CN1158611A - 新的喹诺酮-或萘酮-羧酸衍生物或其盐 - Google Patents
新的喹诺酮-或萘酮-羧酸衍生物或其盐 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1158611A CN1158611A CN95195310A CN95195310A CN1158611A CN 1158611 A CN1158611 A CN 1158611A CN 95195310 A CN95195310 A CN 95195310A CN 95195310 A CN95195310 A CN 95195310A CN 1158611 A CN1158611 A CN 1158611A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- carboxylic acid
- fluoro
- protection
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 161
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 117
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 40
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 34
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 289
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 289
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 228
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 158
- -1 heterocyclic radical Chemical class 0.000 description 148
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000002585 base Substances 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 50
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 49
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- VSXMSYVKRKWKDG-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,2-oxazol-5-amine Chemical compound CCC=1C=C(N)ON=1 VSXMSYVKRKWKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 32
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 29
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 11
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 11
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 7
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROAANCOUBGHVCE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-ylstannane Chemical compound [SnH3]C1NCC2=CC=CC=C12 ROAANCOUBGHVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 5
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 4
- VZUWHOMAXWKXOF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-(hydroxymethyl)benzoic acid Chemical class OCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1F VZUWHOMAXWKXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 3
- 241001454747 Streptomyces aureus Species 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 3
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- KQWWVLVLVYYYDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)CC(=O)OCC KQWWVLVLVYYYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 3
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- JSLZUBLGGPEVQN-DIPNUNPCSA-N (2r)-4-methyl-2-propan-2-yl-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]butoxy]phenyl]-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CCN2CCN(CCCCOC=3C(=CC=CC=3)[C@@]3(C(N(C)C4=CC=CC=C4S3)=O)C(C)C)CC2)=C1 JSLZUBLGGPEVQN-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOCC(O)COCC WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- PSGMXSZMGILILS-UHFFFAOYSA-M C(C)(=O)[O-].C(C)OC(=O)[Mg+] Chemical compound C(C)(=O)[O-].C(C)OC(=O)[Mg+] PSGMXSZMGILILS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N [(3r)-3-hydroxybutyl] (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical compound C[C@@H](O)CCOC(=O)C[C@@H](C)O AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950001891 iprotiazem Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000108 silver(I,III) oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDOOKCHDDXDEON-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(C=3C=C4CNCC4=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ZDOOKCHDDXDEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOLQAHIXBGBSMK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-N-[1-[2-(hydroxymethyl)phenyl]cyclopropyl]acetamide Chemical compound C(O)C1=C(C=CC=C1)C1(CC1)NC(C(F)(F)F)=O NOLQAHIXBGBSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNJVIJQATFJERB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1C XNJVIJQATFJERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- AVGWCJLTQZQLCN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-methoxybenzoic acid Chemical class COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1F AVGWCJLTQZQLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDHJGCWMIOAQP-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC(C=2C=NC=CC=2)=N1 CXDHJGCWMIOAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1NC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OCOBFMZGRJOSOU-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-ethyl propanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C OCOBFMZGRJOSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJBNCXKZJIQTCX-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=C(C#N)C=C(C1CF)CF)CF Chemical compound BrC=1C(=C(C#N)C=C(C1CF)CF)CF FJBNCXKZJIQTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVFNARUNWOBHBD-UHFFFAOYSA-N C(O)C=1C(=C(C#N)C=C(C1CF)CF)CF Chemical compound C(O)C=1C(=C(C#N)C=C(C1CF)CF)CF HVFNARUNWOBHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-4-nitrosoaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N=O)C=C1 CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXLLRHLKPYGEJC-UHFFFAOYSA-N [O].O(CCCCC)C(CCCCCC)OCCCCCC Chemical compound [O].O(CCCCC)C(CCCCCC)OCCCCCC LXLLRHLKPYGEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010719 annulation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000012975 dibutyltin dilaurate Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical class CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DOQSPKMTWDQLGN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethenyl-2-fluorobenzoate Chemical class CCOC(=O)C1=CC=CC(C=C)=C1F DOQSPKMTWDQLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEBEQMZBPDEMA-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromo-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-(hydroxymethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(CO)C(Br)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 BPEBEQMZBPDEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940073589 magnesium chloride anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XIJSGLDAQIWRCN-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl]cyclopropyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC=C1C1(NC(=O)C(F)(F)F)CC1 XIJSGLDAQIWRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及可用作抗菌剂的新的喹诺酮-或萘酮-羧酸衍生物或其盐，该衍生物在7-位具有下式所示取代基：其中优选R3代表至少一个选自下列基团的基团：氢原子，卤素，取代或未取代低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，硝基，氰基，保护或未保护羟基及保护或未保护氨基；R4代表氢原子，取代或未取代低级烷基，低级亚烷基和与R4结合的碳原子共同形成环烷的基团；R5代表氢原子或取代或未取代低级烷基或环烷基。
Description
技术领域
本发明涉及通式〔1〕所示的新的喹诺酮-或萘酮(naphthylidone)-羧酸衍生物或其盐，该衍生物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，尤其是MRSA具有很强的抗菌活性。
背景技术
作为喹诺酮型合成抗菌剂，诺氟沙星、环丙氟哌酸和氧氟沙星被广泛地应用于临床，但它们对革兰氏阳性菌尤其是MRSA不具有足够强的抗菌活性。因此，需要开发对这些细菌具有有效活性并且具有广谱抗菌活性的合成抗菌剂。
本发明公开内容
在这种情况下，本发明人在经过深入研究后已发现，通式(1)所示的喹诺酮-或萘酮-羧酸衍生物或其盐具有良好的抗菌活性，并在此基础上完成了本发明：
其中R1代表氢原子或羧基保护基；R2代表取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳基或杂环基；R3代表至少一个选自下列基团的基团：氢原子，卤原子，取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，硝基，氰基，酰基，保护或未被保护的羟基，保护或未被保护的羟烷基，保护或未被保护的氨基，保护或未被保护的烷氨基，二烷基氨基，保护或未被保护的氨烷基，保护或未被保护的烷氨基烷基和二烷基氨基烷基； R4代表至少一个选自下列基团的基团：氢原子、卤原子，取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，保护或未保护的羟基，保护或未保护的羟烷基，保护或未保护的氨基，保护或未保护的烷氨基，二烷基氨基，保护或未保护的氨烷基，保护或未保护的烷氨基烷基，二烷基氨烷基，亚烷基，氧基，亚氨基和与R4键合的碳原子共同形成环烷的基团；R5代表氢原子，取代或未取代的烷基、环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基，保护或未保护的氨烷基，保护或未保护的烷氨基烷基，二烷氨基烷基，或保护或未保护的羟烷基；R6代表氢原子，卤原子，取代或未取代的烷基、烷氧基或烷硫基，保护或未保护的羟基，保护或未保护的氨基或硝基，
代表
或
其中Y代表氢原子，卤原子，取代或未取代烷基、烷氧基或烷硫基，或保护或未保护的羟基，或与R2一起形成下式所示的基团：
其中R7代表至少一种选自下列基团的基团：氢原子，烷基，卤代烷基，保护或未保护的羟烷基，亚烷基和与R7所结合的碳原子一起共同形成环烷环的基团，且B代表氧原子、硫原子或可被烷基取代的亚氨基；X代表氢原子或卤原子。
下面将详细解释本发明。
在本说明书中，除非特别说明，术语“卤原子”指氟、氯、溴或碘原子；术语“烷基”指直链或支链C1-C10烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等；术语“低级烷基”指直链或支链C1-5烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等；术语“烷氧基”指直链或支链C1-10烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等；术语“低级烷氧基”指直链或支链C1-5烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等；术语“烷硫基”指直链或支链C1-10烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基等；术语“低级烷硫基”指直链或支链C1-5烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基等；术语“酰基”指甲酰基，直链或支链C2-5烷酰基，如乙酰基、乙基羰基等，或芳酰基，如苯甲酰、萘基羰基等；术语“烷氧羰基”指直链或支链C1-5烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基等；术语“烷氨基”指直链或支链C1-10烷基氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基、庚氨基、辛氨基等；术语“低级烷氨基”指直链或支链C1-5烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基等；术语“二烷基氨基”指二-直链或支链C1-10烷氨基，如二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基、二庚氨基、二辛氨基等；术语“二-低级烷氨基”指二-直链或支链C1-5烷氨基，如二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基等；术语“氨烷基”指氨基-直链或支链C1-10烷基，如氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基、氨戊基、氨己基、氨庚基、氨辛基等；术语“氨基-低级烷基”指氨基-直链或支链C1-5烷基，如氨甲基、氨乙基、氨丙基等；术语“烷基氨烷基”指直链或支链C1-10烷基氨基-直链或支链C1-10烷基，如甲氨基甲基、甲氨基乙基、乙氨基甲基、甲氨基丙基、丙氨基乙基、甲氨基丁基、丁氨基乙基、戊氨基甲基、甲氨基己基、庚氨基丙基、丁氨基辛基等；术语“低级烷氨基-低级烷基”指直链或支链C1-5烷氨基-直链或支链C1-5烷基，如甲氨基甲基、甲氨基乙基、乙氨基甲基、甲氨基丙基、丙氨基乙基等；术语“二烷氨基烷基”指二-直链或支链C1-10烷氨基-直链或支链C1-10烷基，如二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、二乙氨基丙基、二甲氨基丁基、二丙氨基甲基、二丁氨基甲基、二乙氨基戊基、二己氨基甲基、二戊氨基庚基、二辛氨基己基等；术语“二-低级烷氨基-低级烷基”指二直链或支链C1-5烷氨基-直链或支链C1-5烷基，如二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基、二甲氨基丙基等；术语“羟烷基”指羟基-直链或支链C1-10烷基，如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基、羟庚基、羟辛基等；术语“羟基-低级烷基”指羟基-直链或支链C1-5烷基，如羟甲基、羟乙基、羟丙基等；术语“卤代烷基”指卤代-直链或支链C1-10烷基，如氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基、氯丙基、氯丁基、氯戊基、氯己基、氯庚基、氯辛基等；术语“卤代-低级烷基”指卤代-直链或支链C1-5烷基，如氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基、氯丙基等；术语“链烯基”指直链或支链C2-10链烯基，如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等；术语“低级链烯基”指直链或支链C2-5链烯基，如乙烯基、烯丙基等；术语“亚烷基”指直链或支链C1-10亚烷基，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚己基、亚辛基等；术语“低级亚烷基”指直链或支链C1 -5亚烷基如亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基等；术语“环烷基”指C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；术语“环烷环”指C3-6环烷环，如环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷等；术语“烷基磺酰基”指直链或支链C1-10烷基磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基、庚磺酰基、辛磺酰基等；术语“低级烷基磺酰基”指直链或支链C1-5烷基磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基、戊磺酰基等；术语“芳基”指苯基、萘基等；术语“芳基磺酰基”指苯磺酰基或萘磺酰基等；术语“芳烷基”指苄基或苯乙基等；术语“杂环基”指含有至少一个选自氧原子、氮原子、和硫原子的原子作为杂原子的四元、五元或六元环基或其稠合环基，如氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环丁基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯烷基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基或吗啉基。
R2中取代或未取代的低级烷基、烷基、低级链烯基、链烯基、环烷基、芳基或杂环基中的取代基；R3中取代或未取代低级烷基、烷基、低级链烯基、链烯基、环烷基、芳基、低基烷氧基、烷氧基、低级烷硫基或烷硫基中的取代基；R4中取代或未取代低级烷基、烷基、低级链烯基、链烯基、环烷基、芳烷基、芳基、低级烷氧基、烷氧基、低级烷硫基或烷硫基中的取代基；R5中取代或未取代的低级烷基、烷基、环烷基、低级烷基磺酰基、烷硫酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基中的取代基；R6中取代或未取代低级烷基、烷基、低级烷氧基、烷氧基、低级烷硫基或烷硫基中的取代基；以及Y中取代或未取代低级烷基、烷基、低级烷氧基、烷氧基、低级烷硫基或烷硫基中的取代基包括卤原子、氰基、保护或未保护的羧基、保护或未保护的羟基、保护或未保护的氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、芳基、环烷基、低级链烯基、卤代-低级烷基、保护或未保护的低级烷氨基和二-低级烷氨基，且可被至少一种这些取代基取代。
羧基保护基包括所有常规的羧基保护基，具体可提到：低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、1，1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基等；芳基，如苯基、萘基等；芳基-低级烷基，如苄基、二苯基甲基、三苯甲基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、双(对-甲氧苯基)甲基等；酰基-低级烷基，如乙酰基甲基、苯甲酰甲基、对-硝基苯甲酰甲基、对-溴苯甲酰甲基、对-甲磺酰苯甲酰甲基等；含氧杂环基，如2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基等；卤代低级烷基，如2，2，2-三氯乙基等；低级烷基甲硅烷基，如2-(三甲基甲硅烷基)乙基等；酰氧烷基，如乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、新戊酰氧甲基等；含氮杂环低级烷基、如邻苯二甲酰亚氨甲基、琥珀酰亚氨甲基等；环烷基，如环己基等；低级烷氧基-低级烷基，如甲氧甲基、甲氧乙氧甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基等；芳基-低级烷氧基-低级烷基，如苄氧甲基等；低级烷硫基-低级烷基，如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基等；芳硫基-低级烷基，如苯硫基甲基等；低级链烯基，如1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基等；取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧苯基甲硅烷基等。
同样，保护氨基、低级烷氨基、烷氨基、氨基-低级烷基、氨基烷基、低级烷氨基-低级烷基或烷氨基-烷基的保护基包括所有常规的氨基保护基，具体可提到：酰基，如三氯乙氧羰基、三溴乙氧羰基、苄氧羰基、对-硝基苄基羰基、邻-溴苄氧羰基、(单-、二-或三-)氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧羰基、叔丁氧羰基、对-甲氧基苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、4-(苯偶氮基)苄氧羰基、2-糠氧羰基、二苯基甲氧羰基、1，1-二甲基丙氧羰基、异丙氧羰基、邻苯二甲酰、琥珀酰、丙氨酰、亮氨酰、1-金刚烷氧羰基、8-喹啉氧羰基等；芳基低级烷基，如苄基、二苯甲基、三苯甲基等；芳硫基，如2-硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基等；烷基-和芳基-磺酰基，如甲磺酰基、对-甲苯磺酰基等；二-低级烷氨基-低级亚烷基，如N，N-二甲氨基亚甲基等；芳基-低级亚烷基，如亚苄基、2-羟基亚苄基、2-羟基-5-氯亚苄基、2-羟基-1-萘基-亚甲基等；含氮杂环亚烷基，如3-羟基-4-吡啶亚甲基等；亚环烷基，如亚环己基、2-乙氧羰基亚环己基、2-乙氧羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3，3-二甲基-5-氧亚环己基等；二芳基-低级烷基磷酰基，如二苯基磷酰基、二苄基磷酰基等；含氧杂环基，如5-甲基-2-氧代-2H-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基等；取代的甲硅烷基，如三甲硅烷基等。
而且，保护羟基、羟基-低级烷基或羟烷基的保护基包括所有常规的羟基保护基，具体可提到：酰基，如苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、1，1-二甲基丙氧羰基、异丙氧羰基、异丁氧羰基、二苯基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三溴乙氧羰基、2-(三甲硅烷基)乙氧羰基、2-(苯磺酰基)乙氧羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧羰基、2-糠氧羰基、1-金刚烷氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、S-苄硫羰基、4-乙氧基-1-萘氧羰基、8-喹啉氧羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰、二氯乙酰、三氯乙酰、三氟乙酰、甲氧乙酰、苯氧乙酰、新戊酰、苯甲酰等；低级烷基，如甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲硅烷基乙基等；低级链烯基，如烯丙基等；芳基低级烷基，如苄基、对-甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、二苯甲基等、三苯甲基等；含氧和含硫杂环基，如四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基等；低级烷氧基-和低级烷硫基低级烷基，如甲氧甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、2-甲氧乙氧甲基、2，2，2-三氯乙氧甲基、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基、1-乙氧乙基等；烷基-和芳基-磺酰基，如甲磺酰、对-甲苯磺酰等；取代的甲硅烷基，如三甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等。通式(1)化合物的盐包括通常已知的在氨基酸等碱性基团及在羟基、羧基等酸性基团上形成的盐。例如，在碱性基团上形成的盐包括与无机酸、有机羰酸及与磺酸形成的盐。无机酸的例子有盐酸、氢溴盐、硫酸等；有机羧酸的例子有酒石酸、甲酸、柠檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；磺酸的例子有甲磺酸、苯甲磺酸、对-甲苯磺酸、三甲苯磺酸、萘磺酸等。在酸性基团上形成的盐包括与碱金属(如钠、钾等)、碱土金属(如钙、镁等)、铵、含氮有机碱(如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-ephenamine、N，N’-二苄基亚乙基二胺等)形成的盐。在通式(1)的盐中，优选可作药用的盐。
在本发明的化合物中，优选各基团定义如下的通式(1)化合物：其中R2代表取代或未取代的低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基或杂环基；R3代表至少一个选自下列基团的基团：氢原子，卤原子，取代或未取代的低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、低级烷氧基或低级烷硫基，硝基，氰基，酰基，保护或未被保护的羟基，保护或未被保护的羟基-低级烷基，保护或未被保护的氨基，保护或未被保护的低级烷氨基，二-低级烷基氨基，保护或未被保护的氨基低级烷基，保护或未被保护的低级烷氨基-低级烷基和二-低级烷基氨基-低级烷基；R4代表至少一个选自下列基团的基团：氢原子、卤原子，取代或未取代的低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳烷基、芳基、低级烷氧基或低级烷硫基，保护或未保护的羟基，保护或未保护的羟基-低级烷基，保护或未保护的氨基，保护或未保护的低级烷氨基，二-低级烷基氨基，保护或未保护的氨基低级烷基，保护或未保护的低级烷氨基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基，低级亚烷基，氧基，亚氨基和与R4键合的碳原子共同形成环烷的基团；R5代表氢原子，取代或未取代的低级烷基、环烷基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基，保护或未保护的氨基-低级烷基，保护或未保护的低级烷氨基-低级烷基，二-低级烷氨基-低级烷基，或保护或未保护的羟基-低级烷基；R6代表氢原子，卤原子，取代或未取代的低级烷基、低级烷氧基或低级烷硫基，保护或未保护的羟基，保护或未保护的氨基或硝基，
代表
或
其中Y代表氢原子，卤原子，取代或未取代低级烷基、低级烷氧基或低级烷硫基，或保护或未保护的羟基，或与R2一起形成下式所示的基团：其中R7代表至少一种选自下列基团的基团：氢原子，低级烷基，卤代低级烷基，保护或未保护的羟基-低级烷基，低级亚烷基和与R7所结合的碳原子一起共同形成环烷环的基团，且B代表氧原子、硫原子或可被低级烷基取代的亚氨基；X代表氢原子或卤原子。更优选符合下列条件的上式化合物：其中R3代表至少一个选自下列基团的基团：氢原子，卤素，取代或未取代的低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，硝基，氰基，保护或未保护的羟基和保护或未保护的氨基。进一步优选的是符合下列条件的上述化合物，其中R4为至少一个选自下列基团的基团：氢原子，取代或未取代的低级烷基，低级亚烷基和与R4键合的碳原子共同形成环烷的基团。再进一步优选的是符合下列条件的上述化合物：其中R5代表氢原子，取代或未取代的低级烷基或环烷基。
在本发明的化合物中，代表性的化合物如下：
1-环丙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(4-羟苯基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(4-氟苯基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-8-甲基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-(2， 4-二氟苯基)-6-氟-8-甲基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(4-羟苯基)-8-甲基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(4-氟苯基)-8-甲基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-8-甲基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1， 4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(4-羟苯基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(4-氟苯基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(4-羟苯基)-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(4-氟苯基)-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(4-羟苯基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(4-氟苯基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-8-甲氧基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-8-甲氧基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(4-羟苯基)-8-甲氧基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(4-氟苯基)-8-甲氧基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-8-甲氧基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-氯-1-环丙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-氯-1-乙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-氯-6-氟-1-(4-羟苯基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-氯-6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-氯-1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-氯-1-乙基-6-氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-氯-6-氟-1-(4-羟苯基)-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-氯-6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6，8-二氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6，8-二氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6，8-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6，8-二氟-1-(4-羟苯基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6，8-二氟-1-(4-氟苯基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6，8-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6，8-二氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6，8-二氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6，8-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6，8-二氟-1-(4-羟苯基)-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6，8-二氟-1-(4-氟苯基)-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6，8-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
6-氟-1-(4-羟苯基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
6-氟-1-(4-氟苯基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
6-氟-1-(4-羟苯基)-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
6-氟-1-(4-氟苯基)-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
9-氟-10-(异二氢吲哚-5-基)-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸，
(S)-9-10-(异二氢吲哚-5-基)-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸，
9-氟-3-甲基-10-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸，
(S)-9-氟-3-甲基-10-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸，
1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-(7-氟异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-(7-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-(4，6，7-三氟异二氢哚吲-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(1，3-二甲基异二氢吲哚-5-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(1，1-二甲基异二氢吲哚-5-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(3，3-二甲基异二氢吲哚-5-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-氟甲氧基-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-8-氟甲氧基-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-8-氟甲氧基-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-8-氟甲氧基-1-(4-羟苯基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-8-氟甲氧基-1-(4-氟苯基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-8-氟甲氧基-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-氟甲氧基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-8-氟甲氧基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-8-氟甲氧基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-8-氟甲氧基-1-(4-羟苯基)-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-8-氟甲氧基-1-(4-氟苯基)-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-8-氟甲氧基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-二氟甲氧基-1-乙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-二氟甲氧基-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-二氟甲氧基-6-氟-1-(4-羟苯基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-二氟甲氧基-6-氟-1-(4-氟苯基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-二氟甲氧基-6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-二氟甲氧基-1-乙基-6-氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-二氟甲氧基-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-二氟甲氧基-6-氟-1-(4-羟苯基)-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-二氟甲氧基-6-氟-1-(4-氟苯基)-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-二氟甲氧基-6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-羟基-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-8-羟基-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-8-羟基-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-8-羟基-1-(4-羟苯基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-8-羟基-1-(4-氟苯基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-8-羟基-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(2-氟乙基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(2-氟乙基)-7-(二甲基异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(2-氟乙基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(2-氟乙基)-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(2-氟乙基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(2-氟乙基)-7-(二甲基异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-氯-6-氟-1-(2-氟乙基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-氯-6-氟-1-(2-氟乙基)-7-(二甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(2-氟乙基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-1-(2-氟乙基)-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1-(氧杂环丁-3-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1-(氧杂环丁-3-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-氯-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6，8-二氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1-(异噁唑-3-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1-(异噁唑-3-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1-(异噁唑-3-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-氯-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1-(异噁唑-3-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6，8-二氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1-(异噁唑-3-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1-(异噁唑-3-基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(1，3-二甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-〔螺(异二氢吲哚-1，1’-环丙烷)-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(1-亚氨基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(4，7-二氟异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-(4-氟异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1，3-二甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-〔螺(异二氢吲哚-1，1’-环丙烷)-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1-亚氨基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(4，7-二氟异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(4-氟异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-(4-氟异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-(4，7-二氟异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-氟甲基-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-氟甲基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-氟甲基-7-(1，3-二甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲基-6-氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲基-6-氟-7-(1，3-二甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-(1，3-二甲基异二氢吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-5，8-二甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-5，8-二甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-(1，3-二甲基异二氢吲哚-5-基)-5，8-二甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
8-氯-1-环丙基-7-(异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸。
当通式(1)化合物或其盐具有异构体(如旋光异构体、几何异构体、互变异构体等)时，本发明包括所有这些异构体，而且本发明的化合物或其盐也可能以溶剂化物或水合物或各种结晶的形式存在。
下面解释制备本发明化合物的方法。
例如，本发明化合物可按如下方法合成。生产方法1
在上面的通式(1)、(2)、(3)、(4)和(5)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、
和x的定义同上；X1代表氯原子、溴原子或碘原子；Alk代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。
通式(2)、(3)、(4)和(5)化合物的盐包括在通式(1)化合物中提到的盐。
通式(1)化合物或其盐可通过在存在或不存在氧化银的情况下利用钯复合催化剂，将通式(2)化合物或其盐与通式(3)的有机锡化合物或其盐进行偶联反应或将通式(4)的有机锡化合物或其盐与通式(5)的化合物或其盐进行偶联反应而制得。用于该反应的溶剂可以是对该反应无不利影响的任何溶剂。这类溶剂的例子有：芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯等；醚类，如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、乙二醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等。这些溶剂可单独使用或两种或三种以上混合使用。
用于该反应的钯复合催化剂包括：PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2〔P(邻-甲苯)3〕2、PdCl2+2P(OEt)3和PdCl2(PhCN)2，其中Ph代表苯基。
所使用的通式(3)有机锡化合物或其盐的量为每摩尔通式(2)化合物或其盐至少1摩尔，优选1.0-2.0摩尔。所使用的通式(5)化合物或其盐的量为每摩尔通式(4)化合物或盐至少1摩尔，优选1.0-5.0摩尔。
该偶联反应通常是在惰性气体(如氩、氮)环件下于50-170℃进行1分钟至24小时。
通过本身已知的反应，如氧化、还原、重排、取代、卤化、脱水、水解等或这些反应的适当组合可将所获得的通式(1)化合物或其盐转化为另一种通式(1)化合物或其盐。
如果在上述生产方法中所使用的通式(2)、(3)、(4)和(5)化合物或其盐具有异构体(如旋光异构体、几何异构体、互变异构体)，则这些异构体可被取代。同样，上述化合物或其盐也可以溶剂化物或水合物或各种结晶形式使用。
当通式(1)、(2)、(3)、(4)和(5)的化合物或其盐具有氨基、羟基或羧基时，可预先用常规保护基保护这些基团，并在反应后用本身已知的方法除去保护基。
下面解释作为生产本发明化合物的起始物的通式(2)、(3)、(4)和(5)化合物或其盐的生产。通式(3)和(4)的有机锡化合物或其盐为新化合物。
首先，可按照例如下面的生产方法合成通式(2)化合物或其盐和通式(4)有机锡化合物或其盐。
在上述通式(2)、(4)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)和(12)中，R1、R2、R6、
、x、x1和Alk具有与前述相同的含义；R1a代表与R1相同的羧基保护基；R2a与R2一样，代表取代或未取代烷基、链烯基、环烷基、芳基或杂环基；
代表下式基团：
其中Ya代表氢原子、卤原子、取代或未取代烷基、烷氧基或烷硫基、保护或未保护羟基；x2代表卤原子。
通式(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)和(12)化合物的盐包括在定义通式(1)化合物时提到的相同的盐。
下面解释每一步骤。
(1)通式(7)化合物或其盐及通式(11)化合物或其盐通常可通过分别将通式(6)化合物或盐及通式(10)化合物或其盐进行已知的酮-酯化反应获得。
(a)例如，按照《安格维特化学》(Angewant Chemic，英文国际版，第18卷，第72页(1979))所述的方法，是将通式(6)化合物或其盐的羧基或通式(10)化合物或其盐的羧基与例如N，N’-碳酰二咪唑反应以将该化合物转化为活性酰胺，然后将活性酰胺与丙二酸单酯的镁盐反应，分别得到通式(7)化合物或其盐或通式(11)化合物或其盐。活性酰胺与丙二酸单酯的镁盐反应中所使用的溶剂可以是对该反应无不利影响的任何溶剂，例如包括芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯等；醚，如二噁烷、四氢呋喃、二乙醚等；卤代烷，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。这些溶剂可单独使用，或将两种或多种溶剂混合使用。所使用的N，N’-羰基二咪唑及丙二酸单酯的镁盐的量分别为每摩尔通式(6)或(10)化合物或其盐至少为1摩尔，优选1-2摩尔。该反应通常在0-100℃(优选10-80℃)进行5分钟至30小时。
(b)按照另一方法，是将通式(6)化合物或其盐的羧基或通式(10)化合物或其盐的羧基与亚硫酰氯反应以转化为酰基卤，然后将酰基卤与丙二酸二酯的金属盐如丙二酸二酯的钠盐或乙氧基镁盐等反应，并在水溶性溶剂中利用对-甲苯磺酸或三氟乙酸对反应混合物进行部分除去羧基保护基反应及脱羧反应，从而分别得到通式(7)化合物或其盐或通式(11)化合物或其盐。用于酰基卤与丙二酸二酯金属盐反应的溶剂可以是对该反应无不利影响的任何溶剂，具体包括在上面(1)(a)中提到的相同溶剂。即使用的丙二酸二酯的金属盐的量为每摩尔通式(6)或(10)化合物或其盐至少一摩尔，优选1-3摩尔。该反应通常在-50至100℃进行5分钟至30小时。
(2)(a)通式(9)化合物或其盐或通式(12)化合物或其盐可分别通过将通式(7)化合物或其盐或通式(11)化合物或其盐与原酸酯如原甲酸甲酯或原甲酸乙酯等在乙酸酐中反应，然后再与通式(8)的化合物或其盐反应而获得。用于该反应的溶剂可以是对该反应无不利影响的任何溶剂，例如包括：芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯等；醚，如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二乙二醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等。这些溶剂可单独使用，或两种或多种混合使用。所用原酸酯的量分别为每摩尔通式(7)或(11)化合物或其盐至少1摩尔，优选1-10摩尔。这些反应通常在0-150℃(优选50-150℃)进行20分钟至50小时。
在随后与通式(8)化合物或其盐的反应中，通式(8)化合物或其盐的用量为每摩尔通式(7)或(11)化合物或其盐至少1摩尔，反应通常在0-100℃(优选10-60℃)进行20分钟至30小时。
(b)按照另一种方法，是在存在或不存在乙酸酐等酸酐的情况下将通式(7)化合物或其盐或通式(11)化合物或其盐与乙缩醛(如N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛等)反应，然后再与通式(8)化合物或其盐反应，分别转化为通式(9)化合物或其盐或通式(12)化合物或其盐。用于上述反应的溶剂可以是对该反应无不利影响的任何溶剂，具体包括上面(2)(a)中提到的溶剂。所用乙缩醛的量为每摩尔通式(7)或(11)化合物或其盐至少1摩尔，优选1-5摩尔。与乙缩醛的反应通常于0-100℃，优选于20-85℃进行20分钟至50小时。
在随后与通式(8)化合物或其盐的反应中，通式(8)化合物或其盐的用量为每摩尔通式(7)或(11)化合物或其盐至少1摩尔，反应通常于0-100℃，优选于10-60℃进行20分钟至30小时。
(3)通式(2)化合物或其盐或通式(4)化合物或其盐可通过在存在或不存在氟盐或碱的情况下分别将通式(9)化合物或其盐或通式(12)化合物或其盐进行闭环反应而制得。用于这一反应的溶剂可以是对该反应无不利影响的任何溶剂，例如包括：酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醚，如二噁烷、茴香醚、二甘醇二甲醚、二甲基溶纤剂等；亚砜，如二甲基亚砜等。这些溶剂可单独使用，或两种或多种混合使用。所用氟化物盐包括，例如氟化钠、氟化钾等。所用碱包括，例如碳酸氢钠、碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠等。氟化物盐或碱的用量为每摩尔通式(9)或(12)化合物或其盐至少1摩尔，优选1.0-3.0摩尔。该反应通常于0-180℃进行5分钟至30小时。
另外，可按照日本专利申请公开号2-85,255中所述的方法具体地制备出其中
为下式基团的通式(2)或(4)化合物：其中Y′是与R2一起形成下式基团：
其中B和R7的定义同前。
按照例如《日本化学学会文集》(第56卷，3855-3856(1983))中所述的方法，使用钯复合催化剂，将通式(6)的卤代芳基化合物或其盐、通式(7)的卤代芳基化合物或其盐，或通式(2)的卤代芳基化合物或其盐分别与六烷基二锡烷反应，可制备出通式(10)芳基锡化合物或其盐、通式(11)芳基锡化合物或其盐，或通式(4)芳基锡化合物或其盐。对该反应无不利影响的溶剂和钯复合催化剂均可使用，且无具体限制。其具体例子与上面生产方法1中提到的相同。六烷基二锡烷的用量为每摩尔通式(6)、(7)或(2)卤代芳基化合物或其盐至少1摩乐，优选1.0-3.0摩尔。该反应通常于40-160℃进行1-72小时。
在该生产方法中，当通式(2)、(4)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)或(12)化合物或其盐具有氨基、羟基或羧基时，可按已知方式用常规保护基预先保护这些基团，并在反应完成后除去保护基。
当通式(2)、(4)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)或(12)化合物或其盐具有异构体(如旋光异构体、几何异构体、互变异构体等)，这些异构体可被取代。上述化合物或其盐也可以溶剂化合物或水合物形式或所需结晶形式使用。反应之后，可直接使用反应混合物，而不在随后的反应中分离所需化合物。
可按照日本专利申请公开号1-100,166中所述的方法，即利用Sandmeyer反应，将一已知化合物转化为具有所需X1的化合物而合成出作为生产本发明化合物的起始物之一的通式(6)化合物或其盐和通式(2)化合物或其盐。
然后，按照下述合成方法合成通式(3)有机锡化合物或其盐：
其中R3、R4、R5、X1和Alk的定义同上。
按照上述方法，利用钯复合催化剂将通式(5)化合物或其盐与六烷基二锡烷反应，可制备通式(3)化合物或其盐。
在上述生产方法中，当通式(3)或(5)化合物或其盐具有异构体(例如旋光异构体、几何异构体、互变异构体)时，这些异构体可被取代，且上述化合物或其盐也可取其溶剂化物或水合物或各种结晶形式。
当通式(3)或(5)化合物或其盐具有氨基或羟基时，可按已知方法用常规保护基预先保护这些基团，并在反应完成后除去保护基。
可按照下列方法合成作为生产本发明化合物的起始物之一的通式(5)异二氢哚吲卤化物或其盐：《有机合成》第5卷，1064-1066页所述方法；日本专利申请公开号63-179，872、2-62，875或3-52-888中所述的方法或Arzniem-Forsh/《药物研究30(II)，1487-1493(1980)中所述的方法。
其中R3、R4、R5和X1的定义同前，Y代表离去基团。
通式(13)、(14)、(15)和(5a)化合物的盐包括与通式(1)化合物中所提到的相同的盐。离去基团Y包括卤原子，如氯原子、溴原子等。
通过将通式(13)化合物或其盐与R5NH2反应或通过通式(14)化合物或其盐的脱水反应，可制备出通式(5)化合物或其盐。另一方面，具有亚氨基的通式(5a)化合物或其盐可通过通式(15)化合物或其盐的闭环反应制得。而且，将通式(13)、(14)或(15)化合物或其盐以及得自它们的有机锡化合物与通式(4)或(2)的化合物或其盐按照生产方法1中所述的相同方法反应，并将所得化合物按上述方法进行异二氢吲哚成环反应，即可得到通式(1)化合物或其盐。
在上述生产方法中，当通式(13)、(14)、(15)或(5a)化合物或其盐具有异构体(旋光异构体、几何异构体、互变异构体)时，这些异构体可被取代，且该化合物可取溶剂化物或水合物或各种结晶的形式。
当通式(13)、(14)、(15)或(5a)化合物或其盐具有氨基或羟基时，可按已知方法用常规保护基预先保护这些基团，并在反应完成后除去保护基。
通式(1)化合物或其盐也可按下面所示的另一种生产方法制备。[生产方法2〕
其中R1、R1a、R2、R2a、R3、R4、R5、R6、
、x和x2的定义同前。
通式(16)或(17)化合物的盐包括与通式(1)化合物中提到的相同的盐。
也可按照上述方法(由通式(7)或(11)化合物或其盐合成通式(2)或(4)化合物或其盐)，由通式(16)化合物或其盐制备通式(1)化合物或其盐。即，在存在或不存在酸酐(如乙酸酐)的情况下将通式(16)化合物或其盐与原酸酯或缩醛反应，然后与通式(8)化合物或其盐反应以产生通式(17)化合物或其盐，最后在存在或不存在氟化物盐或碱的情况下使通式(17)化合物或其盐进行闭环反应，得到通式(1)化合物或其盐。
通过已知反应如氧化、还原、重排、取代、卤代、脱水、水解等或这些反应的适当组合，可将由此获得的通式(1)化合物或其盐转化为另一种通式(1)化合物或其盐。
在上述生产方法中，当通式(8)、(16)或(17)化合物或其盐具有异构体(旋光异构体、几何异构体、互变异构体)时，这些异构体可被取代，且这些化合物或其盐可取其溶剂化物或水合物形式或取其所需的结晶形式。
当通式(8)、(16)、(17)或(1)化合物或其盐具有氨基、羟基或羧基时，可按已知方法用常规保护基预先保护这些基团，并在反应完毕时除去这些基团。反应完成时，可不经分离而直接在随后的反应中使用反应混合物。
下面解释作为生产本发明化合物的起始物之一的通式(16)化合物或其盐。通式(16)化合物或其盐是新化合物，可按照例如下面的生产方法合成：
在上面式(6)、(7)、(10)、(11)、(16)和(18)中，R1、R1a、R3、R4、R5、R6、
、x、x2和Alk的定义同前。
通式(18)化合物的盐包括与通式(1)化合物中所提到的盐相同的盐。
可按照上面生产方法1中所提到的方法由通式(7)或(11)化合物或其盐生产通式(16)化合物或其盐，也可按照前述方法将通式(18)化合物或其盐进行酮酯化反应来生产通式(16)化合物或其盐。
通过通式(6)化合物或其盐或通式(10)化合物或其盐的酮酯化反应可分别获得通式(7)化合物或其盐或通式(11)化合物或其盐。另一方面，可按照与上面生产方法1相同的方法由通式(6)或(10)化合物或其盐生产通式(18)化合物或其盐。
当通式(6)、(7)、(10)、(11)、(16)或(18)化合物或其盐具有氨基、羟基或羧基时，可按已知方法预先用常规保护基保护这些基团，并在反应完成后除去保护基。
在上述生产方法中，当通式(6)、(7)、(10)、(11)、(16)或(18)化合物或其盐具有异构体(旋光异构体、几何异构体、互变异构体)时，这些异构体可被取代，且这些化合物或其盐可取溶剂化物或水合物形式或所需结晶形式。反应后，可不经分离目的化合物而直接在后续反应中使用该反应混合物。
可通过常规方法如萃取、结晶、柱层析等分离和纯化由此获得的通式(1)化合物或其盐。
当将本发明化合物用作药品时，可将其与赋形剂、载体或稀释剂等药物辅助剂混合，该助剂适用于常规药剂中并可以片剂、胶囊、粉剂、糖浆、颗粒、丸剂、分散液、乳液、溶液、栓剂、软膏、注射液形式口服或非肠胃给药。给药途径、剂量和给药次数可根据患者年龄、体重和病症适当调整。通常地，通过口服或非肠胃给药(如注射、滴注、直肠给药等)按0.1-100mg/kg/天的比率一次或数次给成人服用本发明化合物是足够的。
下面解释本发明典型化合物的药理活性。
抗菌活性
试验方法
按照日本化学疗法学会的标准方法〔《化学疗法》，29卷，第1期，76-79页(1981)〕，将于37℃ Mueller Hinton培养液(由Difco生产)中培养20小时并调整至106细胞/板(108细胞/ml)浓度的细菌溶液一环接种至含有试验化合物的Mueller Hinton琼脂培养基(Difco)中，于37℃培养20小时，然后观察细菌的生长以测定细菌生长受抑制的最低浓度，该浓度以MIC(μg/ml)表示。
试验结果示于表1。
表1中星号的含义如下：
*：β-内酰胺酶生产菌
**：MRSA(甲氧苯青霉素抗性-金色链霉菌(s.aureus))
试验化合物A：1-环丙基-6-氟-7-二氢哚哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
对照化合物B：1-环丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸(环丙氟哌酸)。
表1
| MIC(μg/ml) | ||
| A | B | |
| 金色链霉菌FDA209P金色链霉菌F-137*金色链霉菌F-597**大肠杆菌NIHJ IC-2 | ≤0.05≤0.05≤0.05≤0.05 | 0.20.396.25≤0.05 |
从上面结果可知，本发明化合物显示出良好的抗菌活性。
本发明最佳实施方案
下面借助参考实施例和实施例更详细地解释本发明，但是，本发明不应被理解为仅限于此。
另外，除非特别说明，洗脱剂中的混合比均为体积比。用于柱层析的载体为7734号硅胶60(由默克公司生产)。在参考实施例和实施例中，术语“d1-TFA”指三氟乙酸-d1，“d6-DMSO”指二甲基亚砜-d6。
参考实施例1
将3.04g 3-溴-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯溶于30ml甲苯，并向该溶液中加入5.11g三丁基乙烯基锡和0.25g 四(三苯膦)钯(0)，然后在氮气环境下将所得混合物回流加热2小时。减压浓缩，并通过柱层析(洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝100∶1)纯化所得残余物，得到无色、油状2，4，5-三氟-3-乙烯基苯甲酸乙酯。将该油状产物溶于62ml甲醇和12ml二氯甲烷的混合溶剂中，然后于-50℃向其中吹入臭氧3小时，接着吹入氮气30分钟。将温度升至-20℃，向其中加入0.81g硼氢化钠，于室温搅拌混合物12小时。将反应混合物加至400ml乙酸乙酯和600ml冰水的混合溶剂中，并用6N盐酸调节pH至1。然后分离出有机层，用饱和盐水洗涤，并于无水硫酸镁上干燥。通过减压蒸馏除去溶剂。通过柱层析(洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化所得残余物，得到1.70g无色、油状3-羟甲基-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯。
IR(净)cm-1：υC＝O 1720
NMR(CDCl3)δ值：1.38(3H，t，J＝6.8Hz)，2.60
(1H，t，J＝5.0Hz)，4.39(2H，q，J＝6.8Hz)，4.65-
4.95(2H，m)，7.40-8.00(1H，m)
参考实施例2
(1)将61.7g 2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸乙酯溶于308ml二甲基亚砜，并向该溶液中加42.3g叠氮化钠，然后将所得混合物于55℃搅拌14小时。冷却后加至500ml乙酸乙酯和1200ml水的混合溶剂中。分离出有机层，水洗并于无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂后，得到65.3g浅黄色、油状4-叠氮基-2，5-二氟-3-甲基苯甲酸乙酯。
(2)将14.2g二氯化锡悬浮于60ml甲醇，并于室温下在1小时内向该悬浮液中滴加10.0g 4-叠氮基-2，5-二氟-3-甲基苯甲酸乙酯的20ml甲醇溶液，将所得混合物于同样温度下搅抖30分钟。通过减压蒸馏除去甲醇，并向所得残余物中加入300ml乙醚和100ml水，然后用2N氢氧化钠水溶液调节pH至12.5。分离出有机层，水洗，并于无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏掉溶剂后，得到8.91g黄色、油状4-氨基-2，5-二氟-3-甲基苯甲酸乙酯。
(3)将8.91g 4-氨基-2，5-二氟-3-甲基苯甲酸乙酯溶于50ml乙醇，并向该溶液中加入50ml 2N氢氧化钠水溶液，所得混合物于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入50ml 2N盐酸，并过滤收集所得结晶，得到5.45g无色、晶状4-氨基-2，5-二氟-3-甲基苯甲酸。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1701，1636
NMR(d1-TFA)δ值：2.50(3H，s)，7.86(1H，dd，
J＝5.4Hz，J＝9.3Hz)
参考实施例3
(1)将13.2g 3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯溶于66ml二甲基亚砜，并向该溶液中加入7.3g叠氮化钠，所得混合物于室温下搅拌5小时。将反应混合物加至150ml乙酸乙酯和150ml冰水的混合溶剂中，并用6N盐酸调节pH至2。分离出有机层，依次用水和饱和盐水洗涤，然后于无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏掉溶剂，并通过柱层析(洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化所得残余物，得到13.9g无色、油状4-叠氮基-2，5-二氟-3-二氟甲氧基苯甲酸乙酯。
(2)将13.8g 4-叠氮基-2，5-二氟-3-二氟甲氧基苯甲酸乙酯溶于210ml乙醇和70ml乙酸乙酯，向溶液中加入1.38g 5％披钯炭，并将所得混合物于50℃氢气流下搅拌6小时。过滤反应混合物，减压浓缩所得滤液，得到12.3g无色、晶状4-氨基-2，5-二氟-3-二氟甲氧基苯甲酸乙酯。
(3)将12.3g 4-氨基-2，5-二氟-3-二氟甲氧基苯甲酸乙酯悬浮于61ml乙醇，并向悬浮液中加入31ml 2N氢氧化钠水溶液。所得混合物于40℃搅拌1小时。向反应混合物中加入35ml 2N盐酸，过滤收集形成的沉淀，得到10.6g无色、晶状4-氨基-2，5-二氟-3-二氟甲氧基苯甲酸。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1703，1636
NMR(CDCl3-CD3OD)δ值：6.62(1H，t，J＝74Hz)，
7.49(1H，dd，J＝6.3Hz，J＝11.7Hz)
以同样方式，得到下列化合物：
4-氨基-2，5-二氟-3-氟甲氧基苯甲酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1705，1637
NMR(d6-DMSO)δ值：5.60(1H，d，J＝54Hz)，6.05
(2H，brs)，7.32(1H，dd，J＝6.1Hz，J＝11.7Hz)
4-氨基-2，5-二氟-3-羟甲基苯甲酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1717，1639
NMR(CDCl3-CD3OD)δ值：4.72(2H，d，J＝2.0Hz)，
7.48(1H，dd，J＝6.8Hz，J＝11.7Hz)
参考实施例4
将26.3g 4-氨基-2，5-二氟-3-甲基苯甲酸悬浮于658ml4.7％氢溴酸，并向悬浮液中加入161g溴化铜。在冰冷却下于1小时内向该悬浮液中滴加16.5g亚硝酸钠的165ml水溶液，所得混合物于同样温度下搅拌1小时，然后于室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入700ml甲苯，并分离出有机层，用100ml浓盐酸洗涤，然后于无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏掉溶剂，向残余物中加入正己烷，并过滤收集所得结晶，得到29.5g无色、晶状4-溴-2，5-二氟-3-甲基苯甲酸。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1699
NMR(CDCl3)δ值：2.41(3H，d，J＝2.9Hz)，7.57
(1H，dd，J＝6.3Hz，J＝7.8Hz)
以同样方式，得到下列化合物：
4-溴-2，5-二氟-3-二氟甲氧基苯甲酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1718，1698
NMR(CDCl3-CD3OD)δ值；6.65(1H，t，J＝74Hz)，
7.66(1H，dd，J＝5.9Hz，J＝8.3Hz)
4-溴-2，5-二氟-3-氟甲氧基苯甲酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1703
NMR(CDCl3)δ值：5.72(2H，d，J＝53Hz)，6.33(1H，
brs)，7.63(1H，dd，J＝5.8Hz，J＝8.3Hz)
4-溴-2，5-二氟-3-羟甲基苯甲酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1718
NMR(CD3OD)δ值：4.83(2H，d，J＝2.4Hz)，7.68
(1H，dd，J＝6.1Hz，J＝8.5Hz)
参考实施例5
将2.0g 4-溴-2，5-二氟-3-甲氧基苯甲酸溶于8ml硫酸，在冰冷却下向该溶液中滴加4ml硝酸。将所得混合物于室温下搅拌1小时，加至50ml乙醚和50ml冰水的混合溶剂中。分离出有机层，用饱和盐水洗涤，然后于无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏掉溶剂，向所得残余物中加入正己烷，过滤收集所得结晶，得到1.9g浅黄色、晶状4-溴-2，5-二氟-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1718
NMR(CDCl3)δ值 ：4.16(3H，d，J＝2.9Hz)，8.75
(1H，brs)
参考实施例6
将10.0g 4-溴-2，5-二氟-3-甲基苯甲酸溶于100ml无水四氢呋喃，并在冰冷却下向该溶液中加入9.69g N，N’-羰基二咪唑，所得混合物于室温下搅拌1小时。然后向混合物中加入8.56g乙氧羰基乙酸镁，并将所得混合物于同样温度下搅拌20小时。然后将反应混合物加至200ml乙酸乙酯和300ml水的混合溶剂中，并用6N盐酸调节pH至1。分离出有机层，依次用饱和碳酸氢钠和水溶液、水和饱和盐水洗涤，然后于无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏掉溶剂，通过柱层析(洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化所得残余物，得到8.95g无色、晶状4-溴-2，5-二氟-3-甲基苯甲酰乙酸乙酯。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1644
NMR(CDCl3)δ值：1.00-1.70(3H，m)，2.41(3H，d，
J＝2.9Hz)，3.70-4.70(3.2H，m)，5.84(0.4H，s)，
7.30-7.75(1H，m)，12.5(0.4H，brs)
以同样方式得到下列化合物：
4-溴-2，5-二氟-3-二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1670
NMR(CDCl3)δ值：0.70-1.40(3H，m)，3.60-4.50
(3.2H，m)，5.85(0.4H，s)，6.62(1H，t，
J＝73Hz)，7.30-7.70(1H，m)，12.7(0.4H，s)
4-溴-2，5-二氟-3-氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1654
NMR(CDCl3)δ值：1.00-1.50(3H，m)，3.60-4.50
(3.2H，m)，5.69(2H，d，J＝53Hz)，5.83(0.4H，
s)，7.20-7.70(1H，m)，12.6(0.4H，s)
参考实施例7
将1.80g 4-溴-2，5-二氟-3-羟甲基苯甲酸悬浮于18ml二氯甲烷，并在冰冷却下向悬浮液中加入1.64g三乙胺和0.84g乙酸酐，之后搅拌悬浮液1小时。升至室温后搅拌混合物12小时，加至20ml二氯甲烷和50ml水的混合溶剂中，并用6N盐酸调节pH至1。然后分离有机层，用饱和盐水洗涤，并于无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏掉溶剂，通过柱层析(洗脱剂：氯仿∶乙醇＝9∶1)纯化所得残余物，得到无色、油状3-乙酸基甲基-4-溴-2，5-二氟苯甲酸。将该油状产物溶于42ml无水四氢呋喃，并在冰冷却下向该溶液中加入1.64g N，N’-羰基二咪唑。于室温下搅拌所得混合物1小时。随后向其中加入1.45g乙氧羰基乙酸镁，于同样温度下搅拌所得混合物20小时。加至80ml乙酸乙酯和100ml水的混合溶剂中，用6N盐酸调节pH至1。分离出有机层，用饱和盐水洗脱，然后于无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏掉溶剂，通过柱层析(洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化所得残余物，得到1.32g无色、晶状3-乙酰氧甲基-4-溴-2，5-二氟苯甲酰乙酸乙酯。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1742，1654
NMR(CDCl3)δ值：1.00-1.50(3H，m)，2.08(3H，
s)，3.80-4.50(3.2H，m)，5.32(2H，d，
J＝2.4Hz)，5.87(0.4H，s)，7.40-7.90(1H，m)，
12.3(0.4H，brs)
参考实施例8
向1.0g 4-糗-2，5-二氟-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸中加入3l硫酰氯和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺，并回流加热所得混合物1小时。减压浓缩反应混合物，得到一酰氯。单独地，将0.4g 60％氢化钠悬浮于30ml四氢呋喃中，并在冰冷却下向该悬浮液中滴加1.8g丙二酸叔丁基乙基酯，所得悬浮液于同样温度下搅拌2小时。于-20℃向所得反应混合物中滴加上述酰氯的10ml四氢呋喃溶液。所得混合物在冰冷却下搅拌30分钟，然后于室温下搅拌1小时。所得反应混合物加至50ml乙酸乙酯和50ml水的混合溶剂中，并用6N盐酸调节至pH1。分离出有机层，依次用水和饱和盐水溶液洗涤，然后于无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏掉溶剂，向所得残余物中加入10ml二氯甲烷和10ml三氟乙酸，并将所得混合物于室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，通过柱层析(洗脱剂：甲苯)纯化所得残余物，得到0.9g无色、晶状4-溴-2，5-二氟-3-甲氧基-6-硝基苯甲酰乙酸乙酯。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1737，1718
NMR(CDCl3)δ值：1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，3.60-
4.40(7H，m)
参考实施例9
(1)将30.0g 4-溴-2，5-二氟-3-甲基苯甲酰基乙酸乙酯溶于150ml二氯甲烷，向该溶液中加入19.1g乙酸酐和22.3g N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，于室温下搅拌所得混合物1小时，然后减压蒸馏掉溶剂。所得残余物溶于90ml乙醇，并加入5.90g环丙胺。于室温搅拌30分钟。减压蒸馏掉溶剂，向所得残余物中加入正己烷，并过滤收集形成的结晶，得到35.7g无色、晶状2-(4-溴-2，5-二氟-3-甲基苯甲酰基)-3-环丙氨基丙烯酸乙酯。
(2)将35.0g 2-(4-溴-2，5-二氟-3-甲基苯甲酰基)-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯溶于175ml二甲亚砜，并向该溶液中加入27.4g碳酸钾，然后将所得混合物于100℃搅拌30分钟。冷却至室温，加入1,000ml水，过滤收集形成的结晶，得到30.0g无色、晶状7-溴-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1731
NMR(CDCl3)δ值：0.70-1.70(7H，m)，2.91(3H，
s)，3.70-4.10(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7.3Hz)，
8.01(1H，d，J＝8.3Hz)，8.65(1H，s)
以同样方式，得到下列化合物：
7-溴-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1723
NMR(CDCl3)δ值：0.90-1.60(7H，m)，3.80-4.15
(1H，m)，4.39(2H，q，J＝7.3Hz)，6.59(1H，t，
J＝74Hz)，8.16(1H，d，J＝8.3Hz)，8.61(1H，s)
7-溴-1-环丙基-6-氟-8-氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1684，1644
NMR(CDCl3)δ值：0.90-1.60(7H，m)，3.80-4.60
(3H，m)，5.69(2H，d，J＝54Hz)，8.11(1H，d，
J＝8.3Hz)，8.61(1H，s)
8-乙酰氧甲基-7-溴-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1745，1728，1692
NMR(CDCl3)δ值：0.70-1.55(7H，m)，2.07(3H，
s)，3.70-4.60(3H，m)，5.88(2H，s)，8.18(1H，
d，J＝7.8Hz)，8.64(1H，s)
参考实施例10
将1.46g 8-乙酰氧甲基-7-溴-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯悬浮于58ml乙醇，并向悬浮液中加入19mg甲醇钠，于室温下搅拌7小时。向所得反应混合物中加入60ml水，并用1N盐酸调节pH至7，过滤收集形成的结晶，得到7-溴-1-环丙基-6-氟-8-羟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1718
NMR(d1-TFA)δ值：1.05-1.90(7H，m)，4.45-5.30
(3H，m)，5.99(2H，s)，8.38(1H，d，J＝6.8Hz)，
9.52(1H，s)
参考实施例11
将1.27g 7-溴-1-环丙基-6-氟-8-羟甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯悬浮于127ml二氯甲烷，并于-40℃向该悬浮液中滴加1.33g二乙氨基三氟化硫，所得混合物于-20℃搅拌1小时，0℃搅拌3小时。然后加至120ml冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8。分离出有机层，用饱和盐水溶液洗涤，并于无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏掉溶液，通过柱层析(洗脱剂：氯仿∶乙醇＝100∶1)纯化所得残余物，得到1.05g无色、晶状7-溴-1-环丙基-6-氟-8-氟甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1723，1694
NMR(CDCl3)δ值：0.60-1.75(7H，m)，3.65-4.65
(3H，m)，6.11(2H，d，J＝47Hz)，8.21(1H，dd，
J＝2.2Hz，J＝8.1Hz)，8.6 4(1H，s)
参考实施例12
将5.00g 7-溴-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯悬浮于50ml甲苯，并向悬浮液中加入15.8g双(三丁基锡)和95mh双(三苯膦)氯化钯(II)，然后回流加热所得混合物24小时。减压8浓缩反应混合物，并通过柱层析(洗脱剂：甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化所得残余物，得到5.10g无色、晶状1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-三丁基甲锡烷基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1724
NMR(CDCl3)δ值：0.30-2.30(34H，m)，2.79(3H，
s)，3.60-4.10(1H，m)，4.38(2H，q，J＝6.8Hz)，
7.83(1H，d，J＝6.3Hz)，8.63(1H，s)
以同样方式可得到下列化合物：
1-环丙基-6-氟-7-三丁基甲锡烷基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1725
NMR(CDCl3)δ值：0.50-1.80(34H，m)，3.10-3.70
(1H，m)，4.40(2H，q，J＝6.8Hz)，7.96(1H，d，
J＝2.0Hz)，8.03(1H，d，J＝6.3Hz)，8.56(1H，s)
(S)-9-氟-3-甲基-7-氧-10-三丁基甲锡烷基-2，3-二氢-7H-吡啶〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1718
NMR(CDCl3)δ值：0.30-2.30(33H，m)，4.00-4.60
(5H，m)，7.60(1H，d，J＝6.8Hz)，8.30(1H，s)
1-环丙基-6-氟-7-三丁基甲锡烷基-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1729
NMR(CDCl3)δ值：0.60-1.90(34H，m)，3.40-3.95
(1H，m)，4.40(2H，q，J＝6.8Hz)，8.16(1H，d，
J＝5.9Hz)，8.66(1H，s)
8-氯-1-环丙基-6-氟-7-三丁基甲锡烷基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
NMR(CDCl3)δ值：0.60-1.90(34H，m)，3.90-4.60
(3H，m)，7.93(1H，d，J＝6.3Hz)，8.63(1H，s)
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-三丁基甲锡烷基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1731
NMR(CDCl3)δ值：0.40-2.0(34H，m)，3.50-4.05
(4H，m)，4.27(2H，q，J=7.0Hz)，7.84(1H，d，
J＝6.4Hz)，8.57(1H，s)
参考实施例13
(1)将19.0g 1-溴-3，4-二(羟甲基)苯溶于380ml乙醚，在冰冷却下向该溶液中加入112g三溴化磷，然后让所得混合物静置3天。将混合物加至1000ml冰水中，用碳酸氢钠调节pH至7，并用1000ml乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤有机层后于无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏掉溶剂，得到28.5g无色、晶状l-溴-3，4-二(溴甲基)苯。
(2)将3.97g氢化钠(纯度：60％)悬浮于70ml N，N-二甲基甲酰胺，并向其中加入含8.49g对-甲苯磺酰胺的50ml N，N-二-甲基甲酰胺，所得混合物于60℃搅拌30分钟。于60℃向其中加入17.0g 1-溴-3，4-二(溴甲基)苯的50ml N，N-二甲基甲酰胺溶液，并将所得混合物于60℃搅拌1小时。然后加至500ml冰水中，并过滤收集沉淀，通过柱层析(洗脱剂：氯仿)纯化，得到15.2g无色、晶状5-溴-2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚。
IR(KBr)cm-1：
1347，1164
NMR(CDCl3)δ值：2.39(3H，s)，4.56(4H，brs)，
6.75-7.90(7H，m)
按同样方式，得到下列化合物：
5-溴-1-甲基-2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚
IR(neat)cm-1：
1347，1164
NMR(CDCl3)δ值：1.60，1.66(3H，each，d，
J＝6.OHz)，2.34，2.39(3H，each，s)，4.50-5.15
(3H，m)，6.70-7.95(7H，m)
5-溴-3-甲基-2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚
IR(neat)cm-1：
1346，1165
NMR(CDCl3)δ值：1．62(3H，d，J=6.3Hz)，2.38
(3H，s)，4.35-5.15(3H，m)，6.65-7.90(7H，m)
5-溴-4，7-二氟-2-(对-甲苯磺酰)异吲哚
IR(KBr)cm-1：
1348，1163
NMR(CDCl3)δ值：2.42(3H，s)，4.66(4H，s)，
6.88(1H，t，J=6.0Hz)，7.33(2H，d，J=8.0Hz)，
7.78(2H，d，J=8.0Hz)
参考实施例14
(1)向850mg 1-(1-氨基环丙基)-4-溴-2-羟甲基苯和8.5ml甲醇的混合物中加入1.24g三氟乙酸乙酯，并将所得混合物于室温下搅拌24小时。减压蒸馏掉溶剂，通过柱层析(洗脱剂∶氯仿∶乙醇-30∶1)纯化残余物，得到1.02g无色、晶状4-溴-2-羟甲基-1-(1-三氟乙酰氨基环丙基)苯。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1717，1702
NMR(CDCl3)δ值：1.05-1.60(4H，m)，2.50(1H，
brs)，4.95(2H，s)，7.15-7.70(3H，m)，8.06
(1H，brs)
(2)将得自(1)的950mg 4-溴-2-羟甲基-1-(1-三氟乙酰氨基环丙基)苯悬浮于20ml苯中，在冰冷却下依次向悬浮液中加入680mg三-正丁基膦和850mg 1，1’-偶氮二羰基二(哌啶)，升温至室温，搅拌混合物3小时，过滤掉不溶物，减压蒸馏掉溶剂。通过柱层析(洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化所得残余物，得到720mg无色、晶状5-溴-2-三氟乙酰基-螺〔异二氢吲哚-1，1’-环丙烷〕。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1697
NMR(CDCl3)δ值：0.75-1.20(2H，m)，2.30-2.75
(2H，m)，5.08(2H，s)，6.56(1H，d，J＝9.0Hz)，
7.15-7.65(2H，m)
参考实施例15
将5.0g 2-(对-甲苯磺酰)-5-溴异二氢吲哚悬浮于25ml 47％氢溴酸，并向悬浮液中加入4.0g苯酚和15ml丙酸，回流加热所得混合物4小时。减压浓缩反应混合物，向所得残余物中加入乙醇，过滤收集所得结晶，得到2.5g 5-溴异二氢吲哚氢溴酸盐。将所得氢溴酸盐悬浮于50ml二氯甲烷，并向悬浮液中加入2.8g三乙胺，在冰冷却下向其中加入2.4g苄酯基氯，然后于室温下搅拌所得混合物1小时。向混合物中加入50ml水，并用6N盐酸调节pH值至1。然后分离出有机层，用饱和盐水溶液洗涤，并于无水氯化镁上干燥。然后减压蒸馏掉溶剂，向所得残余物中加入正己烷，并过滤收集所得结晶，得到3.8g无色、晶状2-苄氧羰基-5-溴异二氢吲哚。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1705
NMR(CDCl3)δ值：4.69(4H，s)，5.20(2H，s)，
6.70-7.40(8H，m)
参考实施例16
将1.20g 2-(对-甲苯磺酰)-5-溴异二氢吲哚悬浮于24ml甲苯，并向悬浮液中加入3.95g六丁基二锡烷和39.4mg四(三苯膦)钯(O)，于氮气环境下将所得混合物加热回流24小时。减压浓缩反应混合物，通过柱层析(洗脱剂∶己烷∶乙酸乙酯=10∶1)纯化所得残余物，得到0.92g油状2-(对-甲苯磺酰)-5-三丁基甲锡烷基苯二氢吲哚。
IR(净)cm-l：
1349，1166
NMR(CDCl3)δ值：0.20-2.00(27H，m)，2.40(3H，
s)，4.61(4H，brs)，6.50-8.00(7H，m)
按同样方式，获得下列化合物：
1-甲基-2-(对-甲苯磺酰)-5-三丁基甲锡烷基异二氢吲哚。
IR(净)cm-1：
1349，1165
NMR(CDCl3)δ值：0.70-1.80(30H，m)，2.38(3H，
s)，4.55-5.15(3H，m)，6.90-7.90(7H，m)
3-甲基-2-(对-甲苯磺酰)-5-三丁基甲锡烷基异二氢吲哚
IR(净)cm-1：
1349，1165
NMR(CDCl3)δ值：0.60-1.90(30H，m)，2.37(3H，
s)，4.30-5.20(3H，m)，6.80-7.90(7H，m)
5-三丁基甲锡烷基-2-三氟乙酰-螺[异二氢吲哚-1，1’-环丙烷]
IR(净)cm-1：υC＝O 1694
NMR(CDCl3)δ值：0.70-2.10(29H，m)，2.35-2.75
(2H，m)，5.16(2H，s)，6.60-7.70(3H，m)
2-苄氧羰基-5-三丁基甲锡烷基异二氢吲哚
IR(净)cm-1：υC＝O 1718，1709
NMR(CDCl3)δ值：0.30-1.70(27H，m)，4.73(4H，
s)，5.15(2H，s)，6.80-7.40(8H，m)
参考实施例17
将3.55g 2-(对-甲苯磺酰)-5-三丁基甲锡烷基异二氢吲哚溶于27ml甲苯，并向其中加入1.35g 4-溴-2，5-二氟-3-甲基苯甲酰乙酸乙酯和0.29g 双(三苯膦)氯化钯(II)，所得混合物于氮气环境下加热回流8小时。减压浓缩反应混合物，通过柱层析(洗脱剂：苯∶乙酸乙酯＝70∶1)纯化所得残余物，得到1.25g无色、晶状2，5-二氟-3-甲基-4-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕苯甲酰乙酸乙酯。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1746
NMR(CDCl3)δ值：1.10-1.70(3H，m)，2.07(3H，d，
J＝2.9Hz)，2.41(3H，s，m)，3.80-4.50(3.4H，
m)，4.67(4H，s)，5.88(0.3H，s)，6.80-8.00
(8H，m)，12.6(0.3H，brs)
以同样方式，得到下列化合物：
2，5-二氟-4-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕苯甲酰乙酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1747
NMR(CDCl3)δ值：1.10-1.70(3H，m)，2.40(3H，
s)，3.90-4.50(3.2H，m)，4.66(4H，s)，5.89
(0.4H，s)，7.00-8.00(9H，m)，12.7(0.4H，
brs)
4-〔2-(苯甲酰羰基)异二氢吲哚-5-基〕-2，5-二氟-3-甲氧-6-硝基苯甲酰乙酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1751，1707
NMR(CDCl3)δ值：1.00-1.60(3H，m)，3.60-4.50
(6.2H，m)，4.81(4H，s)，5.22(2H，s)，5.50
(0.4H，s)，7.10-7.40(8H，m)，12.2(0.4H，brs)
参考实施例18
将700mg 7-溴-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯、889mg 1-氰基-2-甲基-4-三丁基甲锡烷基苯和130mg双(三苯膦)氯化钯(II)悬浮于21ml二甲苯，并将所得悬浮液加热回流2小时。冷却至室温后过滤收集形成的沉淀。通过柱层析(洗脱剂：氯仿)纯化所得粗结晶，得到490mg无色、晶状7-(4-氰基-3-甲基)苯基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1726
NMR(CDCl3)δ值：0.90-1.70(7H，m)，2.64(3H，
s)，3.37(3H，s)，3.65-4.15(1H，m)，4.40(2H，
q，J＝7.0Hz)，7.20-7.90(3H，m)，8.03(1H，d，
J＝9.5Hz)，8.64(1H，s)
实施例1
将2.30g 2-(对-甲苯磺酰)-5-溴异二氢吲哚溶于25ml N，N-二甲基甲酰胺，并向该溶液中加入1.51g氧化银(I)和0.75g 四(三苯膦)钯(O)，所得混合物于100℃氮气环境下搅拌5分钟。然后向该反应混合物中加入1.54g溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺的1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-三丁基甲锡烷基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯，并于100℃搅拌15分钟。向反应混合物中加入50ml乙酸乙酯和100ml水的混合溶剂，并用2N盐酸调节pH至2。过滤除去不溶物，分离出有机层，用饱和盐水洗涤，然后于无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏掉溶剂，所得残余物通过柱层析(洗脱剂：甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，然后向其中加入乙醚，通过过滤收集形成的结晶，得到0.55g无色、晶状1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-苯〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1733，1693
NMR(CDCl3)δ值：0.70-1.60(7H，m，)，2.42(3H，
s)，2.50(3H，s)，3.70-4.10(1H，m)，4.40(2H，
q，J＝7.3Hz)，4.69(4H，s)，6.90-8.20(8H，m)，
8.70(1H，s)
以同样方式，得到下列化合物：
1-环丙基-6-氟-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1728，1693
NMR(CDCl3)δ值：0.90-1.55(7H，m)，2.41(3H，
s)，3.20-3.70(1H，m)，4.40(2H，q，J＝6.8Hz)，
4.69(4H，s)，7.00-8.25(9H，m)，8.57(1H，s)
(S)-9-氟-3-甲基-7-氧-10-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1721
NMR(CDCl3)δ值 1.00-1.55(6H，m)，2.41(3H，
s)，4.00-4.80(9H，m)，6.90-7.90(8H，m)，8.32
(1H，s)
1-环丙基-6-氟-7-〔2-(对-甲苯磺酰)-异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1719，1679，1651
NMR(d1-TFA)δ值：1.10-1.90(7H，m)，2.47(3H，
s)，4.10-5.10(7H，m)，7.20-8.80(8H，m)，9.45
(1H，s)
8-氯-1-环丙基-6-氟-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1726
NMR(CDCl3)δ值：0.70-1.70(7H，m)，2.41(3H，
s)，3.80-4.80(7H，m)，6.90-8.25(8H，m)，8.69
(1H，s)
1-环丙基-7-〔4，7-二氟-2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1728，1690
NMR(CDCl3)δ值：1.00-1.60(7H，m)，2.42(3H，
s)，3.15-3.65(1H，m)，4.39(2H，q，J＝6.8Hz)，
4.74(4H，s)，6.90-8.00(6H，m)，8.20(1H，d，
J＝10.0Hz)，8.57(1H，s)
1-环丙基-7-〔4，7-二氟-2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1729，1691
NMR(CDCl3)δ值：0.90-1.70(7H，m)，2.44(3H，
s)，3.43(3H，s)，3.70-4.95(7H，m)，6.80-8.15
(6H，m)，8.57(1H，s)
实施例2
将47mg 7-溴-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯悬浮于1ml甲苯，并向该悬浮液中加入74mg 2-(对-甲苯磺酰)-5-三丁基甲锡烷基异二氢吲哚和1.5mg四(三苯膦)钯(O)，所得混合物于氮气环境下加热回流18小时。减压浓缩反应混合物，通过柱层析(洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化所得混合物，然后向其中加入乙醚，过滤收集形成的结晶，得到27mg无色、晶状1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯。
该化合物与实施例1所得化合物和物理性质相同。
以同样方式，得到下列化合物：
1-环丙基-6，8-二氟-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1731，1696
NMR(CDCl3)δ值：0.90-1.80(7H，m)，2.41(3H，
s)，3.60-4.10(1H，m)，4.10-4.90(6H，m)，
6.80-8.30(8H，m)，8.59(1H，s)
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1675，1655
NMR(CDCl3)δ值：1.40(3H，t，J＝6.8Hz)，2.39
(3H，s)，4.41(2H，q，J＝6.8Hz)，4.63(4H，s)，
6.80-7.90(10H，m)，8.48(1H，d，J＝10.0Hz)，
8.58(1H，s)
7-〔2-(苄氧羰基)异二氢吲哚-5-基〕-1-环丙基-6-氟-8-氟甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1732，1718
NMR(CDCl3)δ值：0.85-1.75(7H，m)，3.85-4.65
(3H，m)，4.81(4H，s)，5.21(2H，s)，5.61(2H，
d，J＝48Hz)，7.05-7.55(8H，m)，8.23(1H，dd，
J＝2.0Hz，8.8Hz)，8.66(1H，s)
实施例3
将0.25g 7-溴-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯悬浮于5ml甲苯，并向该悬浮液中加0.55g2-(对-甲苯磺酰)-5-三丁基甲锡烷基异二氢吲哚和0.09g双(三苯膦)氯化钯(II)，所得混合物于氩气流下加热回流8小时。然后减压浓缩反应混合物，通过柱层析(洗脱剂：氯仿)纯化所得残余物，然后向其中加入乙醚，过滤收集结晶，得到0.19g无色、晶状1-环丙基-6-氧-8-甲氧基-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1731
NMR(CDCl3)δ值：0.80-1.70(7H，m)，2.41(3H，
s)，3.32(3H，s)，3.60-4.20(1H，m)，4.40(2H，
q，J＝6.8Hz)，4.68(4H，s)，7.10-7.50(5H，m)，
7.60-8.15(3H，m)，8.61(1H，s)
以同样方式，得到下列化合物：
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-〔1-甲基-2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1732
NMR(CDCl3)δ值：0.80-2.00(10H，m)，2.40(3H，
s)，3.30(3H，s)，3.75-5.30(6H，m)，7.10-8.15
(8H，m)，8.65(1H，s)
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-〔3-甲基-2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1729
NMR(CDCl3)δ值：0.90-1.80(10H，m)，2.39(3H，
s)，3.31(3H，s)，3.75-5.10(6H，m)，7.05-8.10
(8H，m)，8.61(1H，s)
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-〔2-三氟乙酰-螺[异二氢吲哚-1，1’-环丙烷]-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1731，1697
NMR(CDCl3)δ值：0.70-1.90(9H，m)，2.20-2.90
(2H，m)，3.38(3H，s)，3.60-4.70(3H，m)，
5.21(2H，s)，6.55-8.20(4H，m)，8.59(1H，s)
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1730
NMR(CDCl3)δ值：0.90-1.70(7H，m)，2.40(3H，
s)，3.70-4.85(7H，m)，5.83(1H，t，J＝75Hz)，
7.00-8.30(8H，m)，8.62(1H，s)
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-〔3-甲基-2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1732
NMR(CDCl3)δ值：0.70-1.80(10H，m)，2.39(3H，
s)，3.60-5.30(6H，m)，5.80(1H，t，J＝75Hz)，
6.80-8.30(8H，m)，8.64(1H，s)
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-〔2-三氟乙酰-螺[异二氢吲哚-1，1’-环丙烷]-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1729，1701
NMR(CDCl3)δ值：0.80-1.65(9H，m)，2.40-2.80
(2H，m)，3.80-4.70(3H，m)，5.20(2H，s)，5.88
(1H，t，J＝74Hz)，6.70-7.60(3H，m)，8.15(1H，
d，J＝9.0Hz)，8.61(1H，s)
1-环丙基-6-氟-8-氟甲氧基-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1727
NMR(CDCl3)δ值：0.90-1.60(7H，m)，2.41(3H，
s)，3.75-4.80(7H，m)，5.02(2H，d，J＝54Hz)，
7.00-7.85(7H，m)，8.10(1H，d，J＝9.3Hz)，8.62
(1H，s)
1-环丙基-6-氟-7-〔1-甲基-2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1727
NMR(CDCl3)δ值：1.00-1.90(10H，m)，2.38(3H，
s)，3.20-3.70(1H，m)，3.90-5.20(5H，m)，
7.00-8.25(9H，m)，8.54(1H，s)
1-环丙基-6-氟-7-〔3-甲基-2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1727，1708，1695
NMR(CDCl3)δ值：0.80-1.90(10H，m)，2.39(3H，
s)，3.10-3.70(1H，m)，3.90-5.20(5H，m)，
6.80-8.25(9H，m)，8.55(1H，s)
7-〔2-(苄氧羰基)异二氢吲哚-5-基〕-8-氯-6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1726，1709
NMR(CDCl3)δ值：0.80-1.70(5H，m)，3.80-4.90
(7.5H，m)，5.00-5.50(2.5H，m)，6.90-7.90(8H，
m)，8.18(1H，d，J＝8.8Hz)，8.59(1H，d，
J＝2.4Hz)
实施例4
将200mg 2，5-二氟-3-甲基-4-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕苯甲酰乙酸乙酯溶于2ml二氯甲烷，并向该溶液中加入76mg乙酸乙酯和90mg N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，并将新的混合物于室温下搅拌2小时。然后，减压蒸馏掉溶剂，所得残余物溶于1ml乙醇，并向其中加入58mg 2-氟乙胺盐酸盐和27mg甲醇钠的1ml乙醇溶液，所得混合物于室温搅拌20分钟。减压浓缩反应混合物，所得残余物溶于2ml N，N-二甲基甲酰胺，然后加入65mg碳酸钾，所得混合物于100℃搅拌1小时后冷却至室温，向其中加水，过滤收集所得沉淀，通过柱层析纯化所得浅黄色固体(洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。然后向其中加入二异丙醚，过滤收集结晶，得到126mg无色、晶状6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲基-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1724，1696
NMR(CDCl3)δ值：1.40(3H，t，J＝7.3Hz)，2.28
(3H，s)，2.41(3H，s)，4.00-5.10(10H，m)，
6.90-7.90(7H，m)，8.10(1H，d，J＝9.3Hz)，8.48
(1H，s)
以同样方式，得到下列化合物：
1-乙基-6-氟-8-甲基-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1725，1686
NMR(CDCl3)δ值：1.10-1.80(6H，m)，2.30(3H，
s)，2.39(3H，s)，4.10-4.90(8H，m)，7.00-8.00
(7H，m)，8.10(1H，d，J＝9.3Hz)，8.46(1H，s)
6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-8-甲基-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1725，1690
NMR(CDCl3)δ值：1.00-1.90(5H，m)，2.42(6H，
s)，3.30-4.80(7.5H，m)，5.10-5.50(0.5H，m)，
6.80-8.20(8H，m)，8.57(1H，d，J＝2.9Hz)
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-8-甲基-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：Vc＝0 1734，1700
1-(4-苄氧苯基)-6-氟-8-甲基-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯 IR(KBr)cm-1：υC＝O 1728，1694
NMR(CDCl3)δ值：1.10-1.80(6H，m)，2.36(3H，
s)，4.35(2H，q，J＝7.3Hz)，4.60(4H，s)，5.08
(2H，s)，6.80-7.90(16H，m)，8.11(1H，d，
J＝9.3Hz)，8.43(1H，s)
6-氟-1-(2-氟乙基)-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1724
NMR(CDCl3)δ值：1.40(3H，t，J＝7.3Hz)，2.41
(3H，s)，4.10-5.35(10H，m)，7.00-7.90(8H，
m)，8.20(1H，d，J＝10.3Hz)，8.46(1H，s)
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1725
NMR(CDCl3)δ值：1.40(3H，t，J＝7.3Hz)，2.39
(3H，s)，4.10-4.70(6H，m)，6.90-7.90(11H，
m)，8.23(1H，d，J＝10.3Hz)，8.38(1H，s)
实施例5
将0.66g 4-〔2-苄氧羰基异二氢吲哚-5-基〕-2，5-二氟-3-甲氧基-6-硝基苯甲酰乙酸乙酯溶于0.71g原甲酸乙酯和0.49g乙酸酐，加热回流该溶液30分钟。减压浓缩反应混合物后，将所得沉淀溶于3.3ml乙醇和2ml二氯甲烷。向其中加入0.08g环丙胺，并将所得混合于于室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物，所得残余物溶于10ml四氢呋喃。向该溶液中加入0.05g 60％氢化钠，并于室温搅拌30分钟。加入1N盐酸10ml，过滤收集所沉淀的结晶，得到0.33g无色、晶状7-〔2-(苄氧羰基)异二氢吲哚-5-基〕-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-5-硝基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1728，1709
NMR(CDCl3)δ值：0.90-1.60(7H，m)，3.42(3H，
s)，3.70-4.10(1H，m)，4.34(2H，q，J＝6.8Hz)，
4.84(4H，s)，5.23(2H，s)，7.05-7.55(8H，m)，
8.61(1H，s)
实施例6
(1)将470mg 7-(4-氰基-3-甲基)苯基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯、230mg N-溴琥珀酰亚胺和50mg过苯甲酸悬浮于20ml上氯化碳，并将悬浮液加热回流2小时。向混合物中加入110mg N-溴琥珀酰亚胺和20mg过苯甲酸，并将所得混合物再回流加热2小时。再次重复该操作。减压蒸馏掉溶剂，向所得残余物中加入20ml氯仿和10ml水以使混合物分成两层。分离出有机层，于无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏掉溶剂后得到370mg 7-(3-溴甲基-4-氰基)苯基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯粗结晶。
(2)将(1)所得化合物、76mg叠氮化钠和13mg 4-正丁基溴化铵溶于2ml水和2ml二氯甲烷的混合溶剂中，并将该溶液于室温搅拌15小时。减压蒸馏掉溶剂，向所得残余物中加入20ml乙酸乙酯和10ml水以使混合物分层。分离出有机层，依次用水和饱和盐水溶液洗涤，然后于无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏掉溶剂，向所得残余物中加入乙醚。过滤收集所形成的结晶，得到270mg无色、晶状7-(3-叠氮基甲基-4-氰基)苯基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯。
IR(KBr)cm-1：-N3 2103，υC＝O 1728
NMR(CDCl3)δ值：0.80-1.70(7H，m)，3.37(3H，
s)，3.70-4.10(1H，m)，4.40(2H，q，J＝7.0Hz)，
4.70(2H，s)，7.15-8.20(4H，m)，8.64(1H，s)
(3)于室温下，在约1小时内向302mg氯化锡的2ml甲醇悬液中滴加210mg得自(2)的化合物的甲醇溶液3ml，并将所得混合物于同一温度下搅拌30分钟。减压蒸馏掉溶剂，向所得残余物中加入10ml氯仿和10ml饱和碳酸钾溶液，利用硅藻土过滤除去不溶物，让所得滤液分层，所得有机层依次用碳酸钾饱和水溶液和饱和盐水溶液洗涤，然后于无水硫酸镁上干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，所得残余物通过柱层析〔洗脱剂：(氯仿∶乙醇∶浓水＝150∶25∶1)的有机层〕绝化，得到100mg 1-环丙基-6-氟-7-(1-亚氨基异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸的甲酯和乙酯混合物。
(4)向100mg得自(2)的混合物于2ml乙醇和2ml二噁烷的悬浮液中加入1ml 1N氢氧化钠溶液，并将所得混合物于室温下搅拌2小时。减压蒸馏掉溶剂，并向所得残余物中加入2ml水，然后过滤除去不溶物。向所得溶液中吹入二氧化碳，过滤收集沉淀的结晶，得到56mg无色、晶状1-环丙基-6-氟-7-(1-亚氨基异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1617
NMR(d1-TFA)δ值：1.20-1.80(4H，m)，3.61(3H，
s)，4.35-5.20(3H，m)，7.70-8.50(4H，m)，9.53
(1H，s)
实施例7
将0.30g 1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-〔2-(对甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯悬浮于3ml乙醇中，并向该悬浮液中加入3ml 1N氢氧化钠水溶液和3ml二噁烷。然后将所得混合物于室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入3ml 1N盐酸，并过滤收集所形成的结晶，得到0.27g无色、晶状1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1726
NMR(d1-TFA)δ值：1.10-1.90(4H，m)，2.48(3H，
s)，2.89(3H，s)，4.50-5.00(5H，m)，6.90-8.00
(7H，m)，8.30(1H，d，J＝7.8Hz)，9.62(1H，s)
以同样方式，得到下列化合物：
1-环丙基-6-氟-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1724
NMR(d1-TFA)δ值：1.10-1.90(4H，m)，2.47(3H，
s)，3.80-4.45(1H，m)，4.87(4H，s)，7.10-8.00
(7H，m)，8.44(1H，d，J＝9.3Hz)，8.7 4(1H，d，
J＝5.9Hz)，9.46(1H，s)
(S)-9-氟-3-甲基-7-氧-10-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1723
NMR(d1-TFA)δ值：1.83(3H，d，J＝6.8Hz)，2.47
(3H，s)，4.40-5.50(7H，m)，7.00-8.30(8H，m)，
9.35(1H，s)
1-环丙基-6-氟-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1718
NMR(d1-TFA)δ值：1.20-1.90(4H，m)，2.47(3H，
s)，4.20-4.70(1H，m)，4.89(4H，s)，7.20-8.90
(8H，m)，9.53(1H，s)
1-环丙基-6，8-二氟-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1729
NMR(CDCl3)δ值：0.90-1.80(4H，m)，2.38(3H，
s)，3.60-4.30(1H，m)，4.67(4H，s)，7.00-8.30
(8H，m)，8.83(1H，s)，14.0(1H，brs)
8-氯-1-环丙基-6-氟-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1728
NMR(CDCl3)δ值 ：0.70-1.50(4H，m)，2.39(3H，
s)，4.00-4.50(1H，m)，4.67(4H，s)，6.80-7.90
(7H，m)，8.13(1H，d，J＝8.8Hz)，8.93(1H，s)，
14.0(1H，brs)
1-环丙基-7-〔4，7-二氟-2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1734
NMR(d1-TFA)δ值：1.10-1.85(4H，m)，2.49(3H，
s)，4.00-4.45(1H，m)，4.92(4H，s)，7.10-8.10
(5H，m)，8.47(1H，d，J＝8.5Hz)，8.77(1H，d，
J＝5.5Hz)，9.49(1H，s)
1-环丙基-7-〔4，7-二氟-2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1730
NMR(CDCl3)δ值：0.90-1.70(4H，m)，2.40(3H，
s)，3.47(3H，s)，3.80-4.30(1H，m)，4.81(4H，
s)，6.80-8.20(6H，m)，8.85(1H，s)，14.2(1H，
brs)
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1724
NMR(d1-TFA)δ值：2.46(3H，s)，4.78(4H，s)，
7.05-8.15(10H，m)，8.71(1H，d，J＝10.0Hz)，
9.50(1H，s)
7-〔2-(苄氧羰基)异二氢吲哚-5-基〕-1-环丙基-6-氟-8-氟甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1713
NMR(CDCl3)δ值：0.75-1.60(4H，m)，4.00-4.50
(1H，m)，4.85(4H，s)，5.23(2H，s)，5.70(2H，
d，J＝47Hz)，6.80-7.75(8H，m)，8.28(1H，d，
J＝7.5Hz)，8.95(1H，s)，14.1(1H，brs)
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1727
NMR(CDCl3)δ值：1.00-1.50(4H，m)，2.40(3H，
s)，3.34(3H，s)，3.80-4.40(1H，m)，4.69(4H，
brs)，6.90-8.20(8H，m)，8.86(1H，s)，14.3
(1H，brs)
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-〔1-甲基-2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸 IR(KBr)cm-1：υC＝O 1734
NMR(d1-TFA)δ值：1.20-2.00(7H，m)，2.45(3H，
s)，3.54(3H，s)，4.35-5.45(4H，m)，7.00-7.95
(7H，m)，8.20(1H，d，J＝8.5Hz)，9.49(1H，s)
1-环丙基-6-氟-8-甲氧-7-〔3-甲基-2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1728
NMR(CDCl3-D2O)δ值：0.90-1.45(4H，m)，1.68
(3H，d，J＝6.5Hz)，2.39(3H，s)，3.3 4(3H，s)，
3.80-4.30(1H，m)，4.55-5.25(3H，m)，7.05-
8.10(8H，m)，8.85(1H，s)
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1732
NMR(CDCl3+CD3OD)δ值：0.90-1.50(4H，m)，2.42
(3H，s)，3.90-4.35(1H，m)，4.70(4H，s)，
5.91(1H，t，J＝75Hz)，7.15-7.95(7H，m)，8.18
(1H，d，J＝9.0Hz)，8.92(1H，s)
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-〔3-甲基-2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1732
NMR(CDCl3)δ值：0.80-1.95(7H，m)，2.39(3H，
s)，3.85-4.35(1H，m)，4.45-5.25(3H，m)，5.82
(1H，t，J＝74Hz)，7.10-7.50(5H，m)，7.55-7.90
(2H，m)，8.18(1H，d，J＝8.8Hz)，8.91(1H，s)，
14.0(1H，brs)
1-环丙基-6-氧-8-氟甲氧基-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1732
NMR(CDCl3)δ值：0.80-1.50(4H，m)，2.42(3H，
s)，3.90-4.40(1H，m)，4.69(4H，s)，5.06(2H，
d，J＝53Hz)，7.00-7.80(7H，m)，8.12(1H，d，
J＝8.8Hz)，8.91(1H，s)，14.2(1H，brs)
1-环丙基-6-氟-7-〔1-甲基-2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1751，1734
NMR(d1-TFA)δ值：1.20-2.10(7H，m)，2.4 5(3H，
s)，3.90-4.50(1H，m)，4.60-5.50(3H，m)，
7.10-8.05(7H，m)，8.42(1H，d，J＝9.5Hz)，8.74
(1H，d，J＝6.0Hz)，9.46(1H，s)
1-环丙基-6-氟-7-〔3-甲基-2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1754，1736
NMR(d1-TFA)δ值：1.25-2.00(7H，m)，2.46(3H，
s)，3.95-4.45(1H，m)，4.65-5.50(3H，m)，
7.20-8.10(7H，m)，8.44(1H，d，J＝9.5Hz)，8.74
(1H，d，J＝6.0Hz)，9.46(1H，s)
7-〔2-(苄氧羰基)异二氢吲哚-5-基〕-8-氯-6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1708
NMR(CDCl3)δ值：0.90-2.20(2H，m)，3.80-5.00
(5.5H，m)，5.00-5.50(2.5H，m)，6.90-7.50(8H，
m)，8.20(1H，d，J＝7.8Hz)，8.88(1H，brs)，
13.7(1H，brs)
6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲基-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1718
NMR(d1-TFA)δ值：2.47(3H，s)，2.65(3H，s)，
3.70-6.00(8H，m)，7.00-8.10(7H，m)，8.36
(1H，d，J＝8.0Hz)，9.46(1H，s)
1-乙基-6-氟-8-甲基-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1720
NMR(CDCl3)δ值：1.46(3H，t，J＝7.3Hz)，2.41
(6H，s)，4.15-4.90(6H，m)，6.90-7.90(7H，m)，8.14(1H，
d，J＝9.3Hz)，8.74(1H，s)，14.4(1H，brs)
6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-8-甲基-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1726
NMR(CDCl3)δ值：0.80-2.30(2H，m)，2.42(3H，
s)，2.51(3H，s)，3.70-4.90(5.5H，m)，5.10-
5.60(0.5H，m)，6.80-8.15(8H，m)，8.83(1H，
d，J＝2.9Hz)
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-8-甲基-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：Vc＝0 1734
1-(4-苄氧苯基)-6-氟-8-甲基-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1728
NMR(d1-TFA)δ值：1.81(3H，s)，2.46(3H，s)，
4.60-5.70(6H，m)，6.90-8.20(16H，m)，8.41
(1H，d，J＝8.3Hz)，9.32(1H，s)
6-氟-1-(2-氟乙基)-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1719
NMR(d1-TFA)δ值：2.47(3H，s)，4.40-5.60(8H，
m)，7.10-8.60(9H，m)，9.45(1H，s)
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
IR(Kbr)cm-1：Vc＝0 1719
7-〔2-(苄氧羰基)异二氢吲哚-5-基〕-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-5-硝基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1736，1702
NMR(CDCl3)δ值：0.80-1.80(4H，m)，3.45(3H，
s)，3.80-4.30(1H，m)，4.86(4H，s)，5.23(2H，
s)，7.10-7.50(8H，m)，8.9 2(1H，s)，13.3(1H，
brs)
实施例8
将0.53g 1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸悬浮于5.3ml 47％氢溴酸，并向悬浮液中加入0.28g苯酚和3.2ml丙酸，然后在氮气流下加热回流所得混合物1小时，减压浓缩反应混合物，向其残余物中加入乙醇，过滤收集结晶，得到0.38g无色、晶状1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸氢溴酸盐，将该氢溴酸盐悬浮于3.8ml乙醇，然后溶于7.6ml 0.5N氢氧化钠水溶液，然后向其中吹入二氧化碳。过滤收集形成的结晶，得到0.27g无色、晶状1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1643
NMR(d1-TFA)δ值：0.90-2.00(4H，m)，2.94(3H，
s)，4.40-5.30(5H，m)，7.10-7.85(3H，m)，8.35
(1H，d，J＝7.8Hz)，9.63(1H，s)
以同样方式，得到下列化合物：
1-环丙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1615
NMR(d1-TFA)δ值：1.20-2.10(4H，m)，4.00-4.60
(1H，m)，5.04(4H，s)，7.40-8.10(3H，m)，8.49
(1H，d，J＝9.3Hz)，8.74(1H，d，J＝5.9Hz)，9.49
(1H，s)
(S)-9-氟-3-甲基-10-(异二氢吲哚-5-基)-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1717
NMR(d1-TFA)δ值：1.85(1H，d，J＝6.8Hz)，4.10-
5.50(7H，m)，7.6 4(3H，s)，8.12(1H，d，
J＝8.8Hz)，9.37(1H，s)
1-环丙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1617
NMR(d1-TFA)δ值：1.00-2.00(4H，m)，4.10-4.70
(1H，m)，5.03(4H，s)，7.30-9.00(4H，m)，9.53
(1H，s)
1-环丙基-6，8-二氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1616
NMR(d1-TFA)δ值：1.30-2.00(4H，m)，4.30-5.30
(5H，m)，7.71(3H，s)，8.37(1H，d，J＝7.8Hz)，
9.52(1H，s)
8-氯-1-环丙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1636
NMR(d1-TFA)δ值：1.10-1.90(4H，m)，4.60-5.20
(5H，m)，7.30-7.80(3H，m)，8.4 3(1H，d，
J＝6.8Hz)，9.63(1H，s)
1-环丙基-7-(4，7-二氟异二氢吲哚-5-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1720
NMR(d1-TFA)δ值：1.15-1.95(4H，m)，3.95-4.60
(1H，m)，5.13(4H，s)，7.15-7.65(1H，m)，8.51
(1H，d，J＝8.8Hz)，8.84(1H，d，J＝5.4Hz)，9.51
(1H，s)
1-环丙基-7-(4，7-二氟异二氢吲哚-5-基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1734
NMR(d1-TFA)δ值：1.20-1.80(4H，m)，3.75(3H，
s)，4.45-4.95(1H，m)，5.15(4H，s)，7.20-7.55
(1H，m)，8.24(1H，d，J＝8.5Hz)，9.50(1H，s)
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1654
NMR(d1-TFA)δ值：4.99(4H，brs)，6.90-8.40(6H，
m)，8.78(1H，d，J＝9.5Hz)，9.50(1H，s)
1-环丙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1637
NMR(d1-TFA)δ值：1.20-1.80(4H，m)，3.62(3H，
s)，4.40-5.20(5H，m)，7.73(3H，brs)，8.26
(1H，d，J＝8.3Hz)，9.50(1H，s)
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1726
NMR(d1-TFA)δ值：1.30-2.20(7H，m)，3.60(3H，
s)，4.50-5.60(4H，m)，7.30-8.00(3H，m)，8.26
(1H，d，J＝8.3Hz)，9.51(1H，s)
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1629
NMR(d1-TFA)δ值：1.10-2.10(7H，m)，3.62(3H，
s)，4.30-5.65(4H，m)，7.20-7.80(3H，m)，8.29
(1H，d，J＝8.3Hz)，9.50(1H，s)
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1636
NMR(d1-TFA)δ值：1.00-2.00(4H，m)，4.30-5.20
(5H，m)，6.20(1H，t，J＝72Hz)，7.72(3H，brs)，
8.46(1H，d，J＝8.3Hz)，9.58(1H，s)
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1638
NMR(d1-TFA)δ值：1.15-2.15(7H，m)，4.45-5.15
(3H，m)，5.15-5.70(1H，m)， 6.20(1H，t，
J＝72Hz)，7.30-7.95(3H，m)，8.46(1H，d，
J＝8.3Hz)，9.59(1H，s)
1-环丙基-6-氟-8-氟甲氧基-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1732
NMR(d1-TFA)δ值：1.00-2.00(4H，m)，4.50-5.25
(5H，m)，5.28(2H，d，J＝5 2Hz)，7.20-7.90(3H，
m)，8.39(1H，d，J＝8.3Hz)，9.56(1H，s)
1-环丙基-6-氟-7-(1-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1618
NMR(d1-TFA)δ值：1.30-2.20(7H，m)，4.0 0-4.50
(1H，m)，4.80-5.70(3H，m)，7.40-8.00(3H，m)，
8.49(1H，d，J＝9.0Hz)，8.7 9(1H，d，J＝6.0Hz)，
9.49(1H，s)
1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1618
NMR(d1-TFA)δ值：1.20-2.15(7H，m)，3.95-4.50
(1H，m)，4.70-5.70(3H，m)，7.40-8.05(3H，m)，
8.15-9.00(2H，m)，9.44(1H，s)
6-氟-1-(2-氟乙基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1628
NMR(d1-TFA)δ值：2.73(3H，s)，4.00-6.00(8H，
m)，7.00-7.90(3H，m)，8.44(1H，d，J＝7.3Hz)，
9.53(1H，s)
1-乙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1633
NMR(d1-TFA)δ值：1.76(3H，t，J＝7.3Hz)，2.78
(3H，s)，4.80-5.50(6H，m)，7.30-7.70(3H，m)，
8.41(1H，d，J＝7.8Hz)，9.45(1H，s)
6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1634
NMR(d1-TFA)δ值：1.20-2.40(2H，m)，2.88(3H，
s)，4.30-5.90(6H，m)，7.10-7.90(3H，m)，8.35
(1H，d，J＝7.3Hz)，9.53(1H，s)
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1636
NMR(d1-TFA)δ值：1.90(3H，s)，4.50-5.20(4H，
m)，6.80-8.00(6H，m)，8.45(1H，d，J＝7.8Hz)，
9.35(1H，s)
6-氟-1-(4-羧苯基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1622
NMR(d1-TFA)δ值：1.95(3H，s)，4.98(4H，brs)，
6.50-7.80(7H，m)，8.48(1H，d，J＝7.7Hz)，9.32
(1H，s)
6-氟-1-(2-氟乙基)-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1618
NMR(d1-TFA)δ值：4.40-5.80(8H，m)，7.50-8.10
(3H，m)，8.20-8.80(2H，m)，9.48(1H，s)
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1622
NMR(d1-TFA)δ值：4.96(4H，brs)，7.00-8.00(7H，
m)，8.56(1H，d，J＝9.3Hz)，9.38(1H，s)
实施例9
将50mg 1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-〔2-(对-甲苯磺酰)异二氢吲哚-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸悬浮于0.5ml 47％氢溴酸，并向悬浮液中加入26mg苯酚和0.3ml丙酸，并将所得混合物于130℃搅拌6小时。减压浓缩反应混合物，并向所得残余物中加入0.3ml乙醇、0.3ml 1N氢氧化钠水溶液和0.3ml水的溶解残余物。然后向该溶液中吹入二氧化碳溶液，过滤收集沉淀出的结晶，得到12mg浅黄色、晶状1-环丙基-6-氟-8-羟基-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1613
NMR(d1-TFA)δ值：1.00-1.80(4H，m)，4.50-5.20
(5H，m)，7.66(3H，brs)，8.00(1H，d，
J＝8.6Hz)，9.44(1H，s)
实施例10
向210mg 1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-〔2-三氟乙酰-螺[异二氢吲哚-1，1’-环丙烷]-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸的4.2ml乙醇悬浮液中，加入2.1ml 1N氢氧化钠水溶液和4.2ml二噁烷，所得混合物于40℃搅拌3小时。冷却至室温后，过滤除去不溶物，向所得滤液中吹入二氧化碳，过滤收集所沉淀的结晶，得到140mg浅黄色、晶状1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-〔螺[异二氢吲哚-1，1’-环丙烷]-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸 IR(KBr)cm-1：υC＝O 1618
NMR(d6-DMSO)δ值：0.80-1.50(6H，m)，2.40-2.80
(2H，m)，3.43(3H，s)，4.00-4.40(3H，m)，
6.90-7.60(3H，m)，7.90(1H，d，J＝9.0Hz)，8.85
(1H，s)
以同样方式，得到下列化合物：
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-〔螺[异二氢吲哚-1，1’-环丙基]-5-基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1636
NMR(d6-DMSO)δ值：0.90-1.40(6H，m)，2.40-2.60
(2H，m)，3.50-4.40(3H，m)，6.67(1H，t，
J＝73Hz)，6.80-7.50(3H，m)，8.11(1H，d，
J＝9.0Hz)，8.88(1H，s)
实施例11
将150mg 7-〔2-(苄氧羰基)-异二氢吲哚-5-基〕-8-氟-6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸悬浮于25ml乙酸和50mg 5％钯炭，并将所得悬浮液于室温及氢气流下搅拌2小时。过滤混合物，向所得滤液中加入2ml 6N盐酸，并减压浓缩混合物。向所得残余物中加入乙醇，过滤收集结晶，向结晶中加入0.7ml乙醇、0.7m 1N氢氧化钠水溶液和0.7ml水以溶解结晶，向其溶液中加入稀乙酸以调节pH至7。过滤收集所沉淀的结晶，得到45mg无色、晶状8-氯-6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1641
NMR(d1-TFA)δ值：1.30-2.30(2H，m)，4.30-5.90
(6H，m)，7.20-7.80(3H，m)，8.46(1H，d，
J＝7.3Hz)，9.56(1H，s)
实施例12
将85mg 7-〔2-(苄氧羰基)异二氢吲哚-5-基〕-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-5-硝基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸悬浮于10ml乙酸和60mg 5％钯炭，将该悬浮液于室温、氢气流下搅拌2小时。过滤反应混合物，向所得滤液中加入2ml 6N盐酸，并减压浓缩所得混合物。向其残余物中加入乙醇，并过滤收集形成的结晶。向所得结晶中加入0.5ml乙醇、0.5ml 1N氢氧化钠水溶液和0.5ml水的溶解结晶。然后向溶液中吹入二氧化碳，过滤收集结晶，得到55mg浅黄色、晶状5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1716
NMR(d1-TFA)δ值：0.70-1.70(4H，m)，3.58(3H，
s)，4.00-4.70(1H，m)，5.02(4H，brs)，7.70
(3H，brs)，9.29(1H，s)
实施例13
将0.16g 7-〔2-(苄氧羰基)异二氢吲哚-5-基〕-1-环丙基-6-氟-8-氟甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸悬浮于3.2ml 30％溴化氢-乙酸溶液中，并将悬浮液于室温搅拌40分钟。减压浓缩反应混合物，并向残余物中加入乙醇，过滤收集结晶，将其溶于稀氢氧化钠水溶液，用稀盐酸调节pH至7。过滤收集结晶，得到68mg无色、晶状1-环丙基-6-氟-8-氟甲基-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1638
NMR(d1-TFA)δ值：1.10-2.05(4H，m)，4.65-5.25
(5H，m)，5.96(2H，d，J＝47Hz)，7.25-7.85(3H，
m)，8.52(1H，d，J＝7.8Hz)，9.65(1H，s)
实施例14
将50mg 1-环丙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸氢溴酸盐悬浮于0.50ml甲酸中，并向该悬浮液中加入27mg甲醛水，然后将该混合物加热回流2小时。通过减压蒸馏除去溶剂，向其残余物中加入5ml水，并用碳酸氢钠饱和水溶液调节pH至7，然后分五次用5ml氯仿萃取所得混合物。于无水硫酸镁上干燥氯仿层，然后减压蒸馏掉溶剂。向其残余物中加入乙醇，过滤收集所形成的结晶，得到29mg浅黄色、晶状1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸。
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1730
NMR(d1-TFA)δ值：1.20-2.05(4H，m)，3.39(3H，
s)，4.00-5.60(5H，m)，7.45-8.05(3H，m)，8.50
(1H，d，J＝9.2Hz)，8.80(1H，d，J＝5.9Hz)，9.50
(1H，s)
以同样方式，得到以下化合物：
1-环丙基-6-氟-8-甲基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1725
NMR(d1-TFA)δ值：1.05-2.00(4H，m)，2.93(3H，
s)，3.38(3H，s)，4.30-5.50(5H，m)，7.20-7.80
(3H，m)，8.34(1H，d，J＝7.3Hz)，9.63(1H，s)
(S)-9-氟-3-甲基-10-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1716
NMR(d1-TFA)δ值：1.50-2.20(3H，m)，3.35(3H，
brs)，4.10-5.80(7H，m)，6.90-8.30(4H，m)，
9.35(1H，brs)
1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1727
NMR(CDCl3)δ值：0.90-1.55(4H，m)，2.63(3H，
s)，3.50-4.20(5H，m)，7.36(1H，d，J＝8.3Hz)，
7.80-8.20(2H，m)，8.44(1H，d，J＝10.7Hz)，
8.93(1H，s)
1-环丙基-6，8-二氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1648
NMR(CDCl3)δ值：0.90-1.50(4H，m)，2.60(3H，
brs)，3.50-4.40(5H，m)，7.25(3H，s)，8.07
(1H，d，J＝8.5Hz)，8.87(1H，s)
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1732
NMR(d1-TFA)δ值：1.20-1.80(4H，m)，3.39(3H，
s)，3.63(3H，s)，4.30-5.60(5H，m)，7.73(3H，
brs)，8.26(1H，d，J＝8.5Hz)，9.52(1H，s)
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：υC＝O 1723
NMR(d1-TFA)δ值：1.00-2.00(4H，m)，3.34(3H，
s)，4.30-5.50(5H，m)，6.23(1H，t，J＝72Hz)，
7.73(3H，brs)，8.47(1H，d，J＝8.3Hz)，9.60
(1H，s)
6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲基-7-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
IR(KBr)cm-1：Vc＝0 1718
工业实用性
其中异二氢吲哚环的碳原子与喹诺酮-或萘酮-羧酸骨架的7-位键合的本发明化合物可用作抗菌剂。
Claims (18)
1.下式所代表的喹诺酮-或萘酮-羧酸衍生物或其盐：
其中R1代表氢原子或羧基保护基；R2代表取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳基或杂环基；R3代表至少一个选自下列基团的基团：氢原子，卤原子，取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，硝基，氰基，酰基，保护或未被保护的羟基，保护或未被保护的羟烷基，保护或未被保护的氨基，保护或未被保护的烷氨基，二烷基氨基，保护或未被保护的氨烷基，保护或未被保护的烷氨基烷基和二烷基氨基烷基；R4代表至少一个选自下列基团的基团：氢原子、卤原子，取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，保护或未保护的羟基，保护或未保护的羟烷基，保护或未保护的氨基，保护或未保护的烷氨基，二烷基氨基，保护或未保护的氨烷基，保护或未保护的烷氨基烷基，二烷基氨烷基，亚烷基，氧基，亚氨基和与R4键合的碳原子共同形成环烷的基团；R5代表氢原子，取代或未取代的烷基、环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基，保护或未保护的氨烷基，保护或未保护的烷氨基烷基，二烷氨基烷基，或保护或未保护的羟烷基；R6代表氢原子，卤原子，取代或未取代的烷基、烷氧基或烷硫基，保护或未保护的羟基，保护或未保护的氨基或硝基，
代表
或
其中Y代表氢原子，卤原子，取代或未取代烷基、烷氧基或烷硫基，或保护或未保护的羟基，或与R2一起形成下式所示的基团：
其中R7代表至少一种选自下列基团的基团：氢原子，烷基，卤代烷基，保护或未保护的羟烷基，亚烷基和与R7所结合的碳原子一起共同形成环烷环的基团，且B代表氧原子、硫原子或可被烷基取代的亚氨基；X代表氢原子或卤原子。
2.根据权利要求1的喹诺酮-或萘酮-羧酸衍生物或其盐，其中R2代表取代或未取代的低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基或杂环基；R3代表至少一个选自下列基团的基团：氢原子，卤原子，取代或未取代的低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、低级烷氧基或低级烷硫基，硝基，氰基，酰基，保护或未被保护的羟基，保护或未被保护的羟基-低级烷基，保护或未被保护的氨基，保护或未被保护的低级烷氨基，二低级烷基氨基，保护或未被保护的氨基低级烷基，保护或未被保护的低级烷氨基低级烷基和二低级烷基氨基低级烷基；R4代表至少一个选自下列基团的基团：氢原子、卤原子，取代或未取代的低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳烷基、芳基、低级烷氧基或低级烷硫基，保护或未保护的羟基，保护或未保护的羟基-低级烷基，保护或未保护的氨基，保护或未保护的低级烷氨基，二低级烷基氨基，保护或未保护的氨基低级烷基，保护或未保护的低级烷氨基低级烷基，二低级烷基氨基低级烷基，低级亚烷基，氧基，亚氨基和与R4键合的碳原子共同形成环烷的基团；R5代表氢原子，取代或未取代的低级烷基、环烷基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基，保护或未保护的氨基-低级烷基，保护或未保护的低级烷氨基低级烷基，二低级烷氨基低级烷基，或保护或未保护的羟基低级烷基；R6代表氢原子，卤原子，取代或未取代的低级烷基、低级烷氧基或低级烷硫基，保护或未保护的羟基，保护或未保护的氨基或硝基，
代表
或
其中Y代表氢原子，卤原子，取代或未取代低级烷基、低级烷氧基或低级烷硫基，或保护或未保护的羟基，或与R2一起形成下式所示的基团：
其中R7代表至少一种选自下列基团的基团：氢原子，低级烷基，卤代低级烷基，保护或未保护的羟基-低级烷基，低级亚烷基和与R7所结合的碳原子一起共同形成环烷环的基团，且B代表氧原子、硫原子或可被低级烷基取代的亚氨基；X代表氢原子或卤原子。
3.根据权利要求1或2的喹诺酮-或萘酮-羧酸衍生物或其盐，其中R3代表至少一个选自下列基团的基团：氢原子，卤素，取代或未取代低级烷基，低级烷氧基或低级烷硫基，硝基，氰基，保护或未保护的羟基及保护或未保护的氨基。
4.根据权利要求1-3中任一项的喹诺酮-或萘酮-羧酸衍生物或其盐，其中R4代表氢原子，取代或未取代低级烷基，低级亚烷基，及与R4相连的碳原子共同形成环烷的基团。
5.根据权利要求1-4中任一项的喹诺酮-或萘酮-羧酸衍生物或其盐，其中R5代表氢原子或取代或未取代的低级烷基或环烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的喹诺酮-或萘酮-羧酸衍生物或其盐，其中R6代表取代或未取代的低级烷基或保护或未保护的氨基。
7.根据权利要求1-6中任一项的喹诺酮-羧酸衍生物或其盐，其中
为
其中Y的定义同权利要求1。
8.根据权利要求1-6中任一项的萘酮-羧酸衍生物或其盐，其中
为
9. 1-环丙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸或其盐。
10.(S)-9-氟-3-甲基-10-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸或其盐。
11. 1-环丙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸或其盐。
12. 1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸或其盐。
13. 5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-(异二氢吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸或其盐。
14.权利要求1的喹诺酮-或萘酮-羧酸衍生物或其盐作为抗菌剂的应用。
15.下式所示的有机锡化合物或其盐：
其中R3、R4和R5的定义同权利要求1，Alk代表直链或支链C1-6烷基。
16.下式所示喹诺酮-或萘酮-羧酸衍生物或其盐
其中R1、R2、R6、X和A的定义同权利要求1，Alk代表直链或支链C1-6烷基。
17.下式所示衍生物或其盐：
其中R1、R3、R4、R5、R6、X和A的定义同权利要求1。
18.一种药物组合物，它包含有效药量的权利要求1所定义的喹诺酮-或萘酮-羧酸衍生物或其盐及可作药用的辅助剂。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP212083/94 | 1994-08-12 | ||
| JP21208394 | 1994-08-12 | ||
| JP212083/1994 | 1994-08-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1158611A true CN1158611A (zh) | 1997-09-03 |
| CN1070191C CN1070191C (zh) | 2001-08-29 |
Family
ID=16616594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN95195310A Expired - Lifetime CN1070191C (zh) | 1994-08-12 | 1995-08-04 | 新的喹诺酮－或萘酮－羧酸衍生物或其盐 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5935952A (zh) |
| EP (1) | EP0775702B1 (zh) |
| KR (1) | KR100371723B1 (zh) |
| CN (1) | CN1070191C (zh) |
| AT (1) | ATE245638T1 (zh) |
| AU (1) | AU692583B2 (zh) |
| CA (1) | CA2196271C (zh) |
| DE (1) | DE69531350T2 (zh) |
| DK (1) | DK0775702T3 (zh) |
| ES (1) | ES2203644T3 (zh) |
| FI (1) | FI113652B (zh) |
| HU (1) | HU228062B1 (zh) |
| IL (1) | IL114875A (zh) |
| NO (1) | NO312032B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ290946A (zh) |
| WO (1) | WO1996005192A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA956713B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011124093A1 (zh) * | 2010-04-09 | 2011-10-13 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 双环喹诺酮类化合物及其制备和应用 |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2227985A1 (en) * | 1995-08-21 | 1997-02-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone compound, its production and use |
| CN100395244C (zh) * | 1996-02-09 | 2008-06-18 | 富山化学工业株式会社 | 喹诺酮羧酸衍生物或它们的盐类 |
| JP4370002B2 (ja) * | 1997-08-08 | 2009-11-25 | 富山化学工業株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 |
| TR200001435T2 (tr) | 1997-09-15 | 2000-08-21 | The Procter & Gamble Company | Antimikrobiyal kuinolonlar, bunların bileşimleri ve kullanımları |
| TWI242012B (en) * | 1997-10-27 | 2005-10-21 | Toyama Chemical Co Ltd | (R)-1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7-(1-methyl-2,3-dihydro-1h-5-isoindolyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid methanesulfonate, its monohydrate and anti-bacterially pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient |
| JP4549461B2 (ja) * | 1998-08-31 | 2010-09-22 | 富山化学工業株式会社 | ７−ブロモ−キノロンカルボン酸誘導体の製造法 |
| WO2000046223A1 (fr) * | 1999-02-05 | 2000-08-10 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derives tricycliques d'acide quinolonecarboxylique ou sels de ces derives |
| DE60014143T2 (de) | 1999-10-19 | 2006-03-02 | Sato Pharmaceutical Co., Ltd. | Antimikrobielle 4-oxochinolizine mit 2-pyridongerüsten als teilstruktur |
| EP1278717B1 (en) * | 2000-03-07 | 2007-06-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | One-pot synthesis of alkyl 3-cyclopropylamino-2- 2,4-dibromo-3-(difluoromethoxy)benzoyl|-2-propenoate as a useful intermediate for antibacterial quinolone medicaments |
| JP2005232000A (ja) * | 2000-03-10 | 2005-09-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩 |
| US6525049B2 (en) | 2000-07-05 | 2003-02-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Pyrroloquinolones as antiviral agents |
| US6861071B2 (en) * | 2000-08-08 | 2005-03-01 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Highly absorptive solid preparation |
| AU2002230893B2 (en) | 2000-12-14 | 2005-06-09 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses |
| JP2004515548A (ja) | 2000-12-14 | 2004-05-27 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 抗微生物キノロン |
| IL158491A0 (en) | 2001-04-19 | 2004-05-12 | Eisai Co Ltd | 2-iminopyrrolidine derivatives |
| WO2003077842A2 (en) * | 2002-03-12 | 2003-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Palatable oral suspension and method |
| KR20050104376A (ko) | 2003-02-19 | 2005-11-02 | 에자이 가부시키가이샤 | 고리형상 벤즈아미딘 유도체의 제조방법 |
| JP5097967B2 (ja) | 2006-03-28 | 2012-12-12 | タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド | リンゴ酸塩類、及び（３ｓ，５ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチルーピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の多形体類 |
| KR20110082635A (ko) | 2006-03-28 | 2011-07-19 | 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 | 퀴놀론 중간체를 제조하기 위한 커플링 방법 |
| JP2008031090A (ja) * | 2006-07-28 | 2008-02-14 | Toyota Central Res & Dev Lab Inc | 有機スズ化合物及びその製造方法、並びに芳香族化合物誘導体の製造方法 |
| CN101298418B (zh) * | 2008-06-13 | 2010-12-15 | 江苏康鹏农化有限公司 | 3-氧代-3-(2,4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的制备方法 |
| JP6106174B2 (ja) | 2011-08-31 | 2017-03-29 | 大塚製薬株式会社 | キノロン化合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3248507A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis |
| ZA859283B (en) * | 1984-12-06 | 1987-07-29 | Pfizer | Substituted dihydroquinolone carboxylic acids and anti-bacterial compositions containing them |
| DE3816119A1 (de) * | 1988-05-11 | 1989-11-23 | Bayer Ag | 7-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| JPH0262875A (ja) * | 1988-05-23 | 1990-03-02 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 新規イソインドリン誘導体 |
| US4945160A (en) * | 1988-11-22 | 1990-07-31 | Warner-Lambert Company | Preparation of certain 7-substituted quinolones |
-
1995
- 1995-08-04 EP EP95927967A patent/EP0775702B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 DE DE69531350T patent/DE69531350T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 NZ NZ290946A patent/NZ290946A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-04 CN CN95195310A patent/CN1070191C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 AU AU31906/95A patent/AU692583B2/en not_active Expired
- 1995-08-04 KR KR1019970700919A patent/KR100371723B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-04 AT AT95927967T patent/ATE245638T1/de active
- 1995-08-04 CA CA002196271A patent/CA2196271C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 ES ES95927967T patent/ES2203644T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 US US08/776,711 patent/US5935952A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 HU HU9701734A patent/HU228062B1/hu unknown
- 1995-08-04 WO PCT/JP1995/001551 patent/WO1996005192A1/ja active IP Right Grant
- 1995-08-04 DK DK95927967T patent/DK0775702T3/da active
- 1995-08-08 IL IL11487595A patent/IL114875A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-11 ZA ZA956713A patent/ZA956713B/xx unknown
-
1997
- 1997-02-11 FI FI970578A patent/FI113652B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-02-11 NO NO19970622A patent/NO312032B1/no not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011124093A1 (zh) * | 2010-04-09 | 2011-10-13 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 双环喹诺酮类化合物及其制备和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO970622D0 (no) | 1997-02-11 |
| DE69531350T2 (de) | 2004-05-27 |
| IL114875A (en) | 1999-12-22 |
| EP0775702A1 (en) | 1997-05-28 |
| FI970578A0 (fi) | 1997-02-11 |
| AU3190695A (en) | 1996-03-07 |
| HUT77314A (hu) | 1998-03-30 |
| FI970578A (fi) | 1997-04-10 |
| US5935952A (en) | 1999-08-10 |
| HU228062B1 (en) | 2012-09-28 |
| IL114875A0 (en) | 1995-12-08 |
| AU692583B2 (en) | 1998-06-11 |
| CA2196271A1 (en) | 1996-02-22 |
| ATE245638T1 (de) | 2003-08-15 |
| CN1070191C (zh) | 2001-08-29 |
| ES2203644T3 (es) | 2004-04-16 |
| KR100371723B1 (ko) | 2003-03-15 |
| NZ290946A (en) | 1997-12-19 |
| FI113652B (fi) | 2004-05-31 |
| CA2196271C (en) | 2007-01-09 |
| ZA956713B (en) | 1996-03-28 |
| EP0775702B1 (en) | 2003-07-23 |
| DE69531350D1 (de) | 2003-08-28 |
| WO1996005192A1 (fr) | 1996-02-22 |
| EP0775702A4 (en) | 1997-11-05 |
| NO312032B1 (no) | 2002-03-04 |
| DK0775702T3 (da) | 2003-08-18 |
| NO970622L (no) | 1997-04-10 |
| KR970704728A (ko) | 1997-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1070191C (zh) | 新的喹诺酮－或萘酮－羧酸衍生物或其盐 | |
| CN1100053C (zh) | 喹诺酮羧酸衍生物或它们的盐类 | |
| CN1166645C (zh) | 双环杂环化合物,含有该化合物的药物组合物,该化合物的用途及其制备方法 | |
| CN1136216C (zh) | 吡啶酮羧酸衍生物或其盐以及以它们为有效成分的抗菌剂 | |
| CN1067387C (zh) | 1,2,3,4－四氢喹喔啉二酮衍生物 | |
| CN1097044C (zh) | 紫杉烷衍生物以及含有该衍生物的药物 | |
| CN1036193C (zh) | 7-未取代的或取代的氨基-5-氮杂螺(2，4)庚烷的制法 | |
| CN1036918C (zh) | 苯并吡喃衍生物及含有此衍生物的k+通道活化剂 | |
| CN1152029C (zh) | 喹喏酮羧酸衍生物及其盐 | |
| CN86107947A (zh) | 新的头孢烯化合物及其制备方法 | |
| CN1852715A (zh) | 头孢类化合物 | |
| CN1059144A (zh) | 新的三环化合物或其盐、制备它们的方法和含有它们的抗菌剂 | |
| CN1849316A (zh) | 7－(4－取代－3－环丙基氨基甲基－1－吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物 | |
| CN1522259A (zh) | 头孢烯类化合物 | |
| CN1111453A (zh) | 芳基磺酰胺衍生物及含该衍生物的药物组合物 | |
| CN100343260C (zh) | 头孢烯化合物 | |
| CN1960970A (zh) | 作为cb1受体的拮抗剂的吡咯烷衍生物 | |
| CN1038589C (zh) | 7-酰基-3-(取代的氨基甲酰氧基)头孢烯化合物的制备方法 | |
| CN1906154A (zh) | 氨基醇衍生物 | |
| CN88102511A (zh) | 吡咯烷衍生物 | |
| CN1028102C (zh) | 螺环化合物的制备 | |
| CN1173979C (zh) | 丙烯基头孢茵素衍生物 | |
| CN1107137A (zh) | 显示磷脂酶a2抑制活性的新的羧酸酯衍生物 | |
| CN1093709A (zh) | 喹啉羧酸衍生物及其制法 | |
| CN1747957A (zh) | 2－位取代碳青霉烯衍生物的中间体及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Expiration termination date: 20150804 Granted publication date: 20010829 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |