JP2010168376A - ５−ブロモ−２−（１−（置換アミノ）エチル）安息香酸エステルの新規製造法 - Google Patents

Abstract

【課題】操作が簡便であり、収率が高く、塩化メチレンが使用されない、５−ブロモ−２−（１−（置換アミノ）エチル）安息香酸エステルの工業的製造法を提供する。
【解決手段】酸およびアルコールの存在下、２−（１−（置換アミノ）エチル）安息香酸に臭素化剤を反応させる製造法は、下記式で表される５−ブロモ−２−（１−（置換アミノ）エチル）安息香酸エステルの工業的製造法として有用である。

「式中、Ｒ２は、低級アルキル基を；Ｒ１は、前記と同様の意味を有する。」
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬の製造中間体として重要な５−ブロモ−２−（１−（置換アミノ）エチル）安息香酸エステルの新規製造法に関する。

５−ブロモ−２−（１−（置換アミノ）エチル）安息香酸エステルは、医薬の製造中間体として重要な化合物である。たとえば、抗菌剤として使用されている１−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−７−（１Ｒ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩一水和物（メシル酸ガレノキサシン）は、５−ブロモ−２−（（１Ｒ）−１−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）エチル）安息香酸メチルエステルから製造される（特許文献１）。

５−ブロモ−２−（（１Ｒ）−１−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）エチル）安息香酸メチルエステル（式［４ａ］）の製造法は、たとえば、特許文献１に記載されている。
式［４ａ］の化合物は、式［１ａ］の化合物をリチオ化後、二酸化炭素と反応し、式［２ａ］の化合物を得た後、式［２ａ］の化合物をエステル化し、式［３ａ］の化合物を得た後、式［３ａ］の化合物を臭素化することによって製造される（特許文献１）。

しかし、この製造法は、（１）操作が煩雑である、（２）収率が低い、（３）環境に大きな影響を及ぼす塩化メチレンが使用されている、（４）式［３ａ］の化合物を単離しなければならない、（５）副生成物であるイソシアヌル酸を除去する工程が必要である、（６）減圧下で溶媒を濃縮する工程を含んでいる、などの欠点を有している。この製造法は、満足できるものではない。

国際公開第９９／２１８４９号パンフレット

（１）操作が簡便な、（２）収率が高い、（３）塩化メチレンが使用されない、（４）式［３ａ］の化合物が単離されない、５−ブロモ−２−（１−（置換アミノ）エチル）安息香酸エステルの製造法が強く望まれている。
さらに（５）副生成物を簡便に除去することができる、（６）減圧下で溶媒を濃縮する工程を含まない、５−ブロモ−２−（１−（置換アミノ）エチル）安息香酸エステルの製造法が望まれている。

このような状況下、本発明者は、鋭意検討を行った結果、一般式［２］

「式中、Ｒ^１は、置換されていてもよい低級アルキル基を示す。」で表される安息香酸誘導体またはその塩を、酸およびアルコールの存在下、臭素化剤と反応することにより、一般式［４］

「式中、Ｒ^２は、低級アルキル基を；Ｒ^１は、前記と同様の意味を有する。」の化合物を、（１）簡便な操作で、（２）高収率で、（３）塩化メチレンを使用せずに、（４）中間体を単離することなく製造できることを見出した。
さらに（５）副生成物を簡便に除去することができ、（６）減圧下で溶媒を濃縮する工程を含むことなく製造できることを見出した。
さらに、一般式［１］

「式中、Ｒ^１は、前記と同様の意味を有する。」で表される化合物を、リチオ化後、二酸化炭素と反応することにより、一般式［２］

「式中、Ｒ^１は、前記と同様の意味を有する。」で表される安息香酸誘導体またはその塩を得た後、一般式［２］で表される安息香酸誘導体またはその塩を、単離することなく、酸およびアルコールの存在下、臭素化剤と反応することにより、一般式［４］

「式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記と同様の意味を有する。」の化合物を、（１）簡便な操作で、（２）高収率で、（３）塩化メチレンを使用せずに、（４）中間体を単離することなく製造できることを見出した。さらに（５）副生成物を簡便に除去することができ、（６）減圧下で溶媒を濃縮する工程を含むことなく製造できることを見出し、本発明を完成させた。

本発明の新規な製造法によって、医薬の製造中間体として重要な５−ブロモ−２−（１−（置換アミノ）エチル）安息香酸エステルは、（１）簡便な操作で、（２）高収率で、（３）塩化メチレンを使用せずに、（４）中間体を単離することなく製造できる。さらに（５）副生成物を簡便に除去することができ、（６）減圧下で溶媒を濃縮する工程を含むことなく製造できる。
本発明の製造法は、（１）操作が簡便な、（２）収率が高い、（３）塩化メチレンが使用されない、（４）式［３ａ］の化合物が単離されない特徴を有している。さらに（５）副生成物を簡便に除去することができる、（６）減圧下で溶媒を濃縮する工程を含まない、などの特徴も有している。すなわち、本発明の製造法は、人体に対して安全で環境負荷が少なく、簡便かつ高収率で大量製造が可能な５−ブロモ−２−（１−（置換アミノ）エチル）安息香酸エステルの製造法として有用である。

以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特にことわらない限り、低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−６アルキル基を意味する。
低級アルキル基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が挙げられる。

本発明において、好ましい製造法としては、以下の方法が挙げられる。
Ｒ^１が、ｔｅｒｔ−ブチル基である化合物を用いる方法が好ましい。
Ｒ^２が、メチル基またはエチル基である化合物を用いる方法が好ましく、メチル基である化合物を用いる方法がより好ましい。
酸が、硫酸、リン酸およびポリリン酸から選ばれる一種以上の酸である方法が好ましく、硫酸およびリン酸の混合物、硫酸およびポリリン酸の混合物ならびにポリリン酸から選ばれる酸である方法がより好ましく、硫酸およびポリリン酸の混合物ならびにポリリン酸から選ばれる酸である方法がさらに好ましい。
臭素化剤が、Ｎ−ブロモコハク酸イミドおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインから選ばれる臭素化剤である方法が好ましく、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである方法がより好ましい。
一般式［２］で表される安息香酸誘導体またはその塩から一般式［４］の化合物の反応が、単一の反応容器中で行われることが好ましい。
一般式［１］の化合物から一般式［４］の化合物の反応が、単一の反応容器中で行われることが好ましい。

次に、本発明の製造方法について説明する。

「式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記と同様の意味を有する。」

［第一工程］
一般式［２］の化合物は、たとえば、特許文献１記載の方法により、一般式［１］の化合物をリチオ化後、二酸化炭素と反応することにより製造することができる。
使用される溶媒としては、たとえば、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ならびにｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなど脂肪族炭化水素類が挙げられ、それらは混合して使用してもよい。エーテル類が好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
使用されるリチオ化剤としては、たとえば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびメチルリチウムなどのアルキル金属試薬；ならびにリチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビストリメチルシリルアミドなどのアミド塩基が挙げられる。アルキル金属試薬が好ましく、ｎ−ブチルリチウムがより好ましい。
リチオ化剤の使用量は、特に限定されないが、一般式［１］の化合物に対して1倍モル以上が好ましく、1〜3倍モルがより好ましい。
この反応は、−100〜50℃、好ましくは、−70〜0℃で1分間〜24時間実施すればよい。

［第二工程］
一般式［４］の化合物は、酸、アルコールおよび一般式［２］の化合物の混合物中に臭素化剤を添加することによって製造することができる。
この反応には、単離されている一般式［２］の化合物、および／または、単離されていない一般式［２］の化合物を用いることができるが、単離されていない一般式［２］の化合物を用いることが好ましい。
使用される酸としては、たとえば、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸、リン酸およびポリリン酸が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。硫酸、リン酸およびポリリン酸から選ばれる一種以上の酸が好ましく、硫酸およびリン酸の混合物、硫酸およびポリリン酸の混合物ならびにポリリン酸がより好ましく、硫酸およびポリリン酸の混合物ならびにポリリン酸から選ばれる酸がさらに好ましい。
リン酸およびポリリン酸の使用量は、特に限定されないが、一般式［２］の化合物に対して0.5〜100倍量（v/w）が好ましく、1〜10倍量（v/w）がより好ましい。
硫酸の使用量は、特に限定されないが、一般式［２］の化合物に対して0.01〜5倍量（v/w）が好ましく、0.05〜1倍量（v/w）がより好ましい。
使用されるアルコールとしては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールが挙げられ、メタノールおよびエタノールが好ましく、メタノールがより好ましい。
アルコールの使用量は、特に限定されないが、一般式［２］の化合物に対して0.5〜100倍量（v/w）が好ましく、1〜10倍量（v/w）がより好ましい。

使用される臭素化剤としては、たとえば、臭素、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、２−ブロモ−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ブロモイソシアヌル酸モノナトリウム塩水和物、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモサッカリン、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ブロモトリクロロメタン、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、５，５−ジブロモメルドラム酸、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン、４−ジメチルアミノピリジニウムブロミドペルブロミド、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド、ピリジニウムブロミドペルブロミド、２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノンおよびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミドが挙げられる。Ｎ−ブロモコハク酸イミドおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインが好ましく、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインがより好ましい。
臭素化剤の使用量は、特に限定されないが、一般式［２］の化合物に対して0.5〜10倍モルが好ましく、0.5〜3倍モルがより好ましい。
また、この反応において、エステル化反応を完結させるために塩化チオニルおよびオキシ塩化リンなどのハロゲン化物を添加することが好ましい。
この反応は、0〜100℃、好ましくは、20〜70℃で1分間〜24時間実施すればよい。
反応終了後、一般式［４］の化合物は、抽出および／または溶媒希釈などの常法によって単離することができる。また、一般式［４］の化合物は、単離せずに、そのまま次の反応に用いてもよい。
一般式［４］の化合物を固形物として単離する場合、有機溶媒で洗浄することにより、副生成物を簡便に除去することができる。
使用される有機溶媒としては、たとえば、ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなど脂肪族炭化水素類が挙げられ、シクロヘキサンが好ましい。

次に、本発明を実施例および比較例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１

ポリリン酸50.0gおよびメタノール50mL混合液に２−｛（１Ｒ）−１−[（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ]エチル｝安息香酸10.0gおよび濃硫酸5.0mLを順次加え、50℃で40分間撹拌した。反応混合物に50℃で１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン9.17gを1時間を要して加え、同温度で4時間30分撹拌した。次いで、50℃でシクロヘキサン10mLを加えた後、同温度で亜硫酸水素ナトリウム2.0gを含む水75mLを加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物を10℃まで冷却し、固形物を濾取し、白色の５−ブロモ−２−｛（１Ｒ）−１−[（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ]エチル｝安息香酸メチル10.4gを得た。
NMR(CDCl₃)δ値：1.16(9H,s),1.45(3H,d,J=7.1Hz),3.93(3H,s),5.3-5.7(1H,m),6.8-7.0(1H,m),7.29(1H,d,J=8.3Hz),7.58(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.01(1H,d,J=2.2Hz)

実施例２

Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド50.0gのテトラヒドロフラン300mL溶液に−15〜−5℃でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液(2.63mol/L)194mLを30分間を要して滴下し、−10〜−5℃で3時間30分攪拌した。次いで、−15〜−2℃で二酸化炭素32gを1時間を要して導入した後、−10〜−2℃で1時間撹拌した。反応混合物に水100mLを加え、塩酸でpH1.3に調整した。有機層を分取し、水250mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH9.1に調整した。水層を分取し、酢酸エチル250mLを加え、塩酸でpH1.5に調整した。有機層を分取し、常圧下に溶媒293mLを留去し、メタノール150mLを加え、常圧下に溶媒160mLを留去した。得られた残留物にメタノール150mL、ポリリン酸150gおよび濃硫酸25.0mLを順次加え、50℃で40分間撹拌した。反応混合物に50℃で１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン55.7gを2時間15分間を要して加え、同温度で4時間30分撹拌した。次いで、50℃でシクロヘキサン50mLを加えた後、同温度で亜硫酸水素ナトリウム10.0gを含む水250mLを加え、同温度で30分間撹拌した。反応混合物を10℃まで冷却し、固形物を濾取し、白色の５−ブロモ−２−｛（１Ｒ）−１−[（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ]エチル｝安息香酸メチル60.8gを得た。
NMR(CDCl₃)δ値は、実施例１と同様であった。

実施例３
Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド50.0gのテトラヒドロフラン300mL溶液に−15〜−5℃でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液(2.64mol/L)194mLを1時間を要して滴下し、−10〜−2℃で2時間30分攪拌した。次いで、−20〜−5℃で二酸化炭素32gを1時間10分を要して導入した後、−10〜−2℃で30分間撹拌した。反応混合物に水100mLを加え、塩酸でpH1.3に調整した。有機層を分取し、水250mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH9.3に調整した。水層を分取し、塩化ナトリウム25gおよび酢酸エチル250mLを加え、塩酸でpH1.3に調整した。有機層を分取し、常圧下に溶媒300mLを留去し、メタノール150mLを加え、常圧下に溶媒160mLを留去した。得られた残留物にポリリン酸257gおよびメタノール138mLの混合物を加えた後、55℃で１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン55.7gを30分間を要して加え、同温度で3時間50分撹拌した。反応混合物にメタノール150mLおよび塩化チオニル29.0gを加え、60℃で4時間攪拌した後、50℃でシクロヘキサン50mLおよび水300mLを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物を10℃まで冷却し、固形物を濾取し、白色の５−ブロモ−２−｛（１Ｒ）−１−[（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ]エチル｝安息香酸メチル58.6gを得た。
NMR(CDCl₃)δ値は、実施例１と同様であった。

比較例１（特許文献１、実施例II−１）

Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド77.7gをテトラヒドロフラン466mLに溶解し、この溶液に−30℃でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液(1.6mol/L)500mLを30分間を要して滴下した。滴下後0℃に昇温し、同温度で1時間30分攪拌後、再び−30℃まで冷却した後、二酸化炭素を導入した。導入後、反応混合物を酢酸エチル500mLおよび水932mLの混合溶媒に加え、水層を分取した。水層に塩化メチレン200mLを加えた後、6mol/L塩酸でpH3に調整し、有機層を分取した。有機層から減圧下に溶媒を留去して得られた残留物をメタノール310mLに溶解し、この溶液にメタンスルホン酸72.6gを加え、3時間還流した。40℃に冷却後、水777mLを滴下して晶出した結晶を濾取し、無色結晶の２−（（１Ｒ）−１−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）エチル）安息香酸メチル77.2gを得た。
NMR(CDCl₃)δ値：1.17(9H,s),1.47(3H,d,J=7.1Hz),3.93(3H,s),5,4-5.6(1H,m),7.1-7.6(4H,m),7.86(1H,dd,J=7.1,1.2Hz)

比較例２（特許文献１、実施例II−２）

２−｛（１Ｒ）−１−[（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ]エチル｝安息香酸メチル70gを硫酸560mLに溶解し、この溶液に0℃でＮ−ブロモイソシアヌル酸ナトリウム64.2gを加え、氷冷下で3時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン420mLおよび水1050mLの混合溶媒に加え、不溶物を濾過した後、有機層を分取した。得られた有機層を0.5mol/L水酸化ナトリウム水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシクロヘキサンで再結晶し、無色結晶の５−ブロモ−２−｛（１Ｒ）−１−[（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ]エチル｝安息香酸メチル74.2gを得た。
NMR(CDCl₃)δ値：1.16(9H,s),1.45(3H,d,J=7.1Hz),3.93(3H,s),5.3-5.7(1H,m),6.8-7.0(1H,m),7.28(1H,d,J=8.3Hz),7.59(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.00(1H,d,J=2.2Hz)

実施例および比較例の対比を表１に示す。

実施例２の収率は、７３％であった。比較例の収率は、６３％であった。実施例の収率は、比較例の収率よりも１０％向上した。
実施例２は、減圧下で溶媒を濃縮する工程を含まなかった。一方、比較例は、減圧下で溶媒を濃縮する工程を含んでいた。
実施例２は、塩化メチレンを使用しなかった。一方、比較例は、塩化メチレンを使用した。
実施例２は、工程の途中に濾過操作を含まなかった。一方、比較例は、工程の途中に濾過操作を含んでいた。
実施例２で使用される反応容器の最小の数は、２であった。一方、比較例は、７であり、多くの反応容器を必要とした。
以上の結果から明らかなように、本発明の製造法は、従来の製造法よりも工業的製造法として優れている。

Claims (8)

1. 一般式
   

   

   「式中、Ｒ^１は、置換されていてもよい低級アルキル基を示す。」で表される化合物を、リチオ化後、二酸化炭素と反応し、一般式
   

   

   「式中、Ｒ^１は、前記と同様の意味を有する。」で表される安息香酸誘導体またはその塩とし、得られた安息香酸誘導体またはその塩を、単離することなく、酸およびアルコールの存在下、臭素化剤と反応すること特徴とする、一般式
   

   

   「式中、Ｒ^２は、低級アルキル基を；Ｒ^１は、前記と同様の意味を有する。」で表される５−ブロモ−２−（１−（置換アミノ）エチル）安息香酸エステルの製造法。
2. 一般式
   

   

   「式中、Ｒ^１は、置換されていてもよい低級アルキル基を示す。」で表される安息香酸誘導体またはその塩を、酸およびアルコールの存在下、臭素化剤と反応すること特徴とする、一般式
   

   

   「式中、Ｒ^２は、低級アルキル基を；Ｒ^１は、前記と同様の意味を有する。」で表される５−ブロモ−２−（１−（置換アミノ）エチル）安息香酸エステルの製造法。
3. 反応が、単一の反応容器中で行われること特徴とする、請求項２記載の製造法。
4. Ｒ^１が、ｔｅｒｔ−ブチル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造法。
5. Ｒ^２が、メチル基およびエチル基から選ばれる基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造法。
6. 酸が、硫酸およびリン酸の混合物、硫酸およびポリリン酸の混合物ならびにポリリン酸から選ばれる酸である請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造法。
7. 酸が、硫酸およびポリリン酸の混合物ならびにポリリン酸から選ばれる酸である請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造法。
8. 臭素化剤が、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造法。