JPH07502257A

JPH07502257A - 抗生物質化合物

Info

Publication number: JPH07502257A
Application number: JP4506958A
Authority: JP
Inventors: ベッツ，　マイケル　ジョン; ブリュールト，　グロリア　アン
Original assignee: ゼネカ　リミテッド; ゼネカ　ファルマ
Priority date: 1991-04-08
Filing date: 1992-04-02
Publication date: 1995-03-09
Also published as: EP0580632A1; WO1992017480A1; CA2107782A1; AU1447392A; GB9107342D0; US5447925A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗生物質化合物本発明は、カルバペネムおよび特にジヒドロキシベンゼンまたは類縁基を含有するその化合物に関する。

更に、本発明は、該カルバペネム化合物の製造法、該カルバペネム化合物の中間体、治療剤としての該カルバペネム化合物の使用および該カルバペネム化合物を含有する医薬調剤に関する。本発明の化合物は、抗生物質であり、例えばヒトを含めた哺乳動物における細菌による感染症の処置において、従来、抗生物質で処置された任意の疾病の処置に使用できる。

カルバペネムは、まず、１９７４年に発酵培地から単離され、広域スペクトルの抗菌活量を有することが見出された。この発見以来多くの研究は、新規のカルバペネム誘導体を創造し、多数の特許および科学論文が公開された。

市販されている第１の、これまでは唯一のカルバペネムは、イミベネム（Ｎ−ホルムイミドイルチェンアミシン）である、前記化合物は、抗菌活量の広域スペクトルを有する６本発明は、特にシュードモナス・アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の菌株およびイミペネムに対する耐性を示している前記生物の菌株に抗する特に良好な抗菌活量を有する化合物を提供する。更に、本発明の化合物の多くは、有利な薬物動態学を示す。

本発明に記載されたカルバペネム誘導体は、一般に認められている半ば体系化された命名法により命名されている：本発明によれば、式（■）：Ｒ１は、１−ヒドロキシエチル基、ｌ−フルオロエチル基またはヒドロキシメチル基を表し；Ｒ２は、水素原子または０１〜Ｃ４アルキル基を表し。

ｎは、０または整数１〜４を表し：およびＰは、基Ｒ３およびＲ“で置換されたベンゼン環を表し、この場合、オルト位では互いに関連しているＲ３およびＲ゛で置換されたベンゼン環を表し、この場合、Ｒ３およびＲ″は、それぞれ独立にヒドロキシ基を表すかまたはその生体内で加水分解可能なエステルを表すかまたはＰは、式（、＋　１　）または（ＩＩ＋）　・〔式中、Ｍは、酸素原子を表すかまたは！Ｎ　Ｒ’を表し、この場合、Ｒ’は、水素原子またはＣ３〜ｃ４アルキル基を表し；環Ｐは、場合によっては更に置換されている〕で示される基を表す）で示される化合物またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエステルが得られる。

有利なＲ１は、１−ヒドロキシエチル基である。

Ｒ２は、水素原子を表すかまたはＣ３〜ＣＪアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基およびｎ−ブチル基を表す。有利なＲ２は、水素原子またはメチル基を表し、特にＲ１は、メチル基を表す。

ｎは、０または整数１〜４を表す。適当なｎは、１〜４、例えばメチレン基またはエチレン基である。有利なｎは、０である。

１つの実施態様の場合、Ｐは、式（目）の環である。

他の実施態様の場合、Ｐは、式（ＩＩりの環である。

従って、適当なＭは、ピラノン環を形成する酸素原子である。もう１つの実施態様の場合、Ｍは、−ＮＲ・−を表し、この場合、Ｒ’は、水素原子を表すかまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基、例えばメチル基またはエチル基を表す、従って、有利なＲ６は、３．４−ジヒドロキシピリジン環を形成する水素原子である。

有利な実施態様の場合、Ｐは、ベンゼン環を表す。

Ｒ′は、ヒドロキシ基を表すかまたはその生体内で加水分解可能なエステルを表す　Ｒ４は、ヒドロキシ基を表すかまたはその生体内で加水分解可能なエステルを表す。

生体内で加水分解可能なエステルは、ヒトの体内での加水分解により、親ヒドロキシまたはカルボキシ化合物を生じるような製薬学的に認容性のエステルである。この種のエステルは、被験化合物を、例えば試験動物へ静脈により投与し、引続き、試験動物の体液を検査することによって確認することができる。ヒドロキシ基のために適当な生体内で加水分解可能なエステルは、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ，アルコキシカルボニルオキシ基、例えばエトキシカルボニルオキシ基、フェニルアセトキシ基およびフタリジル基を包含する。カルボキシ基のために適当な生体内で加水分解可能なエステルは、０１〜Ｃ，アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル二０１〜Ｃ，アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；ｃ１〜ｃ１シクロアルコキシカルボニルオキシＣ３〜ｃ、フルキル、例えばｌ−シクロへキシルオキシカルボニルオキシエチル：１．３−ジオクソレンー２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオクソレンー２−オニルメチル；フタリジルエステルおよび０１〜Ｃ，アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−エトキシカルボニルオキシエチルを包含し、かつ本発明の化合物中の任意のカルボキシ基において形成されてもよい。

有利に、Ｒ３およびＲ４は、同じものを有し、かつ双方ともヒドロキシ基であるかまたは双方とも生体内で加水分解可能なエステルであり、例えば双方ともアセトキシ基またはピバロイルオキシ基である。

前記のように環Ｐは、場合によっては更に置換されている。特に場合による置換基は、０１〜Ｃ，アルキル基１例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基；ハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原子またはフッ素原子；ヒドロキシ０１〜Ｃ，アルキル基、例えばヒドロキシメチル基またはヒドロキシエチル基；アミノ基；ニトロ基：Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ基、例えばメトキシ基またはエトキシ基；カルボキシ０１〜ｃ４アルキル基、例えばカルボキシメチル基またはカルボキシエチル基；Ｃ，−Ｃ，アルカノイルアミノ基、例えばアセトアミド基：Ｎ−アルキル−Ｎ　Ｃｔ〜Ｃ，アルカノイルアミノ基；トリフルオロメチル基：カルボキシ基；カルバモイル基、Ｃ３〜Ｃ，アルキルカルバモイル基、例えばメチルカルバモイル基；ジーＣＩ””’　Ｃ４アルキルカルバモイル基、例えばジー［Ｎ −メチルカルバモイル基。

シアノ基：Ｃ１〜Ｃ，アルカンスルホンアミド基、例えばメタンスルホンアミド基；０１〜Ｃ４アルカノイル基、例えばアセチル基、Ｃ，−Ｃ，アルカノイルオキシ基；例えばアセトキシ基またはプロピオンオキシ基：Ｃ０〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基；０１〜Ｃ４アルキルチオ基、例えばメチルチオ基、Ｃ１〜Ｃ，アルカンスルフィニル基、例えばメタンスルフィニル基、０１〜Ｃ，アルカンスルホニル基、例えばメタンスルホニル基；Ｃ２〜Ｃ，アルケニル基、例えばアリル基またはビニル基；ヒドロキシイミノメチル基（ＮＯＮゴＣＨ−）；Ｃ，〜Ｃ，Ｃｌコキシイミノメチル基、例えばメトキシイミノメチル基；アミノスルホニル基、Ｎ−Ｃ，〜Ｃ４アルキルアミノスルホニル基、例えばＮ−メチルアミノスルホニル基、およびジー［Ｎ−Ｃｌ−０４アルキル］アミノスルホニル基、例えばジー［Ｎ−メチルコアミノスルホニル基を包含する。

環Ｐのための有利な場合による置換基は、フッ素、臭素、塩素、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシ、ジー［Ｎ−メチルカルバモイル基スルホニルおよびメトキシカルボニルである。

当業者は、Ｐが、ベンゼン環である場合には、同じかまたは異なっていてよい場合による置換基３個までが可能であることを理解できる。Ｐが、式（！■）または（ＩＩ＋）の環である場合には、同じがまたは異なっていてよい場合による置換基２〜３個までが可能であることを理解できる。一般には、場合による置換基２個までが選択される。

本発明は、他に記載した場合を除いて、式（１）の化合物の全ての、エビ異性体形、ジアステレオ異性体形および互変体形に及ぶ、この場合、式中では；１つの結合が楔形結合として表されている場合には、このことは、三次元において、この結合は、紙面の表側に突き出していることを表し、１つの結合が破線結合として表されている場合には、三次元において、紙面の裏倒に突き出していることを表す０式（Ｔ）の化合物は、光学活性の多数の別の中心を、即ち：基Ｒ１中（Ｒ ’が１−ヒドロキシエチル基または１−フルオロエチル基を表す場合）；６位：１位（Ｒｔが０１〜Ｃ４アルキル基を表す場合）；およびピロリジン環。

中の２′位および４′位に有する。

有利な化合物は、β−ラクタム陽子が、互いに相関的にトランス配置にあるものである。Ｒ１が１−とドロキシエチル基または１−フルオロエチル基を表す場合には、８−置換基がＲ−配置を有することが有利である。従って、化合物の有利な種類は、式（■＾）：で示される化合物、その製薬学的に認容性の塩および生体内で加水分解可能なエステルであり、この場合、Ｒ″、ｎおよびＰは、前記により定義されたものと同様のものである。

Ｒ１が、Ｃ，−Ｃ，アルキル基、例えばメチル基を表す場合には、化合物はＩＲ配装の形であることが有利である。

本発明の化合物の特に有利な種類は、式（ｔＶ）　：〔式中、Ｒ′およびＲ１は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルボキシメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、メトキシイミノメチル基、メタンスルホニル基、ジー［Ｎ−メチルスルホニル基およびジー［Ｎ−エチルコアミノスルホニル基を表す］で示される化合物である。有利に、ベンゼン環は、アミド結合基に関連して３位および４位で、ヒドロキシ基によって置換されている。ベンゼン環のための詳細な置換パターンは、次のものを包含する。３．４− ジヒドロキシベンゼン、３．４−ジヒドロキシ−５−プロモーベンゼン、２゜５ −ジクロロ−３，４−ジヒドロキシベンゼン、３゜４．５−トリヒドロキシベンゼン、３．４−ジヒドロキシ−６−メトキシカルボニルベンゼン、３．４−ジヒドロキシ−６−カルボキシベンゼン、３．４−ジヒドロキシ−５−シアノベンゼン、３．４−ジヒドロキシ−６−シアノベンゼン、３，４−ジヒドロキシ−５− メタンスルホニルベンゼン、３．４−ジヒドロキシ−６−ジ［Ｎ−エチルコアミノスルホニルベンゼンおよび３，４−ジヒドロキシ−６−ジ［Ｎ−メチル］カルバモイルベンゼン。

本発明の詳細な化合物は、（５Ｒ，６８，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）カルバペネム−３−カルボン酸：（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（５−ブロモ−３，４ −ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）カルバペネム−３−カルボン酸；（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（５−シアノ−３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン４−イルチオ）−６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；（ＩＲ，ＳＲ，６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（６−カルポキシー３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸：（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（５−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸１（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（６−ジー（Ｎ −メチル）カルバモイル）−３゜４−ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ｌ−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；（ＩＲ，ＳＲ，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２ −（２−（６−ジアツー３．４−ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸：（ＩＲ，５Ｒ，６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；（ＩＲ，ＳＲ，６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（４，５−ジヒドロキシピリジン−２−イルカルボニルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。

適当な塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩および燐酸および硫酸を用いて形成された塩を包含する。他の実施態様の場合、適当な塩は、塩基性塩、例えばアルカリ金属塩。

例えばナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム、有機アミン塙、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチルアミンまたはアミノ酸、例えばリシンである。

困難を回避するためには、充填された官能基の数および型および対イオンの原子価に応じて、２個または３個の塩を形成する対イオンが存在していてもよい。

本発明による化合物またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能な前駆物質は、ヒトを含めた哺乳動物の治療学的処置、特に感染症の治療に使用するために、通常、標準の製薬学的実地面により、医薬調剤として調製される。

従って、他の実施態様の場合、本発明によれば、式（１）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエステル並びに製薬学的に認容性の担持剤からなる医薬調剤が得られる。

本発明の医薬調剤は、常法により１例えば経口、直腸または腸管外投与によって処置することが望ましいような疾病症状に投与することができる。前記の目的のために、本発明の化合物は、公知技術水準の方法によって、例えば錠剤、カプセル剤、水性または油性の溶液または！！！！濁液、乳濁液、分散可能な粉末剤、坐剤および滅菌された注射可能な水性または油性の溶液または！！！！濁液の形に調製されてもよい。

本発明の化合物以外に、本発明の医薬調剤は、他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、他のβ−ラクタムまたはアミノグリコシド）、β−ラクタマーゼの阻害剤（例えば、クラプラン酸）、尿細管閉鎖剤（例えば、プロベネシド）および代謝酵素の阻害剤（例えば、デヒドロペブチターゼの阻害剤、例えばシラスタチンのようなＺ−２−アシルアミノ−３−１１換プロペン酸エステル）およびＮ−アシル化アミノ酸（欧州特許出願公開第１７８９１１号明細書も見よ）から選択された１つまたはそれ以上の公知の薬剤を含有するかまたは一緒に投与してもよい。

本発明の適当な医薬調剤は、単位投与量で経口投与に適当な１つの形、例えば、本発明の化合物１００ｍｇ−１ｇを含有する錠剤またはカプセル剤である。

本発明の有利な医薬調剤は、静脈内注射、皮下注射または筋肉注射に適当な１つ、例えば本発明の化合物１〜５０　ｗ　／　ｗ％を含有する滅菌された注射可能な組成物である。

本発明の医薬調剤は、通常、細菌によって引き起こされる感染症を撲滅するためにヒトに投与され、イミベネムに使用されたのと同じ一般的方法で、イミベネムの臨床的使用に関して本発明の化合物の有効性の用量水準により許容しうるちのである。従って、各患者は、本発明の化合物の０．０５〜５ｇ、好ましくは０゜１〜２，５ｇの一日の静脈内、皮下または部内用量を摂取し、この場合、組成物は、−日当り１〜４回、好ましくは−Ｂｌまたは２回投与される。静脈内、皮下および部内用量は、１回注射を用いて投与されてもよい１選択的に、静脈内用量は、連続的注入によって一定時間に亘って投与されてもよい０選択的に、各患者は、−日の腸管外用量とほぼ当量である一日の経口用量を投与される。従って、適当な一日の経口用量は、本発明の化合物０．０５〜５ｇであり、この場合、組成物は、−日当り１〜４回投与される。

もう１つの実施態様によれば、本発明は、式（１）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエステルを製造するための方法を提供し、この方法は、式（Ｖ）　・〔式中、Ｒ１は、前記により定義されたものと同様のものであり、Ｒ１３は、基Ｒ１または１−（保護されたヒドロキシ）エチル基を表し、Ｒ１１は、水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｒ”は、水素原子またはアミノ保護基を表し；ｎは、前記により定義されたものと同様であり、かつＰ’は、場合によっては保護された基Ｐを表し、但し、少なくとも１つの保護基が存在する〕で示される化合物を脱保護し：次に、必要な場合には、（ｉ）製薬学的に認容性の塩を形成し、（１１）エステル化し、生体内で加水分解可能なエステルを形成することからなる。

保護基は、一般に１文献に記載されているかまたは熟練した化学者に、当該の基の保護に適当であると知られている基の全てから選択されてもよ（−１常法によって導入されてもよい。

式（Ｖ）の化合物は、新規のものであり、かつ本発明の他の実施態様を形成する。

保護基は、文献に記載されているかまたは熟練した化学者に、当該の保護基の除去に適当であると知られている全ての常法によって除去されてもよ（、この場合、この種の方法は、分子中のどこかの基の最小の障害を伴って保護基の除去に影響を及ぼすように選択されている。

保護基の詳細な例は、有利に以下に記載されており、この場合、“低級”というのは有利に使用される基が炭素原子１〜４個を有している基を表す、前記の例が全体を１Ｍ！Ｍしていないことは、理解される。保護基の除去のための方法の詳細な例が、以下に記載されている場合には、前記の例が全体を網羅していないことは、理解される。詳細に記載されなかった保護基の使用および脱保護の方法は、勿論、本発明の範囲内にある。

カルボキシ保護基は、エステルを形成する脂肪アルコールまたは芳誉脂肪アルコールまたはエステルを形成するシラノールの残基であってもよい（この場合、記載されたアルコールまたはシラノールは、好ましくは炭素原子１〜２０個を含有する）。

カルボキシ保護基の例は、線状または分枝鎖状の（Ｃ＋〜Ｃ＋＊）アルキル基（例えば、イソプロピル基、ｔ−ブチル基）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、インブトキシメチル基）；低級脂肪アシルオキシ低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば、ｌ−メトキシカルボニルオキシエチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基）、アリール低級アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル基、Ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基およびフタリジル基）。

トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル基およびｔ−ブチルジメチルシリル基）；ジアリール（低級アルキル）シリル基（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル基）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル基）、および（Ｃ７〜Ｃ６）アルケニル基（例えば、アリル基およびビニルエチル基）を包含する。

カルボキシル保護基を除去するのに特に適当な方法は、例えば、酸−１塩基−１金属−または酵素的に接触反応した加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基には水素添加、および０−ニトロベンジルのような基には光分解を包含する。

ヒドロキシ保護基の例は、低級アルケニル基（例えば、アリル基）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル基）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ− ブトキシカルボニル基）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル基）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、Ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル基）；トリ低級アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基）およびアリール低級アルキル基（例えば、ベンジル基）を包含する。

更に、隣接した炭素原子上で置換したヒドロキシ基、例えばカテコールの一部分は、環式シリルエーテルの形で保護されていてもよい。

アミノ保護基の例は、ホルミル基、アルアルキル基（例えば、ベンジル基および置換ベンジル基、例えばｐ−メトキシベンジル基、ニトロベンジル基および２゜４−ジメトキシベンジル基およびトリフェニルメチル基）、ジ−ｐ−アユシルメチル基およびフリルメチル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル基）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、０−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基）；トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル基およびｔ−ブチルジメチルシリル基）；アルキリデン基（例えば、メチリデン基）；ベンジリデン基および置換ベンジリデン基；およびフタルイミド基を包含する。

ヒドロキシおよびアミノ保護基を除去するのに適当な方法は、例えば酸−１塩基 −１金属−または酵素的に接触反応した加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基には水素添加、および０−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基には光分解を本発明の他の実施態様の場合、式（Ｉ）および（Ｖ）の化合物は、ａ）式（■１）および（Ｖｌ＋　）［式中、Ｐｌ、ｎ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”およびＲ”は、前記により定義されたものと同様のものであり、Ｌは、脱離基を表す〕で示される化金物を反応させるか、またはｂ）式（Ｖｌｌ＋）　：〔式中、Ｐｌ、ｎ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１″およびＲ口は、前記により定義されたものと同様のものであり、Ｒｈ、Ｒ１１およびＲ”は、それぞれ独立に０１〜Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基、ジー０１〜Ｃ，アルキルアミノ基およびジアリールアミノ基から選択されているかまたはＲ１４〜Ｒ”の任意の２つは、０− フェニレンジオキシ基を代表し；この場合、任意の官能基は、場合によっては保護されている〕で示される化合物を環化し、次に、必要な場合には、（１）任意の保護基を除去し；（日）製薬学的に認容性の塩を形成し；（ｉｉｉ）エステル化し、生体内で加水分解可能なエステルを形成することによって製造することができる。

適当な式（Ｖｌ）の化合物の場合、Ｌは、ヒドロキシ基の反応性エステル、例えばスルホネート（例えば、Ｃ２〜Ｃ，アルカンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基）、リン酸エステル（例えば、ジフェニルリン酸エステルのようなジアリールリン酸エステル）を表すかまたはＬは、ハロゲン化物（例えば、塩化物）を表す０選択的には、Ｌは、スルホキシド、例えば−３ＯＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯＣＨｌを表し、迅速に置換されてもよい、好ましいしは、ジフェニルリン酸エステル（−ＯＰ　（０）（ＯＰｈ）りである。

式（ｖｌ）の化合物およびその製造は、カルバペネムの文献の記載により公知であり、例えば欧州特許出願公開第１２６５８７号明細書、同第１６０３９１号明細書、同第２４３６８６号明細書および同第３４３４９９号明細書を見よ。

式（Ｖりおよび（Ｖｌ＋）の化合物の間の反応は、有機アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンまたは無機塩基、例えば炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩のような塩基の存在下に、典型的に実施される。

この反応は、有利に、−２５℃ないし環境温度の範囲内、好適にはほぼ０℃で実施される。前記反応は、一般に、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような有機溶剤中で実施される。該反応は、一般に、同様の反応のための文献に記載されたのと同様の方法で実施される。

式（Ｖｌりの化合物は、新規のものであり、かつ本発明の他の実施態様を形成する。

式（Ｖｌ）の化合物は、式（ＩＸ）　：〔式中、ｐｉ、　ｎおよびＲ”は、前記により定義されたものと同様のものであり、Ｒ”は、保護基、例えばＣ２〜Ｃ６アルカノイル基またはＣ２〜Ｃ，アルコキシカルボニル基を表す〕で示される化合物の脱保護によって製造される。Ｒ”の有利なものは、アセチル基およびｔ− ブトキシカルボニル基である０式（ＩＸ）の化合物は、脱保護の標準方法によって式（Ｖｌ！＞の化合物に変換することができ、例えばアセチル基は、水性アルカノール、アルカノールまたは環式エーテル、例えばアリルアルコールまたはテトラヒドロフラン中での塩基性加水分解によって除去することができる。

式（ＩＸ）の化合物は、新規のものであり、かつ本発明の他の実施態様を形成する。

式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）　、（Ｘ）で示される化合物と、その場で形成されてもよい式％式％）：で示される化合物またはその活性化された誘導体との反応によって製造することができ、この場合、Ｐｌ、ｎ、Ｒ”およびＲｌ　＋は、前記により定義されたものと同様のものである１式（ＸＩ）の化合物の活性化された誘導体は、活性化されたエステル、無水物、例えばｌＨ−ベンゾ−ルー［１，２，３］−）−リアゾール−１−イル、ペンタフルオロフェニルおよび（Ｘｌ）に相応するチオカルボン酸の２．３．４−トリクロロフェニルエステルまたはベンズイミダゾール−２ −イルエステルおよび酸塩化物を包含する０式（Ｘ）および（Ｘｌ）の化合物の活性化された誘導体の反応は、アミンをアシル化する標準的な方法で、例えばフィルスマイヤー試薬の存在下に（従って、その場で（Ｈ）の反応性誘導体を形成しながら）、−３０℃ないし＋２５℃範囲内、好ましくは一２０℃ないし＋５℃ の温度で実施されるかまたは塩化スルホニルの存在下に環境温度で実施される。

式（Ｘ）および（Ｘｌ　）の化合物は、当業者に知られた標準的な方法、例えば本明細書に後記された実施例の方法または前記方法とＶｌ似または同様の方法によって製造される。

ｕ　適１．−　ハ、式（Ｖｌｌ＋）　＋７）化合物の場合、Ｒ′４、Ｒ”およびＲ口は、それぞれ独立に０１〜Ｃ，アルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、インプロポキシ基、ｎ−プロポキシ基またはｎ−ブトキシ基；アリールオキシ基、例えば場合によるフェノキシ基；ジー０１〜Ｃ−アルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基；ジアリールアミノ基、例えばジフェニルアミノ、基から選択されているかまたはＲ１〜Ｒ目の任意の２つは、０− フェニレンジオキシ基を代表する。好ましくは、Ｒ１〜Ｒ”のそれぞれは、同一のものであり、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、インプロポキシ基またはｎ−ブトキシ基を表すかまたはフェノキシ基を表す。

式（Ｖｌｌ＋）の化合物は、公知技術水準の常用の条件下で環化され、式（Ｖ）の化合物を形成する。典型的な条件は、本質的に不活性な有機溶剤、例えばトルエン、キシレンまたは酢酸エチル中で、６０〜１５０℃の範囲内の温度で加熱することである。典型的な反応は、窒素雰囲気下で実施され、ラジカルスカベンジャー、例えばヒドロキノンの存在下に行われる。

式（Ｖｌｌ＋）の化合物は、その場で形成されがっ環化されてもよい、式（Ｖｌｌ＋）の化合物は、有利に、式（Ｘｌり〔上記式中、Ｒ”　＊　ｎ　、　Ｒ口〜Ｒ”およびｐ＋は、前記により定義されたものと同様のものである〕で示される化合物および（Ｘｌｌ＋）　：Ｐ　Ｒ１’　Ｒ”　Ｒ”　（Ｘｌ１１）で示される化合物の反応によって製造することができる。好適には、式（Ｘｌｌ＋）の化合物は、亜リン酸塩であるかまたはこの種の化合物の官能性の当量である。

式（Ｘｌ＋＞および（Ｘ［Ｉ＋　”）の化合物の間の反応は、有利に、有機溶剤中、例えばトルエン、キシレン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で実施される。

典型的には、この反応は、高められた温度、例えば６０〜１５０℃で行われる。

式（Ｘ１１）の化合物は、公知技術水準の多くの方法によって製造することができる１例えば、式（Ｘ目）の化合物は、式（ＸＩＶ）　：ｃ式中、Ｒ１、Ｒ”、Ｒ”、ｎおよびｐ＋は、前記により定義されたものと同様のものである〕で示される化合物を、式（ＸＶ）　：ＣＩ−Ｇｏ−Ｃ：ＯＯＲ”　（ＸＶ）〔式中、Ｒ１１は、前記により定義されたものと同様である〕で示される化合物を用いてアシル化することによって製造することができる。

式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ［）　：ｃ式中、Ｒ２およびＲ＋　３は、前記により定義されたものと同様である〕で示される化合物と、式（ＶＴＩ）の化合物との反応によって製造することができる０式（ＸＶＩ　）の化合物は、公知技術水準において公知であり、公知技術水準の常用のアシル化法の下に、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることができる。

次の生物学的試験方法、データおよび実施例は、本発明を説明するために有用である。

抗菌活量本発明の製薬学的に認容性のカルバペネム化合物は、標準的な実験室用微生物に抗して、試験管内での活量の広域スペクトル、グラム陰性およびダラム陽性の２つを有する有用な抗菌剤であり、病原性の細菌に抗する活量のためのスクリーニングのために使用される。

抗菌スペクトルおよび個々の化合物の有効性は、標準的な試験系中で測定することができる。特に１本発明のカルバペネムは、β−ラクタマーゼに対する良好な安定性およびシュードモナス・アエルギノーザの菌株および他のグラム陰性好気性細菌に抗する試験管内での高い活量を有する。

また、本発明の化合物の抗菌性の性質は、生体内での常用の試験の場合に証明することができる。

一般に、カルバペネム化合物は、温血動物に対して相対的に非毒性であることが見出され、その普遍性は、本発明の化合物にも当てはまる０本発明の化合物の代表例は、１ｓ菌感染症に抗する抵抗力を生じさせるために必要とされる過剰な投与量でマウスに投与され、投与された化合物に帰因する明らかな毒性の徴候または副作用は認められなかった。

次の結果は、診断学的感応性試験（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　Ｔｅ５ｔ）を用いる標準的な試験管内での試験系の際の代表的な化合物について得られた。抗菌活量は、１０’ＣＦ（Ｊ／スポットの接種物の大ぎさを用いて寒天稀釈技術によって測定された最低抑制因子濃度（ＭＩＧ）を用いて記載されている。

実施例において：（ａ）ＮＭＲスペクトルは、別記しない限り、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　＊　／　ＣＤ　ｓ　ＣＯＯＤ中で、２００ＭＨｚまたは４００　Ｍ　Ｈ！で計測され：（ｂ）アルキルオキシ基は、プロペン−１−イルオキシ基　−ＯＣＨ，ＣＨ＝Ｃ）（、を表し：（ｃ）ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表し；（ｄ）ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを表し；（ｅ）メルドルムの駿は、２，２−ジメチル−１，３− ジオキサン−４，６−ジオンを表し：（ｆ）ジメドンは、５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオンを表す。

例　１（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル〕ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）カルバペネム−３−カルボン酸。

テトラヒドロフラン（３ｍ］）中のｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６３，８Ｒ，２ ’　Ｓ、４’　５）−２−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（３，４−ジアリルオキシベンゾイルアミノメチル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（＋−ヒドロキシエチル）カルバペネム−３−カルボキシレート（０゜５ミリモル）およびジメドン（１，０ミリモル）の溶液を、アルゴンで洗浄した。テトラヒドロフラン（０゜２ｍ１）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０，０５ミリモル）の溶液を添加し、生じた混合物を、アルゴン雰囲気下に１時間撹拌した。

４〜モルホリンプロパンスルホン酸緩衝液（１５ｍｌ）、次に、炭素上の１０％のパラジウム（５００ｍｇ）を添加し、かつこの混合物を大気圧で１時間水素添加した。この混合物を濾過し、蒸発によりテトラヒドロフランを除去し、かつこの濾液を、酢酸エチルで洗浄してから、ＨＰ２０ＳＳ樹脂上で中圧クロマトグラフィー処理したく水性アセトニトリルを用いる勾配溶出）。所望の画分を捕集し、蒸発させてアセトニトリルを除去し、かつ凍結乾燥させて目的化合物（１４％）を生じた：ＮＭＲ：　１．１５　（ｄ、３Ｈ）；　１．６２　（ｍ、ＩＨ）；２．５５　（ｍ、ＩＨ）；３．１５　（ｍ、３Ｈ）；３゜２６　（ｄｄ、ＩＨ）；　３．５　（ｍ、２Ｈ）；３．５８（ｍ、ＩＨ）；３．７５　（ｍ、ＩＨ）；３．８３　（ｍ。

ＩＨ）；　３．９２　（ｍ、ＩＨ）；４．１　（ｄｔ、ＩＨ）；６．７８（ｄ、ＩＨ）；７．２（ｄｄ、ＩＨ）；７゜（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル） −ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）カルバペネム− ３−カルボン酸。

アルゴン雰囲気下で、ジメチルホルムアミド（１゜３ｍ１）中のアリル（５Ｒ，６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４”５）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（３，４−ジアリルオキシ−５−ブロモベンジルアミノメチル）−ピロリジン−４ −イルチオ）　−６−（１−ヒドロキシエチル）カルバペネム−３−カルボキシレート（０，２５ミリモル）およびメルドルムの酸（２，０ミリモル）の溶液に、テトラヒドロフラン（０，２ｍ１）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０，０２５ミリモル）の溶液を添加した。この溶液を、アルゴン雰囲気下に光から保護しながら７５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２゜５ｍ１）を緩徐に添加して、生成物を沈殿させた。生じた懸濁液を１０分間撹拌し、生成物を濾過により捕集し、テトラヒドロフランおよびエーテルで洗浄し、かつ乾燥させて目的生成物（８０％）を生じた・ＮＭＲ：　１．Ｉ　（ｄ、３Ｈ）；　１．６９　（ｍ、ＩＨ）；２．５５　（ｍ、ＩＨ）＋３．１９　（ｍ、４Ｈ）；３゜５３　（ｍ、２Ｈ）＋３．６３　（ｍ、ＩＨ）；３．７（ｍ、ＩＨ）；３．８９　（ｍ、ＩＨ）；３．９２　（ｍ。

ＩＨ）；４．ＩＩ　（ｄｔ、ＩＨ）；７．３　（ｄ、ＩＨ）例２の一般的方法によって、次の反応を実施した。

（相応する６−ＣＯｏＣＲＩＣ）ｌ−ＣＨＩ化合物から得られた）分光分析データ例　３ＮＭＲ：　１．１６　（２ｄ、６Ｈ）；　１．７２　（ｍ。

ＩＨ）　；２．　６１　（ｍ、ＩＨ）　：３．　２５　（ｍ、２Ｈ）；３．３９　（ｍ、ＩＨ）；３．６０　（ｍ、部分的に不ａ瞭）；３．７２（０１，２Ｈ）；３．９８（ｍ、２Ｈ）ｉ４．２０　（ｄのｄ、１）ｌ）；７．５８　（ｄ、ＩＨ）；７、　６３　（ｄ、ｌＨ）　：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋ＮＭＲ：　１．　１　２　（ｄ、６Ｈ）　；　１．　７　（ｍ、ＩＨ）、２．５１（部分的に不明瞭）；３．２０　（ｍ、２Ｈ）：３．　３２　（ｍ、ＩＨ）　：３．　５４　（ｍ、２Ｈ）　；３゜７０　（ｍ、２Ｈ）　；３．　９１　（ｍ、２Ｈ）　；４．　１？（ｄのｄ、ＩＨ）；６．８７　（ｓ、２Ｈ）＋Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝４９４゜」−−ｉＮＭＲ：　１．　１　１　（ｄ、６Ｈ）　；　１．　７０　（ｍ、ＩＨ）；２．５５　（ｍ、部分的に不明瞭）、３．２２（ｍ、２Ｈ）　；３．　３５　（ｍ、ＩＨ）　；３．　４９　（ｍ。

２Ｈ）　；３．　７２　（ｍ、２Ｈ）　；３．　８８　（ｍ、１Ｍ）；３．９４　（ｍ、ＩＨ）：４．１７　（ｄのｄ、ＩＨ）；６、　８１　（ｓ、ＩＨ）　；７．　２８　（ｓ、ＩＨ）　：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝５２２゜例　６ＮＭＲ：　１．１３　（ｄ、　６Ｈ）　；　１．６５　（ｍ、　］Ｈ）；２．５６　（ｍ、部分的に不明瞭）、３．２０（ｓ、３Ｈ）；　３．２４　（ｍ、部分的に不明瞭）、３゜３４　（ｍ、１ｌ−１）　；３．　５８　（ｍ、２Ｈ）　：３．　７（ｍ、２Ｈ）　；３．　９５　（ｍ、２Ｈ）　；４．　１８　（ｍ。

１’Ｈ）　；７．６０　（ｓ、ＩＨ）　；７．　７８　（ｓ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝５５６゜ｌニーＬＮＭＲ：　１．　１　（ｄ、６Ｈ）　；　１．　６８　（ｍ、ＩＨ）；２．　６　（ｍ、ＩＨ）　；３．　２　（ｍ、２Ｈ）　；３．　３５　（ｍ、ＩＨ）　；３．　５８　（ｍ、２Ｈ）　；３．　７　（ｍ。

２Ｈ）　；３．　９５　（ｍ、２Ｈ）　；４．　１？　（ｄｄ、ＩＨ）　；７．　１３　（ｓ、ＩＨ）　；７．　２２　（ｓ、ＩＨ）　：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝５０３゜例　８ＮＭＲ：　１．１５　（ｄ、　６Ｈ）　；　１．６５　（ｍ、　ＩＨ）；２．５３　（ｍ、部分的に不明瞭）；２．７３（ｓ、　３Ｈ）　：　２．９　（ｓ、　３Ｈ）　；　３．２　（ｍ、　２Ｈ）　；３．３６　（ｍ、　ＩＨ）　：３．５　（ｍ、　２Ｈ）　；３、６８　（ｍ、　２Ｈ）　；　３．９２　（ｍ、　２Ｈ）　；４゜＋８　（ｍ、　ＩＨ）　；６．６　（ｓ、　ＩＨ）　；７．１５（ｓ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ十ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝（ＩＲ，５Ｓ、　６Ｓ、　８Ｒ，２’　Ｓ、　４’　５）−２−（２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１ −メチル−カルバペネム−３−カルボン酸。

テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のｐ−ニトロベンジル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル− ２−（３，４−ジアリルオキシベンゾイルアミノメチル）−ピロリジン−４−° イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−カルバペネム−３− カルボキシレート（０，１１２ミリモル）およびメルドルムの酸（０，３２５ミリモル）の溶液を、アルゴンで洗浄した。この溶液に、テトラヒドロフラン（０，２ｍ１）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０，０１７ミリモル）の溶液を添加し、かつ光から保護された溶液を、環境温度で１時間撹拌した。

更に、テトラヒドロフラン（０，２ｍ１）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０，０１７ミリモル）を添加し、かつこの溶液を更に１時間撹拌した。溶剤を、減圧下に除去し、かつ残分を酢酸エチル（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）中に溶解した。

生じた混合物を、炭素上の１０％のパラジウム（１７０ｍｇ）上で、大気圧で１時間水素添加した。反応混合物を、酢酸エチル（５ｍ　ｌ　）および水（５ｍｌ）で希釈し、濾過し、かつ酢酸エチル層を水で洗浄した６合わせた水層を、酢酸エチルで洗浄し、かつ凍結乾燥させて目的化合物（４２％）を生じた　ＮＭＲ：　１　。

１８　（２ｄ、６Ｈ）；　］、７　（ｍ、ＩＨ）；　２．５（ｍ、ＩＨ）　；３．　１９　（ｍ、ＩＨ）　；３．　２４　（ｄｄ、ＩＨ）　；３．　３５　（ｍ、１Ｂ）　；３．　５９　（ｍ。

２Ｈ）　；３．６５　（ｍ、ＩＨ）　；３．　７　（ｍ、ＩＨ）　；３．８８　（ｍ、ＩＨ）　；３．　９９　（ｍ、ＩＨ）　；４゜２　（ｄｄ、ＩＨ）　；６．　８２　（ｄ、ＩＨ）　；７．　２５（ｄｄ、ＩＨ）　；７．　３５　（ｄ、ＩＨ）　：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝４７８゜例　１０（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（４，５−ジヒドロキシピリジン−２−イルカルボニルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−カルバペネム−３−カルボン酸。

アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のｐ−ニトロベンジル（ＩＲ，５３，６Ｓ、８Ｒ。

２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２− （４，５−ジアリルオキシピリジン−２−イルカルボニルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレート（０，０２５ミリモル）およびメルドルムの酸（０゜６ミリモル）の撹拌した一部分の溶液に、テトラヒドロフラン（０，５ｍ　ｌ　）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０，０２５ミリモル）を添加した。この混合物を、光から保護して１時間撹拌した、酢酸エチル（１０ｍｔ）および水（１０ｍｌ）を添加し、かっこの混合物を、炭素上の１０％のパラジウム（３００ｍｇ）上で、大気圧で９０分間水素添加した。この混合物を濾過し、水層を酢酸エチルで洗浄し、かつ凍結乾燥させて目的化合物（７０％）を生じた：ＮＭＲ：　１．１０　（ｍ、６Ｈ）；　１．６２　（ｍ。

ＩＨ）；２．５２　（ｍ、部分的に不明瞭）；３．１８（ｍ、２Ｈ）；３．２９　（ｍ、ＬＨ）；３．６０　（ｍ。

３Ｈ）；３．７４　（ｍ、ＩＨ）；３．８５　（ｍ、ＩＨ）；３．９５　（ｄのｄ、ＩＨ）；７．４１　（ｓ、ＩＨ）；７．８９　（ｓ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）＋±４７９゜ｌ〜ｌＯの　物例１〜１０の出発物質を、次の一般的方法で製造し　′た：アルゴン雰囲気下で、０℃のアセトニトリル中の、６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−２−オフソー力ルパペネムー３−カルボン酸エステルまたは６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−オクソカルパベネムー３−カルボン酸エステル（ｌ当量）およびジ−イソプロピルエチルアミン（１，１当量）の撹拌した溶液に、ジフェニルクロロ燐酸塩（１，１当量）を−滴ずつ添加した。この溶液を、環境温度で３０分間撹拌し、相応する３−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネムを形成した。

この溶液を０℃に冷却し、かつジー　イソプロピルエチルアミン（１，５当量）およびアセトニトリル中の適当な側鎖ピロリジン−４−イルメルカプタン（１゜３当皿）を添加した。生じた溶液を、０℃で９０分間撹拌し、溶剤を蒸発により除去し、かつ所望の生成物をシリカ上の中圧クロマトグラフィー処理（プロパン −２−オール／ジクロロメタンを用いて溶出する）によって単離して非晶質のフオームを生じる。

１じＬ邑実施例の　ＲＩ　ＲＲ１３ＲＩ！　注ための出発物質の製造ｌＨＨＰＮＢ　ＣＯ，ＰＮＢ　１，２．３２　Ｈ５−Ｂｒ　ＣＨＩＣＨ”ＣＨｘ　ＣＣｈＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−１，２，４３ＣＨ，５−ＣＮ　ＣＨ，ＣＨ−ＣＨ，ＧＯ，ＣＨ，ＣＨ＜Ｈ，５４ＣＨ，５−ＯＨＣＨ，ＣＨ−ＣＨ，Ｃ０ＩＣＨｔＣ１（＝ＣＨ，５５ＣＨ１６−ＣＯＯＣＨ，−ＣＨＩＣ）Ｉ＝ＣＨ２ＧＯＩＣＨＩＣＨ雪ＣＨ，５Ｃ）ｌ＝ｃＨ。

６　Ｇｏ、５−３０．０１．　ＣＨＩＧＨ−ＣＨＩ　ＧＯＩＣ）ＩＩｃＨ−ＣＬ　５，１０７　ＣＨ，６−ＣＮ　ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ，Ｃｏ、叱訓−ＣＨ！　１１．１２８　ＣＨ，６−ＣＯＮ（ＣＨ，）ｌ　Ｃｌ１ＣＨ−ＣＨＩ　ｃｃ＋ｔｏ＋＝＞＝ｃＨ＊　１，１３．１４９　ＣＭ、ＨＰＮＢ　ＣＯ，ＰＮＢ　２，６．７１Ｏ中　ＣＨ，ＨＰＩＩＢ　ＧＯ，ＰＮＢ　８，９［ＰＮＢ＝ｐ−二トロベンジルコ＊相応するジアリルオキシピリジンの製造第２表の注１、　反応時間　０℃で１時間および環境温度で２〜３時間。

２、　ジクロロメタンと水とに分配し、有機相を蒸発させ、かつクロマトグラフィー処理を施すことによる後処理。

３、　溶出液　ジクロロメタン／テトラヒドロフラン（３：１）４、　溶出液：酢酸エチル／ヘキサン（９：１）５、　溶出液：酢酸エチル／ジクロロメタン（７：　３）６、　反応時間、０℃で７時間。

７、　溶出液、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン（５：１）８、　溶出液：酢酸エチル９、　反応時間二〇℃で４時間および・環境温度で８時間。

１０、反応時間・０℃で４時間。

１１、反応時間：０℃で２．５時間。

１２、　１出液・酢酸エチル／ジクロロメタン（１：　１）１３、　４出液・インプロパツール／ジグクロメタン（１：　２０）１４、溶出液　アセトニトリル／酢酸エチル（勾配溶出）】づし邑μ」Ｌ炙〕」≦艮まＺｅ±」Ｌ髭デ止二色１、　ＮＭＲ・（ＤＭＳＯ− ｄ、）１．１４　（ｄ。

３Ｈ）；　１．８５　（ｍ、ＩＨ）；２．：５　（幅広のＳ。

部分的に不明瞭）；３．３０　（幅広のＳ１部分的に不明瞭）＋３．４７　（ｍ、２Ｈ）；３．６　（ｍ、ＩＨ）；３．８６　（ｍ、ＩＨ）；３．９５　（ｄｄ、ＩＨ）：４゜１６　（ｍ、３Ｈ）＋４．５８　（ｍ、４１Ｆ（）；５．３（ｍ、８Ｈ）；　６．０５　（ｍ、２Ｈ）：；　７．Ｏ（ｄ。

ＬＨ）；７．４２　（ｍ、２Ｈ）；７．’６８　（２ｄ、４Ｈ）；８．２３　（ｍ、４Ｈ）；８．４９　（幅広のＳ。

３Ｈ）；　１．８　（ｍ、ＩＨ）；２．５　（ｓ、ＬＨ）；３．２５（幅広のｓ、４Ｈ）；　３．４５　（ｍ、ＩＨ）；３．６　（ｍ、ＬＨ）；　３．８　（ｍ、ＩＨ）；４．０５（ｍ、４Ｈ）；　４．６　（ｍ、８Ｈ）；　５．３　（ｍ、８Ｈ）：６．Ｏ（ｍ、４Ｈ）；７，０５　（ｄ、ＩＨ）；７．７　（ｄ、ｌＨ）；　８．４８　（幅広のｔ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝７４６゜３、　ＮＭＲ：　１．　１２　（ｍ、６Ｈ）　；１．　７９（ｍ、ＩＨ）；　２．５０　（部分的に不明瞭）；３．１］　（ｍ、ＩＨ）；３．２０　（ｄのｄ、ＩＨ）；３．４５　（ｍ、２Ｈ）　；３．　６２　（ｍ、ＩＨ）　；３．　７Ｂ（ｍ、ＩＨ）；３．９５　（ｍ、ＩＨ）；４．０５　（ｍ。

２Ｈ）；４．１９　（ｄのｄ、ＩＨ）：４．５１　（ｍ。

３Ｈ）；４．７２　（ｍ、５Ｈ）　；５．３１　（ｍ、８Ｈ）＋　５．　９６　（ｍ、４Ｈ）　；　７．　７７　（ｍ、２Ｈ）　：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝７０７゜４、　ＮＭＲ：　１．　１２　（ｄ、６Ｈ）　；　１．　８Ｂ（ｍ、ＩＨ）；　２．５０　（部分的に不明瞭）；３．１！　（ｍ、ＩＨ）＋３．１９（ｄのｄ、ＩＨ）；３．４５　（ｍ、２Ｈ）　；　３．　５８　（ｍ、ＩＨ）　；　３．７４（ｍ、ＩＨ）：３゜９４　（ｍ、ＩＨ）；４．０４　（ｍ。

２Ｈ）＋４．１８　（ｄのｄ、ＩＨ）＋４．５０　（ｍ。

１０Ｈ）；５．２　（ｍ、ｌ０Ｈ）；５．９２　（ｍ、５Ｈ）；７．１４　（ｓ、２Ｈ）＋Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ（Ｍ十Ｈ）”＝７３８゜５、　ＮＭＲ：　１．　１４　（ｍ、６Ｈ）　；　１．８６（ｍ、部分的に不明瞭）；２．４８　（ｍ、部分的に不明瞭）：３．１１　（ｍ、ＩＨ）；３．２１　（ｍ、ＩＨ）；３．３４　（ｍ、ＩＨ）；３．４９　（ｍ、ＩＨ）；３．６２　（ｍ、ＩＨ）；３．７６　（ｍ、ＩＨ）；３．９５（ｍ、ＬＨ）；４．０２　（ｍ、２Ｈ）；４．２１　（ｄのｄ、ＩＨ）；４．６０　（ｍ、８Ｈ）；５．３８　（ｍ。

８Ｈ）：　５．９５　（ｍ、４Ｈ）；７．００　（ｓ、ＩＨ）＋Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝７６６゜６、　ＮＭＲ：１．１７（ｄ、６Ｈ）；１．７０（ｍ、ＩＨ）；　２．５４　（ｍ、部分的に不明瞭）　；３゜１３　（ｍ、ＩＨ）；３．２４　（ｍ、ＩＨ）；３．２７（ｓ、３Ｈ）；　３．４６　（ｍ、２Ｈ）；　３．６５　（ｍ。

ＩＨ）；３．８０　（ｍ、ＩＨ）；３．９６　（ｍ、ＩＨ）；４．０７　（ｍ、２Ｈ）；４．２０　（ｍ、ＩＨ）；４゜６５　（ｍ、８Ｈ）；５．３　（ｍ、８Ｈ）；６．Ｏ（ｍ。

４Ｈ）；７．８５　（ｓ、ＩＨ）；７．９４　（ｓ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ’＋ｖ６　ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）”＝７６０゜７、　ＮＭＲ：１．１２（ｄ、６Ｈ）；１．８（ｍ。

ＩＨ）；２’、５５　（ｍ、部分的に不明瞭）；３．１０（ｍ、ＩＨ）；３．２０　（ｄｄ、２Ｈ）；４．５２（ｍ、２Ｈ）；４．６８　（ｍ、６Ｈ）；５．１６　（ｍ。

２Ｈ）；　５．２５　（ｍ、３Ｈ）；５．３９　（ｍ、３Ｈ）；５．８７　（ｍ、２Ｈ）；６．０３　（ｍ、２Ｈ）；７゜３２（幅広のｓ、ＩＨ）；７．４　（ｓ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝７０７゜８、　ＮＭＲ：　１．１４　（ｄ、６Ｈ）ｉ　１．７６（ｍ、ＩＨ）；　３．＋３　（ｍ、ＩＨ）；３．７５　（ｍ。

ＩＨ）；３．２１　（ｍ、ＩＨ）；３．４２　（ｍ、２Ｈ）；３．５７　（ｍ、ＩＨ）；３．７５　（ｍ、ＩＨ）；３゜９６　（ｍ、ＩＨ）；４．０４　（ｍ、２Ｈ）；４．１９（ｍ、ＩＨ）；４．５８　（ｍ、８Ｈ）；５．２７　（ｍ。

８Ｈ）；　５．９４　（ｍ、４Ｈ）；６．７９　（ｓ、ＩＨ）；７．２３　（ｓ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝７５３゜９、　ＮＭＲ（５０’（４’）：　１．１５　（２ｄ、６Ｈ）；　１．８６　（ｍ、ＩＨ）；　２．５６　（ｍ、部分的に不明瞭）；３．２１　（ｍ、ＩＨ）；３．２７　（ｄｄ、ＩＨ）；３，５　（ｍ、２Ｈ）；３．６２　（ｄｄ、ＩＨ）：３．８５　（ｍ、ＩＨ）；４．０２　（ｄｄ、ＩＨ）；４゜１　１　（ｍ、ＩＨ）；４．２３　（ｄｄ、ＩＨ）；４．５６　（ｍ、４Ｈ）：　５．３　（ｍ、８Ｈ）；　６．０３　（ｍ。

２Ｈ）；６．９８　（ｄ、ＬＨ）；７．４２　（ｍ、２Ｈ）；７．６３　（ｄ、２Ｈ）ニア、６９　（ｄ、２Ｈ）；８゜１７　（２ｄ、４Ｈ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）◆＝８７２゜１０、ＮＭＲ：　１．　１５　（ｍ、６Ｈ）；　１．８０　（ｍ。

ＩＨ）；２．５２　（ｍ、部分的に不明瞭）；３．０７（ｍ、部分的に不明瞭）；３．２２　（ｍ、部分的に不明瞭）；３．５２　（ｍ、２Ｈ）；３．６２　（ｍ、ＩＨ）；３．８２　（ｍ、ＩＨ）；３．９９　（ｍ、ＩＨ）；４゜１４　（ｍ、ＩＨ）；４．２　（幅広のｓ、ＩＨ）；４゜２６（ｄのｄ、ＩＨ）；４．７１　（ｍ、４Ｈ）；５゜２４　（ｍ、５Ｈ）；５．４２　（ｍ、３Ｈ）；６．０５（ｍ、２Ｈ）；　７．５９　（ｓ、ＩＨ）；　７，６７　（ｍ。

４Ｈ）；８．１５　（ｍ、５Ｈ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝８７３゜６−　（１−ヒドロキシエチル）−２−オクソカルパベネムカルボン酸および６ −　（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−オクソカルパペネムカルポン酸のエステルは、文献により公知である（例えば、欧州特許出願公開第１２６７８０号明細書および同第２０８８８９号明細書を見よ）。

好ましくは、ｐ−ニトロベンジル　６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチル −２−オクソカルパベネムカルボキシレートおよびアリル　６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−オクソカルバペネムカルボキシレートを、その場で、相応する２−ジアゾ−３−オフソー４−メチル−４−（３−（１−ヒドロキシエチル）−２−オクソアゼチジンー４−イル）−ブタン酸塩およびロジウムオクタン酸塩から製造することである（例えば、欧州特許出願公開第３４１５５７号明細書およびＴｅｔ　Ｌａｔｔ　１９８８年、第２９巻、第６１頁を見よ）。

ピロリジン−４−イル　メルカプタン　ｌ−−二トロペンジルオキシカルボニル −２−（３４−ジリルオキシベンゾイルアミノメ　ル）−ピロリジン−４−イル　チオールの製造前記化合物を、次の反応式Ａにより製造した：ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリルＰＮＢ＝ｐ−ニトロベンジルＺ＝Ｈまたは２．５−ジオクツピロリジン−１−イル（ｉ）　ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩（Ｒｏｓｅｎ他、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４０巻、１９８８年）（６０ミリモル）の懸濁液に、イミダゾール（２４０ミリモル）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１２０ミリモル）を添加した。この混合物を、アルゴン雰囲気下で、環境温度で１６時間撹拌し、かつジクロロメタンと水とに分配した。有機相を洗浄しくＨ２Ｏ、ＩＮのＨＣＩ。

Ｈ，０１ＮａＨＣＯｓ）、乾燥させ、かつ蒸発させて化合物（Ｂ）を生ｅ　ｆ＝　；　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　）　：　０　、０（ｓ、６Ｈ）；　０．８２　（ｓ、９Ｈ）；　１．９５　（ｍ。

２Ｈ）；２．８２　（ｍ、ＩＨ）；３．１５　（ｍ、ＩＨ）；３．６８　（ｓ、３Ｈ）；４．００　（幅広のｔ、ＩＨ）；４．２！　（ｍ、ＩＨ）；４．３４　（ｍ、ＩＨ）。

（ｉｉ）　ＴＨＦ　（３０ｍｌ）中の上記（ｉ）からの生成物（３００ミリモル）を、ＴＨＦ　（３０ｍｌ）中のトリエチルアミン（３０ミリモル）およびｐ− ニトロベンジルクロロ蟻酸塩（３０ミリモル）を用いて処理した。この混合物を、環境温度で４時間撹拌し、エーテルで希釈し、かつ有機相を洗浄しくＨ２Ｏ、ＩＮのＨＣｌ、ＨＩＯｌＮａＨＣＯｓ）、乾燥させ、がっ蒸発させて残分を生じた。該残分を、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／ヘキサンｌ：３）によって精製して、化合物（Ｃ）（８２％）を無色の油状物として生じた：ＮＭＲ：０．０（ｓ、６Ｈ）；０．８　（ｓ、９Ｈ）；２．１　（ｍ、２Ｈ）；３．４３　（ｍ、ＩＨ）；３．６２　（ｍ、４Ｈ）：３．４４　（ｍ、２Ｈ）；５．１５　（ｍ、２Ｈ）；７゜４　（ｔ、２Ｈ）；　８．２５　（ｄ、２Ｈ）：Ｍ／Ｓ　［Ｅ■１コ　４３９゜（ｉｉｉ）　エーテル（１２０ｍｌ）中の化合物（Ｃ）（１８，４ミリモル）を、硼素水素化リチウム（２６゜９２ミリモル）で処理した。この混合物を、環境温度で２時間撹拌し、水の一滴ずつの添加によって急冷却し、かつ水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）を用いて抽出した０合わせた有機層を乾燥させ、かつ蒸発させてフラッシュカラムクロマトグラフィー処理（エーテル／ヘキサン）後に、化合物（Ｄ＞を生じた　ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）：　０゜０　（２ｓ、６Ｈ）：０．８　（ｓ、９Ｈ）；　１．６　（ｍ。

２Ｈ）；　１．９５　（ｍ、ＩＨ）；３．４６　（ｍ、２Ｈ）：３．５４　（ｍ、ＩＨ）；３．７３　（ｍ、ＩＨ）：４゜１２　（ｍ、ＩＨ）：４．３１　（ｍ、ＩＨ）；５．２（ｑ、ＩＨ）；７．４５　（ｄ、２Ｈ）＋８．１７　（ｄ。

２Ｈ）：Ｍ／Ｓ　（ＣＩ”）４１１゜（ｉｖ）　ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の化合物（Ｄ）（２６゜２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３９，３ミリモル）およびフタルイミド（３９，，３ミリモル）の溶液に、−滴ずつジエチルアゾカルボキシレート（３９，３ミリモル）を添加した。この混合物を、環境温度で１８時間撹拌し、蒸発させ、かつフラッシュカラムクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／ヘキサン１：３）を施して、化合物（Ｅ）をバールイエロー色の油状物として生じた：ＮＭＲ（ＣＤＣ１１）：０．０２（ｓ、６Ｈ）；　０．８４　（ｓ、９Ｈ）；　１．９８　（ｍ。

２Ｈ）；　３．８４　（ｍ、２Ｈ）；４．４３　（ｍ、２Ｈ）；５．１９　（ｍ、ＩＨ）；７．４３　（ｄ、ＩＨ）；７゜５３　（ｄ、ＩＨ）；７．７　（ｍ、２Ｈ）；７．８　（ｍ。

２Ｈ）；ｓ、１７　（ｄｄ、２Ｈ）：Ｍ／Ｓ　ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）”＝５４０゜（ｖ）　ｘタノール（３０ｍｌ）中の化合物（Ｅ）（３，９８ミリモル）の溶液に、ヒドラジン水和物（８ミリモル）を添加した。この混合物を還流下に３時間撹拌し、−晩装置し、濾過し、かっ濾液を蒸発させて、クロマトグラフィー処理（ＣＨ＊　Ｃｌ　１　／’　ＣＨｓＯＨ，／ＣＨ，ＯＨ中のＮＨ，９５：　２．５　：　２．５）後に、化合物（Ｆ）を黄色の油状物として生じた　ＮＭＲ（ＣＤＣｌｘ）：　０．０６　（ｓ、６Ｈ）；０．８５（ｓ、９Ｈ）＋　１．３３　（幅広のｓ、２Ｈ）；　１．９８　（ｍ、２Ｈ）；　２．８８　（幅広のｓ、２Ｈ）；３゜４６　（ｍ、２Ｈ）；４．０２　（ｍ、ＩＨ）；４．３９（ｍ、ＩＨ）；　５．２３　（ｍ、２Ｈ）；　７．５　（ｄ。

２Ｈ）　；　８．２　（ｄ、２Ｈ）　：Ｍ／Ｓ　（ＣＩ”）＝４１０゜（ｖｌ）　化合物（Ｆ）（６，４７ミリモル）を、トリエチルアミン（６，５８ミリモル）を含有するジクロロメタン（５ｍ　ｌ　）中に溶解した。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３．４−ジアリルオキシベンゾイルクロリド（６，５ミリモル）を添加した。この混合物を、環境温度で１８時間撹拌し、ジクロロメタン／水中に注入し、有機層を分離し、洗浄しくＩＮのＨＣＩ、Ｈｌｏ、Ｎ　ａ　ＨＣＯｒ、Ｈ，Ｏ）、乾燥させ、かつ蒸発させた。残分を、カラムクロマトグラフィ処理（酢酸エチル／ヘキサン３．７）によフて精製して、化合物（Ｈ）を黄色の油状物として生じた：　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　０．０３　（２ｄ、６Ｈ）；０．８２　（ｓ、９Ｈ）：　１．８３　（ｍ、ＩＨ）；　２．ｌ　（ｍ、ＩＨ）；３．３３　（ｍ、２Ｈ）；３．６２　（ｍ、２Ｈ）；４゜２６　（ｍ、ＩＨ）；４．３７　（ｍ、ＩＨ）；４．６２（ｍ、４Ｈ）＋　５．３４　（ｍ、６Ｈ）；　６．０２　（ｍ。

２Ｈ）；６．８４　（ｄ、ＬＨ）＋７．３２　（ｍ、ＩＨ）；７．４８　（ｍ、３Ｈ）；８．０１　（幅広のｓ、ＩＨ）；８．１６　（ｄ、２Ｈ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）”＝６２６゜（ｖｌ）　ＴＨＦ　（２０ｍ　ｌ　）中の化合物（Ｈ’）（２゜フロミリモル）の／ｆＪ液に、ＩＮのＭＣＩ（３ミリモル）を添加した。この混合物を、還流下に３時間加熱し、ジクロロメタン（４０ｍｌ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、かつカラムクロマトグラフィー処理（メタノール／ジクロロメタン５＋９５）によって精製して化合物（Ｉ）を生じた：　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　１゜９６　（ｍ、ＬＨ）；２．２１　（ｍ、ｌＨ）；３．４５（ｍ、２Ｈ）；３．７６　（ｍ、２Ｈ）；４．３２　（ｍ。

ＩＨ）；４．５　（ｍ、ＩＨ）；４．６３　（ｍ、４Ｈ）；５．３５　（ｍ、６Ｈ）＋６．０９　（ｍ、２Ｈ）：６゜８７　（ｄ、ＩＨ）；７．３１　（ｍ、ＩＨ）；７．４７（ｍ、３Ｈ）；８．０３　（幅広のｓ、ＩＨ）；８．１７　（ｄ、２Ｈ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｉ４）◆＝５１２゜（ｖｉｉｉ）　ＴＨＦ　（５，１７ｍ１）中の化合物（１）（０，９３ミリモル）およびトリエチルアミン（２゜０６ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（１，４ｍ１）中のメタンスルホニルクロリド（２，０６ミリモル９を一滴ずつ添加した。この混合物を、環境温度で１時間撹拌し、かつ蒸発させた。残分を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中に入れ、有機層を乾燥させ、かつ蒸発させて化合物（Ｊ）を生じた。ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ：Ｉｇ）：　２．ｊ　（ｍ、ＩＨ）；　２．５４　（ｍ、ＩＨ）；３．０６　（ｓ、３Ｈ）；３．４　（ｍ、ＩＨ）；３．６５　（ｄｄ、ＩＨ）；３．８５　（ｍ、ＩＨ）；４．１６（幅広のｄ、ＩＨ）；４．３２　（ｍ、ＩＨ）、４．６４（幅広のｄ、４Ｈ）；　５．３４　（ｍ、６Ｈ）；６．　０８　（ｍ、２Ｈ）　；６．　８７　（ｄ、１８）　；７゜３　（ｄｄ、ＩＨ）　；７．　４９　（ｍ、３Ｈ）　；７．　８（幅広のｓ、１８）；８．２１　（ｄ、２Ｈ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝５９０゜（ｉｘ）　ＤＭＦ（７ｍｌ）中のチオ酢酸（１０，６ミリモル）を、ＤＭＦ（７ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１０，’３４ミリモル；油状物を洗浄除去した）に添加した。４５分後に、ヨウ化ナトリウム（３，６ミリモル）および化合物（Ｊ）（３，４１ミリモル）を、ＤＭＦ　（６，５ｍ１）中に添加した。この混合物を、７０〜８０℃で、１２時間加熱し、水で希釈し、かつ酢酸エチル中に抽出した（３Ｘ３０ｍｌ）、有機抽出液を合わせ、洗浄しく亜硫酸ナトリウム、水、塩水）。

乾燥させ、かつ蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／ヘキサンｌ　１）後に、化合物（Ｋ）をオフホワイトの固体として生じた・ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）：　１．８　（ｍ、ＩＨ）；　２．３５　（ｓ、３Ｈ）：２．６５　（ｍ、ＩＨ）；３−３　（ｍ。

ＩＨ）＋３．５　（ｍ、ＩＨ）；３．７７　（ｍ、ＩＨ）；３．９　（ｍ、ＩＨ）；４．２　（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｍ、４Ｈ）＋　５．３６　（ｍ、６Ｈ）；６．Ｉ　（ｍ。

２Ｈ）；６．８５　（ｄ、ＩＨ）；７．３］　（ｄｄ、］ＩＨ；７．４９　（ｍ、３Ｈ）；７．９５　（幅広のＳ。

ＩＨ）；８．２１　（ｄ、２Ｈ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ−１−Ｈ）十＝５７０゜（Ｘ）　化合物（Ｋ）を、メタノール中に溶解し、かつこの溶液を、アルゴンで洗浄した。ＩＮの水酸化ナトリウム（１，１〜１．５当量）を添加し、かっこの混合物を、環境温度で６０分間撹拌した。２Ｎの塩酸（１，１−１，５当量）を添加し、メタノールを蒸発によって除去し、かつ残分を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、か−）Ｍｌ？、させて１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（，３，４−ジアリルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオール（化合物（Ｌ））を生じた　ＮＭＲ：　（ＣＤＣ１ｍ）：　ｌ。

６７　（ｓ、ＩＨ）；１．９３　（ｍ、ＩＨ）；２．５６（ｍ、ＩＨ）；３．４１　（ｍ、２Ｈ）；３．６　（ｍ。

ｌＨ）；３．８２　（ｍ、ＩＨ）；４．０４　（ｍ、ＩＨ）；４．２　（ｍ、ＩＨ）；　４．５３　（ｍ、４Ｈ）；５゜３５　（ｍ、６）（）；　６．０８　（ｍ、２Ｈ）；　６．８７（ｄ、ＩＨ）；７．０３　（ｍ、部分的に不明瞭）；７゜４９　（ｍ、３Ｈ）；７．８３　（幅広のｓ、ＩＨ）；８゜２　（ｄ、２Ｈ）。

ｌ−アリルオキシカルボニル−２−（３，４−ジアリルオキシ−５−ブロモベンゾイルアミノメチル）−ピロリジン−４−イルチオール上記（ｉ）〜（ｘ）と同様の方法で、相応する１−アリルオキシカルボニル−２ −（３，４−ジアリルオキシ−５−プルもベンゾイルアミノメチル）−ピロリジン−４−イルチオールを分離した。４−アセチルチオ誘導体（化合物（Ｋ）に相応する）は、ＮＭＲ：（ＣＤＣＩｓ）：　１．７５　（ｍ、ＩＨ）；　２．３５　（ｓ、３Ｈ）：２．６５　（ｍ、ＩＨ）；　３．２７　（ｍ。

ＩＨ）；３．４３　（ｍ、ＩＨ）；３．７６　（ｍ、ＩＨ）；３．９＋　（ｍ、ＩＨ）；４．１５　（ｍ、２Ｈ）；４゜６２　（ｍ、６Ｈ）；５．３４　（ｍ、６Ｈ）；６．０（ｍ、３Ｈ）；７．４１　（ｄ、ＩＨ）；７．６３　（幅広のｓ、ＩＨ）；８．３６　（幅広のｓ、ＩＨ）を有していた。

ｌ−アリルオキシカルボニル−２−（３，４−ジアリルオキシ−５−メタンスルホニルベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオール上記（ｉ）〜（Ｘ）と同様の方法で、相応するｌ−アリルオキシカルボニル−２ −（３，４−ジアリルオキシ−５−メタンスルホニルベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオールを分離した。４−アセチルチオ誘導体（化合物（Ｋ）に相応する）は、ＮＭＲ：　（ＤＭＳＯｄａ）：　１．４４　（ｓ、９Ｈ）；　ｌ。

７７　（ｍ、ＩＨ）＋　２．４２　（ｍ、部分的に不明瞭）；３．２７　（ｓ、３Ｈ）；３．５６　（ｍ、２Ｈ）；３゜７０　（ｍ、２Ｈ）；４．０５　（ｍ、２Ｈ）　；４．５３（ｍ、２Ｈ）；４．７３　（ｍ、４Ｈ）；５．３４　（ｍ。

６Ｈ）；６．１１　（ｍ、３Ｈ）；７．８４　（ｄ、ＩＨ）、７．９２　（ｄ、ＩＨ）；ｓ、’ｙｓ　（幅広のｍ、ＩＨ）を有していた。

１−ｐ−二トロペンジルオキシヵルボニル−２−（３゜４−ジアリルオキシピリジン−２−イルカルボニルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオール（＋）　光から保護された、トルエン（７５０ｍｌ）中のコメナミック酸（０，２モル）および炭酸銀（０゜３３モル）を、還流下に（ディーンスターク装置（Ｄｅａｎ　５ｔａｒｋ　ａｐｐａｒａｔｕｓ）　）　９０分間撹拌した。この混合物を冷却し、臭化アリル（ｏ、６モル）を添加し、還流下の加熱を、更に１時間継続した。この混合物を熱いうちに濾過し、トルエンで十分に洗浄し、がっ蒸発させて中圧クロマトグラフィー処理（酢酸エチル／ヘキサン３５：６５）後に、ロウ状の固体として、アリル　４，５−ジアリルオキシピリジン−２−イルカルボキシレートラ生じｔニー　：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：　４゜７３　（ｍ、４Ｈ）；４．８７　（ｔのｄ、２Ｈ）；５゜３８　（ｍ、６Ｈ）；６．０６　（ｍ、３Ｈ）；７．６９（ｓ、ＩＨ）：　８．２５　（ｓ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ　Ｃ１（Ｍ＋Ｈ）”＝２７５゜Ｃ目）　上記（ｉ）からの生成物（５０ミリモル）を、還流下に、ＩＮの水酸化カリウム水溶液（７５ｍｌ）と−緒に１５分間加熱した。この溶液を、木炭で処理し、熱いうちに濾過し、冷却し、がっ氷酢酸（０，１モル）を用いて酸性にした。結晶化した生成物を捕集し、酢酸エチルから再結晶させて４．５−ジアリルオキシピリジン−２−イルカルボン酸を生じた：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）：　４．８３　（ｍ、４Ｈ’）　；５．８７　（ｍ、４Ｈ）；６．０６　（ｍ、２Ｈ）；７．７５（ｓ、ＩＨ）；８．３１　（ｓ、ＩＩ（）：Ｍ／Ｓ　Ｃ１（Ｍ＋Ｈ） ”＝２３６゜（ｉｉｉ）　０℃でジクロロメタン（１５ｍｌ）中の上記（１１）からの生成物（５ミリモル）に、ジ−イソプロピルエチルアミン（５，５ミリモル）を添加し、次に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のイソブチルクロロ蟻酸塩（５，０ミリモル）を緩徐に添加した。この溶液を、０℃で３０分間撹拌し、かつジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−アミノメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（化合物（Ｆ））（４，９ミリモル）を、緩徐に添加した。この溶液を、環境温度に加熱し、１時間撹拌し、洗浄しく２ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ，２ＮのＮａＯＨ１塩水）、乾燥させ、かつ蒸発させて中圧クロマトグラフィー処理（酢酸エチル／ヘキサン３５：６５）後に、Ｉ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（４，５−ジアリルオキシピリジン−２−イルカルボニルアミノメチル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジンをゴム状物として生じた：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１１）：　Ｏ，Ｏｌ　（ｄ。

６Ｈ）：０．８２　（ｓ、９Ｈ）；　１．９４　（ｍ、２Ｈ）；　３．６　（ｍ、４Ｈ）；　４．２３　（ｍ、ＩＨ）；　４゜３８　（ｍ、ＬＨ）：４．７０　（ｍ、４Ｈ）；　５．３４（ｍ、６Ｈ）；６．０５　（ｍ、２Ｈ）；７．５２　（ｄ。

２Ｈ）；７．７１　（ｓ、ＩＨ）；８．０７　（ｓ、ＬＨ）；８．ｌ−８（ｄ、２Ｈ）；ｓ、４２　（幅広のｓ、ＬＨ）＋Ｍ／Ｓ＋ｙｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）” ＝６２７゜（ｉｖ）　上記（ｉ、ｉ　ｉ　）からの化合物を、ＩＮのＨＣＩを用いて加水分解して［上記（ｖｉｉ、）部を見よ〕相応するアルコールを生じた：ＮＭＲ（ＣＤＣ＋ｓ）：　２゜０９　（ｍ、２Ｈ）：　３．６６　（ｍ、４Ｈ）；４．２８（ｍ、１：Ｈ）；４．４７　（ｍ、ＩＨ）；４．７０　（ｍ。

４Ｈ）；　５．３７　（ｍ、６Ｈ）；　６．０５　（ｍ、２Ｈ）；７，５３　（ｄ、２Ｈ）；７．７１　（ｓ、ＩＨ）；８゜０７　（ｓ、ＬＨ）；８．２０．（ｄ、２Ｈ）；８．３８（幅広のｓ　、Ｌ　Ｈ）　：　Ｍ　／　Ｓ　＋　ｖ　ｅ　Ｆ　Ａ　Ｂ　（Ｍ　＋Ｈ）”＝５１３゜（Ｖ）　上記（ｉｖ）からの化合物を、メタンスルホニルクロリドを用いてアシル化して［上記（ｖｉｉｉ）部を見よ］相応するメシレートを生じ、これを、更に精製せずに相応する４−アセチルチオ化合物を形成させるために使用した［上記（ｉｘ）部を見よ］　：ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　、／　ＣＤ　ＣＯＯＤ　）　：　ｌ　、　７３５　（ｍ　、ｌ　Ｈ、）　；２．３２　（ｓ、３Ｈ）；２．５８　（ｍ、ＩＨ）；３゜２５　（ｍ、ＩＨ）：３．７６　（ｍ、２Ｈ）＋３．９１（ｍ、ＩＨ）；４．１９　（ｍ、２Ｈ）＋　４．７２　（ｍ。

４Ｈ）；５．３６　（ｍ、６Ｈ）；６．０８　（ｍ、２Ｈ）；７．５３　（ｄ、２Ｈ）　；７．７７　（ｓ、ＩＨ）　；８゜０２（幅広のｄ、、ｌＨ）；８．１８　（ｄ、２Ｈ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝５７　１゜（ｖｉ）　４−アセチルチオ化合物を、加水分解して［上記（Ｘ）部を見よ］相応するチオールをゴム状物として生じ、これを、更に精製せずに使用した。

１−アリルオキシカルボニル−２−（３，４−ジアリルオキシ−５−シアノベンゾイルアミノメチル）−ピロリジン−４−イルチオール（ｉ）　ジクロロメタン中の３．４−ジアリルオキシ−５−シアン安息香酸（１，６ミリモル）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（３，２ミリモル）およびＤＭＦ（１０μｍ）を添加した。更に、ＤＭＦ（１０μｌ）を、３０分後に添加し、撹拌を、更に３０分間継続し、溶剤を蒸発によって除去し、かつ残分をトルエン中に入れた６前記残分を濾過し、かつ濾液を蒸発させて酸塩化物を生じた。前記酸塩化物をＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解し、かつＴＨＦ　（８ｍ　ｌ　）中の１−アリルオキシカルボニル−２−アミノメチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルチオピロリジン〔これの製造については、以下を見よ］　（１，５ミリモル）およびジ −イソプロピルエチルアミン（２，２５ミリモル）に、緩徐に添加した。生じた混合物を、環境温度で３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、洗浄しく２ＮのＨＣ，１，Ｈｌｏ、Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ、塩水）、乾燥させ、がっ蒸発させて、中圧クロマトグラフィー外環（酢酸エチル／ヘキサン３ニア）後に、ｌ−アリルオキシカルボニル−２−（３，４−ジアリルオキシ−５−シアノベンゾイルアミノメチル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルチオピロ’）　シン（８７％　）　ヲ生シｔ＝　：　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｍ　）　：１．５９　（ｓ、９Ｈ）；　１．７６　（ｍ、ＩＨ）；２゜６８　（ｍ、ＩＨ）；３．３Ｂ　（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｍ、２Ｈ）；４．１７　（ｍ、２Ｈ）；４．６５　（ｍ。

４Ｈ）＋４．８１　（ｍ、２Ｈ）；５．３４　（ｍ、６Ｈ）；６．０１　（ｍ、３Ｈ）；７．６０　（幅広のｓ、ＬＨ）；７．６９　（ｄ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）”＝　５５８゜（ｉｉ）　氷酢酸（２ｍｌ）中の上記（ｉ）がらの化合物（１，１ミリモル）に、酢酸中４５％のＨＢｒを添加した。この混合物を１０分間撹拌し、酢酸エチル中に抽出し、洗浄しく　Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　、　Ｈｒ　０５２Ｎ（ＤＨＣｌ、塩水）、乾燥させ、がっ蒸発させて、チオールをゴム状物として生じた。これを、更にＭＨせずに使用した。

ｌ−アリルオキシカルボニル−２−（３，４，５−ジアリルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオール上記（ｉ）および（１１）と同様の方法［相応する５−シアノ化合物の製造］の場合に、相応する５−アルキルオキシ化合物を製造した。この４−ｔ−ブトキシカルボニルチオ化合物は、ＮＭ　Ｒ：　（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）：１．５１　（ｓ、９Ｈ）；　１．７５　（ｍ、ＩＨ）；２゜６４　（ｍ、ＩＨ）；３．３５　（ｍ、２Ｈ）；３．７３（ｍ、２Ｈ）；４．１７　（ｍ、２Ｈ）；４．６２　（ｍ。

８Ｈ）；５．３１　（ｍ、８Ｈ）；６．０１　（ｍ、４Ｈ）；７．１３　（ｓ、２Ｈ）を有していた。

４−ｔ−ブトキシカルボニルチオ化合物を、飽和ＨＣ１／酢酸を用いて、１００ ℃で１５分間処理して、上記と同様の後処理の後に、チオールを油状物として生じた。前記チオールを、更に精製せずに使用した。

ｌ−アリル−２−（３，４−ジアリルオキシ−６−アルキルカルボニルベンゾイルアミノメチル）−ピロリジン−４−イルチオール。

アリルアルコール（ｌｏｍｌ）中の４．５−ジアリルオキシフタル酸無水物［４，５−ジアリルオキシフタル酸無水物を、ジメチル　４，５−ジヒドロキシフタレート（Ｒｅｅｔｚ他、Ｂｅｒ、第１１２巻、第２２０９頁、１９７９年）を、臭化アリル／アセトン中のＫ。

ｃｏ、を用いてアルキル化し：ＮａＯＨ／メタノール中の生成物を加水分解してジ酸を生じさせ、かつ無水酢酸と一緒に加熱することによって製造した］　（４ミリモル）を、還流下に１８時間加熱した。このａ液を蒸発させえ、かつ中圧クロマトグラフィー処理（メタノール／ジクロロメタンｌ　９を用いて溶出する）によって精製した。

３．４−ジアリルオキシ−６−アルキルオキジカルボニル安恵昏酸（９１％）が、結晶化およびエーテル下テノ粉砕＋：　Ｊ：　ッ１：得られた：　ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）：４．５９　（ｍ、６Ｈ）；５．３０　（ｍ、６Ｈ）；６゜０１　（ｍ、３Ｈ）；６．８９　（ｓ、ＩＨ）；７．３８（ｓ、ＩＨ）。

これを、（＋）および（■）［相応する５−シアノ化合物の製造］と同様に処理して、チオールをゴム状物として生じた：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　１．７５　（ｍ、ＬＨ）；　２．４４　（ｍ、部分的に不明瞭）；２．８８　（ｄ、ＬＨ）；３．０３　（ｍ、ＩＨ）；３．２９（ｍ、部分的に不明瞭）；　３．６３　（ｍ、ＬＨ）；３．９３　（ｍ、２Ｈ）；４．５２　（ｍ、２Ｈ）；　４゜６６　（ｍ、６Ｈ）；５．３　（ｍ、８Ｈ）；６．００（ｍ、４Ｈ）；　７．０５　（ｓ、ＩＨ）：　７．３２　（Ｓ。

ＩＨ）；８．３２　（ｍ、ＩＨ）。

ｌ−アリルオキシカルボニル−２−（３，４−ジアリルオキシ−６−シアノベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオール。

（ｉ）　酢酸（２５ｍ　ｌ　）中の１−アリルオキシカルボニル−２−アミノメチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルチオピロリジン（１０ミリモル）を、塩化水素で飽和させ、かつスチームバスで５分間加熱した。この溶液を濾過し、かつ濾液を蒸発させた。残分を、水酸化ナトリウムの２．５Ｎの水溶液（２５ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）中に入れた。水（２０ｍｌ）中のへキサシアノ鉄酸カリウム（１１ミリモル）の溶液を、夕風ずつ、黄色が定着するまで添加した。

この反応物を、′ＩＬ＠で１時間撹拌した。この反応混合物を、水とジクロロメタンとに分配した。有機層を水および塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、かつ乾燥させた（ＭｇＳＯａ）、溶媒を蒸発によって除去して、ジアリル　４．４ ′−ジチオン〔２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート〕を褐色の油状物として生じた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：１．８Ｂ（ｍ、１１（）；２．３４　（ｍ、２Ｈ）；　２．８７　（ｍ、ｉＩＳ分的に不明瞭）；３．２０　（ｍ、　ＩＨ）；３．５５　（ｍ、　ＩＨ）；３．７６　（ｍ、ＩＨ）；３．９０　（ｍ、ＩＨ）；４゜５　（ｍ、ＩＨ）；５．２　（ｍ、２Ｈ）；５．９４　（ｍ。

ＩＨ）：Ｍ／Ｓ　ｃｒ　（Ｍ＋Ｈ）”子４３１゜（１１）　ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３．４−ジアリルオキシ−６−シアノ安息香酸（３，０ミリモル）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（６，０ミリモル）およびＤＭＦ　（−４１を添加した。３０分間の撹拌後に、付加的にＤＭＦ　（−滴）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、かつ溶剤を蒸発させた。残分をトルエン中に溶解し、濾過し、かつ蒸発させた。この残分をジクロロメタン（５ｍ　ｌ　）中に溶解し、滴下法で、ジ特表千７−５０２２５７　（１９）クロロメタン（１０ｍｌ）中のジアリル　４．４’　−ジチオン［２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート］　（１，５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（３，３ミリモル）の溶液に添加した。２時間後に、沈殿物を濾別した。有機溶液を、塩酸の２Ｎの水溶液、水および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、かつ乾燥させた（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　−溶剤を蒸発させてジアリル　４．４′−ジチオン［２−（４，５−ジアリルオキシ−２−シアノベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート］を生じた：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　１．８８　（ｍ、ＬＨ）；２．４０　（ｍ、ＩＨ）；３゜２５　（ｍ、ＬＨ）；３゜５７　（ｍ、３Ｈ）；４．００　（ｍ、２Ｈ）；４．５２（ｍ、２Ｈ）；４．６８　（ｍ、４Ｈ）；５．３　（ｍ。

６Ｈ）　、ｉ−０（ｍ、３Ｈ）；７゜３７　（ｓ、ＩＨ）；７．４３　（ｓ、ＩＨ）；８．６　（幅広のｓ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝９１２゜（１目）　シアノメタン（ｌｏｍｌ）中の上記により得られたジチオ化合物の撹拌した一部分の溶液に、水（５，０ミリモル）、次に、トリーｎ−ブチルホスフィンを添加した。この反応物を、還流下に１０分間加熱した。この溶液を４へのモレキュラーシーブ上で乾燥させ、かつ溶剤を蒸発させた。こうして得られた目的化合物を、更に精製または特性決定せずに使用した。

１−アリルオキシカルボニル−２−（３，４−ジアリルオキシ−６−ジ［Ｎ−メチル〕カルバモイルベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオール（１）　ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の４．５−ジ（アリルオキシ）−２−（２，５−ジオクツピロリジン−１−イルオキシカルボニル）−１−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンズアミド（３，０ミリモル）の撹拌溶液に。

ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の上記（ｉ）からのジチオ化合物の溶液を添加した。この反応物を、環境温度で２時間撹拌し、塩酸の２Ｎの水溶液で洗浄し、次に、塩水で洗浄し、かつ乾燥させた（Ｍ　ｇ　３０４）　。

溶剤を蒸発させ、かつ生成物を、メタノール／ジクロロメタンで溶出する中圧液体グロマトグラフィー処理によって精製して、ジアリル　４，４′−ジチオン［２−（４，５−ジアリルオキシ−２−ジ（Ｎ−メチル）カルバモイルベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート］をフオームとして生じたＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＝）！、８　（ｍ、ｌ　Ｈ）；　２゜３８　（ｍ、ＩＨ）；２．７　（ｓ、３Ｈ）；２．８９（ｓ、３Ｈ）；　３．４　（ｍ、部分的に不明瞭）３．５５　（ｍ、２Ｈ）：３．８８　（ｍ、２Ｈ）：４．５８（ｍ、６Ｈ）：５．３２　（ｍ、６Ｈ）：６．０３　（ｍ。

３Ｈ）：６．８０　（ｓ、ＬＨ）ニア、２８　（ｓ、ＩＨ）、８．３０（幅広のｓ、ｌＨ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝ｌＯ０５゜（ｉｉ）　シアノメタン（１０ｍｌ）中の（ｉ）からのジチオ化合物（０，５ミリモル）の撹拌した一部分の溶液に、水（５，０ミリモル）を添加し、次に、トリーｎ−ブチルホスフィン（０，７５ミリモルを添加した。この混合物を、還流下に１０分間加熱した。この溶液を４へのモレキュラーシープ上で乾燥させ、かつ溶剤を蒸発させた。こうして得られたｌ−アリルオキシカルボニル−２−（３，４−ジアリルオキシ−６−［Ｎ−メチルコカルバモイルペンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオールを、更に精製または特性決定せずに使用した。

■−アリルオキシカルボニルー２−アミノメチル−４−１−ブトキシカルボニルチオピロリジンの製造ａ）　０℃で、水（１０ｍｌ）およびＴＨＦ　（２０ｍｌ）中の４−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩（Ｒｏｓｅｎ他、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　、第４０巻、１９８８年）（６０，４ミリモル）の溶液に、滴下法で、ＴＨＦ（２０ｍｌＪ中のアリルクロロ蟻酸塩（７０ミリモル）を添加した。

この溶液を、４Ｎの水酸化ナトリウム（１４４ミリモル）の同時付加によって僅かに塩基性のｐＨで保持した。この混合物を、０℃で１時間撹拌した。水層を分離し、２回、ジクロロメタン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ、かつ蒸発させて、Ｎ−アリルオキシカルボニルヒドロキシプロリンメチルエステル（８６％）をバールイエローの油状物として生じた：ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：　２．２　（ｍ、３Ｈ）；　３−５８　（ｍ、２Ｈ）：３．７３　（２ｄ、３Ｈ）；４．５４（ｍ、４Ｈ）；　５．２５　（ｍ、２Ｈ）；　５．９　（ｍ。

ＩＨ）：Ｍ／Ｓ　Ｃ１（Ｍ＋Ｈν’−２３０゜ｂ）　０℃で、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の上記ａ）からの生成物（５２，５ミリモル）を、トリフェニルホスフィン（５５ミリモル）およびジエチルアゾジカルボキシレート（６１ミリモル）で処理した。この混合物を、０℃で３０分間撹拌した。チオール酢酸（５５ミリモル）を添加し、この混合物を環境温度に加熱し、かつ１８時間放置した。溶剤を、蒸発によって除去し、かつ残分をフラッシュカラムクロマトグラフィー処理（酢酸エチル、ヘキサント４〜ｌ：２）によって精製して、ｌ−アリルオキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−４−アセチルチオピロリジンを黄色の油状物として生じた（５３％）、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）：　２．Ｏ（ｍ、ｌ　Ｈ）；　２−３（ｓ、３Ｈ）；２．７５　（ｍ、ＩＨ）；３．３８　（ｄｄ、ＩＨ）：３．７３　（ｓ、３Ｈ）；４．０５　（ｍ。

２Ｈ）＋４．４　（ｄｄ、ＩＨ）；４．５９　（ｍ、２Ｈ）：５．２５　（ｍ、２Ｈ）；５゜５９　（ｍ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ　Ｃｒ　（Ｍ＋Ｈ）”＝２８８゜Ｃ）　エタノール（８ｍｌｌ中の上記ｂ）からの生成リチウム（１６ミリモル）を、還流下に１時間加熱し特表千７−５０２２５７　（２Ｇ）物（１６，３ミリモル）を、エタノール中のメチルアミン（３５％の溶液；１８ミリモル）と−緒に、１／ｉ温で２時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、かっ残分を酢酸エチル（４０ｍｌ）中に溶解した。これを、ｌＮのＮＣＩ　（２０ｍｌ）および水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させてチオールを生じた。

前記千オールをＴＨＦ　（８ｍ　ｌ　）中に溶解し、０℃に冷却し、かつジメチルアミノピリジン（０，３５ミリモル）、トリエチルアミン（１７ミリモル）および滴下法で、ＴＨＦ　（８ｍｌ）中のジ−ｔ−ブトキシカルボニルエーテル（１７ミリモル）を用いて処理した。

この混合物を、加熱して室温にし、１８時間撹拌し、かつ蒸発させた。残分を、フラッシュクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／ヘキサン１；４）によって精製して、ｌ−アリルオキシカルボニル−２−メチルオキシカルボニル−４−ｔ− ブトキシカルボニルチオピロリジン（７４％〕を無色の油状物として生じた：ＮＭＲ（Ｃ：ＤＣｌｘ）：　１．４８　（ｓ、９Ｈ）；　２゜０４　（ｍ、ＩＨ）：　２．７４　（ｍ、ＩＨ）；　３．４６（ｄｄ、ＩＨ）；３．７３　（ｍ、４Ｈ）；４．Ｉ　（ｍ。

ＩＨ）：４．４　（ｍ、ＩＨ）；４．６　（ｍ、２Ｈ）；５．２５　（ｍ、２Ｈ）；　５．９　（ｍ、ＩＨ）：Ｍ／ＳＣ１（Ｍ＋Ｈ）”＝３４６゜ｄ）　無水ジエチルエーテル（６０ｍ　ｌ　）中の上記Ｃ）からの生成物（１，７２ミリモル）およびホウ水素化ニルチオピロリジンを無色の油状物として生じた（９た。この混合物を冷却し、滴下法により添加した水（１０ｍｌ）を用いて急冷却し、かつジクロロメタン中に抽出した（２Ｘ２０ｍｌ）、有機層を乾燥させ、蒸発させ、かつフラッシュカラムクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／ヘキサン７：３）によって精製して、ｌ−アリルオキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルチオピロリジンを無色の油状物として生じた（６３％）・ＮＭＲ（ＣＤＣ：Ｉ＋）：　１．５　（ｓ、９Ｈ）；　１．６８　（幅広のＳ。

ＩＨ）；２．５　（ｍ、ＩＨ）；３．２５　（ｄｄ、ＩＨ）；３．７　（ｍ、３Ｈ）；４．０８　（ｍ、２Ｈ）；４゜６（幅広のｄ、２Ｈ）；５．３　（ｍ、２Ｈ）；５．９５（ｍ、ＩＨ）：Ｍ／Ｓ　Ｃ１（Ｍ＋Ｈ）”＝３１８゜ｅ）　テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の上記ｄ）からの生成物（４，８２ミリモル）の溶液を、トリフェニルホスフィン（７，４１ミリモル）、フタルイミド（７，４０ミリモル）およびジエチルアゾジカルボキシレート（７，２３ミリモル）を用いて処理した。この反応物を、環境温度で１８時間放置した。この溶剤を蒸発によって除去し、かつ残分をフラッシュカラムクロマトグラフィー処理（ヘキサン・酢酸エチル３：ｌ）によって［Ｊして、ｌ−アリルオキシカルボニル −２−フタルイミドメチル−４−ｔ−ブトキシカルボ４％）：ＮＭＲ（１００℃ でのＤＭＳＯｄｉ）：　ｌ。

４５　（ｓ、９Ｈ）；　１．７７　（ｍ、ＩＨ）；２．５７（ｍ、ＩＨ）；３．　１６　（ｄｄ、ＩＨ）；３．７０（ｍ、２Ｈ）；３．９５　（ｍ、２Ｈ）；４．３１　（ｍ。

３Ｈ）；５．　ｌ　（ｍ、２Ｈ）；５．７５　（ｍ、ＩＨ）；７．８１（ｓ、４Ｈ）：Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”＝４４７゜ｆ）　エタノール（ＬＯＯＭＸ）中のｅ）からの生成物（１５ミリモル）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（３０ミリモル）を添加し、かっこの溶液を還流下にアルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、蒸発させ、かつ酢酸エチル中に入れた。一部分の溶液を、水性ＮａＣ１で洗浄し、ＮａｔＳＯｔ上で乾燥させ、かつ蒸発させた。この生成物を、１０％ＮｅＯＨ／ＣＨ，ＣＩ　才を用いて溶出するシリカ上の中圧クロマトグラフィー処理によって単離した（紫外線検知器２２６ｍｍ）、この生成物を酢酸エチル中に入れ、水で洗浄して残留Ｍ　ｅ　ＯＨを除去し、Ｎ　ａ　ｒ　Ｓ　Ｏｓ上で乾燥させ、かつ蒸発させて、生成物を粘性の油状物として生じた（７５％）：　ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ／ＣＤ、Ｃ００Ｄ）：　１．４９　（ｓ、９Ｈ）；　Ｌ、７４　（ｍ、ＬＨ）；２．６５　（ｍ、ＩＨ）；３．２９　（ｍ、３Ｈ）；３．７１　（ｍ、ＩＨ）；４．１４　（ｍ、２Ｈ）；４゜（ｍ、ＩＨ）＋Ｍ／Ｓ　ＣＴ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３１７゜イ合物（Ｇ）の製造３．４−ジアリルオキシ−５−プロ千安息香酸を次のようにして製造した：メチル　３．４−ジヒドロキシ−５−ブロモ安息香酸塩（４９ｇ、Ｃｈｅｍ、Ａｂｓ、８９　：　２３２７ｇを見よ）およびに、Ｇｏ、を、アセトン（５ｏｏｍ１）の入ったフラスコ中に入れた。臭化アリル（４９ｍｌ）を、緩徐に、この混合物に添加し、室温で５日間撹拌した。

濾過後に、溶剤を蒸発させ、残分を酢酸エチル中に入れ、水で洗浄し、かつ乾燥させた（ＭｇＳＯ，）、溶剤の蒸発は、メチル　３．４−ジアリルオキシ−５− プロ千安息香酸塩（６５ｇ）を生じた＋　ＮＭＲ（ＤＭＳｏ　ｄｓ）：　３．８６　（ｓ、３Ｈ）；４．６７　（ｍ。

４Ｈ）；　５．２０〜５．５３　（ｍ、４Ｈ）；　５．９５〜６．１９　（ｍ、２Ｈ）；７．５４　（ｄ、ＩＨ）；７゜７３　（ｄ、ＩＨ）。

粗製エステル（６５ｇ）をメタノール（４００ｍｌ）中に溶解し、かつ水性水酸化ナトリウム（４０ｍｌ、１０．５Ｎ）を用いて処理した。−晩の還流後に、メタノールを蒸発させ、水性残分を水で希釈し、濃厚なＨＣＩを用いて酸性にした。白色の沈殿物を濾別し、かつ酢酸エチル中に溶解した。水層を分離し、かつ有機層をＭｇ５Ｏ，上で乾燥させた。ｉｌｌ過および蒸発は、白色の固体としての３．４−ジアリルオキシ−５−ブ特表千７−５０２２５７　（２１）ロモ安息Ｖ酸（５９ｇ）　ヲ生シｆ：　：　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）＋４．６７　＜ｍ、４Ｈ）；５．４２〜５．５１　（ｍ、４Ｈ）；６．００〜６．２１　（ｍ、２Ｈ）；７゜５６　（ｄ、ＬＨ）；７．９４　（ｄ、ＬＨ）；　１１．３３　（ｓ、ｌ　ＩＨ）。

３．４．５−トリアリルオキシ安息香酸を次のようにして製造した：没食子酸エチル（７，９２ｇ、市場で入手可能、フル力社（Ｆｌｕｋａ）　）およびＤＭＦ（４０ｍｌ＞中のＫ。

Ｇｏ、（２７，６ｇ）を、臭化アリル（１３，５ｍ１）を用いて上記のように処理して、エチル　３，４．５−トリアリルオキシ安息香酸（１４ｇ）を生じた：ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：　１．４９　（ｔ、３Ｈ）；４．３５　（ｑ、２Ｈ）；４．６２　（ｍ、６Ｈ）；５．１５〜５．４８　（ｍ、６Ｈ）；６．００〜６．２８　（ｍ、３Ｈ）；７．２９　（ｓ、ＩＨ）、前記の粗製エステルを、本質的に上記のように加水分解して、３，４．５−）。

リアリルオキシ安息昏酸（１０，４ｇ）を生じた。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）：　４．６４　（ｍ、６Ｈ）；　５．１５〜５．５１　（ｍ、６Ｈ）；６．００〜６．２０　（ｍ。

３Ｈ）；７．３５　（ｓ、ＩＨ）。

３．４−ジアリルオキシ−５−シアノ安息香酸を次のようにして製造した：３．４−ジヒドロキシ−５−シアノ安息香酸（英国特許第２２００１０９号明細書を見よ）を、本質的に上記のようにして、アリル　３，４−ジアリルオキシ− ５−シアノ安息香酸塩に変換した：ＮＭＲ（ＣＤＣ１＋）：　４．’６３　（ｍ、２Ｈ）：　４．７７〜４．８７（ｍ、４Ｈ）；　５．２３〜５．５１　（ｍ、６Ｈ）；　５゜９２〜６．１８　（ｍ、３Ｈ）；７．７６　（ｄ、ＩＨ）；７．８６　（ｄ、ＩＨ）、前記のエステルを、上記のように加水分解して、３．４− ジアリルオキシ−５−シアノ安息香酸を生じた：　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）４゜７２〜４．８４　（ｍ、４Ｈ）；５．２３〜５．５１（ｍ、４Ｈ）；　５．９３〜６．１８　（ｍ、２Ｈ）；７゜７９　（ｓ、２Ｈ）。

３．４−ジアリルオキシ−５−メタンスルホニル安息香酸を次のようにして製造した：モレキュラーシーブ上で乾燥させておいたモルホリン（２，０９ｇ）および無水ＴＨＦ　（４０ｍｌ）を、アルゴン雰囲気下に一７０℃に冷却し、ヘキサン（１５ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ）を流入させた。

ＴＨＦ　（３０ｍｌ）中の３−ブロモ４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（４，９ｇ）を、１０分間で添加し、かつこの混合物を一７５℃に冷却した。更に次に、ｎ−ブチルリチウム（２０ｍ　ｌ　）を添加し、かつこの混合物を一７５℃ で８０分間撹拌し、次に、二硫化ジメチル（２，７ｇ）を注入器によって添加した。

この混合物を１．５時間撹拌し、温度を環境温度に上昇させ、次に、塩化アンモニウムの水溶液（５０ｍｌ）を用いて処理し、かつ有機層を分離した。この水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、かつＮ　ａ　Ｓ　ＯＩ上で乾燥させた。粗製生成物を、ヘキサン中の１０％の酢酸エチルを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィー処理によって精製して、３゜４−ジメトキシ−５−メチルチオベンズアルデヒド（３，４ｇ）を生じた：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ２゜４９　（ｓ、３Ｈ）；３．９４　（ｓ、３Ｈ）；３．９６（ｓ、３Ｈ）；７．２５　（ｄ、ＩＨ）；７．２８　（ｄ。

ＩＨ）；　９．８９　（ｓ、ＩＨ）。

３．４−ジメトキシ−５−メチルチオベンズアルデヒド（５，１ｇ）をアセトン（２００ｍｌ）中に溶解し、かつアセトン（３５０ｍｌ）で希釈した水（３５０ｍｌ）中の過マンガン酸カリウムの溶液を用いて処理した。環境温度で１６時間の撹拌後に、この混合物を、５％の水性メタ重亜硫酸塩ナトリウムの過剰量を用いて処理し、かつ有機物を酢酸エチル中に抽出した。

合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させて白色の固体を生じた。前記固体をメタノール（４００ｍｌ）中に溶解し、更に、水（５０ｍ　ｌ　）中のオキソン（ｏｘｏｎ　）　（−過硫酸カリウム、４．７ｇ）を用いて５℃で３時間処理した。溶剤を蒸発させ、残分を酢酸エチル中に入れ、塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ、かつ蒸発させて、５−メタンスルホニル−３，４−ジメトキシ安息瞥ｍ１（６゜３ｇ）を白色の固体として生じた：　ＮＭＲ：δ３．２６　Ｃｓ、３Ｈ）；３．９Ｂ　（ｓ、３Ｈ）；４．０１（ｓ、３Ｈ）ニア、８７　（ｄ、ＩＨ）；８．０２　（ｄ。

ＬＭ）。

５−メタンスルホニル−３，４−ジメトキシ安息誉ＩＩ　（６ｇ）を、室温でアルゴン雰囲気下に撹拌することによって、ジクロロメタン（９０ｍｌ）中に愁濁した。ジクロロメタン（５１ｍｌ）中の三臭化硼素（１Ｍ）の溶液を、２つの等しい分量で、直後および２０分後に添加し、かつ撹拌を１６時間継続した。この混合物を、注意深く、粉砕した氷（２００ｇ）およびＮａ　ＨＣＯ＊　（３０ｇ　）の混合物中に注入し、３０分間撹拌し、かつ１２Ｎの塩酸を用いてｐＨ１の酸性にした。この混合物を、熱い酢酸エチルの若干魚で抽出して、蒸発後に５− メタンスルホニル−３，４−ジメトキシ安息香酸を、固体として生じた（５．２ｇ）：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ３．２５　（ｓ、３Ｈ）；７．６２　（ｄ、ＩＨ）；　７．８２　（ｄ、ＩＨ）。

５−メタンスルホニル−３，４−ジメトキシ安息番１ｍ（５，３ｇ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、無水に、ＣＯｘ　（１５，８ｇ）、次に、臭化アリル（１１，０５ｇ）を添加し、かつ全てをアルゴン雰囲気下に４８時間撹拌した。

溶剤を蒸発させ、残分をＮａＨ３Ｐ０１の水ｎ液を用いてｐＨ６の酸性にし、かつ有機のようにして製造した：特表千７−５０２２５７　（２２）物を酢酸エチル中に抽出した９合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、かつ蒸発させた。この生成物をジクロロメタン中り、５％の酢酸エチルを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィー処理によって精製して、アリル　３，４−ジアリルオキシ−５−メタンスルホニル安息香酸（４，２ｇ）、融点７８〜８０℃、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ３．２５　（ｓ、３Ｈ）；４．６９　（ｄｔ、４Ｈ）；４．７９〜４．８４　（ｍ、４Ｈ）；５．２７〜５．５３　（ｍ、６Ｈ）；５．９３〜６．２９　（ｍ、３Ｈ）；７．８５　（ｄ、ＩＨ）；８．２６（ｄ、ＩＨ）。

前記エステル（５，８ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、水（１０ｍｌ）中の水酸化カリウム（１，１１ｇ）水溶液を用いて処理し、かつ還流下に１６時間加熱した。この溶剤を蒸発させ、かつ残分を２Ｎの塩酸を用いてｐＨ１の酸性化した。＃を機物を酢酸エチル中に抽出し、この抽出液を塩水で洗浄し、かつＭｇ５Ｏ，上で乾燥させて、３．４−ジアリルオキシ−５−メタンスルホニル安息香酸（５ｇ）、融点１６３〜１６４℃、Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｍ　＞　’δ３゜３２　（ｓ、３Ｈ）；４．７８　（ｍ、４Ｈ）；５．２６〜５．５１　（ｍ、４Ｈ）；　６．Ｏｌ　〜６．２３　（ｍ。

２Ｈ）；７．８４　（ｄ、ＩＨ）、７．９８　（ｄ、ＩＨ）：１３．３７（幅広、ＩＨ）。

３．４−ジアリルオキシ−６−シアノ安息香酸を次の溶液を、緩徐に、０℃で塩酸の２Ｎの水溶液（５ｍ４．５−ジー（アリルオキシ’）−２−（２，５−ジオクツピロリジン−１−イルオキシカルボニル）−Ｎ。

Ｎ−ジメチルベンズアミドを次のようにして製造したニジメチル　４．５−ジヒドロキシフタレートを、アセトン中の臭化アリル／炭酸カリウムを用いてアルキル化した（　Ｒｅｅｔｚ他、Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　、第１１２巻、第２２０９ｊ［，１９７９年）、この生成物を、水酸化ナトリウムを用いてメタノール中で加水分解してジ酸を生じた。このジ酸を、無水酢酸と一緒に加熱して４，５−ジアリルオキシフタル酸無水物を生じた。

フロントページの続き（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ，Ｃ５，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＵＳ（７２）発明者　ブリュールト、　グロリア　アンイギリス国　シーダヴリュ− １２３アールエイ　チェシャー　コングルトン　デイヴン　ロード　１０

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中：Ｒ１は、１−ヒドロキシエチル基、１−フルオロエチル基またはヒドロキシメチル基を表し；Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し；ｎは、０または整数１〜４を表し；およびＰは、基Ｒ３およびＲ４で置換されたベンゼン環を表し、この場合、オルト位では互いに関連しているＲ３およびＲ４が、それそれ独立にヒドロキシ基を表すかまたはその生体内で加水分解可能なエステルを表すかまたはＰは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）（式中、Ｍは、酸素原子を表すかまたは基ＮＲ６を表し、この場合、Ｒ５は、水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し；環Ｐは、場合によっては更に置換されている）で示される基を表す）で示される化合物またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエステル。
２．Ｒ１が１−ヒドロキシエチル基である、請求の範囲１記載の化合物。
３．Ｒ２が水素原子を表す請求の範囲１記載の化合物。
４．Ｐは、オルト位では互いに関連しているＲ３およびＲ４で置換されたベンゼン項を表し、この場合、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にヒドロキシ基を表すかまたはその生体内で加水分解可能なエステルを表し；この場合、ベンゼン環は、場合によっては更に置換されている、請求の範囲１記載の化合物。
５．Ｐは、場合によっては更に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、ニトロ、ＣＩ〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＩ〜Ｃ４アルカノイルアミノ、Ｎ−アルキル −Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカンスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルカンスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルカンスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、ヒドロキシイミノメチル（ＨＯＮ＝ＣＨ−）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシイミノメチル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノスルホニルまたはジ−［Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル］アミノスルホニルによって置換されている、請求の範囲１記載の化合物。
６．Ｐは、場合によっては更に、フッ素、臭素、塩素、シアノ、カルボキシメチル、ヒドロキシ、ジ−［Ｎ−メチル］カルバモイル、メタンスルホニル、ジ−［Ｎ−エチル］−アミノスルホニルまたはメトキシカルボニルによって置換されている、請求の範囲１記載の化合物。
７．式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子，シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルボキシメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、メトキシイミノメチル基、メタンスルホニル基、ジ−［Ｎ−メチル］カルバモイル基またはジ−［Ｎ−エチル］アミノスルホニル基を表す）で示される請求の範囲１記載の化合物。
８．ベンゼン項が、アミノ結合基に関して３位および４位でヒドロキシ基によって置換されている、請求の範囲７記数の化合物。
９．請求の範囲１記載の化合物：（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）カルバベネム−３−カルボン酸；（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ） −２−（２−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル）− ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）カルバベネム−３ −カルボン酸；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（５ −シアノ−３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル）−ピロリジン−４− イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（５−ヒドロキシ− ３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ−６ −（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（６−カルボキシ− ３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ）− ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（６−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（６−ジ−（Ｎ−メチル）カルバモイル−３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム −３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２− （６−シアノ−３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４ −イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３− カルボン酸；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（４，５−ジヒドロキシピリジン−２−イルカルボニルーアミノメチル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエステル。
１０．抗菌性の医薬調剤において、請求の範囲１記載の化合物および製薬学的に認容性の担持剤からなることを特徴とする、抗菌性の医薬製剤。
１１．感染症を治療する方法において、式（Ｉ）のカルバベネム化合物の抗菌作用量を患者に該化合物の必要量で投与することを特徴とする、感染症の治療法。
１２．式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエステルを製造するための方法において、該方法が、式（Ｖ）：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２は、請求の範囲１で定義されたものと同様のものであり、Ｒ１２は、請求の範囲１で定義されたのものと同様の基Ｒ１または１−（保護ヒドロキシ）エチル基を表し；Ｒ１１は、水素原子またはカルボキシ保護基を表し；Ｒ１２は、水素原子またはアミノ保護基を表し；ｎは、請求の範囲１で定義されたのものと同様のものであり、かつＰｌは、場合によっては保護された基Ｐを表し；但し、少なくとも１つの保護基が存在する）で示される化合物を脱保護し；次に、必要な場合には、（ｉ）製薬学的に認容性の塩を形成し、（ｌｉ）エステル化し、生体内で加水分解可能なエステルを形成することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩項または生体内で加水分解可能なエステルの製造法。
１３．請求の範囲１で定義されたのものと同様の式（Ｉ）の化合物および請求の範囲１２で定義されたものと同様の式（Ｖ）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエステルを製造するための方法において、ａ）式（ＶＩ）および（ＶＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＶＩＩ）（式中、Ｐ１、ｎ、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、請求の範囲１２で定義されたものと同様のものであり、しは、脱離基を表す）で示される化合物を反応させるか、またはｂ）式（ＶＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、Ｐ１、ｎ、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、請求の範囲１２で定義されたものと同様のものであり、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、アリールオキシ基、ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基およびジアリールアミノ基から選択されているかまたはＲ１４〜Ｒ１６の任意の２つは、ｏ−フェニレンジオキシ基を代表し；この場合、任意の官能基は、場合によっては保護されている）で示される化合物を環化し、次に、必要な場合には、（ｉ）任意の保護基を除去し；（ｉｉ）製薬学的に認容性の塩を形成し；（ｉｉｉ）エステル化し、生体内で加水分解可能なエステルを形成することからなることを特徴とする、請求の範囲１で定義されたのものと同様の式（Ｉ）の化合物および請求の範囲１２で定義されたものと同様の式（Ｖ）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエステルの製造法。
１４．請求の範囲１２で定義されたものと同様の式（Ｖ）の化合物。
１５．請求の範囲１３で定着されたものと同様の式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物。
１６．式（ＩＸ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＶ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）（式中、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｎおよびＰ１は、請求の範囲１２で定義されたものと同様のものであり、Ｒ１１は、保護基を表す）で示される化合物。