ES2341509T3 - Sal de un derivado de acido 7-isoindolino-quinoloncarboxilico, su monohidrato y composiciones que lo contienen como ingredientes activos. - Google Patents
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Abstract
Metanosulfonato de ácido (R)-1-Ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1 H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
Description
Sal de un derivado de ácido
7-isoindolino-quinoloncarboxílico,
su monohidrato y composiciones que lo contienen como ingredientes
activos.
Esta invención se refiere a una sal de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(-metil-2,3)-dihidro-1H-5-isoindolil-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico,
su monohidrato y una composición que lo comprende como ingrediente
activo.
Este compuesto es un derivado de ácido
7-isoindolino-quinoloncarboxílico
perteneciente a la fórmula general [1]
donde R^{1} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; R^{2} representa
un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo o heterocíclico
sustituido o no sustituido; R^{3} representa al menos un grupo
seleccionado entre un átomo de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos
alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi o alquiltio
sustituidos o no sustituidos, un grupo nitro, un grupo ciano, grupos
acilo, grupos hidroxilo protegidos o no protegidos y grupos amino
protegidos o no protegidos o sustituidos o no sustituidos; R^{4}
representa al menos un grupo seleccionado entre un átomo de
hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi o alquiltio substituidos o no
sustituidos, grupos hidroxilo o imino protegidos o no protegidos,
grupos amino protegidos o no protegidos o sustituidos o no
sustituidos, grupos alquilideno, un grupo oxo y grupos que forman
cada uno un anillo de cicloalcano con el átomo de carbono al que se
une R^{4}; R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo
protector de amino o un grupo alquilo, cicloalquilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo o arilo sustituido o no
sustituido; R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo, alcoxi o alquiltio sustituido o no
sustituido, un grupo protegido o no protegido hidroxilo o amino o
un grupo nitro; y A representa CH o C-R^{7} donde
R^{7} representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo, alcoxi o
alquiltio sustituido o no sustituido o un grupo hidroxilo protegido
o no
protegido.
En cuanto al procedimiento para producir un
compuesto de fórmula general [1], se conoce el procedimiento
descrito en el documento WO97/29102. Es decir, dicha publicación
describe que un compuesto de fórmula general [1] se puede producir
sometiendo un derivado de 5-halogenoisoindolina
representado por la siguiente fórmula general [4] o su sal:
donde R^{3}, R^{4} y R^{5}
tienen los mismos significados que se han mencionado antes y X^{1}
representa un átomo de halógeno, a reacción de litiación o de
Grignard y después de eso a reacción con un borato de trialquilo
para formar un derivado de ácido
isoindolino-5-borónico representado
por la siguiente fórmula general [2c] o su
sal:
donde R^{3}, R^{4} y R^{5}
tienen los mismos significados que se han mencionado antes y
R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; y con
posterioridad haciendo reaccionar el derivado de ácido
isoindolino-5-borónico o su sal con
un ácido 7-halogenoquinoloncarboxílico representado
por la siguiente fórmula general
[3b]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{6} y A
tienen los mismos significados que se han mencionado antes y X^{3}
representa un átomo de halógeno, en presencia de un complejo de
paladio tal como cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II),
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) o
similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general [1], el
ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico
representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
(referido más adelante como
T-3811) es un compuesto con una actividad excelente
contra bacterias Gram-positivas y
Gram-negativas y se desea el desarrollo de un
procedimiento para producirlo industrialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Por otra parte, T-3811 tiene una
baja solubilidad en la proximidad del pH neutro, de manera se desea
el aumento de la solubilidad a un pH fisiológicamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los autores de la presente invención ha
examinado diferentes sales de T-3811 que no se
conocían con anterioridad, y han encontrado consiguientemente que
entre ellos, el metanosulfonato de T-3811 tiene una
solubilidad mucho mayor a un pH fisiológicamente aceptable que las
otras sales de T-3811 y adicionalmente que el
hidrato del metanosulfonato de T-3811 no tiene
polimorfismos y tiene una buena estabilidad frente a la humedad, y
por tanto, tiene una enorme utilidad como composición,
particularmente como sustancia de partida de preparación, con lo que
se ha completado esta invención.
En cuanto al procedimiento para producir
industrialmente un derivado de ácido
7-isoindolino-quinoloncarboxílico de
fórmula general [1] incluyendo T-3811, se describe
que una reacción de acoplamiento entre un derivado de ácido
representado por la siguiente fórmula general [2]:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3}, R^{4} y R^{5}
tienen los mismos significados que se han mencionado antes y R^{8}
y R^{9} representan un átomo de hidrógenos o grupos alquilo
inferior o forman un anillo que comprende el átomo de boro cuando se
toman juntos, y un ácido quinoloncarboxílico sustituido con un grupo
eliminable en la posición 7 representado por la siguiente fórmula
general
[3]:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{6} y A
tienen los mismos significados que se han mencionado antes y X^{2}
representa un grupo eliminable, se puede llevar a cabo en presencia
de paladio
metálico.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se describe que un derivado de ácido
isoindolino-5-borónico representado
por la siguiente fórmula general [2a]:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3}, R^{a} y R^{5}
tienen los mismos significados que se han mencionado antes y Z
representa un grupo alquileno se puede obtener fácilmente no
mediante la boración convencional a través de reacción de litiación
o de Grignard sino mediante la reacción de un derivado de
5-halogenoisoindolina representado por la siguiente
fórmula general
[4]:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3}, R^{4}, R^{5} y
X^{1} tienen los mismos significados que se han mencionado antes,
con un dialcoxiborano o un alcoxidiborano en presencia de un
catalizador de paladio, y adicionalmente que el compuesto de fórmula
general [2a] se puede aplicar, sin aislarlo, a la denominada
reacción en un recipiente mediante la cual el compuesto de fórmula
general [3] se hace reaccionar para producir un derivado de ácido
7-isoindolino-quinoloncarboxílico
representado por la fórmula general
[1].
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo, se describe que un derivado de ácido
1-alquilisoindolino-5-borónico
representado por la siguiente fórmula general [2b]:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde R^{4a} representa un grupo
alquilo y R^{5}, R^{8} y R^{9} tienen los mismos significados
que se han mencionado antes es un intermedio para producir un
derivado de ácido
7-isoindolino-quinoloncarboxílico
representado por la siguiente fórmula general
[1a]:
donde R^{4a}, R^{1}, R^{2},
R^{5}, R^{6} y A tienen los mismos significados que se han
mencionado antes entre los compuestos de fórmula general
[1].
\vskip1.000000\baselineskip
Por otra parte, se describe que un derivado de
1-alquil-5-halogenoisoindolina
representado por la siguiente fórmula general [4a]:
donde R^{4a}, R^{5} y X^{1}
tienen los mismos significados que se han mencionado antes, se puede
producir utilizando un derivado de
4-halogenobencilamina como sustancia de
partida.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se describe que como procedimiento para
producir un derivado de ácido
7-bromo-quinoloncarboxílico
representado por la siguiente fórmula general [3a] que es un
intermedio útil para producir T-3811:
donde R^{1b} representa un grupo
protector de carboxilo; R^{7a} representa un grupo alquilo
sustituido o no sustituido; y R^{2a} representa un grupo alquilo,
cicloalquilo, arilo o heterocíclico sustituido o no sustituido, un
procedimiento donde un éster de ácido
2,4-dibromo-3-hidroxibenzoico
se utiliza como sustancia de partida y que es a través de diversos
intermedios como se menciona más adelante es un excelente
procedimiento de producción
industrial.
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En la presente memoria, a no ser que se
especifique lo contrario, el término "átomo de halógeno"
significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o
un átomo de yodo; el término "grupo alquilo" significa grupo
alquilo C_{1}-C_{10} de cadena lineal o
ramificada, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
hexilo, heptilo, octilo o similares; el término "grupo
alquenilo" significa un grupo alquenilo
C_{2}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, por
ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, pentenilo,
hexenilo, heptenilo, octenilo o similares; el término "grupo
alquilideno" significa un grupo alquilideno
C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, por
ejemplo, metileno, etilideno, propilideno, isopropilideno,
butilideno, hexilideno, octilideno o similares; el término "grupo
cicloalquilo" significa un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, por ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o similares; el término
"anillo de cicloalcano" significa un anillo de cicloalcano
C_{3}-C_{6}, por ejemplo, ciclopropano,
ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano o similares; el término
"grupo alquileno" significa un grupo alquileno
C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, por
ejemplo, etileno, trimetileno, tetrametileno,
1,2-dimetiletileno,
1,3-dimetiltrimetileno,
1,1,2,2-tetrametiletileno o similares; el término
"grupo alcoxi" significa un grupo alcoxi
C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, por
ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi,
octiloxi o similares; el término "grupo alcoxicarbonilo"
significa un grupo alcoxi-CO-(donde el alcoxi
representa el grupo alcoxi C_{1-10} de cadena
lineal o ramificada anteriormente mencionado), por ejemplo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
n-butoxicarbonilo,
isobutoxi-carbonilo,
sec-butoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo o
similares; el término "grupo alquilamino" significa un grupo
amino sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, por
ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino,
pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino,
dipropilamino, dibutilamino, dipentilamino o similares; el término
"grupo alquiltio" significa un grupo
alquil(C_{1}-C_{10})tio de cadena
lineal o ramificada, por ejemplo, metiltio, etiltio,
n-propiltio, isopropiltio,
n-butiltio, isobutiltio,
sec-butiltio, terc-butiltio,
pentiltio, hexiltio, heptiltio, octiltio o similares; el término
"grupo alquilsulfonilo" significa un grupo
alquil(C_{1}-C_{10})sulfonilo de
cadena lineal o ramificada, por ejemplo, metilsulfonilo,
etilsulfonilo, n-propilsulfonilo,
isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo,
isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo,
terc-butilsulfonilo, pentilsulfonilo,
hexilsulfonilo, heptilsulfonilo, octilsulfonilo o similares; el
término "grupo acilo" significa, por ejemplo, un grupo
formilo, un grupo alcanoilo C_{2}-C_{5} de
cadena lineal o ramificada tal como acetilo, etilcarbonilo o
similares o un grupo aroilo tal como benzoilo, naftilcarbonilo o
similares; el término "grupo arilo" significa, por ejemplo, un
grupo fenilo o naftilo; el término "grupo arilsulfonilo"
significa, por ejemplo, un grupo fenilsulfonilo o naftilsulfonilo;
el término "grupo aralquilo" significa, por ejemplo, un grupo
bencilo, fenetilo, difenilmetilo o trifenilmetilo; el término
"grupo heterocíclico" significa un anillo de 4 miembros, 5
miembros o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un
átomo de azufre como heteroátomo que forma el anillo o uno de sus
anillos condensados, por ejemplo, un grupo oxetanilo, tietanilo,
azetidinilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo,
imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolidinilo, benzofuranilo,
benzotiazolilo, piridilo, quinolilo, pirimidinilo o morfolinilo.
Por otra parte, en la presente memoria, el
término "inferior" significa de 1 a 5 átomos de carbono,
siempre que el término "inferior" en el término "alquenilo
inferior" signifique de 2 a 5 átomos de carbono.
Los grupos protectores para el grupo amino, el
grupo alquil(inferior)amino y el grupo imino incluyen
todos los grupos convencionales utilizables como grupos protectores
de amino, y se mencionan, por ejemplo, grupos acilo tales como
tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
o-bromobenciloxicarbonilo, (mono-, di-,
tri-)cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo,
benzoilo, terc-amiloxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo,
3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo,
4-(fenilazo)benciloxicarbonilo,
2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo,
1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo,
1-adamantiloxicarbonilo,
8-quinoliloxicarbonilo, pivaloilo y similares;
grupos aralquilo inferior tales como bencilo, difenilmetilo, tritilo
y similares; grupos ariltio tales como
2-nitrofeniltio, 2,4-dinitrofeniltio
y similares; grupos alquil- o aril-sulfonilo tales
como metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y
similares; grupos
di-alquil(inferior)amino-alquilideno
inferior tales como N,N-dimetilaminometileno y
similares; grupos ar-alquilideno inferior tales como
bencilideno, 2-hidroxibencilideno,
2-hidroxi-5-clorobencilideno,
2-hidroxi-1-naftilmetileno
y similares; grupos alquilideno heterocíclicos que contienen
nitrógeno tales como
3-hidroxi-4-piridilmetileno
y similares; grupos cicloalquilideno tales como ciclohexilideno,
2-etoxicarbonilciclohexilideno,
2-etoxicarbonilciclo-pentilideno,
2-acetilciclohexilideno,
3,3-dimetil-5-oxiciclohexilideno
y similares; grupos diaril- o
di-ar-alquil
inferior-fosforilo tales como difenilfosforilo,
dibencilfosforilo y similares; grupos alquilo heterocíclico que
contienen oxígeno tales como
5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metilo
y similares; grupos sililo sustituidos tales como trimetilsililo y
similares; etc.
Los grupos protectores para el grupo carboxilo
incluyen todos los grupos convencionales utilizables como grupos
protectores de carboxilo y se mencionan, por ejemplo, grupos alquilo
inferior tales como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, 1,1-dimetilpropilo,
n-butilo, terc-butilo y similares;
grupos arilo tales como fenilo, naftilo y similares; grupos
ar-alquilo inferior tales como bencilo,
difenilmetilo, tritilo, p-nitrobencilo,
p-metoxibencilo,
bis(p-metoxifenil)metilo y similares;
grupos acil-alquilo inferior tales como
acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo,
p-bromobenzoilmetilo,
p-metanosulfonilbenzoilmetilo y similares; grupos
heterocíclico que contienen oxígeno tales como
2-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrofuranilo y similares; grupos
halogenoalquilo inferior tales como
2,2,2-tricloroetilo y similares; grupos
alquilsilil-alquilo inferior tales como
2-(trimetilsilil)etilo y similares; grupos
aciloxi-alquilo inferior tales como acetoximetilo,
propioniloximetilo, pivaloiloximetilo y similares; grupos
heterocíclico-alquilo inferior que contienen
nitrógeno tales como ftalimidometilo, succinimidometilo y
similares; grupos cicloalquilo tales como ciclohexilo y similares;
grupos alcoxi inferior- alquilo inferior tales como metoximetilo,
metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo y similares;
grupos ar-alcoxi inferior-alquilo
inferior tales como benciloximetilo y similares; grupo
alquil(inferior)tioalquilo inferior tales como
metiltiometilo, 2-metiltioetilo y similares; grupos
ariltioalquilo inferior tales como feniltiometilo y similares;
grupos alquenilo inferior tales como
1,1-dimetil-2-propenilo,
3-metil-3-butenilo,
alilo y similares; grupos sililo sustituidos tales como
trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo,
dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo,
terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo,
terc-butilmetoxifenilsililo y similares.
Los grupos protectores para el grupo hidroxilo
incluyen todos los grupos convencionales utilizables como grupos
protectores de hidroxilo y se mencionan, por ejemplo, grupos acilo
tales como benciloxicarbonilo,
4-nitrobenciloxicarbonilo,
4-bromobenciloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo,
3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo,
1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo,
2,2,2-tribromoetoxicarbonilo,
2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo,
2-(fenilsulfonil)-etoxicarbonilo,
2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo,
2-furfuriloxicarbonilo,
1-adamantiloxicarbonilo,
viniloxi-carbonilo, aliloxicarbonilo,
S-benciltiocarbonilo,
4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo,
8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo,
cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo,
metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo y similares;
grupos alquilo inferior tales como metilo,
terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo,
2-trimetilsililetilo y similares; grupos alquenilo
inferior tales como alilo y similares; grupos
ar-alquilo inferior tales como bencilo,
p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, tritilo y
similares; grupos heterocíclico que contienen oxígeno y que
contienen azufre tales como tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo y similares; grupos alcoxi inferior- y
alquil(inferior)tio-alquilo inferior
tales como metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo,
2-metoxietoximetilo,
2,2,2-tricloroetoximetilo,
2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo,
1-metil-1-metoxietilo
y similares; grupos alquil(inferior)- y
aril-sulfonilo tales como metanosulfonilo,
p-toluenosulfonilo y similares; grupos sililo
sustituidos tales como trimetilsililo, trietilsililo,
triisopropilsililo, dietilisopropilsililo,
terc-butildimetilsililo,
terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo,
terc-butilmetoxifenilsililo y similares; etc.
El sustituyente del grupo alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, arilo o heterocíclico para R^{2}; el sustituyente
del grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, alquiltio
o amino para R^{3}; el sustituyente del grupo alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, alquiltio o amino para
R^{4}; el sustituyente del grupo alquilo, cicloalquilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo o arilo para R^{5}; el
sustituyente del grupo alquilo, alcoxi o alquiltio para R^{6}; el
sustituyente del grupo alquilo, alcoxi o alquiltio para R^{7}; y
el sustituyente del grupo alquilo para R^{7a} incluyen átomos de
halógeno, un grupo ciano, grupos carboxilo protegidos o no
protegidos, grupos hidroxilo protegidos o no protegidos, grupos
amino protegidos o no protegidos, grupos
alquil(inferior)amino protegidos o no protegidos,
grupos alquilo inferior, grupos alcoxi inferior, grupos
alcoxi(inferior)carbonilo, grupos arilo, grupos
cicloalquilo, grupos alquenilo inferior y grupos alquilo inferior
sustituidos con átomos de halógeno, y los grupos R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{7a} pueden estar
sustituidos con uno o dos o más de estos grupos.
Por otra parte, como sustituyente del alquilo
para R^{7a} es preferible un átomo de halógeno.
El anillo que comprende el átomo de boro que
forman R^{8} y R^{9} cuando se toman juntos incluye anillos de
5 miembros a 8 miembros que contienen al menos un heteroátomo
seleccionados entre un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno
como heteroátomo que forma el anillo y sus anillos condensados, por
ejemplo, 1,3,2-dioxaborolano,
1,3,2-dioxaborinano,
1,3,5,2-dioxazaborinano,
1,3,5,2-trioxaborinano,
1,3,6,2-trioxaborocano,
1,3,6,2-dioxazaborocano y similares.
El grupo eliminable para X^{2} incluye átomos
de halógeno tales como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un
átomo de yodo y similares; grupos alquilsulfoniloxi sustituidos con
halógeno o no sustituidos tales como metilsulfoniloxi,
trifluorometilsulfoniloxi y similares; y grupos arilsulfoniloxi
tales como p-fluorofenilsulfoniloxi y similares.
Como grupo alquilo para R^{4a}, es preferible
un grupo alquilo inferior.
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8} R^{9}, X^{1}, X^{2}, A y Z
tienen los mismos significados que se han mencionado
antes.
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Los compuestos de fórmulas generales [1], [2],
[2a], [3], [4], [5a] y [5b] pueden encontrase en formas de sales.
En cuanto a las sales, se pueden mencionar sales conocidas
usualmente en grupos alcalinos tales como grupos amino y similares
y en grupos ácidos tales como grupos hidroxilo, grupos carboxilo y
similares. En cuanto a las sales en grupos alcalinos, se pueden
mencionar, por ejemplo, sales con ácidos minerales tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares; sales
con ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido tartárico, ácido
fórmico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tricloroacético, ácido
trifluoroacético y similares; y sales con ácidos sulfónicos tales
como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido mesitilenosulfónico, ácido
naftalenosulfónico y similares. Por otra parte, las sales en grupos
ácidos, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con metales
alcalinos tales como sodio, potasio y similares; sales con metales
alcalinotérreos tales como calcio, magnesio y similares; sales con
amonio; sales con bases orgánicas que contienen nitrógeno tales
como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina,
N,N-dimetilanilina,
N-metilpiperidina, N-metilmorfolina,
dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina,
N-bencil-b-fenetilamina,
1-efenamina,
N,N'-dibenciletilenodiamina y similares; etc.
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El compuesto de fórmula general [1] o su sal se
pueden producir sometiendo un compuesto de fórmula general [2] o su
sal y un compuesto de fórmula general [3] o su sal a una reacción de
acoplamiento utilizando paladio metálico en presencia o ausencia de
una base.
El disolvente que se utiliza en esta reacción no
está particularmente limitado con tal que no afecte adversamente a
la reacción, e incluye, por ejemplo, agua; alcoholes tales como
metanol, etanol, propanol y similares; hidrocarburos aromáticos
tales como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo,
dicloroetano y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de etilenglicol, dimetil
Cellosolve y similares; ésteres tales como acetato de etilo, acetato
de butilo y similares; cetonas tales como acetona, metiletilcetona
y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas
tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; etc. Estos disolventes se pueden
utilizar mezclados.
La base que se utiliza, si se desea, en esta
reacción incluye, por ejemplo, acetato de potasio,
hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de
potasio, trietilamina y similares. La cantidad de la base utilizada
es al menos igual a la cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 3
moles por mol de, el compuesto de fórmula general [3] o su sal.
El paladio metálico utilizado en esta reacción
incluye, por ejemplo, carbón activado con paladio, negro de paladio
y similares. La cantidad del paladio metálico utilizado es al menos
0,00001 moles, preferiblemente de 0,001 a 0,05 moles, por mol del
compuesto de fórmula general [3] o su sal.
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula
general [2] o su sal es al menos igual a la cantidad molar de,
preferiblemente 1,0 a 1,5 moles por mol de, el compuesto de fórmula
general [3] o su sal.
Esta reacción de acoplamiento se puede llevar a
cabo en una atmósfera de un gas inerte (por ejemplo, argón,
nitrógeno) a 50-170ºC durante 1 minuto a 24
horas.
Incidentemente, el compuesto de fórmula general
[3] o su sal se pueden producir, por ejemplo, mediante el método
descrito en el documento WO97/29102.
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El compuesto de fórmula general [2a] o su sal se
pueden producir haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general
[4] o su sal con un dialcoxiborano de fórmula general [5a] o un
alcoxidiborano de fórmula general [5b] en presencia o ausencia de
una base utilizando a catalizador de paladio seleccionados entre
paladio metálico, sales de paladio y complejos de paladio.
El disolvente que se utiliza en esta reacción
puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a
la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales
como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos alifáticos
tales como n-hexano, ciclohexano y similares;
hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno,
cloroformo, dicloroetano y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de etilenglicol, dimetil
Cellosolve y similares; ésteres tales como acetato de etilo, acetato
de butilo y similares; cetonas tales como acetona, metiletilcetona
y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas
tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; etc. Estos disolventes se pueden
utilizar mezclados.
La base que se utiliza, si se desea, en esta
reacción incluye, por ejemplo, acetato de potasio,
terc-butóxido de potasio, diisopropiletilamina,
piridina,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno,
tributilamina, trietil-amina y similares. La
cantidad de la base utilizada es al menos igual a la cantidad molar
de, preferiblemente de 1 a 3 moles por mol de, el compuesto de
fórmula general [4] o su sal.
El paladio metálico utilizado en esta reacción
incluye, por ejemplo, paladio metálico tal como carbón activado con
paladio, negro de paladio y similares; la sal de paladio incluye,
por ejemplo, sales inorgánicas de paladio tales como paladio
cloruro y similares y sales orgánicas de paladio tales como acetato
de paladio y similares; y el complejo de paladio incluye, por
ejemplo, complejos orgánicos de paladio tales como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II), cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenopaladio
(II) y similares. La cantidad utilizada de un catalizador de
paladio seleccionado entre paladio metálico, sal de paladio y
complejo de paladio puede ser al menos 0,00001 moles,
preferiblemente de 0,001 a 0,05 moles, por mol del compuesto de
fórmula general [4] o su sal.
El dialcoxiborano que se utiliza en esta
reacción incluye, por ejemplo,
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano,
catecolborano y similares, y el alcoxidiborano incluye, por
ejemplo,
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabarolan-2-il-4',4',5',5'-tetrametil-1',3',2'-dioxaborolano
y similares.
Su cantidad utilizada es al menos igual a la
cantidad molar de, preferiblemente 1,0 a 1,5 moles por mol de, el
compuesto de fórmula general [4] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo en una
atmósfera de un gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno) a
0-150ºC, preferiblemente a 80-110ºC,
durante 1-24 horas.
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El compuesto de fórmula general [1] o su sal se
pueden producir añadiendo el compuesto de fórmula general [2a] o su
sal producido en el apartado (2.1) anterior sin aislar la mezcla de
reacción y, si fuera necesario, añadiendo adicionalmente un
catalizador de paladio, añadiendo a esto el compuesto de fórmula
general [3] o su sal en presencia o ausencia de una base en una
atmósfera de un gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno), y
sometiéndola adicionalmente a reacción.
Cuando los compuestos de fórmulas generales [2],
[2a], [3] y [4] o sus sales en el procedimiento de producción
anteriormente mencionado tienen isómeros (por ejemplo, isómeros
ópticos, isómeros geométricos, tautómeros y similares), se pueden
utilizar estos isómeros, y se pueden utilizar sus solvatos, hidratos
y cristales de diferentes formas.
Además, los grupos amino de los compuestos de
fórmulas generales [2], [2a], [3] y [4] o sus sales se pueden
proteger previamente con un grupo protector convencional y el grupo
protector se puede separar de una manera conocida per se
después de la reacción.
El compuesto producido de este modo de fórmulas
generales [1] o su sal se puede aislar y purificar de al menos una
manera convencional tal como extracción, cristalización,
cromatografía en columna o similares.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
donde R^{4a}, R^{5}, R^{8},
R^{9} y X^{1} tienen los mismos significados que se han
mencionado antes, R^{5a} representa un grupo alquilo,
cicloalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo o arilo
sustituido o no sustituido, y R^{10} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de
carboxilo.
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Los compuestos de fórmulas generales [2b], [4a],
[6], [7], [8], [9] y [10] se pueden utilizar también en forma de
sales, y en cuanto a las sales, se pueden mencionar usualmente sales
conocidas como grupos alcalinos tales como grupo amino y similares
y en grupos ácidos tales como un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo
y similares. La sal en el grupo alcalino incluye, por ejemplo,
sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico y similares; sales con ácidos
carboxílicos orgánicos tales como ácido tartárico, ácido fórmico,
ácido láctico, ácido cítrico, ácido tricloroacético, ácido
trifluoroacético y similares; y sales con ácidos sulfónicos tales
como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido mesitilenosulfónico,
ácido naftalenosulfónico y similares. Además, la sal en el grupo
ácido incluye, por ejemplo, sales con metales alcalinos tales como
sodio, potasio y similares; sales con metales alcalinotérreos tales
como calcio, magnesio y similares; sales con amonio; sales con bases
orgánicas que contienen nitrógeno tales como trimetilamina,
trietilamina, tributilamina, piridina,
N,N-dimetilanilina,
N-metilpiperidina, N-metilmorfolina,
dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina,
N-bencil-b-fenetilamina,
1-efenamina,
N,N'-dibenciletilenodiamina y similares; etc.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula general [9] o su sal se
pueden producir haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general
[10] o su sal con dióxido de carbono, un éster de ácido fórmico
halogenado o un éster de ácido carbónico en presencia de una
base.
El disolvente que se utiliza en esta reacción
puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a
la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales
como n-hexano, ciclohexano y similares; éteres
tales como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano,
tetrahidrofurano, dioxano y similares; etc. Estos disolventes se
pueden utilizar mezclados.
La base que se utiliza en esta reacción incluye,
por ejemplo, reactivos alquilmetálicos o arilmetálicos tales como
n-butil litio, terc-butil litio,
fenil litio, metil litio y similares; y bases amídicas tales como
diisopropilamiduro de litio, bistrimetilsililamiduro de litio y
similares.
El éster de ácido fórmico halogenado incluye,
por ejemplo, cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo y
similares.
El éster ácido carbónico incluye, por ejemplo,
carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, carbonato de difenilo y
similares.
Las cantidades utilizadas de la base y el
dióxido de carbono, el éster de ácido fórmico halogenado o el éster
de ácido carbónico son de al menos 2 moles, preferiblemente de 2 a 3
moles, por mol del compuesto de fórmula general [10] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente
de -70 a 20ºC, preferiblemente de -50 a 0ºC, durante 10 minutos a 24
horas.
El compuesto obtenido de fórmula general [9] o
su sal se pueden utilizar tal cual sin aislamiento en la reacción
subsiguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula general [8] o su sal se
pueden producir sometiendo el compuesto de fórmula general [9] o su
sal a una reacción de halogenación.
El disolvente que se utiliza en esta reacción
puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a
la reacción, e incluye, por ejemplo, ácidos carboxílicos tales como
ácido acético y similares; hidrocarburos halogenados tales como
tetracloruro de carbono y similares; ácidos inorgánicos tales como
ácido sulfúrico, ácido clorhídrico y similares; agua; etc. Estos
disolventes se pueden utilizar mezclados.
El agente halogenante que se utiliza en esta
reacción incluye, por ejemplo, halógenos tales como cloro, bromo,
yodo y similares; compuestos halogenados orgánicos tales como
N-bromosuccinimida, ácidos isocianúricos halogenados
tales como N-bromoisocianurato de sodio y similares;
etc.
La cantidad de agente halogenante utilizado es
al menos igual a la cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 1,5
moles por mol de, el compuesto de fórmula general [9] o su sal.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Esta reacción se puede llevar a cabo de -10 a
100ºC, preferiblemente de 0 a 30ºC, durante 10 minutos a 24
horas.
El compuesto obtenido de fórmula general [8] o
su sal se pueden utilizar tal cual sin aislamiento en la reacción
subsiguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula general [4a] o su sal se
pueden producir reduciendo el compuesto de fórmula general [8] o su
sal para producir un compuesto de fórmula general [6] o su sal y
después de eso sometiendo el compuesto de fórmula general [6] o su
sal a reacción de cierre del anillo o alternativamente sometiendo a
cierre del anillo el compuesto [8] o su sal para producir un
compuesto de fórmula general [7] o su sal y después de eso
sometiendo el compuesto de fórmula general [7] o su sal a reacción
de reducción.
El disolvente que se utiliza en esta reacción de
reducción puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte
adversamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, alcoholes tales
como metanol, etanol, isopropanol y similares; éteres tales como
tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano,
dimetiléter de dietilenglicol y similares; nitrilos tales como
acetonitrilo y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; agua; etc. Estos disolventes se
pueden utilizar mezclados.
El agente reductor que se utiliza en esta
reacción incluye, por ejemplo, metales alcalinos tales como litio,
sodio, potasio y similares; metales alcalinotérreos tales como
magnesio, calcio y similares; metales y sus sales tales como cinc,
aluminio, cromo, titanio, hierro, samario, selenio, hidrosulfito de
sodio y similares; hidruros metálicos tales como hidruro de
diisobutilaluminio, hidruro trialquilaluminio, compuesto hidruro de
estaño, hidrosilano y similares; compuestos de complejo con
borohidruro tales como borohidruro de sodio, borohidruro de litio,
borohidruro de potasio, borohidruro de calcio y similares;
compuestos de complejo con hidruro aluminio tales como hidruro litio
y aluminio y similares, etc.; boranos; alquilboranos; y
similares.
La cantidad del agente reductor utilizado en
esta reacción varía dependiendo de la clase de agente reductor; no
obstante, se requieren al menos 0,25 moles y, por ejemplo, en el
caso del compuesto de complejo con hidruro de boro, la cantidad
anterior es de al menos 0,25 moles, preferiblemente de 0,25 a 2
moles, por mol del compuesto de fórmula general [8] o [7] o su
sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente
de -20 a 100ºC, preferiblemente 0 a 50ºC, durante 10 minutos a 24
horas.
El disolvente que se utiliza en esta reacción de
cierre del anillo puede ser cualquier disolvente con tal que no
afecte adversamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, éteres
tales como tetrahidrofurano, dioxano,
1,2-dimetoxietano, dimetiléter de dietilenglicol y
similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares, amidas
tales como N,N-dimetilformamida y similares;
sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; agua;
etc. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
Cuando el compuesto de fórmula general [8] o su
sal se somete a reacción de cierre del anillo para producir un
compuesto de fórmula general [7] o su sal, o cuando el compuesto de
fórmula general [6] o su sal se somete a activación de su grupo
hidroxilo y después de eso a reacción de cierre del anillo para
producir un compuesto de fórmula general [4a] o su sal, la base que
se utiliza si se desea incluye, por ejemplo, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, terc-butóxido sodio,
terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio y
similares, y la cantidad de la base utilizada es al menos igual a
la
cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 1,5 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [8] o [6] o su sal.
cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 1,5 moles por mol de, el compuesto de fórmula general [8] o [6] o su sal.
Además, en cuanto al catalizador que se utiliza
si se desea, se utiliza usualmente un catalizador transferencia de
fase conocido de sal de amonio cuaternario; no obstante, son
preferibles bromuro de
tetra-n-butilamonio,
hidrogenosulfato de
tetra-n-butilamonio y similares. La
cantidad del catalizador utilizado es de 0,01 a 0,2 moles por mol
del compuesto de fórmula [8] o [6] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente
de 0 a 100ºC, preferiblemente de 0 a 30ºC, durante 10 minutos a 24
horas.
El compuesto obtenido de fórmula general [4a] o
su sal se pueden utilizar tal cual sin aislamiento en la reacción
subsiguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula general [2b] o su sal se
pueden producir sometiendo el compuesto de fórmula general [4a] o su
sal a boración.
Específicamente, de acuerdo con, por ejemplo, el
método descrito en Jikken Kagaku Koza, 4^{a} edición, Vol. 24,
páginas 61-90 (1992), se puede obtener sometiendo un
compuesto de fórmula [4b] o su sal a reacción de litiación o de
Grignard y después de eso a reacción con un borato de
trialquilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El disolvente que se utiliza en esta reacción
puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a
la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales
como n-hexano, ciclohexano y similares; éteres
tales como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano,
tetrahidrofurano, dioxano y similares; etc. Estos disolventes se
pueden utilizar mezclados.
El agente de litiación que se utiliza en esta
reacción incluye, por ejemplo, reactivos de alquilmetales tales
como n-butil litio, terc-butil
litio, fenil litio, metil litio y similares; y bases amídicas tales
como diisopropilamiduro de litio, bistrimetilsililamiduro de litio
y similares. Por otra parte, el reactivo de Grignard se puede
obtener haciendo reaccionar magnesio metálico con el compuesto
representado por la fórmula general [4a] o su sal.
El borato de trialquilo que se utiliza en esta
reacción incluye, por ejemplo, borato de trimetilo, borato de
trietilo, borato de triisopropilo, borato de tributilo y
similares.
La cantidad utilizada del agente de litiación,
magnesio metálico o borato de trialquilo es al menos igual a la
cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 2 moles por mol de, el
compuesto de fórmula general [4a] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente
de -70 a 50ºC, preferiblemente de -60 a 0ºC, durante 10 minutos a 24
horas.
El compuesto obtenido de fórmula general [2b] o
su sal se pueden utilizar tal cual sin aislamiento en la reacción
subsiguiente.
El compuesto de fórmula general [2b] o su sal
obtenidos de este modo se pueden someter, por ejemplo, a protección
o desprotección para convertirlo en el otro compuesto de fórmula
general [2b] o su sal.
Cuando los compuestos de fórmula general [2b],
[4a], [6], [7], [8], [9] y [10] o sus sales en el procedimiento de
producción anteriormente mencionado tienen isómeros (por ejemplo,
isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros y similares), se
pueden utilizar estos isómeros, y también se pueden utilizar sus
solvatos, hidratos y cristales de diferentes formas.
Cuando los compuestos de fórmulas generales
[4a], [6], [7], [8], [9] y [10] o sus sales tienen un grupo amino,
un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo, también es posible proteger
previamente estos grupos con un grupo protector convencional y
separar el grupo protector después de reaccionar de una manera
conocida per se.
A continuación, se explica el procedimiento para
producir un compuesto de fórmula general [1a] o su sal utilizando el
compuesto de fórmula general [2b] o su sal como sustancia de
partida.
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} R^{2}, R^{4a},
R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, X^{3} y A tienen los mismos
significados que se han mencionado
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula general [1a] o su sal se
pueden obtener sometiendo un compuesto de fórmula general [3b] o su
sal y el compuesto de fórmula general [2b] o su sal a una reacción
de acoplamiento utilizando un catalizador de complejo de paladio en
presencia o ausencia de una base.
El disolvente que se utiliza en esta reacción
puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a
la reacción, e incluye, por ejemplo, agua; alcoholes tales como
metanol, etanol, propanol y similares; hidrocarburos aromáticos
tales como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo,
dicloroetano y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de etilenglicol, dimetil
Cellosolve y similares; ésteres tales como acetato de etilo, acetato
de butilo y similares; cetonas tales como acetona, metiletilcetona
y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas
tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; etc. Estos disolventes se pueden
utilizar mezclados.
La base que se utiliza, si se desea, en esta
reacción incluye, por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio,
carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina y
similares.
El catalizador de complejo de paladio que se
utiliza en esta reacción incluye, por ejemplo, sales inorgánicas de
paladio tales como cloruro de paladio y similares; sales orgánicas
de paladio tales como acetato de paladio y similares; y complejos
orgánicos de paladio tales como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II), cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenopaladio
(II) y similares.
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula
general [2b] o su sal es al menos igual a la cantidad molar de,
preferiblemente 1,0 a 1,5 moles por mol de, el compuesto de fórmula
general [3b] o su sal.
Esta reacción de acoplamiento se puede llevar a
cabo usualmente en una atmósfera de un gas inerte (por ejemplo,
argón, nitrógeno) de 50 a 170ºC durante 1 minuto a 24 horas.
La sal del compuesto de fórmula general [1a]
incluye, por ejemplo, las mismas sales que se han mencionado antes
para los compuestos de fórmulas generales [2b], [4a], [6], [7], [8],
[9] y [10].
El compuesto de fórmula general [3b] o su sal se
pueden producir, por ejemplo, mediante el método descrito en el
documento WO97/29102.
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{48}, R^{5} y X^{1}
tienen los mismos significados que se han mencionado antes;
R^{5b}, R^{5c} y R^{5d} pueden ser iguales o diferentes y cada
uno representa un grupo alquilo; e Y representa un grupo
eliminable.
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo eliminable para Y incluye, por ejemplo,
átomos de halógeno; grupos alquil(inferior)sulfoniloxi
tales como metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi y
similares; grupos arilsulfoniloxi tales como fenilsulfoniloxi,
naftilsulfoniloxi y similares; etc.
Además, en cuanto a los grupos alquilo para
R^{5b}, R^{5c}y R^{5d}, se prefieren grupos alquilo inferior
tales como un grupo metilo y similares.
Los compuestos de fórmulas generales [12] y [11]
se pueden convertir también en sus sales, y en cuanto a las sales,
se pueden mencionar usualmente sales conocidas en grupos alcalinos
tales como un grupo amino y similares. En cuanto a las sales en los
grupos alcalinos, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con ácidos
minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico y similares; sales con ácidos carboxílicos orgánicos
tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido láctico, ácido
cítrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético y similares;
sales con ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
mesitilenosulfónico, ácido naftalenosulfónico y similares; etc.
Además, las sales de los compuestos de fórmulas
generales [6] y [4a] en el presente procedimiento de producción
incluyen las mismas sales que se han mencionado para el
Procedimiento de Producción IIA.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula general [6] o su sal se
pueden producir haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general
[12] o su sal con un formaldehído o su derivado en presencia de un
aril litio.
El disolvente que se utiliza en esta reacción
puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a
la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales
como n-hexano, ciclohexano y similares; éteres
tales como éter dietílico, éter n-dibutílico,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano y
similares. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
El aril litio que se utiliza en esta invención
incluye, por ejemplo, fenil litio, bifenil litio, naftil litio y
similares.
El formaldehído o su derivado incluye, por
ejemplo, formaldehído, paraformaldehído, trioxano y similares.
Las cantidades utilizadas del aril litio y el
formaldehído o su derivado son de al menos 2 moles, preferiblemente
2 a 5 moles, por mol del compuesto de fórmula general [12] o su
sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente
de -70 a 50ºC, preferiblemente de -30 a 30ºC, durante 10 minutos a
24 horas.
El compuesto obtenido de fórmula general [6] o
su sal se pueden utilizar tal cual sin aislamiento en la reacción
subsiguiente.
Por otra parte, el grupo protector de amino se
puede someter a una reacción de eliminación después de la reacción y
se puede introducir un nuevo grupo protector de amino.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula general [11] o su sal se
pueden producir haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general
[6] o su sal con un agente halogenante, un agente sulfonilante o
similares en presencia o ausencia de una base.
El disolvente que se utiliza en esta reacción
puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a
la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales
como n-hexano, ciclohexano y similares;
hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo
y similares; éteres tales como tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, dioxano y similares;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares;
amidas tales como N,N-dimetilformamida y similares;
ésteres tales como acetato de etilo y similares; nitrilos tales
como acetonitrilo y similares; etc. Estos disolventes se pueden
utilizar mezclados.
Por otra parte, la base que se utiliza, si fuera
necesario, incluye, por ejemplo, bases orgánicas e inorgánicas
tales como trietilamina, diisopropiletilamina,
1,8-diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno
(DBU), piridina, terc-butóxido de potasio,
carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio y
similares.
El agente halogenante incluye, por ejemplo,
oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, tricloruro de fósforo,
pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo y similares.
El agente sulfonilante incluye, por ejemplo,
cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
p-toluenosulfonilo y similares.
La cantidad utilizada del agente halogenante o
del agente sulfonilante y la cantidad utilizada de la base, si fuera
necesario, son al menos iguales a la cantidad molar de,
preferiblemente de 1 a 5 moles por mol de, el compuesto de fórmula
general [6] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente
de -10 a 100ºC, preferiblemente de 0 a 50ºC, durante 10 minutos a 24
horas.
La sal del compuesto obtenido de fórmula general
[11] o su sal se pueden utilizar tal cual sin aislamiento en la
reacción subsiguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula general [4a] o su sal se
pueden producir sometiendo el compuesto de fórmula general [11] o su
sal a una reacción de cierre del anillo en presencia de una base y
en presencia o ausencia de un catalizador.
El disolvente que se utiliza en esta reacción
puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a
la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales
como n-hexano, ciclohexano y similares;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y similares;
éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, dietilenglicol
dimetiléter, di-n-butilo éter y
similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de
metileno, cloroformo y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y
similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida y
similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; agua;
etc. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
La base que se utiliza en esta reacción incluye,
por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio y
similares.
En cuanto al catalizador que se utiliza, si
fuera necesario, se utilizan catalizadores de transferencia de fase
usualmente sales de amonio cuaternario conocidas. No obstante,
preferiblemente, se mencionan bromuro de
tetra-n-butilamonio,
hidrogenosulfato de
tetra-n-butilamonio y similares.
La cantidad de la base utilizada es al menos
igual a la cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 10 moles por
mol de, el compuesto de fórmula general [11] o su sal, y la cantidad
del catalizador que se utiliza, si fuera necesario, es de 0,01 a
0,2 moles por mol del compuesto de fórmula general [11] o su
sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente
de 0 a 100ºC, preferiblemente de 0 a 40ºC, durante 10 minutos a 24
horas.
El compuesto de fórmula general [4a] o su sal se
pueden utilizar tal cual sin aislamiento en la reacción
subsiguiente.
Además, si fuera necesario, después de la
eliminación del grupo protector de R^{5}, se puede introducir un
nuevo grupo protector en el compuesto de fórmula general [4a] o su
sal teniendo en cuenta la posterior ruta de producción.
Cuando los compuestos de fórmulas generales
[4a], [6], [11] y [12] o sus sales en el procedimiento de producción
anteriormente mencionado tienen isómeros (por ejemplo, isómeros
ópticos, isómeros geométricos, tautómeros y similares), se pueden
utilizar estos isómeros. Asimismo, se pueden utilizar los solvatos,
hidratos y cristales de diferentes formas.
Por otra parte, cuando los compuestos de
fórmulas generales [4a], [6], [11] y [12] o sus sales tienen un
grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo, es posible
proteger previamente estos grupos con un grupo protector
convencional y eliminar el grupo protector después de la reacción de
una manera conocida per se.
A continuación, se explica un procedimiento para
producir un compuesto de fórmula general [1a] o su sal utilizando el
compuesto de fórmula general [4a] o su sal como sustancia de
partida.
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{4a},
R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, A, X^{1} y X^{2} tienen los
mismos significados que se han mencionado
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula general [2b] o su sal se
pueden producir sometiendo el compuesto de fórmula general [4a] o su
sal a boración.
Específicamente, se puede obtener sometiendo el
compuesto de fórmula general [4a] o su sal a reacción de litiación
o de Grignard de acuerdo con, por ejemplo, el método descrito en
Jikken Kagaku Koza, 4^{a} edición, Vol. 24, páginas
61-90 (1992), y después de eso a reacción con borato
de trialquilo.
El disolvente que se utiliza en esta reacción
puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a
la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales
como n-hexano, ciclohexano y similares; éteres
tales como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano,
tetrahidrofurano, dioxano y similares; etc. Estos disolventes se
pueden utilizar mezclados.
El agente de litiación que se utiliza en esta
reacción incluye, por ejemplo, reactivos alquilmetálicos o
arilmetálicos tales como n-butil litio,
terc-butil litio, fenil litio, metil litio y
similares; y bases amídicas tales como diisopropilamiduro de litio,
bistrimetilsililamiduro de litio y similares. Por otra parte, el
reactivo de Grignard se puede obtener haciendo reaccionar magnesio
metálico con el compuesto representado por la fórmula [4a] o su
sal.
El borato de trialquilo que se utiliza en esta
reacción incluye, por ejemplo, borato de trimetilo, borato de
trietilo, borato de triisopropilo, borato de tributilo y
similares.
Las cantidades utilizadas del agente de
litiación, el magnesio metálico y el borato de trialquilo son al
menos iguales a la cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 2 moles
por mol de, el compuesto de fórmula general [4a] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente
de -70 a 50ºC, preferiblemente de -60 a 0ºC, durante 10 minutos a 24
horas.
El compuesto obtenido de fórmula general [2b] o
su sal se pueden utilizar tal cual sin aislamiento en la reacción
subsiguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula general [1a] o su sal se
pueden obtener sometiendo el compuesto de fórmula general [2b] o su
sal y el compuesto de fórmula general [3] o su sal a una reacción de
acoplamiento utilizando un catalizador de paladio en presencia o
ausencia de una base.
El disolvente que se utiliza en esta reacción no
está particularmente limitado con tal que no afecte adversamente a
la reacción, e incluye, por ejemplo, agua; alcoholes tales como
metanol, etanol, propanol y similares; hidrocarburos aromáticos
tales como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo,
dicloroetano y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dimetiléter, dietiléter de
etilenglicol, etilenglicol dimetilo éter y similares; ésteres tales
como acetato de etilo, acetato de butilo y similares; cetonas tales
como acetona, metiletilcetona y similares; nitrilos tales como
acetonitrilo y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; etc. Estos disolventes se pueden
utilizar mezclados.
La base que se utiliza, si se desea, en esta
reacción incluye, por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio,
carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina y similares,
y la cantidad de la base utilizada es al menos igual a la cantidad
molar de, preferiblemente 2 a 5 moles por mol de, el compuesto de
fórmula general [3] o su sal.
Por otra parte, el catalizador de paladio que se
utiliza en esta reacción incluye, por ejemplo, paladio metálico tal
como carbón activado con paladio, negro de paladio y similares;
sales inorgánicas de paladio tales como paladio cloruro y
similares; sales orgánicas de paladio tales como acetato de paladio
y similares; y complejos de paladio orgánicos tales como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II), cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio
(II) y similares.
La cantidad utilizada del catalizador de paladio
es de al menos 0,00001 moles, preferiblemente de 0,001 a 0,05 moles,
por mol del compuesto de fórmula general [3] o su sal.
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula
general [2b] o su sal es al menos igual a la cantidad molar de,
preferiblemente 1,0 a 1,5 moles por mol de, el compuesto de fórmula
general [3] o su sal.
Esta reacción de acoplamiento se puede llevar a
cabo usualmente en una atmósfera de un gas inerte (por ejemplo,
argón, nitrógeno) de 50 a 170ºC durante 1 minuto a 24 horas.
Las sales de los compuestos de fórmulas
generales [1a], [2b] y [3] en los Procedimiento de Producción IIIB
incluyen las mismas sales que se han explicado antes.
El compuesto de fórmula general [3] o su sal se
pueden producir, por ejemplo, mediante el método descrito en el
documento WO97/29102.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
donde R^{1b}, R^{2a} y R^{7a}
tienen los mismos significados que se han mencionado antes; R^{1a}
representa un grupo protector de carboxilo; y X representa un átomo
de
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmulas generales [3a] y [13]
a [19] se pueden convertir en sus sales, y en cuanto a estas sales,
se pueden mencionar sales conocidas usualmente en grupos alcalinos
tales como un grupo amino y similares y en grupos ácidos tales como
un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo y similares. Las sales en los
grupos alcalinos incluyen, por ejemplo, sales con ácidos minerales
tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y
similares; sales con ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido
tartárico, ácido fórmico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido
tricloroacético, ácido trifluoroacético y similares; y sales con
ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
mesitilenosulfónico, ácido naftalenosulfónico y similares.
Asimismo, las sales en los grupos ácidos incluyen, por ejemplo,
sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y similares;
sales con metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio y
similares; sales con amonio; sales con bases orgánicas que contienen
nitrógeno tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina,
piridina, N,N-dimetilanilina,
N-metilpiperidina, N-metilmorfolina,
dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina,
N-bencil-b-fenetilamina,
1-efenamina,
N,N'-dibenciletilenodiamina y similares; etc.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula general [15] o su sal se
pueden producir haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general
[13] o su sal con un compuesto de fórmula general [14] en presencia
o ausencia de una base.
El disolvente que se utiliza en esta reacción
puede ser cualquier disolvente con tal que no afecte adversamente a
la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos tales
como n-hexano, ciclohexano y similares;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
similares; éteres tales como dimetiléter,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano y
similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno,
cloroformo, dicloroetano y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; nitrilos tales
como acetonitrilo y similares; sulfóxidos tales como
dimetilsulfóxido y similares; agua; etc. Estos disolventes se
pueden utilizar mezclados. Por otra parte, cuando se utiliza agua
como disolvente, resulta eficaz el uso de un catalizador de
transferencia de fase usualmente conocido.
El catalizador de transferencia de fase
utilizado incluye, por ejemplo, sales de amonio cuaternario tales
como bromuro de tetrametilamonio, bromuro de tetrabutilamonio,
cloruro de tetrabutilamonio, hidrogenosulfato de tetrabutilamonio y
similares. Cuando se utiliza el catalizador de transferencia de
fase, la cantidad utilizada del mismo es al menos de 0,1 moles,
preferiblemente de 0,3 a 1,0 moles, por mol del compuesto de fórmula
general [13] o su sal.
En cuanto a la base que se utiliza, si se desea,
se mencionan hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio,
terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio y
similares.
Las cantidades utilizadas de la base y del
compuesto de fórmula general [14] es cada una al menos igual a la
cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 10 moles por mol de, el
compuesto de fórmula general [13] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente
de 0 a 180ºC durante 5 minutos a 30 horas.
El compuesto obtenido de fórmula general [15] o
su sal se pueden utilizar tal cual sin aislamiento en la reacción
subsiguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula general [16] o su sal se
pueden obtener sometiendo el compuesto de fórmula general [15] o su
sal a una reacción de eliminación del grupo protector de carboxilo
convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula general [17] o su sal se
pueden obtener sometiendo el compuesto de fórmula general [16] o su
sal a una reacción de cetoesterificación conocida usualmente en este
campo.
(3-a) El compuesto de fórmula
general [17] o su sal se pueden obtener activando el grupo carboxilo
del compuesto de fórmula general [16] o su sal de acuerdo con el
método descrito en Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 18, página 72
(1979), por ejemplo, convirtiendo el grupo carboxilo en una amida de
ácido en forma activa o similares utilizando
N,N'-carbonildiimidazol, y haciendo reaccionar
después de eso las especies activadas con una sal de magnesio de un
monoéster de ácido malónico.
El disolvente que se utiliza en esta reacción no
está particularmente limitado con tal que no afecte adversamente a
la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales
como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres tales como
dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico y similares; hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo,
dicloroetano y similares; y amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares. Estos disolventes
se pueden utilizar mezclados.
La cantidad utilizada de la sal de magnesio de
un monoéster de ácido malónico es al menos igual a la cantidad molar
de, preferiblemente de 1 a 2 moles por mol de, el compuesto de
fórmula general [16] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente
de 0 a 100ºC, preferiblemente 10 a 80ºC, durante 5 minutos a 30
horas.
(3-b) Alternativamente, el
compuesto de fórmula general [17] o su sal se pueden obtener, por
ejemplo, convirtiendo el grupo carboxilo del compuesto de fórmula
general [16] o su sal en un haluro de ácido utilizando un agente
halogenante tal como cloruro de tionilo o similares, haciendo
reaccionar después de eso el haluro de ácido con una sal de un
diéster de ácido malónico con a metal tal como sodio, etoximagnesio
o similares, y sometiendo después el producto de reacción a
eliminación parcial del grupo protector de carboxilo y a reacción de
descarbonilación utilizando ácido
p-toluenosulfónico o ácido trifluoroacético en un
disolvente que contiene agua.
\newpage
El disolvente que se utiliza en la reacción del
haluro de ácido con la sal metálica de un diéster de ácido malónico
no está particularmente limitado con tal que no afecte adversamente
a la reacción, y específicamente incluye los mismos disolventes que
en el apartado (3-a) anterior.
La cantidad utilizada de la sal metálica de un
diéster de ácido malónico es al menos igual a la cantidad molar de,
preferiblemente de 1 a 3 moles por mol de, el compuesto de fórmula
general [16] o su sal.
Esta reacción se puede llevar a cabo usualmente
de -50 a 100ºC durante 5 minutos a 30 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
(4-a) El compuesto de fórmula
general [19] o su sal se pueden obtener haciendo reaccionar el
compuesto de fórmula general [17] o su sal con un ortoéster tal
como ortoformiato de metilo, ortoformiato de etilo o similares en
anhídrido acético y después de eso haciendo reaccionar el producto
de reacción con un compuesto de fórmula general [18] o su sal.
El disolvente que se utiliza en esta reacción no
está particularmente limitado con tal que no afecte adversamente a
la reacción, e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales
como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres tales como
dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de etilenglicol, metil
Cellosolve y similares; alcoholes tales como metanol, etanol,
propanol y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro
de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares; amidas tales
como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; etc. Estos disolventes se pueden
utilizar mezclados.
La cantidad utilizada del ortoester es al menos
igual a la cantidad molar de, preferiblemente de 1 a 10 moles por
mol de, el compuesto de fórmula general [17] o su sal. Estas
reacciones se pueden llevar a cabo usualmente de 0 a 150ºC,
preferiblemente de 50 a 150ºC, durante 20 minutos a 50 horas.
Con el fin de hacer reaccionar con posterioridad
el compuesto de fórmula general [18] o su sal, es suficiente
utilizar este compuesto de fórmula general [18] o su sal en una
cantidad al menos igual a la cantidad molar del compuesto de
fórmula general [17] o su sal y es suficiente llevar a cabo la
reacción usualmente de 0 a 100ºC, preferiblemente de 10 a 60ºC,
durante 20 minutos a 30 horas.
(4-b) Alternativamente, el
compuesto de fórmula general [19] o su sal se puede obtener también
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general [17] o su sal
con un acetal tal como dimetilacetal de
N,N-dimetilformamida, dietilacetal de
N,N-dimetilformamida o similares en presencia o
ausencia de un anhidruro de ácido tal como anhídrido acético o
similares y después de eso haciendo reaccionar el producto de
reacción con el compuesto de fórmula general [18] o su sal.
Cuando se utiliza el anhidruro de ácido, la
cantidad utilizada del mismo es al menos igual a la cantidad molar
de, preferiblemente de 1 a 5 moles por mol de, el compuesto de
fórmula general [17] o su sal.
El disolvente que se utiliza en esta reacción no
está particularmente limitado con tal que no afecte adversamente a
la reacción, y específicamente incluye los mismos disolventes que en
el apartado (4-a) anterior.
La cantidad utilizada del acetal es al menos
igual a la cantidad molar de, preferiblemente aproximadamente 1 a 5
moles por mol de, el compuesto de fórmula general [17] o su sal.
Estas reacciones se pueden llevar a cabo
usualmente de 0 a 100ºC, preferiblemente de 20 a 85ºC, durante 20
minutos a 50 horas.
Con el fin de hacer reaccionar con posterioridad
el compuesto de fórmula general [18] o su sal, es suficiente
utilizar este compuesto de fórmula general [18] o su sal en una
cantidad al menos igual a la cantidad molar del compuesto de fórmula
general [17] o su sal y es suficiente llevar a cabo la reacción
usualmente de 0 a 100ºC, preferiblemente de 10 a 60ºC durante 20
minutos a 30 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula general [3a] o su sal se
pueden obtener sometiendo un compuesto de fórmula general [19] o su
sal a una reacción de cierre del anillo en presencia o ausencia de
una sal fluoruro o una base.
El disolvente que se utiliza en esta reacción no
está particularmente limitado con tal que no afecte adversamente a
la reacción, e incluye, por ejemplo, amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; éteres tales como
dioxano, anisol, dimetiléter de dietilenglicol, dimetil Cellosolve y
similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; agua;
etc. Estos disolventes se pueden utilizar mezclados.
\newpage
La sal fluoruro que se utiliza, si se desea, en
esta reacción incluye, por ejemplo, fluoruro de sodio, fluoruro de
potasio y similares.
La base que se utiliza, si se desea, en esta
reacción incluye, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio,
terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio y
similares.
Las cantidades utilizadas de la sal fluoruro y
de la base es cada una al menos igual a la cantidad molar de,
preferiblemente 1,0 a 3,0 moles por mol de, el compuesto de fórmula
general [19] o su sal. Esta reacción se puede llevar a cabo
usualmente de 0 a 180ºC durante 5 minutos a 30 horas.
El compuesto obtenido de fórmula general [3a] o
su sal se pueden utilizar tal cual sin aislamiento en la reacción
subsiguiente.
El compuesto de fórmula general [3a] o su sal
obtenidos de este modo se pueden convertir en los otros compuestos
de fórmula general [3a] o sus sales sometiendo los primeros a
reacción de protección y/o a reacción de desprotección.
Cuando las sales de los compuestos de fórmulas
generales [3a] y [13] a [19] o sus sales en el procedimiento de
producción anteriormente mencionado tienen isómeros (por ejemplo,
isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros y similares), se
pueden utilizar estos isómeros, y también se pueden utilizar los
solvatos, hidratos y cristales de diferentes formas.
Además, cuando los compuestos de fórmulas
generales [3a] y [13] a [19] o sus sales tienen un grupo amino, un
grupo hidroxilo o un grupo carboxilo, es posible proteger
previamente estos grupos con un grupo protector convencional y
eliminar el grupo protector después de la reacción de una manera
conocida per se.
A continuación, se explica un procedimiento para
producir un compuesto de fórmula general [1b] o su sal utilizando el
compuesto de fórmula general [3a] o su sal como sustancia de
partida.
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{1b}, R^{2a},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7a}, R^{8} y R^{9} tienen los
mismos significados que se han mencionado
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula general [1b] o su sal se
pueden producir sometiendo el compuesto de fórmula general [2] o su
sal y el compuesto de fórmula general [3a] o su sal a una reacción
de acoplamiento utilizando un catalizador de paladio en presencia o
ausencia de una base.
El disolvente que se utiliza en esta reacción no
está particularmente limitado con tal que no afecte adversamente a
la reacción, e incluye, por ejemplo, agua; alcoholes tales como
metanol, etanol, propanol y similares; hidrocarburos aromáticos
tales como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo,
dicloroetano y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, anisol, dietiléter de etilenglicol, dimetil
Cellosolve y similares; ésteres tales como acetato de etilo, acetato
de butilo y similares; cetonas tales como acetona, metiletilcetona
y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas
tales como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y similares; sulfóxidos tales
como dimetilsulfóxido y similares; etc. Estos disolventes se pueden
utilizar mezclados.
La base que se utiliza, si se desea, en esta
reacción incluye, por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio,
carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina y
similares.
El catalizador de paladio que se utiliza en esta
reacción incluye, por ejemplo, paladios metálicos tales como carbón
activado con paladio, negro de paladio y similares; sales
inorgánicas de paladio tales como cloruro de paladio y similares;
sales orgánicas de paladio tales como acetato de paladio y
similares; y complejos de paladio orgánicos tales como tetrakis
(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II), cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio
(II) y similares.
La cantidad utilizada del catalizador de paladio
es al menos de 0,01% en moles, preferiblemente de 0,1 a 1,0% en
moles, basándose en la cantidad del compuesto de fórmula general
[3a] o su sal.
La cantidad utilizada del compuesto de fórmula
general [2] o su sal es al menos igual a la cantidad molar de,
preferiblemente 1,0 a 1,5 moles por mol de, el compuesto de fórmula
general [3a] o su sal.
Esta reacción de acoplamiento se puede llevar a
cabo usualmente en una atmósfera de un gas inerte (por ejemplo,
argón, nitrógeno) de 50 a 170ºC durante 1 minuto a 24 horas.
Las sales del compuesto de fórmula general [1b]
incluyen las mismas sales que las sales de los compuestos de
fórmulas generales [3a] y [13] a [19] mencionadas anteriormente.
El compuesto de fórmula general [2] o su sal se
pueden producir, por ejemplo, mediante el método descrito en el
documento WO97/2910 y los Procedimientos de Producción IB y IIA
anteriores.
Las sales del compuesto de fórmula general [2]
incluyen las mismas sales que las sales de los compuestos de
fórmulas generales [3a] y [13] a [19] mencionadas anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de producir el metanosulfonato de
ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico
(T-3811), es suficiente producirlo mediante un
procedimiento conocido usualmente para producir una sal de un
compuesto. Específicamente, el metanosulfonato de
T-3811 se puede obtener suspendiendo o disolviendo
T-3811, por ejemplo, en un alcohol tal como
metanol, etanol o similares; N,N-dimetilformamida;
una mezcla disolvente de metanol-éter; o similares, añadiendo ácido
metanosulfónico a la suspensión disolución resultante para
reaccionar con T-3811.
Por otra parte, el metanosulfonato de
T-3811 se puede producir también deshidratando el
monohidrato del metanosulfonato de T-3811 en un
disolvente, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol o
similares; N,N-dimetilformamida; una mezcla
disolvente de metanol-éter; o similares.
Con el fin de producir el monohidrato del
metanosulfonato de T-3811, es suficiente producirlo
mediante un método conocido usualmente para producir un hidrato de
la sal de un compuesto. Específicamente, el monohidrato del
metanosulfonato de T-3811 se puede producir, por
ejemplo, suspendiendo o disolviendo T-3811 en un
alcohol que contiene agua tal como etanol que contiene agua,
isopropanol que contiene agua o similares; acetonitrilo que
contiene agua; acetona que contiene agua; tetrahidrofurano que
contiene agua; ácido acético que contiene agua;
N,N-dimetilformamida que contiene agua; agua; o
similares, añadiendo el ácido metanosulfónico a la suspensión o
disolución resultante para reaccionar con
T-3811.
Cuando el metanosulfonato de
T-3811 o su monohidrato se utilizan como ingrediente
activo para preparar una de sus composiciones con un ingrediente
inactivo, es preferible preparar una composición de preparación
donde el ingrediente inactivo es un portador aceptable como
preparación.
El portador aceptable como preparación que se
utiliza en esta invención incluye específicamente excipientes tales
como lactosa, almidón de maíz, celulosa cristalina, manitol,
eritritol, sacarosa y similares; disgregantes tales como
carboximetilalmidón sódico, carmelosa cálcica, croscarmelosa sódica,
hidroxipropilcelulosa de bajo grado de substitución, crospovidona y
similares; aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa, povidona,
metilcelulosa y similares; lubricantes tales como estearato de
magnesio, estearato de calcio, talco, ácido silícico anhidro ligero
y similares; agentes de revestimiento tales como
hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, poli(alcohol
vinílico), copolímero de ácido metacrílico, acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa y similares; plastificantes tales como
macrogol, triacetato de glicerina, citrato de trietilo y similares;
agentes colorantes tales como sesquióxido de hierro, sesquióxido de
hierro amarillo, Food Yellow Núm. 5, óxido de titanio y similares;
agentes edulcorantes tales como sacarato sódico, aspartamo, maltosa
hidrogenada, almidón y similares; mejoradores de la viscosidad
tales como gelatina, alginato sódico y similares; agentes de
tonicidad tales como manitol, glucosa, xilitol y similares; agentes
para el ajuste del pH tales como ácido metanosulfónico, disolución
de lactato sódico y similares; disolventes tales como agua para
inyectables y similares; agentes tensioactivos tales como
Polysorbate 80, ésteres de ácidos alifáticos de sorbitán, macrogol
400 y similares; bases para pomadas tales como vaselina blanca,
polietilenglicol, propilenglicol, cetanol y similares; etc.
Además, la cantidad del metanosulfonato de
T-3811 o su monohidrato contenida en la composición
es usualmente de 0,05 a 70% en peso, preferiblemente de 0,5 a 20% en
peso, basándose en el peso de la composición.
La composición de esta invención se puede
preparar en diferentes formas de dosificación, por ejemplo, formas
de dosificación sólidas y líquidas internas tales como comprimidos,
cápsulas, gránulos, píldoras, granos, polvos, jarabes y similares;
soluciones tales como inyectables, gotas oculares y similares;
formas de dosificación semisólidas tales como pomadas, cremas,
geles, jaleas y similares.
El régimen de dosificación, la dosis y el número
de administraciones de la composición de esta invención se puede
seleccionar apropiadamente dependiendo de los síntomas del paciente,
y usualmente es suficiente administrar la composición en una
proporción de 0,1 a 100 mg/kg por día por adulto en términos de
T-3811 en una o varias porciones.
A continuación, se explica la solubilidad de
varias sales de T-3811.
\vskip1.000000\baselineskip
La solubilidad de cada sal de
T-3811 se determinó mediante el siguiente
método:
A aproximadamente 50 mg de cada sal de
T-3811 se le añaden 2 ml de agua destilada y se
agitan y se mezclan. Esta disolución muestra se expone a irradiación
con ondas ultrasónicas (SOLID STATE 1.200, Cho-onpa
Kogyo) en agua fría durante 3 horas y después se filtra a través de
un filtro con un tamaño de poro de 0,45 \mum
(MILLEX-HV13, MILLIPORE). El contenido en
T-3811 en este producto filtrado se determina
mediante una cromatografía líquida.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla
1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos I-1 a
I-4, los Ejemplos II-1 a
II-11, los Ejemplos de Producción
II-1 y II-2, los Ejemplos
III-1 a III-8, los Ejemplos de
Producción III-1 a III-3, los
Ejemplos IV-1 a IV-5, y los Ejemplos
de Producción IV-1 y IV-2 son
ejemplos de referencia que describen las etapas de preparación para
la síntesis de los compuestos reivindicados, pero no están cubiertos
por las reivindicaciones concedidas.
Incidentemente, las razones de mezcla en los
eluyentes son todas en volumen, y como portadores en la
cromatografía en columna, se utilizaron Silica Gel 60 (malla 70 a
230) (MERCK & CO., INC.) o BW-127ZH (fabricada
por Fuji Silicia Chemical Co., Ltd.).
Por otra parte, las abreviaturas utilizadas
tienen el siguiente significado:
TFA: Ácido trifluoroacético
\vskip1.000000\baselineskip
En 5 ml de tolueno se disuelven 500 mg de
(R)-5-bromo-2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-isoindolina,
y a esto se le añaden sucesivamente 510 mg de trietilamina, 35 mg
de cloruro bis(trifenilfosfina)paladio (II) y 330 mg
de
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
Después de eso, la mezcla resultante se calienta a reflujo durante
5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Con posterioridad, a la
mezcla de reacción se le añaden 480 mg de
7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato
de etilo, 360 mg de carbonato de sodio y 35 mg de cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) y después la mezcla
resultante se calienta a reflujo durante 3 horas en una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se añade a una mezcla disolvente
de 20 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua y la capa orgánica se
separa. La capa orgánica separada se lava con solución salina
saturada y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El
disolvente se separa mediante destilación a presión reducida y el
residuo obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna
de gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo = 1 : 2) para
obtener 470 mg de
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindolin-5-il]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato
de etilo.
IR (KBr) cm^{-1}: 1730, 1610.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta:
0,85-1,45 (4H, m), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, d, J =
6,0Hz), 1,50 (3H, t, J = 7,0Hz), 4,12 (1H, m), 4,41 (2H, c, J =
7,0Hz), 4,95 (1H, d, J = 12,0Hz), 5,08 (1H, d, J = 12,0Hz), 5,50
(1H, c, J = 6,0Hz), 5,90 (1H, t, J = 76,0Hz), 7,39 (1, d, J =
8,0Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,49 (1H, s), 7,54 (1H, d, J =
8,0Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,69 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
En 10 ml de dioxano se disuelven 1 g de
(R)-5-bromo-2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-isoindolina
y a esto se le añaden sucesivamente 1,02 g de trietilamina, cloruro
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio
(II) y 650 mg de
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolano,
después de lo cual la mezcla resultante se calienta a reflujo
durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se
añade a una mezcla disolvente de 30 ml de acetato de etilo y 20 ml
de agua y el pH se ajusta a 2 con 2 moles/litro de ácido
clorhídrico, después de lo cual la capa orgánica se separa. La capa
orgánica separada se lava con solución salina saturada y después se
seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separa
mediante destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se
purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente; hexano:acetato de etilo = 5 : 1) para obtener 400 mg de
(R)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)isoindolina.
IR (KBr) cm^{-1}: 1740, 1620, 1360, 1145.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,33 (9H, s),
1,35 (12H, s), 1,46 (3H, d, J = 6,0Hz), 4,93 (1H, d, J = 12,0Hz),
5,00 (1H, d, J = 12,0Hz), 5,46 (1H, c, J = 6,0Hz), 7,25 (1H, d, J =
7,0Hz), 7,71 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 7,0Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 3 ml de dimetilsulfóxido se disuelven 200 mg
de
(R)-5-bromo-2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metilisoindolina
y a esto se le añaden sucesivamente 200 mg de acetato de potasio,
14 mg de cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio (II) y 170 mg
de
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il-4',4',5',5'-tetrametil-1',3',2'-dioxaborolano,
después de lo cual la mezcla resultante se calienta a reflujo
durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de
reacción se añade a una mezcla disolvente de 10 ml de acetato de
etilo y 10 ml de agua y después el pH se ajusta a 2 con 2
moles/litro de ácido clorhídrico, después de lo cual la capa
orgánica se separa. La capa orgánica separada se lava con solución
salina saturada y después se seca sobre sulfato de magnesio
anhidro. El disolvente se separa mediante destilación a presión
reducida y el residuo obtenido se purifica mediante una
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano :
acetato de etilo = 5 : 1) para obtener 140 mg de
(R)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)isoindolina.
\newpage
En 15 ml de etanol se disuelven 2,5 g de
(R)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolina
y a esto se le añaden 2,8 g de
7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato
de etilo y 1,1 g de carbonato de sodio. Con posterioridad, se
añaden a esto 150 mg de carbón activado al 10% con paladio en
atmósfera de nitrógeno y después se calienta a reflujo durante 3
horas en la misma atmósfera. Después de enfriar la mezcla de
reacción, se añade a esto una mezcla disolvente de 15 ml de agua y
30 ml de acetona, y los cristales depositados se recogen mediante
filtración para obtener 3,6 g de
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindolin-5-il]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato
de
etilo.
etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
I-1
En 68 ml de ácido clorhídrico conc. se suspenden
34 g de
1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindolin-5-il]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato
de etilo, y la suspensión se calienta a reflujo durante 3 horas,
después de lo cual se añaden a esto 340 ml de agua y después 170 ml
del disolvente se separan mediante destilación a presión atmosférica
a lo largo de 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se
añaden a esto 17 ml de etanol y los cristales depositados se
recogen mediante filtración. El hidrocloruro de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindolin-5-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico
se suspende en 340 ml de agua, y la suspensión se ajusta a pH 7,5
con una disolución de 2 moles/litro de hidróxido de sodio
enfriando, después de lo cual los cristales depositados se recogen
mediante filtración para obtener 25,55 g de monohidrato de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindolin-5-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
I-2
En 192 ml de etanol del 50% se suspenden 24 g de
monohidrato de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindolin-5-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico
y la suspensión se calienta a 40ºC, después de lo cual se añaden a
esto 5,71 g de ácido metanosulfónico para formar una disolución
uniforme. Con posterioridad, se añaden 2,4 g de carbón activado a la
disolución y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura
durante 10 minutos y después de eso se filtra. El producto filtrado
se concentra y los cristales depositados se recogen mediante
filtración para obtener 26,64 g de monohidrato de metanosulfonato
de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindolin-5-il)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
II-I
En 1.300 ml de agua se disuelven 130 g de
hidróxido de sodio y en la disolución se suspenden 188 g de
(1R)-1-feniletilamina, después de
lo cual se añaden gota a gota 287 ml de cloruro de pivaloilo a la
suspensión a 20ºC a lo largo de 40 minutos. La mezcla resultante se
agita a la misma temperatura durante 1,5 horas y los cristales
depositados se recogen mediante filtración para obtener 289 g de
N-[(1R)-1-feniletil]-2,2-dimetilpropanamida.
[\alpha]_{D} = 97 (29ºC, c=1,0,
CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1637.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,20 (9H, s),
1,48 (3H, d, J = 6,8 Hz), 5,11 (1H, m), 5,8 (1H, s ancho), 7,31 (5H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
En 466 ml de tetrahidrofurano se disuelven 77,7
g de
N-[(1R)-1-feniletil]-2,2-dimetilpropanamida
y a esta disolución se le añaden gota a gota 500 ml de una
disolución en n-hexano de n-butil
litio (disolución 1,6 M) a -30ºC a lo largo de 30 minutos. Después
de la adición gota a gota, la temperatura de la mezcla resultante
se eleva a 0ºC y la mezcla se agita a la misma temperatura durante
1,5 horas y después se enfría de nuevo a -30ºC, después de lo cual
se introduce en la mezcla dióxido de carbono. Después de la
introducción, la mezcla de reacción se añade a una mezcla
disolvente de 500 ml de acetato de etilo y 932 ml de agua y la capa
acuosa se separa. A la capa acuosa se le añaden 200 ml de cloruro
de metileno, y después la capa acuosa resultante se ajusta a pH 3
con ácido clorhídrico 6 N y después la capa orgánica se separa. El
disolvente se separa de la capa orgánica mediante destilación a
presión reducida y el residuo así obtenido se disuelve en 310 ml de
metanol. A esta disolución se le añaden 72,6 g de ácido
metanosulfónico y la mezcla resultante se calienta a reflujo
durante 3 horas y después se enfría a 40ºC, después de lo cual se
añaden gota a gota 777 ml de agua a la mezcla resultante y los
cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener
77,2 g de cristales incoloros de
2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}benzoato
de metilo.
\newpage
[\alpha]_{D} = 52 (29ºC, c=1,0,
CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1722,
1639.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,17 (9H, s),
1,47 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,93 (3H, s), 5,4-5,6 (1H,
m), 7,1-7,6 (4H, m), 7,86 (1H, dd, J = 7,1,
1,2Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 560 ml de ácido sulfúrico se disuelven 70 g
de
2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}-benzoato
de metilo y a esta disolución se le añaden 64,2 g de
N-bromoisocianurato de sodio a 0ºC, después de lo
cual la mezcla resultante se agita enfriando con hielo durante 3
horas. La mezcla de reacción se añade a una mezcla disolvente de
420 ml de cloruro de metileno y 1.050 ml de agua y la materia
insoluble se elimina mediante filtración y después la capa orgánica
se separa. La capa orgánica obtenida se lava con una disolución
acuosa 0,5 N de hidróxido de sodio y después se seca sobre sulfato
de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se separa
mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido de este
modo se recristaliza en ciclohexano para obtener 74,2 g de
cristales incoloros de
5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}-benzoato
de metilo.
[\alpha]_{D} = 53 (29ºC, c=1,0,
CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=0} 1726, 1709,
1637.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,16 (9H, s),
1,45 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,93 (3H, s), 5,3-5,7 (1H,
m) 6,8-7,0 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,59
(1H, dd, J = 8,3, 2,2Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,2Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 420 ml de etanol se suspenden enfriando con
hielo 13,4 g de borohidruro de sodio y 70,0 g de
5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}-benzoato
de metilo y a la suspensión se le añaden 19,6 g de cloruro cálcico
a 0ºC, después de lo cual la mezcla resultante se agita enfriando
con hielo durante 4 horas. La mezcla de reacción se añade gota a
gota a 359 ml de ácido clorhídrico 1 N y después se añaden a esto
840 ml de cloruro de metileno y 231 ml de agua, después de lo cual
la capa orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se lava con
agua y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, después
de lo cual el disolvente se separa mediante destilación a presión
reducida. El residuo obtenido se disuelve en 250 ml de dimetiléter
de dietilenglicol y a esto se le añaden 32,4 ml de trietilamina,
después de lo cual se añaden gota a gota a esto 16,7 ml de cloruro
de metanosulfonilo enfriando con hielo a lo largo de 30 minutos. La
mezcla resultante se agita adicionalmente enfriando con hielo
durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añade gota a gota a
1.120 ml de agua y los cristales depositados se recogen mediante
filtración para obtener 70 g de cristales incoloros de
metanosulfonato de
5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}bencilo.
[\alpha]_{D} = 26 (26ºC, c=1,0,
CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1646.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,16 (9H, s),
1,47 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,04 (3H, s), 5,0-5,3 (1H,
m), 5,22 (1H, d, J = 11,8Hz), 5,60 (1H, d, J = 11,8Hz),
5,8-6,0 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 9,0 Hz),
7,5-7,6 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
En 200 ml de dimetiléter de dietilenglicol se
disuelven 25 g de metanosulfonato de
5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}bencilo
y a esta disolución se le añaden 6,73 g de
terc-butóxido de sodio a 0ºC, después de lo cual la
mezcla resultante se agita a 5ºC durante 2 horas. A la mezcla de
reacción se le añaden gota a gota 150 ml de agua y los cristales
depositados se recogen mediante filtración, para obtener 16,9 g de
cristales incoloros de
1-[(1R)-5-bromo-1-metil-2,3-dihidro-1H-2-isoindolil]-2,2-dimetil-1-propanona.
[\alpha]_{D} = 3 (29ºC, c=1,0,
CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=0} 1616.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,32 (9H, s),
1,44 (3H, d, J = 6,4 Hz), 4,83 (1H, d, J = 14,5Hz), 5,04 (1H, d, J =
14,5Hz), 5,38 (1H, c, J = 6,4Hz), 7,0-7,5 (3H,
m).
\newpage
En 130 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/litro,
se calientan a reflujo 16,5 g de
1-[(1R)-5-bromo-1-metil-2,3-dihidro-1-2-isoinodolil]-2,2-dimetil-1-propanona
durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura
ambiente, después se lava con tolueno y después de eso se
neutraliza con una disolución acuosa de hidróxido de sodio de 5
moles/litro, después de lo cual la mezcla se somete a extracción
con 81 ml de cloruro de metileno. El extracto se seca sobre sulfato
de magnesio anhidro y a esto se le añaden 8 ml de trietilamina y
después 15,25 g de tritilo cloruro, después de lo cual la mezcla
resultante se agita a la temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se lava con agua y después el disolvente se
separa mediante destilación a presión reducida, después de lo cual
el residuo obtenido de este modo se recristaliza en alcohol
isopropílico para obtener 16,7 g de cristales de color violeta
pálido de
(1R)-5-bromo-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1-isoindol.
[\alpha]_{D} = 92 (29ºC, c=1,0,
CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1596.
RMN (CDCl_{3}) (valor \delta: 1,37 (3H, d, J
= 6,4Hz), 3,99 (1H, d, J = 16,8Hz), 4,3-4,6 (2H, m),
6,5-7,6 (18H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
En 100 ml de tolueno se disuelven 10,0 g de
5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-etil}benzoato
de metilo, y a la disolución se le añaden 3,1 g de
terc-butóxido de sodio, después de lo cual la mezcla
resultante se agita enfriando con hielo durante 15 minutos. La
mezcla de reacción se añade a una mezcla disolvente de 150 ml de
agua y 100 ml de acetato de etilo y la mezcla resultante se
neutraliza con ácido clorhídrico 2 N, después de lo cual la capa
orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se lava con solución
salina saturada y después se seca sobre sulfato de magnesio
anhidro, después de lo cual el disolvente se separa mediante
destilación a presión reducida. El residuo obtenido de este modo se
recristaliza en alcohol isopropílico para obtener 5,7 g de cristales
incoloros de
(3R)-6-bromo-3-metil-2,3-dihidro-1H-1-isoindolona.
[\alpha]_{D} = 17,7 (29ºC, c=1,0,
CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1702,
1655.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,51 (3H, d, J
= 6,8Hz), 4,68 (1H, c, J = 6,8Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,69
(1H, dd, J = 7,8, 1,7Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,7Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 1,200 ml de tetrahidrofurano se suspenden
enfriando con hielo 60,3 g de borohidruro de sodio y 40,0 g de
(3R)-6-bromo-3-metil-2,3-dihidro-1H-1-isoindolona,
y a la suspensión resultante se le añaden 301 g de complejo de
trifluoruro de boro-éter dietílico a 0ºC, después de lo cual la
mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla
de reacción se enfría y después se añade a una mezcla disolvente de
2.000 ml de agua y 700 ml de cloruro de metileno y el pH se ajusta
a 10 con una disolución acuosa de 5 moles/litro de hidróxido de
sodio, después de lo cual la capa orgánica se separa. La capa
orgánica obtenida se lava con agua y el disolvente se separa
mediante destilación a presión reducida, después de lo cual el
residuo obtenido se disuelve en 200 ml de ácido clorhídrico de 6
moles/litro. A la disolución se le añaden 100 ml de tolueno y la
mezcla resultante se calienta a reflujo durante 5 minutos. La mezcla
de reacción se enfría y después de eso la capa acuosa se ajusta a
pH 10 con una disolución acuosa 5 N de hidróxido de sodio y después
se somete a extracción con 200 ml de cloruro de metileno. El
extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después el
disolvente se separa mediante destilación a presión reducida para
obtener 30 g de un producto oleoso de color rojo de
(1R)-5-bromo-1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,41 (3H, d, J
= 6,3Hz), 2,27 (1H, s), 3,8-4,6 (3H, m),
7,0-7,6 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
En 120 ml de etanol se disuelven 30 g de
(1R)-5-bromo-1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol,
y se añaden 12 ml de ácido clorhídrico conc. a la disolución,
después de lo cual el disolvente se separa mediante destilación a
presión reducida. El residuo obtenido de este modo se recristaliza
en alcohol isopropílico para obtener 27,7 g de cristales de color
rojo de hidrocloruro de
(1R)-5-bromo-1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol.
[\alpha]_{D} = 12,8 (27ºC, c=1,00,
CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: 1602, 1593.
\vskip1.000000\baselineskip
En 32 ml de cloruro de metileno se suspenden 3,2
g de hidrocloruro de
(1R)-5-bromo-1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol
y a la suspensión se le añaden 3,94 ml de trietilamina después de
lo cual se añade a esto una disolución de 3,95 g de cloruro tritilo
en 10 ml de cloruro de metileno y la mezcla resultante se agita a la
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lava
con agua y después el disolvente se separa mediante destilación a
presión reducida, después de lo cual el residuo obtenido de este
modo se recristaliza en alcohol isopropílico para obtener 4,83 g de
cristales de color violeta pálido de
(1R)-5-bromo-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-isoindol.
Los valores de las propiedades físicas de este compuesto fueron
idénticos a los del compuesto obtenido en los Ejemplos
II-5.
\vskip1.000000\baselineskip
En 67,5 ml de tetrahidrofurano se disuelven 13,5
g de
(1R)-5-bromo-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-isoindol
y a esta disolución se le añaden gota a gota 19,7 ml de una
disolución en n-hexano de n-butil
litio (disolución 1,66 M) a -50ºC a lo largo de 10 minutos. A la
misma temperatura, la mezcla resultante se agita durante 45 minutos
y después de eso se añaden a esto gota a gota 5,87 g de borato de
triisopropilo a lo largo de 15 minutos, después de lo cual la
mezcla resultante se agita adicionalmente a la misma temperatura
durante 1 hora. La mezcla de reacción se añade a 67,5 ml de agua y
la mezcla resultante se agita a 10ºC durante 1 hora y después se
ajusta a pH 7 con ácido acético, después de lo cual la capa orgánica
se separa y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de
eso, el disolvente se separa de la capa secada mediante destilación
a presión reducida. El residuo obtenido de este modo se
recristaliza en ciclohexano para obtener 8,6 g de cristales de
color gris parduzco de ácido
(1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolilborónico.
[\alpha]_{D} = 59 (28ºC, c=1,0,
CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}:
\nu_{B-o} 1356.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,40 (3H, d, J
= 6,3Hz), 4,1-4,8 (3H, m), 6,6-7,8
(18H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
En una mezcla disolvente de 4 ml de
tetrahidrofurano y 1,5 ml de hexano se suspende 1 g de ácido
(1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolilborónico
y después se añaden a la suspensión 0,24 g de dietanolamina,
después de lo cual la mezcla resultante se agita durante 20
minutos. Los cristales depositados se recogen mediante filtración
para obtener 0,88 g de cristales incoloros de
2-[(1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil]-1,3,6,2-dioxazaborocano.
[\alpha]_{D} = 57,2 (25ºC, c=0,33,
CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: 1490, 1446.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,18 (3H, d, J
= 6,1Hz), 2,4-4,6 (12H, m), 6,5-7,8
(18H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
II-1
En una mezcla disolvente de 2 ml de agua y 5 ml
de acetato de etilo se suspenden 1,34 g de
2-[(1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil]-1,3,6,2-dioxazaborocano
y a esta suspensión se le añaden 1,0 g de
7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato
de etilo, 0,55 g de carbonato de sodio y 0,05 g de cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II), después de lo cual
la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 horas en una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se añade a una mezcla
disolvente de 10 ml de cloruro de metileno y 10 ml de agua, y la
capa orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se lava con
solución salina saturada y después se seca sobre sulfato de
magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se separa
mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido de
este modo se recristaliza en etanol para obtener 1,55 g de
1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[(1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato
de etilo.
[\alpha]_{D} = 32 (27ºC, c=1,0,
CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1734,
1690.
RMN (CDl_{3}) valor \delta:
0,8-1,9 (10H, m), 3,9-4,9 (6H, m),
5,51 (1H, t, J = 75Hz), 6,7-8,0 (19H, m), 8,35 (1H,
d, J = 8,0 Hz), 8,66 (1H, s).
\newpage
Ejemplo de Producción
II-2
En una mezcla disolvente de 50,6 ml de agua y
50,6 ml de dimetiléter de dietilenglicol se suspenden 13,5 g de
2-[(1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil]-1,3,6,2-dioxazaborocano
y a esta suspensión se le añaden 1,58 ml de ácido acético, después
de lo cual la mezcla resultante se agita durante 30 minutos. A esta
mezcla se le añaden adicionalmente 10,1 g de
7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato
de etilo, 5,59 g de carbonato de sodio y 0,088 g de cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio (II), y la
mezcla resultante se calienta a reflujo durante 2 horas en una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfría a 40ºC y
después de eso la capa orgánica se separa. A la capa orgánica
obtenida se le añaden 30 ml de etanol y los cristales depositados
se recogen mediante filtración para obtener 17,3 g de
1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[(1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato
de etilo. Los valores de las propiedades físicas de este compuesto
fueron idénticos a los del compuesto obtenido en el Ejemplo de
Producción II-1.
\vskip1.000000\baselineskip
En 495 ml de agua se disuelven 83,7 g de
hidróxido de sodio y a esta solución se le añaden 165 g de
hidrocloruro
R-(+)-1-(4-bromofenil)etilamina
y 495 ml de isopropanol, después de lo cual se añaden gota a gota
92,5 g de cloruro de pivaloilo a la solución resultante a 20ºC a lo
largo de 1,5 horas. A la misma temperatura, la mezcla resultante se
agita durante 30 minutos, y después de eso, se añaden gota a gota a
la mezcla 660 ml de agua a lo largo de 30 minutos, después de lo
cual la mezcla resultante se enfría a 10ºC. La mezcla se agita a la
misma temperatura durante 1 hora y después de eso el sedimento
depositado se recoge mediante filtración para obtener 193,5 g
(rendimiento: 97,6%) de cristales incoloros de
N-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-2,2-dimetilpropanamida.
Punto de fusión: 132-134ºC.
[\alpha]_{D} +92º (25ºC, c=1,0,
CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1636.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,19 (9H, s),
1,45 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,90-5,20 (1H, m),
5,70-6,00 (1H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,45
(2H, d, J = 8,5Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 10 ml de tetrahidrofurano se disuelven 2 g de
N-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-2,2-dimetilpropanamida,
y a esta disolución se le añaden gota a gota 14,3 ml de fenil litio
(disolución 1,48 M de ciclohexano-éter dietílico), después de lo
cual la temperatura de la mezcla resultante se eleva a -5ºC y la
mezcla se agita a la misma temperatura durante 4 horas. Con
posterioridad, se añaden a esto 1,06 g de paraformaldehído y la
mezcla se agita a 5ºC durante 1 hora, después de lo cual se añaden
6 ml de agua a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separa.
La capa orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio anhidro
y el disolvente se separa mediante destilación a presión reducida.
El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía de gel de
sílice (eluyente; n-hexano : acetato de etilo = 2 :
1) para obtener 1,48 g (rendimiento: 66,9%) de alcohol
5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-etil}bencílico.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1639,
1610.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,14 (9H, s),
1,46 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,3-5,4 (4H, m),
6,0-6,4 (1H, m), 7,0-7,6 (3H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
En 135 ml de cloruro de metileno se disuelven
13,50 g de alcohol
5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)-amino]etil}bencílico,
y a esta solución se le añaden enfriando con hielo 6,59 ml de
trietilamina y 3,66 ml de cloruro de metanosulfonilo, después de lo
cual la mezcla resultante se agita enfriando con hielo durante 1
hora. Con posterioridad, se añaden 50 ml de agua a la mezcla de
reacción y el pH se ajusta a 2,0 con ácido clorhídrico de 2
moles/litro y después de eso la capa orgánica se separa. La capa
orgánica obtenida se lava con agua y después se seca sobre sulfato
de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se separa
mediante destilación a presión reducida. Al residuo obtenido se le
añaden 50 ml de tolueno y 50 ml de ciclohexano, y el sedimento
depositado se recoge mediante filtración para obtener 11,5 g
(rendimiento: 68,2%) de cristales incoloros de metanosulfonato de
5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}-bencilo.
[\alpha]_{D} +26º (25ºC, c=1,0,
CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1646.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,16 (9H, s),
1,47 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,04 (3H, s), 5,0-5,3 (1H,
m), 5,22 (1H, d, J = 11,8Hz), 5,60 (1H, d, J = 11,8Hz),
5,8-6,0 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 9,0 Hz),
7,5-7,6 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
En 225 ml de tetrahidrofurano se disuelven 45 g
de
N-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-2,2-dimetilpropanamida,
y a esta disolución se le añaden gota a gota 505 ml de fenil litio
(disolución 0,94 M de ciclohexano-éter dietílico) a -30ºC, después
de lo cual la temperatura de la mezcla se eleva a -5ºC y la mezcla
se agita a la misma temperatura durante 3 horas. Con posterioridad,
se añaden a la mezcla 23,77 g de paraformaldehído y la mezcla
resultante se agita a 5ºC durante 1 hora, después de lo cual se
añaden 180 ml de agua a la mezcla de reacción y la capa orgánica se
separa. La capa orgánica obtenida se lava con solución salina
saturada y después se seca sobre Zeolum 4A (fabricado por TOSOH
CORP.), después de lo cual Zeolum 4A se separa mediante filtración.
Al producto filtrado obtenido se le añaden 43,26 g de trietilamina
y la mezcla resultante se enfría a 10ºC, después de lo cual se
añaden gota a gota a la mezcla 31,07 g de cloruro de acetilo a lo
largo de 30 minutos. La mezcla resultante se agita a la misma
temperatura durante 25 minutos. Con posterioridad, se añaden 180 ml
de agua a la mezcla de reacción y después el pH se ajusta a 2,0 con
2 moles/litro de ácido clorhídrico, después de lo cual la capa
orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se lava sucesivamente
con hidrogenocarbonato de sodio y agua al 5% (p/p), y después de
eso, el disolvente se separa mediante destilación a presión
atmosférica. Al residuo obtenido se le añaden 113 ml de ciclohexano
y 135 ml de n-hexano y el sedimento depositado se
recoge mediante filtración para obtener 33,93 g (rendimiento:
60,1%) de cristales incoloros de acetato de
5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}-bencilo.
Punto de fusión:
109-112,5ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1750, 1734,
1635.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,17 (9H, s),
1,45 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,10 (3H, s), 4,90-5,50
(3H, m), 5,70-6,10 (1H, m),
7,10-7,60 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
En 20 ml de tetrahidrofurano se disuelven 4,0 g
de
N-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-2,2-dimetilpropanamida,
y a esta disolución se le añaden gota a gota 45 ml de fenil litio
(disolución 0,94 M de ciclohexano-éter dietílico) a -30ºC, después
de lo cual la temperatura de la mezcla resultante se eleva a -5ºC y
la mezcla se agita a la misma temperatura durante 2 horas. Con
posterioridad, se añaden 1,69 g de paraformaldehído a la mezcla y
la mezcla resultante se agita a 5ºC durante 1 hora, después de lo
cual se añaden 160 ml de agua a la mezcla de reacción y la capa
orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se lava con solución
salina saturada y después se seca con Zeolum 4A, después de lo cual
Zeolum 4A se separa de la capa mediante filtración. El producto
filtrado obtenido se enfría a -15ºC y después se añaden 2,10 ml de
cloruro de tionilo al producto filtrado, después de lo cual la
temperatura de la mezcla resultante se eleva a temperatura ambiente
y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 1 hora. Con
posterioridad, se añaden 8 ml de agua a la mezcla de reacción y el
pH se ajusta a 5,5 con una disolución de hidróxido de sodio de 5
moles/litro, después de lo cual la capa orgánica se separa. La capa
orgánica obtenida se somete a eliminación del disolvente mediante
destilación a presión atmosférica y a el residuo obtenido se le
añaden 12 ml de ciclohexano y 12 ml de n-hexano y
después el sedimento depositado se recoge mediante filtración para
obtener 2,43 g (rendimiento: 52,0%) de cristales incoloros de
cloruro de
5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}-bencilo.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1634.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,16 (9H, s),
1,49 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,48 (1H, d, J = 11,7Hz), 5,07 (1H, d, J =
11,7Hz), 5,00-5,40 (1H, m),
5,70-6,10 (1H, m), 7,10-7,60 (3H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla disolvente de 30 g de una
disolución acuosa al 50% (p/p) de hidróxido de sodio y 40 ml de
tolueno se le añaden 10 g de acetato de
5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)-amino]etil}bencilo
y 0,27 g de bromuro de
tetra-n-butilamonio a temperatura
ambiente, y la temperatura de la mezcla resultante se eleva a 35ºC,
después de lo cual la mezcla se agita durante 1 hora. La mezcla se
enfría a temperatura ambiente y después de eso se añaden 30 ml de
agua a la mezcla de reacción, después de lo cual la capa orgánica se
separa. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro
y después el sulfato de magnesio anhidro se separa mediante
filtración. Al producto filtrado obtenido se le añaden 3,98 g de
trietilamina y la mezcla resultante se enfría a 10ºC, después de lo
cual se añaden a esto gota a gota 3,86 g de cloruro de
metanosulfonilo a lo largo de 10 minutos. A la misma temperatura,
la mezcla se agita durante 30 minutos y después de eso se añaden 30
ml de agua a la mezcla de reacción, después de lo cual la capa
orgánica se separa. A la capa orgánica obtenida se le añaden 30 g
de una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 50% (p/p) y la
temperatura de la mezcla resultante se eleva a 35ºC, después de lo
cual se añaden a esto 0,27 g de bromuro de
tetra-n-butilamonio. La mezcla se
agita a la misma temperatura durante 1 hora y 35 minutos y después
se enfría a temperatura ambiente, después de lo cual se añaden 30
ml de agua a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separa. La
capa orgánica separada se lava con agua y después de eso el
disolvente se separa mediante destilación a presión reducida,
después de lo cual al residuo obtenido se le añaden 10 ml de
etilenglicol y 20 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla
resultante se calienta a reflujo durante 4 horas. Después de
enfriar, a la mezcla de reacción se le añaden 40 ml de agua y 20 ml
de tolueno y después la capa acuosa se separa. La capa acuosa
obtenida se trata con carbón activado y a esto se le añaden después
40 ml de cloruro de metileno, después de lo cual el pH se ajusta a
11 con una disolución acuosa al 20% (p/p) de hidróxido de sodio. Con
posterioridad, la capa orgánica se separa y se seca sobre sulfato
de magnesio anhidro y después de eso a la capa orgánica se le añaden
2,98 g de trietilamina, después de lo cual la mezcla resultante se
enfría a -15ºC y después se añaden a esto 7,43 g de cloruro de
tritilo. La temperatura de la mezcla de reacción es eleva a
temperatura ambiente y la mezcla se agita a la temperatura ambiente
durante 30 minutos, después de lo cual se añaden a esto 20 ml de
agua y la capa orgánica se separa. La capa orgánica separada se
somete a eliminación del disolvente, mediante destilación a presión
atmosférica y se añaden 45 ml de isopropanol al residuo obtenido,
después de lo cual el sedimento depositado se recoge mediante
filtración para obtener 10,11 g (rendimiento: 79,0%) de cristales de
color violeta pálido de
(1R)-5-bromo-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-isoindol.
[\alpha]_{D} +92º (25ºC, c=1,0,
CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: 1596.
RMN (CDCl_{3}) \delta valor: 1,37 (3H, d, J
= 6,4Hz), 3,99 (1H, d, J = 16,8Hz), 4,3-4,6 (2H, m),
6,5-7,6 (18H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se repite la misma reacción de cierre del anillo
que en el Ejemplo III-6 remplazando el acetato de
5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]etil}bencilo
por cloruro
5-bromo-2-{(1R)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-etil}bencilo
para obtener
(1R)-5-bromo-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-isoindol.
\vskip1.000000\baselineskip
En 230 ml de tetrahidrofurano se disuelven 46 g
de
N-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-2,2-dimetilpropanamida,
y a esta disolución se le añaden gota a gota 300 ml de fenil litio
(disolución 1,62 M de ciclohexano-éter dietílico) a -35ºC y la
temperatura de la mezcla resultante se eleva a -5ºC, después de lo
cual la mezcla se agita a la misma temperatura durante 2 horas. Con
posterioridad, se añaden 19,46 g de paraformaldehído a la mezcla y
la mezcla resultante se agita a 5ºC durante 1 hora, después de lo
cual se añaden 138 ml de agua a la mezcla de reacción, y la capa
orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se seca con Zeolum 4A
y después Zeolum 4A se separa mediante filtración. Al producto
filtrado obtenido se le añaden 40,95 g de trietilamina y 37,10 g de
cloruro de metanosulfonilo a 10ºC y la mezcla resultante se agita a
la misma temperatura durante 30 minutos. Con posterioridad, se
añaden 92 ml de agua a la mezcla de reacción y el pH se ajusta a 2,5
con 6 moles/litro de ácido clorhídrico, después de lo cual la capa
orgánica se separa. A la capa orgánica separada se le añaden 138 g
de una disolución acuosa al 50% (p/p) de hidróxido de sodio y 4,6 g
de bromuro de tetra-n-butilamonio y
la mezcla resultante se agita a 20ºC durante 2 horas, después de lo
cual se añaden 92 ml de agua a la mezcla de reacción y la capa
orgánica se separa. A la capa orgánica obtenida se le añaden 92 ml
de agua y el pH se ajusta a 3,0 con 6 moles/litro de ácido
clorhídrico, después de lo cual el disolvente se separa mediante
destilación a presión atmosférica. Al residuo obtenido se le añaden
46 ml de etilenglicol y 92 ml de ácido clorhídrico conc., y la
mezcla resultante se calienta a reflujo durante 6 horas. Después de
enfriar, a la mezcla de reacción se le añaden 138 ml de agua y 92
ml de tolueno, y la capa acuosa se separa. La capa acuosa se trata
con carbón activado y después de eso se añaden a esto 138 ml de
cloruro de metileno, después de lo cual el pH se ajusta a 11 con 5
moles/litro de una disolución acuosa de hidróxido de sodio. Con
posterioridad, la capa orgánica se separa y se seca sobre Zeolum
4A. A la capa orgánica obtenida se le añaden 13,10 g de trietilamina
y la mezcla resultante se enfría a -15ºC y después se añaden a esto
31,59 g de cloruro de tritilo. La temperatura de la mezcla de
reacción se eleva a temperatura ambiente y la mezcla se agita a la
temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual se
añaden a esto 138 ml de agua y la capa orgánica se separa. La capa
orgánica separada se somete a eliminación del disolvente mediante
destilación a presión atmosférica y al residuo obtenido se le
añaden 207 ml de isopropanol y el sedimento depositado se recoge
mediante filtración para obtener 42,5 g (rendimiento: 57,7%) de
cristales de color violeta pálido de
(1R)-5-bromo-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-isoindol.
Los valores de las propiedades físicas de este
compuesto fueron idénticos a los del compuesto obtenido en Ejemplo
III-6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
III-1
En 67,5 ml de tetrahidrofurano se disuelven 13,5
g de
(1R)-5-bromo-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-isoindol,
y a esta disolución se le añaden gota a gota 19,7 ml de una
disolución en n-hexano de n-butil
litio (1,66 M disolución) a -50ºC a lo largo de 10 minutos. A la
misma temperatura, la mezcla resultante se agita durante 45 minutos
y después de eso se añaden gota a gota a la mezcla 5,87 g de borato
de triisopropilo a lo largo de 15 minutos, después de lo cual la
mezcla se agita a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de
reacción se añade a 67,5 ml de agua y la mezcla resultante se agita
a 10ºC durante 1 hora, después de lo cual el pH se ajusta a 7 con
ácido acético y la capa orgánica se separa. La capa orgánica
separada se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después de eso
el disolvente se separa de la capa mediante destilación a presión
reducida. El residuo obtenido se recristaliza en ciclohexano para
obtener 8,6 g de cristales de color gris parduzco de ácido
(1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolilborónico.
[\alpha]_{D} +59º (28ºC, c=1,0,
CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}:
\nu_{B-O} 1356.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,40 (3H, d, J
= 6,3Hz), 4,1-4,8 (3H, m), 6,6-7,8
(18H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
III-2
En una mezcla disolvente de 4 ml de
tetrahidrofurano y 1,5 ml de hexano se suspenden 1 g de ácido
(1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolilborónico
y después se añaden a la suspensión 0,24 g de dietanolamina,
después de lo cual la mezcla resultante se agita durante 20
minutos. El sedimento depositado se recoge mediante filtración para
obtener 0,88 g de cristales incoloros de
2-[(1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil]-1,3,6,2-dioxaza-
borocano.
borocano.
[\alpha]_{D} +57,2º (25ºC, c=0,33,
CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}: 1490, 1446.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,18 (3H, d, J
= 6,1Hz), 2,4-4,6 (12H, m), 6,5-7,8
(18H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
III-3
En una mezcla disolvente de 2 ml de agua y 5 ml
de acetato de etilo se suspenden 1,34 g de
2-[(1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil]-1,3,6,2-dioxazaborocano
y a esta suspensión se le añaden 1,0 g de
7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato
de etilo, 0,55 g de carbonato de sodio y 0,05 g de cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II), después de lo cual
la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 horas en una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se añade a una mezcla
disolvente de 10 ml de cloruro de metileno y 10 ml de agua y la capa
orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se lava con solución
salina saturada y después se seca sobre sulfato de magnesio
anhidro, después de lo cual el disolvente se separa de la capa
mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se
recristaliza en etanol para obtener 1,55 g de
1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[(1R)-1-metil-2-tritil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato
de etilo.
[\alpha]_{D} +32º (27ºC, c=1,0,
CHCl_{3}).
IR (KBr) cm^{-1}; \nu_{c=o} 1734,
1690.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta:
0,8-1,9 (10H, m), 3,9-4,9 (6H, m),
5,51 (1H, t, J = 75Hz), 6,7-8,0 (19H, m), 8,35 (1H,
d, J = 8,0 Hz), 8,66 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
IV-1
A una mezcla disolvente de 193,3 g de bromo y
600 ml de cloruro de metileno se le añaden gota a gota 176,1 g de
terc-butilamina a -20ºC a lo largo de 1 hora y la
mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 1 hora,
después de lo cual se añaden a la mezcla 100,0 g de
m-hidroxibenzoato de etilo en 5 porciones. La
mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 2 horas,
después a 0ºC durante 1 hora y adicionalmente a temperatura
ambiente durante 10 horas. La materia depositada se recoge mediante
filtración y a la materia obtenida se le añaden 500 ml de acetato
de etilo y 300 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/litro, y la capa
orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución salina
saturada y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se separa mediante destilación a presión reducida. El
residuo obtenido se purifica mediante destilación a presión
reducida (135-142ºC/0,5 mmHg) para obtener 121,0 g
de un producto oleoso incoloro de
2,4-dibromo-3-hidroxibenzoato
de etilo.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1722.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,40 (3H, t, J
= 7,1Hz), 4,40 (2H, c, J = 7,1Hz), 6,39 (1H, s ancho), 7,26 (1H, d,
J = 8,3Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,3Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla disolvente de 400 ml de una
disolución acuosa al 35% de hidróxido de sodio y 49,8 g de bromuro
de tetrabutilamonio se le añaden una disolución de 100,0 g de
2,4-dibromo-3-hidroxibenzoato
de etilo en 400 ml de tolueno y después de eso se añaden mediante
insuflación 53,4 g de clorodifluorometano a la mezcla resultante a
temperatura ambiente a lo largo de 1 hora. A la mezcla de reacción
se le añaden 400 ml de agua y la capa orgánica se separa. La capa
orgánica obtenida se lava con solución salina saturada y después se
seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separa
mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se
purifica mediante una cromatografía en columna [eluyente;
n-hexano : acetato de etilo = 10 : 1] para obtener
110,8 g de cristales incoloros de
2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzoato
de etilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1727.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,41 (3H, t, J
= 7,1Hz), 4,41 (2H, c, J = 7,1Hz), 6,65 (1H, t, J = 74Hz), 7,48 (1H,
d, J = 8,3Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,3Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
En 10 ml de N,N-dimetilformamida
se disuelven 10,0 g de
2,4-dibromo-3-hidroxibenzoato
de etilo y a la solución se le añaden 4,5 g de carbonato de potasio
y después 100 ml de una disolución en
N,N-dimetilformamida de clorodifluorometano
(disolución 10 M), después de lo cual la mezcla resultante se agita
a 120-130ºC durante 3 horas en un tubo sellado. La
mezcla de reacción se añade a una mezcla disolvente de 100 ml de
acetato de etilo y 100 ml de agua, y el pH se ajusta a 2 con ácido
clorhídrico de 6 moles/litro, después de lo cual la capa orgánica se
separa. La capa orgánica obtenida se lava con solución salina
saturada y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se separa mediante destilación a presión reducida. El
residuo obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna
[eluyente; n-hexano : acetato de etilo = 4 : 1] para
obtener 10,8 g de cristales incoloros de
2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzoato
de etilo.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1717.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 6,68 (1H, t, J
= 74,0Hz), 7,60-7,90 (2H, m), 8,83 (1H, s
ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
En 600 ml de cloruro de metileno se disuelven
100,0 g de ácido
2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzoico
y a esto se le añaden 21,6 g de imidazol y 96,5 g de trietilamina,
después de lo cual se añaden a la mezcla resultante 37,8 g de
cloruro de tionilo enfriando con hielo. La mezcla resultante se
agita a la misma temperatura durante 30 minutos y adicionalmente a
temperatura ambiente durante 1 hora. Con posterioridad, se añaden
sucesivamente 27,5 g de cloruro de magnesio, 29,3 g de
trietilamina, 98,4 g de monoetilmalonato de potasio y 100 ml de
N,N-dimetilformamida a la mezcla y la mezcla
resultante se calienta a reflujo durante 6 horas. A la mezcla de
reacción se le añaden 600 ml de agua y el pH se ajusta a 1 con
ácido clorhídrico de 6 moles/litro, después de lo cual la capa
orgánica se separa. La capa orgánica obtenida se lava sucesivamente
con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio,
agua y solución salina saturada, y después de eso, se seca sobre
sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se
separa mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido
se purifica mediante una cromatografía en columna [eluyente;
n-hexano : acetato de etilo = 20 : 1] para obtener
108,2 g de cristales incoloros de
2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzoilo
acetato de etilo.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1670.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,25 (1,8H, t,
J = 7,1Hz), 1,34 (1,2H, t, J = 7,1Hz), 3,98 (1,28, s), 4,19 (1,2H,
c, J = 7,1 Hz), 4,29 (0,8H, c, J = 7,1Hz), 5,40 (0,4H, s), 6,65 (1H,
t, J = 73,7Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,65 (0,6H, d, J = 8,3Hz),
7,69 (0,4H, d, J = 8,3Hz), 12,41 (0,4H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
En 600 ml de cloruro de metileno se disuelven
100,0 g de
2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzoilacetato
de etilo y a la solución se le añaden 31,9 g de anhídrido acético y
37,2 g de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida,
después de lo cual la mezcla resultante se agita a la temperatura
ambiente durante 1 hora y el disolvente se separa mediante
destilación a presión reducida. El residuo obtenido se disuelve en
500 ml de isopropanol, y se añaden a esto 14,8 g de
ciclopropilamina, después de lo cual la mezcla resultante se agita a
la temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales depositados
se recogen mediante filtración para obtener 95,2 g de cristales
incoloros de
2-(2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzoil)-3-ciclopropilaminoacrilato
de etilo.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1675,
1621.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta:
0,60-1,20 (7H, m), 2,80-3,20 (1H,
m), 3,96 (2H, c, J = 7,1Hz), 6,61 (1H, t, J = 74,0Hz), 6,92 (1H, d,
J = 8,3Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,28 (0,8H, d, J = 13,9 Hz),
8,37 (0,2H, d, J = 13,9Hz), 9,60-9,90 (0,2H, m),
10,80-11,30 (0,8H, m).
\newpage
En 400 ml de dimetilsulfóxido se disuelven 100,0
g de
2-(2,4-dibromo-3-difluorometoxibenzoil)-3-ciclopropilaminoacrilato
de etilo y después se añaden a esto 34,3 g de carbonato de potasio,
después de lo cual la mezcla resultante se agita a 90ºC durante 2
horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y
después de eso se añaden a esto 800 ml de agua, después de lo cual
los cristales depositados se recogen mediante filtración para
obtener 78,3 g de cristales incoloros de
7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato
de etilo.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=0} 1687,
1640.
RMN (CDCl_{3}) valor \delta:
0,70-1,70 (7H, m), 3,70-4,70 (3H,
m), 6,52 (1H, t, J = 74,5Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,24 (1H, d,
J = 8,5Hz), 8,59 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
IV-1
En 15 ml de etanol se disuelven 2,5 g de
(R)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolina,
y a esto se le añaden 2,8 g de
7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato
de etilo y 1,1 g de carbonato de sodio. Con posterioridad, se
añaden a la mezcla 150 mg de carbón activado con paladio al 10% en
una atmósfera de nitrógeno y después de eso la mezcla resultante se
calienta a reflujo durante 3 horas en la misma atmósfera. La mezcla
de reacción se enfría y después de eso se añade a una mezcla
disolvente de 15 ml de agua y 30 ml de acetona, y los cristales
depositados se recogen mediante filtración para obtener 3,6 g de
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato
de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
IV-2
En 68 ml de ácido clorhídrico conc. se suspenden
34 g de
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-[2-(2,2-dimetilpropanoil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato
de etilo, y la suspensión se calienta a reflujo durante 3 horas,
después de lo cual se añaden a la mezcla resultante 340 ml de agua
y 170 ml del disolvente se separan de la mezcla mediante destilación
a presión atmosférica a lo largo de 3 horas. La mezcla de reacción
se enfría y después de eso se añaden 17 ml de etanol a la mezcla,
después de lo cual los cristales depositados se recogen mediante
filtración. El hidrocloruro de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico
resultante se suspende en 340 ml de agua y el pH de la mezcla se
ajusta a 7,5 con una disolución de hidróxido de sodio de 2
moles/litro, después de lo cual los cristales depositados se recogen
mediante filtración para obtener 25,55 g de monohidrato de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción
IV-3
En 192 ml de etanol del 50% se suspenden 24 g de
monohidrato de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico,
y la suspensión se calienta a 40ºC, después de lo cual se añaden
5,71 g de ácido metanosulfónico para formar una disolución
uniforme. Con posterioridad, se añaden 2,4 g de carbón activado y la
mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 10
minutos, después de lo cual la materia insoluble se elimina mediante
filtración. El producto filtrado se concentra y los cristales
depositados se recogen mediante filtración para obtener 26,64 g de
monohidrato de metanosulfonato de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
En 192 ml de etanol que contiene agua al 50% se
suspenden 24 g de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico
y la suspensión se calienta a 40ºC, después de lo cual se añaden
5,71 g de ácido metanosulfónico a la suspensión calentada para
formar a disolución uniforme. Con posterioridad, la disolución se
agita a la misma temperatura durante 10 minutos y después de eso se
filtra, y el producto filtrado se concentra, después de lo cual los
cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener
26,64 g de monohidrato de metanosulfonato de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1724,
1615.
RMN (TFA-d) valor \delta:
1,2-2,1 (7H, m), 3,16 (3H, s),
4,7-5,7 (4H, m), 6,21 (1H, t, J = 72Hz),
7,5-8,0 (3H, m), 8,14 (1H, d, J = 10Hz), 8,78 (1H,
d, J = 10Hz), 9,66 (1H, s).
Contenido de agua: 3,31%.
\vskip1.000000\baselineskip
En 4 ml de etanol se suspenden 0,2 g de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico
y después la suspensión se calienta a 70ºC, después de lo cual se
añaden 45 mg de ácido metanosulfónico a la suspensión calentada
para formar una disolución uniforme. Con posterioridad, la
disolución se agita a la misma temperatura durante 1 hora y después
se enfría a temperatura ambiente, después de lo cual los cristales
depositados se recogen mediante filtración para obtener 0,20 g de
metanosulfonato de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1716,
1613.
RMN (TFA-d) valor \delta:
1,2-2,1 (7H, m), 3,16 (3H, s),
4,6-5,6 (4H, m), 6,21 (1H, t, J = 73Hz),
7,4-8,0 (3H, m), 8,17 (1H, d, J = 10Hz), 8,80 (1H,
d, J = 10Hz), 9,66 (1H, s).
Contenido de agua: 0,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
En 2 ml de etanol se suspenden 0,2 g de
monohidrato de metanosulfonato de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico
y la suspensión se agita a la temperatura ambiente durante 15
horas, y después se somete a recolección mediante filtración para
obtener 0,14 g de metanosulfonato de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
Los valores de las propiedades físicas del
compuesto obtenido antes fueron idénticos a los del compuesto
obtenido en Ejemplo V-2.
Contenido de agua: 0,33%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
V-1
En 10 ml de etanol que contiene agua al 50% se
suspenden 0,5 g de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico
y la suspensión se calienta a 50ºC, después de lo cual se añaden a
la suspensión calentada 0,14 g de ácido fosfórico para formar una
disolución uniforme. Con posterioridad, la disolución se agita a la
misma temperatura durante 10 minutos y después se somete a
filtración. El producto filtrado se enfría a temperatura ambiente y
después los cristales depositados se recogen mediante filtración
para obtener 0,32 g de fosfato de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1722,
1616.
RMN (TFA-d) valor \delta:
1,1-2,1 (7H, m), 4,5-5,6 (4H, m),
6,20 (1H, t, J = 75Hz), 7,4-8,0 (3H, m), 8,14 (1H,
d, J = 10Hz), 8,80 (1H, d, J = 10Hz), 9,65 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
V-2
En 8,2 ml de etanol que contiene agua al 40% se
suspenden 0,7 g de
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico
y después se añaden a esto 0,16 g de ácido
L-láctico, después de lo cual la mezcla resultante
se calienta a 50ºC para formar una disolución uniforme. Con
posterioridad, la disolución se somete a filtración a la misma
temperatura y el producto filtrado se concentra después de eso, y
los cristales depositados se recogen mediante filtración para
obtener 0,57 g de L-lactato de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=0} 1723,
1616.
RMN (TFA-d) valor \delta:
1,2-2,1 (10H, m), 4,4-5,6 (5H, m),
6,19 (1H, t, J = 72Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 8,14 (1H,
d, J = 10Hz), 8,79 (1H, d, J = 10Hz), 9,64 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
V-3
En 9,4 ml de etanol que contiene agua al 25% se
suspenden 1,2 g de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico,
y a esto se añaden 2,57 ml de 1 moles/litro de una disolución
acuosa de hidróxido de sodio, después de lo cual la mezcla
resultante se expone a ondas ultrasónicas durante 1 hora para formar
una disolución uniforme. Con posterioridad, la mezcla de reacción
se lava dos veces con cloroformo, y se concentra, y los cristales
depositados se recogen mediante filtración para obtener 0,49 g de
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato
de sodio.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1636.
RMN (TFA-d) valor \delta:
1,2-2,1 (7H, m), 4,6-5,6 (4H, m),
6,20 (1H, t, J = 72Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 8,17 (1H,
d, J = 10Hz), 8,79 (1H, d, J = 10Hz), 9,66 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
V-4
En 42 ml de etanol que contiene agua al 50% se
suspenden 0,2 g de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico
y después se añaden a esto 0,11 g de ácido cítrico, después de lo
cual la mezcla resultante se calienta a 65ºC para formar una
disolución uniforme. Con posterioridad, la disolución se filtra a la
misma temperatura y el producto filtrado se concentra, después de
lo cual los cristales depositados se recogen mediante filtración
para obtener 0,24 g de citrato de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1724,
1616.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
V-5
En 0,75 ml de ácido acético se suspenden 0,5 g
de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico
y la suspensión se calienta a 80ºC para formar una disolución
uniforme. Con posterioridad, la disolución se filtra a la misma
temperatura y después se añaden 2,5 ml de etanol al producto
filtrado, después de lo cual los cristales depositados se recogen
mediante filtración para obtener 0,24 g de acetato de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=0} 1723,
1622.
RMN (TFA-d) valor \delta:
1,2-2,1 (7H, m), 2,28 (3H, s),
4,7-5,6 (4H, m), 6,20 (1H, t, J = 74Hz),
7,5-8,0 (3H, m), 8,14 (1H, d, J = 10Hz), 8,80 (1H,
d, J = 10Hz), 9,64 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
V-6
En 20 ml de etanol que contiene agua al 50% se
suspenden 1,0 g de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico
y la suspensión se calienta después a 50ºC, después de lo cual se
añaden a esto 0,41 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/litro para
formar una disolución uniforme. Con posterioridad, la disolución se
agita a la misma temperatura durante 10 minutos y después se
filtra. El producto filtrado se enfría a temperatura ambiente y los
cristales depositados después de eso se recogen mediante filtración
para obtener 0,56 g de hidrocloruro de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=0} 1722,
1616.
RMN (TFA-d) valor \delta:
1,2-2,1 (7H, m), 4,5-5,6 (4H, m),
6,21 (1H, t, J = 73Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 8,15 (1H,
d, J = 10Hz), 8,78 (1H, d, J = 10Hz), 9,65 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
V-7
En 12 ml de etanol que contiene agua al 20% se
suspenden 0,6 g de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico
y después se añaden a esto 74 mg de etóxido de magnesio, después de
lo cual la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 2 horas.
Con posterioridad, la mezcla de reacción se enfría a temperatura
ambiente y después de eso los cristales se recogen mediante
filtración para obtener 0,55 g de la sal magnesio de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=o} 1612.
RMN (TFA-d) valor \delta:
1,1-2,1 (7H, m), 4,5-5,6 (4H, m),
6,20 (1H, t, J = 73Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 8,12 (1H,
d, J = 10Hz), 8,78 (1H, d, J = 10Hz), 9,65 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
V-8
En 10 ml de etanol que contiene agua al 50% se
suspenden 0,5 g de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico
y la suspensión se calienta después a 50ºC, después de lo cual se
añaden a esto 0,12 g de ácido sulfúrico para formar una disolución
uniforme. Con posterioridad, la disolución se agita a la misma
temperatura durante 10 minutos y después se filtra. El producto
filtrado se enfría a temperatura ambiente y después de eso los
cristales depositados se recogen mediante filtración para obtener
0,34 g de sulfato de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3,dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
IR (KBr) cm^{-1}: \nu_{c=0} 1724,
1615.
RMN (TFA-d) valor \delta:
1,2-2,1 (7H, m), 4,6-5,6 (4H, m),
6,20 (1H, t, J = 73Hz), 7,5-8,0 (3H, m), 8,12 (1H,
d, J = 10Hz), 8,80 (1H, d, J = 10Hz), 9,65 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
V-1
Se mezclan 380,4 g de monohidrato de
metanosulfonato de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico,
83,1 g de lactosa, 36 g de almidón de maíz y 27 g de
carboximetilalmidón sódico (Primojel, Matsutani Kagaku), y la
mezcla se introduce después de eso en una amasadora (amasadora de
banco de pequeño tamaño, Koike Tekko) y después se amasa mientras
se añaden gradualmente 180 g de una solución acuosa de
hidroxipropilcelulosa al 6% (HPC-L, Nippon Soda).
El producto amasado se somete a reducción de tamaño mediante un
molino mecánico (PS-04S, Dalton, rejilla de tipo
espina de pescado de 2-mm) y después se seca
insuflando aire a 40ºC durante la noche. Después del secado, el
producto se somete a reducción del tamaño mediante un molino
mecánico (rejilla cuadrada de malla 20), y después de eso, se
añaden a esto 2,7 g de estearato de magnesio y se mezcla para
preparar un polvo para comprimir. Este polvo se comprime mediante
una máquina de comprimir de tipo giratorio (HP-18,
Hata Tekko) utilizando un troquel que tiene un diámetro de 7,5 mm de
manera que el peso de un comprimido pasa a ser de 180 mg para
obtener comprimidos que contienen cada uno 100 mg de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico
(en forma de la base libre). Este comprimido se somete a
revestimiento pelicular en un sistema acuoso mediante un
procedimiento convencional (4 mg de hidroxipropilmetilcelulosa
(TC-5), 0,8 mg de Macrogol 6000, 0,4 mg de óxido de
titanio y 0,4 mg de talco por comprimido) para obtener un comprimido
con revestimiento pelicular.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
V-2
En 958 g de agua para inyectables se introducen
6,338 g de monohidrato de metanosulfonato de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico
mientras se agita para disolver el último en la primera. A la
solución se le añaden 0,62 ml de ácido metanosulfónico de 0,1
moles/litro y 50 g de D-manitol y la mezcla
resultante se agita adicionalmente. Después de su completa
disolución, la disolución se filtra a través de un filtro de
membrana de 0,22 \mum. Este producto filtrado se carga en viales
en una proporción de 100 ml por vial y cada uno de los viales se
tapa con un tapón de compuesto de goma y una tapa de aluminio y
después de eso se somete a esterilización con vapor de agua (121ºC,
20 minutos) para obtener inyectables, conteniendo cada vial 500 mg
de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico
(en forma de la base libre).
\vskip1.000000\baselineskip
El metanosulfonato de T-3811
tiene una solubilidad notablemente alta a un pH fisiológicamente
aceptable y adicionalmente el monohidrato del metanosulfonato de
T-3811 no tiene polimorfismos y tiene una buena
estabilidad frente a la humedad y por tanto es útil como sustancia
de partida para una composición que comprende T-3811
como ingrediente activo, particularmente para una preparación de
T-3811.
Claims (4)
1. Metanosulfonato de ácido
(R)-1-Ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1
H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
2. Monohidrato de metanosulfonato de ácido
(R)-1-Ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico.
3. Una composición que comprende un ingrediente
activo seleccionado entre el grupo que consiste en metanosulfonato
de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico
y monohidrato de metanosulfonato de ácido
(R)-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-7-(1
-metil-2,3-dihidro-1H-5-isoindolil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico,
y un ingrediente inactivo.
4. La composición de acuerdo con la
Reivindicación 3, donde el ingrediente inactivo es un portador
aceptable como preparación.
Applications Claiming Priority (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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