JPH11269179A - １−アルキルイソインドリン−５−ボロン酸誘導体の製造法およびその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】抗菌剤用化合物の製造中間体である一般式２の
１−アルキルイソインドソン−５−ボロン酸誘導体の製
造法およびそのさらに製造中間体である一般式６の２−
アミノアルキル−５−ハロゲノベンジルアルコール誘導
体を提供する。 【解決手段】 ［Ｒ^１はアルキル基；Ｒ^２は水素、アミノ保護基、置換
されてもよいアルキル、シクロアルキル、アルキルスル
ホニル、アリールスルホニル、アシルまたはアリール
基；Ｒ^４とＲ^５は水素もしくは低級アルキル基または一
緒になってホウ素を含有する環；Ｘはハロゲンを示
す。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明に属する技術分野】本発明は、抗菌剤として有用
な一般式［１］

【化７】 「式中、Ｒ^１は、アルキル基を；Ｒ^２は、水素原子、ア
ミノ保護基、置換されていてもよいアルキル、シクロア
ルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ア
シルまたはアリール基を；Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン
原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシもし
くはアルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシ
ルもしくはアミノ基またはニトロ基を；Ｒ^７は、水素原
子またはカルボキシル保護基を；Ｒ^８は、置換されてい
てもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ
ールまたは複素環式基を；Ａは、ＣＨまたはＣ−Ｙ（Ｙ
は、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、ア
ルコキシもしくはアルキルチオ基または保護されていて
もよいヒドロキシ基を示す。）を、それぞれ示す。」で
表されるキノロンカルボン酸またはその塩を製造するた
めの有用な中間体の製造法およびその中間体自体に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】一般式［１］の化合物の製造法として、
ＷＯ９７／２９１０２に記載の方法が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】一般式［１］の化合物
の中で、Ｔ−３８１１と名付けられたつぎの化合物は、
抗菌剤としてとりわけ優れた化合物であり、このものの
工業的製造法の開発が求められていた。

【化８】

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するた
め、本発明者らは鋭意研究を行った結果、一般式［２］

【化９】 「式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記と同じ意味を有し、Ｒ
^４およびＲ^５は、水素原子もしくは低級アルキル基また
は一緒になって形成されるホウ素原子を含有する環を示
す。」で表される１−アルキルイソインドリン−５−ボ
ロン酸誘導体が、一般式［１］のキノロンカルボン酸を
工業的に製造する際の優れた中間体であることを見出
し、その製造法を種々検討し、本発明を完成した。さら
に、本発明者らは、一般式［６］

【化１０】 「式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記と同じ意味を有し、Ｘ
は、ハロゲン原子を示す。」で表される２−アミノアル
キル−５−ハロゲノベンジルアルコール誘導体またはそ
の塩が一般式［１］のキノロンカルボン酸を工業的に製
造する際の優れた中間体であることを見出し、本発明を
完成した。

【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。本明細書
において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキ
ル基とは、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イ
ソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、te
rt−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオク
チルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−１０アルキル基
を；低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n
−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s
ec−ブチル、tert−ブチルおよびペンチルなどの直鎖状
または分枝鎖状Ｃ_１−５アルキル基を；アルケニル基と
は、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテ
ニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_２−１０アルケニル
基を；低級アルケニル基とは、例えば、ビニルおよびア
リルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_２−５アルケニル基
を；シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルな
どのＣ _３−６シクロアルキル基を；

【０００６】アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エ
トキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよ
びオクチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ
_１−１０アルコキシ基を；低級アルコキシ基とは、例え
ば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポ
キシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、te
rt−ブトキシおよびペンチルオキシなどの直鎖状または
分枝鎖状Ｃ_１−５アルコキシ基を；低級アルコキシカル
ボニル基とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシ
カルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキ
シカルボニルおよびペンチルオキシカルボニルなどの低
級アルコキシ−ＣＯ−基（低級アルコキシは、上記した
直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−５アルコキシ基を示す。）
を；低級アルキルアミノ基とは、例えば、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペ
ンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、
ジブチルアミノおよびジペンチルアミノなどの直鎖状ま
たは分枝鎖状Ｃ_１−５アルキル基で置換されたアミノ基
を；

【０００７】アルキルチオ基とは、例えば、メチルチ
オ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチ
オ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、
ヘプチルチオおよびオクチルチオなどの直鎖状または分
枝鎖状Ｃ_１−１０アルキルチオ基を；低級アルキルチオ
基とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチ
ルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオおよびペ
ンチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−５アルキ
ルチオ基を；アルキルスルホニル基とは、例えば、メチ
ルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホ
ニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニ
ル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、t
ert−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシ
ルスルホニル、ヘプチルスルホニルおよびオクチルスル
ホニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−１０アルキル
スルホニル基を；低級アルキルスルホニル基とは、例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピ
ルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルス
ルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホ
ニル、tert−ブチルスルホニルおよびペンチルスルホニ
ルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−５アルキルスルホ
ニル基を；アシル基とは、例えば、ホルミル基、アセチ
ルおよびエチルカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状
Ｃ_２−５アルカノイル基並びにベンゾイルおよびナフチ
ルカルボニルなどのアロイル基を；アリール基とは、例
えば、フェニルおよびナフチル基を；アリールスルホニ
ル基とは、例えば、フェニルスルホニルおよびナフチル
スルホニル基を；複素環式基とは、該環を形成する異項
原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ば
れる１つ以上の異項原子を含む４員、５員もしくは６員
環またはそれらの縮合環、例えば、オキセタニル、チエ
タニル、アゼチジニル、フリル、ピロリル、チエニル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、ピロリジニル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリル、ピリミジ
ニルおよびモルホリニル基を、それぞれ意味する。

【０００８】アミノ基および低級アルキルアミノ基の保
護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得
るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカル
ボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、o
−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、
トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェ
ニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert
−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルア
ゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシ
カルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−
ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、
１−アダマンチルオキシカルボニル、８−キノリルオキ
シカルボニルおよびピバロイルなどのアシル基；ベンジ
ル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級
アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジ
ニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスル
ホニルおよびp−トルエンスルホニルなどのアルキル−
もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アル
キリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデ
ン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２
−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級
アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレ
ンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシ
リデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、
２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセ
チルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−
オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン
基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリル
などのジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホス
ホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジ
オキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式ア
ルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基
などが挙げられる。

【０００９】カルボキシル保護基としては、通常のカル
ボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含
み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、１,１ジメチルプロピル、ブチルおよびtert−ブチ
ルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなど
のアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチ
ル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジルおよびビ
ス（p−メトキシフェニル）メチルなどのアル低級アル
キル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p−ニト
ロベンゾイルメチル、p−ブロモベンゾイルメチルおよ
びp−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル
−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２
−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,
２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキ
ル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アル
キルシリル−低級アルキル基；アセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルな
どのアシルオキシ−低級アルキル基；フタルイミドメチ
ルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−
低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル
基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２
−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アル
コキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどの
アル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメ
チルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチ
オ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリー
ルチオ−低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロ
ペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどの
低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロ
ピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチ
ルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびte
rt−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基
などが挙げられる。

【００１０】ヒドロキシル保護基としては、通常のヒド
ロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含
み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカ
ルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル，イソブチルオキシカルボニ
ル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリク
ロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキ
シカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカル
ボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニ
ル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニ
ル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチ
ルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−
エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリ
ルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセ
チル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチ
ル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチ
ル、tert−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび
２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；ア
リルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p−メトキシ
ベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメ
チルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テト
ラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒ
ドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式
基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキ
シメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−ト
リクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル−
１−メトキシエチルなどの低級アルザキシ−および低級
アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよ
びp−トルエンスルホニルなどの低級アルキル−および
アリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、ト
リエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイ
ソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert
−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルお
よびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シ
リル基などが挙げられる

【００１１】Ｒ^２aおよびＲ^２におけるアルキル、シク
ロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、アシルまたはアリール基；Ｒ^６におけるアルキル、
アルコキシまたはアルキルチオ基；Ｒ^８におけるアルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素
環式基；Ｙにおけるアルキル、アルコキシまたはアルキ
ルチオ基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていて
もよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキ
シル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されてい
てもよい低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール
基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲン原
子で置換された低級アルキル基などの一つ以上の基で置
換されていてもよい。

【００１２】Ｒ^４およびＲ^５が一緒になって形成される
ホウ素原子を含有する環としては、該環を形成する異項
原子として酸素原子および窒素原子から選ばれる１つ以
上の異項原子を含む５員〜８員環またはそれらの縮合
環、例えば、1,3,2−ジオキサボロラン、1,3,2−ジオキ
サボリナン、1,3,5,2−ジオキサアザボリナン、1,3,5,2
−トリキサボリナン、1,3,6,2−トリオキサボロカン、
1,3,6,2−ジオキサアザボロカンなどが挙げられる。つ
ぎに、本発明の製造方法について説明する。

【００１３】

【式１】

【００１４】［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^３、
Ｒ^４、Ｒ^５およびＸは、上記と同じ意味を有する。］ 一般式［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、
［７］および［８］の化合物は、塩とすることもでき、
それらの塩としては、通常知られているアミノ基などの
塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基な
どの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基
における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および
硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、乳酸、クエン
酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機
カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスル
ホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸と
の塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナ
トリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カ
ルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属と
の塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル
モルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β
−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ'−
ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との
塩などを挙げることができる。

【００１５】（１）一般式［４］の化合物またはその塩
の製法 一般式［３］の化合物またはその塩に塩基を反応させ、
ついで二酸化炭素、ハロゲン化ギ酸エステルまたは炭酸
エステルを反応することにより、一般式［４］の化合物
またはその塩を製造することができる。この反応に使用
される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないもので
あればよく、例えば、n−ヘキサンおよびシクロヘキサ
ンなどの脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、１,２
−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキ
サンなどのエーテル類などが挙げられ、これらの溶媒は
混合して使用してもよい。この反応に使用される塩基と
しては、例えば、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリ
チウム、フェニルリチウムおよびメチルリチウムなどの
アルキル金属試薬、またはリチウムジイソプロピルアミ
ドおよびリチウムビストリメチルシリルアミドなどのア
ミド塩基が挙げられる。ハロゲン化ギ酸エステルとして
は、例えば、クロルギ酸メチルおよびクロルギ酸エチル
などが挙げられる。炭酸エステルとしては、例えば、炭
酸ジメチル、炭酸ジエチルおよび炭酸ジフェニルなどが
挙げられる。塩基並びに二酸化炭素、ハロゲン化ギ酸エ
ステルまたは炭酸エステルの使用量は、一般式［３］の
化合物またはその塩に対して、２モル以上、好ましく
は、２〜３モルである。この反応は通常、−７０〜２０
℃、好ましくは、−５０〜０℃で、１０分〜２４時間実
施すればよい。得られた一般式［４］の化合物またはそ
の塩は、単離せずにそのままつぎの反応に用いてもよ
い。

【００１６】（２）一般式［５］の化合物またはその塩
の製法 一般式［４］の化合物またはその塩をハロゲン化反応に
付すことにより、一般式［５］の化合物またはその塩を
製造することができる。この反応に使用される溶媒とし
ては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例
えば、酢酸などのカルボン酸類；四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素；硫酸および塩酸などの無機酸並びに水
などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよ
い。この反応に使用されるハロゲン化剤としては、例え
ば、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン元素、また
はN−ブロモコハク酸イミドおよびＮ−ブロモイソシア
ヌル酸ナトリウムなどのイソシアヌル酸のハロゲン体な
どの有機ハロゲン化合物が挙げられる。ハロゲン化剤の
使用量は、一般式［４］の化合物またはその塩に対し
て、等モル以上、好ましくは、１〜1.5モルである。こ
の反応は通常、−１０〜１００℃、好ましくは、０〜３
０℃で、１０分〜２４時間実施すればよい。得られた一
般式［５］の化合物またはその塩は、単離せずにそのま
まつぎの反応に用いてもよい。

【００１７】（３）一般式［８］の化合物またはその塩
の製法 一般式［５］の化合物またはその塩を、還元することに
よって一般式［６］の化合物またはその塩とした後、閉
環反応に付すか、または閉環することによって一般式
［７］の化合物またはその塩とした後、還元反応に付す
ことにより、一般式［８］の化合物またはその塩を製造
することができる。この還元反応に使用される溶媒とし
ては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例
えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール
などのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１,２−ジメトキシエタンおよびジエチレングリコ
ールジメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリ
ルなどのニトリル類；N,N−ジメチルホルムアミドなど
のアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド
類、並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は混合して
使用してもよい。この反応に使用される還元剤として
は、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのア
ルカリ金属；マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ
土類金属；亜鉛、アルミニウム、クロム、チタン、鉄、
サマリウム、セレン、ハイドロサルファイトナトリウム
などの金属およびそれらの金属塩；水素化ジイソブチル
アルミニウム、水素化トリアルキルアルミニウム、水素
化スズ化合物、ヒドロシランなどの金属水素化物；水素
化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホ
ウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウムなどの水素化ホ
ウ素錯化合物；水素化アルミニウムリチウムなどの水素
化アルミニウム錯化合物；ボラン、アルキルボランなど
が挙げられる。この反応に用いられる還元剤の使用量
は、還元剤の種類により異なるが、０.２５モル以上必
要であり、例えば、水素化ホウ素錯化合物の場合、一般
式［５］の化合物もしくは一般式［７］の化合物または
それらの塩に対して、０.２５モル以上、好ましくは０.
２５〜２モルである。この反応は、通常、−２０〜１０
０℃、好ましくは、０〜５０℃で、１０分〜２４時間実
施すればよい。

【００１８】この閉環反応に使用される溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシ
エタンおよびジエチレングリコールジメチルエーテルな
どのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；N,
N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類；ベンゼン、トルエン
およびキシレンなどの芳香族炭化水素類などが挙げら
れ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。一般式
［５］の化合物またはその塩を閉環反応に付し一般式
［７］の化合物またはその塩に導く場合、または一般式
［６］の化合物またはその塩のヒドロキシル基を活性化
した後閉環反応に付し一般式［８］の化合物またはその
塩に導く場合、所望に応じて用いられる塩基としては、
例えば、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−
ブトキシドおよび水素化ナトリウムなどが挙げられ、そ
の使用量は、一般式［５］の化合物もしくは一般式
［６］の化合物またはそれらの塩に対して、等モル以
上、好ましくは、１〜1.5モルである。この反応は通
常、０〜１００℃、好ましくは、０〜３０℃で、１０分
〜２４時間実施すればよい。このようにして得られた一
般式［８］の化合物またはその塩は、単離せずにそのま
まつぎの反応に用いてもよい。

【００１９】（４）一般式［２］の化合物またはその塩
の製法 一般式［８］の化合物またはその塩をホウ酸化反応に付
すことにより、一般式［２］の化合物またはその塩を製
造することができる。具体的には、例えば、第４版実験
化学講座、24巻、第61〜90頁（1992年）に記載の方法に
準じて、一般式［８］の化合物またはその塩をリチオ化
あるいはグリニャール反応に付した後、ホウ酸トリアル
キルと反応させることによって得ることができる。この
反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ないものであればよく、例えば、n−ヘキサンおよびシ
クロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランお
よびジオキサンなどのエーテル類などが挙げられ、これ
らの溶媒は混合して使用してもよい。この反応に使用さ
れるリチオ化剤としては、例えば、n−ブチルリチウ
ム、tert−ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびメ
チルリチウムなどのアルキル金属試薬、またはリチウム
ジイソプロピルアミドおよびリチウムビストリメチルシ
リルアミドなどのアミド塩基が挙げられ、また、グリニ
ャール試薬は金属マグネシウムを反応させることにより
得ることができる。この反応に使用されるホウ酸トリア
ルキルとしては、例えば、ホウ酸トリメチル、ホウ酸ト
リエチル、ホウ酸トリイソプロピルおよびホウ酸トリブ
チルなどが挙げられる。リチオ化剤、金属マグネシウム
およびホウ酸トリアルキルの使用量は、一般式［８］の
化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましく
は、１〜２モルである。この反応は通常、−７０〜５０
℃、好ましくは、−６０〜０℃で、１０分〜２４時間実
施すればよい。得られた一般式［２］の化合物またはそ
の塩は、単離せずにそのままつぎの反応に用いてもよ
い。このようにして得られた一般式［２］の化合物また
はその塩を、例えば、保護、脱保護することによって、
他の一般式［２］の化合物またはその塩に誘導すること
ができる。

【００２０】上で述べた製造法における一般式［２］〜
［８］の化合物またはそれらの塩において、異性体（例
えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）
が存在する場合、これらの異性体を使用することがで
き、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を
使用することができる。また、一般式［３］〜［８］の
化合物またはそれらの塩において、アミノ基、ヒドロキ
シル基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらか
じめこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応
後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することも
できる。

【００２１】つぎに、一般式［２］の化合物またはその
塩を原料とした一般式［１］の化合物またはその塩の製
造法について説明する。

【００２２】

【式２】

【００２３】「式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、
Ｒ^７、Ｒ^８およびＡは、上記と同じ意味を有し、Ｚは、
塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。」

【００２４】一般式［１］の化合物またはその塩は、塩
基の存在下または不存在下、パラジウム錯体触媒を用い
て、一般式［９］の化合物またはその塩と一般式［２］
の化合物またはその塩をカップリング反応に付すことに
よって得ることができる。この反応で使用される溶媒と
しては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限
定されないが、例えば、水；メタノール、エタノールお
よびプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トル
エンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチ
レン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
ニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよ
びジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸エチルお
よび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチ
ルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどの
ニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ
−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、
これらの溶媒は混合して使用してもよい。この反応で所
望に応じて用いられる塩基としては、例えば、炭酸水素
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチ
ルアミンなどが挙げられる。この反応で用いられるパラ
ジウム錯体触媒としては、例えば、PdCl_２(PPh_３)_２、P
d(PPh_３)_４、PdCl_２[P(o−tolyl)_３]_２、PdCl_２＋2P(OE
t)_３およびPdCl_２(PhCN)_２［但し、Phはフェニル基、Et
はエチル基およびtolylはトリル基を、それぞれ示
す。］などが挙げられる。一般式［２］の化合物または
その塩の使用量は、一般式［９］の化合物またはその塩
に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜1.5倍モルで
ある。このカップリング反応は、通常、不活性気体（例
えば、アルゴン、窒素）雰囲気下、50〜170℃で、１分
〜24時間実施すればよい。一般式［１］の化合物の塩と
しては、上記した一般式［２］〜［８］の化合物の塩と
同様の塩が挙げられる。一般式［９］の化合物またはそ
の塩は、例えば、ＷＯ９７／２９１０２に記載の方法で
製造することができる。

【００２５】

【実施例】つぎに、本発明を参考例、実施例および製造
例を挙げて説明するが本発明はこれらに限定されるもの
ではない。

【００２６】参考例１ 水酸化ナトリウム130ｇを水1300mlに溶解し、これに
（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン188gを懸濁させた
後、ピバロイルクロリド287mlを20℃で40分間を要して
滴下する。同温度で1時間30分攪拌し、析出結晶を濾取
すれば、Ｎ−[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]−２,２−
ジメチルプロパンアミド289gを得る。 [α]_Ｄ=97(29℃,c=1.0,CHCl_３) IR(KBr)cm^−１：ν_ｃ＝ｏ 1637 NMR(CDCl_３)δ値：1.20(9H,s),1.48(3H,d,J=6.8Hz),5.1
1(1H,m),5.8(1H,brs),7.31(5H,s)

【００２７】実施例１ Ｎ−[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]−２,２−ジメチル
プロパンアミド77.7gをテトラヒドロフラン466mlに溶解
し、この溶液に−30℃でn−ブチルリチウムのn−ヘキサ
ン溶液(1.6モル溶液)500mlを30分間を要して滴下する。
滴下後0℃に昇温し同温度で1時間30分攪拌後、再び−30
℃まで冷却した後、二酸化炭素を導入する。導入後反応
混合物を酢酸エチル500mlおよび水932mlの混合溶媒に加
え、水層を分取する。水層に塩化メチレン200mlを加え
た後6Ｎ塩酸でpH3に調整し、有機層を分取する。有機層
から減圧下に溶媒を留去して得られた残留物をメタノー
ル310mlに溶解し、この溶液にメタンスルホン酸72.6ｇ
を加え、3時間加熱還流する。40℃に冷却後水777mlを滴
下して晶出した結晶を濾取すれば、無色結晶の２−
｛（１Ｒ）−１−[（２，２−ジメチルプロパノイル）
アミノ]エチル｝安息香酸メチル77.2gを得る。 [α]_Ｄ=52(29℃,c=1.0,CHCl_３) IR(KBr)cm^−１：ν_ｃ＝ｏ 1722,1639 NMR(CDCl_３)δ値：1.17(9H,s),1.47(3H,d,J=7.1Hz),3.9
3(3H,s),5,4-5.6(1H,m),7.1-7.6(4H,m),7.86(1H,dd,J=
7.1,1.2Hz)

【００２８】実施例２ ２−｛（１Ｒ）−１−[（２,２−ジメチルプロパノイ
ル）アミノ]エチル｝安息香酸メチル70gを硫酸560mlに
溶解し、この溶液に0℃でＮ−ブロモイソシアヌル酸ナ
トリウム64.2gを加え、氷冷下で3時間攪拌する。反応混
合物を塩化メチレン420mlおよび水1050mlの混合溶媒に
加え、不溶物を濾過した後有機層を分取する。得られた
有機層を0.5N水酸化ナトリウム水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をシクロヘキサンで再結晶すれば、無色結晶の
５−ブロモ−２−｛（１Ｒ）−１−[（２，２−ジメチ
ルプロパノイル）アミノ]エチル｝安息香酸メチル74.2g
を得る。 [α]_Ｄ=53(29℃,c=1.0,CHCl_３) IR(KBr)cm^−１：ν_ｃ＝ｏ 1726,1709,1637 NMR(CDCl_３)δ値：1.16(9H,s),1.45(3H,d,J=7.1Hz),3.9
3(3H,s),5.3-5.7(1H,m),6.8-7.0(1H,m),7.28(1H,d,J=8.
3Hz),7.59(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.00(1H,d,J=2.2Hz)

【００２９】実施例３ エタノール420mlに、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム1
3.4gおよび5−ブロモ−２−｛（１Ｒ）−１−[（２,２
−ジメチルプロパノイル）アミノ]エチル｝安息香酸メ
チル70.0gを懸濁させ、0℃で塩化カルシウム19.6gを加
えた後、氷冷下で4時間攪拌する。反応液を1N塩酸359ml
に滴下した後、塩化メチレン840mlおよび水231mlを加
え、有機層を分取する。得られた有機層を水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をジエチレングリコールモノメチル
エーテル250mlに溶解し、トリエチルアミン32.4mlを添
加した後、氷冷下で塩化メタンスルホニル16.7mlを30分
間を要して滴下し、さらに氷冷下30分攪拌する。反応液
を水1120mlに滴下して晶出した結晶を濾取すれば、無色
結晶の５−ブロモ−２−｛（１Ｒ）−１−[（２,２−ジ
メチルプロパノイル）アミノ]エチル｝ベンジルメタン
スルホネート70gを得る。 [α]_Ｄ=26(26℃,c=1.0,CHCl_３) IR(KBr)cm^−１：ν_ｃ＝ｏ 1646 NMR(CDCl_３)δ値：1.16(9H,s),1.47(3H,d,J=6.8Hz),3.0
4(3H,s),5.0-5.3(1H,m),5.22(1H,d,J=11.8Hz),5.60(1H,
d,J=11.8Hz)5.8-6.0(1H,m),7.20(1H,d,J=9.0Hz),7.5−
7.6(2H,m)

【００３０】実施例４ ５−ブロモ−２−｛（１Ｒ）−１−[（２,２−ジメチル
プロパノイル）アミノ]エチル｝ベンジルメタンスルホ
ネート25gをジエチレングリコールジメチルエーテル200
mlに溶解し、この溶液に０℃でナトリウムtert−ブトキ
シド6.73gを加え、５℃で２時間攪拌する。反応混合物
に水150mlを滴下して晶出した結晶を濾取すれば、無色
結晶の１−[（１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−２,３
−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル]−２,２−ジメ
チル−１−プロパノン16.9gを得る。 [α]_Ｄ=3(29℃,c=1.0,CHCl_３) IR(KBr)cm^−１：ν_ｃ＝ｏ 1616 NMR(CDCl_３)δ値：1.32(9H,s),1.44(3H,d,J=6.4Hz),4.8
3(1H,d,J=14.5Hz),5.04(1H,d,J=14.5Hz),5.38(1H,q,J=
6.4Hz),7.0-7.5(3H,m)

【００３１】実施例５ １−[（１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−２,３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−２−イソインドリル]−２,２−ジメチル−
１−プロパノン16.5gを6N塩酸130ml中5時間加熱還流す
る。反応混合物を室温まで冷却後、反応液をトルエンで
洗浄した後、5N水酸化ナトリウム水で中和し、塩化メチ
レン81mlで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、トリエチルアミン8mlを加え、さらに塩化
トリチル15.25g添加して室温で1時間攪拌する。反応混
合物を水で洗浄した後、減圧下に溶媒を留去して得られ
た残留物をイソプロピルアルコールで再結晶すれば、淡
紫色結晶の（１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−２−ト
リチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール16.7g
を得る。 [α]_Ｄ=92(29℃,c=1.0,CHCl_３) IR(KBr)cm^−１：ν_ｃ＝ｏ 1596NMR(CDCl_３)δ値：1.37
(3H,d,J=6.4Hz),3.99(1H,d,J=16.8Hz),4.3-4.6(2H,m),
6.5-7.6(18H,m)

【００３２】実施例６ ５−ブロモ−２−｛（１Ｒ）−１−[（２,２−ジメチル
プロパノイル）アミノ]エチル｝安息香酸メチル10.0gを
トルエン100mlに溶解させ、ナトリウムtert−ブトキシ
ド3.1gを加えた後、氷冷下で15分間攪拌する。反応液を
水150mlおよび酢酸エチル100mlの混合溶媒に加え、2N塩
酸で中和した後、有機層を分取する。得られた有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をイソプロピ
ルアルコールで再結晶すれば、無色結晶の(３Ｒ）−６
−ブロモ−３−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１−
イソインドロン5.7gを得る。 [α]_Ｄ=17.7(29℃,c=1.0,CHCl_３) IR(KBr)cm^−１：ν_ｃ＝ｏ 1702,1655 NMR(CDCl_３)δ値：1.51(3H,d,J=6.8Hz),4.68(1H,q,J=6.
8Hz),7.31(1H,d,J=7.8Hz),7.69(1H,dd,J=7.8,1.7Hz),7.
95(1H,d,J=1.7Hz)

【００３３】実施例７ テトラヒドロフラン1200mlに、氷冷下で水素化ホウ素ナ
トリウム60.3gおよび(３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチル
−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１−イソインドロン40.0gを
懸濁させ、0℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体3
01gを加えた後、3時間加熱還流する。反応液を冷却後、
水2000mlおよび塩化メチレン700mlの混合溶媒に加え、5
N水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整し、有機層を分
取する。得られた有機層を水で洗浄後、減圧下に溶媒を
留去してその残留物を6N塩酸200mlに溶解し、トルエン1
00mlを加えて5分間加熱還流する。反応液を冷却後、水
層を5N水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整して、塩化
メチレン200mlで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去すれば、赤色油状物
の（１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール30gを得る。 NMR(CDCl_３)δ値：1.41(3H,d,J=6.3Hz),2.27(1H,s),3.8
-4.6(3H,m),7.0-7.6(3H,m)

【００３４】実施例８ （１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール30gをエタノール120mlに溶解
し、濃塩酸12mlを加え減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をイソプロピルアルコールで再結晶すれば、赤
色結晶の（１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩27.7gを得る。 [α]_Ｄ=12.8(27℃,c=1.00,CHCl_３) IR(KBr)cm^−１：1602,1593

【００３５】実施例９ （１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール塩酸塩3.2gを塩化メチレン32ml
に懸濁させ、トリエチルアミン3.94mlを加えた後、塩化
トリチル3.95gを塩化メチレン10mlに溶解して添加し室
温で２時間攪拌する。反応混合物を水で洗浄した後、減
圧下に溶媒を留去して得られた残留物をイソプロピルア
ルコールで再結晶すれば、淡紫色結晶の（１Ｒ）−５−
ブロモ−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール4.83gを得る。本化合物の物性
値は、先の実施例５で得られた化合物の物性値と一致し
た。

【００３６】実施例１０ （１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−２−トリチル−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール13.5gをテトラ
ヒドロフラン67.5mlに溶解し、この溶液に−50℃でn−
ブチルリチウムのn−ヘキサン溶液(1.66モル溶液)19.7m
lを10分間を要して滴下する。同温度で45分攪拌後ホウ
酸トリイソプロピル5.87gを15分間を要して滴下し、さ
らに同温度で1時間攪拌する。反応液を水67.5mlに加え1
0℃で1時間攪拌後、酢酸でpH7に調整し有機層を分取
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をシクロヘキサンで再結晶
すれば、茶灰色結晶の（１Ｒ）−１−メチル−２−トリ
チル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボ
ロン酸8.6gを得る。 [α]_Ｄ=59(28℃,c=1.0,CHCl_３) IR(KBr)cm^−１：ν_Ｂ−Ｏ 1356 NMR(CDCl_３)δ値：1.40(3H,d,J=6.3Hz),4.1-4.8(3H,m),
6.6-7.8(18H,m)

【００３７】実施例１１ （１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸1gを、テトラヒ
ドロフラン4mlおよびヘキサン1.5mlの混合溶媒に懸濁さ
せ、ジエタノールアミン0.24gを加えて20分間攪拌す
る。晶出した結晶を濾取すれば、無色結晶の２−[（１
Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサ
アザボロカン0.88gを得る。 [α]_Ｄ=57.2(25℃,c=0.33,CHCl_３) IR(KBr)cm^−１：1490,1446 NMR(CDCl_３)δ値：1.18(3H,d,J=6.1Hz),2.4-4.6(12H,
m),6.5-7.8(18H,m)

【００３８】製造例１ ２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−
ジオキサアザボロカン1.34gを水2mlおよび酢酸エチル5m
lの混合溶媒に懸濁し、これに７−ブロモ−１−シクロ
プロピル−８−ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
1.0g、炭酸ナトリウム0.55gおよびビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（II）クロリド0.05gを加えた
後、窒素雰囲気下、3時間加熱還流する。反応混合物を
塩化メチレン10mlおよび水10mlの混合溶媒に加え、有機
層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をエタノールで再結晶すれば、
１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−
[（１Ｒ）１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−５−イソインドリル]−４−オキソ−１,４−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル1.55g
を得る。 [α]_Ｄ=32(27℃,c=1.0,CHCl_３) IR(KBr)cm^−１：ν_ｃ＝ｏ 1734,1690 NMR(CDCl_３)δ値：0.8-1.9(10H,m),3.9-4.9(6H,m),5.51
(1H,t,J=75Hz),6.7-8.0(19H,m),8.35(1H,d,J=8.0Hz),8.
66(1H,s)

【００３９】製造例２ ２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−
ジオキサアザボロカン13.5gを水50.6mlおよびジエチレ
ングリコールジメチルエーテル50.6mlの混合溶媒に懸濁
し、これに酢酸1.58mlを加えて30分間攪拌する。さらに
７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメト
キシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル10.1g、炭酸ナトリウム5.59gお
よびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）
クロリド0.088gを加えた後、窒素雰囲気下、２時間加熱
還流する。反応混合物を4０℃に冷却後、有機層を分取
する。得られた有機層にエタノール30mlを加え、晶出す
る結晶を濾過すれば、１−シクロプロピル−８−ジフル
オロメトキシ−７−[（1Ｒ）１−メチル−２−トリチル
−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル]−４−
オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エ
チルエステル17.3gを得る。本化合物の物性値は、製造
例１で得られた化合物の物性値と一致した。

【００４０】

【発明の効果】本発明の製造法は、抗菌剤として有用な
一般式［１］の化合物の中間体である一般式［２］の化
合物またはその塩を工業的製造法として有用である。さ
らに、一般式［６］の化合物は一般式［１］の中間体と
して有用である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ^１は、アルキル基を；Ｒ^２ａは、アミノ保護
   基、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、
   アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルまた
   はアリール基を、それぞれ示す。」で表されるフェニル
   アルキルアミン誘導体に、塩基の存在下、二酸化炭素、
   ハロゲン化ギ酸エステルまたは炭酸エステルを反応さ
   せ、一般式 【化２】 「式中、Ｒ^１は上記と同じ意味を有し、Ｒ^２は、水素原
   子、アミノ保護基、置換されていてもよいアルキル、シ
   クロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
   ル、アシルまたはアリール基を；Ｒ^３は、水素原子また
   はカルボキシル保護基を、それぞれ示す。」で表される
   ２−アミノアルキル安息香酸誘導体またはその塩を得、
   ついでハロゲン化反応に付し、一般式 【化３】 「式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、上記と同じ意味を有
   し、Ｘは、ハロゲン原子を示す。」で表される２−アミ
   ノアルキル−５−ハロゲノ安息香酸誘導体またはその塩
   を得、ついで、還元反応後、閉環反応に付すか、または
   閉環反応後、還元反応に付し、一般式 【化４】 「式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸは、上記と同じ意味を有す
   る。」で表される１−アルキル−５−ハロゲノイソイン
   ドリン誘導体またはその塩を得、ついで、ホウ酸化反応
   に付すことを特徴とする一般式 【化５】 「式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記と同じ意味を有し、Ｒ
   ^４およびＲ^５は、水素原子もしくは低級アルキル基また
   は一緒になって形成されるホウ素原子を含有する環を示
   す。」で表される１−アルキルイソインドリン−５−ボ
   ロン酸誘導体またはその塩の製造法。
2. 【請求項２】Ｒ^１が低級アルキル基；Ｒ^2aがアミノ保護
   基；Ｒ^２が水素原子またはアミノ保護基である請求項１
   記載の１−アルキルイソインドリン−５−ボロン酸誘導
   体またはその塩の製造法。
3. 【請求項３】一般式 【化６】 「式中、Ｒ^１は、アルキル基を；Ｒ^２は、水素原子、ア
   ミノ保護基、置換されていてもよいアルキル、シクロア
   ルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ア
   シルまたはアリール基を；Ｘは、ハロゲン原子を、それ
   ぞれ示す。」で表される２−アミノアルキル−５−ハロ
   ゲノベンジルアルコール誘導体またはその塩。