温，过滤收集所沉积出来的晶体，得到0.56g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐。
     IR(KBr)cm-1：νC＝O 1722，1616
     NMR(TFA-d)δ值：1.2-2.1(7H，m)，4.5-5.6(4H，m)，6.21(1H，t，J＝73Hz)，7.5-8.0(3H，m)，8.15(1H，d，J＝10Hz)，8.78(1H，d，J＝10Hz)，9.65(1H，s)
参考例V-7
将0.6g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸悬浮在12ml 20％含水乙醇中，然后向其中加入74mg乙醇镁，然后将所得混合物加热回流2小时。随后，反应混合物冷却至室温，然后过滤收集晶体，得到0.55g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸的镁盐。
     IR(KBr)cm-1：νC＝O 1612
     NMR(TFA-d)δ值：1.1-2.1(7H，m)，4.5-5.6(4H，m)，6.20(1H，t，J＝73Hz)，7.5-8.0(3H，m)，8.12(1H，d，J＝10Hz)，8.78(1H，d，J＝10Hz)，9.65(1H，s)
参考例V-8
将0.5g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸悬浮在10ml 50％含水乙醇中，悬浮液然后加热至50℃，然后向其中加入0.12g硫酸，生成均匀溶液。随后，溶液在相同温度下搅拌10分钟，然后过滤。滤液冷却至室温，然后过滤收集所沉积出来的晶体，得到0.34g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸硫酸盐。
     IR(KBr)cm-1：νC＝O 1724，1615
     NMR(TFA-d)δ值：1.2-2.1(7H，m)，4.6-5.6(4H，m)，6.20(1H，t，J＝73Hz)，7.5-8.0(3H，m)，8.12(1H，d，J＝10Hz)，8.80(1H，d，J＝10Hz)，9.65(1H，s)
制剂例V-1
将380.4g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸甲磺酸盐一水合物、83.1g乳糖、36g玉米淀粉和27g羧甲基淀粉钠(Primojel，Matsutani Kagaku)混合，然后将混合物加入到捏合机(小型台式捏合机，Koike Tekko)中，然后进行捏合，同时逐渐加入180g 6％羟丙基纤维素水溶液(HPC-L，Nippon Soda)。将捏合产物用电动碾磨机(PS-04S，Dalton，2mm人字形筛)粉碎，然后用40℃流动空气干燥过夜。干燥后，产物用电动碾磨机(20目方形筛)粉碎，然后向其中加入2.7g硬脂酸镁，混合得到压片用粉末。该粉末用旋转型压片机(HP-18，Hata Tekko)压片，所用冲头直径为7.5mm，使每片重量为180mg，得到每片含100mg(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(游离碱)的片剂。该片剂用常规操作在含水系统中进行膜包衣(每片4mg羟丙甲基纤维素(TC-5)、0.8mg聚乙二醇6000、0.4mg二氧化钛和0.4mg滑石)，得到膜包衣片。
制剂例V-2
向958g注射用水中加入6.338g(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸甲磺酸盐一水合物，搅拌使后者溶解在前者中。向该溶液中加入0.62ml 0.1摩尔/升甲磺酸和50g D-甘露糖醇，所得混合物进一步搅拌。溶解完全后，溶液通过0.22-μm膜滤器过滤。将该滤液装入小瓶，每瓶100ml，各小瓶用橡胶化合物塞和铝帽密封，然后进行蒸汽灭菌(121℃，20分钟)，得到注射剂，每瓶含500mg(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(游离碱)。
工业实用性
本发明的制备方法可用于7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物，特别是T-3811的工业制备，该衍生物可用作抗菌剂，还可用于下列T-3811中间体的工业制备：二氢异吲哚-5-硼酸衍生物、1-烷基二氢异吲哚-5-硼酸衍生物、1-烷基-5-卤代二氢异吲哚衍生物和7-溴喹诺酮羧酸衍生物。
而且，T-3811甲磺酸盐在生理学上可接受的pH下的溶解度是非常高的，此外，T-3811甲磺酸盐一水合物不存在多晶现象，耐湿稳定性良好，因此可用作包含T-3811作为活性成分的组合物的原料，特别是用作T-3811制剂的原料。

Claims (21)

1、一种制备7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物或其盐的方法，其特征在于该制备由通式[1]代表的化合物的方法
Figure A9881062700021
其中R1代表氢原子或羧基保护基团；R2代表取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳基或杂环基；R3代表选自下列基团的至少一种：氢原子，卤原子，取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，硝基，氰基，酰基，保护或未保护的羟基和保护或未保护的或取代或未取代的氨基；R4代表选自下列基团的至少一种：氢原子，卤原子，取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，保护或未保护的羟基或亚氨基，保护或未保护的或取代或未取代的氨基、亚烷基、氧代基团和各自与R4所结合的碳原子构成环烷环的基团；R5代表氢原子，氨基保护基团，或取代或未取代的烷基、环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基；R6代表氢原子，卤原子，取代或未取代的烷基、烷氧基或烷硫基，保护或未保护的羟基或氨基，或硝基；A代表CH或C-R7，其中R7代表卤原子，取代或未取代的烷基、烷氧基或烷硫基，或保护或未保护的羟基，是下列方法(i)或(ii)：
(i)一种方法，其特征在于在金属钯的存在下，使由下列通式[2]代表的二氢异吲哚-5-硼酸衍生物或其盐：
Figure A9881062700022
其中R3、R4和R5具有上述相同含义，R8和R9代表氢原子或低级烷基，或者一起构成包含该硼原子的环，与由下列通式[3]代表的7-离去基团-取代的喹诺酮羧酸或其盐反应：其中R1、R2、R6和A具有上述相同含义，X2代表离去基团；
(ii)一种方法，其特征在于在选自金属钯、钯盐和钯配合物的一种钯催化剂的存在下，使由下列通式[4]代表的5-卤代二氢异吲哚衍生物或其盐：其中R3、R4和R5具有上述相同含义，X1代表卤原子，与由通式[5a]代表的二烷氧基硼烷反应：
Figure A9881062700033
其中Z代表亚烷基，或与由通式[5b]代表的烷氧基乙硼烷反应：
Figure A9881062700034
其中Z具有上述相同含义，生成由下列通式[2a]代表的二氢异吲哚-5-硼酸衍生物或其盐：
Figure A9881062700035
其中R3、R4、R5和Z具有上述相同含义；随后使该二氢异吲哚-5-硼酸衍生物或其盐不经分离即与由下列通式[3]代表的7-离去基团取代的喹诺酮羧酸或其盐反应：其中R1、R2、R6、A和X2具有上述相同含义。
2、根据权利要求1的制备7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物或其盐的方法，其中R5代表氢原子，取代或未取代的烷基、环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基。
3、一种制备由下列通式[2a]代表的二氢异吲哚-5-硼酸衍生物或其盐的方法：
Figure A9881062700042
其中R3代表选自下列基团的至少一种：氢原子，卤原子，取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，硝基，氰基，酰基，保护或未保护的羟基和保护或未保护的或取代或未取代的氨基；R4代表选自下列基团的至少一种：氢原子，卤原子，取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，保护或未保护的羟基或亚氨基，保护或未保护的或取代或未取代的氨基、亚烷基、氧代基团和各自与R4所结合的碳原子构成环烷环的基团；R5代表氢原子，氨基保护基团，或取代或未取代的烷基、环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基；Z代表亚烷基，其特征在于在选自金属钯、钯盐和钯配合物的一种钯催化剂的存在下，使由下列通式[4]代表的5-卤代二氢异吲哚衍生物或其盐：其中R3、R4和R5具有上述相同含义；X1代表卤原子，与由通式[5a]代表的二烷氧基硼烷反应：
Figure A9881062700051
其中Z具有上述相同含义，或与由通式[5b]代表的烷氧基乙硼烷反应：其中Z具有上述相同含义。
4、根据权利要求3的制备二氢异吲哚-5-硼酸衍生物或其盐的方法，其中R5代表氢原子，取代或未取代的烷基、环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基。
5、一种制备由通式[2b]代表的1-烷基二氢异吲哚-5-硼酸衍生物或其盐的方法：
Figure A9881062700053
其中R4a代表烷基；R5代表氢原子，氨基保护基团，取代或未取代的烷基、环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基；R8和R9代表氢原子或低级烷基，或者一起构成包含该硼原子的环，其特征在于在一种碱的存在下，使由通式[10]代表的苯基烷基胺衍生物或其盐：其中R4a具有上述相同含义；R5a代表氨基保护基团，取代或未取代的烷基、环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基，与二氧化碳、卤代甲酸酯或碳酸酯反应，生成由通式[9]代表的2-氨基烷基苯甲酸衍生物或其盐：其中R4a和R5具有上述相同含义；R10代表氢原子或羧基保护基团，随后使该2-氨基烷基苯甲酸衍生物或其盐进行卤化反应，得到由通式[8]代表的2-氨基烷基-5-卤代苯甲酸衍生物或其盐：其中R4a、R5和R10具有上述相同含义；X1代表卤原子，随后使该2-氨基烷基-5-卤代苯甲酸衍生物或其盐进行还原反应，得到由下列通式[6]代表的2-氨基烷基-5-卤代苄醇衍生物或其盐：
Figure A9881062700063
其中R4a、R5和X1具有上述相同含义，然后使该2-氨基烷基-5-卤代苄醇衍生物或其盐进行环闭合反应，得到由通式[4a]代表的1-烷基-5-卤代二氢异吲哚衍生物或其盐：其中R4a、R5和X1具有上述相同含义，然后使该1-烷基-5-卤代二氢异吲哚衍生物或其盐进行硼酸化作用。
6、根据权利要求5的制备1-烷基二氢异吲哚-5-硼酸衍生物或其盐的方法，其中R4a代表低级烷基；R5a代表氨基保护基团；R5代表氢原子或氨基保护基团。
7、一种制备由通式[2b]代表的1-烷基二氢异吲哚-5-硼酸衍生物或其盐的方法：
Figure A9881062700071
其中R4a代表烷基；R5代表氢原子，氨基保护基团，取代或未取代的烷基、环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基；R8和R9代表氢原子或低级烷基，或者一起构成包含该硼原子的环，其特征在于在一种碱的存在下，使由通式[10]代表的苯基烷基胺衍生物或其盐：
Figure A9881062700072
其中R4a具有上述相同含义；R5a代表氨基保护基团，取代或未取代的烷基、环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基，与二氧化碳、卤代甲酸酯或碳酸酯反应，得到由通式[9]代表的2-氨基烷基苯甲酸衍生物或其盐：
Figure A9881062700073
其中R4a和R5具有上述相同含义；R10代表氢原子或羧基保护基团，随后使该2-氨基烷基苯甲酸衍生物或其盐进行卤化反应，得到由通式[8]代表的2-氨基烷基-5-卤代苯甲酸衍生物或其盐：其中R4a、R5和R10具有上述相同含义；X1代表卤原子，随后使该2-氨基烷基-5-卤代苯甲酸衍生物或其盐进行环闭合反应，得到由下列通式[7]代表的1-烷基-3-氧代-5-卤代二氢异吲哚衍生物或其盐：其中R4a、R5和X1具有上述相同含义，随后使该1-烷基-3-氧代-5-卤代二氢异吲哚衍生物或其盐进行还原反应，得到由通式[4a]代表的1-烷基-5-卤代二氢异吲哚衍生物或其盐：
Figure A9881062700082
其中R4a、R5和X1具有上述相同含义，然后使该1-烷基-5-卤代二氢异吲哚衍生物或其盐进行硼酸化作用。
8、根据权利要求7的制备1-烷基二氢异吲哚-5-硼酸衍生物或其盐的方法，其中R4a代表低级烷基；R5a代表氨基保护基团；R5代表氢原子或氨基保护基团。
9、一种制备由通式[4a]代表的1-烷基-5-卤代二氢异吲哚衍生物或其盐的方法：
Figure A9881062700083
其中R4a代表烷基；R5代表氢原子，氨基保护基团，取代或未取代的烷基、环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基；X1代表卤原子，通过在一种芳基锂的存在下，使由通式[12]代表的4-卤代苄胺衍生物或其盐：其中R4a和X1具有上述相同含义；R5b、R5c和R5d可以是相同或不同的，各自代表烷基，与甲醛或其衍生物反应，得到由下列通式[6]代表的2-氨基烷基-5-卤代苄醇衍生物或其盐：
Figure A9881062700092
其中R4a、R5和X1具有上述相同含义，随后向其中引入离去基团，得到由下列通式[11]代表的2-氨基烷基-5-卤代苄基衍生物或其盐：
Figure A9881062700093
其中R4a、R5和X1具有上述相同含义；Y代表离去基团，随后在一种碱的存在下，使该2-氨基烷基-5-卤代苄基衍生物进行环闭合反应。
10、根据权利要求9的制备1-烷基-5-卤代二氢异吲哚衍生物或其盐的方法，其中R5代表氢原子或氨基保护基团。
11、一种制备由通式[3a]代表的7-溴喹诺酮羧酸衍生物或其盐的方法：
Figure A9881062700094
其中R1b代表羧基保护基团；R2a代表取代或未取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基；R7a代表取代或未取代的烷基，其特征在于使由通式[13]代表的2，4-二溴-3-羟基苯甲酸酯或其盐：
Figure A9881062700101
其中R1a代表羧基保护基团，与由通式[14]代表的化合物反应：R7a-X            [14]其中R7a具有上述相同含义；X代表卤原子，得到由通式[15]代表的3-烷氧基-2，4-二溴苯甲酸酯或其盐：
Figure A9881062700102
其中R1a和R7a具有上述相同含义，随后使该3-烷氧基-2，4-二溴苯甲酸酯进行羧基保护基团的消去反应，得到由通式[16]代表的3-烷氧基-2，4-二溴苯甲酸或其盐：其中R7a具有上述相同含义，随后使该3-烷氧基-2，4-二溴苯甲酸进行酮基酯化反应，得到由通式[17]代表的3-烷氧基-2，4-二溴苯甲酰基乙酸酯或其盐：
Figure A9881062700104
其中R1b代表羧基保护基团；R7a具有上述相同含义，随后使该3-烷氧基-2，4-二溴苯甲酰基乙酸酯与一种原酸酯或缩醛反应，然后使反应产物与由通式[18]代表的化合物或其盐反应：R2a-NH             [18]其中R2a具有上述相同含义，得到由通式[19]代表的2-(3-烷氧基-2，4-二溴苯甲酰基)-3-取代的氨基丙烯酸酯或其盐：
Figure A9881062700111
其中R1b、R2a和R7a具有上述相同含义，然后使该2-(3-烷氧基-2，4-二溴苯甲酰基)-3-取代的氨基丙烯酸酯进行环闭合反应。
12、(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸甲磺酸盐。
13、(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸甲磺酸盐一水合物。
14、一种药物组合物，包含选自下组的化合物作为活性成分和一种非活性成分：(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸甲磺酸盐和(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸甲磺酸盐一水合物。
15、根据权利要求14的组合物，其中该非活性成分是一种制剂可接受的载体。
16、一种由通式[2a]代表的二氢异吲哚-5-基硼酸衍生物或其盐：
Figure A9881062700121
其中R3代表选自下列基团的至少一种：氢原子，卤原子，取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，硝基，氰基，酰基，保护或未保护的羟基和保护或未保护的或取代或未取代的氨基；R4代表选自下列基团的至少一种：氢原子，卤原子，取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，保护或未保护的羟基或亚氨基，保护或未保护的或取代或未取代的氨基、亚烷基、氧代基团和各自与R4所结合的碳原子构成环烷环的基团；R5代表氢原子，氨基保护基团，或取代或未取代的烷基、环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基；Z代表亚烷基。
17、一种由通式[6]代表的2-氨基烷基-5-卤代苄醇衍生物或其盐：
Figure A9881062700122
其中R4a代表烷基；R5代表氢原子，氨基保护基团，取代或未取代的烷基、环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基；X1代表卤原子。
18、根据权利要求1的制备7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物或其盐的方法，其中
由通式[2]代表的化合物或其盐是由通式[2b]代表的化合物或其盐，后者通过根据权利要求5的方法得到，
由通式[3]代表的化合物或其盐是由通式[3b]代表的化合物或其盐，和
由通式[1]代表的化合物或其盐是由通式[1a]代表的化合物或其盐。
19、根据权利要求1的制备7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物或其盐的方法，其中
由通式[2]代表的化合物或其盐是由通式[2b]代表的化合物或其盐，后者通过根据权利要求7的方法得到，
由通式[3]代表的化合物或其盐是由通式[3b]代表的化合物或其盐，和
由通式[1]代表的化合物或其盐是由通式[1a]代表的化合物或其盐。
20、根据权利要求1的制备7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物或其盐的方法，其中
由通式[2]代表的化合物或其盐是由通式[2b]代表的化合物或其盐，后者通过下列方法得到：根据权利要求9的方法制备由通式[4a]代表的化合物或其盐，使该由通式[4a]代表的化合物或其盐进行硼酸化作用，和
由通式[1]代表的化合物或其盐是由通式[1a]代表的化合物或其盐。
21、根据权利要求1的制备7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物或其盐的方法，其中
由通式[3]代表的化合物或其盐是由通式[3a]代表的化合物或其盐，后者通过根据权利要求11的方法得到，和
由通式[1]代表的化合物或其盐是由通式[1b]代表的化合物或其盐。
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