DE69531350T2

DE69531350T2 - Neue chinolon- oder naphthyridoncarbonsäurederivate oder deren salze

Info

Publication number: DE69531350T2
Application number: DE69531350T
Authority: DE
Inventors: Yozo Toyama-shi TODO; Kazuya Uozu-shi HAYASHI; Masahiro Imizu-gun TAKAHATA; Yasuo Toyama-shi WATANABE; Hirokazu Toyama-shi NARITA
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1994-08-12
Filing date: 1995-08-04
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2015-08-05
Also published as: ZA956713B; NO970622L; CA2196271C; IL114875A0; DK0775702T3; HUT77314A; HU228062B1; FI113652B; DE69531350D1; EP0775702A4; CN1070191C; US5935952A; KR970704728A; NO970622D0; AU3190695A; NZ290946A; ATE245638T1; CN1158611A; ES2203644T3; AU692583B2

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft neue Chinolon- oder Naphthylidon-Carbonsäurederivate, die durch die allgemeine Formel [1] wiedergegeben werden, oder deren Salz, welches eine starke antibakterielle Wirkung gegen Gram-positive Bakterien und Gram-negative Bakterien, insbesondere MRSA, zeigen.
Technischer Hintergrund
EP-A2-0343398 offenbart 7-substituierte Chinolon- oder Naphthylidon-Carbonsäurederivate mit antibakterieller Wirkung. EP-A1-0184384 offenbart substituierte Dihydrochinolon-Carbonsäurederivate mit antibakterieller Wirkung.
Ein synthetisches antibakterielles Mittel vom Chinolontyp, Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin und dergleichen wurde bislang klinisch vielfach verwendet, hat jedoch keine ausreichende Wirkung gegen Grampositive Bakterien, insbesondere MRSA. Deshalb war es erwünscht, synthetische antibakterielle Mittel zu entwickeln, die gegen diese Bakterien wirksam sind und ein breites antibakterielles Spektrum aufweisen.
Offenbarung der Erfindung
Unter solchen Umständen haben die Erfinder umfangreiche Forschungen durchgeführt, um ein Chinolon- oder Naphthylidon-Carbonsäurederivat, wie in Anspruch 1 definiert, zu finden, wobei diese Erfindung ausgeführt wurde.
Diese Erfindung wird nachstehend genauer erläutert.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, der Begriff „Halogenatom" ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom; der Begriff „C_1-5-Alkylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-5-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl oder Pentyl; der Begriff „C_1-5-Alkoxygruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-5-Alkoxygruppe, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy oder Pentyloxy; bedeutet der Begriff „C_1-5-Alkylthiogruppe" eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-5-Alkylthiogruppe, wie Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio oder Pentylthio; bedeutet der Begriff „Acylgruppe" eine Formylgruppe, eine geradkettige oder verzweigtkettige C_2-5-Alkanoylgruppe, wie eine Acetyl- oder Ethylcarbonyl- oder eine Aroylgruppe, nämlich Benzoyl oder Naphthylcarbonyl; bedeutet der Begriff „C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe" eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe, wie Methoxycarbonyl, Etoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Pentyloxycarbonyl; bedeutet der Begriff „C_1-5-Alkylaminogruppe" eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-5-Alkylaminogruppe, wie Methylamino, Ethylamino oder Propylamino; bedeutet der Begriff „Di-C_1-5-alkylaminogruppe" eine geradkettige oder verzweigtkettige Di-C_1-5-Alkylaminogruppe, wie Dimethylamino, Diethylamino oder Methylethylamino; bedeutet der Begriff „Amino-C_1-5-alkylgruppe" eine geradkettige oder verzweigtkettige Amino-C_1-5-alkylgruppe, wie Aminomethyl, Aminoethyl oder Aminopropyl; bedeutet der Begriff „C_1-5-Alkylamino-C_1-5-alkylgruppe" eine gerad kettige oder verzweigtkettige C_1-5-Alkylamino-geradkettige oder verzweigtkettige C_1-5-Alkylgruppe, wie Methylaminomethyl, Methylaminoethyl, Ethylaminomethyl, Methylaminopropyl oder Propylaminoethyl; bedeutet der Begriff „Di-C_1-5-alkylamino-C_1-5-alkylgruppe" eine geradkettige oder verzweigtkettige Di-C_1-5alkylamino-geradkettige oder verzweigtkettige C_1-5-Alkylgruppe, wie Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, Di-ethylaminoethyl oder Dimethylaminopropyl; bedeutet der Begriff „Hydroxy-C_1-5-alkylgruppe" eine geradkettige oder verzweigtkettige Hydroxy-C_1-5-alkylgruppe, wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl oder Hydroxypropyl; bedeutet der Begriff „Halogen-C_1-5-alkylgruppe" eine Halogen-geradkettige oder verzweigtkettige C_1-5-Alkylgruppe, wie Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Chlorethyl, Dichlorethyl, Trichlorethyl oder Chlorpropyl; bedeutet der Begriff „C_2-5-Alkenylgruppe" eine geradkettige oder verzweigtkettige C_2-5-Alkenylgruppe, wie Vinyl oder Allyl; bedeutet der Begriff „C_1-5-Alkylidengruppe" eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-5-Alkylidengruppe, wie Methylen, Ethyliden, Propyliden oder Isopropyliden; bedeutet der Begriff „C_3-6-Cycloalkylgruppe" eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; bedeutet der Begriff „C_3-6-Cycloalkanring" einen C_3-6-Cycloalkaming, wie Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan oder Cyclohexan; bedeutet der Begriff „C_1-5-Alkylsulfonylgruppe" eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-5-Alkylsulfonylgruppe, wie Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, sec-Butylsulfonyl, tert-Butylsulfonyl oder Pentylsulfonyl, und bedeutet der Begriff „heterocyclische Gruppe" eine Oxetanyl-, Thietanyl-, Azetidinyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pynolidinyl-, Benzofuranyl-, Benzothiazolyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Pyrimidinyl- oder Morpholinylgruppe.
Der Substituent der substituierten oder unsubstituierten C_1-5-Alkyl-, C_2-5-Alkenyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl- oder heterocyclischen Gruppe in R²; der Substituent der substituierten oder unsubstituierten C_1-5-Alkyl-, C_2-5-Alkenyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, C_1-5-Alkoxy- oder C_1-5-Alkylthiogruppe in R³; der Substituent der substituierten oder unsubstituierten C_1-5-Alkyl-, C_2-5-Alkenyl-, C_3-6-Cycloallcyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Phenyl-, Naphthyl-, C_1-5-Alkoxy oder C_1-5-Alkylthiogruppe in R⁴; der Substituent der substituierten oder unsubstituierten C_1-5-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_1-5-Allcylsulfonyl, Phenylsulfonyl-, Naphthylsulfo-nyl-, Acyl, Phenyl- oder Naphthylgruppe in R⁵; der Substituent der substituierten oder unsubstituierten C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy- oder C_1-5-Alkylthiogruppe in R⁶ und der Substituent der substituierten oder unsubstituierten C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy- oder C_1-5-Alkylthiogruppe in Y schließen Halogenatome, Cyanogruppe, geschützte oder ungeschützte Carbonsäuregruppen, geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppen, geschützte oder ungeschützte Aminogruppen, C_1-5-Alkylgruppen, C_1-5-Alkoxygruppen, C_1-5-Alkoxycarbonylgruppen, Phenylgruppen, Naphthylgruppen, C_3-6-Cycloalkylgruppen, C_2-5-Alkenylgruppen, Halogen-C_1-5-alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte C_1-5-Alkylaminogruppen und Di-C_1-5-alkylaminogruppen ein und können mit mindestens einem von diesen Substituenten substituiert sein.
Die Carboxylschutzgruppe schließt alle herkömmlichen Carboxylschutzgruppen ein und es gibt speziell erwähnte C_1-5-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, 1,1-Dimethylpropyl, n-Butyl oder tert-Butyl; Arylgruppen, wie Phenyl oder Naphthyl; Ar-C_1-5-alkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl oder Bis(p-methoxyphenyl)methyl; Acyl-C_1-5-alkylgruppen, wie Acetylmethyl, Benzoylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl oder p-Methansulfonylbenzoylmethyl; Sauerstoffenthaltende heterocyclische Gruppen, wie 2-Tetrahydropyranyl oder 2-Tetrahydrofuranyl; Halogen-C_1-5-alkylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl; C_1-5-Alkylsilylalkylgruppen, wie 2-(Trimethylsilyl)ethyl; Acyloxyalkylgruppen, wie Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl; Stickstoff-enthaltende heterocyclische C_1-5-Alkylgruppen, wie Phthalimidomethyl oder Succinimidomethyl; Cycloallcylgruppen, wie Cyclohexyl; C_1-5-Alkoxy-C_1-5-alkylgruppen, wie Methoxymethyl, Methoxyethoxymethyl oder 2-(Trimethylsilyl)-ethoxymethyl; Ar-C_1-5-Alkoxy-C_1-5-alkylgruppen, wie Benzyloxymethyl; C_1-5-Alkylthio-C_1-5-alkylgruppen, wie Methylthiomethyl oder 2-Methylthioethyl; Arylthio-C_1-5-alkylgruppen, wie Phenylthiomethyl; C_2-5-Alkenylgruppen, wie 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 3-Methyl-3-butenyl oder Allyl, und substituierte Silylgruppen, wie Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Diethylisopropylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Diphenylmethylsilyl oder tert-Butylmethoxyphenylsilyl usw.
Auch die Schutzgruppe für die geschützte Amino-, C_1-5-Alkylamino-, Amino-C_1-5-alkyl- oder C_1-5-Alkylamino-C_1-5-alkylgruppe schließt alle herkömmlichen Aminoschutzgruppen ein und es gibt speziell erwähnte Acylgruppen, wie Trichlorethoxycarbonyl, Tribromethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzylcarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, (Mono-, Di- oder Tri-)chloracetyl, Trifluoracetyl, Phenylacetyl, Formyl, Acetyl, Benzoyl, tert-Amyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)benzyloxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, Alanyl, Leucyl, 1-Adamantyloxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl, Ar-C_1-5-alkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Trityl; Arylthiogruppen, wie 2-Nitrophenylthio oder 2,4-Dinitrophenylthio; Alkyl- und Arylsulfonylgruppen, wie Methansulfonyl oder p-Toluolsulfonyl; Di-C_1-5-alkylamino-C_1-5-alkylidengruppen, wie N,N-Dimethylaminomethylen; Ar-C_1-5-alkylidengruppen, wie Benzyliden, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden oder 2-Hydroxy-1-naphthylmethylen; Stickstoff-enthaltende heterocyclische Alkylidengruppen, wie 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen; Cycloalkylidengruppen, wie Cyclohexyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden oder 3,3-Dimethyl-5-oxycyclohexyliden; Diaryl- und Diar-C_1-5-alkylphosphorylgruppen, wie Diphenylphosphoryl oder Dibenzylphosphoryl; Sauerstoffenthaltende heterocyclische Alkylgruppen, wie 5-Methyl-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-yl-methyl; substituierte Silylgruppen, wie Trimethylsilyl usw.
Darüber hinaus schließt die Schutzgruppe der geschützten Hydroxyl- oder Hydroxyl-C_1-5-alkylgruppe alle herkömmlichen erwähnten Hydroxylschutzgruppen ein, und es gibt speziell erwähnte Acylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl, 2-(Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl, 2-(Triphenylphosphonio)ethoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, S-Benzylthiocarbonyl, 4-Ethoxy-1-naphthyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Acetyl, Formyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl, Phenoxyacetyl, Pivaloyl oder Benzoyl; C_1-5-Alkylgruppen, wie Methyl, tert-Butyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder 2- Trimethylsilylethyl; C_2-5-Alkenylgruppen, wie Allyl; Ar-C_1-5-alkylgruppen, wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, Diphenylmethyl oder Trityl; Sauerstoff-enthaltende und Schwefel-enthaltende heterocyclische Gruppen, wie Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrothiopyranyl; C_1-5-Alkoxy- und C_1-5-Alkylthio-C_1-5-alkylgruppen, wie Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Benzyloxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl oder 1-Ethoxyethyl; Alkyl- und Arylsulfonylgruppen, wie Methansulfonyl oder p-Toluolsulfonyl; substituierte Silylgruppen, wie Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Diethylisopropylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Diphenylmethylsilyl oder tert-Butylmethoxyphenylsilyl usw.
Das Salz der durch die allgemeine Formel [1] wiedergegebenen Verbindung schließt gewöhnlich bekannte Salze mit basischen Gruppen, wie Aminogruppen und dergleichen, und Salze mit sauren Gruppen, wie Hydroxylgruppe oder Carboxylgruppe, ein. Die Salze bei basischen Gruppen schließen beispielsweise Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Weinsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, und Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure, und die Salze mit den sauren Gruppen schließen beispielsweise Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium oder Magnesium; Ammoniumsalze; Stickstoff-enthaltende organische Basen, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, 1-Ephenamin oder N,N'-Dibenzylethylendiamin usw., ein. Unter den durch die Formel [1] wiedergegebenen Salzen sind pharmazeutisch verträgliche Salze bevorzugt.
Unter den Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel [1] bevorzugt, worin R² eine substituierte oder unsubstituierte C_1-5-Alkyl-, C_2-5-Alkenyl-, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl-, Naphthyl- oder heterocyclische Gruppe, wie in Anspruch 1 definiert, wiedergibt; R³ mindestens eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer substituierten oder unsubstituierten C_1-5-Alkyl-, C_2-5-Alkenyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, C_1-5-Alkoxy- oder C_1-5-Alkylthiogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Acylgruppe, wie in Anspruch 1 definiert, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxy-C_1-5-alkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten C_1-5-Alkylaminogruppe, einer Di-C_1-5-alkylaminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Amino-C_1-5-alkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten C_1-5-Alkylamino-C_1-5-alkylgruppe und einer Di-C_1-5-alkylamino-C_1-5-alkylgruppe wiedergibt; R⁴ mindestens eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer substituierten oder unsubstituierten C_1-5-Alkyl-, C_2-5-Alkenyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Phenyl-, Naphthyl-, C_1-5-Alkoxy- oder C_1-5-Alkylthiogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxy-C_1-5-alkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten C_1-5-Alkylaminogruppe, einer Di-C_1-5-alkylaminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Amino-C_1-5-alkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten C_1-5-Alkylamino-C_1-5-alkylgruppe, einer Di-C_1-5-alkylamino-C_1-5-alkylgruppe, einer C_1-5-Alkylidengruppe, einer Oxogruppe, einer Iminogruppe und einer Gruppe, die einen C_3-6-Cycloalkanring zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R⁴ gebunden ist, bildet, wiedergibt; R⁵ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte C_1-5-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_1-5-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Naphthylsulfonyl-, Acylgruppe, wie in Anspruch 1 definiert, eine geschützte oder ungeschützte Amino-C_1-5-alkylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte C_1-5-Alkylamino-C_1-5-alkylgruppe, eine Di-C_1-5-alkzlamino-C_1-5-alkylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxy-C_1-5-alkylgruppe wiedergibt; R⁶ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine substituierte oder unsubstituierte C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy- oder C_1-5-Alkylthiogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Nitrogruppe wiedergibt;
wiedergibt, worin Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine substituierte oder unsubstituierte C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy- oder C_1-5-Alkylthiogruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe wiedergibt oder eine durch die nachstehende Formel wiedergegebene Gruppe zusammen mit R² bildet:
worin R⁷ mindestens eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer C_1-5-Alkylgruppe, einer Halogen-C_1-5-alkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxy-C_1-5-alkylgruppe, einer C_1-5-Alkylidengruppe oder einer Gruppe, die einen C_3-6-Cycloalkanring zusammen mit dem Kohlenstoff, an das R⁷ gebunden ist, bildet und B ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe wiedergibt, die mit einer C_1-5-Alkylgruppe substituiert sein kann, und X ein Halogenatom wiedergibt. Und bevorzugter sind die vorstehend erwähnten Verbindungen mit der Maßgabe, dass R³ mindestens eine Gruppe, ausgewählt, aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer substituierten oder unsubstituierten C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy- oder C_1-5-Alkylthiogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe und einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe wiedergibt. Besonders bevorzugt sind die vorstehend erwähnten Verbindungen mit der Maßgabe, dass R⁴ mindestens eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer substituierten oder unsubstituierten C_1-5-Alkylgruppe, einer C_1-5-Alkylidengruppe und einer Gruppe, die einen C_3-6-Cycloalkanring zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R⁴ gebunden ist, bildet, wiedergibt. Besonders bevorzugt sind die vorstehend erwähnten Verbindungen mit der Maßgabe, dass R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte C_1-5-Alkyl- oder C_3-6-Cycloalkylgruppe wiedergibt.
Unter den Verbindungen dieser Erfindung sind repräsentative Verbindungen davon wie nachstehend:
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Ethyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(isoindolin-5-yl)-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-7-(isoindolin-5-yl)-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-(isoindolin-5-yl)-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Ethyl-6-fluor-8-methyl-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-8-methyl-7-(2-methyl-isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(4-hydroxyphenyl)-8-methyl-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-8-methyl-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-methyl-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Ethyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Ethyl-6-fluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäre
6-Fluor-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Ethyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(isoindolin-5-yl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-7-(isoindolin-5-yl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-(isoindolin-5-yl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Ethyl-6-fluor-8-methoxy-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-8-methoxy-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(4-hydroxyphenyl)-8-methoxy-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-8-methoxy-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-methoxy-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Chlor-1-ethyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Chlor-1-ethyl-6-fluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Ethyl-6,8-difluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6,8-Difluor-1-(2,4-difluorphenyl)-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6,8-Difluor-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6,8-Difluor-1-(4-fluorphenyl)-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6,8-Difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Ethyl-6,8-difluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6,8-Difluor-1-(2,4-difluorphenyl)-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6,8-Difluor-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6,8-Difluor-1-(4-fluorphenyl)-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6,8-Difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
1-Ethyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
1-Ethyl-6-fluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-(2-methyl-isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
9-Fluor-10-(isoindolin-5-yl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure
(S)-9-Fluor-10-(isoindolin-5-yl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure
9-Fluor-3-methyl-10-(2-methylisoindolin-5-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure
(S)-9-Fluor-3-methyl-10-(2-methylisoindolin-5-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxazin-6-carbonsäure
1-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(7-fluorisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4,6,7-trifluorisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-7-(1,3-dimethylisoindolin-5-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(1-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-7-(1,1-dimethylisoindolin-5-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-7-(3,3-dimethylisoindolin-5-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-8-fluormethoxy-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Ethyl-6-fluor-8-fluormethoxy-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-8-fluormethoxy-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-8-fluormethoxy-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-8-fluormethoxy-1-(4-fluorphenyl)-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-fluormethoxy-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-8-fluormethoxy-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Ethyl-6-fluor-8-fluormethoxy-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-8-fluormethoxy-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-8-fluormethoxy-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-8-fluormethoxy-1-(4-fluorphenyl)-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-fluormethoxy-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Difluormethoxy-1-ethyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Difluormethoxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Difluormethoxy-6-fluor-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Difluormethoxy-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Difluormethoxy-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Difluormethoxy-1-ethyl-6-fluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Difluormethoxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Difluormethoxy-6-fluor-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Difluormethoxy-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Difluormethoxy-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-8-hydroxy-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Ethyl-6-fluor-8-hydroxy-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-8-hydroxy-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-8-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-8-hydroxy-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-hydroxy-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(2-fluorethyl)-7-(isoindolin-5-yl)-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(2-fluorethyl)-8-methyl-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(2-fluorethyl)-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(2-fluorethyl)-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(2-fluorethyl)-7-(isoindolin-5-yl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(2-fluorethyl)-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-1-(2-fluorethyl)-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-1-(2-fluorethyl)-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6,8-Difluor-1-(2-fluorethyl)-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6,8-Difluor-1-(2-fluorethyl)-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(2-fluorethyl)-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
6-Fluor-1-(2-fluorethyl)-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridin-3-carbonsäure
6-Fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-methyl-1-(oxetan-3-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1-(oxetan-3-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-methoxy-1-(oxetan-3-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1-(oxetan-3-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6,8-D ifluor-7-( isoindolin-5-yl)-1-(oxetan-3-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1-(oxetan-3-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridin-3-carbonsäure
6-Fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1-(isoxazol-3-yl)-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1-(isoxazol-3-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6-Fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1-(isoxazol-3-yl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1-(isoxazol-3-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
6,8-Difluor-7-(isoindolin-5-yl)-1-(isoxazol-3-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbons äure
6-Fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1-(isoxazol-3-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(3-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-7-(1,3-dimethylisoindolin-5-yl)-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(1-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-[spiro[isoindolin-1,1'-cyclopropan]-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(1-irninoisoindolin-5-yl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-7-(4,7-difluorisoindolin-5-yl)-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-fluorisoindolin-5-yl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(3-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-8-difluormethoxy-7-(1,3-dimethylisoindolin-5-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(1-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-[spiro[isoindolin-1,1'-cyclopropan]-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(1-iminoisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-7-(4,7-difluorisoindolin-5-yl)-8-difluormethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
5-Amino-1-cyclopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(4-fluor-isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-fluorisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-7-(4,7-difluorisoindolin-5-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-8-fluormethyl-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-8-fluormethyl-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-7-(1,3-dimethylisoindolin-5-yl)-6-fluor-8-fluormethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-8-difluormethyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-8-difluormethyl-6-fluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-8-difluormethyl-7-(1,3-dimethylisoindolin-5-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-7-(1,3-dimethylisoindolin-5-yl)-6-fluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-5,8-dimethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-7-(methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-6-fluor-5,8-dimethyl-7-(1,3-dimethylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
8-Chlor-1-cyclopropyl-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-8-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
1-Cyclopropyl-7-(isoindolin-5-yl)-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel [1] oder deren Salz Isomere (beispielsweise optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere und dergleichen) aufweist, schließt diese Erfindung diese Isomeren ein und auch die Verbindung oder deren Salz können in Form eines Solvats oder Hydrats oder in verschiedenen Kristallformen vorkommen.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung dieser Erfindung werden nachstehend erläutert.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann gemäß beispielsweise den nachstehenden Herstellungsverfahren synthetisiert werden.
[Herstellungsverfahren 1]
In den vorstehenden allgemeinen Formeln [1], [2], [3], [4] und [5] sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, =A- und X wie vorstehend definiert; X¹ gibt ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom wieder und Alk gibt eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wieder.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln [2], [3], [4] und [5] schließen die gleichen Salze wie für die Verbindung der allgemeinen Formel [1] erwähnt ein.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [1] oder deren Salz können durch Unterziehen einer Kupplungsreaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [2] oder deren Salz und einer Organozinnverbindung der allgemeinen Formel [3] oder deren Salz oder einer Organozinnverbindung der allgemeinen Formel [4] oder deren Salz und einer Verbindung der allgemeinen Formel [5] oder deren Salz in Gegenwart oder Abwesenheit eines Silberoxids unter Verwendung eines Palladiumkomplexkatalysators erhalten werden. Ein in dieser Reaktion verwendetes Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel sein, insofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Als das Lösungsmittel werden beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglycoldiethylether, Dimethyl-Cellosolve und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen, verwendet, und diese Lösungsmittel können einzeln oder in Anmischung von zwei oder mehreren angewendet werden.
Der in dieser Reaktion verwendete Palladiumkomplexkatalysator schließt beispielsweise PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂[P(O-Tolyl)₃]₂, PdCl₂ + 2P(OEt)₃ und PdCl₂(PhCN)₂, worin Ph eine Phenylgruppe wiedergibt, ein.
Die Menge der Organozinnverbindung der allgemeinen Formel [3] oder deren verwendetes Salz ist mindestens ein Mol, vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [2] oder deren Salz, und die verwendete Menge der Verbindung der allgemeinen Formel [5] oder deren Salz ist mindestens ein Mol, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Mol, pro Mol der Organozinnverbindung der allgemeinen Formel [4] oder deren Salz.
Diese Kupplungsreaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 50 bis 170°C für einen Zeitraum von 1 Minute bis 24 Stunden unter einer Inertgasatmosphäre (beispielsweise Argon, Stickstoff) bewirkt werden.
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [1] oder deren Salz kann in eine weitere Verbindung der allgemeinen Formel [1] oder deren Salz durch Unterziehen der Vorangehenden einer an sich bekannten Reaktion, wie Oxidation, Reduktion, Umlagerung, Substitution, Halogenierung, Entwässerung, Hydrolyse oder dergleichen, oder einer geeigneten Kombination dieser Reaktionen unterzogen werden.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formeln [2], [3], [4] und [5] oder deren in den vorstehend erwähnten Herstellungsverfahren zu verwendenden Salze Isomeren (beispielsweise optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere oder dergleichen) aufweisen, können diese Isomeren dafür ersetzt werden. Auch die vorstehenden Verbindungen oder deren Salze können in Form eines Solvats oder Hydrats oder in verschiedenen Kristallformen angewendet werden.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formeln [1], [2], [3], [4] und [5] oder deren Salze eine Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppe aufweisen, ist es möglich, die Gruppe mit einer herkömmlichen Schutzgruppe vorher zu schützen und die Schutzgruppe nach der Reaktion in an sich bekannter Weise zu entfernen.
Nun werden die Herstellungsverfahren der Verbindungen der allgemeinen Formeln [2], [3], [4] und [5] oder deren Salze, die die Ausgangsmaterialien zum Herstellen der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellen, nachstehend erläutert. Die Organozinnverbindungen der allgemeinen Formeln [3] und [4] oder deren Salze sind neue Verbindungen.
Zuerst kann die Verbindung der allgemeinen Formel [2] oder deren Salz und die Organozinnverbindung der allgemeinen Formel [4] oder deren Salz gemäß beispielsweise den nachstehenden Herstellungsverfahren synthetisiert werden.
In den vorstehenden allgemeinen Formeln [2], [4], [6], [7], [8], [9], [10], [11] und [12] haben R¹, R², R⁶, =A-, X, X¹ und Alk die gleichen wie vorstehend erwähnten Bedeutungen; R^1a gibt die gleiche Carboxylschutzgruppe wie R¹ wieder; R^2a gibt die gleiche substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe wie R² wieder; =A¹- ist eine durch die Formel:
wiedergegebene Gruppe, worin Ya ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe wiedergibt, und X² ein Halogenatom wiedergibt.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln [6], [7], [8], [9], [10], [11] und [12] schließen die gleichen Salze wie für die Verbindung der allgemeinen Formel [1] erläutert ein.
Jeder Schritt wird nachstehend erläutert.

(1) Die Verbindung der allgemeinen Formel [7] oder deren Salz oder die Verbindung der allgemeinen Formel [11] oder deren Salz können durch Unterziehen einer Verbindung der allgemeinen Formel [6] oder deren Salz bzw. einer Verbindung der allgemeinen Formel [10] oder deren Salz Ketoveresterung, die auf dem Fachgebiet bekannt ist, erhalten werden.
(a) Beispielsweise wird gemäß dem in Angewandte Chemie, internationale Ausgabe in Englisch, Band 18, Seite 72 (1979) beschriebenen Verfahren die Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel [6] oder deren Salz oder die Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel [10] oder deren Salz mit beispielsweise N,N'-Carbonyldiirnidazol umgesetzt, um die Verbindung zu einem aktiven Säureamid umzuwandeln, und anschließend wird das aktive Säureamid mit einem Magnesiumsalz eines Malonsäuremonoesters umgesetzt unter Gewinnung der Verbindung der allgemeinen Formel [7] oder deren Salz bzw. der Verbindung der allgemeinen Formel [11] oder deren Salz. Das in der Reaktion des aktiven Säureamids mit dem Magnesiumsalz des Malonsäuremonoesters verwendete Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel sein, insofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst, und schließt beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; und Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen, ein. Die Lösungsmittel können einzeln oder in Anmischung von zwei oder mehreren verwendet werden. Die verwendete Menge von jedem von dem N,N'-Carbonyldiimidazol und dem Magnesiumsalz von Malonsäuremonoester ist mindestens ein Mol, entsprechend vorzugsweise 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [6] oder [10] oder deren Salz. Diese Reaktionen können gewöhnlich bei einer Temperatur von 0–100°C, vorzugsweise 10-80°C, für einen Zeitraum von 5 Minuten bis 30 Stunden ausgeführt werden.
(b) Als weiteres Verfahren wird die Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel [6] oder deren Salz oder die Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel [10] oder deren Salz mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, umgesetzt, um zu einem Säurehalogenid umgewandelt zu werden, und anschließend wird das Säurehalogenid mit einem Metallsalz von Malonsäurediester, wie Natrium- oder Ethoxymagnesiumsalz von Malonsäurediester oder dergleichen, umgewandelt, wonach das Reaktionsgemisch Teilentfernung der Carboxyl-Schutzgruppe unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure in einem wässrigen Lösungsmittel und Decarboxylierung unterzogen wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel [7] oder deren Salz bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel [11] oder deren Salz erhalten werden kann: Das in der Reaktion des Säurehalogenids mit dem Metallsalz des Malonsäurediesters verwendete Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel sein, insofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst, und schließt insbesondere die gleichen vorstehend in (1)(a) erwähnten Lösungsmittel ein. Die verwendete Menge des Metallsalzes des verwendeten Malonsäurediesters ist mindestens ein Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [6] oder [10] oder deren Salz. Diese Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von –50 bis 100°C für einen Zeitraum von 5 Minuten bis 30 Stunden ausgeführt werden.
(2)(a) Die Verbindung der allgemeinen Formel [9] oder deren Salz bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel [12] oder deren Salz kann durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel [7] oder deren Salz oder einer Verbindung der allgemeinen Formel [11] oder deren Salz mit einem Orthoester, wie Orthoameisensäuremethylester, Orthoameisensäureethylester oder dergleichen, in Essigsäureanhydrid und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [8] oder deren Salz erhalten werden. Das in diesen Reaktionen verwendete Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel sein, insofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst, und schließt beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglycol, Diethylether, Dimethyl-Cellusolve und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen, usw, ein. Diese Lösungsmittel können einzeln oder in Anmischung von 2 oder mehreren verwendet werden. Die verwendete Menge des Orthoesters ist mindestens 1 Mol bzw. vorzugsweise 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [7] oder [11] oder deren Salz. Diese Reaktionen können gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150°C, vorzugsweise 50 bis 150°C, für einen Zeitraum von 20 Minuten bis 50 Stunden ausgeführt werden. In der anschließenden Reaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel [8] oder deren Salz kann die Verbindung der allgemeinen Formel [8] oder deren Salz in einer Menge von mindestens einem Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [7] oder [11] oder deren Salz verwendet werden, und diese Reaktionen können gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 10 bis 60°C, für einen Zeitraum von 20 Minuten bis 30 Stunden ausgeführt werden.
(b) Als ein weiteres Verfahren wird die Verbindung der allgemeinen Formel [7] oder deren Salz oder die Verbindung der allgemeinen Formel [11] oder deren Salz mit einem Acetal, wie N,N-Dimethylformamiddimethylacetal, N,N-Dimethylformamiddiethylacetal oder dergleichen, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureanhydrids, wie Essigsäureanhydrid oder dergleichen, und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [8] oder deren Salz, die in eine Verbindung der allgemeinen Formel [9] oder deren Salz bzw. eine Verbindung der allgemeinen Formel [12] oder deren Salz umzuwandeln ist, umgesetzt. Das in den vorstehenden Reaktionen verwendete Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel sein, insofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst, und schließt insbesondere die gleichen wie vorstehend in (2)(a) erwähnten Lösungsmittel ein. Die verwendete Menge des Acetals ist mindestens ein Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [7] oder [11] oder deren Salz. Die Reaktion mit dem Acetal kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 20–85°C, für einen Zeitraum von 20 Minuten bis 50 Stunden ausgeführt werden. In der anschließenden Reaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel [8] oder deren Salz ist die verwendete Menge der Verbindung der allgemeinen Formel [8] oder deren Salz mindestens ein Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [7] oder [11] oder deren Salz, und diese Reaktionen können gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 10 bis 60°C, für einen Zeitraum von 20 Minuten bis 30 Stunden ausgeführt werden.
(3) Die Verbindung der allgemeinen Formel [2] oder deren Salz oder die Verbindung der allgemeinen Formel [4] oder deren Salz kann durch Unterziehen der Verbindung der allgemeinen Formel [9] oder deren Salz bzw. der Verbindung der allgemeinen Formel [12] oder deren Salz einer Ringschlussreaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines Fluoridsalzes oder einer Base erhalten werden. Das in diesen Reaktionen verwendete Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel sein, insofern es die Reaktion nicht negativ beeinflusst, und schließt beispielsweise Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Anisol, Diethylenglycoldimethylether, Dimethyl-Cellosolve und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen, usw, ein. Diese Lösungsmittel können einzeln oder in Anmischung von zwei oder mehreren verwendet werden. Das Fluoridsalz, das, falls erwünscht, verwendet wird, schließt beispielsweise Natriumfluorid, Kaliumfluorid und dergleichen ein und die Base, die, falls erwünscht, verwendet wird, schließt Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kalium-tert-butoxid, Natriumhydrid und dergleichen ein. Die verwendete Menge des Fluoridsalzes oder der Base ist mindestens entsprechend ein Mol, vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [9] oder [12] oder deren Salz. Diese Reaktionen können gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 180°C für einen Zeitraum von 5 Minuten bis 30 Stunden ausgeführt werden.

Nebenbei bemerkt, kann die Verbindung der allgemeinen Formel [2] oder [4], worin =A- eine durch die Gruppe
wiedergegebene Gruppe darstellt, worin Y' eine die nachtehende wiedergegebene Gruppe zusammen mit R² bildet:
worin B und R⁷ die gleichen wie vorstehend erwähnten Bedeutungen aufweisen, speziell gemäß dem in der japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. 2-85255 oder dergleichen ausgewiesenen Verfahren hergestellt werden.
Die Arylzinnverbindung der allgemeinen Formel [10] oder deren Salz, die Arylzinnverbindung der allgemeinen Formel [11] oder deren Salz oder die Arylzinnverbindung der allgemeinen Formel [4] oder deren Salz können durch Umsetzen der halogenierten Arylverbindung der allgemeinen Formel [6] oder deren Salz, der halogenierten Arylverbindung der allgemeinen Formel [7] oder deren Salz bzw. der halogenierten Arylverbindung der allgemeinen Formel [2] oder deren Salz mit einem Hexaalkyldistannan unter Verwendung eines Palladiumkomplexkatalysators gemäß dem in beispielsweise Bulletin of the Chemical Society of Japan, Band 56, Seiten 3855 bis 3856 (1983) ausgewiesenen Verfahren erhalten werden. Das verwendete Lösungsmittel und Palladiumkomplexkatalysator können jene sein, die die Reaktion nicht negativ beeinflussen, und sind nicht besonders beschränkt. Spezielle Beispiele dafür sind die gleichen, die vorstehend in dem Herstellungsverfahren 1 erwähnt werden. Die verwendete Menge des Hexaalkyldistannans ist mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Mol, pro Mol der halogenierten Arylverbindung der allgemeinen Formel [6], [7] oder [2] oder deren Salz. Diese Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 40–160°C für einen Zeitraum von 1 bis 72 Stunden ausgeführt werden.
In dem Herstellungsweg ist es, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel [2], [4], [6], [7], [8], [9], [10], [11] oder [12] oder deren Salz eine Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppe aufweist, möglich, diese Gruppe vorher mit einer herkömmlichen Schutzgruppe zu schützen, und die Schutzgruppe nach Beendigung der Reaktion in einer an sich bekannten Weise zu entfernen.
Wenn die in dem vorstehend erwähnten Herstellungsverfahren verwendete Verbindung der allgemeinen Formel [2], [4], [6], [7], [8], [9], [10], [11] oder [12] oder deren Salz Isomere (beispielsweise optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere oder dergleichen) aufweist, können diese Isomere dagegen ersetzt werden. Auch die vorstehende Verbindung oder deren Salz kann in Form eines Solvats oder Hydrats oder in der gewünschten Kristallform verwendet werden. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsgemisch, wie es ist, ohne Isolieren der Zielverbindung in der anschließenden Reaktion verwendet werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [6] oder deren Salz und die Verbindung der allgemeinen Formel [2] oder deren Salz, die eines der Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindung dieser Erfindung sind, können aus einer bekannten Verbindung durch Umwandeln derselben zu einer Verbindung mit dem gewünschten X' durch das in beispielsweise der japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. 1-100166 beschriebenen Verfahren, nämlich unter Anwenden der Sandmeyer-Reaktion, synthetisiert werden.
Anschließend kann die Organozinnverbindung der allgemeinen Formel [3] oder deren Salz gemäß beispielsweise dem nachstehenden Syntheseverfahren:
worin R³, R⁴, R⁵, X¹ und Alk die gleichen Bedeutungen wie vorstehend erwähnt aufweisen, synthetisiert werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [3] oder deren Salz kann durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel [5] oder deren Salz mit einem Hexaalkyldistannan unter Verwendung eines Palladiumkomplexkatalysators gemäß dem vorstehend erwähnten Verfahren erhalten werden.
In den vorstehend erwähnten Herstellungsverfahren, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel [3] oder [5] oder deren Salz Isomere (beispielsweise optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere oder dergleichen) aufweist, können diese Isomere dafür ersetzt werden und auch die vorstehende Verbindung und deren Salz kann in Form eines Solvats oder Hydrats oder in den verschiedenen Kristallformen angewendet werden.
Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel [3] oder [5] oder deren Salz eine Amino- oder Hydroxylgruppe aufweist, ist es möglich, diese Gruppe mit einer herkömmlichen Schutzgruppe vorher zu schützen und die Schutzgruppe nach der Beendigung der Reaktion in einer an sich bekannten Weise zu entfernen.
Die durch die allgemeine Formel [5] wiedergegebene Isoindolinhalogenidverbindung oder deren Salz, welche eines der Ausgangsmaterialien für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung darstellt, kann durch die nachstehenden Syntheseverfahren gemäß beispielsweise dem Verfahren von Organic Synthesis, Band 5, Seiten 1064–1066, dem Verfahren, ausgewiesen in der japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. 63-179872, japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. 2-62875 oder japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. 3-52888 oder Arzneim.-Forsch./Drug Res. 30 (II), 1487–1493 (1980) oder dergleichen Verfahren, synthetisiert werden.

worin R³, R⁴, R⁵ und X¹ die gleichen wie vorstehend erwähnten Bedeutungen aufweisen und Y eine Abgangsgruppe wiedergibt.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln [13], [14], [15] und [5a] schließen die gleichen wie für die Verbindung der allgemeinen Formel [1] erwähnten Salze ein. Die Abgangsgruppe für Y schließt Halogenatome, wie ein Chloratom, ein Bromatom und dergleichen, ein.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [5] oder deren Salz kann durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel [13] oder deren Salz mit R⁵NH₂ oder durch Unterziehen einer Verbindung der allgemeinen Formel [14] oder deren Salz einer Entwässerungsreaktion erhalten werden. Andererseits kann die Verbindung der allgemeinen Formel [5a] oder deren Salz, die eine Iminogruppe aufweist, durch Unterziehen einer Verbindung der allgemeinen Formel [15] oder deren Salz einer Ringschlussreaktion erhalten werden. Weiterhin wird eine Verbindung der allgemeinen Formeln [13], [14] oder [15] oder deren Salz und eine Organozinnverbindung, abgeleitet von einer Verbindung der allgemeinen Formel [13], [14] oder [15] oder deren Salz, einer Kupplungsreaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [4] oder [2] oder deren Salz gemäß dem gleichen wie in dem Herstellungsverfahren 1 vorstehend erwähnten Verfahren unterzogen, und die erhaltene Verbindung wird der Indolinringbildungsreaktion gemäß den gleichen vorstehend erwähnten Verfahren unterzogen, um die Verbindung der allgemeinen Formel [1] und deren Salz zu erhalten.
In dem vorstehend erwähnten Herstellungsverfahren können, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel [13], [14], [15] oder [5a] oder deren Salz Isomere (optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere oder dergleichen) aufweist, diese Verbindungen dafür ersetzt werden, und die Verbindung oder deren Salz kann in Form eines Solvats oder Hydrats oder in den verschiedenen Kristallformen verwendet werden.
Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel [13], [14], [15] oder [5a] oder deren Salz eine Amino- oder Hydroxylgruppe aufweist, ist es möglich, diese Gruppe vorher mit einer herkömmlichen Schutzgruppe zu schützen und die Schutzgruppe nach der Reaktion in einer an sich bekannten Weise zu entfernen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [1] oder deren Salz kann auch durch ein weiteres Herstellungsverfahren wie nachstehend gezeigt hergestellt werden. [Herstellungsverfahren 2]

worin R¹, R^1a, R², R^2a, R³, R⁴, R⁵, R⁶, =A-, =A¹-, X und X² die gleichen wie vorstehend erwähnten Bedeutungen aufweisen.
Die Salze der Verbindung der allgemeinen Formel [16] oder [17] schließen die gleichen Salze wie vorstehend für die Verbindung der allgemeinen Formel [1] erwähnt ein.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [1] oder deren Salz kann aus der Verbindung der allgemeinen Formel [16] oder deren Salz gemäß dem vorstehend erwähnten Verfahren (die Synthese der allgemeinen Formel [2] oder [4] oder deren Salz aus der Verbindung der allgemeinen Formel [7] oder [11] oder deren Salz) erhalten werden. Das heißt, die Verbindung der allgemeinen Formel [1] oder deren Salz kann durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel [16] oder deren Salz mit einem Orthoester oder einem Acetal in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureanhydrids, wie Essigsäureanhydrid, dann mit der Verbindung der allgemeinen Formel [8] oder deren Salz unter Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel [17] oder deren Salz und anschließend Unterziehen der Verbindung der allgemeinen Formel [17] oder deren Salz der Ringschlussreaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines Fluoridsalzes oder einer Base erhalten werden.
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [1] oder deren Salz kann zu einer weiteren Verbindung der allgemeinen Formel [1] oder deren Salz durch Unterziehen der Vorangehenden einer an sich bekannten Reaktion, wie Oxidation, Reduktion, Umlagerung, Substitution, Halogenierung, Entwässerung, Hydrolyse oder dergleichen, oder einer geeigneten Kombination von diesen Reaktionen umgewandelt werden.
In den vorstehend erwähnten Herstellungsverfahren können, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel [8], [16] oder [17] oder deren Salz Isomere (optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere oder dergleichen) aufweist, diese Isomere dafür ersetzt werden und die Verbindung oder deren Salz kann in Form eines Solvats oder Hydrats oder in der gewünschten Kristallform verwendet werden.
Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel [8], [16], [17] oder [1] oder deren Salz eine Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppe aufweist, ist es möglich, die Gruppe vorher mit einer herkömmlichen Schutzgruppe zu schützen und die Schutzgruppe nach Beendigung der Reaktion in einer an sich bekannten Weise zu entfernen. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsgemisch, wie es ist, in der anschließenden Reaktion ohne Isolieren der Zielverbindung verwendet werden.
Nun wird die Verbindung der allgemeinen Formel [16] oder deren Salz, welches eines der Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindung dieser Erfindung ist, erläutert. Die Verbindung der allgemeinen Formel [16] oder deren Salz ist neu und kann gemäß beispielsweise den nachstehenden Herstellungsverfahren synthetisiert werden.
In den vorstehenden Formeln [6], [7], [10], [11], [16] und [18] haben R¹, R^1a, R³, R⁴, R⁵, R⁶, =A¹-, X, X¹, X² und Alk die gleichen wie vorstehend erwähnten Bedeutungen.
Das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel [18] schließt die gleichen wie vorstehend als Verbindung der allgemeinen Formel [1] erwähnten Salze ein.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [16] oder deren Salz können aus der Verbindung der allgemeinen Formel [7] oder [11] oder deren Salz gemäß dem gleichen wie vorstehend in den Herstellungsverfahren 1 erwähnten Verfahren hergestellt werden oder können auch durch Unterziehen der Verbindung der allgemeinen Formel [18] oder deren Salz Ketoveresterungsreaktion gemäß dem vorstehend erwähnten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [7] oder deren Salz oder die Verbindung der allgemeinen Formel [11] oder deren Salz kann durch Unterziehen der Verbindung der allgemeinen Formel [6] oder deren Salz bzw. der Verbindung der allgemeinen Formel [10] oder deren Salz Ketoveresterungsreaktion gemäß dem vorstehend erwähnten Verfahren erhalten werden. Andererseits kann die Verbindung der allgemeinen Formel [18] oder deren Salz aus der Verbindung der allgemeinen Formel [6] oder [10] oder deren Salz gemäß dem gleichen wie vorstehend in dem Herstellungsverfahren 1 erwähnten Verfahren hergestellt werden.
Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel [6], [7], [10], [11], [16] oder [18] oder deren Salz eine Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppe aufweist, ist es möglich, die Gruppe vorher mit einer herkömmlichen Schutzgruppe zu schützen und die Schutzgruppe nach der Reaktion in an sich bekannter Weise zu entfernen.
In den vorstehend erwähnten Herstellungsverfahren können, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel [6], [7], [10], [11], [16] oder [18] oder deren Salz Isomere (optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere oder dergleichen) aufweist, diese Isomere dafür ersetzt werden und die Verbindung oder deren Salz kann in Form eines Solvats oder Hydrats oder in der gewünschten Kristallform verwendet werden. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsgemisch, wie es vorliegt, in der anschließenden Reaktion ohne Isolieren der Zielverbindung angewendet werden.
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [1] oder deren Salz kann gemäß einem herkömmlichen Verfahren, wie Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie oder dergleichen, isoliert und gereinigt werden.
Wenn die Verbindung dieser Erfindung als Arzneimittel oder Medizin verwendet wird, kann die Verbindung mit einem Herstellungshilfsmittel, wie einem Exzipienten, einem Träger oder einem Verdünnungsmittel, das in herkömmlichen pharmazeutischen Zubereitungen verwendet wird, vermischt werden und kann oral oder parenteral in Form von einer Tablette, Kapsel, Pulver, Sirup, Granulat, Pille, Dispersion, Emulsion, Lösung, Suppositorium, Salbe, Injektion oder dergleichen verabreicht werden. Der Verabreichungsweg, Dosierung und Anzahl der Verabreichungen können geeigneterweise in Abhängigkeit von dem Alter, Gewicht und Symptom eines Patienten variiert werden. Gewöhnlich ist es ausreichend, die Verbindung an einen Erwachsenen durch eine orale oder parenterale Verabreichung (beispielsweise durch Injektion, Tropfeninfusion, intrarektale Verabreichung oder dergleichen) in einer Menge von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag in einer bis einigen Portionen zu verabreichen.
Nun werden die pharmakologischen Wirkungen von repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung erläutert.
Antibakterielle Wirkung
Testverfahren
Gemäß dem Standardverfahren der Japan Society of Chemotherapy [CHEMOTHERAPY, Band 29, Nr. 1, Seiten 76–79 (1981)] wurde eine Schleife einer bakteriellen Lösung, erhalten durch Kultivieren in Müller-Hinton-Brühe (hergestellt von Difco) bei 37°C für 20 Stunden und eingestellt auf eine Konzentration von 10⁶ Zellen/Platte (10⁸ Zellen/ml) auf einem Müller-Hinton-Agarmedium (hergestellt von Difco), enthaltend die Testverbindung, inokuliert und bei 37°C 20 Stunden kultiviert, und anschließend wurde das Wachstum der Bakterien beobachtet, um die Minimumkonzentration zu bestimmen, bei der das Wachstum der Bakterien inhibiert wurde, wobei die Konzentration als MIC (μg/ml) ausgewiesen ist.
Die Testergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Nebenbei bemerkt, haben die Sterne in Tabelle 1 die nachstehenden Bedeutungen:
Aus den vorstehenden Ergebnissen kann verständlich werden, dass die erfindungsgemäße Verbindung ausgezeichnete antibakterielle Wirkung zeigt.
Beste Art zur Ausführung der Erfindung
Diese Erfindung wird genauer nachstehend mit Bezug auf die Bezugsbeispiele und Beispiele erläutert; jedoch sollte diese Erfindung nicht als darauf beschränkt aufgefasst werden.
Nebenbei bemerkt, ist das Mischverhältnis in dem Elutionsmittel auf das Volumen bezogen, sofern nicht anders ausgewiesen. Der in der Säulenchromatographie verwendete Träger war Kieselgel 60, Nr. 7734 (hergestellt von Merck & Co., Inc.). Auch in den Bezugsbeispielen und Beispielen bedeutet der Begriff „d₁-TFA" Trifluoressigsäure-d₁ und „d₁-DMSO" bedeutet Dimethylsulfoxid-d₆.
Bezugsbeispiel 1
In 30 ml Toluol wurden 3,04 g 3-Brom-2,4,5-trifluorbenzoesäureethylester gelöst und zu der Lösung wurden 5,11 g Tributylvinylzinn und 0,25 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) gegeben, wonach das erhaltene Gemisch 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der erhaltene Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Essigsäureethylester = 100 : 1) gereinigt unter Gewinnung eines farblosen, öligen 2,4,5-Trifluor-3-vinylbenzoesäureethylesters. Das so erhaltene ölige Produkt wurde in einem gemischten Lösungsmittel von 62 ml Methanol und 12 ml Methylenchlorid gelöst und anschließend wurde bei –50°C für 3 Stunden Ozongas eingeleitet und danach wurde Stickstoffgas für 30 Minuten eingeleitet. Die Temperatur dieser Lösung wurde auf –20°C erhöht und anschließend wurden 0,81 g Natriumborhydrid zugegeben, wonach das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem gemischten Lösungsmittel von 400 ml Essigsäureethylester und 600 ml Eiswasser gegeben und der pH-Wert wurde mit 6N Salzsäure auf 1 eingestellt, wonach die gebildete organische Schicht abgetrennt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Essigsäureethylester = 4 : 1) gereinigt unter Gewinnung von 1,70 g eines farblosen, öligen 3-Hydroxymethyl-2,4,5-trifluorbenzoesäureethylesters.
IR (rein) cm^–1: υ_C=O 1720
NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,38 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,60 (1H, t, J = 5,0 Hz), 4,39 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,65– 4,95 (2H, m), 7,40–8,00 (1H, m)
Bezugsbeispiel 2

(1) In 308 ml Dimethylsulfoxid wurden 61,7 g 2,4,5-Trifluor-3-methylbenzoesäureethylester gelöst und 42,3 g Natriumazid wurden zu der Lösung gegeben, wonach das erhaltene Gemisch 14 Stunden bei 55°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und anschließend zu einem gemischten Lösungsmittel von 500 ml Essigsäureethylester und 1200 ml Wasser gegeben. Die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt unter Gewinnung von 65,3 g schwachgelbem, öligem 4-Azido-2,5-difluor-3-methylbenzoesäureethylester.
(2) In 60 ml Methanol wurden 14,2 g Zinn(II)chlorid suspendiert und zu dieser Suspension wurde tropfenweise eine Lösung von 10,0 g 4-Azido-2,5-difluor-3-methylbenzoesäureethylester in 20 ml Methanol bei Raumtemperatur innerhalb einer Stunde gegeben, wonach das erhaltene Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt wurde. Das Methanol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und zu dem erhaltenen Rückstand wurden 300 ml Diethylether und 100 ml Wasser gegeben, wonach der pH-Wert mit 2N wässriger Natriumhydroxidlösung auf 12,5 eingestellt wurde. Die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt unter Gewinnung von 8,91 g gelbem, öligem 4-Amino-2,5-difluor-3-methylbenzoesäureethylester.
(3) In 50 ml Ethanol wurden 8,91 g 4-Amino-2,5-difluor-3-methylbenzoesäureethylester gelöst und 50 ml 2N wässrige Natriumhydroxidlösung wurden zu der Lösung gegeben, wonach das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 50 ml 2N Salzsäure gegeben und die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt unter Gewinnung von 5,45 g farbloser, kristalliner 4-Amino-2,5-difluor-3-methylbenzoesäure. IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1701, 1636 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 2,50 (3H, s), 7,86 (1H, dd, J = 5,4 Hz, J = 9,3 Hz)

Bezugsbeispiel 3

(1) In 66 ml Dimethylsulfoxid wurden 13,2 g 3-Difluormethoxy-2,4,5-trifluorbenzoesäureethylester gelöst und zu dieser Lösung wurden 7,3 g Natriumazid gegeben, wonach das erhaltene Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem gemischten Lösungsmittel von 150 ml Essigsäureethylester und 150 ml Eiswasser gegeben und der pH-Wert wurde mit 6N Salzsäure auf 2 einge stellt, wonach die gebildete organische Schicht abgetrennt, dann nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen wurde und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Essigsäureethylester = 10 : 1) gereinigt unter Gewinnung von 13,9 g farblosem, öligem 4-Azido-2,5-difluor-3-difluormethyoxybenzoesäureethylester.
(2) In 210 ml Ethanol und 70 ml Essigsäureethylester wurden 13,8 g 4-Azido-2,5-difluor-3-difluormethoxybenzoesäureethylester gelöst und 1,38 g 5%iges Palladium-auf-Kohlenstoff wurden zu der Lösung gegeben, wonach das erhaltene Gemisch 6 Stunden unter einem Wasserstoffstrom bei 50°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Gewinnung von 12,3 g farblosem, kristallinem 4-Amino-2,5-difluor-3-difluormethoxybenzoesäureethylester.
(3) In 61 ml Ethanol wurden 12,3 g 4-Amino-2,5-difluor-3-difluormethoxybenzoesäureethylester suspendiert und 31 ml 2Nwurden zu der Suspension gegeben, wonach das erha wässrige Natriumhydroxidlösung ltene Gemisch eine Stunde bei 40°C gerührt wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 35 ml 2N Salzsäure gegeben und der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt unter Gewinnung von 10,6 g farbloser, kristalliner 4-Amino-2,5-difluor-3-difluormethoxybenzoesäure. IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1703, 1636 NMR (CDCl₃-CD₃OD) δ-Wert: 6,62 (1H, t, J = 74 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 6,3 Hz, J = 11,7 Hz).

In der gleichen Weise wurden die nachstehenden Verbindungen erhalten.

– 4-Amino-2,5-difluor-3-fluormethoxybenzoesäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1705, 1637 NMR (d₆-DMSO) δ-Wert: 5,60 (1H, d, J = 54 Hz), 6,05 (2H, brs), 7,32 (1H, dd, J = 6,1 Hz, J = 11,7 Hz)
– 4-Amino-2,5-difluor-3-hydroxymethylbenzoesäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1717, 1639 NMR (CDCl₃-CD₃OD) δ-Wert: 4,72 (2H, d, J = 2,0 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 6,8 Hz, 7 = 11,7 Hz)

Bezugsbeispiel 4
In 658 ml 4,7%ige Bromwasserstoffsäure wurden 26,3 g 4-Amino-2,5-difluor-3-methylbenzoesäure suspendiert und 161 Kupfer(II)bromid wurden zu der Suspension gegeben. Zu dieser Suspension wurde tropfenweise eine Lösung von 16,5 g Natriumnitrit in 165 ml Wasser innerhalb einer Stunde unter Eiskühlen gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde eine Stunden bei der gleichen Temperatur und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 700 ml Toluol gegeben und die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt, mit 100 ml konz. Salzsäure gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde n-Hexan gegeben und die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt unter Gewinnung von 29,5 g farbloser, kristalliner 4-Brom-2,5-difluor-3-methylbenzoesäure.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1699
NMR (CDCl₃) δ-Wert: 2,41 (3H, d, J = 2,9 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 6,3 Hz, J = 7,8 Hz)
In der gleichen Weise wurden die nachstehenden Verbindungen erhalten.

– 4-Brom-2,5-difluor-3-difluormethoxybenzoesäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1718, 1698 NMR (CDCl₃-CD₃OD) δ-Wert: 6,65 (1H, t, J = 74 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 5,9 Hz, J = 8,3 Hz)
– 4-Brom-2,5-difluor-3-fluormethoxybemoesäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1703 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 5,72 (2H, d, J = 53 Hz), 6,33 (1H, brs), 7,63 (1H, dd, J = 5,8 Hz, J = 8,3 Hz)
– 4-Brom-2,5-difluor-3-hydroxymethylbenzoesäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1718 NMR (CD₃OD) δ-Wert: 4,83 (2H, d, J = 2,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 6,1 Hz, J = 8,5 Hz)

Bezugsbeispiel 5
In 8 ml Schwefelsäure wurden 2,0 g 4-Brom-2,5-difluor-3-methoxybenzoesäure gelöst und 4 ml Salpetersäure wurden zu der Lösung unter Eiskühlung tropfenweise gegeben, wonach das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem gemischten Lösungsmittel von 50 ml Diethylether und 50 ml Eiswasser versetzt und die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurde n-Hexan gegeben und die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt unter Gewinnung von 1,9 g von schwachgelber kristalliner 4-Brom-2,5-difluor-3-methoxy-6-nitrobenzoesäure.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1718
NMR (CDCl₃) δ-Wert: 4,16 (3H, d, J = 2,9 Hz), 8,75 (1H, brs)
Bezugsbeispiel 6
In 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 10,0 g 4-Brom-2,5-difluor-3-methylbenzoesäure gelöst und 9,69 g N,N'-Carbonyldiimidazol wurden zu der Lösung unter Eiskühlung gegeben, wonach das erhaltene Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Anschließend wurden 8,56 g Magnesiumethoxycarbonylacetat zu dem Gemisch gegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem gemischten Lösungsmittel von 200 ml Essigsäureethylester und 300 ml Wasser gegeben und der pH-Wert wurde mit 6N Salzsäure auf 1 eingestellt. Anschließend wurde die gebildete organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter verminderem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Essigsäureethylester = 10 : 1) gereinigt unter Gewinnung von 8,95 g farblosem, kristallinem 4-Brom-2,5-difluor-3-methylbenzoylessigsäureethylester.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1644
NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,00–1,70 (3H, m), 2,41 (3H, d, J = 2,9 Hz), 3,70–4,70 (3,2 H, m), 5,84 (0,4 H, s), 7,30–7,75 (1H, m), 12,5 (0,4 H, brs)
In der gleichen Weise wurden die nachstehenden Verbindungen erhalten.

– 4-Brom-2,5-difluor-3-difluormethoxybenzoylessigsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1670 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,70–1,40 (3H, m), 3,60–4,50 (3,2H, m), 5,85 (0,4H, s), 6,62 (1H, t, J = 73 Hz), 7,30–7,70 (1H, m), 12,7 (0,4 H, s)
– 4-Brom-2,5-difluor-3-fluormethoxybenzoylessigsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1654 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,00–1,50 (3H, m), 3,60–4,50 (3,2H, m), 5,69 (2H, d, J = 53 Hz), 5,83 (0,4H, s), 7,20–7,70 (1H, m), 12,6 (0,4H, s)

Bezugsbeispiel 7
In 18 ml Methylenchlorid wurden 1,80 g 4-Brom-2,5-difluor-3-hydroxymethylbenzoesäure suspendiert und zu der Suspension wurden 1,64 g Triethylamin und 0,84 g Essigsäureanhydrid unter Eiskühlung gegeben, wonach die Suspension eine Stunde gerührt wurde. Die Temperatur der Suspension wurde dann auf Raumtemperatur erhöht, wonach das Gemisch weitere 12 Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem gemischten Lösungsmittel von 20 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser gegeben und der pH-Wert wurde mit 6N Salzsäure auf 1 eingestellt. Anschließend wurde die gebildete organische Schicht abgetrennt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Säulenchrornatographie (Elutionsmittel: Chloroform : Ethanol = 9 : 1) gereinigt unter Gewinnung einer farblosen öligen 3-Acetoxymethyl-4-brom-2,5-difluorbenzoesäure. Das erhaltene ölige Produkt wurde in 42 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und 1,64 g N,N'-Carbonyldiimidazol wurden zu der Lösung unter Eiskühlung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Anschließend wurden 1,45 g Magnesiumethoxycarbonylacetat dazugegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem gemischten Lösungsmittel von 80 ml Essigsäureethylester und 100 ml Wasser gegeben und der pH-Wert wurde mit 6N Salzsäure auf 1 eingestellt. Anschließend wurde die gebildete organische Schicht abgetrennt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Essigsäureethylester = 20 : 1) gereinigt unter Gewinnung von 1,32 g farblosem, kristallinem 3-Acetoxymethyl-4-brom-2,5-difluorbenzoylessigsäureethylester.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1742, 1654
NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,00–1,50 (3H, m), 2,08 (3H, s), 3,80–4,50 (3,2H, m), 5,32 (2H, d, J = 2,4 Hz), 5,87 (0,4H, s), 7,40–7,90 (1H, m), 12,3 (0,4H, brs)
Bezugsbeispiel 8
Zu 1,0 g 4-Brom-2,5-difluor-3-methoxy-6-nitrobenzoesäure wurden 3 ml Thionylchlorid und 0,3 ml N,N-Dimethylformamid gegeben und das erhaltene Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Gewinnung eines Säurechlorids. Getrennt wurden 0,4 g 60%iges Natriumhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran suspendiert und 1,8 g Malonsäure-tertbutylethylester wurden tropfenweise zu der Suspension unter Eiskühlung gegeben, wonach die Suspension bei der gleichen Temperatur 2 Stunden gerührt wurde. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurde tropfenweise eine Lösung des vorstehend erhaltenen Säurechlorids in 10 ml Tetrahydrofuran bei –20°C gegeben und das erhaltene Gemisch wurde unter Eiskühlung 30 Minuten und dann eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem gemischten Lösungsmittel von 50 ml Essigsäureethylester und 50 ml Wasser gegeben und der pH-Wert wurde mit 6N Salzsäure auf 1 eingestellt. Die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Trifluoressigsäure gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol) gereinigt unter Gewinnung von 0,9 g farblosem, kristallinem 4-Brom-2,5-difluor-3-methoxy-6-nitrobenzoylessigsäureethylester.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1737, 1718
NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,60–4,40 (7H, m)
Bezugsbeispiel 9

(1) In 150 ml Methylenchlorid wurden 30,0 g 4-Brom-2,5-difluor-3-methylbenzoylessigsäureethylester und 19,1 g Essigsäureanhydrid gelöst und 22,3 g N,N-Dimethylformamiddimethylacetal wurden zu der Lösung gegeben, wonach das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt wurde. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 90 ml Ethanol gelöst und 5,90 g Cyclopropylamin wurden dazugegeben, wonach das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde n-Hexan gegeben und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt unter Gewinnung von 35,7 g farblosem, kristallinem 2-(4-Brom-2,5-difluor-3-methylbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylsäureethylester.
(2) In 175 ml Dimethylsulfoxid wurden 35,0 g 2-(4-Brom-2,5-difluor-3-methylbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylsäureethylester gelöst und 27,4 g Kaliumcarbonat wurden zu der Lösung gegeben, wonach das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei 100°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 1000 ml Wasser wurden dann dazugegeben, wonach die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, unter Gewinnung von 30,0 g farblosem, kristallinem 7-Brom-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester. IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1731 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,70–1,70 (7H, m), 2,91 (3H, s), 3,70–4,10 (1H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,3 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,65 (1H, s)

In der gleichen Weise wurden die nachstehenden Verbindungen erhalten.

– 7-Brom-1-cyclopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1723 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,90–1,60 (7H, m), 3,80–4,15 (1H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,59 (1H, t, J = 74 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,61 (1H, s)
– 7-Brom-1-cyclopropyl-6-fluor-8-fluormethoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1684, 1644 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,90–1,60 (7H, m), 3,80–4,60 (3H, m), 5,69 (2H, d, J = 54 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,61 (1H, s)
– 8-Acetoxymethyl-7-brom-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1745, 1728, 1692 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,70–1,55 (7H, m), 2,07 (3H, s), 3,70–4,60 (3H, m), 5,88 (2H, s), 8,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,64 (1H, s)

Bezugsbeispiel 10
In 58 ml Ethanol wurden 1,46 g 8-Acetoxymethyl-7-brom-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester suspendiert und 19 mg Natriummethoxid wurden zu der Suspension gegeben, wonach das erhaltene Gemisch 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 60 ml Wasser gegeben und der pH-Wert wurde mit 1N Salzsäure auf 7 eingestellt, wonach die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, unter Gewinnung von 1,28 g farblosem, kristallinem 7-Brom-1-cyclopropyl-6-fluor-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1718
NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,05–1,90 (7H, m), 4,45–5,30 (3H, m), 5,99 (2H, s), 8,38 (1H, d, J = 6,8 Hz), 9,52 (1H, s)
Bezugsbeispiel 11
In 127 ml Methylenchlorid wurden 1,27 g 7-Brom-1-cyclopropyl-6-fluor-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester suspendiert und 1,33 g Diethylaminosäurefeltrifluorid wurden tropfenweise zu der Suspension bei –40°C gegeben, wonach das erhaltene Gemisch eine Stunde bei –20°C und dann 3 Stunden bei 0°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zu 120 ml Eiswasser gegeben und der pH-Wert wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf 8 eingestellt. Anschließend wurde die gebildete organische Schicht abgetrennt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform : Ethanol = 100 : 1) gereinigt unter Gewinnung von 1,05 g farblosem, kristallinem 7-Brom-1-cyclopropyl-6-fluor-8-fluormethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1723, 1694
NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,60–1,75 (7H, m), 3,65–4,65 (3H, m), 6,11 (2H, d, J = 47 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 2,2 Hz, J = 8,1 Hz), 8,64 (1H, s)
Bezugsbeispiel 12
In 50 ml Toluol wurden 5,00 g 7-Brom-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester suspendiert und 15,8 g Bis(tributylzinn) und 95 mg Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid wurden zu der Suspension gegeben, wonach das erhaltene Gemisch 24 Stunden unter Rück fluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der so erhaltene Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol : Essigsäwethylester = 10 : 1) gereinigt unter Gewinnung von 5,10 g farblosem, kristallinem 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-7-tributylstannyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1724
NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,30–2,30 (34H, m), 2,79 (3H, s), 3,60–4,10 (1H, m), 4,38 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,83 (1H, d, 7 = 6,3 Hz), 8,63 (1H, s)
In der gleichen Weise wurden die nachstehenden Verbindungen erhalten.

– 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-tributylstannyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1725 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,50–1,80 (34H, m), 3,10–3,70 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,03 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,56 (1H, s)
– (S)-9-Fluor-3-methyl-7-oxo-10-tributylstannyl-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bemoxazin-6-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1718 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,30–2,30 (33H, m), 4,00–4,60 (5H, m), 7,60 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,30 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-tributylstannyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1729 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,60–1,90 (34H, m), 3,40–3,95 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 6,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,66 (1H, s)
– 8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-7-tributylstannyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,60–1,90 (34H, m), 3,90–4,60 (3H, m), 7,93 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,63 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-tributylstannyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1731 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,40–2,0 (34H, m), 3,50–4,05 (4H, m), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,57 (1H, s)

Bezugsbeispiel 13

(1) In 380 ml Diethylether wurden 19,0 g 1-Brom-3,4-di(hydroxymethyl)benzol gelöst und 112 g Phosphortribromid wurden zu dieser Lösung unter Eiskühlung gegeben, wonach das erhaltene Gemisch 3 Tage stehen lassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zu 1000 ml Eiswasser gegeben und der pH-Wert wurde mit Natriumhydrogencarbonat auf 7 eingestellt, wonach das Gemisch mit 1000 ml Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die erhaltene organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt unter Gewinnung von 28,5 g farbloser, kristallinem 1-Brom-3,4-di(brommethyl)benzol.
(2) In 70 ml N,N-Dimethylformamid wurden 3,97 g Natriumhydrid (Reinheit: 60%) suspendiert und 50 ml N,N-Dimethylformamidlösung, enthaltend 8,49 g p-Toluolsulfonamid, wurden dazugegeben, wonach das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei 60°C gerührt wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 17,0 g 1-Brom-3,4-di(brommethyl)benzol in 50 ml N,N-Dimethylformamid bei 60°C gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zu 500 ml Eiswasser gegeben und der Niederschlag durch Filtration gesammelt und durch eine Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt unter Gewinnung von 15,2 g farblosem, kristallinem 5-Brom-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin. IR (KBr) cm^–1: υ_SO2 1347, 1164 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 2,39 (3H, s), 4,56 (4H, brs), 6,75–7,90 (7H, m)

In der gleichen Weise wurden die nachstehenden Verbindungen erhalten.

– 5-Brom-1-methyl-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin IR (rein) cm^–1: υ_SO2 1347, 1164 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,60, 1,66 (3H, jedes, d, J = 6,0 Hz), 2,34, 2,39 (3H, jedes, s), 4,50–5,15 (3H, m), 6,70–7,95 (7H, m)
– 5-Brom-3-methyl-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin IR (rein) cm^–1: υ_SO2 1346, 1165 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,62 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,38 (3H, s), 4,35–5,15 (3H, m), 6,65–7,90 (7H, m).
– 5-Brom-4,7-difluor-2-(p-toluolsulfonyl)isoindol IR (KBr) cm^–1: υ_SO2 1348, 1163 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 2,42 (3H, s), 4,66 (4H, s), 6,88 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,0 Hz)

Bezugsbeispiel 14

(1) Zu einem Gemisch von 850 mg 1-(1-Aminocyclopropyl)-4-brom-2-hydroxymethylbenzol und 8,5 ml Methanol wurden 1,24 g Trifluoressigsäureethylester gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vernndertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform : Ethanol = 30 : 1) gereinigt unter Gewinnung von 1,02 g farblosem, kristallinem 4-Brom-2-hydroxymethyl-1-(1-trifluoracetylaminocyclopropyl)benzol. IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1717, 1702 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,05–1,60 (4H, m), 2,50 (1H, brs), 4,95 (2H, s), 7,15–7,70 (3H, m), 8,06 (1H, brs)
(2) In 20 ml Benzol wurden 950 mg in (1) erhaltenes 4-Brom-2-hydroxymethyl-1-(1-trifluoracetylaminocyclopropyl)benzol suspendier und 680 mg Tri-n-butylphosphin und 850 mg 1,1'-Azodicarbonyldi(piperidin) wurden in dieser Reihenfolge zu der Suspension unter Eiskühlung gegeben, wonach die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf Raumtemperatur erhöht wurde, wobei das Gemisch 3 Stunden gerührt wurde. Unlösliche Stoffe wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde dann durch Destilla tion unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Essigsäureethylester = 15 : 1) gereinigt unter Gewinnung von 720 mg farblosem, kristallinem 5-Brom-2-trifluoracetyl-spiro[isoindolin-1,1'-cyclopropan]. IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1697 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,75–1,20 (2H, m), 2,30–2,75 (2H, m), 5,08 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,15– 7,65 (2H, m)

Bezugsbeispiel 15
In 25 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure wurden 5 g 2-(p-Toluolsulfonyl)-5-bromisoindolin suspendiert und 4,0 g Phenol und 15 ml Propionsäure wurden zu der Suspension gegeben, wonach das erhaltene Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und Ethanol wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, wonach die erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, unter Gewinnung von 3,5 g 5-Bromisoindolinhydrobromid. Das erhaltene Hydrobromid wurde in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und 2,8 g Triethylamin wurden zu der Suspension gegeben, wonach 2,4 g Carbobenzoxychlorid tropfenweise unter Eiskühlung dazugegeben wurden. Anschließend wurde das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Wasser versetzt und der pH-Wert wurde mit 6N Salzsäure auf 1 eingestellt. Anschließend wurde die gebildete organische Schicht abgetrennt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumchlorid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurde n-Hexan gegeben und die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt unter Gewinnung von 3,8 g farblosem, kristallinem 2-Benzyloxycarbonyl-5-bromisoindolin.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1705
NMR (CDCl₃) δ-Wert: 4,69 (4H, s), 5,20 (2H, s), 6,70–7,40 (8H, m)
Bezugsbeispiel 16
In 24 ml Toluol wurden 1,20 g 2-(p-Toluolsulfonyl)-5-bromisoindolin suspendiert und 3,95 g Hexybutyldistannan und 39,4 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden zu der Suspension gegeben, wonach das erhaltene Gemisch 24 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der erhaltene Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : Essigsäureethylester = 10 : 1) gereinigt unter Gewinnung von 0,92 g öligem 2-(p-Toluolsulfonyl)-5-tributylstannylisoindolin.
IR (rein) cm^–1: υ_SO2 1349, 1166
NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,20–2,00 (27H, m), 2,40 (3H, s), 4,61 (4H, brs), 6,50–8,00 (7H, m)
In der gleichen Weise wurden die nachstehenden Verbindungen erhalten.

– 1-Methyl-2-(p-toluolsulfonyl)-5-tributylstannylisoindolin IR (rein) cm^–1: υ_SO2 1349, 1165 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,70–1,80 (30H, m), 2,38 (3H, s), 4,55–5,15 (3H, m), 6,90–7,90 (7H, m)
– 3-Methyl-2-(p-toluolsulfonyl)-5-tributylstannylisoindolin IR (rein) cm^–1: υ_SO2 1349, 1165 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,60–1,90 (30H, m), 2,37 (3H, s), 4,30–5,20 (3H, m), 6,80–7,90 (7H, m)
– 5-Tributylstannyl-2-trifluoracetyl-spiro-[isoindolin-1,1'-cyclopropan] IR (rein) cm^–1: υ_C=O 1694 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,70–2,10 (29H, m), 2,35–2,75 (2H, m), 5,16 (2H, s), 6,60–7,70 (3H, m)
– 2-Benzyloxycarbonyl-5-tributylstannylisoindolin IR (rein) cm^–1: υ_C=O 1718, 1709 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,30–1,70 (27H, m), 4,73 (4H, s), 5,15 (2H, s), 6,80–7,40 (8H, m)

Bezugsbeispiel 17
In 27 ml Toluol wurden 3,55 g 2-(p-Toluolsulfonyl)-5-tributylstannylisoindolin gelöst und 1,35 g 4-Brom-2,5-difluor-3-methylbenzoylessigsäureethylester und 0,29 g Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid wurden zu der Lösung gegeben, wonach das erhaltene Gemisch 8 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Benzol : Essigsäureethylester = 70 : 1) gereinigt unter Gewinnung von 1,25 g farblosem, kristallinem 2,5-Difluor-3-methyl-4-[2-(p-toluolsulfonyl)-isoindolin-5-yl]benzoylessigsäureethylester.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1746
NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,10–1,70 (3H, m), 2,07 (3H, d, J = 2,9 Hz), 2,41 (3H, s, m), 3,80–4,50 (3,4H, m), 4,67 (4H, s), 5,88 (0,3H, s), 6,80–8,00 (8H, m), 12,6 (0,3H, brs)
In der gleichen Weise wurden die nachstehenden Verbindungen erhalten.

– 2,5-Difluor-4-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]benzoylessigsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1747 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,10–1,70 (3H, m), 2,40 (3H, s), 3,90–4,50 (3,2H, m), 4,66 (4H, s), 5,89 (0,4H, s), 7,00–8,00 (9H, m), 12,7 (0,4H, brs)
– 4-[2-(Benzyloxycarbonyl)isoindolin-5-yl]-2,5-difluor-3-methoxy-6-nitrobenzoylessigsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1751, 1707 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,00–1,60 (3H, m), 3,60–4,50 (6,2H, m), 4,81 (4H, s), 5,22 (2H, s), 5,50 (0,4H, s), 7,10–7,40 (8H, m), 12,2 (0,4H, brs)

Bezugsbeispiel 18
In 21 ml Xylol wurden 700 mg 7-Brom-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester, 889 mg 1-Cyano-2-methyl-4-tributylstannylbenzol und 130 mg Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid suspendiert, und die erhaltene Suspension wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden dann durch Filtration gesammelt. Die erhaltenen Rohkristalle wurden durch eine Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt unter Gewinnung von 490 mg farblosem, kristallinem 7-(4-Cyano-3-methyl)phenyl-1cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1726
NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,90–1,70 (7H, m), 2,64 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,65–4,15 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,20–7,90 (3H, m), 8,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,64 (1H, s)
Beispiel 1
In 25 ml N,N-Dimethylformamid wurden 2,30 g 2-(p-Toluolsulfonyl)-5-bromisoindolin gelöst und 1,51 g Silber(I)oxid und 0,75 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden zu der Lösung gegeben, wonach das, erhaltene Gemisch bei 100°C 5 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt wurde. Anschließend wurden zu diesem Reaktionsgemisch 1,54 g 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-7-tributylstannyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester, gelöst in 5 ml N,N-Dimethylformamid, gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem gemischten Lösungsmittel von 50 ml Essigsäureethylester und 100 ml Wasser gegeben und der pH-Wert wurde mit 2N Salzsäure auf 2 eingestellt, wonach unlösliche Stoffe durch Filtration entfernt wurden. Die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol : Essigsäureethylester = 3 : 1) gereinigt und Diethylether wurde anschließend zugegeben, wonach die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, unter Gewinnung von 0,55 g farblosem, kristallinem 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäueethylester.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1733, 1693
NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,70–1,60 (7H, m), 2,42 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,70–4,10 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,69 (4H, s), 6,90–8,20 (8H, m), 8,70 (1H, s)
In der gleichen Weise wurden die nachstehenden Verbindungen erhalten.

– 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1728, 1693 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,90–1,55 (7H, m), 2,41 (3H, s), 3,20–3,70 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,69 (4H, s), 7,00–8,25 (9H, m), 8,57 (1H, s)
– (S)-9-Fluor-3-methyl-7-oxo-10-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]-[1,4]benzoxazin-6-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1721 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,00–1,55 (6H, m), 2,41 (3H, s), 4,00–4,80 (9H, m), 6,90–7,90 (8H, m), 8,32 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1719, 1679, 1651 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,10–1,90 (7H, m), 2,47 (3H, s), 4,10–5,10 (7H, m), 7,20–8,80 (8H, m), 9,45 (1H, s)
– 8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1726 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,70–1,70 (7H, m), 2,41 (3H, s), 3,80–4,80 (7H, m), 6,90–8,25 (8H, m), 8,69 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-7-[4,7-difluor-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1728, 1690 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,00–1,60 (7H, m), 2,42 (3H, s), 3,15–3,65 (1H, m), 4,39 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,74 (4H, s), 6,90–8,00 (6H, m), 8,20 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,57 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-7-[4,7-difluor-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1729, 1691 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,90–1,70 (7H, m), 2,44 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,70–4,95 (7H, m), 6,80–8,15 (6H, m), 8,57 (1H, s)

Beispiel 2
In 1 ml Toluol wurden 47 mg 7-Brom-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester suspendiert und zu dieser Suspension wurden 74 mg 2-(p-Toluolsulfonyl)-5-tributylstannylisoindolin und 1,5 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) gegeben, wonach das erhaltene Gemisch 18 Stunden unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der erhaltene Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 1) gereinigt und Diethylether wurde dazugegeben, wonach die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, unter Gewinnung von 27 mg farblosem, kristallinem 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit jenen der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.
In der gleichen Weise wurden die nachstehenden Verbindungen erhalten.

– 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1731, 1696 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,90–1,80 (7H, m), 2,41 (3H, s), 3,60–4,10 (1H, m), 4,10–4,90 (6H, m), 6,80–8,30 (8H, m), 8,59 (1H, s)
– 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1675, 1655 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,39 (3H, s), 4,41 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,63 (4H, s), 6,80– 7,90 (10H, m), 8,48 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,58 (1H, s)
– 7-[2-Benzyloxycarbonyl)isoindolin-5-yl]-1-cyclopropyl-6-fluor-8-fluormethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1732, 1718 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,85–1,75 (7H, m), 3,85–4,65 (3H, m), 4,81 (4H, s), 5,21 (2H, s), 5,61 (2H, d, J = 48 Hz), 7,05–7,55 (8H, m), 8,23 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz), 8,66 (1H, s)

Beispiel 3
In 5 ml Toluol wurden 0,25 g 7-Brom-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester suspendiert und zu dieser Suspension wurden 0,55 g 2-(p-Toluolsulfonyl)-5-tributylstannylisoindolin und 0,09 g Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid gegeben, wonach das erhaltene Gemisch 8 Stunden unter einem Argonstrom unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der erhaltene Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt, wonach Diethylether dazugegeben wurde. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, unter Gewinnung von 0,19 g farblosem, kristallinem 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1731
NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,80–1,70 (7H, m), 2,41 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,60–4,20 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,68 (4H, s), 7,10–7,50 (5H, m), 7,60–8,15 (3H, m), 8,61 (1H, s)
In der gleichen Weise wurden die nachstehenden Verbindungen erhalten.

– 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-[1-methyl-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1732 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,80–2,00 (10H, m), 2,40 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,75–5,30 (6H, m), 7,10–8,15 (8H, m), 8,65 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-[3-methyl-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1729 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,90–1,80 (10H, m), 2,39 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,75–5,10 (6H, m), 7,05–8,10 (8H, m), 8,61 (1H, s)
–1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-[2-trifluoracetyl-spiro[isoindolin-1,1'-cyclopropan]-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1731, 1697 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,70–1,90 (9H, m), 2,20–2,90 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,60–4,70 (3H, m), 5,21 (2H, s), 6,55–8,20 (4H, m), 8,59 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1730 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,90–1,70 (7H, m), 2,40 (3H, s), 3,70–4,85 (7H, m), 5,83 (1H, t, J = 75 Hz), 7,00– 8,30 (8H, m), 8,62 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-[3-methyl-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1732 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,70–1,80 (10H, m), 2,39 (3H, s), 3,60–5,30 (6H, m), 5,80 (1H, t, J = 75 Hz), 6,80– 8,30 (8H, m), 8,64 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-[2-trifluoracetylspiro[isoindolin-1,1'-cyclopropan]-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1729, 1701 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,80–1,65 (9H, m), 2,40–2,80 (2H, m), 3,80–4,70 (3H, m), 5,20 (2H, s), 5,88 (1H, t, J = 74 Hz), 6,70–7,60 (3H, m), 8,15 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,61 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-fluormethoxy-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1727 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,90–1,60 (7H, m), 2,41 (3H, s), 3,75–4,80 (7H, m), 5,02 (2H, d, J = 54 Hz), 7,00– 7,85 (7H, m), 8,10 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,62 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[1-methyl-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1727 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,00–1,90 (10H, m), 2,38 (3H, s), 3,20–3,70 (1H, m), 3,90–5,20 (5H, m), 7,00–8,25 (9H, m), 8,54 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[3-methyl-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1727, 1708, 1695 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,80–1,90 (10H, m), 2,39 (3H, s), 3,10–3,70 (1H, m), 3,90–5,20 (5H, m), 6,80–8,25 (9H, m), 8,55 (1H, s)
– 7-[2-(Benzyloxycarbonyl)isoindolin-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1726, 1709 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,80–1,70 (5H, m), 3,80–4,90 (7,5 H, m), 5,00–5,50 (2,5H, m), 6,90–7,90 (8H, m), 8,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,4 Hz)

Beispiel 4
In 2 ml Methylenchlorid wurden 200 mg 2,5-Difluor-3-methyl-4-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]benzoylessigsäureethylester gelöst und zu dieser Lösung wurden 76 mg Essigsäureanhydrid und 90 mg N,N-Dimethylformamiddimethylacetal gegeben, wonach das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 1 ml Ethanol gelöst und eine Lösung von 58 mg 2-Fluorethylarninhydrochlorid und 27 mg Natriummethoxid in 1 ml Ethanol wurde zu der Lösung gegeben, wonach das erhaltene Gemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der erhaltene Rückstand wurde in 2 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, wonach 65 mg Kaliumcarbonat zu der Lösung gegeben wurden. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und anschließend wurde Wasser zu dem Gemisch gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und der erhaltene schwachgelbe Feststoff wurde durch eine Säulenchrornatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Essigsäureethylester = 2 : 1) gereinigt. Und Diisopropylether wurde anschließend dazugegeben, wonach die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, unter Gewinnung von 126 mg farblosem, kristallinem 6-Fluor-1-(2-fluorethyl)-8-methyl-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1724, 1696
NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,28 (3H, s), 2,41 (3H, s), 4,00–5,10 (10H, m), 6,90–7,90 (7H, m), 8,10 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,48 (1H, s)
In der gleichen Weise wurden die nachstehenden Verbindungen erhalten.

– 1-Ethyl-6-fluor-8-methyl-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1725, 1686 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,10–1,80 (6H, m), 2,30 (3H, s), 2,39 (3H, s), 4,10–4,90 (8H, m), 7,00–8,00 (7H, m), 8,10 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,46 (1H, s)
– 6-Fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-methyl-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1725, 1690 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,00–1,90 (5H, m), 2,42 (6H, s), 3,30–4,80 (7,5H, m), 5,10–5,50 (0,5H, m), 6,80– 8,20 (8H, m), 8,57 (1H, d, J = 2,9 Hz)
– 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-8-methyl-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1734, 1700
– 1-(4-Benzyloxyphenyl)-6-fluor-8-methyl-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1728, 1694 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,10–1,80 (6H, m), 2,36 (3H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,60 (4H, s), 5,08 (2H, s), 6,80–7,00 (16H, m), 8,11 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,43 (1H, s)
– 6-Fluor-1-(2-fluorethyl)-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1724 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,41 (3H, s), 4,10–5,35 (10H, m), 7,00–7,90 (8H, m), 8,20 (1H, d, J = 10,3 Hz), 8,46 (1H, s)
– 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1725 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,39 (3H, s), 4,10–4,70 (6H, m), 6,90–7,90 (11H, m), 8,23 (1H, d, J = 10,3 Hz), 8,38 (1H, s)

Beispiel 5
In 0,71 g Orthoameisensäureethylester und 0,49 g Essigsäureanhydrid wurden 0,66 g 4-[2-(Benzyloxycarbonyl)isoindolin-5-yl]-2,5-difluor-3-methoxy-6-nitrobenzoylessigsäureethylester gelöst und die Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der erhaltene Rückstand wurde in 3,3 ml Ethanol und 2 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung wurden 0,08 g Cyclopropylamin gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurden 0,05 g 60%iges Natriumhydrid gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 10 ml 1N Salzsäure gegeben und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt unter Gewinnung von 0,33 g farblosem, kristallinem 7-[2-(Benzyloxycarbonyl]isoindolin-5-yl]-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1728, 1709
NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,90–1,60 (7H, m), 3,42 (3H, s), 3,70–4,10 (1H, m), 4,34 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,84 (4H, s), 5,23 (2H, s), 7,05–7,55 (8H, m), 8,61 (1H, s)
Beispiel 6

(1) In 20 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 470 mg 7-(4-Cyano-3-methyl)phenyl-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester, 230 mg N-Bromsuccinimid und 50 mg Perbenzoesäure suspendiert und die Suspension wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 110 mg N-Bromsuccinimid und 20 mg Perbenzoesäure gegeben und das erhaltene Gemisch für weitere 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dieser Vorgang wurde einmal wiederholt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und zu dem erhaltenen Rückstand wurden 20 ml Chloroform und 10 ml Wasser gegeben, um das Gemisch in 2 Schichten trennen zu lassen. Die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt unter Gewinnung von 370 mg roher Kristalle von 7-(3-Brommethyl-4-cyano)phenyl-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureethylester.
(2) Die vorstehend in (1) erhaltene Verbindung, 76 mg Natriumazid und 13 mg Tetra-n-butylammoniumbromid wurden in einem gemischten Lösungsmittel von 2 ml Wasser und 2 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und zu dem erhaltenen Rückstand wurden 20 ml Essigsäureethylester und 10 ml Wasser gegeben, um das Gemisch in 2 Schichten trennen zu lassen. Die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und Diethylether wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt unter Gewinnung von 270 mg farblosem, kristallinem 7-(3-Azidomethyl-4-cyano)phenyl-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester. IR (KBr) cm^–1: -N3 2103, υ_C=O 1728 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,80–1,70 (7H, m), 3,37 (3H, s), 3,70–4,10 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,70 (2H, s), 7,15–8,20 (4H, m), 8,64 (1H, s)
(3) Zu einer Suspension von 302 mg Zinn(II)chlorid in 2 ml Methanol wurden tropfenweise 3 ml einer Methanollösung von 210 mg der vorstehend in (2) erhaltenen Verbindung bei Raumtemperatur innerhalb etwa 1 Stunde gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und zu dem erhaltenen Rückstand wurden 10 ml Chloroform und 10 ml einer gesättigten wässrigen Kaliumcarbonatlösung gegeben, wonach die unlöslichen Stoffe durch Filtration durch Celite entfernt wurden. Das erhaltene Filtrat wurde in 2 Schichten trennen lassen und die gebildete organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Kaliumcarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie [Elutionsmittel: der organischen Schicht von (Chloroform : Ethanol : konz. Ammoniakwasser = 150 : 25 : 1)] gereinigt unter Gewinnung von 100 mg eines Gemisches von Methylester und Ethylester von 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(1-iminoisoindolin-5-yl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
(4) Zu einer Suspension von 100 mg des vorstehend in (3) erhaltenen Gemisches in 2 ml Ethanol und 2 ml Dioxan wurde 1 ml 1N wässrige Natriumhydroxidlösung gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und zu dem erhaltenen Rückstand wurden 2 ml Wasser gegeben, wonach unlösliche Stoffe durch Filtration entfernt wurden. Kohlendioxidgas wurde in das erhaltene Filtrat geleitet und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt unter Gewinnung von 56 mg farbloser, kristalliner 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(1-iminoisoindolin-5-yl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure. IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1617 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,20–1,80 (4H, m), 3,61 (3H, s), 4,35–5,20 (3H, m), 7,70–8,50 (4H, m), 9,53 (1H, s)

Beispiel 7
In 3 ml Ethanol wurden 0,30 g 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester suspendiert und 3 ml 1N wässrige Natriumhydroxidlösung und 3 ml Dioxan wurden zu der Suspension gegeben, wonach das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 3 ml 1N Salzsäure gegeben und die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt unter Gewinnung von 0,27 g farbloser, kristalliner 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1726
NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,10–1,90 (4H, m), 2,48 (3H, s), 2,89 (3H, s), 4,50–5,00 (5H, m), 6,90–8,00 (7H, m), 8,30 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,62 (1H, s)
In der gleichen Weise wurden die nachstehenden Verbindungen erhalten.

– 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1724 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,10–1,90 (4H, m), 2,47 (3H, s), 3,80–4,45 (1H, m), 4,87 (4H, s), 7,10–8,00 (7H, m), 8,44 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,74 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,46 (1H, s)
– (S)-9-Fluor-3-methyl-7-oxo-10-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-2,3-dihydro-7Hpyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1723 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,83 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,47 (3H, s), 4,40–5,50 (7H, m), 7,00–8,30 (8H, m), 9,35 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1718 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,20–1,90 (4H, m), 2,47 (3H, s), 4,20–4,70 (1H, m), 4,89 (4H, s), 7,20–8,90 (8H, m), 9,53 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1729 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,90–1,80 (4H, m), 2,38 (3H, s), 3,60–4,30 (1H, m), 4,67 (4H, s), 7,00–8,30 (8H, m), 8,83 (1H, s), 14,0 (1H, brs)
– 8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1728 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,70–1,50 (4H, m), 2,39 (3H, s), 4,00–4,50 (1H, m), 4,67 (4H, s), 6,80–7,90 (7H, m), 8,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,93 (1H, s), 14,0 (1H, brs)
– 1-Cyclopropyl-7-[4,7-difluor-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1734 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,10–1,85 (4H, m), 2,49 (3H, s), 4,00–4,45 (1H, m), 4,92 (4H, s), 7,10–8,10 (5H, m), 8,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,77 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,49 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-7-{4,7-difluor-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1730 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,90–1,70 (4H, m), 2,40 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,80–4,30 (1H, m), 4,81 (4H, s), 6,80–8,20 (6H, m), 8,85 (1H, s), 14,2 (1H, brs)
– 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1724 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 2,46 (3H, s), 4,78 (4H, s), 7,05–8,15 (10H, m), 8,71 (1H, d, J = 10,0 Hz), 9,50 (1H, s)
– 7-[2-(Benzyloxycarbonyl)isoindolin-5-yl]-1-cyclopropyl-6-fluor-8-fluormethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1713 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,75–1,60 (4H, m), 4,00–4,50 (1H, m), 4,85 (4H, s), 5,23 (2H, s), 5,70 (2H, d, J = 47 Hz), 6,80–7,75 (8H, m), 8,28 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,95 (1H, s), 14,1 (1H, brs)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1727 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,00–1,50 (4H, m), 2,40 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,80–4,40 (1H, m), 4,69 (4H, brs), 6,90–8,20 (8H, m), 8,86 (1H, s), 14,3 (1H, brs)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-[1-methyl-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1734 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,20–2,00 (7H, m), 2,45 (3H, s), 3,54 (3H, s), 4,35–5,45 (4H, m), 7,00–7,95 (7H, m), 8,20 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,49 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-[3-methyl-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1728 NMR (CDCl_3–D₂O) δ-Wert: 0,90–1,45 (4H, m), 1,68 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,39 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,80– 4,30 (1H, m), 4,55–5,25 (3H, m), 7,05–8,10 (8H, m), 8,85 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1732 NMR (CDCl₃₊CD₃OD) δ-Wert: (4H, m), 2,42 (3H, s), 3,90–4,35 (1H, m), 4,70 (4H, s), 5,91 (1H, t, J = 75 Hz), 7,15–7,95 (7H, m), 8,18 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,92 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-[3-methyl-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1732 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,80–1,95 (7H, m), 2,39 (3H, s), 3,85–4,35 (1H, m), 4,45–5,25 (3H, m), 5,82 (1H, t, J = 74 Hz), 7,10–7,50 (5H, m), 7,55–7,90 (2H, m), 8,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,91 (1H, s), 14,0 (1H, brs)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-fluormethoxy-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1732 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,80–1,50 (4H, m), 2,42 (3H, s), 3,90–4,40 (1H, m), 4,69 (4H, s), 5,06 (2H, d, J = 53 Hz), 7,00–7,80 (7H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,91 (1H, s), 14,2 (1H, brs)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[1-methyl-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1751, 1734 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,20–2,10 (7H, m), 2,45 (3H, s), 3,90–4,50 (1H, m), 4,60–5,50 (3H, m), 7,10–8,05 (7H, m), 8,42 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,74 (1H, d, J = 6,0 Hz), 9,46 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[3-methyl-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1754, 1736 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,25–2,00 (7H, m), 2,46 (3H, s), 3,95–4,45 (1H, m), 4,65–5,50 (3H, m), 7,20–8,10 (7H, m), 8,44 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,74 (1H, d, J = 6,0 Hz), 9,46 (1H, s)
– 7-[2-(Benzyloxycarbonyl)isoindolin-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1708 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,90–2,20 (2H, m), 3,80–5,00 (5,5H, m), 5,00–5,50 (2,5H, m), 6,90–7,50 (8H, m), 8,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,88 (1H, brs), 13,7 (1H, brs)
– 6-Fluor-1-(2-fluorethyl)-8-methyl-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1718 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 2,47 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,70–6,00 (8H, m), 7,00–8,10 (7H, m), 8,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,46 (1H, s)
– 1-Ethyl-6-fluor-8-methyl-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1720 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,41 (6H, s), 4,15–4,90 (6H, m), 6,90–7,90 (7H, m), 8,14 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,74 (1H, s), 14,4 (1H, brs)
– 6-Fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-methyl-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1726 NMR (CDCl₃) δ-Wert: 0,80–2,30 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,70–4,90 (5,5H, m), 5,10–5,60 (0,5H, m), 6,80–8,15 (8H, m), 8,83 (1H, d, J = 2,9 Hz)
– 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-8-methyl-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1734
– 1-(4-Benzyloxyphenyl)-6-fluor-8-methyl-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1728 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,81 (3H, s), 2,46 (3H, s), 4,60–5,70 (6H, m), 6,90–8,20 (16H, m), 8,41 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,32 (1H, s)
– 6-Fluor-1-(2-fluorethyl)-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1719 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 2,47 (3H, s), 4,40–5,60 (8H, m), 7,10–8,60 (9H, m), 9,45 (1H, s)
– 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1719
– 7-[2-(Benzyloxycarbonyl)isoindolin-5-yl]-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1736, 1702 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 0,80–1,80 (4H, m), 3,45 (3H, s), 3,80–4,30 (1H, m), 4,86 (4H, s), 5,23 (2H, s), 7,10–7,50 (8H, m), 8,92 (1H, s), 13,3 (1H, brs)

Beispiel 8
In 5,3 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure wurden 0,53 g 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure suspendiert und 0,28 g Phenol und 3,2 ml Propionsäure wurden zu der Suspension gegeben, wonach das erhaltene Gemisch 1 Stunde unter einem Stickstoffstrom unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und Ethanol wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, wonach die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt wurden, unter Gewinnung von 0,38 g farblosem, kristallinem 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrobromid. Das erhaltene Hydrobromid wurde in 3,8 ml Ethanol suspendiert und dann in 7,6 ml 0,5N wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst, wonach Kohlendioxidgas in die Lösung geleitet wurde. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt unter Gewinnung von 0,27 g farbloser, kristalliner 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1643
NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 0,90–2,00 (4H, m), 2,94 (3H, s), 4,40–5,30 (5H, m), 7,10–7,85 (3H, m), 8,35 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,63 (1H, s)
In der gleichen Weise wurden die nachstehenden Verbindungen erhalten.

– 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1615 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,20–2,10 (4H, m), 4,00–4,60 (1H, m), 5,04 (4H, s), 7,40–8,10 (3H, m), 8,49 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,74 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,49 (1H, s)
– (S)-9-Fluor-3-methyl-10-(isoindolin-5-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1717 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,85 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,10–5,50 (7H, m), 7,64 (3H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,37 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1617 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,00–2,00 (4H, m), 4,10–4,70 (1H, m), 5,03 (4H, s), 7,30–9,00 (4H, m), 9,53 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1616 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,30–2,00 (4H, m), 4,30–5,30 (5H, m), 7,71 (3H, s), 8,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,52 (1H, s)
– 8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1636 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,10–1,90 (4H, m), 4,60–5,20 (5H, m), 7,30–7,80 (3H, m), 8,43 (1H, d, J = 6,8 Hz), 9,63 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-7-(4,7-difluorisoindolin-5-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1720 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,15–1,95 (4H, m), 3,95–4,60 (1H, m), 5,13 (4H, s), 7,15–7,65 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,84 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,51 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-7-(4,7-difluorisoindolin-5-yl)-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1734 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,20–1,80 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,45–4,95 (1H, m), 5,15 (4H, s), 7,20–7,55 (1H, m), 8,24 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,50 (1H, s)
– 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1654 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 4,99 (4H, brs), 6,90–8,40 (6H, m), 8,78 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,50 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1637 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,20–1,80 (4H, m), 3,62 (3H, s) 4,40–5,20 (5H, m), 7,73 (3H, brs), 8,26 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,50 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(1-methyliso-indolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1726 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,30–2,20 (7H, m), 3,60 (3H, s), 4,50–5,60 (4H, m), 7,30–8,00 (3H, m), 8,26 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,51 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(3-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1629 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,10–2,10 (7H, m), 3,62 (3H, s), 4,30–5,65 (4H m), 7,20–7,80 (3H, m), 8,29 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,50 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1636 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,00–2,00 (4H, m), 4,30–5,20 (5H, m), 6,20 (1H, t, J = 72 Hz), 7,72 (3H, brs), 8,46 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,58 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(3-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäwe IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1638 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,15–2,15 (7H, m), 4,45–5,15 (3H, m), 5,15–5,70 (1H, m), 6,20 (1H, t, J = 72 Hz), 7,30–7,95 (3H, m), 8,46 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,59 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-fluormethoxy-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1732 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,00–2,00 (4H, m), 4,50–5,25 (5H, m), 5,28 (2H, d, J = 52 Hz), 7,20–7,90 (3H, m), 8,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,56 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(1-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1618 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,30–2,20 (7H, m), 4,00–4,50 (1H, m), 4,80–5,70 (3H, m), 7,40–8,00 (3H, m), 8,49 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,79 (1H, d, J = 6,0 Hz), 9,49 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1618 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,20–2,15 (7H, m), 3,95–4,50 (1H, m), 4,70–5,70 (3H, m), 7,40–8,05 (3H, m), 8,15–9,00 (2H, m), 9,44 (1H, s)
– 6-Fluor-1-(2-fluorethyl)-7-(isoindolin-5-yl)-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1628 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 2,73 (3H, s), 4,00–6,00 (8H, m), 7,00–7,90 (3H, m), 8,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,53 (1H, s)
– 1-Ethyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1633 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,76 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,78 (3H, s), 4,80–5,50 (6H, m), 7,30–7,70 (3H, m), 8,41 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,45 (1H, s)
– 6-Fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-(isoindolin-5-yl)-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1634 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,20–2,40 (2H, m), 2,88 (3H, s), 4,30–5,90 (6H, m), 7,10–7,90 (3H, m), 8,35 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,53 (1H, s)
– 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1636 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,90 (3H, s), 4,50–5,20 (4H, m), 6,80–8,00 (6H, m), 8,45 (1H, d, 7 = 7,8 Hz), 9,35 (1H, s)
– 6-Fluor-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(isoindolin-5-yl)-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1622 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,95 (3H, s), 4,98 (4H, brs), 6,50–7,80 (7H, m), 8,48 (1H, d, J = 7,7 Hz), 9,32 (1H, s)
– 6-Fluor-1-(2-fluorethyl)-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1618 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 4,40–5,80 (8H, m), 7,50–8,10 (3H, m), 8,20–8,80 (2H, m), 9,48 (1H, s)
– 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1622 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 4,96 (4H, brs), 7,00–8,00 (7H, m), 8,56 (1H, d, J = 9,3 Hz), 9,38 (1H, s)

Beispiel 9
In 0,5 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure wurden 50 mg 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-[2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure suspendiert und zu der Suspension wurden 26 mg Phenol und 0,3 ml Propionsäure gegeben, wonach das erhaltene Gemisch 6 Stunden bei 130°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und zu dem erhaltenen Rückstand wurden 0,3 ml Ethanol, 0,3 ml 1N wässrige Natriumhydroxidlösung und 0,3 ml Wasser zum Auflösen des Rückstands gegeben. Anschließend wurde Kohlendioxidgas in die Lösung geleitet und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt unter Gewinnung von 12 mg schwachgelber, kristalliner 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-hydroxy-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1613
NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,00–1,80 (4H, m), 4,50–5,20 (5H, m), 7,66 (3H, brs), 8,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,44 (1H, s)
Beispiel 10
Zu einer Suspension von 210 mg 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-[2-trifluoracetylspiro[isoindolin-1,1'-cyclopropan]-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester in 4,2 ml Ethanol wurden 2,1 ml einer 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung und 4,2 ml Dioxan gegeben, wonach das erhaltene Gemisch 3 Stunden unter Rühren auf 40°C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch würde auf Raumtemperatur gekühlt und anschließend wurden unlösliche Stoffe durch Filtration entfernt, wonach Kohlendioxidgas in das erhaltene Filtrat geleitet wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt unter Gewinnung von 140 mg schwachgelber kristalliner 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-[spiro[isoindolin-1,1'-cyclopropan]-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1618
NMR (d₆-DMSO) δ-Wert: 0,80–1,50 (6H, m), 2,40–2,80 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,00–4,40 (3H, m), 6,90– 7,60 (3H, m), 7,90 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,85 (1H, s) In der gleichen Weise wurde die nachstehende Verbindung erhalten.

– 1-Cyclopropyl-8-difluorrnethoxy-6-fluor-7-[spiro-[isoindolin-1,1'-cyclopropan]-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-4-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1636 NMR (d₆-DMSO) δ-Wert: 0,90–1,40 (6H, m), 2,40–2,60 (2H, m), 3,50–4,40 (3H, m), 6,67 (1H, t, J = 73 Hz), 6,80-7,50 (3H, m), 8,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,88 (1H, s)

Beispiel 11
In 25 ml Essigsäure und 50 mg 5%igem Palladium-auf-Kohlenstoff wurden 150 mg 7-[2-(Benzyloxycarbonyl)-isoindolin-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure suspendiert und die Suspension wurde 2 Stunden unter einem Wasserstoffstrom bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und anschließend wurden 2 ml 6N Salzsäure zu dem erhaltenen Filtrat gegeben, wonach das Gemisch unter vermindertem Druck aufkonzentriert wurde. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Ethanol gegeben und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Zu den erhaltenen Kristallen wurden 0,7 ml Ethanol, 0,7 ml 1N wässrige Natriurnhydroxidlösung und 0,7 ml Wasser zum Auflösen der Kristalle gegeben und anschließend wurde verdünnte Essigsäure zu der Lösung gegeben, um den pH-Wert auf 7 einzustellen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt unter Gewinnung von 45 mg farbloser, kristalliner 8-Chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1641
NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,30–2,30 (2H, m), 4,30–5,90 (6H, m), 7,20–7,80 (3H, m), 8,46 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,56 (1H, s)
Beispiel 12
In 10 ml Essigsäure und 60 mg 5%igem Palladium-auf-Kohlenstoff wurden 85 mg 7-[2-(Benzyloxycarbonyl)isoindolin-5-yl]-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure suspendiert und die Suspension wurde 2 Stunden unter einem Wasserstoffstrom bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und anschließend wurden 2 ml 6N Salzsäure zu dem erhaltenen Filtrat gegeben, wonach das erhaltene Gemisch unter vermindertem Druck aufkonzentriert wurde. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Ethanol gegeben und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die erhaltenen Kristalle wurden mit 0,5 ml Ethanol, 0,5 ml 1N wässriger Natriumhydroxidlösung und 0,5 ml Wasser zum Auflösen der Kristalle versetzt. Anschließend wurde Kohlendioxidgas in die Lösung geleitet und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt unter Gewinnung von 55 mg schwachgelber, krstalliner 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1716
NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 0,70–1,70 (4H, m), 3,58 (3H, s), 4,00–4,70 (1H, m), 5,02 (4H, brs), 7,70 (3H, brs), 9,29 (1H, s)
Beispiel 13
In 3,2 ml 30%iger Bromwasserstoff-Essigsäure-Lösung wurden 0,16 g 7-[2-(Benzyloxycarbonyl)isoindolin-5-yl]-1-cyclopropyl-6-fluor-8-fluormethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure suspendiert und die Suspension wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und zu dem Rückstand wurde Ethanol gegeben und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die erhaltenen Kristalle wurden in verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst und der pH-Wert wurde mit verdünnter Salzsäure auf 7 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt unter Gewinnung von 68 mg farbloser kristalliner 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-fluormethyl-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1638
NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,10–2,05 (4H, m), 4,65–5,25 (5H, m), 5,96 (2H, d, J = 47 Hz), 7,25–7,85 (3H, m), 8,52 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,65 (1H, s)
Beispiel 14
In 0,50 ml Ameisensäure wurden 50 mg 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrobromid suspendiert und 27 mg Formalin wurden zu der Suspension gegeben, wonach das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 5 ml Wasser gegeben und der pH-Wert wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7 eingestellt, wonach das erhaltene Gemisch mit 5-ml-Portionen Chloroform extrahiert wurde. Die erhaltene Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Ethanol wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt unter Gewinnung von 29 g schwachgelber, kristalliner 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1730
NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,20–2,05 (4H, m), 3,39 (3H, s), 4,00–5,60 (5H, m), 7,45–8,05 (3H, m), 8,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,80 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,50 (1H, s)
In der gleichen Weise wurden die nachstehenden Verbindungen erhalten.

– 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1725 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,05–2,00 (4H, m), 2,93 (3H, s), 3,38 (3H, s), 4,30–5,50 (5H, m), 7,20–7,80 (3H, m), 8,34 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,63 (1H, s)
– (S)-9-Fluor-3-methyl-10-(2-methylisoindolin-5-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1716 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,50–2,20 (3H, m), 3,35 (3H, brs), 4,10–5,80 (7H, m), 6,90–8,30 (4H, m), 9,35 (1H, brs)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1727 NMR (CDCl₁) δ-Wert: 0,90–1,55 (4H, m), 2,63 (3H, s), 3,50–4,20 (5H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80– 8,20 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 10,7 Hz), 8,93 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1648 NMR (CDCl₁) δ-Wert: 0,90–1,50 (4H, m), 2,60 (3H, brs), 3,50–4,40 (5H, m), 7,25 (3H, s), 8,07 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,87 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1732 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,20–1,80 (4H, m), 3,39 (3H, s), 3,63 (3H, s), 4,30–5,60 (5H, m), 7,73 (3H, brs), 8,26 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,52 (1H, s)
– 1-Cyclopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1723 NMR (d₁-TFA) δ-Wert: 1,00–2,00 (4H, m), 3,34 (3H, s), 4,30–5,50 (5H, m), 6,23 (1H, t, J = 72 Hz), 7,73 (3H, brs), 8,47 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,60 (1H, s)
– 6-Fluor-1-(2-fluorethyl)-8-methyl-7-(2-methylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure IR (KBr) cm^–1: υ_C=O 1718

Industrielle Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen ein Kohlenstoffatom eines Isoindolinrings an die 7-Position eines Chinolon- oder Naphthylidoncarbonsäuregerüsts gebunden ist, sind als ein antibakterielles Mittel verwendbar.

Claims

Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäurederivat, wiedergegeben durch die nachstehende Formel oder ihr Salz:
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe wiedergibt, R² eine substituierte oder unsubstituierte C_1-5-Alkyl-, C_2-5-Alkenyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl- oder heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus einer Oxetanyl-, Thietanyl-, Azetidinyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrrolidinyl-, Benzofuranyl-, Benzothiazolyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Pyrimidinyl- oder Morpholinylgruppe wiedergibt; R³ mindestens ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer substituierten oder unsubstituierten C_1-5-Alkyl-, C_2-5-Alkenyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, C_1-5-Alkoxy- oder C_1-5-Alkylthiogruppe; einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Acylgruppe, ausgewählt aus einer Formyl-, einer C_2-5-Alkanoyl-, einer Benzoyl- oder Naphthoylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxy-C_1-5-alkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten C_1-5-Alkylaminogruppe, einer Di-C_1-5-alkylaminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Amino-C_1-5-alkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten C_1-5-Allcylamino-C_1-5-alkylgruppe und einer Di-C_1-5-alkylamino-C_1-5-alkylgruppe, wiedergibt, R⁴ mindestens ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer substituierten oder unsubstituierten C_1-5-Alkyl-, C_2-5-Alkenyl, C_3-6-Cycloalkyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Phenyl-, Naphthyl-, C_1-5-Alkoxy- oder C_1-5-Alkylthiogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxy-C_1-5-alkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten C_1-5-Alkylaminogruppe, einer Di-C_1-5-alkylaminogruppe oder einer geschützten oder ungeschützten Amino-C_1-5-alkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten C_1-5-Allcylamino-C_1-5-alkylgruppe, einer Di-C_1-5-alkylamino-C_1-5-alkylgruppe, einer C_1-5-Alkylidengruppe, einer Oxogruppe, einer Iminogruppe und einer Gruppe, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R⁴ gebunden ist, einen C_3-6-Cycloalkanring bildet, wiedergibt; R⁵ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte C_1-5-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_1-5-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Naphthylsulfonyl-, Acylgruppe, ausgewählt aus einer Formyl-, einer C_2-5-Alkanoyl-, einer Benzoyloder Naphthoylgruppe, Phenyl oder Naphthyl, eine geschützte oder ungeschützte Amino-C_1-5-alkylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte C_1-5-Alkylamino-C_1-5-alkylgruppe, eine Di-C_1-5-alkylamino-C_1-5-alkylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxy-C_1-5-alkylgruppe wiedergibt; R⁶ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine substituierte oder unsubstituierte C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy- oder C_1-5-Alkylthiogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Nitrogruppe wiedergibt und =A =N- oder =CY- wiedergibt, worin Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine substituierte oder unsubstituierte C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy- oder C_1-5-Alkylthiogruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe wiedergibt oder zusammen mit R² eine Gruppe bildet, die durch die nachstehende Formel wiedergegeben wird:
worin R⁷ mindestens ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer C_1-5-Alkylgruppe, einer Halogen-C_1-5-alkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxy-C_1-5-alkylgruppe, einer C_1-5-Alkylidengruppe und einer Gruppe, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R⁷ gebunden ist, einen C_3-6-Cycloalkanring bildet, wiedergibt und B ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe, die mit einer C_1-5-Allcylgruppe substituiert sein kann, wiedergibt; X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom wiedergibt und der Substituent der substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl- oder heterocyclischen Gruppe in R², der Substituent der substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe in R³, der Substituent der substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe in R⁴, der Substituent der substituierten Alkyl-, Arylsulfonyl- oder Acylgruppe in R⁵, der Substituent der substituierten Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe in R⁶ und der Substituent der substituierten Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe in Y Halogenatome, Cyanogruppe, geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppen, geschützte, ungeschützte Aminogruppen, C_1-5-Alkylgruppen, C_1-5-Alkoxygruppen, C_1-5-Alkoxycarbonylgruppen, Phenylgruppen, Naphthylgruppen, C_3-6-Cycloalkylgruppen, C_2-5-Alkenylgruppen, Halogen-C_1-5-alkylgruppen, geschützte oder ungeschützte C_1-5-Alkylaminogruppen und Di-C_1-5-alkylaminogruppen einschließen und mit mindestens einem von diesen Substituenten substituiert sein können.
Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäurederivat oder dessen Salz nach Anspruch 1, worin X ein Halogenatom wiedergibt.
Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäurederivat oder dessen Salz nach Anspruch 1 oder 2, worin R³ mindestens ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer substituierten oder unsubstituierten C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy- oder C_1-5-Alkylthiogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe und einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe wiedergibt, und die Substituenten der substituierten C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy- oder C_1-5-Alkylthiogruppe in R³ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäurederivat oder dessen Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R⁴ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte C_1-5-Alkylgruppe, eine C_1-5-Alkylidengruppe und eine Gruppe, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R⁴ gebunden ist, einen C_3-6-Cycloalkanring bildet, wiedergibt und die Substituenten von substituierter C_1-5-Alkylgruppe oder einer C_1-5-Alkylidengruppe in R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäurederivat oder dessen Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte C_1-5-Alkyl- oder C_3-6-Cycloalkylgruppe wiedergibt und die Substituenten von substituierter C_1-5-Alkyl- oder C_3-6-Cycloalkylgruppe in R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäurederivat oder dessen Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R⁶ eine substituierte oder unsubstituierte C_1-5-Alkylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe wiedergibt, und die Substituenten der substituierten C_1-5-Alkylgruppe in R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Chinoloncarbonsäurederivat oder dessen Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin =A- =CY- darstellt, worin Y wie in Anspruch 1 definiert ist.
Naphthyridoncarbonsäurederivat oder dessen Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin =A- =Ndarstellt.
Chinoloncarbonsäurederivat oder dessen Salz nach Anspruch 1, nämlich 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure oder deren Salz.
Chinoloncarbonsäurederivat oder dessen Salz nach Anspruch 1, nämlich (S)-9-Fluor-3-methyl-10-(2-methylisoindolin-5-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder deren Salz.
Chinoloncarbonsäurederivat oder dessen Salz nach Anspruch 1, nämlich 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure oder deren Salz.
Chinoloncarbonsäurederivat oder dessen Salz nach Anspruch 1, nämlich 1-Cyclopropyl-8-difluormethoxy-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure oder deren Salz.
Chinoloncarbonsäurederivat oder dessen Salz nach Anspruch 1, nämlich 5-Amino-1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure oder deren Salz.
Verwendung eines Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäurederivats oder dessen Salz nach Anspruch 1 zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels.
Derivat, wiedergegeben durch die nachstehende Formel oder dessen Salz:
worin R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, X und A wie in Anspruch 1 definiert sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäurederivats oder eines Salzes nach Anspruch 1 und ein pharmazeutisch verträgliches Zubereitungshilfsmittel.