PT1849773E - Derivados de piperazina para o tratamento de dor e de incontinência urinária - Google Patents

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PT1849773E
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Takashi Sugane
Akio Kakefuda
Chikashi Saitoh
Takahiro Ishii
Tatsuhisa Takahashi
Takatoshi Kanayama
Jun Maeda
Fumie Narazaki
Kentaro Sato
Jotaro Suzuki
Chisato Kanai
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Astellas Pharma Inc
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE PIPERAZINA PARA O TRATAMENTO DE DOR Ξ DE INCONTINÊNCIA URINARIA
DOMÍNIO TÉCNICO A presente invenção tem por objecto um derivado heterocíclico de 1-carboxilato de piridilo, contendo azoto, não aromático ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que se utiliza como medicamento, especialmente como um medicamento para frequência urinária e incontinência urinária, um medicamento para bexiga hiperactiva e/ou um medicamento para a dor, que contém actividade inibidora de hidrolase de amida de ácido gordo (daqui para a frente referida como HAAG). A presente invenção também tem por objecto um processo para pesquisar um inibidor da actividade de HAAG que sirva como um medicamento para frequência urinária e incontinência urinária, um medicamento para bexiga hiperactiva e/ou um medicamento para a dor; e também tem por objecto uma composição farmacêutica para o tratamento de frequência urinária e incontinência urinária, para o tratamento de bexiga hiperactiva e/ou para o tratamento de dor, composição que contém a substância obtida de acordo com o processo de pesquisa da presente invenção ou que contém uma substância que inibe a actividade da hidrolase de amida de ácido gordo.
TÉCNICA ANTERIOR A hidrolase de amida de ácido gordo (HAAG) é conhecida por hidrolisar endocanabinóides para inactivá-los (ver as referências n°s. 1 a 4 fora das patentes). 0 endocanabinóide 1 é um termo genérico para uma substância biológica que actua num receptor de canabinóide para exibir a sua actividade fisiológica. Os endocanabinóides típicos são a anandamida, palmitoil-etanolamida, oleamida, 2-araquidonoil-glicerol; e são conhecidos por serem hidrolisados por HAAG perdendo a sua actividade. 0 A9-tetra-hidrocanabinol, que é considerado como o princípio activo da Cannabis (marijuana) é conhecido por activar um receptor de canabinóide (ver a referência 5 fora das patentes) .
Nos mamíferos, conhecem-se até agora dois tipos de receptores de canabinóides, CB1 e CB2. 0 CB1 é expresso nos sistemas nervosos central e periférico e, quando activado, exibe a sua acção mental e a sua acção analgésica. 0 CB2 é expresso nos sistemas imunitários e, quando activado, exibe a sua acção anti-inflamatória e a sua acção analgésica (e anti-inflamatória).
Por outro lado, num modelo de cistite de rato, um agonista do receptor de canabinóide aumenta a capacidade da bexiga e o limite da capacidade de urinar (referência 6 fora das patentes e referência 7 fora das patentes); e observam-se os efeitos secundários de alucinação, ilusão, taquicárdia, hipotensão ortostática, quando se administram agonistas dos receptores de canabinóides a animais, efeitos que não são observados quando se administra conjuntamente um inibidor de HAAG (referência 8 fora das patentes) . Por causa disto, é expectável que o inibidor de HAAG seja um medicamento para a frequência urinária e a incontinência urinária, um medicamento para a bexiga hiperactiva e/ou um medicamento para a dor.
Como compostos com actividade inibidora de HAAG, conhecem-se compostos capazes de servirem como analgésicos, 2 anti-epilépticos agentes anti-ansiedade, anti-epilépticos, antidepressivos, anti-heméticos, agentes cardiovasculares ou agentes glaucomatosos [derivados de ésteres aromáticos, policíclicos ou de alquilo C1-4 de anéis aromáticos ou ácidos carbâmicos de hidrocarbonetos alifáticos substituídos com fenilo (referência 1 das patentes) e ciclo-hexilcarbamato de fenilo (referência 2 das patentes)]. Os derivados de dioxano-2-alquilcarbamato, que são compostos que têm actividade inibidora de HAAG, estão descritos como medicamentos para a incontinência urinária, numa modalidade de um grande número de distúrbios aí listados (referência 3 das patentes). Contudo, a referência 3 das patentes não descreve os resultados experimentais que suportem o efeito dos fármacos para o tratamento de frequência urinária e de incontinência urinária e/ou para o tratamento de bexiga hiperactiva, não descrevendo qualquer sugestão para isso. 0 piperidino-1-carboxilato de 4-aminopiridilo-piperidina, um tipo de composto heterocíclico de 1-carboxilatos não aromáticos de piridilo contendo hidrogénio, é descrito como um inibidor de acetilcolina-esterase (referência 9 fora das patentes); contudo, a referência não descreve nada acerca de o composto poder ser um medicamento para a frequência urinária e a incontinência urinária e/ou um medicamento para a bexiga hiperactiva.
Referência 1 das patentes: W02003/065989
Referência 2 das patentes: W02004/033422
Referência 3 das patentes: JP-A 2003-192659
Referência 1 fora das patentes: Prostaglandins
Leukotrienes and Essential Fatty Acids, (England), 2002, Vol. 66, p. 143-160
Referência 2 fora das patentes: British Journal of Pharmacology (England), 2004, Vol. 141, p. 253-262 3
Referência 3 fora das patentes: Nature (England), 1996,
Vol. 384, p. 83-87
Referência 4 fora das patentes: Biochemical
Pharmacology, (EUA), 2001, Vol. 62, p. 517-526
Referência 5 fora das patentes: Current Medicinal Chemistry (EUA), 1999, Vol. 6, p. 635-664
Referência 6 fora das patentes: The Journal of
Neuroscience, 2002, Vol. 22, p. 7147-7153.
Referência 7 fora das patentes: Pain, 1998, Vol. 76, pp. 189-199
Referência 8 fora das patentes: Nature Medicine, (England), 2003, Vol. 9, p. 76-81
Referência 9 fora das patentes: Journal of
Pharmaceutical Science, 1992, Vol. 81, p. 380-385
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA PRESENTE INVENÇÃO
Um objecto da presente invenção consiste em providenciar um fármaco para a frequência urinária e a incontinência urinária, um fármaco para a bexiga hiperactiva e/ou um fármaco para a dor, que esteja isento dos efeitos secundários semelhantes aos dos canabinóides e que estejam isentos de problemas de adição. Outros objectos consistem em providenciar um processo para pesquisar uma substância que iniba a actividade de HAAG ou, melhor dizendo, um fármaco para frequência urinária e incontinência urinária, um fármaco para a bexiga hiperactiva e/ou um fármaco para a dor; e tem por objecto providenciar uma composição farmacêutica para o tratamento de frequência urinária e incontinência urinária, para o tratamento de bexiga hiperactiva e/ou para o tratamento de dor, composição essa que contém a substância obtida de acordo com o processo de pesquisa da presente 4 invenção ou uma substância capaz de inibir a actividade de uma hidrolase de amida de ácido gordo.
MEIOS PARA A RESOLUÇÃO DOS PROBLEMAS
Os requerentes estudaram assiduamente a produção de um composto com actividade inibidora de HAAG e, como resultado, encontraram novos derivados heterocíclicos de 1-carboxilato de piridilo contendo azoto.
Além disso, os requerentes verificaram, pela primeira vez, que quando um composto com actividade inibidora de HAAG é administrado a um rato que sofre de frequência urinária induzida por ciclofosfamida, então a capacidade efectiva da bexiga do rato aumenta e verificaram ainda que um composto que tenha actividade inibidora de HAAG tem um excelente efeito terapêutico num modelo da dor de rato, providenciando assim um processo de pesquisa de um fármaco para a frequência urinária e a incontinência urinária, um fármaco para bexiga hiperactiva e/ou um fármaco para dor, por meio da selecção de um inibidor de HAAG e, assim, completaram a presente invenção.
Especificamente, a presente invenção tem por objecto o seguinte: [1] Uma composição farmacêutica que contém um derivado heterocíclico de 1-carboxilato de piridilo, não aromático, contendo azoto, de fórmula geral (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para se utilizar num processo de tratamento de frequência urinária, incontinência urinária, bexiga hiperactiva e/ou dor: 5
R ο
R 4Γ (I) [os símbolos na fórmula (I) têm os seguintes significados: HET1 representa um anel heterocíclico, não aromático, com 5 a 7 átomos no núcleo, contendo azoto, R1, R2 e R3 têm significados iguais ou diferentes, representando, cada um (D H, (2) OH, (3) HO-CO-, (alquil inferior)-0-C0-, aril- (alquil inferior)-0-C0- ou H2N-CO-(aril-alquil inferior)-0-C0-, (4) ciano, (5) (alquil inferior)-C0-, (6) oxo (=0), (7) uma fórmula [R101-(0) mil ] m2-[ALQ1 eventualmente substituído com 0H]-(0)nl-, (ml e nl são iguais ou diferentes, representando, cada um, 0 ou 1, m2 representa de 1 a 5, ALQ1 representa alcileno inferior, alcenileno inferior ou alcinileno inferior, R101 representa 6 1 H, (ii) Arla eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em: (a) H2N-, (b) halogéneo, (c) ciano, (d) carboxilo eventualmente esterifiçado, (e) um grupo R1011aR102aN-CO-, (f) HET2, (g) Arla eventualmente substituído com halogéneo, ciano, OH, (alquil inferior)-0- ou alquilo inferior, Arla representa arilo, (h) alquilo inferior, (j) OH, (k) (alquil inferior)-0- eventualmente substituído com Arla ou halogeno-Arla, (l) HET2-C0- eventualmente substituído com halogéneo, Arla ou HETArla, HET2 representa um anel heterocíclico contendo azoto, HETArla representa heteroarilo contendo azoto, (s) HET2-CONR1011a-, (t) H2NC0NH-, e (u) carboxil-ALQ2a eventualmente esterifica-do, ALQ2a representa alquilo inferior ou alcenilo inferior, (iii) ALQ2a eventualmente substituído com um grupo R1011aR1012aN ou Arla, 7 R1011a e R1012a sao iguais ou diferentes, representando, cada um (a) H, (b) cALQ, cALQ representa um cicloalquilo, (c) ALQ2a eventualmente substituído com halogéneo, cALQ, OH, (alquil inferior)-0- ou Arla, ou (d) Arla-S02- eventualmente substituído com halogéneo, (iv) HET2 eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em (a) ALQ2a eventualmente substituído com Arla ou halogeno-Arla, (b) Arla, (c) HETArla eventualmente substituído com alquilo inferior, (d) Arla-C0- ou halogeno-Arla-CO-, (v) cALQ eventualmente substituído com ALQ2a, ou (vi) carboxilo eventualmente esterifiçado, (na qual, quando m2 está entre 2 e 5, então [R101-(O)ml] podem ser iguais ou diferentes), (8) um grupo R102-ALQ1N (R103)-C0-, R102 representa 1
H (ii) cALQ, (iii) HETArla, ou (iv) Arla eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em (a) HO, (b) ALQ2a-0-, (C) cALQ-ALQ1-0-, (d) cALQ-Arla-ALQ1-0-, e (e) Arla-ALQ1-0-, R103 representa (i) H, (ii) cALQ, (iii) ALQ2a eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em (a) HET2, (b) Arla, e (c) halogeno-Arla, (iv) HETArla, ou (v) Arla-[CO]ml eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em (a) cALQ, (b) H2N, (c) um grupo R1011aR1012aN-CO-, ou (d) ALQ2a, 9 (9) um grupo R104aR105aN-[CO] ml-ALQ1-,
Rio°a e Riosa sã0 iguais ou diferentes, representando, cada um, um grupo R103, (10) um grupo R106-ALQ3-L1-, R106 representa (i) um grupo R101-(0) ml-, (ii) um grupo R104aR105aN-, (iii) um grupo ALQ2a-C0NH-, ou (iv) um grupo Arla-C0NH-, ALQ3 representa alcileno inferior, alcenileno inferior ou cicloalcileno, L1 representa -C(=0)- ou -SO2-, (11) ALQ2a-C0NH- eventualmente substituído com Arla, (12) Arla substituído com halogéneo, (13) um grupo [R107-(0) ml ] m2-Ar2-(0) nl-, (Ar2 representa arileno, R107 representa (i) H, (ii) halogéneo, (iii) ALQ2a eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em (a) H0, (b) cALQ, (c) HET2, (d) Arla eventualmente substituído com halogéneo, alquilo inferior, (alquil inferior)-0-, um grupo R1011aR1012aN_ 10 [CO]p-, ciano ou carboxilo eventualmente esterifiçado, (e) carboxilo eventualmente esterifiçado, (f) HET2-[CO]p- eventualmente substituído com um grupo R1011aR1012aN-[CO] p-, e (g) um grupo R1011aR1012aN-[CO] p-, p indica 0 ou 1, (iv) um grupo R1011aR1012aN-[CO] p-, ou (v) um grupo R1011aR1012aN-[CO] p-Arla, na qual, quando m2 está entre 2 e 5, então [R107-(O)ml] podem ser iguais ou diferentes e ainda o grupo [R107-(0) ml ] m2 pode ser metilenodioxi para formar um anel), (14) um grupo [R107-(0) ml ] m2-Ar2-N (R103)-CO-, (na qual, quando m2 está entre 2 e 5, então [R107-(0)ml] podem ser iguais ou diferentes), (15) um grupo [R1011aR1012aN- [CO] ml ] m2-Ar2- (0) nl-, (na qual, quando m2 está entre 2 e 5, então [R1011aR1012aN-[CO] ml ] podem ser iguais ou diferentes), (16) um grupo [R108] m2-Ar2-L2-, [R108 representa (i) H, (ii) halogéneo, (iii) HO, (iv) cALQ-0-, (v) um grupo R109-ALQ1-(0) ml-, (R109 representa (a) H, (b) cALQ, 11 (c) Arla eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em d') halogéneo, (2') ciano, (3') no2, (4') ALQ2a eventualmente substituído com halogéneo, (5') HO, (6') ALQ2a-0- eventualmente substituído com halogéneo, {!') carboxilo eventualmente esterifiçado, ou (8') um grupo R104aR105aN- t HETAr la, ou um grupo R104aR105aN-[CO] ml 7-)1013-,-)1014-K-r grupo R R N-, -), (vi) um R1014 sao iguais ou diferentes, representando, cada um (i) H, (ii) ALQ2a,
(iii) cALQ-ALQ1-, OU
Arla- ALQ1- eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em d') halogéneo, (2') ciano, (3 ') ALQ2a eventualmente substituído com halogéneo, 12 (4') ALQ2a-0- eventualmente substituído com halogéneo, (vii) HET2-(0)ml- eventualmente substituído com alquilo inferior, L2 representa -C0- ou -S(0)q-, q indica 0, 1 ou 2, na qual, quando m2 está entre 2 e 5, então [R108] podem ser iguais ou diferentes], (17) um grupo [R101] m2-Ar2-CONH-, (na qual, quando m2 está entre 2 e 5, então [R101] podem ser iguais ou diferentes), (18) um grupo [R111 ] m2-HETAr2- (O) ml-, (R111 representa (i) H, (ii) halogéneo, (iii) oxo (=0), ou (iv) um grupo R103a-(0) nl-, R103a representa (i) H, (ii) CALQ, (iii) ALQ2a eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em (a) HET2, (b) Arla, (c) cALQ, e (d) halogeno-Ar HETAr la, ou 13 (v) Arla eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em (a) cALQ, (b) H2N, e (c) um grupo R1011aR1012aN_co_^ HETAr2 representa heteroarileno contendo azoto, na qual, quando m2 está entre 2 e 5, então [R111] podem ser iguais ou diferentes), (19) uma fórmula [R112] m2-HETAr2-N (R103) -C0-, (R112 representa (20) uma fórmula [R108] m2-HETAr2-L2-, (i) H, (ii) CALQ, (iii) ALQ2a, ou (iv) Arla eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em (a) halogéneo, (b) HO, (c) ALQ2a-0-, e (d) Ar la-ALQ1-0-, na qual, quando m2 está entre 2 e 5, então [R ] pode ser iguais ou diferentes, (na qual, quando m2 está entre 2 e 5, então [R108] podem ser iguais ou diferentes), desde que, quando qualquer um dos grupos R1, R2 e R3 representam um grupo [R111 ] m2-HETAr2-(O) ml- e 14 quando ml representa 0, então os grupos remanescentes R1, R2 e R3 representam H; R4, R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes, representando, cada um (D H, (2) halogéneo, (3) carboxilo eventualmente esterifiçado, (4) HO, (5) um grupo R113-ALQ4-(0) m3-, (ALQ4 representa alcileno inferior, alcenileno inferior ou alcinileno inferior, m3 indica 0 ou 1, i i o R representa (i) H, (ii) HO, (iii) (alquil inferior)-O- eventualmente substituído com carboxilo eventualmente esterifiçado, (iv) carboxilo eventualmente esterifiçado, (v) (alquil inferior)-CO-O-, ou (vi) um grupo R104bR105bN-[CO] m3- (R104b e R105b são iguais ou diferentes, representando, cada um, um grupo R ), (6) R114R115N (R114 e R115 são iguais ou diferentes, representando, cada um 15 1 H, ou 2 (ii) ALQ2b eventualmente substituído com um 3 grupo R104bR105bN, 4 ALQ2b representa alquilo inferior ou 5 alcenilo inferior), (7) um grupo R116-(ALQ4) n2-N (R117)-CO-, (n2 indica 0 ou 1, R116 representa (i) H, (ii) HO, (iii) (alquil inferior)-0-, (iv) carboxilo eventualmente esterifiçado, (v) um grupo R104bR105bN-[CO] m3-, (vi) Arlb eventualmente substituído com (a) OH ou (b) ALQ2b-0-,
Arlb representa arilo, (vii) HET3 eventualmente substituído com um grupo R104bR105bN-[C0]m3- ou carboxilo eventualmente esterifiçado, HET3 representa um anel heterocíclico contendo azoto, (viii) Arlb eventualmente substituído com um grupo R104bR105bN-[CO] m3-, ou (ix) S03H), R117 representa (i) H ou (ii) ALQ2b eventualmente substituído com Arlb) , (8) Arlb eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em carboxilo eventualmente esterif içado e um grupo R1011bR1012bN-[ (CO) ] m3-R1011b e R1012b são iguais ou diferentes, representando, cada um (i) H, (ii) CALQ, 16 (iii) ALQ2b eventualmente substituído com halogéneo, cALQ, OH, (alquil inferior)-0- ou Arlb, ou (iv) Arlb-S02- eventualmente substituído com halogéneo, (9) HET3 eventualmente substituído com carboxilo eventualmente esterifiçado, (10) HET3-CO- eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em ALQ2b e um grupo R104bR105N-[C0]m3-, ou (11) ciano, desde que se exclua 4-aminopiridin-3-il-piperidino-l-carboxilato e que os termos anteriores têm os seguintes significados: 'inferior': uma cadeia de carbono, linear ou ramificada, contendo 1 a 6 átomos de carbono; 'alcenilo': um grupo carboneto alifático, com pelo menos uma ligação dupla; 'cicloalquilo': um grupo de um anel de hidrocarboneto saturado, alifático, mono- a tricíclico, com 3 a 14 átomos de carbono; 'alcenileno' e 'cicloalcileno' : grupos bivalentes derivados de alcenilo e cicloalquilo, respectivamente, por meio da eliminação de um dos seus átomos de hidrogénio; 'carboxilo eventualmente esterifiçado': HO-C0-, (alquil inferior)-0-C0-, aril-(alquil inferior)-O-CO- ou H2N-CO-aril-(alquil inferior)-0-C0-]. 17 [2] A composição farmacêutica para ser utilizada no processo de acordo com [1], em que o derivado heterocíclico-l-carboxilato de piridilo não aromático, contendo azoto, é representado pela fórmula geral (II):
(II) [na fórmula (II), R1 a R7 têm os mesmo significados que em [1], T representa CH2, NH, NHCH2 ou 0 e isto inclui um caso em que o hidrogénio em T está substituído por R1 a R3] .
[3] Um derivado heterocíclico-l-carboxilato de piridilo não aromático, contendo azoto de fórmula geral (III) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico: A'~h"L< R14 R11 h R12 (III) [os símbolos na fórmula (III) têm os seguintes significados: anel A representa um anel de benzeno, um anel de ciclopentano, um anel de ciclo-hexano, um anel de ciclo-heptano ou um anel heterocíclico, com 5 a 7 átomos no núcleo, contendo azoto; 18 L representa uma ligação simples, alcileno inferior, alcenileno inferior, -N (R15)-C (=0)-, -C (=0)-N (R15)-, (alcenileno inferior)-C(=0)-, -0- ou -C(=0)-, R15 representa H ou alquilo inferior, X representa CH, R8 a R10 são iguais ou diferentes, representando, cada um, um grupo seleccionado no grupo G que se segue, arilo eventualmente substituído com grupos iguais ou diferentes seleccionados no grupo G que se segue, heteroarilo contendo azoto eventualmente substituído com grupos iguais ou diferentes seleccionados no grupo G que se segue, R16-(alcileno inferior)-0-, R16-(alcileno inferior)-N (R15)-, ou R17R18N-C (=0) -, 1 f, R representa arilo eventualmente substituído com grupos iguais ou diferentes seleccionados no grupo G que se segue, heteroarilo contendo azoto eventualmente substituído com grupos iguais ou diferentes seleccionados no grupo G que se segue ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos no núcleo, R17 e R18 são iguais ou diferentes, representando, cada um, H, alquilo inferior, ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos no núcleo, (além disso, R17 e R18 podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel heterocíclico contendo azoto, com 3 a 8 átomos no núcleo), o grupo G inclui H, halogéneo, -CN, -CF3, alquilo inferior ou -0-(alquilo inferior), R11 representa H, alquilo inferior ou oxo (=0) , 19 R12 a R14 são iguais ou diferentes, representando, cada um, H, alquilo inferior, -C(=0)-0-(alquilo inferior), -C02H ou -conh2, e em que os termos anteriores têm os seguintes significados: 'inferior': uma cadeia de carbono, linear ou ramificada, contendo 1 a 6 átomos de carbono; 'alcenilo': um grupo carboneto alifático, com pelo menos uma ligação dupla; 'cicloalquilo' : um grupo de um anel de hidrocarboneto saturado, alifático, mono- a triciclico, com 3 a 14 átomos de carbono; 'alcenileno': um grupo bivalente derivado de alcenilo por meio da eliminação de um dos átomos de hidrogénio]; [4] 0 composto de acordo com [3], em que o anel A representa um anel de benzeno, um anel de ciclo-hexano, um anel de piperidina ou um anel de piperazina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
[5] 0 composto de acordo com [4], em que R9, R10, R11, R12 e R representam H ou um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico.
[6] 0 composto de acordo com [5], de fórmula geral (IV), ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico:
20 [os símbolos na fórmula (IV) têm os seguintes significados: o anel A1 representa um anel de benzeno, um anel de piperidina ou um anel de piperazina; L1 representa alcileno inferior, alcenileno inferior, -N(R15)-C (=0) - ou -0-; R15 representa H ou alquilo inferior, R19 representa um grupo seleccionado no grupo G que se segue, heteroarilo contendo azoto, eventualmente substituído com grupos iguais ou diferentes seleccionados no grupo G que se segue, R16-(alcileno inferior)-0- ou R17R18N-C (=0)-, 1 6 R representa arilo eventualmente substituído com grupos iguais ou diferentes seleccionados no grupo G que se segue, heteroarilo eventualmente substituído, contendo azoto, com grupos iguais ou diferentes, seleccionado no grupo G que se segue, cicloalquilo com 3 a 8 átomos no núcleo, R17 e R18 são iguais ou diferentes, representando, cada um, H ou alquilo inferior, (alem disso, R e R podem ainda formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel heterocíclico, com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo azoto), o grupo G inclui H, halogéneo, -CN, -CF3, alquilo inferior ou -0-(alquilo inferior), R20 representa H, -C(=0)-0-(alquilo inferior), -CO2H ou -C0NH2] . 21 [7] 0 composto de acordo com [3], seleccionado no grupo que se segue ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico: ácido 5—{ [ (4—{4— [ (3-fluorobenzil)oxi]fenoxi Jpiperidin-1-il)carbonil]oxijnicotinico, ácido 5-({ [4-(2-feniletil)piperidin-l-il]carbonilj-oxi)nicotínico, ácido 5— [ ({4—[4—(2-ciclo-hexiletoxi)fenoxi]piperidin-l-il} carbonil)oxijnicotinico, ácido 5 - [ ({4 - [ (E)-2-fenilvinil]piperidin-l-il}carbo nil) oxijnicotinico, ácido 5—{[(4—[3—[1—(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4- il]propil}piperidin-l-il)carbonil]oxijnicotinico, 4-{2-[3-(aminocarbonil)fenil]etil}piperidino-l-carbo-xilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo, 4—(2—{3—[(dimetilamino)carbonil]fenil}etil)piperidino-1-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo, 4-{2-[3-(piperidin-l-ilcarbonil)fenil]etilJpiperidino-1-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo, 4-{2-[3-(pirrolidin-l-carbonil)fenil]etilJpiperidino-1-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo, 4-(2-feniletil)piperidino-l-carboxilato de 5-(aminocarbonil) piridin-3-ilo, 4- [2-(3-fluorofenil)etil]piperidino-l-carboxilato de 5- (aminocarbonil)piridin-3-ilo, e 4-[2-(3-cianofenil)etil]piperidino-l-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo.
[8] Uma composição farmacêutica contendo o composto de [7] ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, como o seu princípio activo. 22 [9] Composição farmacêutica, de acordo com [8], para ser utilizada num processo de tratamento de frequência urinária, incontinência urinária, bexiga hiperactiva e/ou dor.
[10] Utilização do composto de [7] ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de frequência urinária, incontinência urinária, bexiga hiperactiva e/ou dor.
Também se descreve aqui, embora não reivindicados, vários processos de pesquisa, tais como: [11] Um processo de pesquisa de um medicamento para frequência urinária e incontinência urinária, um fármaco para bexiga hiperactiva e/ou um fármaco para a dor, compreendendo (1) uma etapa de contacto de uma substância de ensaio com um polipéptido, que contém (a) uma sequência de aminoácidos representada pelas SEQ ID N°. 2, SEQ ID N°. 4, SEQ ID N°. 6 ou SEQ ID N°. 8, (b) uma sequência de aminoácidos derivada da sequência de aminoácidos representada pelas SEQ ID N°. 2, SEQ ID N°. 4, SEQ ID N°. 6 ou SEQ ID N°. 8 através da eliminação, substituição e/ou inserção de 1 a 10 aminoácidos, (c) uma sequência de aminoácidos com uma homologia com pelo menos 70 % com a sequência de aminoácidos representada pelas SEQ ID N°. 2, SEQ ID N°. 4, SEQ ID N°. 6 ou SEQ ID N°. 8, ou (d) uma sequência de aminoácidos com toda a sequência de aminoácidos codificada por um poli-nucleótido representado pelas SEQ ID N°. 1, SEQ ID N°. 3, SEQ ID N°. 5 ou SEQ ID N°. 7 ou por um polinucleótido capaz de hibridar com a sua sequência complementar, em condições severas ou uma sua parte não ter pelo menos a 23 sua região de terminal amino contendo a região da
transmembrana e que pode hidrolisar um substrato, (2) uma etapa de análise do polipéptido pela alteração da sua act ividade e (3) uma etapa de selecção de uma substância capaz de inibir a actividade do polipéptido, (em que o "substrato" com o qual HAAG ou HAAG funcional contacta, pode ser qualquer um dos endocanabinóides capazes de ser hidrolisados por HAAG ou por HAAG funcional; e, concretamente, inclui anandamida, palmitoiletanolamida, 2-araquidonoil-glicerol e oleamida; e o substrato marcado com 3H ou 14C, assim como, uma mistura com o substrato marcado e do substrato não marcado que também podem ser utilizados - o mesmo deve ser aplicado daqui para a frente).
[12] Um processo de pesquisa de um fármaco para frequência urinária e incontinência urinária, um fármaco para bexiga hiperactiva e/ou um fármaco para dor, compreendendo (1) uma etapa de contacto com uma substância de ensaio com um polipéptido, que contém (a) uma sequência de aminoácidos representada pelas SEQ ID N°. 2, SEQ ID N° . 4, SEQ ID N°. 6 OU SEQ ID N° . 8, (b) uma sequência de aminoácidos derivada da sequência de aminoácidos representada pelas SEQ ID N°. 2, SEQ ID N° . 4, SEQ ID N°. 6 ou SEQ ID N°. 8 através da eliminação, substituição e/ou inserção de 1 a 10 aminoácidos, (c) uma sequência de aminoácidos com uma homologia com pelo menos 70 % com a sequência de aminoácidos representada pelas SEQ ID N°. 2, SEQ ID N°. 4, SEQ ID N°. 6 ou SEQ ID N°. 8, ou (d) uma sequência de aminoácidos com toda a sequência de aminoácidos codificada por um polinucleótido representado pelas SEQ ID N°. 1, SEQ ID N° . 3, SEQ ID N°. 5 ou SEQ ID N°. 7 ou por um poli nucleótido capaz de hibridar com a sua sequência 24 complementar, em condições severas ou uma sua parte não ter pelo menos a sua região de terminal amino contendo a região da transmembrana e que pode hidrolisar um substrato, na presença de um substrato de polipéptido, (2) uma etapa de medição da quantidade de produto hidrolisado convertido a partir do substrato, e (3) uma etapa de selecção de uma substância capaz de inibir a hidrólise do substrato.
[13] Um processo de pesquisa de um fármaco para frequência urinária e incontinência urinária, um fármaco para bexiga hiperactiva e/ou um fármaco para dor, compreendendo (1) uma etapa de contacto com uma substância de ensaio com uma célula ou um tecido que expresse um polipéptido, que contém (a) uma sequência de aminoácidos representada pelas SEQ ID N°. 2, SEQ ID N°. 4, SEQ ID N°. 6 ou SEQ ID N°. 8, (b) uma sequência de aminoácidos derivada da sequência de aminoácidos representada pelas SEQ ID N° . 2, SEQ ID N° . 4, SEQ ID N°. 6 ou SEQ ID N°. 8 através da eliminação, substituição e/ou inserção de 1 a 10 aminoácidos, (c) uma sequência de aminoácidos com uma homologia com pelo menos 70 % com a sequência de aminoácidos representada pelas SEQ ID N°. 2, SEQ ID N°. 4, SEQ ID N°. 6 ou SEQ ID N°. 8, ou (d) uma sequência de aminoácidos com toda a sequência de aminoácidos codificada por um poli-nucleótido representado pelas SEQ ID N°. 1, SEQ ID N°. 3, SEQ ID N°. 5 ou SEQ ID N°. 7 ou por um polinucleótido capaz de hibridar com a sua sequência complementar, em condições severas ou uma sua parte não ter pelo menos a sua região de terminal amino contendo a região da transmembrana e que pode hidrolisar um substrato, ou com um lisado ou um homogeneizado da célula ou do tecido, na presença de um substrato de polipéptido, (2) uma etapa 25 de medição da quantidade de produto hidrolisado convertido a partir do substrato, e (3) uma etapa de selecção de uma substância capaz de inibir a hidrólise do substrato.
Um processo de pesquisa de um fármaco para frequência urinária e incontinência urinária, um fármaco para bexiga hiperactiva e/ou um fármaco para dor, compreendendo (1) uma etapa de contacto de uma substância de ensaio com um hidrolase de amida de ácido gordo, (2) uma etapa de análise da enzima quanto à sua alteração de actividade, e (3) uma etapa de selecção de uma substância que é capaz de inibir a actividade da enzima.
RESULTADOS DA INVENÇÃO
Os ensaios farmacológicos dos exemplos 438 a 442 confirmaram a eficácia dos compostos da presente invenção. Por exemplo, os compostos típicos ilustrados no quadro 64 têm um excelente efeito inibidor de HAAG; os compostos típicos ilustrados no exemplo 441 são úteis como fármacos para frequência urinária e incontinência urinária e fármacos para bexiga hiperactiva e os compostos típicos ilustrados no exemplo 442 são úteis como fármacos para a dor. Além disso, os compostos da presente invenção são altamente estáveis em soluções aquosas e têm excelentes propriedades como fármacos. A invenção descrita na referência 2 das patentes é útil como agente analgésico, anti-ansiedade, antiepiléptico, antidepressivo, antiemético, cardiovascular ou um agente anti-glaucomatoso; contudo, os requerentes verificaram que a presente invenção é útil para providenciar um fármaco para frequência urinária e incontinência urinária e/ou um fármaco para bexiga hiperactiva, diferente da referência 2 das 26 patentes. Além disso, os compostos da presente invenção tem um excelente efeito inibidor de HAAG e são por isso úteis para medicamentos para (1) distúrbios neuro-psiquiátricos (por exemplo, ansiedade, depressão, epilepsia), (2) distúrbios cerebrais, distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, lesões da cabeça, isquémia cerebral, demência), (3) doenças imunológicas e inflamatórias, (4) vómitos, (5) distúrbios alimentares, (6) sindrome do intestino irritável, colite ulcerosa, (7) hipertensão, (8) glaucoma ou (9) distúrbios do sono. Além disso, os compostos estão isentos dos efeitos secundários semelhantes aos dos canabinóides e a problemas de adição.
Além disso, de acordo com o processo de pesquisa da presente invenção, um fármaco para frequência urinária e incontinência urinária, um fármaco para bexiga hiperactiva e/ou um fármaco para dor que estejam isentos ou tenham poucos efeitos colaterais semelhantes aos dos canabinóides e isentos dos problemas de adição, podem ser seleccionados com base na inibição da actividade de HAAG. As substâncias obtidas de acordo com o processo de pesquisa e as substâncias inibidoras da actividade de HAAG podem produzir composições farmacêuticas úteis para o tratamento de frequência urinária e de incontinência urinária, para o tratamento de bexiga hiperactiva e/ou para o tratamento de dor.
MELHOR PRÁTICA PARA A REALIZAÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO A presente invenção vai ser descrita com detalhe aqui a seguir.
Os compostos da presente invenção estão descritos com detalhe aqui a seguir. 27 [Definições]
Salvo indicação especifica em contrário, o termo "inferior", na definição das fórmulas estruturais da presente descrição, significa uma cadeia de carbono linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo inferior" inclui, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, iso-hexilo; preferencialmente metilo, etilo, propilo, butilo, terc-butilo. "Alcenilo inferior" significa um grupo de hidrocarboneto alifático, com pelo menos uma ligação dupla, incluindo, por exemplo, vinilo, propenilo, alilo, isopropenilo, 1,3-buta-dienilo, hexenilo. "Cicloalquilo" significa um grupo de um anel de hidrocarboneto alifático, saturado, mono- a triciclico, com 3 a 14 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, biciclo-heptilo, biciclo-octilo, triciclodo-decanilo, biciclo[2,2,1]heptilo, biciclo[2,2,2]octilo, preferencialmente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo. "Arilo" significa um grupo de um anel de hidrocarboneto aromático, mono- a triciclico, com 6 a 14 átomos de carbono, em que o fenilo pode estar condensado com cicloalquilo. Por exemplo, inclui fenilo, indenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, tetra-hidronaftilo, preferencialmente, fenilo, naftilo. 28 "Heterocíclico" significa um anel insaturado ou saturado, monociclico, biciclico ou triciclico, com 4 a 16 átomos no núcleo, tendo 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S e 0. 0 grupo heterocíclico pode ser reticulado ou pode ser espiro-estruturado. 0 anel insaturado inclui um anel aromático (heteroarilo) e um anel não aromático. 0 grupo monociclico inclui azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolidinilo, piperazinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, oxadiazolilo, tetrazolilo; o grupo biciclico inclui indolilo, isoindolilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 3,4-etilenodioxifenilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiadi-azolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolilo, deca-hidroiso-quinolilo, quinoxalinilo; o grupo triciclico inclui carbazolilo, acridinilo, fenotiazinilo. 0 grupo heterocíclico reticulado inclui quinuclidinilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]-heptilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 7-azabiciclo[2.2.1]-heptilo. 0 grupo heterocíclico espiro-estruturado inclui 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decanilo. "Heteroarilo contendo azoto" significa um heteroarilo aromático, mono- ou biciclico, contendo azoto, com 4 a 10 átomos no núcleo, tendo de 1 a 4 átomos de azoto no grupo heterocíclico mencionado antes. Inclui, por exemplo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, benzo-pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, preferencialmente, imidazolilo, tiazolilo, piridilo, benzimidazolilo, quinolilo. 29
Grupo heterocíclico saturado contendo azoto" significa um grupo heterocicloalquilo mono- ou biciclico, com 3 a 10 átomos no núcleo, contendo azoto, tendo de 1 a 3 átomos de azoto no grupo heterociclico mencionado antes. Inclui, por exemplo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, hexa-hidroazepinilo, 1,4-diazepinilo, 1,4-oxazepinilo, quinuclidinilo, 2,5-diaza-biciclo-[2,2,1]heptilo, azabiciclo-octilo (por exemplo, aza-biciclo[3,2,1]octilo), diazabiciclo-octilo, azabiciclo-nonilo, azabiciclodecanilo, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]-decanilo, preferencialmente, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, hexa-hidroazepinilo, 1,4-di-azepinilo, 1,4-oxazepinilo, quinuclidinilo, 2,5-diazabi-ciclo[2,2,1]heptilo, azabiciclo[3,2,1]octilo. "Anel heterociclico contendo azoto" significa o grupo heteroarilo contendo azoto mencionado antes, o grupo heterociclico saturado contendo azoto mencionado antes ou um grupo condensado entre heteroarilo contendo azoto e heterocicloalquilo contendo azoto. Preferencialmente, é representado por pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, hexa-hidroazepinilo, azabiciclo[3,2,1]octilo, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decanilo, imidazolilo, piridilo, quinolilo. "Anel heterociclico não aromático, contendo azoto" significa um grupo heterociclico, saturado, contendo azoto e um grupo heterociclico, insaturado, contendo azoto, excepto o heteroarilo contendo azoto do grupo heterociclico contendo azoto mencionado antes. Preferencialmente, é representado por um grupo heterociclico não aromático, com 5 a 7 átomos no núcleo e contendo azoto. 30 "Alcileno inferior", "alcenileno inferior", "ciclo-alcileno", "arileno" e "heteroarileno contendo azoto", dão grupos divalentes derivados de alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo, arilo e heteroarilo contendo azoto mencionados antes, por meio da eliminação de um átomo de hidrogénio num destes grupos. "Carboxilo esterifiçado" significa (alquil inferior)-0-C0-, aril-(alquil inferior)-0-C0-, ou H2N-C0-aril-(alquil inferior)-0-C0-. "Halogéneo" significa um grupo halogéneo, concretamente incluindo flúor, cloro, bromo, iodo, preferencialmente, flúor, cloro. "Eventualmente substituído" significa "insubstituído" ou "substituído com 1 a 5 substituintes iguais ou diferentes".
Consoante o tipo do seu substituinte, o composto (I) da presente invenção pode ter isómeros ópticos (isómeros activos sob o ponto de vista óptico, diastereómeros) ou isómeros geométricos. De acordo com isto, o composto (I) da presente invenção inclui misturas ou compostos isolados destes isómeros ópticos ou de isómeros geométricos. 0 composto (I) da presente invenção pode formar sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tais como, sais de adição de ácido ou sais com bases. Por exemplo, os sais incluem sais de adição de ácido com um ácido inorgânico, tal como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; ou um ácido orgânico, tal como, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, 31 ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido glutâmico; assim como, sais com uma base inorgânica, tal como, sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio; ou uma base orgânica, tal como, metilamina, etilamina, monoetanol-amina, dietanolamina, trietanolamina, ciclo-hexilamina, lisina, ornitina. Além disso, o composto (I) ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico da presente invenção podem formar hidratos, solvatos com etanol ou similares e polimorfos cristalinos.
Além disso, o composto (I) da presente invenção inclui todos os compostos capazes de serem metabolizados em corpos vivos para serem convertidos no composto (I) ou num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico da presente invenção, isto é, pró-fármacos. 0 grupo para formar pró-fármacos do composto (I) da presente invenção inclui os descritos em Prog. Med., 5:2157-2161 (1985) e os descritos em "PHARMACEUTICAL RESEARCH and DEVELOPMENT", VOLUME 7 Drug Design, p. 163-198 da Hirokawa Publishing, 1990. Concretamente são grupos capazes de serem convertidos em amina primária ou amina secundária ou HO-, HO-CO- ou similares, na presente invenção, através de hidrólise ou solvólise ou sob certas condições fisiológicas. Os pró-fármacos de HO- são, por exemplo, (alquil inferior)-CO-O-eventualmente substituído, aril-CO-O- eventualmente substituído, heteroaril-CO-O- eventualmente substituído, (alcileno inferior)-CO-O- eventualmente substituído por RO-CO- (R significa H ou alquilo inferior e o mesmo se vai aplicar daqui para a frente), alcenileno inferior-CO-O-eventualmente substituído por RO-CO-, RO-CO-(alcileno inferior)-O-(alcileno inferior)-CO-O-, RO-COCO-O-, alcenileno inferior-CO-O- eventualmente substituído por R0S(=0)2-r ftalidil-O-, 5-metil-l,3-dioxolen-2-on-4-il-metiloxi. 32 "Frequência urinária", tal como referida na presente descrição, indica um estado clinico em que a frequência urinária está aumentada em relação a um intervalo normal. "Incontinência urinária" significa o acto de urinar involuntariamente que é problemático numa vida social e sanitária. "Bexiga hiperactiva", tal como descrita na presente descrição, indica uma sindrome a ser diagnosticada por um sintoma subjectivo, tal como frequência ou urgência urinária (Neurourology and Urodynamics, EUA, 2002, Vol. 21, pp. 167-178). A causa patogénica inclui, por exemplo, neuropatia (por exemplo, causada por uma bexiga neurogénica, enfarte cerebral), obstrução do trato urinário inferior (por exemplo, hipertrofia prostática benigna) e envelhecimento; e como mecanismo patogénico comum a todos, a hiperactividade do neurónio afrente, sensível a capsaicina. A bexiga hiperactiva pode ser tratada eliminando o estado clínico da frequência urinária, incontinência urinária e urgência urinária. Isto é óbvio, por exemplo, a partir do facto de que a administração de um agente anticolinérgico, cloridrato de oxibutinina (classificação japonesa de produtos-padrão número 87259; pela Aventis Pharma) a um doente que sofre de bexiga hiperactiva, numa dose de 2 a 3 mg/uma e três vezes por dia, pode eliminar o estado clínico de frequência urinária, incontinência e urgência urinária e a administração é por isso eficaz para o tratamento de bexiga hiperactiva. A presença do efeito para o tratamento da frequência urinária e incontinência urinária e/ou o efeito para o tratamento de bexiga hiperactiva pode ser confirmado por processos conhecidos pelos especialistas na matéria ou por 33 processos modificados a partir deles. Por exemplo, o modelo patológico induzido pela administração de 50 a 200 mg de ciclofosfamida (CPA) a ratos, cobaias, cães ou similares, é frequentemente utilizado neste domínio técnico (Ozawa et al., The Journal of Urology, Vol. 162, pp. 2211-2216, 1999; Boucher et al., The Journal of Urology, Vol. 164, pp. 203-208, 2000). Trata-se de um modelo patológico que acompanha cistite hemorrágica e dado que o neurónio aferente sensível à capsaicina participa no mecanismo patogénico de frequência urinária, pode considerar-se que este modelo pode ser modelo patológico apropriado para vários tipos de bexiga hiperactiva incluindo a bexiga neuropática (Cario Alberto Maggi et al., Journal of the Autonomic Nervous System, vol. 38, p. 201-208, 1992). Um estado clínico de frequência urinária pode ser confirmado pela diminuição da capacidade efectiva da bexiga. Num animal do modelo patológico, administra-se uma dose eficaz de uma composição farmacêutica, oralmente, intra-peritonealmente ou intravenosamente, uma ou várias vezes; e quando a capacidade efectiva da bexiga de um animal tiver aumentado, então o efeito da composição farmacêutica para o tratamento de frequência urinária e de incontinência urinária e/ou para o tratamento da bexiga hiperactiva, pode ser confirmado. "Dor" tal como referida na presente descrição, é um termo genérico para dor neuropática, dor nociceptiva e dor inflamatória, para os quais "dor neuropática" significa uma dor causada por uma disfunção do sistema nervoso periférico ou central e inclui dor neuropática diabética, dor de cancro, neuralgia trigerminal, dor fantasma, dor pós-terapêutica e dor talâmica. O sintoma clinico essencial da dor neuropática inclui dor como se fosse agarrado, dor como se fosse queimado, hiperalgesia e alodinia. 34
Os fármacos anti-inflamatórios não-esteróides e os analgésicos narcóticos, tais como, morfina que são analgésicos normais, são conhecidos por serem pouco eficazes na dor neuropática. Na clinica um antiepiléptico, tal como, gabapentina e um anti-arritmico, tal como a mexiletina são utilizadas para aliviar a dor, mas a sua potência analgésica não é suficiente. A presença do efeito para o tratamento da dor neuropática pode ser confirmada por processos conhecidos de um especialista na matéria ou por processos modificados a partir de eles. Por exemplo, utilizando um rato com o nervo espinal da L5/L6 ligado, que é produzido de acordo com a modificação parcial de um processo de Kim e Chung (Pain, Vol. 50, p. 355-363, 1992), a melhoria do efeito de um composto para uma redução significativa no limiar da resposta a uma estimulação táctil (alodinia) é avaliada e, com base nisso, pode-se confirmar o efeito do composto ensaiado para o tratamento de dor neuropática. O composto da presente invenção inclui os que são eficazes para frequência urinária e incontinência urinária, assim como para bexiga hiperactiva; os que são eficazes para a dor, especialmente para a dor neuropática; e os que são eficazes para ambos.
[Processos de produção] O composto e o seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico da presente invenção podem ser produzidos aplicando vários processos de produção conhecidos, utilizando as características com base na estrutura de base do composto ou no tipo dos seus substituintes. 35
Consoante o tipo de grupo funcional no composto, pode muitas vezes ser eficaz na medida em que a tecnologia da sua produção para substituir o grupo funcional por um grupo protector apropriado (capaz de ser facilmente convertido no grupo funcional) num estádio do seu material inicial ou intermédio. 0 grupo funcional inclui, por exemplo, um grupo amino, um grupo hidroxilo e um grupo carboxilo; e os seus grupos protectores são, por exemplo, os descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis (2a ed.)" por Greene & Wuts. Podem ser seleccionados apropriadamente e utilizados consoante as condições da reacção.
Neste processo, os grupos de protecção são eliminados, se necessário, após terem sido introduzidos e realiza-se a reacção de forma a produzir o composto desejado.
Os processos de produção típicos para os compostos da presente invenção e os seus produtos intermédios estão descritos a seguir. (As abreviaturas utilizadas na descrição gue se segue são as seguintes: DMF: N,N—dimetilformamida, DMSO: dimetil-sulfóxido, THF: tetra-hidrofurano, TFA: ácido trifluoroacético,
Tol: tolueno,
EtOAc: acetato de etilo, DCE: 1,2-dicloroetano, TEA: trietilamina
Os processos de produção típicos para os compostos da presente invenção descritos a seguir, estão descritos a 36 seguir, contudo, a presente invenção nao deve estar limitada por eles.
No caso em que existe um substituinte semelhante num local do composto da presente invenção, excepto na forma de reacção no processo de produção para o composto, o composto que está englobado no âmbito da presente invenção pode ser facilmente produzido através da modificação do substituinte.
Processo de produção 1 (formação de carbamato): [Fórmula química 6]
(Na fórmula, X representa um grupo eliminável vantajoso para a reacção e o mesmo se deve aplicar daqui para a frente) .
Esta reacção destina-se à esterificação de um derivado de cetona de um composto de fórmula geral (VI) e a reacção da quantidade correspondente de um derivado de hidroxipiridina de fórmula geral (VII), num dissolvente inerte, à reacção, com agitação, com arrefecimento ou à temperatura ambiente ou com aquecimento. 0 grupo eliminável X inclui, por exemplo, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi inferior, um grupo fenoxi, um grupo imidazolilo. 0 dissolvente inerte inclui, por exemplo, DMF, dimetilacetamida, THF, dioxano, dimetoxi-etano, dietoxietano, benzeno, Tol, xileno e os respectivos dissolventes em mistura. Para promover a reacção, adiciona-se preferencialmente, à mistura reaccional, uma base (por 37 exemplo, sódio, hidreto de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio).
Processo de produção 2 (formação de carbamato): [Fórmula química 7]
(VIM) m
Realiza-se esta reacção por agitação de um composto heterocíclico contendo azoto, de fórmula geral (VIII) e uma quantidade corresponde para a reacção de um derivado de piridina de fórmula geral (IX), num dissolvente inerte, com arrefecimento ou à temperatura ambiente ou com aquecimento. Para promover a reacção, adiciona-se à mistura reaccional, preferencialmente, uma base (por exemplo, sódio, hidreto de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, TEA, piridina).
Processo de produção 3 (hidrólise):
Pode obter-se um composto (1-3) da presente invenção com um grupo carboxílico, através da hidrólise do correspondente composto contendo um grupo carboxilo esterifiçado, por exemplo, de acordo com a desprotecção descrita em "Protective Groups in Organic Synthesis (2a ed.)" por Greene & Wuts. 38 [Fórmula química 8]
H 1*2 1*3 ® N Hidrólise R3 (Na fórmula, o grupo ROCO- significa um grupo carboxilo esterificado e mesmo se deve aplicar daqui para a frente).
Processo de produção 4 (amidação): [Fórmula química 9]
0 composto (1-3) ou o composto em que R1 representa um ácido carboxílico, pode reagir com uma amina e o composto em que R1 representa uma amina pode reagir com um ácido carboxílico e dessa maneira podem obter-se vários compostos de amida. Quando o composto heterocíclico contendo azoto é piperidina, então ele pode reagir com um ácido carboxílico ou um composto de ácido sulfónico ou um seu derivado reactivo para produzir vários tipos de compostos de amida. A reacção pode ser realizada na presença de um agente de condensação (por exemplo, diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), di-isopropil-carbodi-imida (DIPC), l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbo-di-imida (WSC), 1, 1'-carbonilbis-lH-imidazol (CDI)) e, eventualmente ainda, na presença de um aditivo (por exemplo, N-hidroxisuccinimida (HONSu), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), dimetilaminopiridina (DMAP)). 0 derivado reactivo do ácido 39 carboxílico ou do composto de ácido sulfónico inclui halogenetos de ácido, anidridos de ácido, ésteres activos. A reacção pode também ser realizada, por exemplo, de acordo com os processos descritos em "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry, 4 a ed.)", Vol. 22, editado pela Chemical Society of Japan, Maruzen, 1992.
Processo de produção 5 (reacção de acoplamento): [Fórmula química 10]
(Na fórmula, os símbolos têm os seguintes significados. X representa halogéneo ou -0-S02CF3 e Y representa -B(OH)2, dialquilboro, dialcoxiboro ou trialquilestanho. X pode representar -B(OH)2/· dialquilboro, dialcoxiboro ou trialquilestanho e Y pode representar halogéneo ou -0-S02CF3) .
Faz-se reagir dois anéis aromáticos, ou seja, uma combinação do composto (1-6) e o composto (1-7), preferencialmente, na presença de um catalisador de metal de transição e um aditivo apropriado, produzindo assim um composto de biarilo (1-8). Os processos típicos para esta reacção estão descritos em "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry, 4a ed.)", Vol. 25, Organic Synthesis VII, p. 353-366, p. 396-427, 1991 (Maruzen). 0 catalisador de metal de transição preferido para ser utilizado aqui inclui vários complexos de paládio, tais como, tetraquis(trifenil-fosfino)paládio e vários complexos de níquel, tais como, dibromobis(trifenilfosfino)níquel. Também o aditivo preferido 40 para ser utilizado aqui inclui trifenilfosfina, carbonato de sódio, zinco; e podem seleccionar-se apropriadamente consoante o processo a que se aplicam. Em geral, a reacção realiza-se num dissolvente, à temperatura ambiente, ou com aquecimento. Independentemente da reacção aqui descrita, também se utiliza, preferencialmente, uma reacção para a formação de uma estrutura de biarilo, por exemplo, uma reacção de um composto de arilo halogenado com um reagente de Grignard contendo arilo, na presença de um catalisador de metal de transição apropriado. (Processos de produção para os compostos iniciais)
Os compostos iniciais que se utilizam para a produção dos compostos da presente invenção podem ser compostos conhecidos ou podem ser, eventualmente, produzidos por processos de produção de compostos conhecidos, de acordo com os processos de produção mencionados antes ou de acordo com processos bem conhecidos dos especialistas na matéria (J. March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (John WILEY & SONS (1992)) (por exemplo, acilação, alquilação, formação de ureia, oxidação, redução (preferencialmente, COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS 8 REDUCTION (Pergamon Press) (1991)), halogenação).
Processo de produção (i):
Reacção de Mitsunobu:
Pode-se produzir um composto inicial (X) através da reacção de Mitsunobu de álcoois de fórmulas gerais (XI) e (XII). Esta reacção realiza-se por agitação dos compostos (XI) e (XII), na presença de uma quantidade equivalente ou em excesso de trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietilo, num 41 dissolvente inerte, tal como no processo de produção 1, em condições de arrefecimento até condições de aquecimento.
[Fórmula química 11]
Mitsunobu
(Na fórmula, os simbolos tem os seguintes significados: U representa um grupo de protecção de amino, ALQ3 representa ALQ1 eventualmente substituído com HO e o mesmo deverá ser aplicado daqui para a frente).
Processo de produção (ii):
Reacção de substituição:
Esta reacção é uma alquilação. Faz-se reagir uma amina primária, uma amina secundária, um álcool, um tiol, uma amida primária ou uma amida secundária com uma quantidade correspondente para a reacção de um composto com um grupo eliminável, no dissolvente inerte para a reacção, numa proporção equivalente de dois ou numa proporção tal que qualquer um dos dois esteja em excesso, com agitação, em condições de arrefecimento até aquecimento. Conforme o caso, a reacção pode ser realizada, com vantagem, na presença de uma base (por exemplo, uma base inorgânica, tal como, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio; uma base orgânica, tal como, TEA, di- isopropiletilamina; alcóxido de metal, tal como, terc- butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio; hidreto de 42 sódio, hidreto de lítio) e um aditivo (iodeto de tetra-n-butilamónio, iodeto de potássio, iodeto de sódio) para promover suavemente a reacção. 0 dissolvente inerte para a reacção inclui, por exemplo, diclorometano, DCE, clorofórmio, benzeno, Tol, xileno, éter, THF, dioxano, EtOAc, etanol, metanol, 2-propanol, acetonitrilo, DMF, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilimidazolidinona, DMSO, acetona, metil-etil-cetona, água, assim como as misturas homogéneas ou heterogéneas destes dissolventes. 0 dissolvente ode ser seleccionado de forma apropriada consoante as várias condições de reacção utilizadas.
[Fórmula química 12]
(XEII)
[Na fórmula, os símbolos têm os seguintes significados: Q representa 0, S ou NH, Z representa um grupo eliminável (por exemplo, Cl, Br, I ou OMs)].
Processo de produção (iii):
Este processo de produção compreende a reacção de um aldeído ou de uma cetona de fórmula geral (XVI) com um reagente de Wittig ou um reagente de Horner-Emmons de fórmula geral (XVII), produzindo assim um composto (XVIII).
Realiza-se esta reacção na presença de uma quantidade equivalente ou em excesso de uma base (por exemplo, uma base 43 orgânica, tal como, TEA, di-isopropiletilamina; uma base inorgânica, tal como, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio), por agitação do composto (XVI) e do composto (XVII), num dissolvente inerte mencionado antes, numa proporção equivalente a dois ou numa porção tal que qualquer um dos dois em excesso esteja em excesso, nas condições de arrefecimento até aquecimento. Conforme o caso, pode-se adicionar, com vantagem, um aditivo (por exemplo, iodeto de tetra-n-butilamónio, iodeto de potássio) ao sistema, para uma promoção suave da reacção.
[Fórmula química 13]
Z1 representa um grupo utilizado num reagente de Wittig ou num reagente de Horner-Emmons (por exemplo, sal de fosfónio ou diéster fosforoso), n indica 0 ou 1.
[1] Processo de pesquisa da presente invenção: A hidrolase de amida de ácido gordo (daqui para a frente pode ser referida como HAAG) inclui enzimas que têm actividade de hidrolisação de anandamida, palmitoiletanol-amida, oleamida e/ou 2-araquidonoil-glicerol e, por isso, são identificados como as mesmas espécies moleculares, podem ser derivadas de quaisquer espécies, por exemplo, de mamiferos, tais como, seres humanos (número de acesso do GenBank NM_0 014 41), de murganhos (número de acesso do GenBank 44 NM__01017 3 ) , de ratos (número de acesso do GenBank NM_024132), de suínos (número de acesso do GenBank AB027132), coelhos, ovelhas, galinhas, cães, gatos, hámsteres, esquilos, ursos, alces, macacos. Além disso, não se limita a um polipéptido natural, mas pode incluir mutantes produzidos artificialmente.
No que respeita (a) a um polipéptido que contém uma sequência de aminoácidos com a sequência completa de aminoácidos representada pelas SEQ ID N° . 2, SEQ ID N° . 4, SEQ ID N° . 6 ou SEQ ID N°. 8 ou uma parte da sequência de aminoácidos que não tenha pelo menos a sua região de terminal amino contendo a região de transmembrana e que pode hidrolisar anandamida, palmitoiletanolamida, oleamida e/ou 2-araquidonoil-glicerol; (b) um polipéptido que contém uma sequência de aminoácidos de toda a sequência de aminoácidos derivada da sequência de aminoácidos representada pelas SEQ ID N° . 2, SEQ ID N° . 4, SEQ ID N°. 6 ou SEQ ID N°. 8 através da eliminação, substituição e/ou inserção de 1 a 10, preferencialmente de 1 a 7, mais preferencialmente de 1 a 5 aminoácidos ou uma parte da sequência de aminoácidos que não tenha a sua região de terminal aminoácido contendo a região da transmembrana e que possa hidrolisar anandamida, palmitoiletanolamida, oleamida e/ou 2-araquidonoil-glicerol; (c) um polipéptido que contém uma sequência de aminoácidos que tem uma homologia de pelo menos 70 %, preferencialmente, pelo menos 80 %, mais preferencialmente, pelo menos 90 %, ainda mais
preferencialmente, pelo menos 95 % da sequência de aminoácidos representada pelas SEQ ID N°. 2, SEQ ID 45 Ν° . 4, SEQ ID N°. 6 ou SEQ ID N° . 8 e que possa hidrolisar anandamida, palmitoiletanolamida, oleamida e/ou 2-araquidonoil-glicerol;
(d) um polipéptido que contém uma sequência de aminoácidos de toda a sequência de aminoácidos codificada por um polinucleótido representada pelas SEQ ID N° . 1, SEQ ID N° . 3, SEQ ID N° . 5 OU SEQ ID N°. 7 ou por um polinucleótido capaz de hibridar com a sua sequência complementar, em condições severas ou uma sua parte não tenha pelo menos a sua região de terminal amino contendo a região da transmembrana e que possa hidrolisar anandamida, palmitoiletanolamida, oleamida e/ou 2-araquidonoil-glicerol; as alíneas (a) a (d) anteriores são genericamente referidas como um termo genérico "HAAG funcional". "A região do terminal amino da região da transmembrana" mencionada antes, referida nesta memória descritiva, significa uma região do terminal amino que induz a região extracelular de um terminal amino e uma região da transmembrana da membrana celular ensanduichada entre a região extracelular e a região intracelular. A existência e o sítio da região da transmembrana podem ser previstos a partir da sequência de aminoácidos da proteína, utilizando um programa de prodição de estruturas da membrana de proteína, TMpred, PSORT, SOSUI. Concretamente, a região de terminal amino contendo a região da transmembrana é, por exemplo, a região desde a Ia até à 3 0a na SEQ ID N° . 2 e a região desde a Ia até à 2 9a na SEQ H U 3 o 6 . Sabe-se que o polipéptido representado pelos aminoácidos 30 a 579, na SEQ ID N° . 6, excluindo a região que vai da Ia à 29 a na SEQ ID N°. 6, também tem a mesma actividade enzimática que o polipéptido de cuja região foi excluído (Matthew et al., Biochemistry, Vol. 37, p. 15177-15178, 1998). A "homologia", tal como referida 46 na presente memória descritiva, significa as entidades de valores obtidos pelo uso de parâmetros preparados, por defeito, através do programa de investigação Clustal V (Higgins & Sharp, Gene, vol. 73, p. 237-244, 1998; Thompson et al., Nucleic Acid Res., vol. 22, p. 4673-7680, 1994). Os parâmetros são os seguintes:
Parâmetros de alinhamento dos pares, K identificador 1,
Penalização do intervalo 3 Janela 5,
Diagonais salvaguardadas 5. "Condição severa", mencionada antes para a hibridação, tal como referida na presente memória descritiva, significa uma condição que não cause qualquer ligação não-especifica. Concretamente, por exemplo, efectua-se a hibridação numa solução contendo formamida a 50 %, 5 x SSC (NaCl 0,75 M, citrato de sódio 0,075 M, a pH 7), 5 x solução de Denhardt (Ficoll 400 a 0,1 %, polivinilpirrolidona a 0,1 %, ASB a 0,1 %) , ADN de esperma de salmão modificado (50 g/mL), SDS a 0,1 % e sulfato de dextrano a 10 %, numa condição de temperatura entre 37 e 42 °C, durante cerca de 12 a 18 horas e depois, opcionalmente, após pré-lavagem, isto é, lavagem com uma solução de lavagem (0,2 x SSC, SDS a 0,1 %) , numa condição de temperatura entre 50 e 60 °C. A "hidrólise de anandamida, palmitoil-etanolamida, oleamida e/ou 2-araquidonoil-glicerol" mencionada antes, tal como referida na presente memória descritiva, significa concretamente que de acordo com o processo descrito de 1 a 4, a anandamida (N-araquidonoil-etanolamina) é decomposta em ácido araquidónico e etanolamina; a palmitoil-etanolamida (N-palmitoil-etanol-amina) está no ácido palmítico e etanolamina; a oleamida (cis-9,10-octadecenamida) está no ácido oleico e amónia e o 47 2-araquidonoil-glicerol está no ácido araquidónico e glicerol, através da hidrólise num tampão com um pH entre 7 e 9, a 4 °C até 37 °C, durante 30 minutos a 90 minutos. O processo de investigação da presente invenção inclui um processo de pesquisa de um fármaco para frequência urinária e incontinência urinária, um fármaco para bexiga hiperactiva e/ou um fármaco para a dor, compreendendo (1) uma etapa de fazer contactar uma substância de ensaio com HAAG ou HAAG funcional, (2) uma etapa de análise para a actividade de HAAG ou de HAAG funcional, e (3) uma etapa de selecção de uma substância que inibe a actividade de HAAG ou de HAAG funcional. (1) Etapa de contacto da substância de ensaio com HAAG ou HAAG funcional:
Para o contacto de uma substância de ensaio com HAAG ou HAAG funcional, a substância de ensaio deve ser adicionada a qualquer uma das seguintes: a) uma célula ou tecido que expresse HAAG ou HAAG funcional, b) um transformante transformado com um vector de expressão que contém um polinucleótido que codifica HAAG ou HAAG funcional, c) um lisado ou um homogeneizado de a) ou b), d) um produto purificado de HAAG ou de HAAG funcional purificado a partir de c), e incubado durante um período de tempo pré-determinado; ou e) pode-se utilizar um homogeneizado de tecido ou sangue de um animal de ensaio ao qual a substância de ensaio tenha sido administrada. a) Célula ou tecido que expressam HAAG ou HAAG funcional: 48
Concretamente, as células que expressam HAAG ou HAAG funcional incluem neurónios, células gliais, células epiteliais, células endoteliais, linfócitos, macrófagos, plaquetas, mastócitos, monócitos, células dendríticas, hepatócitos, células renais, enterócitos, células pancreáticas, células uterinas, células da placenta, células da bexiga, células da próstata, células de queratinização e células musculares. Desde que expressem HAAG ou HAAG funcional, estas células podem derivar de quaisquer espécies; e, por exemplo, aqui podem utilizar-se células derivadas de mamíferos, tais como, seres humanos, murganhos, ratos, porcos, coelhos, ovelhas, galinhas, cães, gatos, hamsters, esquilos, ursos, alces e macacos.
Para as células utilizáveis estabelecem-se linhas de células; e as células retiradas ou isoladas a partir de tecidos de animais também podem ser utilizadas. As linhas de células estabelecidas que se podem utilizar aqui incluem células 5673 da linha de células derivada de cancro epitelial de bexiga humana, células PC-3 da linha de células derivada de cancro prostático humano, células RBL-2H3 da linha de células de leucemia basofílica de rato, células N18TG2 da linha de células de neuroblastoma de rato, células C6 da linha de células de glioma de rato, células J774 da linha de células de macrófago de rato, células PC-12 da linha de células de feocromocitoma derivadas da medula das suprarrenais de rato, células U937 da linha de células de monócitos humanos, células MFC-7 da linha de células de cancro da mama humano, células EFM-19 da linha de células de cancro da mama humano, células CaCo-2 da linha de células derivada de cancro do cólon humano (estão linhas de células estão disponíveis na American Type Culture Collection (ATCC)), células HaCaT da linha de células de caratinócitos epidérmicos humanos e células CHP100 da linha de células de 49 neuroblastoma humano. Preferem-se as células 5673 da linha de células derivada de cancro epitelial de bexiga humana e as células RBL-2H3 da linha de células de leucemia basofilica de rato.
Os tecidos que expressam HAAG ou HAAG funcional que se podem utilizar incluem, concretamente, os tecidos do cérebro, da bexiga, da próstata, do rim, do figado, dos testiculos, dos músculos, dos vasos sanguíneos, do pâncreas, do tubo digestivo, do pulmão, do útero, da placenta, da pele, dos linfócitos, das plaquetas, dos macrófagos, dos monócitos, dos mastócitos e da próstata. Preferencialmente, utiliza-se o cérebro, o fígado e monócitos. Desde que expressem HAAG ou HAAG funcional, estes tecidos podem derivar de quaisquer espécies. Por exemplo, podem utilizar-se tecidos derivados de mamíferos, tais como, seres humanos, murganhos, ratos, porcos, coelhos, ovelhas, galinhas, cães, gatos, hamsters, esquilos, ursos, alces e macacos.
Para determinar se uma célula ou um tecido expressam ou não HAAG ou HAAG funcional, pode-se utilizar um extracto de célula ou de tecido e analisá-lo através da análise de "western blotting", utilizando um anticorpo capaz de detectar o polipéptido pretendido ou através de uma RCP (reacção em cadeia de polimerase), utilizando iniciadores capazes de detectar especificamente um polinucleótido que codifica um polipéptido pretendido. Além disso, para referida determinação, pode-se fazer reagir um lisado ou um homogeneizado de uma célula ou de um tecido com um substrato, tal como, anandamida, palmitoil-etanolamida, oleamida e/ou 2-araquidonoil-glicerol, num tampão com um pH entre 7 e 9, a 4 °C até 37 °C, durante 30 minutos a 90 minutos, e assim o sistema determina se o substrato está ou não hidrolisado. 50 b) Transformante transformado com um vector de expressão
que contém o polinucleót ido que codifica HAAG ou HAAG funcional:
Pode isolar-se um polinucleótido que codifica HAAG ou HAAG funcional a partir de uma biblioteca de ADNc, através de um pesquisa feito por meio de RCP ou por hibridação, utilizando iniciadores e uma sonda planeada e sintetizada com base em informação sobre sequências de aminoácidos e sequências de bases conhecidas. 0 fragmento que contém o polinucleótido isolado é inserido num vector de expressão apropriado e pode ser transfectado numa célula hospedeira de eucarioto ou procarioto; e, na célula hospedeira, o polipéptido codificado pelo polinucleótido transfectado pode ser assim expresso. 0 vector de expressão pode ser qualquer vector conhecido, seleccionado apropriadamente, consoante a célula hospedeira, para o qual, além disso, também se pode utilizar um plasmido de vector seleccionado apropriadamente consoante a célula hospedeira e tendo um promotor apropriado e uma sequência relacionada de expressão do fenótipo introduzida nele. Também se pode utilizar um vector de expressão com uma sequência especifica nele introduzida, de tal maneira que o polipéptido codificado pelo polinucleótido inserido pode ser expresso sob a forma de uma entidade fundida com glutation-S-transferase (GST) ou com um marcador, tal como, Flag ou His. No caso em que uma célula é transformada com diferentes tipos de polinucleótidos, ao mesmo tempo, então o vector de expressão a ser utilizado pode ser concebido de maneira a incluir esses diferentes tipos de polinucleótidos ou os polinucleótidos podem ser introduzidos separadamente em vectores de expressão diferentes. Alternativamente, pode-se produzir e utilizar uma 51 célula com um ADN cromossómico com uma constituição desse tipo. 0 vector de expressão com um polinucleótido desejado nele introduzido pode ser dado a uma célula hospedeira, de acordo com um processo de DEAE-dextrano (Luthman et al., Nucleic Acids Res., Vol. 11, pp. 1295-1308, 1983), um processo de co-precipitação de fosfato de cálcio-ADN (Graham et al., Virology, Vol. 52, pp. 456-457, 1973), um processo de utilização de um reagente de transfecção disponível comercialmente, Lipofectamina 2000 (da Invitrogen) ou FeGENE 6 (da Roche Molecular Biochemicals), ou um processo de electroporação (Neumann et al., EMBO J., vol. 1, pp. 841-845, 1982) para a transformação pertendida. No caso em que se utiliza E. coli como célula hospedeira, forma-se uma célula concorrente de E. coli com co-existência com CaCl2, MgCl2 ou RbCl, de acordo com o processo de Hanahan (Hanahan et al., Mol. Biol. Vol. 166, p. 557-580, 1983) e um vector de expressão com o polinucleótido desejado nele introduzido, que é dado para a transformação da célula. c) Lisado ou homogeneizado de a) ou b):
Pode-se preparar um homogeneizado de células por meio da lavagem de uma célula, várias vezes, com um tampão e seguido de homogeneização e utilizando um homogeneizador de Potter-Elvehjem ou similar, dando assim origem a uma solução uniforme. Pode-se preparar um homogeneizado de tecido pela adição de um tampão arrefecido com gelo ao tecido, numa quantidade entre 5 e 10 volumes de peso do tecido, homogeneizando com um homogeneizador de Potter-Elvehjem, em gelo, dando assim origem a uma solução uniforme e depois fazendo a homogeneização por ultra-sons durante alguns segundos. O tampão pode ser um tampão de Tris (Tris-HCl 50 mM 52 (ρΗ 8,0), EDTA 1 mM) ou tampão de Hepes (EDTA 1 mM, NaCl 100 mM, Hepes 12,5 mM, a pH 8,0) . Por exemplo, os processos de ensaio do exemplo 438 e do exemplo 439 são aplicáveis neste caso. Pode-se preparar um lisado de E. coli transformado com um vector de expressão que contém um polinucleótido que codifica HAAG ou HAAG funcional, por meio da recolha de células de E. coli através de centrifugação, seguido da sua dissolução num tampão de lise (por exemplo, Tris-HCl 20 mM (pH 8,0), NaCl 500 mM, glicerol a 10 %, EDTA 0,2 mM, DTT 0,5 mM, imidazol 10 mM, n-octil-3-D-glicopiranósido a 1 %). d) Produto purificado de HAAG ou de HAAG funcional purificado a partir de c):
Pode-se preparar um produto purificado de HAAG ou de HAAG funcional a partir de a) uma célula ou um tecido que expresse HAAG ou HAAG funcional ou b) um lisado ou um homogeneizado de um transformante transformado com um vector de expressão que contém um polinucleótido que codifica HAAG ou HAAG funcional, de acordo com um processo de purificação normal de cromatografia por afinidade, electrocromatografia, cromatografia de filtração em gel, cromatografia de permuta iónica ou cromatografia de partição.
Concretamente, a purificação faz-se como se segue: homogeneiza-se uma célula ou um tecido que expressa HAAG ou HAAG funcional, num dissolvente contendo sacarose e depois submete-se a uma centrifugação e a uma centrifugação a uma velocidade elevada ou ultra-elevada, para se obter uma fracção microssómica, depois dissolve-se esta fracção num dissolvente contendo Triton-X e depois centrifuga-se para eliminar o depósito e trata-se o lisado de proteína resultante numa cromatografia líquida de proteínas de elevada 53 resolução (CLAR) (da Pharmacia) (Ueda et al., J. Biol. Chem., Vol. 270, p. 23813-23827, 1995).
Alternativamente, dissolve-se a E. coli, assim transformada para expressar um HAAG ou um HAAG funcional fundido com um marcador His, num tampão de lise, depois é tratada por ultra-sons e centrifugada (por exemplo, a 10 000 x g, durante 20 minutos) e mistura-se o sobrenadante resultante com uma resina previamente eguilibrada com tampão de lise e tendo uma elevada afinidade com o marcador His, a uma temperatura baixa, durante pelo menos 12 horas. Depois, lava-se a resina e o HAAG ou o HAAG funcional fundido com o marcador His é libertado da resina para se obter o produto purificado.
Para se fazer o contacto de uma substância de ensaio com a célula ou o tecido mencionado antes ou o lisado ou o homogeneizado da célula ou do tecido preparados da maneira referida antes ou o produto de HAAG ou de HAAG funcional purificado, pode-se utilizar um processo de incubação, durante um período de tempo pré-determinado, com ou sem a adição de uma substância de ensaio. Concretamente, dissolve-se uma substância de ensaio numa solução seleccionada apropriadamente consoante a sua solubilidade neles, tais como, água destilada ou dimetil-sulfóxido (DMSO) e adicionou-se à célula ou ao tecido mencionados antes ou ao lisado ou ao homogeneizado de célula ou de tecido ou ao produto de HAAG ou de HAAG funcional purificado para que esteja entre 0,003 nM e 10 μΜ. Faz-se a incubação da amostra de célula ou de tecido numa incubadora de C02, a 37 °c, durante 30 a 60 minutos; e os outros fazem-se entre 4 °C e 37 °C, durante 30 a 90 minutos, atingindo- -se assim 0 contacto desejado com as substâncias de ensaio. 54 e) Homogeneizado de tecido ou sangue do animal de ensaio administrado com a substância de ensaio:
Quando se administra uma substância de ensaio a um animal que está submetido ao ensaio, então a substância de ensaio pode contactar com a HAAG ou a HAAG funcional que existe no tecido ou no sangue do animal submetido ao ensaio. Os animais que podem ser submetidos a ensaio incluem, por exemplo, mamíferos, tais como, murganhos, ratos, cães. Pode-se administrar uma substância de ensaio ao animal de ensaio como se segue: Faz-se uma suspensão ou dissolve-se uma substância de ensaio num veículo, geralmente utilizado de acordo com as propriedades da substância de ensaio, tal como, água salina fisiológica, solução de dimetilformamida ou solução de metil-celulose a 10 % e pode-se administrar a um animal de ensaio oralmente, subcutaneamente, intra-peritonialmente ou intravenosamente. Após a administração, retira-se o tecido e faz-se a homogeneização do tecido de acordo com o processo descrito antes na alínea c) , preparando-se assim um homogeneizado de tecido. Concretamente, por exemplo, administra-se oralmente de 1 a 3 mg/kg de uma substância de ensaio, a um rato com 9 semanas de idade e retira-se o seu cérebro, fígado ou monócitos, passados 30 minutos de ter sido homogeneizado para preparar o homogeneizado de tecido. Alternativamente, administra-se 0,3 a 3 mg/kg de uma substância de ensaio, intravenosamente, a um cão com 13 a 18 meses de idade e retira-se o seu cérebro, fígado ou monócitos, passados 30 minutos de ter sido homogeneizado para preparar o homogeneizado de tecido. Mais concretamente, por exemplo, o homogeneizado de tecido pode ser preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 440. Pode-se colher sangue do coração ou da aorta descendente do animal de ensaio a que se administrou a substância de ensaio. 55 (2) Etapa de análise da alteração da actividade de HAAG ou de HAAG funcional:
Para analisar a alteração da actividade de HAAG ou de HAAG funcional, pode-se utilizar um processo de determinação da alteração da actividade enzimática de HAAG ou de HAAG funcional com base na presença ou na ausência de contacto com uma substância de ensaio. A actividade enzimática de HAAG ou de HAAG funcional pode ser determinada pelo contacto de HAAG ou de HAAG funcional com um substrato, durante um período de tempo pré-determinado e fez-se então a medição da quantidade de produto do substrato decomposto. Alternativamente, também se pode determinar medindo a quantidade de endocanabinóide, que é um substrato endógeno para a HAAG contido num tecido ou no sangue de um animal de ensaio.
Para analisar a alteração da actividade enzimática dependente da substância de ensaio, faz-se contactar um substrato com HAAG ou HAAG funcional, durante um período pré-determinado, na presença ou na ausência de uma substância de ensaio e obtém-se a proporção da quantidade de produto decomposto de substrato, na presença da substância de ensaio, em relação à quantidade do produto do substrato decomposto na ausência da substância de ensaio, para a análise pretendida.
Alternativamente, faz-se contactar HAAG ou HAAG funcional previamente com uma substância de ensaio e a HAAG ou a HAAG funcional que não contactou com a substância de ensaio é contactada separadamente com um substrato, durante um período de tempo pré-determinado e obtém-se a proporção da quantidade de produto decomposto do substrato por meio de HAAG ou de HAAG funcional previamente contactadas com a substância de ensaio, em relação à quantidade de produto de substrato decomposto pela HAAG ou pela HAAG funcional que não 56 contactou com a substância de ensaio, determinando-se assim a alteração da actividade enzimática dependente da substância de ensaio.
Além disso, também se pode determinar a alteração da actividade enzimática dependente da substância de ensaio medindo a quantidade de endocanabinóide no tecido ou no sangue de um animal de ensaio antes e após a administração de uma substância de ensaio ao animal de ensaio, seguida da obtenção da proporção da quantidade de endocanabinóide após a administração da substância de ensaio em relação à quantidade de endocanabinóide antes da administração da substância de ensaio; ou medindo a quantidade de endocanabinóide no tecido ou no sangue de um animal de ensaio que se administrou ou não a substância de ensaio, seguida da obtenção da proporção entre a quantidade de endocanabinóide no tecido ou no sangue do animal de ensaio a que se administrou a substância de ensaio e a quantidade de endocanabinóide no tecido ou no sangue do animal de ensaio a que não se administrou a substância de ensaio, podendo-se assim determinar a alteração da actividade enzimática da substância de ensaio. A HAAG ou a HAAG funcional podem contactar com o substrato nas condições mencionadas a seguir, de acordo com as condições da HAAG ou da HAAG funcional.
Para fazer contactar a HAAG ou a HAAG funcional expressa na célula ou no tecido de a) ou b) no parágrafo (1) anterior com o substrato, pode-se utilizar um processo de adição do substrato às células ou aos tecidos em cultura num tampão com um pH entre 7 e 9 e fazê-los reagir numa incubadora de C02, a 37 °C ou à temperatura ambiente, preferencialmente, durante 30 a 60 minutos. Pode-se parar a reacção transferindo as células ou os tecidos para gelo para arrefecerem rapidamente, 57 enquanto um inibidor de HAAG pode contactar com ela numa concentração suficiente; ou por adição de uma solução de clorofórmio e metanol a 1:1 (em volume) . Faz-se a lise ou a homogeneização das células ou dos tecidos de acordo com o processo descrito antes em (1) c), produzindo assim um seu lisado ou um seu homogeneizado.
Para o contacto de HAAG ou de HAAG funcional no lisado ou no homogeneizado de uma célula ou de um tecido nas alíneas c) ou e) no ponto (1) anterior, com um substrato, pode-se utilizar um processo de adição do substrato ao lisado ou ao homogeneizado que tenham sido diluídos com um tampão com um pH entre 7 e 9 de modo a ter uma concentração de proteína, preferencialmente, entre 10 e 100 yg/mL e fazendo-os reagir, em condições de temperatura entre 4 °C e 37 °C. O tempo de reacção pode ser definido apropriadamente consoante as condições em que a quantidade de enzima é adicionada, a quantidade de substrato é adicionada e a temperatura de reacção. Por exemplo, quando reagem à temperatura ambiente, o tempo de reacção pode estar entre 30 e 90 minutos.
Para o contacto de HAAG purificada ou de HAAG funcional no caso de (1) d) com um substrato, pode-se utilizar um processo de adição do substrato a um lisado ou a um homogeneizado que tenha sido diluído com um tampão com um pH entre 7 e 9 e fazendo-os reagir, em condições de temperatura entre 4 °C e 37 °C. O tempo de reacção pode ser definido de forma apropriada consoante as condições em que essa quantidade de enzima é adicionada, a quantidade de substrato é adicionada e a temperatura de reacção. Por exemplo, quando reagem à temperatura ambiente, o tempo de reacção pode estar entre 30 e 90 minutos. 58
Para a medição da quantidade de produto decomposto de um substrato, separa-se o substrato que não reagiu e o produto decomposto na solução reaccional da enzima e pode-se medir a quantidade de produto decomposto. Para a separação do substrato que não reagiu com o produto decomposto, pode-se utilizar a solubilidade em água do produto decomposto, pode-se utilizar etanolamina. Por exemplo, adiciona-se uma solução de clorofórmio e metanol a 1:1 (em volume) à solução reaccional enzimática, numa quantidade 2 vezes a solução da reacção, seguida de agitação e depois centrifugação, assim pode-se separar o produto decomposto contendo a camada superior, a camada de água/metanol do substrato que não reagiu e que está contido na camada inferior, a camada de clorofórmio. Alternativamente, pode-se misturar o sistema com um agente que é um cocktail de cintilação líquido sem capacidade de absorção pela água, em que o substrato radioactivo que não reagiu com a gordura solúvel pode ser posto no agente do cocktail e o produto decomposto pode ser assim separado a partir do substrato que não reagiu. Ainda alternativamente, o substrato que não reagiu pode ser separado do produto decomposto através de uma cromatografia em camada fina ou através de uma cromatografia liquida de elevada resolução.
No caso de se utilizar um substrato marcado com 3H ou 14C ou uma mistura de um substrato marcado e de um substrato não marcado, a quantidade do produto decomposto ou a quantidade do substrato que não reagiu podem ser medidas com um contador de cintilação em meio líquido ou podem ser registadas como uma imagem latente de raios X numa placa de imagiologia e podem ser medidas com um leitor de placas de imagens.
No caso em que se utiliza um substrato não marcado, pode-se monitorizar a densidade óptica a 205 nm do sistema 59 através de uma cromatografia líquida de elevada resolução e assim pode-se medir a quantidade de produto decomposto ou a quantidade de substrato que não reagiu (Lang et al., Anal. Biochem., Vol. 238, p. 40-45, 1996).
Quando se mede a quantidade de substrato que não reagiu, então a quantidade de substrato que não reagiu pode ser subtraída da quantidade de substrato adicionado antes da reacção e assim pode-se obter a quantidade de produto decomposto. Alternativamente, a quantidade de produto decomposto do substrato medido apenas num tampão que não contém HAAG ou HAAG funcional, como controlo, pode ser subtraída da quantidade do produto decomposto do substrato com HAAG ou com HAAG funcional e assim pode-se obter a quantidade líquida do produto decomposto do substrato com HAAG ou com HAAG funcional. A quantidade de endocanabinóide num homogeneizado de tecido pode ser medida, por exemplo, por homogeneização de uma amostra de tecido com uma solução de clorofórmio a 2:1:1 (em volume); metanol e Tris 50 mM (pH 8,0), seguida da medição da quantidade de endocanabinóide contida numa camada orgânica (camada de clorofórmio) , através de uma cromatografia líquida/espectrometria de massa de diluição de isótopos (Cravatt et al., Proc., Natl. Acad. Sei. USA, Vol. 98, p. 9371-9376, 2001) .
Pode-se medir a quantidade de endocanabinóide no sangue, por exemplo, como se segue. Separa-se o plasma de uma amostra de sangue e retira-se a proteína do plasma através de centrifugação em conjunto com a mesma quantidade de acetona adicionada (-20 °C) . Evapora-se a acetona por meio de um jacto de azoto aplicado ao sistema e adiciona-se-lhe uma solução de metanol e clorofórmio a 1:2 (em volume) e mede-se 60 a quantidade de endocanabinóide contido na camada orgânica (camada de clorofórmio) através de uma cromatografia líquida/espectrometria de massa com diluição do isótopo (Giuffraida et al., Eur. J. Phannacol., vol. 408, p. 161-168, 2000) . (3) Etapa de selecção da substância que inibe a actividade de HAAG ou de HAAG funcional:
Pode-se seleccionar uma substância que iniba a actividade de HAAG ou de HAAG funcional como se segue: faz-se contactar uma substância de ensaio com HAAG ou HAAG funcional, o que comparável ao caso de não haver contacto com a substância de ensaio e pode-se seleccionar uma substância que diminua a quantidade de produto decomposto do substrato.
Concretamente, faz-se contactar uma substância de ensaio com HAAG ou com HAAG funcional e isto é comparável ao caso em que não há contacto com a substância de ensaio. Assim, a substância com a qual a quantidade de produto decomposto da enzima diminui, preferencialmente, para 1/2 ou menos, pode ser rastreada para um fármaco para frequência urinária e incontinência urinária, um fármaco para bexiga hiperactiva e/ou um fármaco para dor.
Alternativamente, faz-se contactar uma substância de ensaio com uma concentração diferente, com HAAG ou HAAG funcional; e, com base na quantidade de produto decomposto do substrato que não contactou com a substância de ensaio, como 100 %, o valor relativo (%) do produto decomposto do substrato que contactou com a substância de ensaio com uma concentração diferente, é assim obtida; ou, com base na quantidade de produto decomposto do substrato que não contactou com a substância de ensaio, como 100 % e, com base 61 na quantidade de produto decomposto do substrato no caso em que se faz contactar um inibidor conhecido de HAAG com uma concentração suficiente, com HAAG ou com HAAG funcional, durante um período de tempo suficiente, obtém-se, como 0 %, o valor relativo (%) da quantidade do produto decomposto do substrato contactado com a substância de ensaio com diferentes concentrações. Num gráfico desenhado de uma curva de inibição, em que o valor relativo do produto decomposto do substrato está no eixo vertical e a concentração da substância de ensaio está no eixo horizontal, a concentração da substância de ensaio que origina um valor relativo, 50 %, do produto decomposto do substrato (valor de CI50) pode obter-se por computador; e a substância para a qual o valor de CI5o é, preferencialmente, no máximo, de 1 μΜ, mais preferencialmente, no máximo, 100 nM, é então rastreada para um fármaco para frequência urinária e incontinência urinária, um fármaco para bexiga hiperactiva e/ou um fármaco para dor. Por exemplo, os ensaios do exemplo 438 ao exemplo 440 referem-se a isto.
Ainda alternativamente, administra-se uma substância de ensaio a um animal de ensaio e compara-se a quantidade de endocanabinóide no tecido ou no sangue do animal, uma com a outra, antes e depois da administração da substância de ensaio; e pode-se seleccionar a substância que aumenta a quantidade, preferencialmente, de 1,5 vezes, para uma substância que inibe a actividade de HAAG ou de HAAG funcional, isto é, a substância pode ser procurada para um fármaco para frequência urinária e incontinência urinária, um fármaco para bexiga hiperactiva e/ou um fármaco para dor. 62
Substância de ensaio: [2] Não especificamente definida, a substância de ensaio para ser utilizada no processo de pesquisa da presente invenção inclui, por exemplo, produtos comercialmente disponíveis (incluindo péptidos), vários compostos conhecidos, registados no Chemical File (incluindo péptidos), grupos de compostos obtidos de acordo com uma tecnologia da química combinatória (Terrett et al., J. Steele. Tetrahedron, vol. 51, p. 8135-8173, 1995), sobrenadantes de culturas derivadas de microrganismos, componentes naturais derivados de plantas ou de organismos marítimos, extractos de tecidos animais, assim como, compostos (incluindo péptidos) produzidos através de modificações químicas ou biológicas dos compostos (incluindo péptidos) seleccionados de acordo com o processo de pesquisa da presente invenção.
Composição farmacêutica para o tratamento de frequência urinária e incontinência urinária, para o tratamento de bexiga hiperactiva e/ou para o tratamento de dor: [3] Como princípio activo da composição farmacêutica da presente invenção, pode-se utilizar uma substância que inibe a actividade da HAAG ou de HAAG funcional, em que a substância inibidora pode ser seleccionada, por exemplo, de acordo com o processo de pesquisa da presente invenção. A composição farmacêutica da presente invenção não está limitada a uma composição farmacêutica que contenha, como o seu princípio activo, a substância obtida de acordo com o processo de pesquisa da presente invenção, mas pode incluir qualquer uma e todas as composições farmacêuticas para o tratamento de frequência urinária e incontinência urinária, para o tratamento de bexiga hiperactiva e/ou para o 63 tratamento de dor, que contenha, como seu princípio activo, uma substância para inibir a actividade de HAAG ou de HAAG funcional; e, preferencialmente, trata-se de uma composição farmacêutica para o tratamento de frequência urinária e incontinência urinária, para o tratamento de bexiga hiperactiva e/ou para o tratamento de dor. 0 efeito no tratamento de frequência urinária e incontinência urinária, o efeito no tratamento de bexiga hiperactiva e/ou o efeito no tratamento de dor podem ser confirmados tal como se referiu antes. A composição que contém como seu princípio activo uma substância que inibe a actividade de HAAG ou de HAAG funcional, por exemplo, ADN, proteína (incluindo um anticorpo ou um fragmento de anticorpo), péptidos ou qualquer outro composto, pode ser preparada sob a forma de uma composição farmacêutica utilizando um veículo, um excipiente e quaisquer outros aditivos geralmente utilizados na preparação de composições farmacêuticas, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, consoante o tipo do princípio activo. A administração da composição pode ser feita, por exemplo, por administração oral por via de comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, grânulos finos, pós ou líquidos orais; ou por administração parentérica por via de injecções, tais como, injecções intravenosas, intramusculares ou intra-articulares, supositórios, preparações endérmicas ou preparações intramucosais. Especialmente para os péptidos que são digeridos no estomago, prefere-se a administração parentérica, tal como, a injecção intravenosa. A composição sólida para administração oral pode conter uma mistura de pelo menos um ou mais princípios activos e 64 pelo menos um diluente inerte, por exemplo, lactose, manitol, glicose, celulose microcristalina, hidroxipropil-celulose, amido, polivinilpirrolidona ou aluminometa-silicato de magnésio. Para além dos diluentes inertes, a composição sólida pode conter outros aditivos, de uma forma normal, por exemplo, lubrificantes, desintegrantes, estabilizantes, solubilizantes ou agentes que auxiliam a solubilização. Os comprimidos e as pílulas podem ser, eventualmente, revestidos com açúcares ou com uma película gástrica ou uma película de revestimento entérico. A composição líquida para administração oral inclui, por exemplo, emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires e pode conter diluentes inertes normais, por exemplo, água purificada ou etanol. Para além dos diluentes inertes, a composição líquida pode também conter, por exemplo, agentes humectantes, agentes de suspensão, adoçantes, aromatizantes ou anti-sépticos.
As injecções para administração parentérica incluem soluções, suspensões ou emulsões assépticas, aquosas ou não-aquosas. As soluções ou suspensões aquosas podem conter, por exemplo, água destilada para injecção ou soro fisiológico, como diluente. Os diluentes para as soluções ou suspensões não-aquosas incluem, por exemplo, propileno-glicol, poli-etileno-glicol, óleo vegetal (por exemplo, azeite), álcoois (por exemplo, etanol) ou polisorbato 80. Essas composições podem ainda conter agentes humectantes, emulsionantes, dispersantes, estabilizantes, solubilizantes ou agentes auxiliares da solubilização ou anti-sépticos. Essas composições podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro que retém bactérias ou através da adição de um germicida ou através de irradiação. Se desejado, pode preparar-se uma composição sólida isenta de germes e, antes da sua utilização, ela pode ser dissolvida em 65 água isenta de germes ou em qualquer outro meio para injecção isento de germes. A dose da composição pode ser determinada de forma adequada consoante a intensidade da actividade do principio activo, ou seja, a substância obtida de acordo com o processo de investigação da presente invenção e os sintomas, a idade e o género do indivíduo a que se faz administração.
Por exemplo, na administração oral, a dose geralmente pode estar entre cerca de 0,1 e 100 mg/dia, preferencialmente, entre 0,1 e 50 mg/dia para um adulto (peso corporal de 60 kg) . Na administração parentérica, a dose da injecção pode estar entre 0,01 e 50 mg/dia, preferencialmente, entre 0,01 e 10 mg/dia.
EXEMPLOS A presente invenção vai ser descrita com mais detalhe com referência aos exemplos que se seguem. Os compostos da presente invenção não se limitam aos compostos descritos nos exemplos que se seguem. Os processos de produção dos compostos iniciais estão ilustrados nos exemplos de referência. Alguns compostos da presente invenção podem também ser compostos iniciais para outros; e, por conveniência, os seus processos de produção podem ser aqui ilustrados como exemplos de referência. As fórmulas químicas estruturais e as propriedades físico-químicas dos compostos obtidos nos exemplos de referência estão ilustradas nos quadros 1 a 15. As fórmulas químicas estruturais dos compostos obtidos nos exemplos estão ilustradas nos quadros 16 a 34; e as suas propriedades físico-químicas estão nos quadros 35 a 63. As estruturas dos outros compostos da presente invenção estão ilustradas nos quadros 65 a 73. Estes 66 compostos podem ser facilmente produzidos de acordo com os processos de produção mencionados antes ou com os processos descritos nos exemplos de referência e nos exemplos que se seguem ou de acordo com processos que sejam óbvios para os especialistas na matéria ou de acordo com modificações desses processos.
Quando se utilizam estojos disponíveis comercialmente, devem ser referidas as instruções escritas que estão em anexo.
As abreviaturas utilizadas na presente memória descritiva são as seguintes:
Rex: Ex: Estr: DAT: RMN do 1HR õ(ppm), DMSO: EM m/z: Com: NC: Fen: Me: diMe: Et: Pr: iPr: Bu: tBu: iBu: exemplo de referência exemplo fórmula estrutural propriedades físico-químicas dissolvente: espectro de ressonância magnética nuclear nos dados físico-químicos dos compostos dos exemplos DMS0-d6 dados dos espectros de massa composto ciano fenilo metilo dimetilo etilo propilo isopropilo butilo terc-butilo isobutilo 67
Pen : pentilo Hex: hexilo Hep: heptilo Oct: octilo cPr: ciclopropilo cPen: ciclopentilo cHex: ciclo-hexilo cHep: ciclo-heptilo cOct: ciclo-octilo Ac: acetilo Cl: cloro diCl: dicloro CN: ciano F: flúor diF: diflúor FFen: fluorofenilo NCFen: cianofenilo diFFen: difluorofenilo 02N: nitro MeO: metoxi diMeO: dimetoxi Br: bromo diBr: dibromo BrFen: bromofenilo F3C: trifluorometilo AcO: acetoxi MeOCO ou COOMe: metoxicarbonilo tBuOCO ou COOtBu: terc-butoxicarbonilo HO: hidroxi HOFen: hidroxifenilo H2N: amino FenCONH: benzoilamino EtCONH: etilcarbonilamino Me2N: dimetilamino 68
Et2N: dietilamino BIF2 : 2-bifenilo BIF3 : 3-bifenilo BIF4 : 4-bifenilo BIF5 : 5-bifenilo BIF6 : 6-bifenilo Tiof2: tiofen-2-ilo Tiof3: tiofen-3-ilo Tiof 4: tiofen-4-ilo Tiof5: tiofen-5-ilo PIRR1 : pirrolidin-l-ilo PIRR2 : pirrolidin-2-ilo PIRR3: pirrolidin-3-ilo PIRR4: pirrolidin-4-ilo PIRR5 : pirrolidin-5-ilo Pi2 : piridin-2-ilo Pi3 : piridin-3-ilo Pi4 : piridin-4-ilo Pi5 : piridin-5-ilo IM1 : imidazol-l-ilo IM2 : imidazol-2-ilo IM3 : imidazol-3-ilo IM4 : imidazol-4-ilo BenzIMl: benzimidazol-l-ilo BenzIM2: benzimidazol-2-ilo BenzIM3: benzimidazol-3-ilo BenzIM4: benzimidazol-4-ilo BenzIM5: benzimidazol-5-ilo BenzIM6: benzimidazol-6-ilo Piraz i1: pirazin-l-ilo Pirazi2: pirazin-2-ilo Pirazi3: pirazin-3-ilo Pirazi4: pirazin-4-ilo Pirazi5: pirazin-5-ilo 69
Piraziô pirazin-6-ilo PIPE1: piperidin-l-ilo PIPE2: piperidin-2-ilo PIPE3: piperidin-3-ilo PIPE4: piperidin-4-ilo PIPE5: piperidin-5-ilo PIPE6: piperidin-6-ilo PIPERA: piperaz ina PIPERA1 piperazin-l-ilo PIPERA2 piperazin-2-ilo PIPERA3 piperazin-3-ilo PIPERA4 piperazin-4-ilo PIPERA5 piperazin-5-ilo Pirazol pirazol-l-ilo Pirazo2 pirazol-2-ilo Pirazo3 pirazol-3-ilo Pirazo4 pirazol-4-ilo Pirazo5 pirazol-5-ilo Mo: morfolina Mo 2 : morfolin-2-ilo Mo 3 : morfolin-3-ilo Mo 4 : morfolin-4-ilo Mo 5 : morfolin-5-ilo Azep: hexa-hidroazepina Azepl: hexa-hidroazepin-l-ilo Azep2: hexa-hidroazepin-2-ilo Azep3: hexa-hidroazepin-3-ilo Azep4: hexa-hidroazepin-4-ilo Tiaz2: tiazol-2-ilo Tiaz3: tiazol-3-ilo Tiaz 4 : tiazol-4-ilo Tiaz5: tiazol-5-ilo QUI1: quinolin-l-ilo QUI2 : quinolin-2-ilo 70 QUI3: quinolin-3-ilo QUI4 : quinolin-4-ilo QUI5 : quinolin-5-ilo QUI6 : quinolin-6-ilo QUI 7: quinolin-7-ilo QUI 8 : quinolin-8-ilo ISOQUI2: isoquinolin-2-ilo ISOQUI3: isoquinolin-3-ilo ISOQUI4: isoquinolin-4-ilo ISOQUI5: isoquinolin-5-ilo ISOQUI6: isoquinolin-6-ilo ISOQUI7: isoquinolin-7-ilo ISOQUI8: isoquinolin-8-ilo NAF1 : naftalen-l-ilo NAF2 : naftalen-2-ilo NAF3 : naftalen-3-ilo NAF4 : naftalen-4-ilo NAF5 : naftalen-5-ilo TEA: trietilamina Sal: sal de adição HC1: cloridrato oxal: oxalato fum: fumarato p-tol: p-tolueno-sulfonato
Exemplo de referência 1:
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de THF (10 mL) , contendo fenol (471 mg) e azodicarboxilato de dietilo (2,83 g, solução de Tol a 40 %) , a uma solução de THF (15 mL) , contendo 4-(hidroximetil)piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (1,57 g) e trifenilfosfina (1,70 g) , a 0 °C, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 24 horas. Adicionou-se água (40 mL) à solução reaccional, 71 seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio e salmoura saturada, por esta ordem e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 4:1 (v/v)), para se obter um óleo incolor (1,14 g) . Dissolveu-se o composto resultante em EtOAc, adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/ EtOAc (9,6 mL) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 5 horas, para se obter cloridrato de 4- (f enoximetil) piperidina (680 mg), sob a forma de um pó incolor.
Da mesma maneira que no exemplo de referência 1, obtiveram-se os compostos dos exemplos de referência 2 a 27.
Exemplo de referência 28:
Adicionou-se água (10 mL), carbonato de sódio (4,76 g) e tetraquistrifenilfosfino-paládio (866 mg), por esta ordem, a uma solução de dimetoxietano (50 mL), contendo 3- bromobenzamida (3,0 g) e ácido (3-hidroxifenil)borónico (2,27 g), seguido de agitação, a 60 °C, durante 24 horas.
Arrefeceu-se a solução reaccional, diluiu-se com EtOAc e lavou-se a camada orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: EtOAc), para se obter um pó amarelo claro (2,74 g). Utilizando o composto resultante da mesma maneira que no exemplo de referência 1, obteve-se o composto do exemplo de referência 28. 72
Exemplo de referência 29:
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de THF (80 mL) , contendo 4-(benziloxi)fenol (8,0 g) e azodicarboxilato de di-etilo (26 mL, solução de Tol a 40 %) , a uma solução de THF (80 mL) , contendo 4-hidroxipiperidino-l-carboxilato de terc-butilo (12 g) e trifenilfosfina (16 g) , a 0 °C, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 24 horas. Adicionou-se água (40 mL) à solução reaccional, seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio e salmoura saturada, por esta ordem e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano: EtOAc = 8:1 (v/v)), para se obter um óleo incolor (12,4 g) .
Adicionou-se paládio em carvão a 10 % (quantidade catalítica), a uma solução de etanol (100 mL) , contendo o composto resultante (5,18 g), seguido de agitação, numa atmosfera de hidrogénio gasoso, à temperatura ambiente, à pressão normal, durante 16 horas. Retirou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado resultante, a pressão reduzida, para se obter um sólido castanho claro (4,0 g) .
Adicionou-se 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno (2,5 mL) e carbonato de potássio (2,8 g) a uma solução de acetonitrilo (100 mL), contendo o composto resultante (4,0 g), seguido de aquecimento, a 80 °C, durante 22 horas. Retirou-se a matéria sólida por filtração, concentrou-se o filtrado resultante a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano: EtOAc = 8:1 (v/v)), para se obter um sólido incolor (5,15 g) . 73
Dissolveu-se o composto resultante (5,15 g) , em EtOAc (20 mL) , adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (20 mL) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 5 horas. Depois, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em água, neutralizou-se com uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio e secou-se o sólido formado, para se obter 4—{4—[ (3 — fluorobenzil)oxi]fenoxijpiperidina (3,70 g).
Da mesma maneira que no exemplo de referência 29, obtiveram-se os compostos dos exemplos de referência 30 a 36.
Exemplo de referência 37:
Adicionou-se, gota a gota, azodicarboxilato de dietilo (11 mL, solução de Tol a 40 %), a uma solução de THF (30 mL), contendo 4-hidroxipiperidino-l-carboxilato de terc-butilo (4,6 g), trifenilfosfina (6,1 g) e 6-cloro-2-piridinol (2,0 g), a 0 °C, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 24 horas. Adicionou-se água à solução reaccional, seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano: EtOAc = 10:1 (v/v)), para se obter 4-[(6-cloro-2-piridinil)oxi]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo (3,8 g).
Adicionou-se (3-fluorofenil)metanol (220 mg) e terc-butóxido de potássio (200 mg), a uma solução de DMF (5 mL) , contendo 4-[(6-cloro-2-piridinil)oxi]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo (500 mg), seguido de aquecimento, a 100 °C, durante 30 minutos. Depois, adicionou-se (3-fluorofenil)-metanol (220 mg) e terc-butóxido de potássio (200 mg), 74 seguido de aquecimento, a 110 °C, durante 30 minutos.
Adicionou-se água à solução reaccional, seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano: EtOAc = 10:1 (v/v)), para se obter um sólido branco (420 mg).
Dissolveu-se o composto resultante (400 mg), em EtOAc (5 mL) , adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (3 mL) , seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Recolheu-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com EtOAc e secou-se a pressão reduzida, para se obter cloridrato de 2-[(3-fluorobenzil)oxi]-6-(4- piperidinoxi)piridina (310 mg).
Da mesma maneira que no exemplo de referência 37, obteve-se o composto do exemplo de referência 38.
Exemplo de referência 39:
Adicionou-se água (4 mL), carbonato de sódio (610 mg) e tetraquistrifenilfosfino-paládio (110 mg), por esta ordem, a uma solução de Tol (10 mL), contendo 4-[(6-cloro-2- piridinil)oxi]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo (500 mg) e ácido [ 3-(aminocarbonil)fenil]borónico (320 mg), seguido de aquecimento, durante a noite, a 100 °C. Arrefeceu-se a solução reaccional e diluiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio anidro e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica 75 (eluente: hexano: EtOAc = 1:2 (v/v) ) , para se obter um pó amarelo claro (590 mg).
Dissolveu-se o composto resultante (590 mg), em EtOAc (5 mL) e adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (5 mL) , seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Recolheu-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com EtOAc e secou-se a pressão reduzida, para se obter cloridrato de 3-[6-(4-piperidiniloxi)-2-piridinil]-benzamida (440 mg).
Exemplo de referência 40:
Adicionou-se, gota a gota, TEA (4,6 mL) e cloreto de metano-sulfonilo (2,0 mL), a uma solução de cloreto de metileno (80 mL), contendo 4-(2-hidroxietil)piperidino-1-carboxilato de terc-butilo (5,0 g) , a 0 °C, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Adicionou-se uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e metanol à solução reaccional, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Extraiu-se com clorofórmio e lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio: metanol = 10:1 (v/v)), para se obter um sólido incolor (6,1 g).
Adicionou-se hidreto de sódio (541 mg, 60 % em óleo), a uma solução de DMF (80 mL) , contendo o composto resultante (2,0 g) e fenilpropanol (1,3 g), a 0 °C, seguido de aquecimento, a 100 °C, durante 20 horas. Arrefeceu-se a solução reaccional, adicionou-se água, seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se com uma solução aquosa 1 M de ácido 76 uma solução aquosa, clorídrico, uma solução aquosa, saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e salmoura saturada, por esta ordem e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio : metanol = 20:1 (v/v) ) , para se obter um óleo amarelo (1,96 g).
Dissolveu-se o composto resultante (1,96 g), em EtOAc (5 mL) e adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (10 mL), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Recolheu-se o sólido formado por filtração e secou-se, para se obter cloridrato de 4-[2-(3-fenilpropoxi)-etil]piperidina (1,55 g).
Exemplo de referência 41:
Adicionou-se, gota a gota, TEA (2,30 mL) e cloreto de metano-sulfonilo (1,22 mL) , a uma solução de THF (40 mL) , contendo 4-hidroxipiperidino-l-carboxilato de terc-butilo (3,02 g), a 0 °C, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se EtOAc (50 mL) e água (50 mL), à solução reaccional. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura saturada, por esta ordem e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, para se obter um óleo cor de laranja claro. Dissolveu-se o óleo resultante em DMA (25 mL) e adicionou-se carbonato de césio (5,38 g) e 4-sulfanilfenol (1,89 g) , seguido de aquecimento, a 50 °C, durante 2 horas. Arrefeceu-se a solução reaccional, adicionou-se água, seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa 1 M de ácido clorídrico e salmoura saturada, por esta ordem e secou-se 77 sobre sulfato de sódio anidro. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano : EtOAc = 4:1 (v/v)), para se obter 4-[(4-hidroxifenil)sulfanil]piperidino-1-carboxilato de terc-butilo (3,40 g) , sob a forma de um pó incolor.
Adicionou-se 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno (0,436 mL) e carbonato de potássio (670 mg), a uma solução de acetonitrilo (15 mL) , contendo 4-[(4-hidroxifenil)sulfanil]piperidino-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g), seguido de aquecimento, a 80 °C, durante 2 horas. Arrefeceu-se a solução reaccional, adicionou-se salmoura saturada, seguido da extracção com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 8:1 (v/v)), para se obter 4-({4-[(3-fluorobenzil)oxi]fenil}sulfanil)pipe-ridino-1-carboxilato de terc-butilo (1,50 g) , sob a forma de um pó incolor.
Dissolveu-se o 4-({4-[(3-fluorobenzil)oxi]fenil}sulfa-nil)piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (501 mg), em EtOAc (5 mL) e adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (3 mL) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Depois, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em água, neutralizou-se com uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio, seguido da extracção com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, para se obter 4-({4-[(3-fluorobenzil)oxi]fenil}sul-fanil)piperidina (328 mg). 78
Da mesma maneira que no exemplo de referência 41, obteve-se o composto do exemplo de referência 42.
Exemplo de referência 43:
Adicionou-se mCPBA (1,64 g) , a uma solução de clorofórmio (20 mL), contendo 4-({4-[(3-fluorobenzil)oxi]-fenil}sulfanil)piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (1,50 g) , obtida no processo do exemplo de referência 41, a 0 °C, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 17 horas. Eliminou-se o sólido por filtração e adicionou-se uma solução aquosa a 10 % de sulfato de sódio ao filtrado, seguido da extracção com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano : EtOAc = 2:1 (v/v) ) , para se obter um pó incolor (1,58 g) . Dissolveu-se o pó resultante (1,56 g) , em EtOAc (10 mL), adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (8 mL) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Depois, recolheu-se o sólido por filtração e lavou-se com EtOAc, para se obter cloridrato de 4-({4-[(3-fluorobenzil)oxi]fenil}sulfonil)piperidina (1,13 g), sob a forma de um pó incolor.
Da mesma maneira que no exemplo de referência 43, obtiveram-se os compostos dos exemplos de referência 44 a 46.
Exemplo de referência 47:
Adicionou-se, gota a gota, a THF (5 mL), uma solução 4-[(4-hidroxifenil)sulfanil]piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (495 mg), obtido no processo do exemplo de referência 79 41 e azodicarboxilato de dietilo (1,04 g, solução de Tol a 40 %), em THF (5 mL), contendo ciclo-hexilmetanol e trif enilf osf ina (629 mg), a 0 °C, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 24 horas. Adicionou-se água (40 mL) , à solução reaccional, seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio e salmoura saturada, por esta ordem e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 9:1 (v/v)), para se obter 4-{[4-(ciclo-hexil- metoxi)fenil]sulfonil}piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (744 mg), sob a forma de um óleo amarelo claro.
Dissolveu-se o 4-{[4-(ciclo-hexilmetoxi)fenil]sulfonil}-piperidilno-l-carboxilato de terc-butilo (635 mg) resultante, em EtOAc (7 mL) e adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (3,6 mL), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 6 horas. Recolheu-se o sólido por filtração e lavou-se com EtOAc, para se obter cloridrato de 4 — {[4 — (ciclo-hexilmetoxi)fenil]sulfonil}piperidina (485 mg), sob a forma de um pó incolor.
Da mesma maneira que no exemplo de referência 47, obteve-se o composto do exemplo de referência 48.
Exemplo de referência 49:
Adicionou-se hidreto de sódio (355 mg, 60 % em óleo) e brometo de benzilo (1,0 mL) , a uma solução de THF (40 mL) , contendo 4-hidroxipiperidino-l-carboxilato de terc-butilo (1,5 g) , seguido de aquecimento, a 60 °C, durante 13 horas. Arrefeceu-se a solução reaccional, adicionou-se água, seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se com uma solução aquosa 1 M 80 de ácido clorídrico, uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura saturada, por esta ordem e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano : EtOAc = 10:1 (v/v)), para se obter um óleo incolor (1,91 g).
Dissolveu-se o composto resultante (1,8 g) , em EtOAc (5 mL) e adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (15 mL), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Diluiu-se a solução reaccional com éter de isopropilo e recolheu-se o sólido formado por filtração e secou-se, para se obter cloridrato de 4-(benziloxi)piperidina (1,32 g).
Da mesma maneira que no exemplo de referência 49, obtiveram-se os compostos dos exemplos de referência 50 a 53.
Exemplo de referência 54:
Adicionou-se, gota a gota, azodicarboxilato de dietilo (2,6 mL, solução de Tol a 40 %), a uma solução de THF (10 mL), contendo (3-fluorofenil)metanol (730 mg), trifenil-fosfina (1,5 g) e 6-cloro-3-piridinol (500 mg), a 0 °C, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 24 horas. Diluiu-se a solução reaccional com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano : EtOAc = 8:1 (v/v)), para se obter um sólido branco (810 mg). 81
Adicionou-se 4-hidroxipiperidino-l-carboxilato de terc-butilo (1,0 g) e terc-butóxido de potássio (570 mg), a uma solução de DMF (10 mL), contendo o sólido branco resultante (800 mg), seguido de aquecimento, a 130 °C, durante 1 hora. Depois, adicionou-se terc-butóxido de potássio (400 mg), seguido de mais aquecimento, a 130 °C, durante 1 hora. Arrefeceu-se a solução reaccional para a temperatura ambiente, diluiu-se com EtOAc, lavou-se com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 7:1 (v/v)), para se obter um sólido branco (350 mg).
Dissolveu-se o composto resultante (345 mg), em EtOAc (3 mL) e adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (2 mL) , seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Recolheu-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com EtOAc e secou-se a pressão reduzida, para se obter cloridrato de 6-[ (3-fluorobenzil)oxi]-2-(4-piperidinoxi)piridina (260 mg).
Exemplo de referência 55:
Dissolveu-se o ácido [1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4 — i1]acético (0,60 g) , em dimetilformamida (12 mL) e adicionou-se cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodi-imida (0,89 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,50 g) e benzilamina (0,40 g) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 15 horas. Adicionou-se água à solução reaccional e agitou-se, durante 1 hora. Depois, adicionou-se uma solução de hidrogenocarbonato de sódio, seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com ácido clorídrico 0,5 M e salmoura saturada, por esta ordem. Secou- 82 se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente : hexano : EtOAc = 1:2 (v/v) ) , para se obter um pó incolor (0,69 g).
Dissolveu-se o composto resultante (0,69 g) , em EtOAc (10 mL) e adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (2,2 mL), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 20 horas. Concentrou-se a solução reaccional até um sólido anidro, para se obter cloridrato de N-benzil-2-piperidin-4-ilacetamida (0,62 g).
Exemplo de referência 56:
Aqueceu-se, a 150 °C, durante 30 minutos, ácido fosfórico (7 mL) e pentóxido di-fosforoso (14 g), adicionou-se N-metilbenzeno-1,2-diamina (1,3 g) e cloridrato do ácido 4-piperidin-4-ilbutanóico (1,5 g) , seguido de aquecimento, a 120 °C, durante 3 horas. Verteu-se a solução reaccional em água, neutralizou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e depois extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio:metanol:amónia aquosa = 10:1:0,1 (v/v/v)), para se obter l-metil-2-(3-piperidin-4-ilpropil)-lH-benzimidazol (1,61 g).
Exemplo de referência 57 e exemplo de referência 58:
Adicionou-se terc-butóxido de potássio (1,72 g) , a uma solução de THF (30 mL) , contendo brometo de [4-(metoxi-carbonil)-benzil] (trifenil)fosfónio (7,51 g) , a 0 °C, seguido 83 de agitação, durante 1 hora. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de THF (20 mL), contendo 4-formilpiperidino-1-carboxilato de terc-butilo (N°. de registo no Beilstein 7704210, 2, 96 g) , à solução reaccional, a 0 °C, seguido de agitação, durante 14 horas. Adicionou-se água à solução reaccional, seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 9:1 (v/v)), para se obter um óleo amarelo (3,77 g).
Dissolveu-se o composto resultante (3,75 g) , em metanol (20 mL) e adicionou-se THF (10 mL) e uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (16,3 mL) , seguido de agitação, a 50 °C, durante 4 horas. Arrefeceu-se a solução reaccional e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Tornou-se a solução ácida com a adição de ácido clorídrico 1 M e recolheu-se o sólido precipitado por filtração e lavou-se com água, para se obter um pó castanho claro (2,82 g).
Adicionou-se cloreto de amónio (2,26 g) , cloridrato de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodi-imida (3,24 g), 1-hidroxibenzotriazol (1,14 g) e TEA (5,88 mL) , a uma solução de DMF (30 mL) , contendo o composto resultante (2,80 g) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 32 horas. Adicionou-se água à solução reaccional e recolheu-se o sólido precipitado por filtração e lavou-se com água, para se obter um pó castanho claro (2,61 g).
Dissolveu-se o composto resultante (2,58 g) , em EtOAc (15 mL) e adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (15 mL), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 8 horas. Recolheu-se o sólido formado por 84 filtração, lavou-se com EtOAc e secou-se, para se obter cloridrato de 4-[(E)-2-piperidin-4-ilvinil]benzamida (1,92 g) (exemplo de referência 57).
Adicionou-se paládio em carvão a 10 % (quantidade catalítica), a uma solução de metanol (15 mL)/água (5 mL) , contendo cloridrato de 4-[(E)-2-piperidin-4-ilvinil]benzamida (800 mg) , seguido de agitação, em atmosfera de hidrogénio gasoso, à temperatura ambiente, à pressão normal, durante 4 horas. Eliminou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado resultante a pressão reduzida. O sólido resultante recristalizou em etanol/acetonitrilo, para se obter cloridrato de 4-(2-piperidin-4-iletil)benzamida (451 mg) (exemplo de referência 58).
Exemplo de referência 59:
Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,2 g) , a uma solução de diclorometano (30 mL) , contendo 4— (4— aminofenoxi)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo (2,0 g, N°. de registo no Beilstein 9262581), ciclo-hexanocarbaldeído (770 mg) e ácido acético (1,25 g) , a 0 °C, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionou-se uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio à solução reaccional, seguido da extracção com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e o sólido resultante recristalizou em EtOAc/hexano, para se obter um cristal castanho claro (2,0 g) .
Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,1 g) , a uma solução de diclorometano (20 mL), contendo o cristal 85 resultante (970 mg), uma solução aquosa a 37 % de formaldeído (0,94 mL) e ácido acético (0,75 g) , a 0 °C, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionou-se uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio à solução reaccional, seguido da extracção com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e dissolveu-se o óleo resultante, em EtOAc (15 mL) . Adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/ EtOAc (5 mL), seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Recolheu-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com EtOAc e secou-se a pressão reduzida, para se obter cloridrato de N-(ciclo-hexilmetil)-N-metil-4-(4-piperidiniloxi)anilina (820 mg).
Exemplo de referência 60:
Numa atmosfera com uma corrente de árgon, adicionou-se tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (95 mg), a uma solução de Tol (10 mL), contendo éter benzílico de 3-iodofenilo (1,1 g), 1-piperazinocarboxilato de terc-butilo (640 mg) , terc-butóxido de sódio (500 mg) e 2-bifenilil(diciclo-hexil)-fosfina (70 mg), seguido de aquecimento, a 80 °C, durante 1 hora. Arrefeceu-se a solução reaccional, diluiu-se com EtOAc e lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 5:1 (v/v)), para se obter um sólido castanho (950 mg).
Dissolveu-se o sólido resultante (940 mg), em EtOAc (5 mL) e adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (5 mL) , seguido de agitação, durante a noite, à temperatura 86 ambiente. Recolheu-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com EtOAc e secou-se a pressão reduzida, para se obter dicloridrato de 1-[3-(benziloxi)fenil]piperazina (840 mg) .
Exemplo de referência 61:
Adicionou-se, gota a gota, azodicarboxilato de dietilo (4,8 mL, solução de Tol a 40 %) , a uma solução de THF (60 mL), contendo 4-(benziloxi)-2-clorofenol (1,7 g, N° . de registo no Beilstein 6582932), trifenilfosfina (2,8 g) e 4-hidroxipiperidino-l-carboxilato de terc-butilo (2,1 g) , a 0 °C, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 24 horas. Diluiu-se a solução reaccional com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano : EtOAc = 5:1 (v/v) ) , para se obter um sólido branco (2,3 g).
Dissolveu-se o composto resultante (1,0 g), em EtOAc (10 mL) e adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (10 mL), seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Recolheu-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com EtOAc e secou-se a pressão reduzida, para se obter cloridrato de 4-[4-(benziloxi)-2-clorofenoxi]piperidina (690 mg).
Exemplo de referência 62:
Adicionou-se, gota a gota, cloreto de tionilo (10 mL), a uma solução de DMF (5 mL) , de uma solução de 4-hidroxi-benzeno-sulfonato de sódio (1,00 g), seguido de aquecimento, 87 a 65 °C durante 3 horas. Arrefeceu-se a solução reaccional e adicionou-se Tol (10 mL). O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, adicionou-se água, seguido da extracção com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com salmoura aquosa, saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, para se obter um sólido incolor (587 mg). A 0 °C, adicionou-se uma solução de acetonitrilo (10 mL) do composto obtido anteriormente (579 mg), a uma solução de acetonitrilo (10 mL), contendo 1-terc-butoxicarbonilpiperazina (672 mg) e piridina (0,58 mL), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, adicionou-se Tol (10 mL) e fez-se uma azeotropia. Depois, adicionou-se água, seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, para se obter um sólido incolor (0,41 g) .
Adicionou-se carbonato de potássio (248 mg), a uma solução de acetonitrilo (20 mL), contendo o composto resultante (0,41 g) e 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno (340 mg), seguido de aquecimento, a 80 °C, durante 3 horas. Eliminou-se o sólido por filtração, concentrou-se o filtrado resultante a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 5:1 (v/v)), para se obter um sólido incolor (469 mg).
Dissolveu-se o composto resultante (460 mg), numa solução mista de EtOAc (5 mL) e THF (5 mL) e adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (20 mL) , seguido de agitação, a 70 °C, durante 3 horas. Depois, o dissolvente 88 evaporou-se a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em água, neutralizou-se com uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio e secou-se o sólido formado, para se obter 4—{4— [ (3 — fluorobenzil)oxi]benzeno-sulfoniljpiperazina (304 mg).
Exemplo de referência 63:
Adicionou-se, gota a gota, azodicarboxilato de dietilo (3,3 mL, solução de Tol a 40 %) , a uma solução de THF (30 mL), contendo 4-(benziloxi)-3-clorofenol (1,2 g, N°. de registo no Beilstein 5527577), trifenilfosfina (1,9 g) e 4-hidroxipiperidino-l-carboxilato de terc-butilo (1,5 g) , a 0 °C, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 24 horas. Diluiu-se a solução reaccional com EtOAc e lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano : EtOAc = 5:1 (v/v) ) , para se obter um sólido branco (1,7 g).
Dissolveu-se o composto resultante (1,6 g), em EtOAc (20 mL) e adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (15 mL), seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Recolheu-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com EtOAc e secou-se a pressão reduzida, para se obter cloridrato de 4-[4-(benziloxi)-3-clorofenoxi]piperidina (1,3 g).
Exemplo de referência 64:
Adicionou-se cloreto de 3-fluorobenzeno-sulfonilo (3,2 g), a uma solução de piridina (30 mL), contendo 4—(4— aminofenoxi)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo (4,0 g, 89 Ν°. de registo no Beilstein 9262581), a 0 °C, seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e diluiu-se com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico, água e salmoura saturada, por esta ordem e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio : metanol = 60:1 (v/v)), para se obter um sólido branco (5,3 g) .
Adicionou-se carbonato de potássio (280 mg) e iodeto de metilo (0,28 mL), a uma solução de acetonitrilo (10 mL) , contendo o composto resultante (700 mg), seguido de agitação, a 50 °C, durante 3 horas. Diluiu-se a solução reaccional com EtOAc, lavou-se a camada orgânica com água e salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano : EtOAc = 3:1 (v/v)), para se obter um óleo incolor (700 mg).
Dissolveu-se o óleo resultante ( 700 mg), em EtOAc (10 mL) e adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (5 mL) , seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Recolheu-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com EtOAc e secou-se a pressão reduzida, para se obter cloridrato de 3-fluoro-N-metil-N-[4-(4-piperidiniloxi)-fenil]benzeno-sulfonamida (480 mg).
Exemplo de referência 65:
Adicionou-se uma solução de cloridrato de l-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodi-imida (630 mg) e 1-hidroxibenzo- 90 triazol (440 mg), a uma solução de DMF (10 mL) , contendo ácido 1-[(benziloxi)carbonil]-4-(terc-butoxicarbonil)-2-piperidinocarboxílico (1,0 g) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Depois, adicionou-se amónia aquosa, concentrada (2 mL) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Adicionou-se água à solução reaccional e recolheu-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se a pressão reduzida, para se obter um sólido incolor (870 mg).
Dissolveu-se o sólido resultante (860 mg), em EtOAc (10 mL) e adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (5 mL) , seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Recolheu-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com EtOAc e secou-se a pressão reduzida para se obter cloridrato de 2-(aminocarbonil)-1-piperazinocarboxilato de benzilo (700 mg).
Exemplo de referência 66:
Adicionou-se piridina (1,62 mL) e clorocarbonato de 4-nitrofenilo (2,22 g) a uma solução de acetonitrilo (20 mL), contendo 4-(hidroximetil)benzoato de metilo, a 0 °C, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionou-se uma solução aquosa a 5 % de ácido cítrico à solução reaccional, seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano : EtOAc = 4:1 (v/v)), para se obter um pó castanho claro (2,39 g). 91
Adicionou-se piperazino-l-carboxilato de terc-butilo (1,47 g) , a uma solução de acetonitrilo (30 mL) , contendo o composto resultante (2,37 g) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 8 horas. Diluiu-se a solução reaccional com EtOAc e lavou-se com uma solução aquosa 0,5 M de hidróxido de sódio. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano : EtOAc = 2:1 (v/v) ) , para se obter um sólido incolor (3,32 g).
Adicionou-se metanol (0,34 mL) e uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (8,52 mL) , a uma solução de THF (30 mL), contendo o composto resultante (3,30 g) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 26 horas. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, adicionou-se uma solução 1 M de ácido clorídrico ao resíduo, seguido da extracção com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. 0 resíduo resultante recristalizou em hexano/EtOAc, para se obter um pó incolor (2,37 g).
Adicionou-se cloreto de amónio (321 mg) , cloridrato de l-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodi-imida (767 mg), 1-hidroxibenzotriazol (270 mg) e TEA (0,83 mL) , a uma solução de DMF (10 mL) , contendo o composto resultante (729 mg), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Adicionou-se água à solução reaccional e recolheu-se o sólido precipitado por filtração e lavou-se com água, para se obter um pó castanho claro (722 mg). 92
Dissolveu-se o composto resultante (700 mg), em EtOAc (6 mL) , adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/ EtOAc (4,8 mL) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Recolheu-se o sólido formado por filtração, lavou-se com EtOAc e secou-se, para se obter cloridrato de piperazino-l-carboxilato de 4-(aminocarbonil)benzilo (541 mg).
Exemplo de referência 67:
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de THF (5 mL), contendo 4-hidroxibenzoato de metilo (460 mg) e azodicarboxilato de dietilo (0,71 mL) , a uma solução de THF (5 mL), contendo ciclo-hexilmetanol (510 mg) e trifenil-fosfina (1,18 g), a 0 °C, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 24 horas. Adicionou-se uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (40 mL) à solução reaccional, seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 4:1 (v/v)), para se obter um sólido incolor (930 mg).
Adicionou-se uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (4,4 mL) , a uma solução de metanol (5 mL)/THF (3 mL) , contendo o composto resultante (920 mg), seguido de agitação, a 50 °C, durante 6 horas. Arrefeceu-se para a temperatura ambiente e adicionou-se EtOAc (40 mL) e água (30 mL), seguido de agitação. Extraiu-se a camada orgânica com uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio. Combinaram-se as camadas aquosas e transformaram-se para um pH de 1 com ácido clorídrico concentrado. Depois, extraiu-se a camada aquosa com clorofórmio e depois secou-se sobre sulfato de sódio 93 anidro. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e o resíduo recristalizou com hexano/EtOAc, para se obter ácido 4-(ciclo-hexilmetoxi)benzóico (600 mg).
Adicionou-se cloridrato de l-etil-3-(dimetilamino-propil)carbodi-imida (359 mg) e 1-hidroxibenzotriazol (254 mg), a uma solução de DMF (10 mL), contendo o composto resultante (370 mg) e 1-piperazinocarboxilato de terc-butilo (350 mg), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 12 horas. Adicionou-se água à solução reaccional e recolheu-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se a pressão reduzida, para se obter um sólido incolor (610 mg).
Dissolveu-se o composto resultante (600 mg), em EtOAc (6 mL) e adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (4 mL), seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Recolheu-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com EtOAc e secou-se a pressão reduzida, para se obter cloridrato de 1-[4-(ciclo- hexilmetoxi) benzoil] -piperazina (580 mg).
Da mesma maneira que no exemplo de referência 67, obtiveram-se os compostos dos exemplos de referência 68 a 72.
Exemplo de referência 73: A -70 °C, adicionou-se uma solução 1,59 M de butil-lítio normal/THF (14,6 mL) , a uma solução 2 M de dimetilamina/THF (11,6 mL), seguido de agitação, durante 10 minutos. Aqueceu-se a 0 °C e adicionou-se 3-cloro-5-hidroxipiridina (1,00 g), seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Adicionou-se etanol (15 mL) e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, seguido da 94 extracção com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio : metanol = 10:1 (v/v)), para se obter 3-dimetilamino-5-hidroxipiridina (176 mg).
Exemplo de referência 74:
Adicionou-se tris-dibenzilidenoacetona-paládio (21 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (124 mg) e terc-butóxido de sódio (160 mg), por esta ordem, a uma solução de Tol (10 mL) , contendo 3-benziloxi-5-bromopiridina (400 mg) e morfolina (158 mg), seguido de aquecimento, a 85 °C, durante 4 horas. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio:metanol = 20:1 (v/v)), para se obter um óleo incolor (372 mg).
Adicionou-se paládio em carvão a 10 % (quantidade catalítica), a uma solução de etanol (20 mL), contendo o composto resultante (370 mg) e, em atmosfera de hidrogénio gasoso, agitou-se, à temperatura ambiente e à pressão normal, durante 1,5 horas. Retirou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado resultante a pressão reduzida, para se obter 5-hidroxi-3-morfolinilpiridina (248 mg).
Da mesma maneira que no exemplo de referência 74, obtiveram-se os compostos dos exemplos de referência 75 e 76.
Exemplo de referência 77:
Adicionou-se metóxido de sódio (393 mg) , a uma solução de metanol (20 mL) , contendo 5-(benzeno-sulfoniloxi)-2- 95 (bromometil)piridina (N°. do registo no Beilstein 7430370, 800 mg), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 4 horas. Adicionou-se água à solução reaccional, seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente : EtOAc), para se obter 6-(metoximetil)piridin-3-ol (200 mg).
Exemplo de referência 78:
Adicionou-se TEA (0,21 mL) e dicarbonato de di-terc-butilo (463 mg), por esta ordem, a uma solução de THF (10 mL) , de 3-benziloxi-5-aminopiridina (250 mg), seguido de aquecimento, a 60 °C, durante 3 horas. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, adicionou-se água, seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano : EtOAc = 1:1 (v/v) ) , para se obter um sólido incolor (153 mg).
Adicionou-se paládio em carvão a 10 % (quantidade catalítica), a uma solução de etanol (20 mL), contendo o composto resultante (240 mg) e, em atmosfera de hidrogénio gasoso, agitou-se, à temperatura ambiente, à pressão normal, durante 1,5 horas. Retirou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado resultante a pressão reduzida, para se obter (5-hidroxipiridin-3-il)carbamato de terc-butilo (167 mg) . 96
Exemplo de referência 79: A 0 °C, adicionou-se uma suspensão de THF (10 mL) em hidreto de sódio (60 % mistura de óleo, 139 mg) , a uma solução de THF (10 mL) em dietilfosfonoacetato de metilo (732 mg), seguido de agitação, durante 15 minutos. Depois, adicionou-se 5-(benziloxi)nicotinaldeido (495 mg), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 4 horas. Adicionou-se água à solução reaccional, seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, para se obter um sólido incolor (680 mg).
Adicionou-se paládio em carvão a 10 % (quantidade catalítica), a uma solução de etanol (20 mL), contendo o composto resultante (330 mg) e, em atmosfera de hidrogénio gasoso, agitou-se, à temperatura ambiente, à pressão normal, durante 2 horas. Retirou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado resultante a pressão reduzida, para se obter 3-(5-hidroxipiridin-3-il)propanoato de metilo (150 mg) .
Exemplo de referência 80: A -78 °C, adicionou-se uma solução de 5-(benziloxi)- nicotinato de metilo (3,52 g), em THF (30 mL), a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (1,49 g) , em THF (100 mL) , seguido de agitação, durante 15 minutos e depois, agitou-se, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Arrefeceu-se a solução reaccional para 0 °C e depois adicionou-se água (1,49 mL) , uma solução aquosa a 15 % de hidróxido de sódio (1,49 mL) e água (4,47 mL) , por esta ordem. Retirou-se o sólido por filtração e concentrou-se o filtrado resultante a pressão reduzida. Purificou-se o 97 resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente : clorofórmio : metanol = 10:1 (v/v)), para se obter um sólido incolor (1,41 g).
Adicionou-se bromoacetato de terc-butilo (609 mg) , hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio (35 mg) e uma solução aquosa a 50 % de hidróxido de sódio (2 mL), por esta ordem, a uma solução de benzeno (20 mL) , contendo o composto resultante (450 mg), seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Neutralizou-se com uma solução aquosa 1 M de ácido clorídrico, seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano : EtOAc = 6:4 (v/v)), para se obter um óleo incolor (576 mg).
Adicionou-se paládio em carvão a 10 % (quantidade catalítica), a uma solução de etanol (20 mL), contendo o composto resultante (570 mg) e, em atmosfera de hidrogénio gasoso, agitou-se, à temperatura ambiente, à pressão normal, durante 1 hora. Retirou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado resultante a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio : metanol = 15:1 (v/v)), para se obter [(5-hidroxipiridin-3-il)metoxi]acetato de terc-butilo (400 mg).
Exemplo de referência 81:
Adicionou-se pentametilbenzeno (826 mg), a uma solução de TFA (10 mL) , contendo (2E)-3-[5-(benziloxi)piridin-3-il]-acrilato de metilo (300 mg) , seguido de agitação, durante a noite, a 60 °C. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida 98 e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio:metanol = 10:1 (v/v)), para se obter (5-hidroxipiridin-3-il)acetato de terc-butilo (180 mg) .
Exemplo de referência 82:
Adicionou-se di-isopropiletilamina (2,05 mL) e cloreto de metoximetilo (0,89 mL) , por esta ordem, a uma solução de 3-hidroxinicotinato de metilo (1,50 g) , em THF (60 mL) e depois agitou-se, durante a noite, à temperatura ambiente. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, adicionou-se água, seguido da extracção com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, para se obter um óleo incolor (2,01 g). A -78 °C, adicionou-se uma solução do composto resultante (1,98 g) , em THF (20 mL) , a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (838 mg), em THF (50 mL), seguido de agitação, durante 30 minutos e depois agitou-se, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Arrefeceu-se a solução reaccional para 0 °C e adicionou-se água (0,84 mL) , uma solução aquosa a 15 % de hidróxido de sódio (0,84 mL) e água (2,52 mL), por esta ordem. Retirou-se o sólido por filtração e concentrou-se o filtrado resultante a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: EtOAc), para se obter um óleo incolor (838 mg).
Adicionou-se anidrido acético (1,39 mL) a uma solução de piridina (10 mL) , contendo o composto resultante (828 mg), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 1,5 horas. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, 99 adicionou-se Tol (10 mL) e fez-se a sua azeotropia, para se obter um óleo incolor (1,01 g).
Adicionou-se uma solução 4 M de ácido cloridrico/dioxano (3,58 mL) , a uma solução do composto resultante (1,01 g) , em dioxano (10 mL), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, para se obter cloridrato de acetato de (5-hidroxipiridin-3-il)metilo (973 mg).
Exemplo de referência 95:
Adicionou-se trifenilfosfina (2,8 g) , a uma solução de brometo de 3-cianobenzilo (2,0 g), em Tol (50 mL) , seguido de agitação, a 80 °C, durante 5 horas. Arrefeceu-se para a temperatura ambiente e recolheu-se o sólido precipitado por filtração e lavou-se com Tol. Secou-se a pressão reduzida, para se obter brometo de (3-cianobenzil)(trifenil)fosfónio (3,4 g) .
Sob arrefecimento com gelo, adicionou-se hidreto de sódio (60 % em óleo, 141 mg), a uma solução de brometo de (3-cianobenzil) (trifenil)fosfónio (1,6 g) , em DMF (20 mL) e 4-formil-l-piperidinocarboxilato de terc-butilo (0,75 g) , seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Diluiu-se o liquido da reacção com EtOAc, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano : EtOAc = 6:1 (v/v) ) , para se obter um óleo. Adicionou-se paládio em carvão a 10 % (100 mg), a uma solução do óleo resultante, em EtOAc (30 mL) , seguido de agitação, numa atmosfera com uma corrente de hidrogénio, durante 2 horas. Retirou-se o catalisador com celite e concentrou-se o 100 dissolvente, para se obter um óleo. Dissolveu-se o óleo resultante, em EtOAc (10 mL) e adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (5 mL), depois agitou-se, à temperatura ambiente, durante 6 horas e depois concentrou-se.
Lavou-se o sólido resultante com éter e secou-se a pressão reduzida, para se obter cloridrato de 3-[2-(4-piperidinil)-etil]benzonitrilo (506 mg).
Da mesma maneira que no exemplo de referência 95, obtiveram-se os compostos dos exemplos de referência 96 a 101.
Exemplo de referência 102:
Adicionou-se trifenilfosfina (85,8 g) , a uma solução de 3-bromometilbenzoato de metilo (50,0 g) , em Tol (400 mL) , seguido de agitação, a 80 °C, durante 10 horas. Depois, arrefeceu-se para a temperatura ambiente, recolheu-se o cristal precipitado por filtração e lavou-se com Tol. Secou-se a pressão reduzida, para se obter brometo de (3-metoxicarbonilbenzil)(trifenil)fosfónio (107,6 g).
Sob arrefecimento com gelo, adicionou-se terc-butóxido de potássio (22,5 g), a uma solução de brometo de (3-metoxicarbonilbenzil)(trifenil)fosfónio (84,6 g), em DMF (250 mL) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Depois, adicionou-se uma solução de 4-formil-l-piperidinocarboxilato de terc-butilo (30,6 g) , em DMF (50 mL), sob arrefecimento com gelo e depois agitou-se, durante a noite, à temperatura ambiente. Adicionou-se ácido acético (11,5 mL) ao liquido reaccional, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Depois, diluiu-se com EtOAc, lavou-se com água e salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão 101 reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 7:1 (v/v)). Dissolveu-se o resíduo em EtOAc, adicionou-se carvão activado, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Removeu-se o carvão activado com celite e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, para se obter um óleo incolor.
Adicionou-se paládio em carvão a 10 % (4,58 g) , a uma solução de óleo resultante, em EtOAc (400 mL), seguido de agitação, em atmosfera com uma corrente de hidrogénio, durante 2 horas. Retirou-se o catalisador com celite e concentrou-se o dissolvente, para se obter 4—{2—[3— (metoxicarbonil)fenil]etil}-1-piperidino-carboxilato de terc-butilo (45,4 g).
Da mesma maneira que no exemplo de referência 102, obteve-se o composto do exemplo de referência 103.
Exemplo de referência 104:
Adicionou-se uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (196 mL) , a uma solução de 4-{2-[3-(metoxicarbonil)-fenil]etil}-1-piperidino-carboxilato de terc-butilo (45,4 g), misturado com THF (200 mL)/metanol (50 mL), seguido de agitação, a 60 °C, durante 2 horas. O dissolvente orgânico evaporou-se a pressão reduzida e, sob arrefecimento com gelo, adicionou-se ácido clorídrico 0,5 M (400 mL) ao resíduo. Diluiu-se o líquido da reacção com EtOAc, lavou-se com água e salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O dissolvente evaporou-se, para se obter ácido 3-{2-[l-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]etiljbenzóico (43,5 g). 102
Da mesma maneira que no exemplo de referência 104, obteve-se o composto do exemplo de referência 105.
Exemplo de referência 106:
Dissolveu-se o ácido 3-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil] etil}benzóico (17,8 g) , em DMF (200 mL) e adicionou-se cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodi-imida (15,4 g) e 1-hidroxibenzotriazol (10,8 g) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionou-se cloreto de amónio (8,57 g) e TEA (22,3 mL) , ao liquido reaccional, seguido de agitação, durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao liquido reaccional e recolheu-se o cristal precipitado por filtração e secou-se para se obter 4-{2-[3-(aminocarbonil)fenil]etil}-1- piperidino-carboxilato de terc-butilo (10,8 g).
Da mesma maneira que no exemplo de referência 106, obtiveram-se os compostos dos exemplos de referência 107 a 118.
Exemplo de referência 119:
Dissolveu-se 4-[2-(4-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}- fenil)etil]piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (280 mg), tetrabrometo de carbono (247 mg) e 2,6-lutidina (103 pL) , em diclorometano (5,6 mL) e, sob arrefecimento com gelo, adicionou-se trifenilfosfina (195 mg), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 3 horas. O dissolvente evaporou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 3:7 (v/v)), para se obter 4-{2-[4-(1-aziridinilcarbonil)fenil]etil}-1- 103 piperidinocarboxilato de terc-butilo (136 mg), sob a forma de um óleo incolor.
Exemplo de referência 120:
Dissolveu-se 4-{2-[3-(aminocarbonil)fenil]etil}-l- piperidino-carboxilato de terc-butilo (13,8 g) , em EtOAc (200 mL) e adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (130 mL), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 4 horas e depois concentrou-se. Adicionou-se acetonitrilo ao resíduo resultante, seguido de aquecimento e recolheu-se o cristal precipitado por filtração, lavou-se com EtOAc e secou-se a pressão reduzida, para se obter cloridrato de 3-[2-(4-piperidinil)etil]benzamida (11,2 g).
Da mesma maneira que no exemplo de referência 120, obtiveram-se os compostos dos exemplos de referência 121 a 139 .
Exemplo de referência 140:
Numa atmosfera com uma corrente de árgon, adicionou-se carbonato de sódio (0,43 g) e tetraquis(trifenilfosfino)-paládio (80 mg), a uma solução de 4-[2-(3-bromofenil)etil]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo (0,50 g), em Tol (6 mL)/água (2 mL) e ácido fenilborónico (0,20 g) , seguido de aquecimento, com agitação, a 100 °C, durante 7 horas.
Arrefeceu-se para a temperatura ambiente, diluiu-se com EtOAc e lavou-se com uma solução aquosa, saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. Secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, depois o dissolvente evaporou-se e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 10:1 (v/v)), para se obter 4- 104 [2-(3-bifenil)etil]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo (0,41 g) .
Adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (1,5 mL), a uma solução de 4-[2-(3-bifenil)etil]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo (0,41 g) , em EtOAc (4 mL) , seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Recolheu-se o cristal precipitado por filtração, lavou-se com EtOAc/hexano e secou-se a pressão reduzida, para se obter cloridrato de 4-[2-(3-bifenil)etil]piperidina (0,31 g) .
Da mesma maneira que no exemplo de referência 140, obtiveram-se os compostos dos exemplos de referência 141 e 142 .
Exemplo de referência 143:
Sob arrefecimento com gelo, adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (2,6 g) , a uma solução de 4,4'-(1,3-propano-di-il)dipiperidina (5,0 g), em diclorometano (50 mL), seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Diluiu-se o liguido reaccional com clorofórmio, lavou-se com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmiotmetanol:amónia aguosa concentrada = 4:1:0,1 (v/v)) , para se obter 4-[3-(4-piperidinil)propil]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo (2,2 g).
Em atmosfera de árgon, adicionou-se terc-butóxido de sódio, (0,52 g) , tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (100 mg) e 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenilo (76 mg), a uma solução de 2-cloro-6-metilpiridina (0,56 g) e 4-[3-(4-piperidinil)- 105 propil]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo (1,1 g), em Tol (22 mL) , seguido de aquecimento, com agitação, a 100 °C, durante 1 hora. Arrefeceu-se para a temperatura ambiente, diluiu-se com EtOAc e lavou-se com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, o dissolvente evaporou-se e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 10:1 (v/v) ) , para se obter 4-{3-[1-(6-metil-2-piridinil)-4-piperidil]propil}-1-piperidino-carboxilato de terc-butilo (1,3 g).
Adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (10 mL) , a uma solução de 4-{3-[1-(6-metil-2-piridinil)-4-piperidinil]propil}-1-piperidino-carboxilato de terc-butilo (1,3 g) , em EtOAc (25 mL) , seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Concentrou-se o líquido reaccional, depois adicionou-se 2-propanol/éter dietílico, seguido de agitação. Recolheu-se o sólido precipitado por filtração e secou-se a pressão reduzida, para se obter dicloridrato de 2-metil-6-{4-[3-(4-piperidinil)propil]-1-piperidil}piridina (1,1 g).
Da mesma maneira que no exemplo de referência 143, obtiveram-se os compostos dos exemplos de referência 144 e 145.
Exemplo de referência 146:
Adicionou-se, gota a gota, cloreto de metano-sulfonilo (2,7 mL), a uma solução de 4-(3-hidroxipropil)piperidino-1-carboxilato de terc-butilo (8,00 g) e TEA (4,8 mL) , em cloreto de metileno (200 mL) , a 0 °C, seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Lavou-se o líquido reaccional com uma solução aquosa, saturada de hidrogeno- 106 carbonato de sódio e salmoura saturada, depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e o dissolvente evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: EtOAc:hexano = 1:3 (v/v)), para se obter 4-{3-[(metilsulfonil)oxi]propil}piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (10,1 g).
Agitou-se, a 140 °C, durante 1 hora uma suspensão de 4-{3 - [ (metilsulfonil)oxi]propil}piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (1,00 g), dicloridrato de 1-piperazin-l-il-isoquinolina (980 mg), carbonato de césio (1,02 g) e iodeto de sódio (467 mg), em DMI (20 mL) . Adicionou-se EtOAc ao líquido reaccional, lavou-se com água e com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio, por esta ordem, depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e o dissolvente evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano : EtOAc = 1:1 (v/v)), para se obter 4-[3-(4-isoquinolin-l-ilpiperazin-l-il)propil]piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (1,07 g) , sob a forma de um óleo amarelo claro.
Adicionou-se, gota a gota, uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (5,0 mL) , a uma solução de 4—[3—(4 — isoquinolin-l-ilpiperazin-l-il)propil]piperidino-1-carboxilato de terc-butilo (1,44 g) , em EtOAc (15 mL) , seguido de agitação, durante a noite. O dissolvente evaporou-se, lavou-se o sólido com EtOAc e recolheu-se por filtração, para se obter dicloridrato de 1-[4-(3-piperidin-4-ilpropil)piperazin-1-il]isoquinolina (1,32 g), sob a forma de um sólido branco.
Da mesma maneira que no exemplo de referência 146, obteve-se o composto do exemplo de referência 154. 107
Exemplo de referência 147:
Adicionou-se cloroformiato de 4-nitrofenilo (7,0 g) , a uma solução de 5-hidroxinicotinato de metilo (5,3 g) e di-isopropiletilamina (6,1 mL), em diclorometano (100 mL), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Lavou-se o liquido reaccional com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se e lavou-se o sólido resultante com EtOAc/hexano e secou-se a pressão reduzida, para se obter 5-{[(4-nitrofenoxi)carbonil]-oxi}nicotinato de metilo (8,4 g).
Da mesma maneira que no exemplo de referência 147, obteve-se o composto do exemplo de referência 148.
Exemplo de referência 151:
Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 1 hora, uma solução de ácido 3-{2-[ 1-(terc-butoxicarbonil)-4- piperidinil]etil}benzóico (1,25 g) , cloridrato de l-[3-(di-metilamino)propil]-3-etilcarbodi-imida (863 mg) e adicionou-se uma solução de bromidrato de 2-bromoetilamina (2,30 g) , 1-hidroxibenzotriazol (608 mg), em DMF (15 mL) e depois adicionou-se TEA (1,6 mL) , seguido de agitação, durante a noite. Adicionou-se uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio à reacção liquida, seguido da extracção com EtOAc, depois lavou-se com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e o dissolvente evaporou-se, para se obter um produto impuro de 4—[2—(3—{[(2— bromoetil)amino]carbonil}fenil)etil]piperidino-l-carboxilato de terc-butilo.
Adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (5 mL), a uma solução de 4-[2-(3-{[(2-bromoetil)amino]- 108 carbonil}fenil)etil]piperidino-l-carboxilato de terc-butilo impuro, em EtOAc (15 mL), à temperatura ambiente, seguido de agitação, durante a noite. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, para se obter cloridrato de N-(2-bromo-etil)-3-(2-piperidin-4-iletil)benzamida (1,27 g) , sob a forma de um sólido branco.
Adicionou-se, gota a gota, TEA (0,90 mL), a uma suspensão de cloridrato de N-(2-bromoetil)-3-(2-piperidin-4-iletil)benzamida (1,20 g) e 5-{[(4-nitrofenoxi)carbonil]oxi}-nicotinato de metilo (1,02 g), em acetonitrilo (30 mL) , seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. O dissolvente reaccional evaporou-se a pressão reduzida, depois adicionou-se uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extraiu-se com EtOAc e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Filtrou-se, o dissolvente evaporou-se e purificou-se o resíduo, duas vezes, por cromatografia em coluna de gel de sílica (sílica básica com eluente: hexano:EtOAc = 1:2 (v/v), a seguir, sílica neutra com eluente: clorofórmio:metanol = 19:1 (v/v)), para se obter 5 —[{(4—[2—(3—{[(2-bromoetil)amino]carbonil}fenil)-etil] -piperidin-l-il}carbonil)oxi]nicotinato de metilo (762 mg), sob a forma de um pó branco.
Agitou-se, a 80 °C, durante 1 hora, uma suspensão de 5-[{(4—[2—(3—{[(2-bromoetil)amino]carbonil}fenil)etil]piperidin-l-il } carbonil ) oxi ] nicotinato de metilo (750 mg), carbonato de potássio (300 mg) e iodeto de potássio (361 mg), em DMF (10 mL) . Arrefeceu-se o líquido reaccional, depois adicionou-se EtOAc, lavou-se com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura saturada, por esta ordem, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica 109 (eluente: clorofórmio:metanol = 20:1 (v/v)), para se obter 5-{[(4—{2—[3—(aziridin-l-ilcarbonil)fenil]etil}piperidin-l-il)-carbonil]oxi}nicotinato de metilo (630 mg), sob a forma de um óleo incolor.
Exemplo de referência 152:
Sob arrefecimento com gelo, adicionou-se difenil-fosforilazida (540 mg), a uma solução de ácido 3-{2-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidil]etil]benzóico (600 mg) e TEA (0,3 mL) , em Tol (10 mL) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionou-se EtOAc à solução reaccional, lavou-se com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, para se obter um óleo incolor (630 mg). Agitou-se, a 110 °C, durante 1 hora, uma solução do óleo resultante (400 mg), em Tol (10 mL) . Arrefeceu-se para a temperatura ambiente e adicionou-se uma solução aquosa a 30 % de amónia (0,2 mL) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 15 horas. Adicionou-se EtOAc à solução reaccional, depois lavou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico e salmoura saturada, por esta ordem e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio:metanol = 95:5 (v/v)), para se obter 4-(2-(3-[(aminocarbonil)amino]fenil}etil)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo (227 mg).
Adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (4 mL) , a uma solução de 4-(2-{3-[(aminocarbonil)amino]-fenil}etil)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo (227 mg), em EtOAc (9 mL), seguido de agitação, à temperatura ambiente, 110 durante 3 horas. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, para se obter cloridrato de 1—{3—[2—(4— piperidil)etil]fenil}ureia (185 mg).
Adicionou-se 5-{[(4-nitrofenoxi)carbonil]oxi}nicotinato de metilo (228 mg), a uma solução de cloridrato de 1—{3—[2— (4-piperidinil)etil]fenil}ureia (185 mg) e TEA (0,2 mL) , em acetonitrilo (5 mL), seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Diluiu-se o liquido reaccional com EtOAc, lavou-se com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura saturada, por esta ordem e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmiormetanol = 10:1 (v/v)), para se obter 5—({[4—(2— {3-[(aminocarbonil)amino]fenil}etil)-1-piperidil]carbonil}-oxi)nicotinato de metilo (183 mg).
Da mesma maneira que no exemplo de referência 152, obteve-se o composto do exemplo de referência 153.
Exemplo de referência 155:
Dissolveu-se 4-etinilpiperidino-l-carboxilato de terc-butilo (12,5 g) e iodobenzeno (12,8 g) , numa mistura de dissolventes (125 mL) , em THF:TEA = 1:1 (v/v) e depois, à temperatura ambiente, adicionou-se iodeto de cobre (455 mg) e um complexo de tetraquistrifenilfosfina e paládio (1,38 g) , por esta ordem, seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. O dissolvente evaporou-se, adicionou-se EtOAc e lavou-se com uma solução aquosa 1 M de ácido clorídrico, água e salmoura saturada, por esta ordem. Secou-se sobre sulfato de magnésio e o dissolvente evaporou-se, para se obter um óleo castanho claro. Purificou-se por 111 cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 19:1 (v/v)), para se obter 4-(feniletinil)- piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (15,5 g), sob a forma de um óleo castanho claro.
Adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (70 mL) a 4-(feniletinil)piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (7,0 g), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. O dissolvente evaporou-se, para se obter cloridrato de 4-(feniletinil)piperidina (5,4 g), sob a forma de um pó branco.
Exemplo 1:
Adicionou-se 3-hidroxipiridina (400 mg), TEA (1,17 mL) e DMAP (quantidade catalítica), por esta ordem, a uma solução de THF (10 mL) , contendo cloreto de piperidino-l-carbonilo (745 mg) e depois aqueceu-se, a 60 °C, durante 5 horas.
Arrefeceu-se a solução reaccional, depois adicionou-se água (3 mL) e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se o extracto com água e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)), para se obter um óleo incolor. Dissolveu-se o óleo resultante em etanol e adicionou-se uma solução de ácido oxálico (378 mg), em etanol, para se obter um pó incolor. Este pó recristalizou em hexano/etanol, para se obter oxalato de (piridin-3-il)-piperidino-l-carboxilato (761 mg).
Exemplo 2:
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de metileno (20 mL), contendo 3-hidroxipiridina (568 mg) e 112 piridina (724 pL) a uma solução de cloreto de metileno (25 mL) , contendo trifosgénio (590 mg), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, dissolveu-se o residuo em piridina (30 mL) , depois adicionou-se o composto (1,2 g) obtido no exemplo de referência 22, seguido de aquecimento, a 70 °C, durante 4 horas. Concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida, depois adicionou-se clorofórmio e uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 1:2 (v/v) ) , para se obter um pó incolor. Este pó recristalizou em hexano/EtOAc, para se obter 4-{4-[(3-fluorobenzil)oxi]-fenoxi}piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo (861 mg).
Da mesma maneira que no exemplo 2, obtiveram-se os compostos dos exemplos 3 a 118, 389 a 391, 416 e 417 e os compostos dos exemplos de referência 83 a 93.
Exemplo 119:
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de metileno (20 mL), contendo 3-hidroxipiridina (1,43 g) e piridina (1,46 mL) , a uma solução de cloreto de metileno (30 mL) , contendo trifosgénio (1,48 g) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de metileno (5 mL) , contendo 1-piperazinocarboxilato de terc-butilo (2,0 g) e piridina (0,97 mL) , à solução reaccional, depois adicionou-se piridina (20 mL), seguido de aquecimento, a 70 °C, durante 4 horas. Concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida, diluiu-se com EtOAc e lavou-se a camada orgânica com uma 113 solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (eluente: hexano:EtOAc = 4:1 (v/v)), para se obter um sólido incolor (3,0 g).
Dissolveu-se o composto resultante (3,0 g), em EtOAc (20 mL)/2-propanol (10 mL) , depois adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (10 mL) , seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida e lavou-se o sólido resultante com EtOAc e secou-se a pressão reduzida, para se obter dicloridrato de 1-piperazinocarboxilato de 3-piridilo (2,66 g).
Adicionou-se cloridrato de l-etil-3-(dimetilamino-propil)carbodi-imida (150 mg), 1-hidroxibenzotriazol (110 mg) e di-isopropiletilamina (0,23 mL) , a uma solução de DMF (5 mL) , contendo o composto resultante (190 mg) e ácido 4-(ciclo-octilmetoxi)benzóico (176 mg), preparado a partir de ciclo-octilmetanol, com referência ao exemplo de referência 70, seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Diluiu-se a solução reaccional com EtOAc, lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e o resíduo recristalizou em EtOAc/hexano, para se 4-[4-(ciclo-octilmetoxi)benzoil]-1-piperazinocarboxilato de 3-piridilo (240 mg).
Da mesma maneira que no exemplo 119, obtiveram-se os compostos dos exemplos 120 a 136. 114
Exemplo 137:
Adicionou-se terc-butóxido de potássio (810 mg), a uma solução de DMF (10 mL), contendo 6-cloronicotinonitrilo (1,0 g) e álcool 3-clorobenzílico (1,0 g) , seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Adicionou-se água à solução reaccional e recolheu-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com água e hexano, por esta ordem e secou-se a pressão reduzida, para se obter um sólido castanho (1,3 g).
Adicionou-se uma solução aquosa 5 M de hidróxido de sódio (10 mL) , a uma solução de etanol (10 mL) , contendo o composto resultante (1,3 g) , seguido de agitação, a 100 °C, durante 4 horas. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, adicionou-se ácido clorídrico 1 N (56 mL) e recolheu-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se a pressão reduzida, para se obter um sólido incolor (0,82 g).
Adicionou-se cloridrato de l-etil-3-(dimetilamino-propil)carbodi-imida (150 mg), 1-hidroxibenzotriazol (110 mg) e di-isopropiletilamina (0,23 mL) , a uma solução de DMF (5 mL) , contendo o composto resultante (176 mg) e dicloridrato de 1-piperazinocarboxilato de 3-piridilo (166 mg), seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Diluiu-se a solução reaccional com EtOAc, lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (eluente: hexano:EtOAc = 1:2 (v/v) ) , para se obter um óleo incolor (140 mg). 115
Adicionou-se ácido oxálico, (35 mg), a uma solução de 2-propanol, contendo o composto resultante (140 mg), seguido de agitação, durante 30 minutos. Recolheu-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com 2-propanol/hexano e secou-se a pressão reduzida, para se obter 0,5-oxalato de 4-({6-[(3-clorobenzil)oxi]-3-piridil}carbonil)-1-piperazinocar-boxilato de 3-piridilo (120 mg).
Da mesma maneira que no exemplo 137, obteve-se o composto do exemplo 138.
Exemplo 139:
Adicionou-se carbonato de potássio (1,04 g) e bromoacetato de etilo (0,610 mL) , a uma solução de acetonitrilo (15 mL) , contendo 4-hidroxibenzamida (686 mg), seguido de aquecimento, a 80 °C, durante 2 horas. Arrefeceu-se a solução reaccional, adicionou-se água (45 mL) e recolheu-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se, para se obter [4-(aminocarbonil)-fenoxi ] acetato de etilo (893 mg), sob a forma de um pó castanho claro.
Dissolveu-se o composto resultante (870 mg), em THF (10 mL) e etanol (0,274 mL) e adicionou-se uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (4,68 mL) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 4 horas. Concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida, acidificou-se com uma solução 1 M de ácido clorídrico e recolheu-se o sólido precipitado por filtração e secou-se, para se obter um pó castanho claro, ácido [4-(aminocarbonil)fenoxi]acético (714 mg). 116
Adicionou-se TEA (0,251 mL), cloridrato de l-[3-(di-metilamino)propil]-3-etilcarbodi-imida (259 mg), 1-hidroxi-benzotriazol (122 mg) e o composto do ácido [4-(amino-carbonil)fenoxi]acético (184 mg), produzido antes, a uma solução de DMF (5 mL), contendo dicloridrato de 1-piperidino-carboxilato de 3-piridilo (252 mg) , obtido no processo do exemplo 121, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 5 horas. Adicionou-se uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio, à solução reaccional, seguido da extracção com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio:metanol = 95:5 (v/v)) e o sólido resultante recristalizou em EtOAc/acetonitrilo, para se obter 4-{[4-(aminocarbonil)-fenoxi]acetil}piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo (274 mg).
Da mesma maneira que no exemplo 139, obtiveram-se os compostos dos exemplos 140 e 141.
Exemplo 142:
Adicionou-se TEA (0,23 mL) e cloreto de benzeno-sulfonilo (0,075 mL), a uma solução de diclorometano (5 mL), contendo dicloridrato de 1-piperazinocarboxilato de 3-piridilo (150 mg), seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Diluiu-se a solução reaccional com clorofórmio, lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio) e o sólido resultante recristalizou em 2-propanol, para se obter 4- 117 (fenilsulfonil)-1-piperazinocarboxilato de 3-piridilo (130 mg).
Da mesma maneira que no exemplo 142, obteve-se o composto do exemplo 143.
Exemplo 144:
Adicionou-se cloroformiato de benzilo (91 mg), a uma solução de piridina (3 mL) , contendo dicloridrato de 1-piperazinocarboxilato de 3-piridilo (150 mg), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 12 horas. Concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida, diluiu-se com EtOAc e lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, diluiu-se o resíduo com 2-propanol (3 mL) e adicionou-se hidrato do ácido tolueno-sulfónico (100 mg), seguido de agitação. Recolheu-se o cristal precipitado por filtração e recristalizou em 2-propanol, para se obter tosilato de 1,4-piperazino-dicarboxilato de benzil-3-piridilo (98 mg).
Da mesma maneira que no exemplo 144, obtiveram-se os compostos dos exemplos 145 e 146.
Exemplo 147:
Adicionou-se paládio em carvão a 10 % (quantidade catalítica), a uma solução de THF (20 mL)/2-propanol (20 mL), contendo 4-[(4-benziloxi)benzoil]-1-piperazinocarboxilato de 3-piridilo (1,3 g) e, em atmosfera de hidrogénio gasoso, agitou-se, à temperatura ambiente, à pressão normal, durante 12 horas. Retirou-se o catalisador por filtração, concentrou- 118 se o filtrado a pressão reduzida e o sólido resultante recristalizou em EtOAc/hexano, para se obter 4-(4-hidroxi-benzoil)-1-piperazinocarboxilato de 3-piridilo (950 mg).
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de THF (5 mL), contendo 4-(4-hidroxibenzoil)-1-piperazinocarboxilato de 3-piridilo (300 mg) e azodicarboxilato de dietilo (0,62 mL, solução de Tol a 40 %), a uma solução de THF (5 mL), contendo álcool 3-clorobenzílico (200 mg) e trifenilfosfina (360 mg), a 0 °C, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 3 dias. Diluiu-se a solução reaccional com clorofórmio, lavou-se com uma solução aquosa, saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio:metanol = 95:5 (v/v)) e o sólido resultante recristalizou em 2-propanol, para se obter 4 — {4 — [(3-clorobenzoil)oxi]benzil}-1-píperazinocarboxilato de 3-piridilo (260 mg).
Da mesma maneira que no exemplo 147, obtiveram-se os compostos dos exemplos 148 a 166.
Exemplo 167:
Adicionou-se carbonato de potássio (270 mg), a uma solução de acetonitrilo (10 mL), contendo 4-(4-hidroxi-benzoil)-1-piperazinocarboxilato de 3-piridilo (530 mg) e 3-(bromometil)benzoato de metilo (450 mg), seguido de agitação, a 80 °C, durante 1 hora. Adicionou-se água à solução reaccional, seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de 119 sílica (eluente: hexano:EtOAc = 1:4 (v/v)), para se obter um sólido incolor (470 mg). 0 sólido resultante (100 mg) recristalizou em EtOAc, para se obter 4-(4-{[3-(metoxicarbonil)benzil]oxijbenzoil)-1-pipera-zinocarboxilato de 3-piridilo (88 mg).
Exemplo 168:
Dissolveu-se piperidino-1,4-dicarboxilato de 4-etil-l-piridin-3-ilo (0, 732 g) , em THF (15 mL) e etanol (8,0 mL) e, sob arrefecimento com gelo, adicionou-se, gota a gota, uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (3,9 mL) . Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 2 horas e neutralizou-se com ácido clorídrico 1 M (0,5 mL). Concentrou-se o líquido reaccional a pressão reduzida, adicionou-se metanol ao resíduo e eliminou-se o sal precipitado através de filtração por sucção. Concentrou-se o filtrado para se obter ácido 1-[(piridin-3-iloxi)carbonil]piperidino-4-carboxílico (0, 727 g) , sob a forma de um sólido incolor.
Dissolveu-se o composto resultante (0,60 g) , em dimetilformamida (10 mL) e adicionou-se cloridrato de 1 — [3 — (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodi-imida (0,93 g) , 1- hidroxibenzotriazol (0,51 g) e ciclo-hexanometilamina (0,43 g) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 15 horas. Adicionou-se água à solução reaccional, seguido de mais agitação, durante 1 hora. Depois, adicionou-se uma solução de hidrogenocarbonato de sódio, seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com ácido clorídrico 0,5 M e salmoura saturada, por esta ordem. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: 120 hexanorEtOAc = 1:4 (v/v)), para se obter um pó incolor (0,69 g) . Este pó recristalizou em etanol e hexano, para se obter 4 —{[(ciclo-hexilmetil)amino]carbonil}piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo (261 mg).
Da mesma maneira que no exemplo 168, obtiveram-se os compostos dos exemplos 169 a 192, 383 a 388 e o exemplo de referência 94.
Exemplo 193:
Adicionou-se clorocarbonato de 3-piridinilo (330 mg) , a uma solução de piridina (10 mL), contendo 2-metil-l,2-piperazinodicarboxilato de 1-benzilo (660 mg, N°. do registo no Beilstein 4236331), seguido de agitação, a 80 °C, durante 7 horas. Concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida, diluiu-se com clorofórmio e lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (eluente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)), para se obter um óleo incolor (700 mg).
Adicionou-se uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (1,2 mL) , a uma solução de THF (5 mL) , contendo o composto resultante (430 mg), seguido de agitação, a 50 °C, durante 3 horas. Adicionou-se uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (0,8 mL) e aqueceu-se, a 50 °C, durante 1 hora, depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente e adicionou-se ácido clorídrico 1 N (2 mL). Extraiu-se a solução reaccional com EtOAc, lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e lavou- 121 se o sólido precipitado com EtOAc/hexano e secou-se a pressão reduzida, para se obter ácido 1-[(benziloxi)carbonil]-4-[(3-piridiloxi)carbonil]-2-piperadinocarboxílico (140 mg).
Da mesma maneira que no exemplo 193, obtiveram-se os compostos dos exemplos 194 e 195.
Exemplo 196:
Dissolveu-se 4-({[2-(metilamino)fenil]amino}carbonil)-piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo (0,41 g) , em ácido acético (10 mL) , seguido de aquecimento, à temperatura de refluxo, durante 2 horas. O dissolvente evaporou-se e o resíduo recristalizou em metanol e éter dietílico, para se obter 4-(1-metil-lH-benzimidazol-2-il)piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo (307 mg).
Exemplo 197:
Dissolveu-se o 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo (0,249 g) , em THF (5,0 mL) e, sob arrefecimento com gelo, adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (2,10 mL) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 24 horas. Concentrou-se a solução reaccional, até à secagem, para se obter dicloridrato de 4-aminopiperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo (0,280 g).
Dissolveu-se o composto resultante (0,28 g) , em dimetilformamida (10 mL) e adicionou-se cloridrato de 1— [3 — (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodi-imida (0,28 g) , 1- hidroxibenzotriazol (0,16 g) , TEA (0,54 mL) e ácido 6-fenil-hexanóico (0,18 g) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 15 horas. Adicionou-se água à solução 122 reaccional e agitou-se durante 1 hora. Depois, adicionou-se uma solução de hidrogenocarbonato de sódio, seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: EtOAc), para se obter um pó incolor. Este pó recristalizou em metanol e éter dietílico, para se obter 4-[(6-fenil-hexanoil)amino]piperidino-l-carboxilato de piridin-3-ilo (108 mg).
Exemplo 198:
Adicionou-se paládio em carvão a 10 % (quantidade catalítica), a uma solução de THF (75 mL)/2-propanol (75 mL), contendo 4-[3-(benziloxi)fenoxi]-1-piperidinocarboxilato de 3-piridilo (4,0 g) e, em atmosfera de hidrogénio gasoso, agitou-se, à temperatura ambiente, à pressão normal, durante 24 horas. Retirou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida e lavou-se o sólido resultante com EtOAc/hexano e secou-se a pressão reduzida, para se obter 4-(3-hidroxifenoxi)-1-piperidinocarboxilato de 3-piridilo (2,2 g).
Exemplo 199:
Adicionou-se paládio em carvão a 10 % (quantidade catalítica), a uma solução de THF (75 mL)/2-propanol (75 mL), contendo 4-[4-(benziloxi)fenoxi]-1-piperidinocarboxilato de 3-piridilo (3, 7 g) e, em atmosfera de hidrogénio gasoso, agitou-se, à temperatura ambiente, à pressão normal, durante 24 horas. Retirou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida e lavou-se o sólido resultante com EtOAc/hexano e secou-se a pressão 123 reduzida, para se obter 4-(4-hidroxifenoxi)-1-piperidino-carboxilato de 3-piridilo (2,4 g).
Exemplo 200:
Adicionou-se, gota a gota, azodicarboxilato de dietilo (0,35 mL, solução de Tol a 40 %) , a uma solução de THF (5 mL) , contendo 4-(3-hidroxifenoxi)-1-piperidinocarboxilato de 3-piridilo (160 mg), ciclo-hexilmetanol (87 mg) e trifenil-fosfina (200 mg), a 0 °C, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 24 horas. Diluiu-se a solução reaccional com clorofórmio, lavou-se com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)). O óleo resultante dissolveu-se em EtOAc (5 mL), adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (1 mL) , seguido de agitação, à temperatura ambiente. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e lavou-se o sólido precipitado com EtOAc/2-propanol e secou-se a pressão reduzida, para se obter cloridrato de 4-[3-(ciclo-hexilmetoxi)fenoxi]-1-piperidino-carboxilato de 3-piridilo (94 mg).
Da mesma maneira que no exemplo 200, obtiveram-se os compostos dos exemplos 201 a 205.
Exemplo 206:
Adicionou-se, gota a gota, azodicarboxilato de dietilo (0,35 mL, solução de Tol a 40 %) , a uma solução de THF (5 mL) , contendo 4-(4-hidroxifenoxi)-1-piperidinocarboxilato de 3-piridilo (160 mg), álcool 3-clorobenzílico (110 mg) e trif enilf osf ina (200 mg), a 0 °C, seguido de agitação, à 124 temperatura ambiente, durante 24 horas. Diluiu-se a solução reaccional com clorofórmio, lavou-se com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 1:3 (v/v)). 0 óleo resultante dissolveu-se em EtOAc (5 mL) e adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (1 mL) , seguido de agitação, à temperatura ambiente. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e o sólido precipitado recristalizou em EtOAc/2-propanol, para se obter cloridrato de 4-{4-[ (3-clorobenzil)oxi]fenoxi}-1-piperidino-carboxilato de 3-piridilo (45 mg).
Da mesma maneira que no exemplo 206, obtiveram-se os compostos dos exemplos 207 a 212.
Exemplo 213:
Adicionou-se paládio em carvão a 10 % (quantidade catalítica), a uma solução de etanol (100 mL) , contendo 5-[ ({4-[4-(benziloxi)fenoxi]piperidin-l-il}carbonil)oxi]nicoti-nato de metilo e, em atmosfera de hidrogénio gasoso, agitou-se, durante a noite, à temperatura ambiente, à pressão normal. Eliminou-se o catalisador por filtração, concentrou-se o filtrado resultante a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio:metanol = 15:1 (v/v)), para se obter um óleo incolor (1,08 g).
Adicionou-se azodicarboxilato de dietilo 2,2 M (1,01 mL) e trif enilf osf ina (581 mg), a uma solução de THF (20 mL) , contendo o composto resultante (450 mg) e 3-ciclo-hexil-l-propanol (315 mg) , seguido de aquecimento, a 50 °C, durante 125 22 horas. Adicionou-se água à solução reaccional, seguido da extracção com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 2:1 (v/v)), para se obter 5- [ ({4 - [ 4 [ (3-ciclo-hexilpropoxi)fenoxi]piperidin-l-il}carbo-nil)oxi]nicotinato de metilo (242 mg).
Da mesma maneira que no exemplo 213, obtiveram-se os compostos dos exemplos 214 a 216.
Exemplo 217:
Adicionou-se paládio em carvão a 10 % (quantidade catalítica), a uma solução de THF (10 mL), contendo ácido 5-[ ({4-[4-(benziloxi)fenoxi]piperidin-l-il}carbonil)oxi]nicotí-nico (200 mg) e, em atmosfera de hidrogénio gasoso, agitou-se, à temperatura ambiente, à pressão normal, durante 3 horas. Retirou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado resultante a pressão reduzida, para se obter ácido 5-[({ 4-[4-(hidroxi)fenoxi]piperidin-l-il}carbonil)oxi]nicotí-nico (55 mg).
Exemplo 218:
Obteve-se o composto (4,0 g) do exemplo 29, pelo mesmo processo que no exemplo 2, dissolveu-se em THF (30 mL) e metanol (15 mL) e, sob arrefecimento com gelo, adicionou-se, gota a gota, uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (12 mL). Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 30 minutos e depois, sob arrefecimento com gelo, neutralizou-se com ácido clorídrico 1 M (12 mL) . Recolheu-se o sólido incolor precipitado por filtração, para se obter ácido 5—{[(4—{4—[(3— 126 fluorobenzil)oxi]fenoxi}piperidin-l-il)carbonil]oxi}nicotíni-co (3,52 g).
Da mesma maneira que no exemplo 218, obtiveram-se os compostos dos exemplos 219 a 224 e dos exemplos 226 a 243.
Exemplo 225:
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de metileno (30 mL) , contendo 5-hidroxinicotinato de metilo (2,20 g) e piridina (4 mL) , a uma solução de cloreto de metileno (50 mL), contendo trifosgénio (1,56 g) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em piridina (50 mL) e adicionou-se cloridrato de 4-(2-feniletil)piperidina (2,70 g), seguido de aquecimento, durante a noite, a 80 °C. Concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida, depois adicionou-se EtOAc e uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)), para se obter um pó incolor. Este pó recristalizou em hexano/EtOAc, para se obter 5—({[4—(2 — feniletil)piperidin-l-il]carbonil}oxi)nicotinato de metilo (3,95 g) .
Dissolveu-se 5—({[4-(2-feniletil)piperidin-l-il]carbo nil } oxi ) nicotinato de metilo (3,95 g) , em THF (32 mL) e metanol (16 mL) e, sob arrefecimento com gelo, adicionou-se, gota a gota, uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (16 mL). Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 30 minutos e, sob arrefecimento com gelo, neutralizou-se com ácido clorídrico 1 M (16 mL). Recolheu-se o sólido incolor 127 precipitado por filtração e recristalizou-se em metanol/água, para se obter ácido 5-({[4-(2-feniletil)piperidin-1-il]carbonil}oxi)nicotinico (3,70 g).
Exemplo 244:
Dissolveu-se o composto obtido no exemplo 219 com ácido 5-{[(4—{4—[(3-fluorobenzil)oxi]fenoxi}piperidin-l-il)carbo-nil]oxi}nicotinico (0,50 g) , em DMF (8,0 mL) e adicionou-se cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodi-imida (0,38 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,22 g) e éster terc-butílico de glicina (0,21 g) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 15 horas. Adicionou-se água à solução reaccional, seguido de agitação, durante 1 hora. Depois, adicionou-se uma solução de hidrogenocarbonato de sódio, seguido da extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)), para se obter um óleo incolor (0,444 g).
Dissolveu-se o composto resultante (0,444 g), em cloreto de metileno (5,0 mL) e, sob arrefecimento com gelo, adicionou-se TFA (1,15 mL) . Agitou-se, a essa temperatura, durante 24 horas e depois concentrou-se o líquido reaccional, para se obter um sólido amarelo. O sólido amarelo recristalizou em etanol e éter dietílico, para se obter ácido {[(5-{[(4—{4—[(3-fluorobenzil)oxi]fenoxi}piperidin-l-il)car-bonil]oxi}piridin-3-il)carbonil]amino}acético (348 mg).
De acordo com a amidação, tal como no exemplo 244, obtiveram-se os compostos dos exemplos 245 a 257. 128
Exemplo 258:
Adicionou-se água (4 mL), carbonato de sódio (337 mg) e tetraquistrifenilfosfino-paládio (115 mg), por esta ordem, a uma solução de dimetoxietano (12 mL), contendo o composto (400 mg) do exemplo 54 e ácido [3-(aminocarbonil)fenil]-borónico (176 mg), seguido de aquecimento, a 80 °C, durante 5 horas. Arrefeceu-se a solução reaccional e diluiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 1:5 (v/v)) , para se obter 5-[3-(aminocarbonil)fenil]piridin-3-il-4-benzilpiperidino-l-carboxilato (205 mg).
Da mesma maneira que no exemplo 258, obtiveram-se os compostos dos exemplos 259, 265, 266 e 399.
Exemplo 260:
Adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/dioxano (1,8 mL) , a uma solução de THF (10 mL) , contendo 4—{4— [ (3 — fluorobenzil)oxi]-fenoxi}piperidino-l-carboxilato de 5- [(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-ilo (174 mg), seguido de agitação, a 60 °C, durante 4 horas. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, para se obter cloridrato de 4-{4-[(3-fluorobenzil)oxi]fenoxi}piridino-l-carboxilato de 5-aminopiperidin-3-ilo (74 mg).
Exemplo 261:
Adicionou-se uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (3,24 mL), a uma solução de THF (10 mL) , contendo oxalato de 4-{4-[(3-fluorobenzil)oxi]fenoxi}piperidino-l- 129 carboxilato de 5-[4-(etoxicarbonil)piperidin-l-il]piridin-3-ilo (240 mg), seguido de agitação, a 60 °C, durante 5 horas. Adicionou-se ácido clorídrico 1 M (3,24 mL), à solução reaccional e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio:metanol = 10:1 (v/v)). O óleo resultante dissolveu-se em etanol/água, depois adicionou-se ácido oxálico (24 mg), para a cristalização, para se obter oxalato do ácido 1-(5-{[(4-{4-[(3-fluorobenzil)oxi]fenoxi}-piperidin-l-il)carbonil]oxi}piridin-3-il)piperidino-4-carbo-xílico (93 mg).
Exemplo 262:
Adicionou-se TFA (1,0 mL) , a uma solução de cloreto de metileno (10 mL), contendo 4-{4-[(3-(3-fluorobenzil)oxi]-fenoxi}piperidin-l-carboxilato de 5-[(2-terc-butoxi-2-oxo-etoxi)metil]piridin-3-ilo (333 mg), seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida, para se obter ácido [(5—{[(4— {4-[(3-fluorobenzil)oxi]fenoxi}piperidin-l-il)carbonil]oxi}-piridin-3-ilJmetoxi]acético (232 mg).
Exemplo 263:
Adicionou-se uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (7,65 mL) , a uma solução de THF (20 mL) , contendo oxalato de 4-{4-[(3-fluorobenzil)oxi]fenoxi}piperidino-l-carboxilato de 5-[(acetoxi)metil]piridin-3-ilo (1,10 g) , seguido de agitação, a 65 °C, durante 3 horas. Neutralizou-se o líquido reaccional com ácido clorídrico 1 M, seguido da extracção com clorofórmio e secagem sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de 130 sílica (eluente: clorofórmio:metanol = 12:1 (v/v)), para se obter 4-{4-[(3—fluorobenzil)oxi]fenoxi}piperidino-l- carboxilato de 5-(hidroximetil)piperidin-3-ilo (770 mg).
Exemplo 264:
Adicionou-se uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (1,11 mL), a uma solução de THF (5 mL), contendo 4—{4— [(3-fluorobenzil)oxi]fenoxi}piperidino-l-carboxilato de 5-[(1E)-3-metoxi-3-oxoprop-l-en-l-il]piridin-3-ilo (158 mg), seguido de agitação, a 60 °C, durante 3 horas. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio:metanol = 10:1 (v/v)), para se obter ácido (2E)-3 —(5 —{[(4—{4—[(3-fluorobenzil)oxi]fenoxi}piperidin-l-il)car-bonil]oxi}piridin-3-il)acrílico (88 mg).
Exemplo 267: (a) Adicionou-se 5-{ [ ( 4-nitrofenoxi)carbonil]oxi}nicoti-nato de metilo (723 mg), a solução de cloridrato de 3 —[2 — (4-piperidil)etil]benzonitrilo (475 mg) e TEA (0,58 mL) , em acetonitrilo (10 mL) , seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Diluiu-se o líquido reaccional com EtOAc, seguido de lavagem com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secagem sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se, submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia líquida em coluna de gel de sílica básica (eluente: hexano:EtOAc = 1:1 (v/v)) e eliminou-se o produto secundário com nitrofenol. Depois, purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 3:2 (v/v)), para se obter 5—[({4—[2—(3— 131 cianofenil)etil]-1-piperidil}carbonil)oxi]nicotinato de metilo (284 mg). (b) Adicionou-se uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (0,69 mL), a uma solução de 5— [ ({4 — [2—(3 — cianofenil)etil]-1-piperidil}carbonil)oxi]nicotinato de metilo (272 mg), em THF (5 mL)/água (4 mL) , seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Adicionou-se ácido clorídrico 1 M (0,69 mL) ao líquido reaccional e recolheu-se o cristal precipitado por filtração. Lavou-se o cristal com uma solução quente de metanol/água e secou-se, para se obter ácido 5—[({4—[2— (3-cianofenil)etil]-1-piperidil}carbonil)oxi]nicotínico (240 mg).
Da mesma maneira que na etapa (a) do exemplo 267, obtiveram-se os compostos dos exemplos de referência 149 a 150 e os exemplos 268 a 272, 392, 396, 400, 402, 413, 419, 421 e 422. apos dos 418 .
De acordo com o mesmo processo contendo a etapa (b) a etapa (a) do exemplo 267, obtiveram-se os compostos exemplos 273 a 317, 393 a 395, 401, 403, 405, 406, 414 e
Exemplo 318:
Adicionou-se cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodi-imida (62 mg), 1-hidroxibenzotriazol (43 mg), cloreto de amónio (43 mg) e TEA (0,038 mL) , a uma solução de ácido 5-[({4-[2-(3-cianofenil)etil]-1-piperidil}carbonil)-oxi ] nicotínico (102 mg), em DMF (3,0 mL) , seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao líquido reaccional e recolheu-se o cristal precipitado por filtração e secou-se. O cristal resultante 132 recristalizou em EtOAc/hexano, para se obter 4—[2— (3 — cianofenil)etil]-1-piperidinocarboxilato de 5- (aminocarbonil)-3-piridilo (81 mg).
Da mesma maneira, obtiveram-se os compostos dos exemplos 319 a 382, 397, 398, 404, 408 a 412, 415, 420 e 423.
Exemplo 407:
Sob arrefecimento com gelo, adicionou-se terc-butóxido de potássio (2,73 g) a uma solução de cloridrato de cloreto de trifenilo-(piridin-4-ilmetil)fosfónio (4,75 g) e 4- formilpiperidino-l-carboxilato de terc-butilo (1,91 g) , em DMF (50 mL), seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Diluiu-se o liquido reaccional com EtOAc, lavou-se com água e salmoura saturada, por esta ordem e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 1:2 (v/v)), para se obter um sólido branco (2,05 g).
Dissolveu-se o sólido resultante (2,04 g) , em EtOAc (30 mL) e adicionou-se paládio em carvão a 10 % (200 mg) , seguido de agitação, na presença de hidrogénio, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Eliminou-se o catalisador por filtração, concentrou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:acetato de etilo = 1:1 (v/v)), para se obter 4-[(E)-2-piridin-4-ilvinil]piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (1,70 g) , sob a forma de um sólido branco.
Adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (0,88 mL) e óxido de platina (100 mg), a uma solução de 4-[(E)-2-piridin-4-ilvinil]piperidino-l-carboxilato de terc- 133 butilo (1,02 g) , em etanol (25 mL) , seguido de agitação, na presença de hidrogénio (3,5 atm), durante 24 horas. Purgou-se com árgon, diluiu-se com metanol, filtrou-se através de celite e concentrou-se a pressão reduzida. Lavou-se o sólido precipitado com EtOAc/hexano e secou-se a pressão reduzida, para se obter cloridrato de 4-(2-piperidin-4-iletil)- piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (850 mg), sob a forma de um sólido branco.
Adicionou-se 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenilo (71 mg) e (ΙΕ,4E)-1,5-difenil-l,4-pentadien-3-ona-paládio (93 mg), a uma suspensão de cloridrato de 4-(2-piperidin-4- iletil)piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (1,13 g) , 2- cloro-6-metilpiridina (431 mg) e terc-butóxido de sódio (487 mg), em tolueno (10 mL) , seguido de agitação, a 120 °C, durante 1 hora. Arrefeceu-se o liquido reaccional, depois adicionou-se uma solução aquosa, saturada de carbonato de sódio, seguido de extracção com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois, o dissolvente evaporou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: hexano:EtOAc = 10:1 (v/v)), para se obter 4-{2-[1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]etil}piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (660 mg) , sob a forma de um óleo vermelho.
Adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico/EtOAc (2 mL), a uma solução de 4-{2-[1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]etil}piperidino-l-carboxilato de terc- butilo (650 mg), em EtOAc (10 mL) , seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 2 dias. Concentrou-se o líquido reaccional, para se obter dicloridrato de 2-metil-6-[4-(2-piperidin-4-iletil)piperidin-l-il]piridina (644 mg), sob a forma de uma substância amarela amorfa. 134
Adicionou-se 5-{[(4-nitrofenoxi)carbonil]oxi}nicotinato de metilo (505 mg), a uma solução de dicloridrato de 2-metil-6-[4-(2-piperidin-4-iletil)piperidin-l-il]piridina (520 mg) e TEA (0,50 mL), em acetonitrilo (10 mL), seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Diluiu-se o liquido reaccional com EtOAc, lavou-se com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio:metanol = 98:2 (v/v)), para se obter 5-{[(4-{2-[1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]etil}piperidin-l-il}carbonil]oxi}nicotinato de metilo (424 mg) .
Adicionou-se uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (0,45 mL) , a uma solução de 5—{[(4—{2—[1—(6 — metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]etil}piperidin-l-il)carbonil ] oxi } nicotinato de metilo (208 mg), em THF (5 mL), seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente. Concentrou-se o líquido reaccional, para se obter 5—{[ (4—{2 — [1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]etil}piperidin-l-il)-carbonil]oxi}nicotinato de sódio (158 mg).
Adicionou-se cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodi-imida (103 mg), 1-hidroxibenzotriazol (90 mg) e cloreto de amónio (119 mg), a uma solução de 5—{[(4—{2—[1—(6— metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]etil}piperidin-l-il)carbonil ] oxi } nicotinato de sódio (210 mg), em DMF (10 mL), seguido de agitação, durante a noite, à temperatura ambiente.
Diluiu-se o líquido reaccional com EtOAc, lavou-se com uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura saturada, por esta ordem e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida 135 e o resíduo resultante recristalizou em EtOAc/hexano, para se obter 4-{2-[1-(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]etil}pipe-ridino-l-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo (150 mg) .
Exemplo 438:
Pesquisa de uma substância que iniba a actividade de HAAG com homogeneizado de cérebro de rato: (1) Preparação de homogeneizado de cérebro de rato:
Cortou-se a cabeça de um rato macho da linha SD com 10 semanas de idade (Japan SLC) e retirou-se o seu cérebro e pesou-se. Adicionou-se um volume representando cinco vezes o peso de um tampão arrefecido com gelo (Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), sacarose 0,32 M) e homogeneizou-se com um homogeneizador, em gelo, para se obter uma suspensão uniforme. Centrifugou-se (1.500 x g, 4 °C, 15 minutos) e centrifugou-se novamente o sobrenadante (15.000 x g, 4 °C, 20 minutos), para se obter um precipitado. Depois, utilizando um gerador de ondas ultra-sónicas (UR-20P, Tommy Seiko), fez-se o tratamento por ultra-sons (power dial 4), durante 5 segundos. A concentração de proteínas do homogeneizado resultante foi medida de acordo com um processo de acoplamento de corante (solução de CCB para ensaio de proteínas, Nacalai Tesque). Utilizando um tampão (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM, 0,1 mg/mL de ASB, NaCl 100 mM) , diluiu-se a suspensão de cérebro de rato de modo a que a concentração de proteína pudesse ser de 60 pg/mL, preparando-se assim uma solução de enzima. (2) Pesquisa de uma substância que iniba a actividade de HAAG: 136
Preparou-se uma solução de um substrato, contendo anandamida marcada com rádio a 2 pCi/mL (anandamida [etanolamina 1-3H] (American Radiolabeled Chemical)), anandamida 8 μΜ (Funakoshi), Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM, 0,1 mg/mL de ASB e NaCl 100 mM. Prepararam-se soluções da substância de ensaio, dissolveram-se em DMSO para terem uma concentração desde 1 nM até 100 μΜ. Adicionou-se 50 pL da solução de substrato e 1 μιη da substância de ensaio a 50 pL da solução enzimática e deixou-se durante 1 hora. Como controlo, utilizou-se DMSO em vez da solução da substância de ensaio. Adicionou-se 200 pL de uma solução de clorofórmio/ metanol a 1:1 (em volume), seguido de centrifugação em vórtice. Centrifugou-se (15.000 rpm, 2 minutos), ao mesmo tempo que se separava a etanolamina do produto decomposto (etanolamina 1-3H) na camada superior (camada de água/metanol) e a anandamida rádio-marcada que não tinha reagido (anandamida [etanolamina 1-3H]) estava na camada inferior (camada de clorofórmio). Transferiu-se 30 pL da camada superior para uma microplaca branca de 96 poços e resistente a dissolventes orgânicos (PicoPlate-96; Perkin Elmer), adicionou-se 150 pL de Microscint-20 (Perkin Elmer) e mediu-se com um contador de cintilação de microplacas (TopCount™; Beckman). Quando comparada com o controlo, a substância que originou o valor decrescente foi seleccionada com uma substância que inibia a actividade de HAAG. (3) Medição do valor de CI50 da substância que inibe a actividade de HAAG:
Dissolveu-se um composto de ensaio, em DMSO, para ter uma variação da concentração entre 1 nM e 100 μΜ para preparar as soluções das substâncias de ensaio. De acordo com o processo mencionado antes, analisou-se o composto quanto à sua influência na actividade de HAAG. Como controlo utilizou- 137 se DMSO. Um valor medido de um caso em que se fez reagir um tampão (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM, 0,1 mg/mL de ASB, NaCl 100 mM) em vez da solução de enzima, foi subtraído de todos os valores medidos. Com base no valor de controlo medido, 100 %, obteve-se o valor de CI50 da substância de ensaio. Por exemplo, a CI50 dos compostos dos exemplos 2, 151, 225, 228, 273, 324, 325 e 359 foi de 0,14 nM, 27 nM, 0,3 7 nM, 0,19 nM, 0,65 nM, 0,54 nM, 2,5 nM e 1,3 nM, respectivamente.
Os resultados anteriores confirmam que quando se faz contactar uma substância de ensaio com um homogeneizado de um tecido que expressa HAAG ou HAAG funcional e quando se mede a alteração da actividade de HAAG dependente da substância de ensaio, então pode-se pesquisar uma substância que inibe a actividade de HAAG, ou seja, um fármaco para frequência urinária e incontinência urinária, um fármaco para bexiga hiperactiva e/ou um fármaco para a dor.
Exemplo 439:
Pesquisa de uma substância que iniba a actividade de HAAG com células derivadas de cancro epitelial de bexiga humana: (1) Pesquisa de uma substância que iniba a actividade de HAAG:
Semearam-se células (HTB-9; ATCC), da linha de células 5678 derivada de cancro epitelial de bexiga humana, numa placa de cultura de células com 48 poços, numa quantidade de 1 x 105 células/poço, utilizando meio RPMI 1640 (Invitrogen) contendo soro bovino fetal a 10 % (HyClone) . Depois da incubação, a 37 °C, durante pelo menos 12 horas, lavaram-se as células com 400 pL/poço de um tampão (solução salina 138 equilibrada de Hank, Hepes-NaO-H 20 mM (pH 7,4)). Adicionou-se substância de ensaio dissolvida em DMSO a uma solução de substrato (o tampão anterior contendo anandamida rádio-marcada a 3 pCi/mL (anandamida [etanolamina 1-3H] ) e anandamida 10 μΜ) para se ter uma concentração entre 0,003 nM e 30 nM. Como controlo, adicionou-se apenas DMSO. Adicionou-se às células anteriores 100 pL/poço da solução de substrato e fez-se a sua incubação numa incubadora a co2 , a 3 7 °c, durante 30 minutos. Em seguida , transferiu- se a placa de cultura de células para gelo e retirou-se a solução de substrato por sucção; e adicionou-se 75 μΐ/poço de uma solução citolitica (o tampão anterior contendo Triton X-100 a 0,5 % e um composto com actividade inibidora de HAAG 10 μΜ, ciclo-hexilcarbamato de 3'-carbamoilbifenil-3-ilo (URB597; Cayman Chemical; Kathuria et al., Nature Med., Vol. 9, pp. 76-81, 2003)), seguido de agitação. O lisado de células resultante, em cada um dos poços, foi transferido individualmente para um tubo de ensaio de 1,5 mL, a que se adicionou 150 pL de uma solução de clorofórmio/metanol a 1:1 (em volume), seguido de centrifugação em vórtice. Centrifugou-se (15.000 rpm, 2 minutos) o produto decomposto, separou-se a etanolamina (etanolamina 1-3H) da camada superior (camada de água/metanol) e a anandamida rádio-marcada que não reagiu ficou na camada inferior (camada de clorofórmio). Transferiu-se 25 pL da camada superior para uma microplaca branca resistente a dissolventes orgânicos, de 96 poços (PicoPlate-96; Perkin Elmer), adicionou-se 150 pL de Microscint-20 (Perkin Elmer) e mediu-se com um contador de cintilação de microplacas (TopCount™; Beckman). Quando comparada com o controlo, a substância que deu um valor diminuído foi seleccionada como uma substância que iniba a actividade de HAAG. 139 (2) Medição do valor de CI50 da substância que inibe a actividade de HAAG:
Dissolveu-se um composto de ensaio em DMSO, para ter uma concentração de 10 mM, numa solução de substrato, de modo a ter uma variação de concentração entre 0, 003 nM e 30 μΜ. De acordo com o processo mencionado antes, analisou-se o composto quanto à sua influência na actividade de HAAG. Como controlo negativo, utilizou-se DMSO. Como controlo positivo, adicionou-se URB597 à solução do substrato para ter uma concentração de 10 μΜ. Com base no valor medido do controlo positivo, 0 %, e no valor medido do controlo negativo, 100 %, obteve-se o valor de CI50 da substância de ensaio. Os resultados do ensaio estão ilustrados no quadro 64.
Os resultados anteriores confirmam uma actividade inibidora de HAAG excelente, por parte dos compostos típicos da presente invenção. Além disso, isto indica que quando uma substância de ensaio contacta com uma célula que expressa HHAG ou HAAG funcional e quando a alteração da actividade de HAAG dependente da substância de ensaio se mede, então pode-se encontrar uma substância que iniba a actividade de HAAG, isto é, um fármaco para frequência urinária e incontinência urinária, um fármaco para bexiga hiperactiva e/ou um fármaco para dor.
Exemplo 440:
Pesquisa de uma substância que iniba a actividade de HAAH com homogeneizado de tecido de rato a que se administrou uma substância de ensaio: (1) Preparação do homogeneizado de tecido e administração a um rato: 140
Administrou-se oralmente uma substância suspensa numa solução de metil-celulose a 0,5 % (MC) a ratos machos Wistar com 9 semanas de idade (Japan SLC) , numa dose entre 1 e 3 mg/kg. Como controlo, administrou-se uma solução de MC a 0,5 % a outros dois ratos. Passados 30 minutos, recolheu-se o sangue de cada um dos ratos sob anestesia com éter, atrvés da respectiva aorta. Depois disso, cortou-se a cabeça dos ratos e retirou-se o respectivo cérebro.
Diluiu-se 3 mL do sangue recolhido com a mesma quantidade de soro fisiológico e juntou-se cuidadosamente 3 mL de um agente de separação de hemócitos (Nycoplep; AXIS-SHIELD) num tubo de centrifugação. Centrifugou-se (400 x g, 20 minutos) para recolher a camada monocítica. Lavaram-se, duas vezes, os monócitos resultantes com soro fisiológico e congelaram-se e armazenaram-se a -20 °C até a sua utilização para se fazer a medição.
Au cérebro de rato recolhido adicionou-se, cinco vezes em volume do seu peso, de um tampão arrefecido com gelo (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM) e homogeneizou-se com um homogeneizador em gelo, para se obter uma suspensão uniforme. Além disso, utilizando um gerador de ondas ultra-sónicas (UR-20P (power dial 4) , Tommy Seiko), fez-se um tratamento por ultra-sons, durante 5 segundos. Aos monócitos anteriores congelados, adicionou-se 100 pL de um tampão arrefecido com gelo (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM) e, utilizando um gerador de ondas ulçtra-sónicas (UR-20P (power dial 4), Tommy Seiko), fez-se um tratamento por ultra-sons, durante 5 segundos. Mediu-se a concentração proteica de cada um dos monócitos homogeneizados do cérebro e dos monócitos, de acordo com um processo de acoplamento de corante (solução CCB para ensaio de proteínas, Nacalai Tesque). Utilizando um tampão (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM, 0,1 mg/mL de ASB, 141
NaCl 100 mM), diluíram-se os homogeneizados do cérebro e dos monócitos de maneira que a sua concentração proteica pudesse ser de 80 pg/mL e 400 pg/mL, preparando assim as soluções enzimáticas. (2) Medição da actividade de HAAG:
Fez-se reagir 50 pL da solução enzimática com 50 pL de uma solução de substrato (anandamida rádio-marcada com 2 pCi/mL (anandamida [etanolamina 1-3H] (American Radiolabeled Chemical)), adicionou-se anandamida 8 pM (Funakoshi), Tris-HC1 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM) , à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se 200 pL de uma solução de clorofórmio e metanol a 1:1 (em volume), seguido de centrifugação por vórtice. Centrifugou-se (12 000 x g, 2 minutos), ao mesmo tempo que se separava a etanolamina do produto decomposto (etanolamina 1-3H) na camada superior (camada de água/metanol) e a anandamida rádio-marcada que não reagiu (anandamida [etanolamina 1-3H]) estava na camada inferior (camada de clorofórmio). Transferiu-se 25 pL da camada superior para uma microplaca branca, resistente aos dissolventes orgânicos, com 96 poços (PicoPlate-96; Perkin Elmer), adicionou-se 150 pL de Microscinti-20 (Perkin Elmer) e mediu-se com um contador de cintilação de microplacas (TopCount™; Beckman).
Com base na actividade de HAAG do controlo, no homogeneizado ou de cérebro de rato isentos de substância de ensaio, 100 %, e na actividade de HAAG do tampão isento de homogeneizado de tecido (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM, 0,1 mg/mL de ASB, NaCl 100 mM) , 0 %, obteve-se o valor relativo (%) da actividade de HAAG do homogeneizado de tecido do rato a que se administrou a substância de ensaio. A substância que fez diminuir o valor relativo da actividade de 142 HAAG foi seleccionada como uma substância inibidora da actividade de HAAG.
Os resultados anteriores confirmam que, quando se administra uma substância de ensaio num animal de ensaio, e quando a alteração da actividade de HAAG dependente da substância de ensaio no homogeneizado do tecido do animal é medida, então pode-se pesquisar uma substância que iniba a actividade de HAAG, isto é, um fármaco para frequência urinária e para incontinência urinária, um fármaco para bexiga hiperactiva e um fármaco para dor.
Exemplo 441:
Efeito do composto na frequência urinária em ratos, induzido por ciclofosfamida (CPA):
Ensaiaram-se compostos quanto ao seu efeito de relevar a irritação da bexiga utilizando modelos patológicos. Sabe-se que a administração sistémica de ciclofosfamida (CPA) converte o composto no seu metabolito, acroleina, e, como existe na urina, isto vai lesionar a mucosa da bexiga. Nos ratos, a administração de CPA induz dor de bexiga ou frequência urinária acompanhada de cistite hemorrágica e por isso, utilizando esses ratos, é possível avaliar a potência do fármaco para estes sintomas. Nesta experiência, utilizaram-se ratos fêmeas Wistar com 9 semanas de idade (Charles River). Administrou-se intraperitonialmente aos ratos CPA (100 mg/kg) e, passados 2 dias, fez-se a análise dos ratos. Administrou-se oralmente um composto do ensaio (p.o.) aos ratos; e, passados 15 minutos, administrou-se, forçadamente e oralmente, água destilada (30 ml/kg). Puseram-se os ratos numa gaiola metabólica e mediu-se continuamente a sua urina, durante 1 hora. A quantidade total da urina foi 143 dividida pela frequência urinária total e calculou-se assim a capacidade efectiva da bexiga. Como resultado, no grupo a que se administrou o solvente, metil-celulose a 0,5 % (MC), a capacidade efectiva da bexiga foi reduzida e os ratos exibiram frequência urinária. Na administração oral, a dose eficaz dos compostos dos exemplos 2, 218 e 261 foi de 3 mg/kg; as dos compostos dos exemplos 225, 228, 273, 313, 324, 325 e 359 foram de 1 mg/kg. Estes compostos aumentaram a capacidade efectiva da bexiga reduzida e aliviaram o estado clinico de frequência urinária.
Exemplo 442:
Efeito anti-alodinia dos compostos para ratos com os nervos ligados na zona espinal L5/L6 (modelo da dor neuropática):
Submeteram-se ratos machos SD com 5 a 6 semanas de idade a uma operação de ligação dos seus nervos espinais L5 e L6 do lado esquerdo com suturas de seda. Para a avaliação do efeito analgésico de uma substância de ensaio, utilizou-se um ensaio de cabelo de von Frey. Em resumo, picou-se a pata traseira do animal com um capilar, em que a resistência mínima do capilar para uma resposta de retirada da pata foi referida como o limite da resposta (log gram) à estimulação mecânica. No ensaio preliminar, confirmou-se que o limiar da resposta da pata operada do animal baixou significativamente no prazo de 7 a 14 dias após a operação (sob alodinia) e o efeito anti-alodinia do composto do ensaio foi avaliado em qualquer um dos dias, num período de 7 a 14 dias após a operação. No dia antes da data do ensaio, o limiar da resposta antes da administração do composto de ensaio foi medido. Assim, agruparam-se os animais do ensaio em que a diferença do valor médio e a flutuação do limiar antes da administração do composto de ensaio nos vários grupos podia ser pequena. No 144 ensaio de avaliação dos compostos de ensaio, mediu-se o valor do limiar da resposta, depois da administração do composto do ensaio. Administrou-se oralmente o composto de ensaio 60 minutos antes de se medir o valor do limiar da resposta. Com base nos limiares da resposta das patas operadas e não-operadas no grupo a que se administrou o solvente, 10 % e 100 %, respectivamente, calculou-se a potência do composto de ensaio para o seu efeito anti-olodinia. Como resultado, na administração oral de 10 mg/kg do composto do exemplo 126, verificou-se uma potência anti-alodinia de 74 %.
[Quadro 1]
Ex. Ref. N*.
Estrutura
Em nvz {Μ+ΗΓ
192 : FAB n
284 : FAB
284 : FAB 222: ESÍ 236; ESI 250 : ESS 221 : FAB 235 : FAB 249 . FAB
221 : F AB 235 : FAB 145 [Quadro 2]
Ex. Re? M®. Estrutura Efsl m/z (M+H}+
235 : FAB
24® FAB 221 : FAB
283 : FAB
340 : ESS
213 : FAB 213 : FAB
2S1 :FAB 277:FAB 245:FAB 192 : FAB
[Quadro 3]
Ex. Ref. N®. Estrutura EM m/z
206 : FAB 238 : ES! 146 (continuação)
Ex. Ref. N8. Estrutura EM mfcíM+H)*
[Quadro 4]
Ex. Ref. N°. Estrutura EM m/rfM+ΗΓ
34 ?Λ^ν·0γίγΟγ^ 302 : FAB 309 ; FAB 36 CT^TCX 304 : FAB WJ k,-NH 303 : FAB 38 fY^Yvy^ 3 OS i FAB 147 (continuação)
Es. Ref. N'·. Estrutura 39 48 41
263 : FAB
248: ESI
313:FAB
o. p õ, ,òff$Y^KJ
313:FAB
350 ·. FAB
532 ; FAB
[Quadro 5] Ex. Ref. Ni Estrutura EM m/z {M+H’f 0. ,o >g?Nls^S«s
357; FAB O .0 46'
Cl \y
KM
366 ; FAB Ô. .6 S. 47 r ct m.
338: FAB 48 o o ;sv CWCr X)»
352 : FAB
192 : ESI
23S: FAB
220 - ESI 148 (continuação)
Rax Mo. 3S íw',
2U6 : ESÉ 232 : ESS
303 ; FAB
[Quadro 6] Ex. Rsf. N®. Estrutura EM m/z {Μ+ΗΓ
60 61 82
26©: FAB
S1B: FAB
3St : ESI
149 (continuação)
Ex. Ref. N6. Estrutura EM rafcíM+HP 68 ff 2:64 : FAB
[Quadro 7] Εκ. Ref. N,!. Estrutura EM mfi {M+Hf
68 72
264 : FAB
303 : FAB 316 : FAB 317:FAB 317: FAB 297 : FAB 320 : FAB 13S : BSi •181 : ESi 150 [Quadro 8]
Em. Ref. N! !. Estrutura Efííl rrt/z (M+H}+ 7S 1 Κ°γ=γ>Α^^ Sr 193 i ESÍ 76 p m t^v4 o'\ 251 : ESÍ 77 140 :. ESÍ 73 "XrY* 200 : ESÍ 79 182 : ESÍ 89 240 : ESI 81 V 1 ISO : ESÍ 82 ηοιΧΛ 168 : ESÍ 83 380 : ESÍ 84 CW\ vd10'' “-“d V 370 : FAB 85 0 cvw^ 6 V 383 c ESI
[Quadro 9]
Elmâfl+Hf
Ex. Ref. Ne. Estrutura
412 : FAS
483 : FAB 151 (continuação)
[Quadro 10]
Ex. Ref.
Estrutura
EM mfz Ρ+ΗΓ ou {M-H} ou FAB ou ES! ou EI
21S(y+H)* 95 1 xL. Ní: \^É4H FÂa 9β Q_ V^NH 28S. 27GP+H)+ FAB 208( M+H'r F FAB 152
Ex. R«f. N°. 38 4)9 100 101 102 103 104
10S 106 (continuação)
Estrutura EM m.'z {M+H} ou P-H}' ou FAB ou ESi ou Eli
220{M+H)* FAB 224(Mi+H)+ FAB 215Ρ+ΗΓ FAB 21SP+H)’ FAB 348P+H}* FAB 348(M+H)+ ESi 332ÍM-H5- ESi 8í2::M H·-ESf 333Ρ+ΗΓ ESi [Quadro 11]
Ex. Ref. N,:'.
Estrutura EM míz (M+H}+ ou (M-H) ou {MJ* FAB ou ESi ou Ei
376{&4+H)+ S88p+iH}+ 153
Ex. R«f. N°. tos 110 111 112 113 1« 11£
11S 117 118
Ex. Ref. H°. (continuação)
Estrutura EM míz *M+H*+ ou (M H) ou (Mf FAB ou ESI ou Ei
377(M-H)' AR 37S{M-R)‘ API 3S1ÍM+H)* ESI 387i^+Ht FAB 401 (M+H)* FAB 37?{M*H)* ESI: 38Sp+H>* ESI 387{M+H)* ESI 478(M+Ht ESI 47SÍM+H}* FAB
[Quadro 12]
Estrutura EM m/z (M+H)* ou (M-Hj- ou |M|" FAB ou ESI ou Eí
o-Z 0 359{M+H)-E3Í 154 119
Ex. Ref. N®. •520 121 122 123 124 125 126 127
12S 129 130
Ex. Ref. N°. (continuação)
Estrutura
/"Ί íf^t EM m/z (M+H)' ou JM-H) ou FAB ou ESI ou Eí 233(M+H}+ FAB 247{M+ H}+ FAB 27SP+Hf ESS 269{M+Ht ESI 31Β{6ΉΗ)0 FAB- 278(M+H}+ ESi 277(Μ+Η)+ 261{Μ+ΗΓ FAB 2S7(M+H}+
ÍQ3ÍM+HV
[Quadro 13]
Estrutura EM míz p+H]T ou {M-H}' ou (M)+ FAB ou ESI ou Et
378{M+H)+
ESI 155 131 Εκ. Ref. N°. (continuação)
Estrutura
Efâ m/z ÍM+HS+ ou P-HJ ou p}~ FAB ou ESt ou Ei
37S{^+H)+ ESf 233P+H}* ESf 2E0(y)+ ESÍ 28βί>1+·Β}+ ES! 253{&5+H)+ ESi 28βί^+Η}+ ESt 378{5vS+H)+ ESf 3?9p+H}+ ESÍ 288{Μί-Η)+
FAB 291p+H}+
FAB 267p+H)+
FAB 392í>í+H}+
FAB
[Quadro 14]
Ex. Ref. Nu Estrutura Etvl m/z (M+H)+ ou {M-H} ou ΡΓ FAB ou E Si ou Ei 144 kJ* O 338jW*H)+ ES;! 156
Ex. Ref, N't 145 148
ISO 151 152 (continuação)
Estrutura
EM m/z {M+Hp ou (M-H) ou (Mf FAB ou ESI ou EI
A NB
Mi íYYV ® ---N:
AT°V V^-o' 0 O í. ò ογ>ν <VJ 0 tyc ^
| PCfV
Ex. Ref. Na. 154 o
XV-^A . 'x ^Vyt°' o
338{Μ+Ηγ FAB 338(M*H)+ ES:í 341 (M+!sSs’r £g:| 28ip+H)+ ES:! AAGÇI^HÇ FAB 480Ρ+ΗΓ ES:! 438p+H)y ES:I ES:! 481Ρ+ΗΓ FAB
[Quadro 15]
Estrutura
EM m/z (Μ+ΗΓ ou (M-H)~ ou i FAB ou ESI: ou EI
U Í38(M+Hf 157 (continuação) Εκ. Ref. Ml Estrutura EM m/z {M+H^ ou {M-H|' ou {Mf FAB ou ESI ou EI 1 Se(M-ívH)+ U. JL 155 bSí [Quadro 16]
Ex,NS. τ R1 R2 t>'5 Sal 001 CH H oxai 002 ί'' }--! i-(3-FPhCH20)PhO ii H isento 003 CH 4- (3 - F P b. C H 2 O) P h C O H H isento 004 Ν 4~ ( 3 — FPhCH2O) PhCO H oxai D d', Ν 4-cHexCH2OPhCO vc H isento 006 Ν 4-cHex(CH2 17OPhCO H H isento C\ p. — Ν l-cHepCHjOPhCO H isento 008 Ν 4-PhCH2QPhCQ vc H isento 009 CH 4-cHexCH2OPh H H isento 010 CH PhCH2 H oxai 011 d·' ’ :· 3~PhCH?OPhO H isento ,Λ η ') CH 4-PhCH2OPhO H H isento Γ\ Ί Ο •J -η w> CH 4-(3“FPhCH20)PhO 6 ' ~Me HC1 r\ ] λ ί'' }--! PhCO vc H isento \J Ο CH 4-FPh H H isento 016 C* í-1 PhCONH H H isento 0 ί 7 N Ph ( CH2) 2 vc H isento 158
Ess. Ns „ T R2 Rz Λ R Sal 018 CH ζΟ°' H H HC1 019 dl··] O^^OCHL,- H isento 0 2 0 CH H H HC1 021 í" W Pho H H HC.l 02 3 N Ph H H isento Π 9 Δ. CH 4-H2NCOPhO 3 H isento [Quadro 17]
Ex.NS. T R1 R2 R4 Sal 0 2 5 CH 4-H2NCOCH2PhO H H isento 026 í'' 4-H2NCO (CH2) 2?hO H H isento 0 2 7 CH 3-H2NCOPhO H H oxa 1 028 CH S-HíKCOCHsPhO H H oxai 029 í'' 4-(3-FPhCH20)PhQ H 5 f-COOMe isento 03 0 CH 4-(3-FPhCH20! PhO H 5;-NMe2 HCi 031 C* c? 4-c.HexCH2N(Me)PhO H H 2HC1 033 N Ph (CH2) s H H 2 HCi 034 N 4-PhCH2OPh H H -U 0 0 1Ί L O 0 3 5 C* c? Ph (CH2) 2 H H LJ "· 03 6 í'' 'r-i PhCH20 H H fd f"' “i 0 3 7 c Ph 4 -HO H HCi 0 3 9 r Ph 4-Ac H isento 0 4 0 Ph H H HCi 159
Εϊε. N9 . T R1 Rz R4 Sal 0 41 C* ΐ-4 í| -H..KCOpnOCHí H H i sent 0 042 :--] 4-(3-FPhCH2G)PnO H 5 '-Cl isento 043 CH 4 - H 2 N C 0 P h 0 (C H 2) 2 H H .1. ίο 01Ί L 0 0 44 C* Ϊ-4 4-(3-FPhCH20)PhO H 5 f -Br i sent 0 045 C' 4-(3-FPhCH2G)PhO H 5'-Mo4 HCi 046 CH 4 - H -/NCOPhCHvO H H -Ί. ίο 0 J.l t- O 0 4 7 C* Ϊ-4 PhCH2NHCO H H i sent 0 048 N 3“PhCH2OPh H H 2hCI 049 N Ph (CH2) 4 H H -Ί. ίο 0 J.l t- O 050 N tBuOCO H H i sent 0 051 C' 2-Cl-4-PhCH2OPhO H H HCi 0 5 2 CH PhCH2 H 6 f -Me HCI 053 C* Ϊ-4 PhCHvO (CH2) 2 H H LJ "· 054 C' PhCíh H 5'-Br isento 0 5 5 CH P1iCH2 H 6’-CH2OMe ío 011L 0 056 C* Ϊ-4 4 -(3-FPhCH20)PhO H 5 ' -N (Me) (CH2)2NMe2 2 HCI 057 2-H2NCOPhO H H oxai 058 N 4-(3-FPhCH2Q) PhS02 H H d. ίο 011 L ϋ 0 5 9 /•>7 7 Ph2 (HO}C H H U f'' ’ 060 C' 3-HOPh H H isento 0 61 CH 4- (C-FPhCiMO) PhO H 5 ( CH2) yCOOMe j- ío 011L 0 062 N Ph (CH.2) 2OCO H H i sento 063 C' 4-H2NCOPh (CH2) 2 H H isento 0 6 4 CH P h C H 2 H H C 0 C H 2 H H HCI
[Quadro 18]
160 Εχ.He. Τ R1 •e2 R4 4¾ Sal 066 CH 1-MeBenzIM2(CH2) 3 H H isento 06 7 c Ph 4-KC H HC1 U b 8 CH 2 — o x 0 BenzIM 1 H H isento 069 CH 4-H2NCOPhO (CH2) 3 H H isento Γΐ ^ 61 OK 3-C1—4-PhCH2OPhO H H oxal 0 71 CH 4- [ 3 -FPhS02N (Me} ] PhO H H HC.l 072 N PhCH2OCO 3-H2NCO H HC1 r\ ’-η "·) " / η CH 4~(3-FPhCH20)PhO H 5 '-(4-EtOCOPIPEl)- oxal 0 74 c PhCH2 4-HO H HC.l p-, ‘‘7 ^ N 4-BuKHCOCHvOPhCO H H p-tol 0 76 CH 4-(3-FPhCH20)PhS H H p-tol Λ ^ ~ ι; / / CH 3-EtOCOCH2OFh h H oxal 1^1 '? Ο / w CH 3-F’nCHj.OPh H H oxal Λ\ Π ¢-. \J / -2 CH 4-PhCH2OCOPhO(CH2) 2 H H isento 080 CH 4-(3-FPhCH20; PhS02 h H isento 081 CH PhCH2OCH2 H H 0 x a 1 082 CH 4-PhCH2OPhO H 5'-COOMe isento 083 CH 3- (3—H2NCOPh>PhO h H HC1 084 N Ph ÍCH2) 2 3 -oxo H isento 085 N Ph (CH2) 2 H 5 '-C1 isento 086 N Ph(CH2)2 h 5 f-COOMe isento 08 7 CH 6-ClPv30 H H isento 088 CH 4“Ρη0Η20ΡΗ302 H H isento 089 CH 4- ( S-NCPhCHjO)PhSO? H H isento 0 9 0 CH 4-cHexCHvOPhSOo H H isento 091 CH 4-cHex (CH2) 2OPh302 H H isento 092 CH 6-CiPy20 21 H HC1 0 9 3 CH 6-(3-FPhCH2G)Py20 H H 0 x a 1 094 C H 6- (3-H2NCOPh) Py2O H H isento 095 CH 4-(3-CIPHCH2O}PHSO2 H H isento 161
Ex.He. T R1 •e2 R4 4¾ Sal 096 N 4-H2NCOPhCH2OCO H H isento 09 7 OK 4~(3-FPhCH20)PhO i-i 5 f -Me isento 0 9 8 CH 4-Me2NCOPhO(CH2) 3 H H p-toi 0 9 9 CH 4-MeNHCOPhO(CH2)3 H H isento 10 0 CI'i 4~(3-FPhCH20)PhO i-i 5 f-CH?OAc osai 101 CH 3-í 3- FPhCH20)PhS H H p-toi T R1 R2 R4 Sal 102 CH 6- [cHex (CH2} 20] Pi20 H oxal 103 CH 5- (3 -FPhCH20) Pi20 H H o x a 1 10 5 OK 3-(3-FPnCH20)PnS02 H H isento 106 CH 4-NCPhO(CH2) 3 H 51-COOMe isento 10 7 CH H 3-PhOCH2 H p-tol 10 s OK 4-NCPhO (CH2) 3 H H isento 109 CH HO H isento 110 CH PhOCH2 H H isento 111 CH PhO (CH2) 2 H p-toi 112 CH ph (ch2) 3o (ch2; 2 H oxal 113 CH 3-Ph ÍCH2) 3OPh H H o x a 1 114 CH PhO ÍCH2) 3 H H isento 115 CH 2-H?NCOPhO(CH2) 3 H isento 116 CH 3-H2KCOPhO (CH2) 3 H H p-tol 118 CH 4-(3-FPhCH20)PhO H ^ f __ ip HC1 119 N 4-cOctCH2OPhCO H h isento 12 0 N 4-[3- FPh CH2N{Me) jPhCO H H isento
Ff δ Ο
Hf 162
Rx, Ha. T R3 R2 R4 Sal 121 N 4-cHexCH2N(Me)PhCO H H isento 122 N 3-cHexCH20PhC0 H H HC1 123 N 3-cH.exCH.2N (Me) PhCO H H HBr 12 3 N Ph (CH2) 2CO H H p-tol 125 N PhCO H H isento 127 N PhOCH2CO H H p-tol 128 N PhCH2CO H H p-tol 129 N PhNHCH2CO H H isento 130 N Ph (CH2) 3co H H p-tol 132 N PhCONHCH2CO H H 0 x a 1 133 N PhN(Me)CH2CO H i-i 2oxal 134 N 4-HepOPhCO H N p-tol 135 N 4-(3-NCPhCH20)PhCO 2-Me H HC1 136 N 4~(3“NCPhCH20)PhC 3-Me i-i isento 137 N 6-{3-ClPhCH20)Py3C0 H oxal 13 8 N 3-(3-ClPhCH20)PhCO H H HC1 133 N 4-H2NCOPhOCH2CO H i-i isento 140 N 2 - H 2 M C 0 P h 0 C H 2 C 0 H N isento 1 3: 1 N 3-H2NC0Ph0CH2C0 H H isento 142 N PhS02 H i-i isento [Quadro 20]
E3£ „ . T R1 R2 R4 Sal 143 N Ph.CH2S02 H H isento 144 N PhCH20-C0 H H p-tol 163 Εχ.He. T R1 R2 R4 Sal 145 N Py30-CG H H isento ; ίΐ N PhCHjNHCO H R isento Ί /' r'i N 4-{3-ClPbCH20)PRCG H R isento ~\ Λ Ο N 4-(3-Me P hC H 2 0)P hC 0 H H oxa i ! 4 9 N 4-(3- F3CPhCH20)PhCO H R isento ! '-Λ Q N 4 - (3 -Me0PhCH20 i PhCO H H o x a 1 J. b J. N 4-(3-NCPhCH20)PhCO H H isento 152 N 4~(3 f5-diFPhCH20)PhCO H R isento Γ" ^ ! -Λ <, N 4-(3-F3C0PhCH20)PhCO H H isento 154 N 4 -(3-02NPhCH20)PhCO H H isento η ir; rc N 4-(4-FPhCH20)PhCO H R isento 156 N 4-(2-FPhCH20)PhCO H h isento 1b / N 4-PyZCHiOPhCO H H isento "j ’'J 0 N 4~(1-MeAzepSO)PhCO H R isento ·’ r\ N 4-{3-BrPhCH20> PhCO H h isento ]. 6 G N 4- [3-C.lPh (OH2) ;0] PhCO H H isento 161 N 4-(4-NCPhCH20)PhCO H R isento 162 N 4-{3-IPhCH20)PhCO H h isento 163 N 4- (3-Me2NPhCH20) PhCO H H 164 N 2-ci-4-(3-NCPhCH20)PhC0 H R isento 16 5 N 3-C1-4-(3-NCPhCR20)PhCO H h isento 166 N 4-(3-NCPhCH20)-3-MeO-PhCO H H HC1 167 N 4-(3-Me0C0PhCH20)PhCO H R isento 168 CR cHexCR2NRCO H h isento 16 9 /•>7 7 MeOCO íCH?t3 H H oxa 1 i /0 P !--! R2NCO(CR2)3 H R οχειΐ 7 1 CR PhCH2K(Me)CO H d isento 1 7 2 ^77 Pl3CH?NHCO H H osento CH PhNH.00 H H isento 174 CR Ph (CR2) 2NHCO H h isento 164
Ex.He. T R1 Rí; R4 Sal 175 CH Pb (CH2) 4nhc:o H H isento 176 CH 4-OctPh'NHCO H H isento 1 7 7 CH 4-H2KCOPhMHCO (CH2) 3 H H isento 178 CH 3-H2NCOPhNHCO (CH2) 3 H H isento 179 CH 3-H2NCOCH2OPh H H HC1 [Quadro 21]
Ex, . T R1 R2 R4 3eS,X 180 CH 3- ( 4-H2NC0PIPEIC0CH20) Ph VC H HCl 181 CH 2-H2NCOPbNHCO (CH2) 3 H H f um 182 CH 4-BuPhNHCO H H isento 183 CH 4-BuOPhNHCO H H isento 18 4 CH 4-HexOPh (CH2) 2NHC0 H H isent 0 185 CH 4 -Ph (CH2) 4OPh (CH2) 2NHCO H H isento 186 CH 4-cPen (CH2; 3OPh (CH2) 2NHCQ VC H isento 18 7 CH 4-HexPhNHCO H H i sento 188 CH 4-[4-MeOCOPh(CH2) 2]PhNHCO H isento 189 CH 4-HO(CH2> 3PhNHCO H H isento ISO CH 4-PhCHvOPhNHCO H H i sento 191 CH 2-H2NCO (CH2) 2PhNHCO H H isento 192 CH 4-Ph-l,3-rhiaz2NHCO H H isento 193 N PhCH2OCO 3-COOH H i sento 194 CH i-HOOCPhO (CH2) 2 H H isento 195 CH 3-HOOCCH2OPh H H isento 196 CH 1-MeBenzIM2 H H i sento 165 E2£.Ma . T R3 Rz R4 Sal 197 CH PH (CH2) 5COKH H H isento 198 CH 3-HOPhO H H isento 199 CH 4-HOPhO H H 1 sento 200 CH 3 - c H e x C H 2 0 P h 0 H H HCi 201 CH 3-cHex(CH2) 20PhO H H HC1 202 CH 3-(3-FPhCH2G!PhO H H HCI 203 C H. 3-(2- FPhCH2G)PhO H H HCi 204 CH 3~(4- FPhCH20)PhO H H HCI 205 CH 3-í 3-NCPHCHvO}PhO H H oxal 206 CH 4 -(3-ClPhCH2G)PhO H H HCi 20 7 CH 4-cfíex (CH2) 2OPhO H H HCI 208 CH 4-(2-FPhCH20)PhO H H HCi 209 CH 4-(4-FPhCH20)PhO H H HCi 210 CH 4-(3-NCPhCH20)PhO H H oxal 211 CH 4-(3-Me0C0PhCH20)PhO H H isento 212 CH 4 -(3-H2KC0PhCH20)PhO H H isento 213 CH 4-cHex (CH2) sOPhO H 5'-COOMe isento [Quadro 22]
Ex.Ma. T R3 <E\= 4¾ Sal 214 CH 4-PIPE 1 (CH2) 2OPhO H 5'-COOMe HCI 215 CH 4-(3-NCPhCH20)PhO H 5 ?-COOMe oxal 216 CH i-cHexCH2OPHO H 5 !-COOMe isento 217 CH 4-HOPhO H 5'-COOH isento 218 CH 4-(3-FPhCH20) PhO H 5'-COOH isento 219 CH PhCH2 H 5 f-COOH isento 166 E2£.Ma . T R3 <E\= R4 4¾ Sal 220 9' μτ Ph H 5'-COOH isento 2 21 4-PhCH20Ph0 i-i 5'-COOH isento 2 23 CH PhCO H 5 COOH isento 224 9' μτ PhCH20 H 5'-COOH isento 2 2 5 p Ph(CH2)2 i-i 5'-COOH isento 226 CH 4-PIPERI1 ÍCH2) 2OPhO H 5 COOH isento 22 7 9* 77 4 -NCPhO (CH2) 3 H 5'-COOH isento 228 r!--! 4-cHex (CH2) 2OPhO i-i 5'-COOH isento 9 9 Q CH 4 -cHex (CH2) sOPhO H 5 COOH isento 230 9* 77 4 -(3-NCPhCH2G)PhO H 5'-COOH isento 2 31 N Ph (CH2) 2 i-i 5'-COOH 2HC1 232 CH PhCH2OCH2 5’-COOH isento 233 9* 77 4 -(3-Me0PhCH20)PhO H 5'-COOH isento 234 p 3-(3-FPhCH20)PhO i-i 5'-COOH isento 235 CH 3-(3-NCPhCH20} PhO 5 ’-COOH isento 2 3 6 9* 77 4-(3-Me0C0PhCH20)PhO H 5'-COOH isento 2 3 7 3 H 4 - c H e x C Η 2 0 P h 0 i-i 5’-COOH isento 238 CH Ph (CH2) 3 5 f-COOH isento 239 /"N 7 7 PhO (CH2) 3 H 5 ?-COOH Ί C; p O O 240 p PhO ÍCH2) 2 i-i 5'-COOH isento 241 CH 4-H2NCOPh (CH2) 2 5 ’-COOH isento 242 9” 3-cHex (CH2) ,OPhO H 5 ?-COOH Ί P P Γ Π 2 43 N Ph (CH2) 3 i-i 5 f-COONa isento 244 CH 4-(3~FPhCH20;PhO 5 f-CONHCH2COOH isento 245 /"N 7 7 4 -(3-FPhCH20)PhO H 5;-COKH2 i s β n t o 246 p !--! 4“PhCH2OPhO i-i 5 f-CONH2 isento 247 CH PhCH2 5 f -CO'NHCH2CO'NH2 HC1 248 /"N 7 7 PhCH2 H 5 f- {4-H2NCOPIPERIICO)- HCl 167 [Quadro 23]
Ex. N9 . T R5· R2 R4 Sal 249 C H 4-(3-FPhCHvO)PhO H 5 ’ -CONHCH2CONH2 w p·' ' 250 CH 4~ (3-PFhCH2u) Phu H 5 ’ -Mo4 (CH2) étnico- oxal 251 p [--] 4-(3-FPhCH20)PhO P 5·-CONH(CH2} vOMe oxal 252 C H 4-(3-FPhCHvO)PhO H 5’-(4-H2NCOPXPElCO)- i sent o iO j CH 4~ (3-PPhCH2u) Phu H 5 ' -CONH(CH2) 2CO'NH2 HC 1 254 p 4-(3-FPhCH20)PhO P 51-PIPE1 {CH2}2NHCO- 2HC1 255 CH 4-(3-FPhCH20}PhO H 5 1 -COJSÍH (CH2) 2OH U PN ’ 256 CH 4~ (3-PPhCH2u) Phu H 5 ' - (4-HOPh (CH2) 2NHCO) - isento 25 7 p [--] 4-(3-FPhCH2Q)PhO P 5 ! -{4-Me PIFE RA1C 0)- oxal 258 CH PhCH-.· H 5!- (3-H2NCOPh)- i sento 9 ‘'j Q CH PhCPQ H d ? —Py.9 isento 260 p [--] 4-(3-FPhCH20)PhO P 5!-NH2 HC1 261 CH 4-(3-FPhCH20}PhO H 5 1 -(4-HOOCPIPE1)- o x a 1 262 CH 4~ (3-PPhCH2u) Phu H 5'-CH2OCH2COOH isento 263 p w 4-(3-FPhCH20)PhO p 51-CH2OH J- o ti 11 L o [Quadro 24]
Ex. Hs. Estrutura Sal 022 OCn¥o^n o isento 0: 5 2 o $ xy 2HC1 03 8 0 N isento 168 Εϊε. Na . Estrutura Bal 0 6 5 0 ^ -ú 3 (; 11 L O 10 4 (Τγ^Ο’^Ρι Μ ^γγ^ι 0 ^ f um 117 KJ o y isento 126 1 ^ Λ li 1 Λ ^ O ^ 1 \ J ^ 0 N p-ivol 131 A. .*^^*'"''"1» ov^^í o ^ p-tol 222 A\ çodh o N isento 26 4 f5r0r3 Ργ^γ^Ο-ν Ο,ΝγΟγ^γ^νΟΟΟΗ U o lNJ isento [Quadro 25]
Ex,N®. T R1 R4 Sal 265 OK Ph (CH2 ) 2 5'-(4-MeOCOPh)- isento 2 66 CH Ph(CHv) 2 5 f - (3 “H2NCOPh) - isento 26 7 CH 3 -NCPh (CH2) 2 5'-COOH isento 169 . T R1 R4 Sal 268 CH H isento 269 C,1 £ H isento 270 OK Ph (CH2 ) 2 5 ' ~Br isento 2 71 cHes ÍCH2} 2 H 2 72 CH cHex (C:H2) 2 5'-COOMe isento 273 OK Ou. 5 ' -COOH isento Ç) '7 /: CR 3-ClPh (CH2) 2 5"-COOH 2 75 CH 4 -NCPn (CH,) 2 5 f-COOH isento 276 OI'í 3-MeOPh (CH2) ? 5 ' -COOH isento 2 '7 7 P H 3-FPh í CH2) 2 H"-COOH 2 78 CH 2 -NCPh (CH2) 2 5 f-COOH isento 279 CH 3-H2NCOPh (CH2) 2 5 ' “COOH isento 2 8 0 CH 3-Me2NCOPh(CH2)2 5 '“COOH isento 281 CH BIP4 (CH2)2 5 f-COOH Na 282 OK 4-FPh(CH2) 2 5'“COOH isento 283 CH 2-ClPh(CH2)2 5 '“COOH isento 284 CH 4-ClPh (CH2) 2 5 f-COOH isento 2 S 5 CH 4-BrPh (CH2) 2 5 *“COOH isento 170 [Quadro 26]
Εχ,Ν®. T R1 R4 Sal 286 CH 4-MeOPh (CH?)? 5 '-COOH isento 2 8 7 CH Ph (CH?) 4 5'-COOH isento 288 CH 2-FPh(CH?)2 5;-COOH í sento 289 CH c.H.ex (CH?) 2 5'-COOH 1 s e n t. 0 2 S 0 CH 4-Pi2Ph (CH?) 9 5'-COOH isento 291 CH Ph(CH?)2 COOH 5- i s e n t. 0 232 CH 3-BrPh (CH?) 2 5 '-COOH isento 293 CH. BIP3 (CH2) 2 5'-COOH isento 23 4 CH 3'-NCBIP3(CH2)2 5'-COOH isento 235 CH Pi4Ph (CH?) 2 5 '-COOH isento 296 CH. Pi.3Ph (CH?! 2 5 ' - COOH isento 23 7 CH Pi2 (CH?) 2 5'-COOH isento 233 CH 3—Pi2Ph (CH2) 2 5 '-COOH Na 299 CH. 4 ’ -FBIP4 (CH2) 2 5 '-COOH .isento 300 CH 4 ' -MeOBIP4 (CH2) 2 5'-COOH isento 301 CH 4’-NCBIP4(CH? ! 2 5'-COOH isento 302 CH. 3 ’ -FBIP4 (CH2) 2 5 ' - COOH .isento 303 CH 3 1 -MeOBIP4 (CH2) 2 5'-COOH isento s q 4 CH 2 ’ -FBIP4 (CH?) 2 5'-COOH isento 305 CH. 3-cHexNHCOPh(CHB 9 5'-COOH Na 306 CH 3-PIPElCOPh(CH2)2 5'-COOH Na -s ·· i CH 3-Mo4COPh(CH?) 2 5'-COOH Na 308 CH. 4-PIPElCOPb(CH?) 2 5'-COOH Na 309 CH 4-Mo4COPh(CH?) 2 5'-COOH Na 171
Ess. Ns „ T R1 R4 Sal 310 CH 3-PYRRlCOPh(CH?)? 5'-COOH Na 311 CH 3-(4-Py2PIPSRAlCO)Ph(C H 2)2 5 f-COOH isento [Quadro 27] ΚίΛ 9
Ess No . T TS3· R4 Sal C* Ϊ-? Í-Et2NCOPh(CH2) 2 5 f-COOH isento 313 C' 1“(6-MePí2)PIPE4 (CH?)? 5 f“COOH Na 314 CH 1-ISGQUI1PIPE4(CH?)? 5 ?-COOH Na 315 C* Ϊ-? 1--QUI2PIPE4 (CH?) 3 5 f-COOH Na 315 C' 4-ISOQUI1PIPERA1(CH?) ? 5'“COOH Na 317 CH 1-NAPH1PIPE4(CH2) 3 5 '-COOH N a 318 C* Ϊ-? 3-NCPh (CH2) 2 5 r -CONH2 isento 319 r!--! PH (CH2) ? 5 f-C0NH (CH?) ?OH oxal 32 0 CH PH(CH2)2 5 f-CONH? isento 321 /-» r t 3-MeOPb (CH2) 2 5 ' -CONH2 1 S β Γ.13 0 322 3-FPh (CH2) 2 5 ' “CONH? isento 323 CH 2-NCPH (CH?) 2 5 f-CONH? isento 32 4 /-» r t 3-H?NCOPH (CH2) 2 5 ' -CONH2 1 S 6 li 10 325 3-Me?NCOPH (CH?) ? 5 ' -CONH2 isento 326 CH cHex (CH?) 2 5 f-CONH? isento O O '? . j ! r~- r ~ 3-ClPH (CH2) 2 5 ' -CONH (CH?) ?OH oxal 328 C- H 3-MeOPh(CH2) 2 5 f “CONH (CH?) 2OH oxal 32 9 CH 3-FPH (CH?) ? 51-CONH(CH?) 2OH oxal 330 r~- r ~ 3-NCPh (CH2) 2 5 ' -CONH (CH?) ?OH oxal 331 CH 2-NCPh (CH2) 2 5 r-CONH(CH?) ?OH 0 x a .1. 33 2 CH Ph (CH?) 2 5 ' -CONH ( CH?) ?S03H HCl 172
Ix Mo, T R1 R4 Sal 333 CH Ph(CH2) 2 5 '-CONH (CH2) 2CQNH2 isento 33 4 CH 2-FPh (CH2) 2 5 f-CONH2 isento 3 3 5 ,.-s Ph(CH2)2 5- isento 33 6 í'' 'r-l Pi 4(CH2}2 5'-CONH2 i s β n t o [Quadro 28]
Ex.Ma, T Ή^· Jc\, BC Sal 33 7 CH Py3 (CH2) 2 5'-CONH2 i sent 0 338 CH 4 <-FBIP4(CH?) 2 5 ' ~COKiÍ2 isento 339 CH. 41-MeOBIP4(CH2) 2 5 f-CONH2 .1. 3 θ Ώ L 0 34 0 CH BIP3(CH2)2 5'-CONH2 i sent 0 341 CH 3 ' -NCBIP.3 (CH2) 2 5 ?-CONiÍ2 isento 3 4 2 CH. Ph(CH2)2 5'-CONHíCH2)3OH oxa 1 343 CH Ph (CH2 ) 2 5 ! --CONH (CH2) 3NMe2 0 x a 1 344 CH 4 ' -NCB1P4 (CH2) 2 5 f -CONiP isento 3 4 5 CH. 3 · --FBIP4 (CH2) 2 5 f --COKH2 η. íS Θ J.l L O 34 6 CH 2 ' -F5IP4 (CH2) 2 5'-COHHl i sent 0 347 CH Ph (CH2) 2 5 f-CONH(CH2) 2Pi4 oxai 348 CH. Ph(CH2)2 5 '-CONH (CH2) 2Pi3 oxa i 3 4 9 CH 3-Pi2Ph. (C'H2) 2 5'-COHHi i sent 0 350 CH 2-Me2'NCOPh (CH2) 2 5 '-CON1Í2 isento 351 CH 3-cHex'NHCOPh (CH2) 2 5 '-COKH2 j- 3 vi 11L 0 352 CH 3-MeNHCOPh(CH?)2 5'-CONH2 i sent 0 '0 Π "j w> vj CH 4“H2NCOPh(CH2) 2 5 f -CONH.2 isento 35 4 CH 4 .Me2NCQPh (CH2) 2 5 '-COKH2 J- 3 vi 11L 0 355 CH 3 -PIPElCOPh (CH2) 2 5'-CONH! i sent 0 356 CH 3-Mo4COPh (CH2) 2 5 ?-CONiÍ2 isento 173
Ix.Ma, T TS3· 4¾ R4 Sal 35 7 CH 4-PIPElCOPh(CH2) 2 5'-CONH2 i sent o 358 CH 4-Mo4COPh(CH2) 2 5 f-CONH? isento 35S CH. 3-PYRRlCOPh(CH2) 2 5 f-COKH2 -Ί. S Θ1Ί L O 36 0 CH 3-Et2NCOPh (CH2) 2 5'-CONH2 i sent o 361 CH 5'-CONH2 1sent o [Quadro 29] :l4^a ík6NJ°t^R* u urg»
Ex.NS. T R1 R4 Sal j & 2 CH 4-Et2NCOPh(CH2) 2 5 ' -COKH2 isento 363 CH 4-PYRRlCOPh{CH2; 2 5 ' -CONH? isento 36 4 CH 5 f-COKH ? isento 365 CH 3 - ( 4 -Py2PIPERA 1C0) Pt (CH2) 2 5 f --CONH2 isento 3 6 6 CH ó~ v 4-PnPiPPkA 1Cϋ) Ph (Cιίo í 2 5 ' -COKH2 isento 367 CH 4-(4-Py2PIPERAlCO) Ph(CH2) 2 5 ' -CONH2 isento .3 6 8 CH 4-(4-PhPIPERAICO) Ph(CH2)2 5 f-CONH2 isento j 6 3 CH 3-FCH2CH2NHCOPI1 (CH2) 2 5'-COKH2 HC1 3 70 CH 3-HO (CH2) 2ISIHCOPh (CH2) 2 5'-CONH2 isento 3 71 CH 3-tBuNHCOPh(CH2) 2 5 f-CONH2 isento 3 72 CH 3-iPrNHCOPh(CH2)2 5'-COKH2 isento 3 7^ CH 4-(2,2-DIFPYRR1CO)Ph(CH2) 2 5'-CONH2 isento 3 74 CH 3-H2NCONHPh (CH2) 2 5 f-CONH2 isento "·) <-) ~ -s 1 .3 CH 3-PYRRlCONHPh(CH2) 2 5 ' -COvNH2 isento 3 76 CH 3-(2,2-DIFPYRR1CO)Ph(CH2) 2 5 ' -CONH2 isento 174
Ex,Na. T R1 R4 Sal 3 7 7 CH 3-(4-NAPH1PIPERAICO)Ph(CH2) ? 5'-CONH2 isento 3 78 CH 1-(6-MePi2)PIPE4(CH?) 3 5 '-CONH? isento 3 7 9 CH. 1 -1SOQU11PIPE4 (CH-,) ? 5 f-COKH2 isento 380 CH 1-QUI2PIPE4(CH?)3 5'-CONH2 isento 381 CH 4~ISOOU11PIPERA1(CH?) 3 5'-CONH? isento 3 8 2 CH. 1-NAPH1PIPE4 (CH2) 3 5'-CONH2 isento [Quadro 30]
Ex.NS, R1 R4 Sal 383 3-HepOPhNHCO H 3 8 4 4-HepOPhNHCO H isento 3 8 b Py2JNIHCO í CK2) 3 H 2HC.1 386 4-OctPhNHCO (CH?) 3 H 0 x 0.1. 387 Ph (CH?) 4NHCO (CH?) 3 H oxal 388 4-HexPbNHCO CORH2 i s β r.i b 0 38 9 4 -(3-FPhCH?0)PhO OAc 0 x. 0.1. 390 4~(3-FPhCH20)PhO OH isento 391 4-í3-FPbCH20)PhO CN i s β r.i b 0 392 4-cH.ex (CH?) 4OPhO H isento 3 9 3 0 ^ CO?H i s β r.i b 0 3 9 4 co2h isento 3 9 5 4-cPen (CH2)?OPhO co2h isento 3 9 6 4-í3-FPhCH20) PbOCR? H i s β r.i b 0 [Quadro 31] 175 I ΐτ υ Ν Εχ. Hs , R1 ívi Sí&X 397 conip isento 39 8 Q-KjáP cokh2 .1. iS Θ J.l L O 3 9 9 Pb (CH2) 2 i isento 40 0 4-- (3-FPhCH20) PhCH2 H HC.l 401 4-(3-FPhCH20)PhCH2 co2h isento 402 Ph (CH2) 2 OH isento 403 C02H isento 4 0 4: comh2 i sento 405 4-KA.P.H 1PIPERA 1 (CH2) 3 c:o2h Na 40 6 1- ( 6-MePi2 ) PI PE 4 (CH2) 2 co2h Na 40 7 1- ( 6 - Me P i 2 ) PIP E 4 (CH2) - cokh2 -Ί. ÍD Θ J.l L O 408 4-KAPH1PIPERA1 (CH2) 3 conh2 isent o 176 [Quadro 32] 5 Çr
Ex,Hs. R1 R4 Sal 4 0 9 Ph ( CH2 ) 3 COKH2 i s β n t o 41G Ph conh2 1 8 Θ Π t. O 411 Ph (CH2) 5 CONH(CH2)2GH 2HC1 412 Ph ( CH2 ) 5 conr2 '1 P P r n 413 4-(3-FPhCH20)PhCH? H 2 H C1 414 BIP4(CH2)2 co2h Na 415 EIP4 (CH2) 2 conh2 1 S Θ Π10 [Quadro 33]
Ex,N®. Estrutura Sal 416 0 V p-tol 4 1 7 isento 418 0 isento 419 n ? ^ o XX p-tol 42 0 crPrP-· oxal 421 Ργγ^οΧΤ ΌγΟγ^ U s A,J isento 177
[Quadro 34]
nK
Ess. Ns „ T R1 Sal 424 C H Ph (CH2) 2 isento 42 5 N Pb ( CH2 ) 2 isento 426 p Pb (CH2 ) 3 isento 42 7 C H 4---H2NCOPh (CH2) 2 isento !:··.:> co CH 3-cHex (CH2)2OPhO isento 42 9 N Pb (CH2) 3 isento 4 3 0 CH 4 -cHex (CH.;;) 2OPhO isento 431 CH 4-(S-MeOPhCHaO)PhO isento 43 2 p [--] 4-(3-MeOCOPhO)PhO isento 433 CH 3-PYRRlCOPh(CHv}2 1 S β Γ.Ι P 0 43 4 CH 3-PIPEiCOPb(CH2) 2 isento .J ·-) CH l> isento 436 CH 3-H2KCONHPh (CH2) 2 isento 43 7 p [--] 3-PIPElCGNHPh(CH2) 2 isento [Quadro 35]
178 0 U 2 00) 00 7 00) 01! ill ^ δ (ppm) , dissolvente: EM zs/z 20 7 (M+H) " FAB 1, 5 9- 1, 74 / 9 i--: 1 η \ Í-- J. J. , -L t A rejo) , ] r\ j_ f :) 0-2,05 (2H, lar -j 33 } f -3 t 3) 3, 45 Í1H, largo), 3,4 5-3, 85 (1H, largo), 3,65-3,79 (1 H, largo ), 3,84- 8,9 4 (1H, largo), 4,45-4,5 5 (IH, κι) , 5, 0 7 (2 H, s), 6,97 Í4H, 3 ) , 8,15 (1 1, dt, J = / A «1 ^ í - f ·- í — Hz ) r /, 2 4 — 7,30 (2l· i, m) n ? ! ? 40-7,47 (2 H, m), 7,64-7,66 (1 H, m.) , 8 , 41-8,45 / r T V z a, rn) DMSO: 42 3 (Μ+H) ' o Aid 12, / Hz) 1í 1, 40-1, 70 (2H, m) , 1,85 (2H, d, J (1H, t, J = 12,7 Hz) 3,25 (1H, t, J = 12,2 3,75 (1H, m) , 4,06 (1H, d, J - 12,2 Hz), 4,23 (1H, d, J ------ 1 / Ί w7) A (?H aj 9 ‘i«-7 29 ΠΗ rni 7 90- U -L. .3.. f , .<..< xfj / r ,? £.> w ^ -·- 1.1 >- O / / < f -· - · f ^ ·-· V —1 - - f J '·1 /f ' f 7,34 (2H, m) , 7, 42-7,50 (2H, m) , 7,64-7,67 (1Η, τα) , 8,03 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8, 44-8,45 (2H, m) , DMSO: 435
(M+H
43 6 (M+H) FAB
42 4 (M+H) "FAB
438 (M+H) + FAB
438 (M+H)" FAB
418 (M+H) "FAB
411 (M+H) " FAB 1,10- 1,3 0 i O r 7 \ Hl .Cl , J. ο 1Γ Q O ) , 1,6 4 (2 77 ^4 T j.j.y kj 12,7 Hz) , 1, 71- 1,82 (1H , τα), 2,56 (2H, d, ú — ! f Li 17 a'i ; , 2, 83 (1H, t, J = 11, 8 H z , 2,99 1H, t, J = 11,8 Hz), 4, 0 0 (IH, d, J = 11, 8 H z , 4,1o flH, d, ,7 - 11,8 Hz), 7,16- 7 9 7 (3 H, /9} , 7 , 2 6- 7 ,32 (2H, ατ) , 7,4 4 (IR, dd, J 8,3 Hz ) , 7, 59- 7,6 4 (1H, m) , 8, 4+ (1H CH !Í 03 Hz) , CO oo 4,4 Hz), DMSO: 29/ (M+H)+ FAB (1H, 1, 5 9- -1, 75 (2H, largo), 1,90-2,06 (2H, lar go), 3,33- —' F 43 (IH, largo), 3,45-3,55 (1F l, largo) , 3,6 5-3,79 O- H, lar go ), 3,83-3,94 (IH, largo) M 4,60-4,( 8 9 (1: H, m) , 5, 09 (2H, s ) , 6,57-6, 66 (3 H, ra) , 7,1a (1H, t, J - q 7 ^ r q 179
[Quadro 36]
180
^ δ (ppm) , dissolvente: EM zs/z 016 3 2 & (M+H)" [-;1 J\ 0' 2,46 -2,62 (66 1, m) , 2, 72-2, 80 ( 21 1 F ra) , 3 ,4o 5,o j (2 H, larq o), 3, 11' '7 / - 3,65 (2H, larg o) , ‘? 16 -7,32 Í5H, ini F 7, 4 5 017 (1H, dd, T _ u 4,6, 8,. 3 Hz) t 1 r 6 l. -' , 6 5 ( i.H, m) , (d , 4 2- 8,45 í 2 H, m) , DMSO: 31 2 (M+. í J l· A A 1,60 -1,75 (2? 1, largo) 'j O Z.... 9 s — r * ·-' ^ 1 9 (2H, largo), 3 ,33- 3, 41 (1H, 1. Γ: irgo) , 3, 4 7-3, b & (1 H, largr a), 3,6 9- 3, 7 8 (1H, lar gc -· / t 3,84-4,03 (1H, lar dc ) , 5, 9 6 ( 2 61, s) r 6, 46 018 (1H, dd, J = 2,4, 8, / H 7 ) Γ 'i f , '0 w> (1 61, d, J = 2, A Hz) , 6, 8 2 (1H, d, J — 8,7 l· j z) , 7 Ί A — f ' n 1 f 8 (1H, m), 8,0 A (1H, d, 3 ' :::: 8, 3 H z), 8,62 (1H, ij. r T í.,' 9 f 9 .03. z) , 8,7 2. (!H, s) , DMSO: 343 (M+H)+ FA 1,20 -1,40 { O \ I, largo) 1 Ί Q _ Ί F d. f 8 9 (2I-I, cl A ο] ϋ ) f 1 ,94- 2,04 (1H, Π1) , 2,9 4 (16 I, t, 7* 1 1, 8 Hz), 3,07 ( 1H F '-· f , 7 ^ 11,8 f i z) , 3 , 8 0 ( 2 H .H t -A / j 6, 3 Hz) , 4 ,05 (1H d, J Ί O = ii , 8 Hz ), 1,22 (1H, d, u = : .1 Q ; 2-' i"i Z } , 5,95 ( 2 H, 3 ) , o; .J. 9 6,3 7 (1H, vylvi f J - 2,5 , 8,3 Hz) r 6, 64 (11 Ϊ, d, J íí ξ s.; Hz) , 6,80 (1H , o, J — 8,3 Ϊ2) , 7 F 4 5 (1H, f KJ 4 9 8,3 Hz), /, 6 3 0 (1H, d, T 8,3 H: ‘ } / 8, 40- 8,45 (2 Γ3. f m) , DMSO : 35 7 (M-l· H) + FA.B 1 7 H ) 7 n Í 1. J. f , : : ; f —' F υ · τ:, u
; Δ U
u — 6 / 4 Hz) f ‘4 , 0 .1. ( l H f d, u = 11, 7 Hz), 5,95 (2H, s), f Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7, 74-7, 80 <1H, m) , 8,: d, J === 5,4 Hz) , 8, 71 (1H, FAB m), 2,92 (1H, t z), 3,96 (2H, t , 4,17 (1 '-a / Id, J = 2 1 A A ' F f ·- F ! Ί (M V -1- - - F ^ F τ .... o ^ ~ F 1, m) , 8, 61 (1H DMSO: 3 71 1 (M-i-H) 1,63-1,80 (2H, largo), 1,97-1,98 (2H, largo), 3,35- 3,45 (1H, largo), 3,50-3,60 (1H, largo), 3,71-3,79 (1H, largo) , 3,86-3,95 (1H, largo) , 4,63-4,70 (1H, τα), 181
Ex,Hs. DAT RMN do "Έ δ (ppm) , dissolvente: EM ss/z 6,94 (1H, t, J = 7,3 Hz) , 7,01 (2fí, cl, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, tf J = 7,3 Hz) , 7,76 (1H, dd, J = 4,8, 8,3 Hz), 8,05 (1H, d, u - 8,3 Hz), 8,62 (1H, d, J ------- 4,8 Hz), 8,73 (1H, s), DM50: 299 (M+H)+ FAB Γ', Q7 o 2,85-2,98 (2H, m), 3,68 (1H, t, J = 4,9 Hz), 3,84 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,62 (1H, s), 4,82 (1H, s), 7,20-7,28 (4 H, ;.n) , 7,46 (1H, dd, J ----- 4,4, 8,3 Hz), 7,65-7,69 (1H, τα), 8, 44-8,47 (2H, τα), DMSO: 255 (M+H) ’f FAB 0 2 3 3,20-3,24 (4H, largo), 3,55-3,65 (2H, largo), 3,72-3,80 (2H, largo), 6,83 (1H, 5, J - 7,1 Hz), 7,00 (2H, d, J ----- 8,3 Hz), 7,25 (2H, t, J ----- 7,3 Hz), 7,46 (!H, dd, J = 4,4, 8,3 Hz), 7,63-7,69 (1H, m) , 8,43-8,46 (2H, m) , DMSO: 284 (M+H)+ FAB G24 1,61-1,80 (2H, m.) , 1,97-2,12 (2H, ;n) , 3,28-3,62 (2H, m) , 3,68-3,99 (2Η, τα) , 4, 71 - 4 , 8 0 (1H, τα) , 7,05 ( 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12-7,22 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J =4,9 Hz, 8,3 Hz), 7,61-7,68 (1H, m) , 7, 78-7, 88 (3H, m) , 8,41-8,46 (2H, m) , DMSO: 342 (M+H)+ FAB 025 356 (M + H) " FA.B 026 3 70 (M+H) 4 FAB 027 3 42 (M+H) " FAB
[Quadro 37] n&T RMH do 1H δ (ppm), dissolvente: EM mfz 028 356 (M+H) " FAB /·-, r-, r\ o; Z 2 481 (M+H)" FAB 0 3 0 1,60-1, 78 (2H, τα), 1,93-2, 06 (2H, m) , 3,04 (6H, s), 3, 30-3, 93 (4H, m) , 4, 49-4,56 (1H, m) , 5,07 (2R, s), 6,96 (4H, s), 7,12-7,18 (1H, m) , 7, 24-7,30 (2H, ra) , 7, 40-7,52 (2H, m) , 8,05-8, 08 (2H, ini , DMSO: 466 (M+H) + 182
Ex,Hs. RMN do δ (ppm) DAT , dissolvente: EM zs/z FAB ! J 8 1 42 4 t, M+ri) FAB 2, 0 4-2,20 (1 H, m) , 2,40- 2,60 (1H, m) , 3,10-4,10 (8 H, m), 4, 32-4, 44 (2H, m) , 7,41-7,50 (3H, m) , 7,66- 7,82 Γ'ι Ό (2H, m) , 8,05-8,16 (1H, rn) , 8,62 (1H, largo) , 8,80 (1H, d, J 12,7 H z) , 11,58 (1H, largo), DMSO: 312 (M+H.) FAB 1,25-1,35 (2H, m), 1,55~ 1,66 (2 ri, m), 1,70-1,83 (2 H, m) , 2,6 0 (2H, t, d - ~ q ! , 0 Hz), 3,00-3,22 (4H, rn) , 3 , 4 0- 033 3,70 (4 H, rn), 4,00- 4, .3 5 ( 2 H, rn! , 7,15-7,33 (5H, Π.1) , 7,62 (1B, largo), 7, 8 5 (1 H, largo), 8,50-8,65 (2Η, m) , 10,30- 11,40 (1H, la — g o) f DMSO: 354 (M+H)4 FAB 3,0 9 (4H, largo), h 50- 3,80 (4 H, rn) , 5,04 (2H, s) , 0 3 4 6, 34 { 4 H, d, ,7 === 1, 7 Hz) , 7,30-7, 49 (6H, rn) , 7,63 7,68 (1H, rn) , 8, 4 3 - 8 , 4 b ( 2 H, m ), DMSO: 390 (M+H)* FAB 1,10-1,32 (2 H, m), 1 ^ — | ,60 (3H, m) , 1,80 ( 2H, d, τ _ u — 11,7 Hz), 2,62 (2 H, t, J ^ 7 8 i-i Z ) ? x R i 1+ ‘Y 12,2 Hz), 3,03 (1H, L- f ------ 12,2 Hz), 4,17 (1H, t, J zzz 0 3 5 12,2 Hz), 7, 16 - '7,2 3 i 'd fj \ ·-> * * f m) , 7,2 7 - 7,31 ( 2 H, m) , 7, 89 (1H, dd, d = 5,3, 8,8 iz), 8,18-8,22 (1H, m), 8,69 (1H, dd, J -= 1, 0, 5 f ~ ) , 8,82 (1H, d, d - 2,5 Hz) , DMSO: 311 (M+H)4 FAB 1,52-1,68 (2H, larg o) , 1,88-2,01 (2 H, largo), 3 , 2 2- 2, a3 (Ιο, largo), vj t 5 / ~ 3,48 (1H, largo), 3,65- Ó p ! J {2H, rn) , 3,82-3,91 (1H, largo), 4,56 (2H, s), 7 ,26- 7,32 (1H, m) , 7,36 4H, d, d ----- 4, 4 Hz) , 7, 70 (1H, dd, a - 4, 9, 8,3 Hz), 7, 9 5 (1 H, dd, d - 1,0, 8,3 Hz) , 8, 58 (1H, d, a = 4, 9 H z ) , 8,66 (1H, s), DMSO: 313 (M+H)+ FAB 1,6 9 {2H, d, d - 1 2, 7 iz) , 1,91-2,11 ( 2 H, m) , 3,33 0 3 7 (1H, t, J ----- 12,7 Hz) , 3,4 7 Í1H, t, d === 12, 7 Hz) , 3 f y 3 " 4,07 (2H, m) , 4,13 iH, d, d - 12 , 1 Hz), 7, 23 (1H ; L· ; 183
[Quadro 38]
184 ^ δ (ppm) , dissolvente: EM ss/z
1, 14 _ Ί (2H, n) , 1, 68 3 Ο Λ -4- f O ( 5H, m) , 2, 89 (1 H, t. J = 11 f ' H z) , 3, 0 J (1H , t, O — d, 7 i j. Z / f 3,96- 4,21 ( a H, 0 4 3 ;n} F 6 f y 8 (2 H, ij ! 3 ::: 8, 8 Hz) f 7,16 (1H, s lar go ) , 7, 44 (1 H, ddf T _ u / 9 • f ^ f 8,3 Hz ) , ', b 0 - 7,6 5 (1H, m) , 7 t / 6 ·· ' e 87 (3H, m) , 8 , 40- 8,44 (2 H, m) , Dl 4S0: 3 7 9 ( ·;\Λ +H) + F7 \B 1, ,··* r\ Ό U “11 75 {2 H, m) , 1, 9 2-2,0 3 (2H, m) , 3,30- 3,92 (4 H, rn) ! 4 , 4 6 4,5 ri Π-Η, Π.1) , d Π s./ f .J *'? (2 H, s) , 6,95 (4 H, 8) , 0 4 /; ' t 12 -7,18 (1H, m) , 1 y 4-7, 2 q (2 H, m) , 7, 40- 7,47 (1H, m) F 03 ^ ' J 0 8, 086 Í1H, m) , 8, 47 ( 1H, d, J = = 2,0 H 7 'i J.J. ^ , y 8,59 (1 H, .dj ‘7 O. ^ 07 = 2' 0 Hz) , DM: HO: 5 01 (M+) FAB 1, ò 0 -1, 7 8 (2H, in ) , j. f yj 3-2,0 6 / r T 1, z , ;n) , 3,31- 3,5 7 (6 H, m) 3 , 7 0 - 3,93 (6 H, m) , /] A '* y :c 9... -1, 56 (1H, rn) , Γ-7 f; (2H, 04 5 s) r 6, 9 6 Í4H, s) , 7,1; > F - 7 (1H, m) , 7,24- 7,3 0 (2 H, m) F 7, 41- -7, 47 (1H, rn) , 7, 7 3 (1H, s) , 3,13- 8,22 (IH, rn) 8,30- 3, .3 3 ( iH, m) , 7MS0: 5, 0 8 (1 1+H) + F ΆΒ 1, 51 -1, 70 (2 H, m) , 1 £3 — y ·- 7-2, 0 9 (2H, m) , Ό 9' O y +, vj “ 3,31 (1H, m) F 3,3 6 - - λ Δ.Ί *' F Λ · Í1H, rn) , 3 & .0 r 2- 3, 72 Í1H, m) , 3,66- ( ‘ i (1 H, m) , 3,30- 0 , 9 3 (1H, m) , 4 61 / 9 [.-! r \ ^ ----1 F ^ ) f 7, 3 3 (1 f.I Q - - f --- la y rj O } f / f L’ {J <H, d, J ::: g í —' Hz) r 7,4- ) (1H, dd., T KJ 0 4 5 8, 3, 4, 4 Hz) , /, 6 3 (1H , ddf i, T _ CD 8,3, 2, 4, J. y -M Hz) , ' e 8 6 (2H, ·-*- y >-J _ 8,3 H z) , 7 0 Λ y J "TL (1H, s lar go) , 8, 42 d H , s) , 8, 43 (1H, dd, 6,3, 1,5 Hz) , DMSO: 3 56 (M+H j p*1 J9 047 3 /1 0 (M+H) '' FAB 04 0 3 9 0 ( M+H) + FAE 1, 4 0 -1,52 (2 H, rn) , 1 3 5-1,6 5, (2 H, rn) , A, y 2, 45 (4 H, m) y 2,60 (2H, t c 3 ::: ? f 6 Hz) ( • 3 ; 3 d """ f O L1 { 4. 'ή y m) , 7 / -i. A, ·' i 9 0 (3 H, m) , ' F ^ ·- v Ί ^ 1 (2 •-4 F m) , 7, 44 (1H, dd, T _ c' — 0 4 q 4, 8, 7, 5 Hz) , 7 , δ f -7,6 5 (1 9 4ll / f 8, 4 0 -8, 45 (214, m) , BIX SO : 340 (M+H 1 FAF 185
[Quadro 39]
RMM do 1H ,dissolvente: EM mfz
G52 5 7 1 ( M+H) + F AB 1, 07 __ ] 07 (21-1, m) , 1 ,53 · 2 u, Q, u — D , 4 Hz) y 1,62- 1, 7 ò (3 H, ;n} , / , 3 0 (1H, T .. f KJ 13,2 Hz), 3, 0 4 11 8- í t.- y KJ 13 y Hz) , 3,50 (2 H, t, J - 6,4 Hz), 3, 99 lr -í f‘\ ‘ f v- ‘ f ; J r\ [— "·) u o o 13 0 f ^ H <7 \ ^ s 4,15 (1H, d, Ί U = 13,2 Hz), 4, 4 Ò (2H, S ) í ! f 26 “7,39 í 5 H, ra) , 7 f ! Z) ~ , f 78 (1H, m), 8, 03 (1 ii yr Cl y 7" 8, •o· Hz), 8 ,62 .1. jTj. y ‘kJ , J :: 4,4 Hz), 8,70 (1H f 8 ) , Γ MSO ; '< Λ 1 (M+H)" F AR G54 j> / 4, 3 76 (M+H)I ΆΒ 1, 10 -1,30 (2rl, ill / y 1,64 ( 2H, d, J - 1 3,2 H Z ) y 1 , 71 - 1, 83 (1H, rn) , 2 ,56 ( 2H, c J / , 4 H z ) , 2, 8 3 (1H, t, ,7 '1 O ,2 Hz) , 2, 9 8 (1 y t / <J - -·- 2 , 2 u z ) , 3 f - "i 7 (3 H, s) t 055 J y 9 3 (1H, d, J = 12 2 Hz ) , 4,15 (1H, d. j 12, 2 Hz ) r 4, 6 5 (2 H, s) , 7,17- 7,22 3H, m) , 7,2 7 -Ί 3 2 (2H, m) f ' f 43 (1H, d f w ç< V/ f 3 Hz) f /,6 0 (1H, d d T f U 2 y O J- 8, 0 Hz ) , 8,33 (1H, d, J - 2,5 Iz), DM50: 341 (M-r H) + FAB G56 52 3 ( M+H)+ F AB 057 34 ^ / Z ív M+H)+ F AB 186 0 5; BMN do 1Η § (ppm),dissolvente :
3 8 S(M+H) FAB
299 (M-i-H) +FAB 1, 5 O 8 ^ - f 75 (2H, m), 1, 90- 2 QZ F ^ (2 H, m), 2,69 (2H, t. U ! r 8 Hz) F 2,89 (2H, t, J ” ' F 8 Hz), 3,30-3,91 (7H, m) 4, 4 "7 - /! ' - F 55 (1H, rn) , + Π ‘7 s./ y .J . / Ά r -r V z Z , s), 6,95 í 4 H, s), - 6 -L "Á 1 8 0 -H, n) , 7,2. 5 '! '5 {' :> - s f a (2H , m) , 7,39-7,47 (1H, τα) 5 + “ ' / 55 Í1H, m), * 94- Q A' ,27 (1H, m), 8, 30-8,34 (1Í m) F DMS 0: 509 (M+H) FAB \J O i 356 í M-i-H)' FA.B
1,07-1,31 (2H, m) , 1,42-1,55 (1H, m) , 1,52-1,64 (2H, m) , 1, 72-1, 86 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,78- 2,91 (1H, rn) , O 0. — f 4- 3,0 7 (1H, m) F 9 F 33-4,07 Í1H, rn ) f 4,0 9 -4,23 (1H, rn) , , 2 6 r - ' ' r O ar go! ‘7 9 O f ! f Z X i O r -\ *> / Al y J 063 w / 6 H.Z ) , 7' , 4: 1 Γ -H ...l.v-·. ; ,7 - X z VA y 4, 8 Hz) ; 7, 61 (1 H, ddd, J = 8,6, 1 , 7, : r ^ 11 z λ 7, Q D A' VA í 2 H, d, J = O VA / A' Hz ) , n Q O / y O -F (1H, s +a rgo ) , 8,4 7 (1H, -A- f J' - 2,7 Hz) , 8, 42 (1H, Ia ci. f T .... /. X V/ f l, I Hz) F DMSO ; 3 5 -1 M+H) '' FA B 064 354 (: d+H) +F FAB 1,34 ~ J- F '9 (2 H, m) , 1, 78- -1 Q ! ) F ^ ( 21 m) , 2,40- 2,48 (1 H, rn) , 2,92- 3,08 (1H r m) , r ! """ -- F '< (1 aí y ITl.; f 3,98- 4, 13 (1H, ;n) , 4,14-- d 2fc (1H, 1) , 6 /1 * 4 (1F \, d d, ϋ ~ J 6, 1, 5, 9 Hz) , 6,50 (1 d Ci r - r = 16 H z), 7,3 0 (li 1 F d) 065 lar cj o) , 8 ,45 (1 Τ-Π d d F U ~ 8,3, 4, 4 Hz ), 7,48 ( 2 H, H A-u y J
=== 8,3 Hz), 7,68 (1H, ddd, J == 8,3, 2,5, 1,5 Hz), 7,83 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,92 Í1H, s largo), 8,48 (1H, d, J - 1,9 Hz), 8,43 (1H, dd, J - 4,4, 1,9 Hz), DMSO: 352 (M+H)" FAB 1, 03 -1,23 (2H, m) , 1,35-1,43 (2H, m) , 1, 46-1,62 (1H, xi) , 1, 72-1, 87 (4H, m) , 2,82-2, 92 (3H, m) , 3,03 (1H, t, J = 11,8 Hz), 3,74 (3H, s), 4,01 (1H, d, J = 11,8 Hz), 187 155
Ex,Hs. DAT BMH do 1H § (ppm) , dissolvente: EM m/z 4,17 (1H , d, J = 11,8 Hz), 7,11-7,21 (2H, m) , 7,42-7,49 {2H, m) , 7,52-7, 56 (1H, m) , 7, 59-7,63 (1H, m) , 8, 40-8, 44 í 2H, m) , DMSO: 319 (M+H)4 ESI
[Quadro 40]
Ex,Na. RMN do 1H 5 DAT (ppm),dissolvente EM mf z 06 7 308 (M+H ) F A rg 0 ô d 33 9 (M + H ) 1 FAB 1,0 4 8 ·"> d. f 6 ( 2 H, m) , 1,35- -1,45 í 2íi, m) 1,48-1 / ·-' 1 ( -H, m) , 1, 7: 5 — ] 0 -· (4 H, r+) , 2, 80- 2,94 (li i, m) , 2 c y - 4- ~ 3 ? 10 Π-Η, rr:.) , 3,9 6 - ,06 1H, rn) , 4 ,03 (( 7H, t, J 6, 4 H; ) , 4, 12 -4,22 (1H, ITI í , 6 Ci£ (2 H, c 1, J - 8, 8 Hz), 7 , 1 K C H, 06 9 s la rgo) , 7, 44 (1H, dd. J = 8,3, A ^ ~ H z ) , 7 , 6 1 c Hl, ddd, J - ·= 8,3, o q — y - f 1, 5 Hz) , 7,31 (1H s lar cj o) y ’ / 8 3 (2 H, . T — >< ^ Ϊ 8 Hz) ç< f ^ í 41 í 1 H, d, J A, f b. : : z) ϊ 8, 4 2 O-H, dd, ‘J — -i y 9, J., 4 Hz) , DMS 0: 3 8- \ (7 Ί+.Η) 1 FAB 1,57 “-i-f ! 5 ( 2 H, larg o) , 1,90- 2, 06 (2i , largo , • í - 30- 3, 42 (1 4, lar< 3 '7} f 3 f 4 o -3,56 (1H, 4 zrgo!, 3 , 6 5- ~ 3 f "7 o » o Π-Η, lai •go), 3 ,8 0-3 o ^ (1H, lar ao i í “8: f O Li , 6 1 (i .H, m) , 5, 1 ^ (2H, s) , o / y o (1H, dd, t J - 2,9, 9, J H: ) , 7, 14 — ! y ± 8 (2 H, m) , 7,31- -7, 48 (6H, m) 7 fi?-7 , 6 7 C Hl, m} , 8, 42 - 8, 4 5 ( 2H, m) , DL ISO: 4 7 9 í M~ -H FAB 0 71 486 (M+H ) F A rg 072 385 (M+H ) " FAB 578 (M+H ) + FAB 0 74 313 (M+H ) F A rg (\ ^ 441 (M + H ) + FAB 0 76 43 9 (M+H ) ^ FAB 0 7 7 J- f 7 -i- (3 H / ‘0 f J '7 /j l f “j Hz) Η ΓΑ ! -1- Ϊ 3-1,78 (2 H, rn) , 1 , ? 3 (2H, 188
BMN do 1Η § (ppm),dissolvente : cl, Ί U = 12 , / Hz > f 2 F 7 7 {1 11 / ttf 3 — 3, 9 12,2 Hz ) , ^ e Q 0 (ι Η, ι; f J - 12 ? 2 ii z i 0 Ό f 14 (11 o tf J ----- 12,2 r íz ! Δ. r ^ 0- 4, ^ Ί Ζ (3 Η f ;.n) , 4,31 (1H F ij r '1 ^ z, z H z) , 4, 71 2H F ), 6, 76 Π-Η, dd, j ^ 3, 0 f '7 f 1 H; 1 / / 3 y 8 7 ( 1H, t ( ,J 2 Ηζ ) , C-. 0 () (1H, d, Ύ _ u - 7,4 Hz ) , 7, 2 3 ( 1H, t r J 3 o F v Ηζ ) , / f Ζ 11 Í1H, dd, KJ 4, r\ 3 t 8,3 i ÍZ ; Ϊ 7,64- 7 ' f 6 7 (1 H, ΓΠ.) ' 8, 42- 3 f 4 7 (2H, lar cj o 1 f DMS 0 : 3 8 5 M- H) + FA B 1, 5 8 -1,78 (2H, m) , 1, 83 f :d .Cl. y d, J 12,2 Hz ) 2, 7 '7 (1 Η, tt, J = 3 , 4, 1 2,2 H 2) , 2 f Q M ^ j H, t 7 _ ( — 12 , 2 Hz ), F 14 (1Η, L d. , 2 Hz) , Δ. λ r 15 (11 i, Ci T u — 12 r ‘2 Hz ), 0 7 8 4, Ο 8 (1Η, d, T KJ J. z. 2 Hz ), 5, 10 ί Ό \ h: .Cl y s) , a 8 4 6, 9 0 (2 Η, rr :.) , 6, 95 (1H, L. f Γ — 2, 0 Hz) 1 t 23 (11 4, t, J ' ( 8 Hz) , 7,31- - 7 (Γ 4 8 (6 H, m) ( 7, 6 4-7 / f 3 7 (1Η, m) f O KJ Λ r ^ 2- 8, 47 ( 2 H, m) , DMSO: 3 8 O J (M+ ΗΓ £ dd.ll' ϋ 7 9 46 1 (M+H) FA.tt 1, 40 — ! Z 9 - f '-"J (2 H, m) , -ϊ- r 8 8 -2, 0 0 (2H, m) r 2, 82- 2 y 3 7 α H, m) F 2, 97- '3, 14 (1H, rrO , O ---1 r 47- 3,5 7 (1 - - r m) , 4, 01 - 4, 17 (1 Η, m} , f ±8 -4,33 (1 Η, m) , 5,26 (2 -- r s) , ~ ', 16 - n F 2 3 Γ; Ρ Γϊ α Η, rr:.) , ‘? 27 3, / y \J i 3 ‘ \ h.7 .Cl f Cd s T í.,' O, 3 -· y Hz! , 7 3 0 ... "7 9 9 y υ ' f -9 vz / 2 H ir ) , 3, 41 - 7,46 (1H, m) , ”/ í\ 1 y ‘d 5 - 7 ^ 1 ( 1H, rn) , ,62 (1 H, d •N d, J = 8, 3 / 2 , 7, 1 ,5 Hz ) , Λ 81 (2 H, d, Ί U 8, 8 Hz ) , 3, 40 α Η, df L .... 9 4 Hz f 8? 42 (11 ί, dd. K T /i n ^ f 1 f r F -J Hz ) f DMSO : 4 71 {M + H ) J: A. z 1, 10 -1,34 {2 H, m) 1 “? r\ 1, /u- Ί, 80 Í2H, ra) t 1,80- 3 y 92 (i H, m} F 2, 80- -2,9 5 (1H, ITl , — f 0) d- 3,10 (1 -- f m) , 2 y 7 0 - f 9 D (1 Η, 3 -L nrqo) , 3,3 4 (2. 3. y ,J ™ £ w y 4 Hz) , -> Λ 3 5 — 4, 07 081 α Hf rn) , 4,11. -4,23 (] H, ;n ) r 4,4 8 1 \ <- •d ? 3· ) y 2 5 I ' F 3 8 ( 7 Η, m) , 7, 44 (1H, O d f KJ 8,3, Λ * ; 8 Hz) , ' ; 5 2 O- H, dd d, 3 — 3,3, 2,6 1 7 ^ Hz f DMS 0: .32' 1 t jV; -r -H) FA B 082 46 2 {Μ4) FAB 083
418 (Μ+Η)"' FAB 189 [Quadro 41]
DAT Εχ,Ρ. RMH do H 5 (ppm),dissolvente: EM mf z 084 3 2 6 (M + H ) £ A. O 2, 4 9 "2,6 2 ( 6 H, τα) , 9 9 -2,81 ( •:5 Π y m) , 3,40-3,66 (4 H, m') 7, 15 -7,32 í5H, m) , 7,9 3 (11- , t dl = 1,9 Hz), 8, 44 0 8 5 α H , d, —- 9 r A Hz ^ , 8, 52 (1H, H V-U f J - 2,0 Hz), DMSO: o a 6 (M+H ) F.A .9 rl ( 49 -? Ç, 2 (6 H , m), o ^ F 73-2,81 (2 H, m), 3,46 (2 H, la rg o), 3,62 ( 2H, la rqo) 9 o n r ? s (3 H, s) 7,15-7,32 {5 H, 086 rn) F 8,11 (1H, dd, J == 2 F ^ r f ’ Hz) X F ^ ,70 (1H, d u — <ú, f 8 Hz) , 8,9 4 (1H, d T 1,7 H; ) , 9MSC : 370 (M+H) 4 FAB 1, 63 5 O d- F v J (2H, larg O) , 1,97-2, 11 (2H, largo), 3,33- F 41 (i: i, lar go), 3, 43 -3,58 (1H, la rgo), 3,68 -3, 82 {1 H, lar Ή } F 3,83-3 Ci 9 F -1 ^ (1H, 1+ j ΓΌΟ 1 F 4,72- 4,8 0 (!H, m) , 7, 43 -7, 4 8 (2 H, rr ) , 7 ,59 (1H , dd T ; - 3,2, 3, 8 Hz) , • e 62 “7,6 7 (1H, ia) , 8 , 19 (1H, d, J = 2 f . 2 Hz), 8,43 -3, 45 (2I-I, m) , DM30: 3 3 4 ( H+H) + FAE 1, 3 9 ... 1 , β 5 ( 2 H, τα) , 1,8 8 -1,98 ( <ú, Π. y rn) , 2,83-3,13 (2H, ;n) / 9 /1 £ s F " ^ -3, 55 (1H, rn) , 4,03-4, 7·1 3 (2 H, m) , 5,2 3 (2 H, s) F 7,29 (2 H, Μ T - Q - u f 3 H z ) , /, o + ~ 1 ? 1 (6H, m) , 7,62 0 8 8 (1 H, ddd F ί/ ~ 1 S • Q ~ F - F 8,3 Hz) F 8 0 (2 H, d, J - 8,8 Hz ) f 8 r 9 0 (1H, H ,T -’· F l-· x :::: + .4 Hz), 8,4 2 (r H, dd, J ------ 1,5, 4 , 9 Hz) , DMSO: 4 5 3 ( H+H) 1 FAB 1, 40 - ! ^ — r 5 { 2 H, m) , i «R -1,99 ( 2H, m) , 2,8 3-3,14 (2 H, m) F λ /1 " --· F -1- · -3,57 (1H, m) , 4,03-4, 9 Z. (2 H, *r, ' c: O D (2 H, 8 ) 7,31 í 2 H, O ,T == 8, 8 Hz) , 7, 4 Π- H, dd, J 4, 9, 089 8, Hz) , 7, 59 - 7 ,68 (2H, m) , 7, ‘7 Q ... - ' , b / (4H, m), 1 y Τ' Ό - i 0 Q -J w (1H , m) , 9 Λ 9 ‘J f -z \J 1H, Cl f ϋ — 2, 4 Hz) , 8,42 (1H o d r d-U j y 1,5, ά Q v.t ^ f - -- z) , DM O * 4 78 (M+I- 1 j V A3 0 9 0 46 9 {M + H ; J: A. O 091 4 7 3 (M+H ) F AH 190 )92
33 4 (Μ+ΗΓ FAB
42 4 ( Μ+π) FAB 119 (Μ+Η) Π Q :
4 S 7 (Μ+Η) r FAB
3 85 (Μ+Η) " FAB : Q '7
43 7 (Μ+Η)* FAB ,dissolvente :
•· Q J 'ό 1, 06 1 OS -L , í-0 (2 H, m) , 1,3 7- 1,44 (21 I, m) , 1,50- 1,60 m) , 1, 73- 1,82 ( 4H, rn) , 2, 86 (IH, t, J - 12,2 Hz) , (6H, s) , 3,05 ( 1H, t, J == 12,2 H 7 d, 3,97-4,0· l (3 H 4, 18 (IH, d, J - 11,7 Hz ) , 6,96 (2H, d, J - 8, 8 Ί s (-Λ - e ^ ·- (2 H, cl, J = 8,8 Hz) , 7, 73 (IH, dd, J = Δ x }]'/) 7 Q (Δ _ Q Π Ί ! Ί Η υγ· ) Ρ. 9 ( 1 Η Η <’] , 7 — 1 7 Δ χ 11 ^ > r 1 r -· ^ ^ -±- \ t ί'-'·} f '-> r ^ s \ r -j ? λ ^
Hz), 8,67 (1. H, d, 2,4 Hz), DMSO: M+H ) '' FAB 1,02-1,22 (2H, m) , 1,3 6 -1, 4 4 (2 H, rn) , 1, 49 -1,61 ( IH, m) , 1,72- 1,82 ί 4íi, m) , 2,75 (3H, d, J = : 4 A -í Hz) , 2 ,87 ί ± H f L, f u - 12 , 2 rd p n 9 /1 ΐ-ι i- / Ϊ \ J- i-j. f 0. f j ^ 12,2 Τ.Ϊ -7 ' 0 -- ^ ; s -j ? 9 8- 0 9 9 4,0 5 (3 H, Π1) , 4, 1 7 (IH, d, J 12,; Hz) ! 7' f 97 ( 2 H, d, J - 8,8 H Z), 7 , 43 l.H, cl d, J — 4, 4 t 8,3 Hz) , 7,59-7 , 6 4 (IH, m) , Ί 7 χ • e · ·- (2H, •X T - Q 7 l-l ry \ S- ? AZ - W ^ 11 Λ í f 8,21 1-8,2 7 (IH, m) , 8,38-8,43 (2 H, m) , QMSO: 398 (M+H)+I :AB 191 [Quadro 42]
DAT Εχ,Ρ. RMH do 5 Cppm),dissolvente: EM mf z 1,58 -1,74 (2H, Π1) , 1, 90-2, 06 ( 2 H, m.) , 2,50 (3 Η, s), ·-' f 3 O - 3 , 9 5 ( 4 H, m) , 4, 48-4,58 (3H, m) , 5,07 ( 2 Η, 8 ) , 100 6, 95 (4H, s ) , / / -i- ^ “ 7,18 (1H, m) , 7,24 -7,30 (2H, m) , 7, 40 -7,47 (1H, m) , 7, 54-7,57 (1H, m) , 8,27-8,34 (1Η, rn) , 8,34-8,42 { i H, n.i , DMSO: 495 (M+H)+ AAB 1,40 -1,64 (2H, m) , 1, 90-2,03 ( 2 Η, τα) , 3,05-3,18 (1H, m) , 3,20-3,34 Í1H, ία) , 3,51-3,62 (1H, m) , 3,8 8-4, 01 (1H, m), 4,02- 4, 14 (1H, m) , 5,16 (2H, s) , 6,90-6,95 Π-Η, ;n} , 6,98 -' /,03 (1H, m) , 7,03-7,06 \ 1 .Γί y ΓΓ:. ) f i y 1. 9 " 101 7, 19 (1H, m), / ; <-· 0 7,32 (3 Η, τα) , 7,44 -7,47 (1H, τα), 7, 72 (1H, dd, T _ u — J f- 3 ? U f 4 L1 Z ) J ! f 9 y (1Η, ddd, J = 8,3, 2,4, 1,0 H z) , 8 ,56-8,61 {1Η, m ! , 8 ,67 (1H, d, J - 2,4 Hz), DMSO: /:l 3 9 í. Ai-H) 4 FAB 102 42 6 (M + H) "FAB 1, 58 -1,78 (2H, larg λ\ i o. 7 _ ο Ί i ( 9 í~í .; ) f — y< J > <-> j -L -l \ Δ xj. f largo), 3,30- 3,60 (2H, larc ) f 3,70-3,/9 (1H, largo), 3,85-3,96 Π-Η, largo), 5, 11-5, 16 (3Η, m.) , 6,79 ( 1H, d, J 8,8 103 Hz) , 7,12 - 7,20 (1H, τα) , 7,25-7,30 (2 Η, τα), 7,4 0-7,5 0 (3 H, m), 7,61-7 ,67 ( 1H, m), 7,93 (1H, c 1, J = 3,5 H z ) , 8, 40 -8,46 ( 2 H, largo , DMSO: 424 (M+H)+ 5AB 1, 16 -1,32 (2H, τα) 4 , 70-1 , 82 (2H, m) , 1,79-1,91 (1H, m) , 2,82-2,99 ( 1H, m), 2,95-3,12 (1H, m ), 3,34 (2H, d, u — 6,3 Hz), 3, 9 8-4, 07 (1H, m), 4,11 (2 H, dd, J - 5,8, 1,4 Hz), 4,14-* *,23 (1H, m) , 6,36 (1H, CuICl y >J ~ 1-0 y 1 (Γ i0 4 5,8, 5,8 Hz) , 6 , 6 4. ( 1H, d, ,7 === 4.6, 1 Hz) , 6,63 (1H, s), 7,21 - 7,29 (4. H, τα) , 7,30-7,38 (2H, m) 7, 40-7, 49 (3H, m) , 7,61 (1H, ídd, J = 8,o, 5,4, l,a Hz), 8,37-8,64 (2 H, m) , 13,12 Í1H, 5 largo), DMSO: 353 (M+HM FAB 1 0 5 4 71 (Μ+ΗΓ FAB 192
Ex,Hs. KMM do DAT 1H § (ppm),dissolvente: EM mf z j (j £\ 424 (M+H) FAB 107 313 (M+H) FAB 1,04 -- i , z 4 Í2H, largo), 1,36-1,43 (2H, tri 1, 1,48- 1., 61 (1H, m) , 1,72-1, 82 (4 H, m), 2,87 (1H, t, 2 = 11,7 Hz) , 3,03 (1H, f - T - ? ^ - 11,7 Hz), 4,01 (1H, d, J - 11,7 H z ) , 1.0 8 4,0 7 (2 H, t; / j === 6,4 Hz), 4,17 Í1H, d, J - 11,7 Hz ) , 7, 10 (2H, d, j -8,8 Hz), 7,44 (1H, dd, T — 7 /; "" '-· f '* r W y O Hz) , 7 Γ7 C • / - J-7, 63 (1H, m) , 7,76 (2H, d, J = 8,8 H z ) , 8, 40 -8,44 (2 H, m), DMSO: 366 (M+H)+ FAB 109 223 (M+H) FA# 1,23 -1,43 Í2H, m) , 1,86 (2H, d, J = 12, 7 Hz), 1 Cl y J / - 2,03 Í1H, m) , 2 ,93 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,09 Í1H t Lf 7" 12,2 H z ) , 3 , 88 (2H, d, J - 12,7 Hz), 4,07 (1H , d, 110 U ::: Ί '· + z, z Hz) , 4,23 (1H, d, J ----- 12,2 Hz \ Λ gn- f, O & (3 H, m) , 7,26 -- 7 31 (2H, m) , 7,44 (1H, dd, T _ Λ /[ U — 7 ; MC , 8,3 Hz) , 7,61 -7 £ S (1H, m) , 8, 41-8,44 (2H, m f, DMSO: 313 (M+ii ) + FAE 1,16 -1,36 (2H, r + ) , 1,67-1, 85 (5H, rn) , 2,93 Í1H, t, T 12,2 Hz) , 3, 08 (1H, t., J — J_ 2 , 2 Hz), 4, 0 0 (1H, d, J - 12,2 Hz) , 4, 03 (2H, t, J = 6,3 Hz) , 4,17 (1H, d. T _ u — 111 12,2 Hz) , 6, 9 0 ~ 6,96 (311, m) , 7,26-7,31 ( zH, m) , n 70 / f . Π-Η, dd. ,9, 8,3 Hz), 8,03-8, 08 (1 Hf F 8,62 (1H, dd, J - 1, 0, 4,9 Hz) , 8,72 (1H, d, J - 2,5 Hz ) , D MS 0 : 32 7 (M+H) 'f FAB
[Quadro 43]
Ex,N®. DAT BMH do 1H δ (ppm),dissolvente: EM m/z 112 1, 0 5 -1, 2 5 ( 2 Η, τα) , 1, 47 -1,52 ( 2 H, m) , 1,58-1,68 (1H, m) , 1, 70-1, 84 (4H, m) , 2,68 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,87 (2H, t, J - 12,2 Hz}, 3,03 (1H, t, J - 12,2 Hz), 4,00 193
Ex,Hs. BMH do 1H 5 (ppm DAT },dissolvente: EM m/z (1Η, cl, J = 12,2 H z) , 4,7 - V 1 i 1 / Cl f ϋ 2 1 - Σ/ / / f ± 3~ 7, 22 {aH, m) , /, 2o- /, aυ ί 2K, m) , 7,45 (1H, \.λ0,3. f KJ 4, 9, 8,3 Hz), 7,59-7,64 (1H, τη), 8,38-8,44 ( 2 H, m.) , DMSO : 36 9 (M+H) + FA.B 1,65 -1,75 (2H, m) , 1,83 (2 H, d, J = 12,2 Hz), 1,98- 2, 05 {2H, m) , 2, 72-2,80 3 H, m), 2,98 (1H, t, J - 12,2 Hz) , 3,14 (1H, t, J ------ 1? ,2 Hz), 3,9 7 (2 H, t J & O f K" ^ s — 113 Hz) , 4,15 (1H, d, J - 11 ,7 Hz), 4,31 (1H, d, J - 11,o H z) , 6,75-6,79 (1H, m), 6, 83-6, 87 (2H, m) , 7,16-7,32 (6 H, m) , 7,46 (1H, tlcl, J - 4,8, 8,8 Hz) , 7,64-7,68 (ΪΗ, m), 8,42-8,47 (2H, 1 argo), DMSO: 417 (M+í 31. ) Y A s3 1 ; 10 -1,26 (2Η, τα) , 1,35- 1,45 (2H, m) , 1,48- 1,62 (1H, m) , 1, 70-1, 82 (4H, m) , 2, 80-2,95 (1H, m) , 2,96-3,11 (1H, m) , 3,9 6 (2H, t, J - 6,4 Hz), 3,97-4,07 v 1 - -r ^ Ϊ ? 114 4,10 -4,2 4 (1H, τα), 6,8 9- 6, 95 (3H, rn) , 7,24- 7,32 (2H, m) , 7,44 (1H, dd, J = 8,3 •f 3,9 Hz) , 7,61 (1H, ddd, J ^ 8, 3, 2,9, 1,5 Hz) , 8,4 0 1H, d, J = 2,9 Hz) , 8,42 (1H, dd, ,7 - 4, 4, 1,5 Hz) , DMS O: 3 41 (M+H)+ FAB 1,0 6 -1,26 ί 2H, largo), 1 ’"< "j — 1 â S { 9 54 rr- ) 1,50-1,62 (1H, m) , 1 , 72-1,88 (4H, n :.) , 2,88 (1H, t., J = 13,2 Hz) , 3, 03 (1K, t, J = 13,2 Hz ), 4,01 (1H, d, J= 11,7 Hz), 115 4, 13 (2 H, t, J =- 6,3 Hz) , 4,18 ( 1 π, Q, J — 11,7 Hz), '7, 0 2 (1H, t, J ------ 7,8 Hz ) f ' ϊ -ϊ- l -ϊ- Ή f O f ϋ 7,8 Hz), 7, 42 -7,49 (2H, τα), 7,53- 1,64 (3H, m) , 7,81 ( 1H, dd, J = 1, 9, 7,8 Hz), 8,40-8,44 (2H, m), DMSO: 384 (Μ+ΗΓ FAB 1,05 -1,25 (2H, largo), 1,36-1,45 (2H, rn) , 1,52-1,64 Π-Η, ;n) , 1, 73-1,83 (4H, n O, 2,88 (1H, t, J === 12,7 Hz), 116 3, 05 (1H, (1H, t, J - 12,7 Ci f 0 ~ 12 f / l i z ) f / ί Hz), 3,99 - 4, 05 (3 H, 05-7,09 ί1H, m), 7,3 m) , 4,18 4 ( 2 H, t, u — 8,3 Hz), 7,41-7,46 (3 H, m) , 7,73 (1H, dd, u — 4,9, 8,3 Hz), 7,92-8,02 (2H, rn) , 8,5 7-8,6 0 (1H, in) , 8,6 7 194
Ex,Hs. KMM do 1H § (ppm DAT ),dissolvente: EM m/z (1H, Cl f O = 2,4 H z) , DM SC : 3 3 4 (M+H) FAB 1,59 -1, 74 (2 H, m) , 1,96- -2, 03 (2H, rn) , 3,2 7-3,56 (2 H, ;.n) , 3, 70- - ^ C) ^ — f -J (5H, rn) , 4,48 -4,58 (3 H, m), 5,08 (2 H, s) , 6,85 (1H, o , J = 16,- 1 Hz) , 6,96 (4H, s), 7,12 - 7, 18 117 (1H, m) , 7,24- ! f O (2 H, m) , 7, 40-7, 47 (1H, m) , n 70 ? ^ {1H f Cd f 7 = 16 ,1 Hz ) , 3 ,10 {1H, dd, J = 1,5 Hz, 2, 4 Hz) , 8, 46 (1H, d, J ------ 2 f “i .03. z ) , 8,75 (1H, d, J ------ J. f Hz) , DMSO : 507 (M+H) h FAB 1,60 “-i-í f 6 (2H, m) , 1, 92- -2,05 (2H, m) , 3,30-3,55 (2 H, m) , 3,6 6- -3, 93 (2 H, m) , 4, 48 -4,56 (1H, rn) , 5,0 7 (2 H, 118 s) , 6,9 5 (4 H, ) f 7, 12- 7,18 í 1H, m), 7,23-7,3 0 (2 H, m) , 7,39- - 7, 4 7 (1H, m) , i / / vM -7,82 (1H, m) , 8,35- 8,40 (1H, m) , 8, o 0 ( 1H, G p U = 2,5 Hz), DMSO: 441 (M+H) FAB 119 452 (M + H) j? A. .o 120 449 (M+H) F AR 121 43 7 (M+H) '' FAB 0, 96 ; o J- s -·-· ·' (5H, ΙΪΙ ) , 1,60- -1, 86 (6 H, nr), 3,26-3,82 (8 H, 122 rn) , (1H, 3,8 2 t., ( 2H, d, ,7 ^ :: 6,3 z) , Hz) 7,62- , 6,92-7, 04 (3 H, m) , 7,69 (1H, m) , 7,90 ‘? Ο Γ ! F <.: (1H, larg 3), 3 p U \J ·_· f 66 (2 f-1, m) , DM SO: 424 (M+H)+ FAB 123 43 7 (M+H) F.A.oó [Quadro 44]
195
Ex,Hs. DAT ΒΜΗ do 1Η § (ppm) , dissolvente: EM m/z 125 312 (M-i-H) FAB 12 6 3,46-3,59 (2H, m) , 3,61-3,77 (4H, m), 3, 78-3, 92 (2H, ;n} , 7,30 (1H, d, J ------ 15, 5 Hz), 7,36 - 7, 45 ( 2 H, m) , 7, 4 8 (1H, d, J - 8,0 Hz), 7,54 (1H, d, J - 15,5 Hz), 7,71-7,76 (1H, m) , 7,80 (1H, dd, J = 8,6, 4,8 Hz) , 3,07-8,12 (1H, m) , 8,64 (1H, dd, J - 5,3, 1,1 Hz), 8,75 (1H, d, d - 2,2 Hz), DMSO: 338 (M+H) ES 12 / 342 (M+H) " ESI 128 326 (M+HΓ FAB λ Δ 2 341 (M+H)" ESI 13 G 354 (M+H)" FAB 131 352 (M+H)+ FAB '} Ο Ο 36S (M+H)" FAB 133 355 (M+H)1 FAB 13 4 426 (M+H)" FAB Ο ΰΐ 457 (M+H)" FAB 136 457 (M+H)" FAB -L vJ / 453 (M+H)" FAB 0 0 3,30-3,82 (8H, largo), 5,08 (2H, s), 7,02 (1H, d, J -----7, 8), 7,06-7, 08 (1H, rn) , 7,11-7,14 (1H, τα), 7,38-7,47 (4H, m) , 7,53 (1H, s), 7, 70-7, 80 (1H, largo) , 7,35-8,08 (1H, largo), 8,58 (2H, m), DMSO: 452 (M+H)" FAB 13 9 385 (M+H)" ESI 140 385 (M+H)" ESI 141 385 (M+H)" ESI 142 348 (M+H)" FAB 143 3' 6 2 (M+ H) FAB 144 Z, 2+ ( j T"T , Z ; , 3 , 4 U — - , / z ( 8 T"T , Ti !; , 2 (2 H , S ) , / , 1 z í 2H, tl, J — 7,8 nz) , /, oO —7, 4x (all, τα} , /,¾9 ι2τ·ί, o., J === 8,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J ------ 5,4, 8,3 Hz), 8,02-8,11 196
Ex,Hs. DAT BMH do 1H § (ppm) , dissolvente: EM m/z (Ifí, m) , 8,63 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,73 (1H, d, J = 1,9 Hz), DMSO: 342 (M+H)+ FAB 145 329 (M+H)* FAB i 45 3 41 (M+H)" FAB 1 4 7 3,44-3,71 (8H, m) , 5,18 (2H, s), 4,10 (2H, d, J - 8,8 Hz), 7,38-7,50 (6H, m) , 7,54 (1H, s), 7,61-7,67 (1H, mi , 8,40-8,4 4 (2H, τα), DMSO: 452 (M+H)" FAB 148 43 2 (M+H) " FAB 149 3,40-3,71 (8H, rn) , 5,28 (2H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7, 40-7, 48 (3H, m.) , 7,62-7,68 (2H, m) , 7,72 (1H, d, J - 1,8 Hz), 7, 79 (1H, d, J - 7,3 Hz), 7,84 (1H, s), 8, 42-8, 46 (2 H, m) , DMSO: 486 (M+H)" FAB
[Quadro 45]
n&T BMH do 1K 5 (ppm),dissolvente: EM mf z 15 0 448 (M+H)" FAB 1 51 3,43-3, 74 (8H, ;n) , 5,23 (2H, s), 7,10 (2H, d, ,7- 8,8 Hz), 7, 40 - 7, 48 (3H, m) , 7,60-7,67 ( 2H, rn) , 7,79-7,85 (2H, m) , 7,95 (1H, largo), 8, 42-8, 46 (2H, m) , DMSO: 443 (M+H)+ FAB 152 3,43-3, 74 (8 H, rn) , 5,20 (2.H, s), 7,09 í 2 H, d, J ------ 8,8 Hz), 7,14-7,26 (3H, m) , 7,40-7, 49 (3H, τα), 7,60-7,68 (1H, m), 8,42-8,46 (2H, m), DMSO: 454 (M+H)" FAB 153 502 (M+H)" FAB 15 4 3,42-3, 74 (8H, ;n) , 5,33 (2H, s), 7,13 (2H, d, J- 8,8 Hz), 7, 42-7, 49 (3H, m) , 7, 63-7,67 (1H, m) , 7,72 (1H, t' , i ~ 7 R R z 7 Q £ · 1 R H , j — 8 1 í-í z í >< 1^ — 8 2 ^ ( 1H, ;n) , 8,34 (1H, largo), 8, 42-8, 46 (2H, m.) , DMSO: 463 (M+H)* ESI 197 ,dissolvente :
3, 43-3, 74 (8Η, m) , 5, 14 (2Η, s) , 7, 07 (2Η, d, J = 8, Hz), 7,23 (2H, t, J - 8,8 Hz), 7, 40-7, 56 (5H, m) 7,60-7,67 (1H, rn) , 8, 40-8, 46 (2H, ini , DMSO: 436 (M+H) FAB 156 436 (M+H) FAB 15 7 41 9 (M + H)+ FAB 15 8 43 9 (M+H)' ESI e 43 -3, 74 (8 H, ΠI. ) í (Γ 1 / ( 3 H f -S ) y i f 10 ( 2H, d, J = 8, 8 15 9 Hz ) f Ί H O / f '.J (1H, f ,r ^ 7 R: Η ‘V 7 4 0 '— r\ — / ^ ; • f - 7+ (4 H, m) , 7,55 (i H, d, j :::: / f c Hz), 7,63-7, 70 (2 H, m) , 8,42-8,47 (2H, m) y DMSO: 4 9 6, (M+H 1 + FAB 0 7 (2 H, j— T - i = 7,0 Hz), 3,43-3,74 (8 H, m) , 4,2 6 (2 H, f 1. “ O y- 6 Hz) , 7,01 (2H, d, J - 3,6 Hz), 7,24- 7,4 8 16 0 (7 H, ;.n) , /,62-· /,67 (1H, m) , 8 , 4 2 - 8 , 4 6 (2H, m) , D MS O: 4 6 & (M+H)" FAB 161 44 3 (M+H)+ FAB 162 54 4 (M+H)+ FAB 16 3 4 6 1 (M+H)" FAB 1 & 4 47 7 (M+H) FAB 165 4 7 I (M+H)+ FAB ! h h 4 7 3 (M+H)" FAB 1 ô / 47 6 (M+H) FAB 168 34 Ò (M+H)+ FAB 1 6 3 '-7 p. (M+H)" FAB 1, 0 0 -1,20 (2 H, m) , 1,18-1,2.5 (2H, m) , 1, 35-1,50 (1H, m) F 1,45-1 f -·* ^ \ 2H, m) , 1,68-1, 78 (2, i, rn) / 1 A ( 9 H f !- ΐ Ί π 0 7* 7,4 Hz), 2,77-2,91 Í1H, rn) , 2, 9 2 - 3,09 (1H, m) , 3, 9 0 ... /; () ‘7 (1H, rn) , 4,10-4,22 (1H, m) , 6,68 (11 y 3 1 cl rg O ) s / , 22 (1 τι, s largo) , /,45 (1. i, dd , J = 8,3, 4, 9 Hz ) , 7,56- 7,6 6 (1H, rn), 8,25-8,50 (2 H, rn), DMSO: 292 198
Ex,Hs. DAT BMH do 1H § (ppm) , dissolvente: EM m/z (M+H)'r FAB ·; 7 Ί 354 (M+H)+ FAB 172 341 (M+H)" FAB
[Quadro 46]
199
Ex,Hs. DAT BMH do 1H § (ppm) , dissolvente: EM m/z largo, J = 5, 4 Hz) , 8,41 (1H, d, J = 2, 4 Hz) , 8,43 í i.H, ad? J ” 4t, "7, ο,Ο Hz ;j f DiOivO' * 382 \j/ítΗ í r ,fi3 176 0. 85 (3 H, t, A === 6,4 Hz), 1,17-1,32 (1QH, m.) , 1,45- 1, 58 (2H, m) , 1,54-1, 76 (2H, m) , 1 , 80-1, 93 (2H, ra) , 2,51 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,55-2,64 (1H, m), 2,88-3,04 (1H, m) , 2, 99-3,20 (1H, m) , 4,00-4,14 (1H, ra) , 4,15-4,30 (1H, ini , 7,10 (2H, d, J ------ 8,3 Hz), 7,45 (1H, dd, J - 8,3, 4,4 Hz), 7,50 (2H, d, J - 8,3 Hz), 7,64 (1H, ddd, J = 8,3, 2,5, 1,5 Hz) , 8, 40-8, 46 (2H, m) , 9,85 (1H, si, DMSO: 438 (Μ+ΗΓ FAB ]. 7 7 411 (M + H) FAB 17 0 411 (Μ+ΗΓ FAB 1 7 9 1,58-1, 78 (2H, ra) , 1,85 (2H, d, J - 12,2 Hz), 2,75-2,83 (1H, ra) , 3,03 (!H, t, J ------- 12,2 Hz), 3,18 (1H, t, J — 12,2 Hz) , 4, 15 (1H, d, J - 12,7 Hz) , 4,3 2 (1H, d, J = 12, 7 Hz) , 4, 42 (2H, s) , 6, 80 (1H, dd, J = 2, 0, 8,3 Hz) , 6, 88-6, 92 (2H, ra) , 7,24 (1H, t, J = 8,3 Hz) , 7,38 11H, largo) , /,5 2 {iH, larao í , /, / / (1H, do., J ------ 5,3, 8,3 Hz), 8, 02-8, 09 (1H; m) , 8,62 (1H, d, J - 5,3 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,0 Hz), DMSO: 356 (Μ+ΗΓ FAB 1 P f) J_ O v 467 (Μ+ΗΓ ESI 181 411 {Μ + ΗΓ FAB 182 3 82 (Μ+ΗΓ FAB 183 398 (M+H)+ FAB 18 8 454 (M-l·-H) FAB 185 502 (M+H)' FAB 186 480 (M+H)+ FAB 18 7 410 (M + H) FAB i R R 488 (M+H)" FAB 189 370 (M+H)+ FAB 200
Ex,Hs. DAT BMH do 1H § (ppm) , dissolvente: EM m/z 19 0 43 2 (Μ+ΗΓ FAB
[Quadro 47]
Ex.NS. DAT RMM do δ (ppm) , dissolvanta : EM mf % 19 1 397 (M+H) '' FAB 192 409 (M+H) + ESI 193 3 8 6 (M+H) " FAB 19 4 371 (M+H) '' FAB 1 9 S 35 7 (M+H) + ESI 196 •Q Q (M+H) " FAB 1,20 -1,32 (2 H, m), i, 28-1, 48 (2 H, m) , 1,47-1, 62 ( 4 H, m) , 1, ίο- 1,8b (2H, m), 2,06 (2H, t, J = 7 f3 Hz), 2,56 (2H, Γ. f KJ r = 7,3 Hz), 2,98-3,10 (1H, r+) , 3,12-3,25 (IH, ;.n) , 3, 73- -3,86 (1H, m.) , 3,83--3,97 (IH, ra) , 3,98-4,13 1 9 7 (IH, m) , 7,12-7,21 (3H, m) , 7,22- 7,30 ( 2 H, m) , 7,45 (1H, dd, ’J - W y C f 4 f 4 Η Z ) f f y Ò rl (IH, ddd, J = 8,3, 2, 5, 1 c: — r ^ Hz), 7,78 (1H, d largo. J ::: 7,3 Hz), 8,41 (!H, 0. U - 2,5 Hz), 8,43 (1H, dd, u :: 4,9, 1,5 Hz), DMSO : 3 9 ô (M+H)FAB 19 0 315 (M+H) " FAB 1,57 -1,75 (2H, largo), 1,90-2,03 / r-, r T 1, Z H , iarqo), 3,28- 3,40 (1H , largo), 3,43-3,57 (1H, largo), 3,64-3,79 (1H, laro o), 3,82-3,93 (1H, largo), 4, 3 8-4,46 (IH, m) , 199 6,69 (2 H, d largo, J - 3,8 Hz), 6,8 3 (2 H, d largo, J - 8,8 Hz) , / f 41,1: (J. n f da r u -- 4 s a 8,3 Hz), 7,61-7,66 (IH, m) , 8,43 (2H, d, J — 3,0 Hz), 8,96 (IH, s), DMSO: 31 5 (M+H) '' FAB 0, 9 6 -1,30 (5H, m) , 1, 60-1, 83 (8H, m) , 1,94-2,09 (2H, 20 0 rn) , 3,33 -3,44 (1H, largo), 3,48- 3,6C \ 1 .π. f ,j. 3 T- 9 O } jr 3,7 0 -3,8 0 ( J. tí f J_. 3. T Cf O ) ; 3 f 1 b ( Z .3.? G , J — b,3 Hz), 3,85- 201 BMN do 1Η § (ppm),dissolvente : 1.0 θ'") (1H, lar jO) , 4,64- 4, 70 (1H, m \ í Γ.Λ } f O f Jkj - (-Λ F 60 (3 H, rn) 7,17 (1H, 0, J — -L 3 ? 7 Hz) Ί O f ’ F ^ r { -L H f Gd., . f J — 5, 4, 8, o Hz), 8,18 (1H, d, j .... C> 8 Hz) F n r r> / 0 , b o ( 1H, Ci f j .... 5, 4: Hz), 8,82 (1H, i, J - 1,9 Hz) , Γ )H ".SÓ: 411 (M + H) + F* A R 2 01 42 5 (M+H)H FAB 1, ò 0 - 1, 76 Í2H, lar go) , 0 7 . ... ! .*· ·./ 2,0 7 c.< JTj. f .1. cl go) 7 ΐ --s ,33- 45 (1H, lar go) , 3,4 7- 3,58 (1H, largo), 3 , 7 0- 3,80 (I H, lar gc ;), 3 , 85-3 ,96 d -Η, 1 argo), 4,63-4, (1H, m) , 5, 13 (2 H, s ) f 6,59 — 6,6 4 (3 H, m) , 0 ,13-7,2 3 2H, m) , 2 0 2 ! f 26 -7,31 ( 2 H, m) , 7, 41- 7, 48 (1H, m) 7 7 >7 f > f ! ^ (11 í, d J. ? J d r 4: , 8, 8 Hz) , 8, 16 (1H , d larao, — ‘M ^ - / f -. 8,62 (2 H, d, J 8 Hz ), 8,· ;3 (1 H, d, " - 2,4 Hz , L MSO: 42 vJ (M+H)" FAB 1, b 0 -1,80 Í2H, lar go) , 1,90- 2,0 7 A, JTj. f A.cX?.. go) 7 ! -J ,33- 45 (1H, lar go) , 3,4 7- -3,60 (1H, largo), , 7 0- 3,81 (I H, lar gc ;), 3 , 85-3 f 96 O -Η, 1 argo), 4,63-4, 71 (1H, m) , 5, 12 (2 H, s) , 6,60 -6,63 (3 H, rn) , 7 ,18-7,28 3H, m) , 2 03 ! f 3 3 -7, 47 (1H, rn.) , 7 (1 r ? ^ b f J 3- F ^ 7 O F ,;3 Hz) , *'? ' f 83 -7,8S (1H, rn) , 8,15 -8,2 1 (1H, li"! } ? B f 6 8 (11 rd • F la Eli B o, J - 5,4 Hz) , 8, 81 (1H, largc ) , DMSO: 42 3 (? I+.H) H‘ 's 0 4 42 O (M+H)1 FAB 1, ô U -1, 8 4 / 0 77 v , lar go) , 1, 9 4- 2, 06 2 H, lar go) ? 3 , 3 0 - "j f 42 Í1H, lar 0°) , o } 4 b * -3,56 (1H, largo), O , 70- 7 Q D O } O να (i H , largt ^ i F b , 34-3 ,36 (1 -Η, 1 argo), f 6 _l ~ 4 i - r\ . 7 Í1H, m! , 5, 16 (2 H, rn) , 6,61 (1H, c. 1, J == 2,5 H 7 } & f. ' 3 ( 1Η, rd , 7 •:5 f 5 H z) 6,6 6 (1H f L. f J — - / ^ i i Δ / o /··. 1 t c'- '7 ' 1H, L. f j - - i 8 il Z í ^ 7,4b Í1H, dd, J = 4, 9, O w ,3 Hz), η , 6 0- 7,6 7 (2 H, m) , 7, 78 -7,83 (2 H, rn) , 7, 92 (1H, la rgc ) f co 1.7 (2Η, m) , DMSO: 430 (M+H) 202 206 208 [Quadro 48] DAT, dissolvente: m/ z
.1 , 8 9 ... i < ό (.n. j .1 ò.i. g O) r j. , 1. 0 , 0 ( 2 π, j. a £ g '-j } 3,4 2 (1H, largo), 3,45---3,56 (1H, largo), 3,69-3,8C
0 f ·”> f (1 H, largo), 3,82-3,94 (1H, 1 argo) , 4,41 )-4,55 (1Η, τα) 5, U b ( b h ^ S } , 6,96 (41 Ϊ r S ) , 7, 36- 7, 46 (3H, m) , 7,5 (1 H, largo), 7,75 (1H, d, - 4,9, 3,3 Hz), 8,02 (1H d, u - 8,3 H :) , 8,60 (1 H b J """ 4, 9 Hz. , 8,70 (!H, d ϋ = 1 , 5 Hz ) , DM50: 439 (M-;-H)4 BAB
.,01 (2H, m) , 1, 09-1,30 ( 3H, m) , 1,40-1,51 (1H, 1,55-1 ,76 ( 9H, m) , 5 G 3-2,05 (2H, m) , 3,30-3,42 f — Γ Cj C. )), 3,46-3,60 (16 I, largo), 3,7 0- -3,80 (1H, go), 3; 85-3,95 (3H, m) , 4, 45-4,55 (1H, m) , 6,8 4- Λ i Λ r v *= v ^ η / m) , 7,66 (1H , dd , J = 4,9, 8,3 Hz), 7,98 f ^ F GD N cg GG !Í ,58 (1H, d, J - 4,3 Hz), 8,66 v f f · - 1,9 Hz), DMS 0: 4 2 5 íM-i-H) 4 FAB
1,6 -1,80 Í2H, la rgo) - f L1 H, f 0 / (2H, largo), 3 ,31- o,4 /1 (1H, lai Cí O í ^ 46“ 3,60 (1H, lar go), 3,69- 3,82 (161 F largo ), 3 ,8 4- 3, 3 6 (1 H, largo), ‘-z f 0 - 4,5 8 (1H, m) , 5, 0 8 Í2H, 'Cj ) f 6,9 / í 4 :: ! s), 7,20-7 ,28 (2 H, m), 7 ,39- 7, 4 5 Í1H, m) , ! / 4 ( LH, dt, J - 1,5, 7,3 Hz), 7,81 (1H F dd, Λ ? *= F Q G O ( H z , 3 , z 0 (z 1 1, d largo, J = 8,3 Hz) f 8,64 (1H, d y 5, 3 i-l v ) P 77 - - ^ } f '-j ? < · (1H , s), DMSO: 423 (MH- 64 4 FAB 1, b 0 " 1,80 (2 H, lar CJ, O ), f '"í "" 2,07 (zn, zargo), ,31- 44 (1H, 113. Γ Ca O í ? 4 , 46- -.3,6 0 (1H, largo), 3,6 Q — 3,30 (1 61, larcjc )), 3,82-3 r\ F -C 6 (1 Η, 1, irgo) , 4, 4 8-4,5 8 (1 H, m) , 2 0 9 5, 03 í 2 H, s), 6,96 ( 'Cj ) f ‘Μ Ί O / ^ J. o - M 26 (2H, ni) , '7 à b - F '2 7, 51 (2H, m), 7,78 •'7 .... ^ , 8 9 (1H, ill) , 8,07-8,19 (11 9, ra) , Q G' f 6 7 (1H, d largo, T _ u — 4, 9 H z) , 8,80 (1H, 1 ar 3G) , DM O * 423 (M+H)4 FAE 210 1, 60- 1, 7 5 (,1 h , 1 a r G ) , 1,91- 2,06 (2m, idíqu), 3 ,3 0- 203
Ex,Hs. DAT BMH do 1H § (ppm) , dissolvente: EM m/z 3,42 (1H, largo), 3,45-3,56 (Ifí, largo), 3,70-3,80 (1H, largo), 3,84-3, 96 (1H, largo), 4, 49-4,56 (1H, m) , 5,11 (2H, m) , 6,96 (4H, s), 7,46 (1H, dd, ,7=== 4,8, 8,6 Hz), 7,61 (1H, t, J - 7,0 Hz), 7,64-7,68 (1H, m) , 7, 76-7, 83 (2H, m) , 7,90 (1H, largo), 8, 43-8, 47 (2H, m) , DMSO: 43 0 (M+H)+ FAB 211 463 (M+H)" FAB 212 1,58-1,74 (2H, largo), 1,91-2,05 (2H, largo), 3,30-3,42 (1H, largo), 3,45-3,55 (1H, largo), 3,65-3,79 (1H, largo), 3,83-3, 94 (1H, largo), 4, 48-4, 55 (1H, m) , 5, 09 (2H, s) , 6,96 (4H, s) , 7, 36--·7, 50 (3H, m) , 7, 59 (1H, d, J - 7,9 Hz), 7,62-7,66 (1H, m) , 7,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,96 (1H, s), 8,00 (1H, largo), 8,41-8,45 (2H, m), DMSO: 448 (M+H)+ FAB 213 497 (M+H)' FAB 214 48 4 (M+H) FAB 215 488 (M+H)+ FAB 216 0, 96-1, 08 (2 H, n.i) , 1,10-1,31 (3H, rn) , 1,60-1,83 (8H, m) , 1,91-2,05 (2H, m) , 3,25-3,57 (2Η, τα) , 3,65-3,95 (7H, m) , 4, 46-4, 54 (1H, m) , 6,81-6,87 (2H, m) , 6,89-6,95 (2 H, m) , 8,13 (1H, dd, J - 2,0 Hz, 2,4 Hz), 8,70 (1H, d, J 2,4 Hz), 8,94 (1H, d, J ------ 2,0 Hz), DMSO: 469 (M+H)' FAB 217 1,58-1, 76 (2H, m) , 1, 90-2, 04 (2H, m) , 2, 80-4, 00 (4H, in) , 4,38-4, 4 7 (1H, τη), 6,70 (2H, d, J ------ 8,8 Hz), 6,83 (2 H, d, J 8,8 Hz), 8,05-8,10 (1H, rn) , 8,66 (1H, d, J - 2,4 Hz), 8, 90-8, 94 (1H, m) , DMSO: 359 (M+H)* FAB 204 [Quadro 49]
Zr i Z z, 222 225 z z,
DAT
do 1H 5 Cppm),dissolvente: EM m/z 1, 6 0 -lf 7 8 (2H, m) , 1 F ^ - j -2,0 5 (2 H, ;n) F F 3 5 3, 95 (4 H m) 4, 48- a ^ ç (1H, ] Π) , y 7 (2 H, s) , 6, 96 ( 4H, 8) ' e 12 ~ ! y L B (1H, m) , ,24 Ή "j i 0 (2 11 F m) y f 40- 1 F ά 7 (1H m) F o c\ 7 8,10 ( 1H, m) O F V £ 7 y ^ - Í1H, d f + — y 4 í- íz) X y ^ , 91 8 , 9 â (1H , iní , 1 3,30-1 2? '7 —' f ' 5 (1 H, 1+ irgc ) f DMS <*>1 * "'-r b 7 íi I+H) FA B '7 /; O 1 (M+H) r FAB Q1 Ά n (M+H) + ESI 4 4 9 (M + H) FAB 9 2 5 (M+H) r ESI 3 5 3 (M-H) FAB 35 5 (M-H) FAB 1, 12 -1,32 (2H, m) , 1, 45- 1,60 (3 H , m , 1, 79 (2 H, X -E- / U 11 y ' Hz) , 2,63 (2 H , t, "7 c: / , Hz) F 2,87 (1 £i y t, d 12 F -·-· Hz], 3,02 (1H, - f ^ 7 :::: J. z , z, Hz) F 4, 01 (1 H, Ca f J 12 t 1 Hz) , 4, 18 (1H, t, d ~ 12, ‘‘7 7 z) •‘7 ; ' , 15- > / 31 (5H m) y 8, 05 { 1 Γ-7 ,.-Ν Η 7' \ ± ·.·. r ‘Λ-Jl y = 2 r\ F d y 2,4 Hz) F 8,65 d -1 F U 2, 4 Hz) , 3,92 (1H, t, + O 0 :i Z ) , 1 3, 5 r\ .9 (li x F .1. a v- Q o), DMSO; 3 5 5 (M+ H) FAB 470 (M + H)" FAB 227
410 (Μ+ΗΓ FAB
0,88 -1,0 0 ( 2H, ni) , 1,0 8 -1,2 8 (4H, rn) , 1,3 9- -1,51 (1H, m) , 1, 54- 1, 7 7 (10 H, m) , 1, 91-2, 05 (2H, m) , 3,20-3,96 (6 H, m) , 4, 46-4,54 (1. H, τα) , 6,83-6,88 (2H, m) , 6,90- ? 9 x 6, 9 5 (2H, m) , 8,08 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 2,4 N CO C7 07 (1H, d, . - 2,4 Hz), 8, 9 2 (1H, d, J = 1,5 Ix) , DMSO: 4 6 S (M+H) FAB 229 483 (M+H) FAB 205
Ex,Hs. BMH d( 3 3-ΐϊ íi § (ppm) DAT ,dissolvente : EM mfz ri vJ U 4 74 (Μ+ΗΓ FAE 231 356 (M+H)+ FAB 232 371 (M+H)’ FAB 1,58- -i, 78 (2 H, m) , 1, 31” i f Q6 (21 r m) f λ 2 5 O o R J , 3 J ( /H, m) , 4,49- 4, 56 t 1H, :r0 , : , r. o / O ’r x ϊ s) r 6 ,36 / f 3 ( 7H, m) , /,30 (1H, d Ca f u ' S 8 Hz, 8 r 3 H: 1 } í 8,0 7 (1H, s) , 8, 64 (1H, s) , 9 2 (. - H, s , DMSO: 4 ” 9 (M-l· H) FAB 1,60- -1,80 í 2 H, la ~ Çf o) , : 32-2 , 1 0 í 2 r lar go), 3 r 30” 3,60 ( 2 H, lar q o) , g η ;-\ f 17 3,8 0 (1 H, Ί arg o) , 3, 85- Z; Q r -· ^ (1H, 1 arg ) y L 6 0 - 4, 30 ( 1H, rn ), s r -1- 4 í 2H, s) , 6 / 3 P -./ t·' 2 3 3 6,68 (3 H, m) , 7,2 Λ — 7, 32 (4H, rn) f ' ! 42- 7,5 J (1H, m) , 8,03 Í1H, t, J = 0 ^ r 4 Hz) , 8,6 7 (11 -í. C·*- ? J = 2,4 H Ξ ) , 8,92 (i H, d, J - 1 Q f - Hz) , 13,5! (1H ? lar·: 1 o) , DMSO: ,1 ,·“ ^ •4 '0 / (M + H) ' FAE 1., 6 0 1., 8 0 / 0 77 V / la rg o) , 7 , 1 '8 (2 H, 3. .C go) , 3 3 0 -- 3,6 0 (2H, lar 0 3) , -Q ·~ι r\ O ? / vJ 3,80 (1 H, *1 argo), 3,8 5- vJ , 96 (iH, larcj o) , z * Λ 60- '4, 72 ( 1H, m ) , cr v.; 1 S ( 1 — ? s) , 6 6 0 - 6,68 (3 H, rn) , ' í ( 1H, f. T .... f ^ 8, 3 Hz \ / ! • f C- ^ (1H, t s ' 2 3 d - 8,: / Hz) f > f ' 8 t 84 (2 H, m) , ' ; 92 r -H, s) , 8,09 ( 1H, cld, J = 1 , 4, z , 4 I iz ft r ^ r 67 (li r d, c r _ 3, 0 H z) , Q O' Q s f _· *_· (1H, 0- r T 0: -1 > F — 3, 5 0 (1 H, 1 argc >) , DMSO: 474 (M + H) ' FAE
[Quadro 50]
206
Ex,Hs. DAT BMH do 1H § (ppm) , dissolvente: EM m/z (1H, dd, J = 2,0 Hz, 2,4 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,92 (1H, d, J = 2,0 Hz), DM3G; 507 (M+H)+ FAB 23 7 455 (M+H)* FAB 23 S 36 9 (M+H)" ESI 23 9 385 (M+H)" ESI 240 3 71 (M+H) " ESI 241 398 (M+H)" FAB 242 0,73-2,10 (17 H, m) , 3, 20-4, 02 (6H, largo), 4,60-4,70 (1H, m.) , 6, 49-6,60 (3H, rn) , 7,17 (1H, t, ,7 - 8,3 Hz), 8,09 (1H, largo), 8,67 (1H, d, J - 2,0 Hz), 8,92 (1H, largo), 13,40-13,80 (1H, largo), DMSO: 469 (M+H)+ FAB 243 370 (M+H)" FAB 244 524 (M+H)" FAB 245 1,60-1, 77 (2H, m) , 1, 92-2, 06 (2H, m) , 3, 35-3, 96 (4H, m) , 4, 48-4, 56 (1H, m) , 5,07 (2H, s), 6,95 (4H, s), 7,12-7,18 (!H, ni) , 7,24-7,30 (2H, rn) , 7, 40-7, 47 (1H, m) , 7,63-7,71 (1H, m) , 8,07-8,10 (1H, rn) , 8,14-8,23 (1H, m) , 8,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,90 (1H, d, J = 1,9 Hz), DMSO: 466 (M+H)" FAB 2 4 6 1, 59-1 , 78 ( 2H, m) , 1,91—2,05 í 2 H, rn} , 3,25-3,57 ( 2 H, m) , 3,68- 3,96 ( 2H, m) , 4 , 47-4,56 (1H, rn) , 5,04 ( 2H, s), 6,95 (4H, s), 7, 29-7, 46 (5H, m) , 7,64-7, 70 (1H, m} , 8,04 (1H, dd, J — 1,9 Hz, 2,4 Hz), 8,15-3,21 (1H, rn) , 8,58 (1H, d, J 2,4 Hz), 8,89 (1H, d, J 1, 9 Hz); DMSO: 448 (M+H)" FAB 247 397 (M+H)" FAB 248 451 (M+H)" FAB 249 523 (M+H)" FAB 250 579 (M+H)" ESI 251 524 (M+H)+ FAB 207
Ex,Hs. DAT BMH do 1H § (ppm) , dissolvente: EM m/z 252 577 (M+H)" FAB 2 53 537 (M+H)+ FAB 254 577 (M+H)' FAB 255 1,58-1, 78 (2H, largo), 1, 93-2, 06 (2H, largo), 3,32-3,42 (3H, m) , 3, 48-3,58 (3H, m), 3, 70-3,80 (1H, largo), 3,85-3,95 (1H, largo), 4, 48-4,58 (1H, m.) , 4,92 (1H, largo), 5,07 {2H, s), 6,95 (4H, s), 7,15 (1H, dt, J = 2,4, 8,8 Hz), 7, 24-7,30 (2H, m) , 7,41-7,47 (1H, m) , 8,14 (1H, t, J - 2,0 Hz), 8,63 (1H, d, J - 2,4 Hz), 8,75 í 1H, t J 5,3 Hz), 8,93 (1H, d, J 1, 4 Hz), DM50: 510 (M+H t " FAB [Quadro 51]
DAT RMM do δ {ppm),dissolvente: zo
S A
i6 (M+H) " FAB : 5 7 549 (M+H)" FAB 1,13 -1,3 3 i O r 7 \ Hl .Cl f J. o 17 Q O } f 1 f b O 2 H, r~\ f T KJ 12,7 Hz), 1, 73 -1,85 (1H, τα), 2,5 7 ( 2 H, d, J - 6,8 ‘ ‘ / / 2,8 6 (1H, L. ? c· = 12 ,2 Hz ), 3,02 (1H, t, T _ u — 12,2 ii Σ ; / 4,03 (1H, d, 8 1 O , 2 Hz ), 4,20 (1H, d, 7" 12,2 Hz) , 7,18-7,23 25 8 (3 H, ;.n) , 7,2 7- /,3 2 (2H, m), 7,4 8 (1 H, s \ ‘7 / ! ' f 60 (1H, t, j = 7, 8 H z) , 7 ,93 (2H, d, ,7- / ; -J Hz) , 8,01 (1H, t, J ^ e 4 H z) O 5 f KJ ? A. 3 (1H, s), 8,23 (1H, S) , 8,44 (1H, d, J O íA f 4 Hz) 8 >< , '-j f s., 4 (1H, d, J = 2, 0 Hz ), BMSO: 416 (M+H)" FAB 259 3 74 (M + H) FAB η r r\ l,o + -1,75 (2 H, m), 1,92-2,04 s, L± r m) , J t Ó \j -3,91 (4 H, 26 0 m) , 4, 49- 4,56 (1H, m) , 5,0 7 ; 2 η , s) , 6,96 ( +11, H ; , 7, 12 - 7,18 Π-Η, m.) , 7,24-7,30 r Z U , m) , 7,3 9 -7,4 7 ( 2H, 208 DAT οι s % m BMN do 1H § (ppm),dissolvente: EM m/z m) , 7,92 (IH, cl, J = 2,0 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,0 Hz) , DMSO : 438 (M+H)+ FAB 261 5 5 0 (M + H) J? A. 1,58 -1 f 75 (2 H, m) , 1, 30-2,05 (2H, m) , 5 f y> :J ~ 3 ? o / ( 2 H f m) , 3,6 7- -3, 95 tzH, iu) f ‘í i z3 ( 2 íí , a) , 4,48-4,55 (IH, 26 2 m) , 5, 0 7 í 2 H, s), 6,S 5 (4H, s), 7,12 - /, .1.8 (.1. H, iti. ) , 7, 2 8 - 7,30 (2 H, τα), 7, 40-7, 47 (1K, m) , 7,61-7,64 (IH, m) , 8,35- -8, 33 (IH, m) , 8, 40-8, 44 (IH, m) , DMSO: 510 (M+) FAB 1. , 5 8 -1, 7 4 / r-, r -r V z a, ITI.; f 1 / λ. — /, ? U 4 v .π. f h\) f 2 , v l3 H, ^ > , 3,30 -3,95 (4 H, τα), 4,48-4, 58 (3H, m) , 5,07 (2H, s), 5,4 0 (IH, j- T = 5,9 Hz) , 6,95 (4H, s) , 7,12-7,18 (IH, 2 6 2 m) , 7,24- -7,30 (2H, íu) , 7, 40-7, 47 (IH, m) , 7,53-7,56 Π-Η, ;.n) , 8,28- 3,31 (IH, m) , 8,36-8,39 (IH, m.) , DMSO: 453 (M+H) ' FAB 1,59 -1, 74 (2 H, m) , 1, 96-2, 03 (2H, m) , -7 ? rl / “ J) ; J / { 2. [ { f m) , 3, 7 0- -3,6 5 (2H, m) , 4, 48-4, 58 (3H, m) , 5,08 (2H, s) , 6,72 í 1. Η, o , J :=== 16,1 Hz) , 6,96 í 4H \ ·"? Ί O -| π , a) f ! , 1 Z - / , J. o 2 β 4 (1H, m) , 7, 2 4- 7,30 ( 2Η, m) , 7,40-7,47 (IH, τα), 7,6 4 (1H, Cl f '.J — -L ζ ,1 Hz), 8,07 (IH, dd, J = 2,0 Hz, 2,0 Hz) , 8,45 C1H, d, J - 2,5 Hz) , 8,71 ( 1 a, α, J — +, 4 Hz) , 12,4 vl .1. <A f / 4 (IH, largo), DMSO: 493 (M + H)'" FAB y 'ó ο 445 (M+H) ' F.AE 1,10 -1,33 (2 H, m), 1,45-1,61 (3H, m), 1,75-1,87 ( 2 H, lar g o) , 2 ? o 4 f O ;.! 3- 7 - n C U .-7 \ . ^ ----1 r 1 f J 11^ } f 2,81-3,10 ( 2 H, 266 larg o) , 3,92-4 ,21 (2H, largo), 7,14- ‘7 ^ O ‘ w rn 'i / f ...· v -o .C?i ? i'd) f 7, 43 (IH, τα) , 7,60 (1H, d, J — 8,0 Hz), 7,9 0-7,9 8 (2 H, m) , o r\ r; 49 f 8,17 (2H, m) , 8,21-8,27 (IH, m) , 8,48 (1H, --4 Ί o. ^ u - 2,4 Hz), 8,87 (IH, d, J - 2, 4 Hz), DMSO 26 7 380 (M + H) FAB 2 6 8 1, 33 -1,56 (2 H, m) , 1, 77-1, 88 (2H, m) , δ f y> i-2, 48 ( ±Hf 209
[Quadro 52]
210
Ex,Hs. DAT ΒΜΗ do 1Η § (ppm) , dissolvente: EM m/z 3, 08 (1H, largo) , 3,90 (3H, s) , 3,92-4, 05 (IH, largo) , 4,08-4, 21 (1Η, 1 argo) , 8,09 (1H, dd, J = 2, 0, 2, 4 Hz) , 8,68 (IH, d, J ----- 2,4 Hz!, 8,93 (1H, d, J --- 2,0 Hz), DMSO: 3 75 (M-KH)+ FAB 2 73 1,44-1,59 (2H, m) , 1, 77-1, 88 (2H, m) , 2, 37-2, 48 (1H, :n) , 2, 93-3, 07 (IH, rn) , 3,07-3,23 (1H, m) , 3,98-4,14 (!H, rn) , 4,14-4,29 (IH, m) , 6,81 {IH, dd, ,7 === 16,1, 6,9 Hz), 6,45 (IH, d, J - 16,1 Hz), 7,17-7,25 (IH, m), 7, 27-7, 36 (2H, m) , 7, 38-7, 44 (2H, m) , 8,05-8,09 (IH, rn) , 8,67 {IH, d, J = 2,4 Hz), 3,92 (IH, d, J - 1,5 Hz), 13,60 (IH, s largo), DMSO: 353 (Μ+ΗΓ FAB 274 1,10-1,30 (2H, m) , 1, 45-1,60 (3H, m) , 1, 75-1,85 (2H, m) , 2,63 (2H, t, J = 8,3 Hz), 2,80-3, 10 (2H, m), 3,95-4, 24 (2H, m) , 7, 16-7,34 (4H, ra) , 8,04 (IH, dd, J = 1,5, 2,0 Hz), 8,64 (IH, d, J ------- 2,4 Hz), 8,91 Í1H, d, J - 1,9 Hz), 13,60 (IH, s), DMSO: 389 (Μ+ΗΓ FAB ο η [ς 380 {Μ+ΗΓ FAB ? ‘7 £ 1,10-1:30 (2 H, ia) , 1, 44-1,60 (3H, rn) , 1, 73-1, 82 (2H, m), 2,60 (2H, t, J - 7,3 Hz), 2,80-3,10 (2H, m), 3,74 (3H, s) , 3,95-4, 24 (2H, m) , 6,72-6,81 (3H, ra) , 7,19 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8, 04 (IH, t, J =- 1,9 Hz) , 8,64 (IH, d, ,7 - 2,4 Hz), 8,92 (IH, d, J ----- 1,5 Hz), 13,60 (IH, s) DMSO: 385 (M-;-H)+ FAB 277 1,10-1,30 (2H, ra) , 1, 44-1, 60 (3H, ra) , 1, 73-1, 82 (2H, :a) , 2,60 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,30-3,10 (2H, ra) , 3, 95-4,24 (2H, rn) , 6,95-7,10 (3H, ;a! , 7,29-7,36 (IH, ra) , 8,04 (IH, t, J - 2,0 Hz), 8,65 (IH, d, d - 2,4 Hz), 8,92 (111, d, J =1,9 Hz), 13,60 (IH, s), DMSO: 373 (M+H)+ FAB 2 7 8 380 (M+H)" FAB 2 7 9 8 9 6 (M- ti) FAB 211 DAT Ex,Hs. BMH do H § (ppm),dissolvente: EM m/z 230 42 6 (M+H) " FAB 1,10 -1,33 (2 H, ra) , 1, 46-1,59 (1H, ra), 1,54-1,66 {2 H, ;.n) , 1, 7 5- 1,8 7 (2H, m), 2,68 (2H, dd, J === 7,6, 7,6 Hz) , 2, 79 -2,9 4 (1H, ra) , 2, 95-3,10 (1H, na) 3,95-4,09 (1H, 281 m) , 4, li- -4,25 (1H, m 7 V Q - 7 7 0 / 7 ra) , 7,41- 7, 49 (2 H, ra) , 7 17 Q /7 H • ? V-u ; J --- 8,3 H z) , 7,6 2-7,68 (2H, m) , 7 7 >< ' f ^ - 7,81 (1H, ra), 8,2 8 (1H, d, J ------- 2,5 Hz), 8,78 Π-Η, d, j - 1, 4 Hz), DMSO: 431 (M+H)FAB 1,0 7 -1,33 (2 H, m), 1, 42-1,54 (1H, na) 1 47—1 70 _L r Hl / o. , v_. (2 H, m) , 1, 72- 1,83 (2H, ra) , 2 ^ o 2 ( z!7 Cid f <.J - 7,6, 7,6 Hz) , 2,78 - 2, 9 3 ( J- H f iTi.; f 2 93-3,10 (1H, ar) , 3,92-4,08 (1H, 282 m) , 4,08- -4,24 (1H, m) '7 lv "/ 1 P / O -o ; / / v,-1 ; -L. -J V A, / m) , 7,2 0- 7,28 (2 H, m) , 8,04 (1H, da, J = 2,5, 2,1 Hz ), 8,64 (1H (Γ d t u — ai ? v.; Hz), 3,92 {11- 1, d, J - 2,1 Hz) , 13,62 (1 - - r larg o), DMSO: 373 {M+H ) ' FAB 1,10 -1,35 (2H, m) , 1, 46-1,62 (3 ri, ra), 1,74-1,83 (2 H, m} , 2, 74 \ 2 il f '•.yi.C.l f tO 7 8 7 B 7-1 9 P / f u f ! r v i f — t ^ 0-2,96 <1H, m) , 9 7* -3,12 (1H, ra) , 3, 94-4, 08 (1H, ra) , 4,11-4,26 (1H, 2 8 3 ;.n) , 7, 18- -7,32 {2H, ra) , 7,32- 7, 43 ( 2H, ;n! , 8,05 (1H, dd, J ----- 0 / f J. f O : : ) y 5 , Ό D { 1H , d , J - 2,1 Hz), 8,91. (1H, d, J = 1,6 Hz) , 13,62 (1H, s lar rgo) , DMSO: 3 8 7 (M-I-i ) “ FAI 1,0 8 -1,32 ( 2 H, ra) , 1, 41-1,55 (1H, na) 1, 4 8-i,60 (2H, m) , 1, 71- 1,83 (2H, m), 2,62 (2H, dd, J — 7 P 7 0 — f f 'j f 1 f ^ H z) , Ο 7 o f : o - 2, 93 (1H f iol Ϊ ^ 2 , 93-3, 09 (1H, m) , 9 0 4- - & 0 8 (1H, 284 ra) , 4, 10- 4,23 (1H, ra), 7,25 { 2 H, d, J — 3,6 Hz), 7 p p (2H, d, T -------- 8,0 Hz) , 8,04 (1H, dd, J : = 2,2, 1,6 Hz) , 3, 64 (1H, d, J - 2,2 Hz), 8,91 (1H, c , J = 1,6 Hz ) , 13,6 1 (1H , s largo), D MSO: 389 (M+H)+ FA 13 1,0 6 -1,32 ( 2 H f ΐϊΐ.; f λ f 40-1,54 (1H, ar) , 1,47-1,60 (2 H, 284 m) , 1,70- 1,8 4 (2H, m) , 2,61 (2 H, dd, J = '7 6, 7,6 Hz) , 212
Ex,Hs. DAT BMH do 1H § (ppm) , dissolvente: EM m/z 2, 79-2, 94 (Ifí, m) , 2, 94-3,09 (1H, m) , 3, 92-4, 08 (1H, m / , 4,08 4, z 0 .1 z. , τα) , /, j. 9 ( z H, d, u — 8 , α z. z ) , /, 4 0 (2H, d, d - 8,4 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 2,4, 1,2 Hz), 8,64 (1H, d, .J = 2,4 Hz), 8,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), 13, bO (z H, s largo), DMsO: 431 (M-H) t'AB 186 1, 08-1,32 {2H, m) , 1, 42-1,58 (3H, m) , 1, 70-1, 84 (2H, m) , 2,56 í 2 H, dd, J 7,4, 7,4 Hz), 2, 78-2,93 (1H, m) , 2,93-3,07 (1K, τα), 3,72 (3H, s), 3,94 -4, 08 (1H, m) , 4, 08-4, 23 (1H, m) , 6, 84 (2H, d, J =8,0 Hz) , 7,12 (2H, d, J = 8, 0 H z ) , 8, 0 4 (1H, dd, J - 2,8, 1,6 Hz), 8,64 (1H, d, J === 2,8 Hz), 8,91 (1H, d, J ------ 1,6 Hz), 13,60 (1H, s largo), DM50: 385 (Μ-τ-H) FAB
[Quadro 53]
213
BMN do 1Η § (ppm),dissolvente : 4, 2 9 (2H, lar go) / 8 f 0 Z 43/0' d (1H, η -) f 8,62- -8,66 (1H, m) , 8,83-8 ,33 (lí 1 / í [1) / 1 ·ρ 2)' _ Ί 9 a A (1H, largo), 3MSO: 361 (M+H)+ FAB 1, 1 -1,32 (2 H, Til } ; , 46-1,53 (1H, r :) , 1,54- -1,62 (2H, m) , 1,75-1 ,87 (2 H , ΓΠ) , 2,69 (2 H, dd, J = 7,8 , 7,8 H z) , 2, 8 1 -2,3 4 (1H, 1TL) ^ 2 f 94-3,10 (1H, i n) , 3,3 4· -4,10 (IH, rn) , 4, 10-·' :,2 7 (i H, m) 7 ? Q...r S ' S -·- --1 , 3 8 ( 3H, rn) , 7 R f. Π-Η, 9 i) ddd ; J — ' A f '' / : , 1,6 Hz), 7, 9 3 (1 d / d 43 / O’ Hz) , 8, 0 5 (2 H, d, J = 8, 0 Hz), 8,0 5 (1H, dd, J - y P ς KJ y ! ^ Hz) f co ΓΌ -3,68 ( 2H, η 0, 8,32 (íh, d, j - -0 y d Hz ) , 13, 6 J (1H, “9 i .rrg o) , ;jI ISO: 432 (M-r-H ) ' ESI 1, 0 8 -1,32 (2 H, Til } ; , 44-1,61 (3H, r i) , 1,77- -1, 8 3 (2H, lar Cí o) , 2 Y ·_· {,21 1 / d f J = 7 , 6 Hz ) f 2,73- 3,0 8 (2 H, lar O' J a} , 3 , 3 5-4 ,23 (2 H, largo), O í l A (1H, d, J -6,10 231 Hz) f 7, 14- 7,2 2 \ - 3H, m. , 7,25- 1,32 2H, rn) , 7,64 Π-Η, d, J - 16, 0 Hz ) , 8 f 0 2 - 8,06 (1H , ffl) , 8, 4:0 — 8, 4 4 (1H, m) , 8, 6 o 43 -8,73 Í1H, m; f 12 f 55-12,63 (1H, largo), DMSO: 331 (M+ E ) + FAB 1, 1 0 -1,32 (2H, m. ) f 8- í 45-1,60 í 3 H / i ti), 1,75 -1 p 8 5 (2 H, m) , 2,63 ( 2 H, t, j ~ 8 ,4 Hz), 2,80-3 ,10 (2 H, m) , 3, 9 5 4,2 Λ d (2 H, m) , ! / 20-7, 28 í 2H, m) , O36-7, 4C (1H, m) , z 3 2 7, 4 Δ. (1H, larg o) , O i~\ d 4.· / i; (1H, t, 43 — 2,0 Hz), 3,64 (IH, d, T .... o 6,- -- f ; Hz 8,S1 (1H, d, J .1. ,6 Hz), 13,60 Π-Η, ;) , DMSO: 435, 433 (Μ+Η)4 ESI 9 0 9 d. .j -j 1,10-1,32 {2 Η, m) , 1, 45-1,67 (3H, m) , 1, 75-1, 87 (2H, m), 2, 71 (2H, t, J — 7,6 Hz), 2,80-3,10 (2H, m) , 3,95-4,24 (2H, m) , 7,22 (1H, d, J ------ 7,2 Hz), 7,33-7,52 (6H, m t , ',68 (1H, m) , 8,04 (1H, dd,
8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,31 (1H, 13,60 (1H, s), DMSO: 431 (ΗΗ-ΗΓ ESI 1,2, 2,4 Hz) , J = 2,0 Hz), 29 4 .,10-1,32 (2 Η, τα), 1, 45-1,67 (3H, m) , 1, 75-1, 87 (2H, 214 DAT Ex,Hs. KMM do H § (ppm),dissolvente: EM mfz m) f ? 71 (2H, t r 3' - . ,6 Hz) , 2,80-3,10 (2H, m), 3, 35- 4 f 24 (2 H, rn) , 7 ,29 (IH y CÍ f kJ ” 7 f 6 Γ*Ζ ) f / , 41 y 1 i"i y t, J 8, 0 Hz ) f ! f O 5 (IH, d, J -- I, fe Hz), /, 6 2 { i H s) , 7; ô / (1H, t, j W y \J Hz) , 7, 82 (IH, d, a - 8,0 Hz ) , 8, 0 0 o r\ q w / \J d‘ (2 H, m) , 8 ,16 (IH, s), 8,65 (IH, la rgo) , 8, 0 1 .j (1H, lar cj o ), 13,6 0 (IH, s), DMSO: 456 (M+H)+ FAB 1, 0 7 -1,3 4 (2 H, rn) , 1, 41-1,58 (IH, rn) , 1,50-1,63 (2H, m) r ]. f 7 0 - 1,85 (2H, m), 2,65 (2H, dd, J - 7,6, 7,6 Hz) , 2, 78 -2, 94 (1H, m) , 2, 93-3,21 (IH, m) , 3,92-4,09 (IH, 295 rn) y 4, 06- 4,26 ( IH, rn) , 1,2 b ( 2 H, d, J — 6 , U tl z } , 8,0 4 Π- H, Ci. f ,7 === 2, 8, 2,0 Hz), 8,45 (2 H, d largo, J ~± y Hz ) , 8, 6 4 (1H, d, J - 2,8 Hz), 8,91 (1K, d, J - 2,0 Hz ) , DM50 : 3 56 (Μ4-ΗΓ I ΊΑΒ 1, 08 -1,35 (2 H, 1TL) ^ j. f 43-1,58 (IH, m) , 1,50-1,63 (2 H, rn) ! Ϊ, 71- 1, 8 6 ( 2.H, rn) , 2,65 (2 H, dd, J ----- 7,2, 7, 2 Hz) , t 7 7 - 2, 96 (IH, m) , 2, 90-3,11 (IH, m) , 3,90-4,08 (IH, m) f 4, 10- 4,26 ( IH, m), 7,31 (IH, dd, J = 8, 0, 4,8 Hz) , 296 ! f 6 5 (1H f ci, J O — O y Hz), 8,04 (1H, cld, J ^ 2,4 , 2,0 Hz ) , 8, 4 7 (1H, d lar go, J ------ 3,2 Hz), 8,46 Γ •H, 3 la rg o) , 8 , 6 5 (1. H, d, 3 - 2,4 Hz), 8,91 (IH, d, J d.. r Hz ) , DMSO : 3,54 (M-H)“ FAB 1, 08 -1,35 (2 H, 1TL) ^ j. f 43-1,60 (IH, m), 1,60-1,72 (2 H, rn) ! Ϊ, 7 4- 1, 8 5 ( 2.H, rn) , 2, 78 ί 2H, dd, J --- 7,2, 7, 2 Hz) , 81 -2,93 (IH, m) , 2, 9 4-3,08 (1. H, m) , 3,95-4,07 (IH, m) f 4, 11- 4,24 ( IH, m), 7,16-7,22 (IH, m) , 7,27 (1 ii/ cl y 29 7 8,0 Hz), ' ~f tC O { ! y ^ '' \ — H, ddd, J ^ 8,0, 8,0, 2,0 Hz) , 8, 04 (1H, c3.v.i ^ f 4 , 2,0 Hz), 8,48 (IH, d, J === 4, 4 Hz ) , 8, 6 4 (IH, d, J - 2,4 Hz) , 8,91 (IH, d, J - 2,0 Hz ) , DMSO : 3 5 4 (M-H) "" I ΊΑΒ 1, 10 -1,32 (2 H, 1TL) ^ j. f 45-1,67 (3H, m), 1,75-1,87 (2 H, y 0 Q <Li rn) 2,69- -2, 75 (2 H, rn , 2,80-3,10 (2H, m) , 3,95 -4,24 215
Ex,Hs. DAT BMH do 1H § (ppm) , dissolvente: EM m/z (2 H, m) , 7,27-7, 46 (3H, m) , 7, 80-7, 95 (5H, m) , 8,30 (1H, d, J - 2,8 Hz), 8,66 (1H, d, J - 4,4 Hz), 8,80 (1H, d, J ----- 1,6 H) , DMSO: 432 (M+H) 4 FA.B
[Quadro 54]
216 BMN do 1Η § (ppm),dissolvente : 13,61 (1Η, s largo) , DMSO: 456 (M-t-H) ' FAB 7 li )-1,36 (2H, m) , 1,45- 1,58 (1H, m) , 1, 55-1, 6 5 (2 H, m} F 1,71-1,88 (2H, ni), 2, 68 (2H, dd, J 7 6, c. Hz ) ? 2, )-2,95 (1Η, τα) , 2, 9 5- 3,12. (1H, m) 3, 9 2-4, 10 (1 H, m) r 4,10-4,26 (1H, m) , 7, 10-7,22 (1H, m ) , 7,3 2 (21 1 f d, U - 8,0 Hz), 7,42-7,54 (3 H, mi , /,63 (2H, -5 ·r •-Λ f U co Hz ) , 8,05 (1H, dd, J 2,4, 2,0 H z.) r 8 , b 5 Ί Η Λ \ -L JJ F F k) 2,0 Hz), 13,61 (1)
2,4 Hz), 8,92 (1H, d, J largo), DMSO: 449 (M+H)+ FAB 1,11-1, 3 5 ( 2H, m), z , r 6 1, 58 (1H, m), 1,54-1 - f ° 4 (2 H, m), 1,1 5- 1, 86 (2H, m) , 2,6 7 ! V H i, dd, J = 7,6, 7 7 • F ^ Hz) , 2,80-2, 95 (1H, m) , 2,95-3, Ί 7 (1H, m), 3, 82 (3 H, 8 ) , 3,94-4, 10 (Ui, m) , 4,10-4,2 5 ( - H, m) , 6, 91 (1 1, d( :lcl, J — x Zl ^ f ^ r 2 ? 4. 0,8 Hz) F / f -D ‘-z ~~ . 1 Q t -í- ^ (1H, m), 7, 18- 7,23 (1H,
rn) , 7,30 Í2H, d, J - 8,4 Hz), 7,36 (1.H, dd, J -8,0 Hz), 7,59 (2K, d, J - 8,4 Hz), 8,05 (1H, dd, 2,4, 2,0 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,92 (1H, - 2,0 Hz), 13,60 (1H, s largo), DMSO: 459 {M-H)- ES 8, 0, 1,10-1,36 (2H, ITI; , j. , 47-1,58 (IH, m) , 1,55-1, 66 ( 2H, m) , 1,7 4- CO c:o 2.H, m) , 2,87 (2H, dd, J - 7,6, 7 6 Hz) , 2,82-2,96 (IH, m) , 2, 96-3,13 (IH, m) , 3,95-4, 10 (IH, m) , 4,10- 4,26 1H, m), 7,24-7,32 (2H, m) , 7,33 y 2,,, d, ,4 Hz), 7,36- 7,4 4 (IH, rn) , 7, 44 -7,50 (2H, ni) , ,55 (IH, m) , 8, 0 5 (IH, dd, J — 2,4, 1,6 Hz), 1,6 Hz)
8,65 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 8,92 (1H, d, 13,61 (1H, s largo), DMSO: 449 (M+H)+ FAB
48 0 (Μ + Η) H" FAB
488 (M+Na) ESI 490 ÍM+Nai 1,12-1,29 (2H, m) , 1,50-1,63 (9H, m) , 1,78- largo), 2,64-2,69 (2H, m), 2,86 (1H, largo), (2 H, (1H, 217 ;08
Ex,Hs. DAT BMH do 1H § (ppm) , dissolvente: EM m/z largo), 3,23-3,38 (2H, m) , 3,51-3,64 (2H, m) , 4, 01 (1H, m) , 4,17 (1H, m), 7,25-7,3 (4H, m), 7,80 (1H, m) , 8,28 (IH, m), 8,80 (1H, m), DMSO: 464 FAB 3 0 9 1, 1 o -1,28 (2 Η, m) , 1, -1 7 — 1, fe 0 (3 Η, ϊκ ) , 1, 7 8-1,81 (2H, largo), 2,65-2,69 (2H, largo), 2,86 (1H, m), 3,02 (1H, m) , 3,40-3,63 (8H, largo), 4,01 (1H, m), 4,18 (1H, m) , 7, 28-7,34 (4H, m) , 7,80 (1H, m) , 8,28 <1H, m) , 8,80 (1Η, m) , DMSO: 468 FAB 310 452 (Μ+ΗΓ FAB 311 544 (Μ+ΗΓ ESI 312 454 (M+H)" ESI 313 1, 10-1, 80 (16H, m) , 2,27 (3fí, s) , 2,65-2, 74 (2H, m) , 2,80-3,10 (2H, m) , 3,95-4,32 (4H, m) , 6, 42 (IH, d, J = 7,6 Hz), 6,56 (IH, d, J === 8,8 Hz), 7,36 (IH, t, J === 8,0 Hz), 7, 80 (1K, largo) , 8, 27 (IH, d, J = 3,2 Hz), 8, / y (1 a, largo) , D 716' 0 : 46 / (Μ+ιι) ί FAB 314 1,07-1,21 (2H, m.S, 1,27-1,51 (10H, ;n) , 1, 73-1, 77 (2H, largo), 1,81-1,84 (2H, largo) 2,83-2,89 (3H, largo), 3,04 (IH, largo), 3, 72-3, 76 (2H, largo), 4,02 (IH, largo) , 4, 18 (IH, largo) , 7,33 (IH, m) , 7,58 (IH, m) , 7,68 (IH, iu) , 7,80 (IH, m) , 7,86 (IH, ra) , 8, 04 (IH, m) , 8,08 (IH, ni), 8,28 (IH, m) , 8,79 (IH, m) , DMSO: 503 (Μ+ΗΓ FAB
[Quadro 55]
218
BMN do 1Η § (ppm),dissolvente : s) f 7, 99 (1H, cl, J = 8, •5 H z ) , 8, 29 (1 y Ci r T u = 2,2 Hz ) , 8,80 (1H, 8) , DMS 0; 5 0 3 ' M+H) + FAB 1, 08 -1,23 (2H, ai) J- f 26- 1,3 2 / X r T i z n, ar) , 1, 4 7 - 7)7 (3 H, ai) f 1, 73- J. y l ! (2H ; a ) , •:5 f / -2,41 (2H, r i) 2,61 - 2,67 (4 H, 113. Γ Ca O ) ? 2,87 (1 y m) , 2, 03 (1H, m r 3,2 7 _ 3 g q '-Ay —> 316 (4 H, lar cj G } t d , 02 (1H larcjo) , 4,1 8 (1H f lar \ ^ / r 7,3 7 (1 H, nd , '7 S Q . f — .z (1Β y ιΓ ) , 7, 70 (1H, ar) , ' f 81 (1H ar) , ' t 8 7 (1H, m) , 8, 0 6 - 8, 11 (2H, ai) , 8,25 (r H, ar) , 8, 80 (1 H, m) , DMSO: G 2 b ( Mt Na) ; ESI lr 0 7 -1,21 (2 H, rn) , 1, 1 "7 _ 1,51 (10 H, rn) , 1, C y ' > (2 H, la y rj Cg } f j , 82-1 , 8 5 (2H , argo t 2,6 7 ... 9 '7 i; , X r -r i z n la rgo) , 2, 8 7 (1H, τα) , 3,0 2 (1+ 1 f argo ), 3,; 8 - 3,3 q (2H ( J- α rgo) , 317 4, 02 (1H, larç 0 / / 4, 18 (1 Η, 1 argo), 7, 0 9 ( 1H, m) , 7, 41 ( + H, m) , 7, 46- -7,52 ( 2 H, m) , / , 5 3 Í1H, rn) y 7,82 (111, rn.) 7,8 6 í 1H, m) , 8, 08 ί 1H, ai) , 8,29 í 1 H, ai ) , 8,80 (1 H, τα) , DMSO: 524 (M+ Na) H‘ FAB 1, 10 -1,30 (2 H, m) Ί- f 44- 1,62 (3H, m) , lr s s_ X g - y (2 H, rn) y 2, 7 0 ( 2 H, t, ,J 7 7> f -> Hz) , 2,8 0- -3, 10 (2 -- y m) , 3,9 5- 31 8 4, 24 i O r 7 \ b.7 .Cl f Π.1) , 7, 4 7 f 7 4 (5 H, ia) , 8 , 02 { IH, t T KA -d 10 Hz ) / 8, 17 (1H, s) , Ο f-^ y 5 ( 1H, 4, J - 2,4 Hz ), 8,89 (IH, d, J = 2 , 0 Hz), DMSO: 379 (M+H) " FAB 1,10- 1,30 ( 2 H, ar), 1,4 5-1,5? (3 H, ar), Ί >< Π { 9 w Λ 12,2 Hz) , 2, 63 (2H, t, J - 7,4 Hz), 2,88 (1H, t., 12,2 Hz) , 3,03 (1H, t, J -- “ d. rd ,r 2 llZ, , 3,31-3,38 319
ai}, 3,5 0-3, 5 5 (2H, m) , 4,02 (IH, d, J - 12,2 Hz), 4,18 (1H, d, J - 12,2 Hz}, 7,15-7,31 (5H, m), 8,01 (1H, t, J ------ 2,4 Hz), 8,55 (1H, s! , 8,69 (1H, t, J ------ 5,6 Hz), 8,88 (1H, s), DMSO: 398 (M+H)" FAB 1,10-1,30 (2 H ar), 2,63 (; a, n. f 4,24 (2 H, ia) , lr 10-1,30 (2H, m) , 1, 45-1, 60 (3H, rn) , 1, 75-1, 85 (2H, P:. ) , .0 , + 5 ί f; a) , 2,80 -3,10 \ 5 H, ia) , 7,67 ( 219
DAT Ex,Hs. ΚΜΜ do § (ppm),dissolvente: EM mfz (ΙΗ, t, J = 1,9 Ηζ , 8,17 (1 Η, s) , 8,55 (7 H, d, J = 2 , 4 Η ζ) , 8,89 {1Η, c r u — 2 f 0 Η z } ( Divj.i9 {-j £ 3 5 g (M+H)+ FAB 1,10 -1,30 (2Η, ιτι), 1,45-1,60 (3H, m), 1,75 -1,8 5 (2 Η, τη) , 2,60 (2 Η, t, J - 7,3 Hz), 2,80 — 3,10 (2 H , τα) , 3,7 4 9 9 ί (3 Η, s) , 3,95-4,24 (2H, m) , 6,70-6,84 (3H, m) , 7,13- 7,24 (ΙΗ, τα), 7,66 \ 1 di, s) , 8,01 (1H, la. rgo), 8,18 (!Η, S), 8,55 (ΙΗ, d, J ------ 2, 4 Hz), 8,89 (1 H, largo), DMSO : 384 (Μ+Η) FA.B 1, 10 -1,30 (2 Η, m) , 1,44-1,60 ( 3Η, m) , 1,75 -1,83 (2 Η, m) , 2 f 9 ύ { Δ ii f L f >J - 7,3 Hz), 2,80-3,10 (2H, κι), 3,9 5- 4: , 2 4 ( 2 Η, η-:}, 6,96- -7,10 (3 Η, τα), 7,29-7,36 (ΙΗ, m.) , 32 2 7, 6 6 (1Η, s ) , 8 , 01 (1H, t, J - 2,5 Hz), 8,1. / ( 4. Η , 8 ) , 8,5 5 ( 1 1-! ,··Ν — / L·. 1--! Ύ Jd f - «-· f 8 9 (1Η, d, J = 1,9 Hz), DMSO : 372 (Μ+Η)+ FAB 1; 10 -1,3 4 ( 2 Η, τα), 1,50-1,64 (3 Η, m) , 1,75 -1,88 ( 2 Η, m) , 2,80-3,10 ( 4Η, m), 3,95- 4,2 4 ( 2Η, m) , 7,41 (1H, "< Ο cl t , — 1 r 0 , <', 4 π ζ ), 7,51 (1 ii ? 'vi,? ϋ — tf 0 ΙίΔ ; f ! f O 2 ~ •~j η Γ\ • f 2-1 (2Η, m) , 7,79 (1H, dd, J - 1 f 5, 7,8 Hz), 8,02 (1Η, t, J ----- 2,0 Ηζ , 8,17 (1 H, s), 3,56 (7 H, d, J 2 , 4 Η ζ ) , 8,29 (J. Η, ο , o - ---· / 0 Hz), DMSO: 379 (M+H1+ FAB 1,10 -1,3 4 ( 2 Η, κι) , 1,45-1,64 (3H, m) , 1,75 -1,88 { 2 Η, ;.η) , 2,66 (2Η, t, ,7 = = 7,8 Hz), 2,80-3,10 (2H, ΓΓ:.) ? J f 9' 3 4, 24 ( 2 Η, τη) , 7,26 -7,40 (3 Η, Ti '7 f-, A. — 7 7 ^ í 3Η, τα) , 32 4 7,92 (1Η, s) , 8,01 Í1H, lar ao) , 8,17 (1Η, s) , 8,5 5 (1Η, d, J = 2,4 Ηζ) , 8,39 (lí I, d, J - 2,4 Hz), DMSO: ό ο 7 (Μ+Η)+ FAB 1,10 -1,34 (2Η, ιτι), 1,45-1,64 (3H, m) , 1,75 -1,85 ( 2Η, m) , 2,66 (2 Η, tf J = = 7,3 Hz), 2,80-3,10 (8 Η, m), 3,95- 32 5 4,24 ( 2Η, m) , 7,16- -7,37 ( 4Η, ill / f· i f 9 O ( s) , 8,01 (ΙΗ, J. ο 1Γ G Ο } r 8 f 1. / ( 1H, s), 8, 55 (1H, d, J == 2,4 Hz), 8,8 9 UH, d, J - !,<·: Hz), DMSC : 425 (M+H)FA E 220
[Quadro 56]
221 DAT Ex,Hs. BMH do H § (ppm) , dissolvente: EM mf z '.3 O O j \j (2 H, m) , 3, 49-3,55 (2H, m) , 3,95-4,24 ( 2H, m) , 7,50 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,5 6-7,74 ( 3H, rn) , 8, r\ V d. (1H, t, J 2, 0 Hz) , 8,5 5 (IH, d, """ 9! j· 0 Hz), 8,6 9 (1H f ·... f ,7 — fe, 0 Hz), 8,8 7 (J. H, i a r g o) , DMSO: 423 (M+H)+ PAR 1,10 -1,34 (2H, m) , 1,50-1,64 (3H, m) , 1,75-1, 89 (2 H, m) , 2,84 (2H, t, J - 8,0 Hz) , 2, 34- 3,11 (2H, rn) f ,31- 3,38 (2H, rn) , 3,49-3,55 (2H, n! , 3,95-4,25 ( 2H, n) , "< Q 1 7, 40 (1H, dt, J - 0, 8, 7,6 H z ) , 7, 52 (1H, d, J - 7, 2 H z) , 7,65 (1H, dt, J = 1,6, 7 , 6 H z ) , 7,79 (1H, dd, J = 1,2, 8,0 Hz), 8,04 (1H, t, J - 2,0 Z } f< S 7 ( Ί dl ; yr -d ,J li? d, J 4 Hz) , 8,69 í 1H, t, J ) ) i í.:· n .o , 8,87 { 1H, d, J 1., ô Hz), DMSO: 423 (M+H) FAB 332 462 (M+H) FAB 1,10 -1,30 (2 H, nr), 1,45-1,60 {3 H, ;.n ), 1,80 (2H, KJ :::: 12,0 Hz) , 2,37 í 2 B, t, J - 7 ,2 Hz) , 2 , o 3 { 2 H, t., ϋ ~ 7,2 Hz), 2,87 (1H, t, J = 12 ,2 Hz) "d Q 3 /ί v. t, j = 12,2 Hz ) ,-3, 41-3,49 (2H, m) , 4, 01 (1H, d, J 12,2 333 Hz) , 4,18 (1H, d, J - 12,2 Hz), 6 ,83 (1H, s} 1 7 ,15- ‘? 3? '! / f —1 .1. í 5 H, rn) , 7,36 (!H, s) , ',99 (:. .Η, t, J 2 , 4 Hz) , 8, 55 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8, 7 6 (2 4, t, J - 5 , 6 Hz ) , 8,85 (1H, t, J = 2,0 Hz), DMSO: 425 (M+H)’ FAB 1,0 8 -1,32 {2H, rn), 1,45-1,60 í 3 H, nr), 1,74-1, 86 (2 H, m) , 2,66 (2 H, dd, <7 = 7,2, 7, 2 Hz) , 2, 80-2,95 ( 1H, rn) , 2,95 -3,11 (1H, m) , 3,95-4,08 (1H, if;) , 4 , 1 j_ — 4, 2 5 (1H, 3 3 4 m} , 7,09-7,17 (2H, rn) , 7,20- ”7,28 (1H, rn) , 7, 2 8- 7,3 6 (1H, ιΠ.) ^ ff O / V 1 -ί - f -4 Cl 7 d] O } f 8, 02 (1H, dd, J- = 2, 4, 2,0 Hz), 8,18 (1H, s largo), 3,5 5 ( 1H, d, J --- 2 Hz) , 8,8 9 (1H, d, J - 2,0 Hz), DMSf ) * 3 7 7 (Μ+ΗΓ FAB 1, 0 8 d. ^ 3 z í 3 H f ni} f d. ^ 4:4 1, b d (3H, m) , 1,77-1, 33 (2 H, 3 3 5 larq O } f 2^ f '-d ò \ Ml .C?i j· f KJ 7,6 H f d. f / ':j 3 f \ ;8 (2 H, J. 3.1Γ O o), 3,95-4,23 (2H, largo) , 6,7) ) ( 1 H , Cí , J 16, 0 222 DAT Ex,Hs. mm do 1H § (ppm),dissolvente: EM m/z Hz), 7,14- 7 7 7 (3H, m) , 7,25-7, 32 (2H, m) , 7,64 (IH, d ξ >J — 3. ό f 0 Hz) , 8, 02-8, 06 (1H, rn) , 8, 40-8, 44 (1H , rn) , 8,68-8,73 (1H, iní , 12,55-12,63 (IH, la' rgo) , íjMSG : 3 8 0 (Μ+ΗΓ FAB 1,09-1,31 (2 H, m), 1,43-1,56 (IH, m), 1,53-1,64 (2 H, m), 1,71-1 ,86 {2 H, m), 2,6 7 (2H, dd, J - 3,0, 3,0 Hz) , 2,79-2,96 (1H, rn) , 2,92-3,1! (IH, rn) , 3,93-4,10 Π-Η, 33 6 m) , 4,08-4 ,24 ( IH, m), 7,31 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 7, 6 '7 (1H, s), 8 ,01 ( 1H, dd, J = 2,4, 1,6 Hz) , 8,19 (IH , s) , 8,49 (2H, s la rgo), 8,56 (IH, d, J ^ 2, 4 Hz) , 8, 8 9 (1H, d, J == 1,6 Hz), DMSO: 355 (M+H)+ ES T 1, 08-1,32 (2 H, rn) , 1, 43 - 1,57 (1H, m) , 1,52-1,63 (2H, m) , 1,72-1 ,86 ( 2H, m), 2,66 (2H, dd, J _ --7 O “? ·") / (Γ 7 Λ / (Γ H z) , 2,80-2,95 (1H, m) , 2,95-3,11 (IH, m) , f -2 “ 4 t o; 6 (IH, 33 7 rn) , 4,10-4 r -d O ( IH, rn) , 7,33 (IH, dd, J = 7,6, 4,8 Hz), 7,62- 7,72 (2 H, m), 8,01 (IH, dd, J= 2,4 , 1,6 Hz), 8, 19 (iH, S Zcli' go), 8,41 (IH, s largo), 8,47 (IH, s Ia rgo) , 8,56 (1H, - 2,4 Hz), 8,89 (IH, d ( U 1 f Ό Hz) , DMSO: 355 (M+H) 1 ESI 1, 10-1,33 (2 H, rn) , 1, 45-1,59 (1H, m) , 1,54-1,65 (2H, m) , 1,75-1 ,87 ( 2H, m), 2, 67 ί 2H, dd, J = 7,6, 7,6 H z) , 2,81-2,95 (1H, m) , 2,96-3,10 (IH, m) , 3,S2-4,08 (IH, 33 8 rn) , 4,11-4 j' 3 l IH, rn) , 7,2 7 (2H, t, J == 8,8 Hz) , ‘-? g? η / f (2H, d, J ~ 8, 4 Hz) , 7, 56 (2 H, d, J - 8 , 4: Hz) , Ί, 6 3 - 7,72 (3H, m) , 8,02 (IH, dd, J = 2,4, 2,0 Hz), 8,19 (1H, s lar -j O f 8,56 (IH, d, J - 2, 4 Hz \ x R Q ( 1 H, d, J ----- 2,0 Hz ) , DM SO: 448 (M+H) FAB 1 1 ί'ΐ - 1 d (2 H, rn) , 1, 4 7-1,63 (IH, m) , 1,53-1,65 (2H, m) , 1,76-1 ,88 ( 2H, m), 2,66 (2H, dd, J = 7,2, 7,2 H z) , - 5 .j 2,80-2,96 C1H, rn) , 2, S6-3,11 (IH, rn) , 3,7 9 (3 H S) , 3 96-4,07 (1H, m) , 4 , 12-4,25 (IH, rn) , 7 ,01 {2 H, d T i 223
Ex,Hs. DAT BMH do 1H § (ppm) , dissolvente: EM m/z 8.4 Hz), 7,2 8 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7, 53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7 f58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, s largo), 8,02 (1H, dd, ,7 === 2,4, 2,0 Hz!, 8,19 (1H, s largo), 8,56 (1H, d, J - 2,4 Hz), 8,89 (1H, d, J - 2,0 Hz), DMSO: 458 (Μ+ΗΓ FAB
[Quadro 57]
224
DAT Ex,Hs. BMH do H § (ppm),dissolvente: EM m/z DMSO : 412 (M+H) ’ FAB 1, 0 8 -1,31 (211, m) , 1,44-1,56 (1H, rn) , 1,52-1,61 (2 H, rn} s 1,7 4- 1,86 (2H, rn) , 1,82-1 ,93 (2 H, rn) , 2,63 (2 H, dd ! J ----- 7 ,2, 7,2 Hz) , 2,72 (6H , 8 ) , 2 , 8 0-2,93 (1. H, rn) , λ ο ^ e Q 0 - "5 o o (3H, rn) , 3,34 (2H, t d, J = 6,4, 6,4 H z ) , -J Ο 3 ^ 0 /1 ~4, 07 {iH, m) , iU-4, 2¾ (1H, m) , 7,13-7,24 (311, rn) r / j. d. 4 7,32 ( 2 H, rn) , 8,00 í 1 “! r CaCÍ. f J == 2,4, 1,6 Hz) , 8, 5 7 (1H, d, J - 2,4 Hz), 8,8 5 (1H, t largo, J - f.-. f' Hz ) f 8, 88 (1H, d, J = 1,6 Hz) , DMSO: 43 9 (M-r-ΗΓ FAB 1, 0 9 -1,34 (2H, m) , 1,45-1,60 (1H, rn) ; 1,55-1,66 (2 H, rn} S 1, 7 5- 1,8 7 (2H, rn) , 2,70 (2 ~rà /] . T === 7,6, 7,6 Hz) , 2, 80 -2, 9 6 (1H, rn) , 2,96 - 3,11 (1H, m) , 3,94-4,09 (1H, m) r 4,10- 4,26 (1H, m), /,37 (3 H, d, J 3 y 4 il Ξ í y 7,6 8 -J ‘:c (i H , s la rgo), 7,69 (2H, d, J - 8,4 Hz ), 7,8 7 (2 H f cl T 8,4 Hz) , 7,91 (2H, d, J --- 8,4 Hz), 8,02 (1H, d d, J 2, 4, 2, 0 Hz) , 8,19 (1H, 8 .1 arao), 8 ,56 (1H, d, J - 2, 4 H z) , 8,89 (1H, d, J = 2,0 I ϊξ), DMSO : 455 (M-f-H) + FAB lr 10 -1,34 (2H, m) , 1,46-1,60 (1H, rn) , 1 s à-Ί 0 0 ± ? j j. f ο o (2 H, r-n ) 1,75. -1 «9 ! 2 H p ! ^ c- 8 (2 H, dd -/ 0 f O-' — ' f U r > r v Hz ) / 2, 8C -2,96 (1H, rn) , 2, 9 6 3,12 (1H , rn) , 3,95- 4: , 0 9 A f-. (I H, m) , 4,11-4,26 (1H, m) , 7,13-7,21 Í1H, m), Ί d d / t (2 H, d, J -8,0 Hz), 7,45-7,52 (3 H, m), 7,63 (2H, d, d 8 , 0 Hz) , 7,67 (1H, s largo·, 8,02 (1 H, dd, J --- 2,4, 0 Hz) , 8, 13 (l.H, s largo) , 8 ,56 (1H, O f ‘J t '1 Hz) , 8, 83 (1H, d, J = 2,0 Hz) , DMSO 448 (M+ H) 'r FAB lr 10 -1,35 (2H, m) , 1,48-1,61 (1H, rn) , 1,56-1,66 (2 H, X) S 1. V 6 - 1,90 <2H, m), 2,69 (2 H, dd, J ::: 0 0 0 O •j f kJ f ’.9 f w Hz) , 2, 81 - 2 , 9 7 (1H, rn) , 2,9 7-3,13 (1H, m), 3,95-4,10 (1H, 3 4 6 m) 4, 10- 4,26 (1H, m) , 7,25-7, 32 (2H, r 0 , 7,3 3 ( 2H f dí u - 8, 0 Hz), 7,36-7,44 (1H, m), 7,4 4-7,50 (2 H, m) , t ’ f 4 8 - 7,5 6 (1H, m), 7,67 (1H, s largo), 8,02 {1H, d Ό ^ A 225 ,dissolvente :
: 2,8, 2, 0 Ηζ) , 8,19 (1Η, s largo) , 8,56 (IR, d, J = :, 8 Hz), 8,89 {1Η, d, J = 2,0 Hz) , DMSO; 448 (M+H)+ FAB ,08-1,31 (2H, m) , 1,43-1,55 í 1H, n} , 1,50-1,61 (2 H, i-O 00 ÍH, n- i) , 2,63 (2H, dd, J - - 5,8, 5,8 Hz) , 8 Hz), 2,96-3,09
2,80-2,93 (1H, m), 2,90 (2H, t, (1H, m) , 3,56 (2H, td, J 6,8, 6, π z } , 5 , y 3 4, /1 7 4, 08-4,23 (1H, ni) ‘7 ί 4... o a ( o u ra) , 7 0 A .... n f F ' t O (2H, rn) , 7,33 (2H, d, 7 - 5,6 Hz), 7,95 Í1H, Ci cl f J = 2,8, 1,6 Hz), 8,50 (2H, : largo), 8,55 (1 H, d, j = 2, 8 Hz) , 8,81 (1H, d, J - 1 ,6 Hz), 8,31 (li 1, t, 6, OH ) , DM SO: 459 (M+H)' FAB 1, 08 -1,31 ( 2 Η, τα), 1,43-1, 5 7 (1H, m), 1,50- 1,62 (2H, m) r i , / J - 1,86 (2H, m), 2,63 ( Ο ο; Η Η τ — η o ^L±y OU ( u — S ( o > 7 ^ / f w H z) , 2, 80 - 2, 93 (1H, m) , 2,83 (2h F t, J - 6,8 Hz), 2, 9 6- 3, 0 9 H 3,54 (2H, td, J S 9 4 - 4 n 9 n f Λ·. } f f KJ f V / J.J. /.1 ! r í. f V .J 0 4 8 (1 H, m) , 4,09-4,25 (1B, m) f 7,13-7,25 (3 H, ri) , 7 , 2 5 - ·' i 0 o í 2 H, m) , 7,35 ί1H, d C·*- F J = 7,6, 4,8 H z) , • e (1 H, d, J — 5,6 Hz), 7,92 _ η ,97 (1H, ra) , 3, 44 (1H, s la y rj o) , 8 ,49 (1H, s largo) f 8,52-8,59 (1H, m) , 8 7 ‘7... F > 8, 85 (2H, m), DMSO: 459 (M+ P \ r FAB 1, 10 -I, 32 (2H, m), 1,45-1, & / (o ri, mt, l,7d- s o n - F v (2 H, m) F 2,69- -2,7 8 (2H, rn) , 2, 8 0 -3,10 (2H, ra) , 7 OR_ O f ή O 4,24 (2 H, ;.n) , 5,27-7, 46 {3 H, rn , 7,66 { 1H, s ) , 7 , 8 7 - 8,0 3 0 49 (5 H, m) , 8,18 (1H, s), 8,5) (1H, d, J - 2,4 Hz) , 8, 66 (i H, largo), 8,89 (1H, d, J = 1,2 Hz), DMSO: 431 (1 I+H) H' L·· •"Ί 50 42 5 (M + H) H‘ FAB 1, 05 -1, 85 (17H, m) , 2,67 21 1, t, J = 7,6 H z) , 2 , 80- f 10 (2 H, rn) , 3, 70-3,80 ( 1H , ri} , 5 , o — a, 2 4 (2 H, Kl) , 51 ‘? ·' f 33 -5,37 (2H, m) , 7,62-7,7 0 (3 H, ;n), 8,01 (1 H, t, U :zz: 2, 0 Hz) , 8, J. .3 (1H, d, u — / 6 Hz), 8,17 (1H, s í 8,55 226
Ex,Hs. DAT BMH do 1H § (ppm),dissolvente: EM m/z (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,89 (1H, d, J = 2,0 Hz) , DMSO: 4 79 (M+H)4 FAB
[Quadro 58] EMM do 1H 5 (ppra) , dissolvente: EM mf z
411 (ΊΜ+ΗΓ FAB 1, 08-1,32 (2H, rn) , 43-1,58 (1H, m) , 1,52-1,64 (2 H, 2,68 ( 2H, dd, J = = 7, 8, 7,8 Hz) , 95 (1H, rn) , 2,97-3,12 (1H, m) , 3, 93-4, 09 (1 H, ;n) s 4, 10 - 4,25 (1H, Π.1) , 7,2 6 (1H, 8 larqo), 1 1f 2 9 (2 H, 353 d, J _ í 4,0 Hz ) , 7', o 7 1 H, s 1 argo ) ? 1 ? 9 (1 7 7 d, ϋ — 8, o Hz) , 7, 89 (1H, 25 rgc·) , 8, 01 (1H, dd, T u = 2, 4, 1, Â ' íz) , Q Ί P ^ ^ J. O (1H, s lar 3'o} , p q s (1Η, d . T r ^ •-Λ Hz ) , 8, 89 (1.H ϊ d / ϋ :==; P 2 Hz ) DMS' 3: 39 7 (M+H) 4 FA B 1, 0 8 1,3 3 (2H, m) , -, Λ · r '-f 4: -1, 58 (1H, rn) , 1, 52- - 1, 64 (2 H, m) f - r ' 00 00 !—! 1 (2 H, m) , 2 ,67 ( 2H, dc i, J = 7, 8 ( ·' q ? ·- Hz ) , 2, 80- _ o q — f - 6 (1H, ill / y o q — f - 2 (3 H, P i ? 2,95 (3 H, S ; y Ul q f - 6- 3, 12 (11 1, ;n} , o o ; ? .j -4,f j8 (1H rn) , 4,0 9- 4,25 ( 1H, ir ) ? 35 4 7, 2 7 / ''t 7 V -·r / CU f f T — 0 6 Hz ) s ,32 (1 :H, d, J = . 6 Hz ) , ' e 6 7 (11 1, s 1 ar cf o) , 8, 0 1 (11 i, dd, T — >-j — 2,4, 2 / Hz ) f 8, 18 (li 1 ί ^ 3- argo) , 8 5 6 (1 - - f C>L f J - 2, 4 Hz) , 8, 8 9 (7 H, C X r ,7 - 1, 6 Hz) , DÍM SC 3: 42 ç (M+H) FA.B 1, 11- -1,3 1 (2H, m) , -, Λ 0 1., 6 6 (9 H, m) , 1, 74- -1, íj Ó; (2 H, 1 cl rgc 3) , 2,64-2 ,69 ( 2 H, rn ) > 2, 86 (11 4, lar 9'°) , O r ' Zi (1 H, la rgc ->) , 3,23- 3,3 8 (2 H, rn.) , 3, 51- 3 f o 4 (2 H, rn r 4, 01 3 5 o· α H, rn) , 4,17 Í1H, m.) ? 7,15 - 7,20 1 O 7 7 V Hl ΛΛ y m) , ' f 3 0 - ! ' f 31 (2 H, m) , 7,67 (1H, s) r 8,01 (1H, m) , 8,18 f IH, s ) ; Q O' f 55 (1H , m) , 8, 83 (1H, r n) , Dl -CISO: 4 65 (M+H)" ESI 1,21-1,36 {2 H, m) , 1,34-1,59 (3H, m) , 1, 78-1, 82 (2H, 227 DAT Εχ KMM do 5 (ppm),dissolvente: EM mf 2 lar 5°) f 1 ,64-2, b 9 ( 2H, largo) ¥ 2,87 (1H, m), 3,03 (IH, m) , 5¾ 0 n i ^ ! 3,69 ( 8H, largo;, 3, O V 9 (1H, m) , 4,16 (1H, m) , 7, 1 5-7,20 (2 H, Π.1) , 7,30-7,3 7 ( 2H, m.) , 7,6 7 (1H, s) , 8, 0 1 (1H, m) , 8, j. 8 (1. H, s } , 8,55 (1H, m) , 8,89 (IH, m) , DMSO: 467 (M+h) ; ESI 1, i 5-1,28 {2 H, m) , 1,44-1,62 (9H, m), 1,79- ] 0 g (2 H, J- cl T q o) , 2 / b· O"" 2 f 6 8 í 2H, m) , 2, 0 8 (1H, largo). 3,03 (IH, lar go) , 3 ,24-3, .3 / { 2H, largo) 3,47-3,62 (2 H, iK) , 4,01 < b 7 (1H , m) , 4, 18 (1H, if;) , /, Δ G 7, 30 (4H, m) , 7,6 7 (IH, s) , 8,02 (1H, m) , 8,18 (1H, s) , 3,55 (1H, m) , 3, 8 3 CiH , ni) , DMSO: 465 (M+H)+ FAB 1., 1 3-1,28 (2 H, Til) , 1,48-1,61 (3 H, m) , 1,79- 1,82 (2H, lar νΛ V.'1 í y s ο ο —δ f 6 9 ( 2H, largo) f 2,88 (IH, m) , s 0 Δ (IH, m} , 3,3 4- 3,65 ( 8H, largo), 4, 0 1 (1H, m), 4,18 (1H, m) , S 5 8 7, 1 5 - 7,2 0 / r-, r -r i, r n, ri ) , 7,28-7,34 í 4B., m) , 7,6 6 (1H, 8) , 8,0 1 (1B, m) , Ο 0 ;/ / (1H, s), 8,55 (1H, m) , 8,89 (IH, m) , DMSO: 467 (M+H) + FAB 1,1 6-1,25 (2 H, m) , 1,51-1,61 (3H, m) , 1,73- 1, 88 (6 H, lar go} , 2 a ^.... ? f ^ f 6 9 ( -88· f ΓΓ:.) f 2 8 7 { 1H, largo), 3 F U 3 (IH, lar go) , 3 , o 1 - o, 3 8 { 2H, largo) / 3,44 -3, 4 7 (2H, rn) , 4,01. 5 9 (1H , m) , 4, 18 (1H, m) , 7,2 9 7,36 (4H, m) , 7,6 8 (IH, s} , 8, 01 Í1H, Kl) , 8,19 (1H, 5), 8,55 (1H, m) , 8,39 (1.H , m) , DMSO: 4 51 (M+H)4' ESI 1,0 3-1,31 (8 H, m) , ±,40-1,GO l Ô ií f ifL.Í , 1 , / U 3 Ο Ί) d. f U «D (2 H, lar go), 2 f ^ - <-> ¥ 6 3 ( 2ii, 2 f 0 0 7 {1H, largo), 3,03 (IH, lar qo), 3 ! — g 24 ( 2H, largo) 3,35-3,49 (2 H, rn) , 4, 03 C C\ .J O u (1H f 01) , 4,18 (1H, m.), 7,12 7,18 (2H, m) , ·; 0 ‘-? 1 f ! '7,3 7 (2 H , ÍO) , 7,68 (1H, 3 ) / 5 / (1H, m) , 8,19 (IH, s) , 8,5 6 ( 1 H s m) , 8 , 83 (IH, m), DM 30: 453 (Μ+ΗΓ E SI 1, 1 3-1,30 (2H, m) , 1,48-1,61 (3H, τη), 1,78- 1 , 83 (2 H, s b J. lar go) , 2 ,65-2, •'7 Ί / / J. ^ 2H, m) , 2, 8 / V 1. .83. / J. 3.1Γ O O ) r 3,03 (IH, 228
[Quadro 59]
229
230
Ex,Hs. KMM do 1H § DAT (ppm),dissolvente: EM mfz 3, 88 (IH, s), DMSO: 542 (Μ+ΗΓ FAB 7 13-1,23 (2H, iu) , 1 , 52-1, 62 (3H, ra) , Ί "7 Q _ -l j? / O - Ί Q S J. F >.j o {2 H, ;.n} s y ‘ ( 2 H f Ca y U 7,8 Hz), 2, 88 (1 H, t, ,7 :::: 11, 9 Hz ) , 3, 03 (1H, t, J — 10,7 Hz) , 3, 52 (2 H, dd T — y 5, 4, 5, 2 Hz) , 3,59 í 1H, cid y 47 ~ 7 f vj } J f 7) i‘1 Z í λ r\ ? *= F ^ 2 (1H, m) , 36 3 4, 18 { iH , m) , 4 , a 8 <„ i H, t, J ----- 5,2 ϋΔ ; f 4,6 0 (1H, t, J 5,2 Hz), 7,35-7,38 ( 2H, ni) , 7,6 8 - 7,69 , r-, r -r : z a, ra) , , 72- • t 75 (1H, m) , 8,02-8 ,07 (1H, rn) , 8,18 -8,23 (1H, m) , 3, 56-8,53 (1H, ra) , 8 ,63-8,68 (1H, m) , 8,89- -8,91 (IH, m) , DMSO: 443 (Μ+ΗΓ I ΆΒ 1, 13 -1,33 {2 H, ra) , 1 ,52-1,63 (3H, nr) , 1, 75 -1 p 8 5 (2 H, m) , 2, 68 (2 H, d, J =- 7,8 Hz), 2, 8 8 (1 H, t, j - 10, 0 Hz ) ; Ó p Q 3 í. _L H p L j >J = 10,0 Hz), 3,3 0 -3,35 (2 H, m) , 3 f 46-3,54 (2H, ra) , 4 ,15 (1H, d, J — 17,2 Hz) , 4,18 S i \j (1 H, d, J ------ 16,0 Hr ), 7,33-7,39 (2 H, m) , 7,6 2- ‘7 7 ? • y ' -·- (3 H, m) , 8,0 0 — 8,01 ( 1H, m) , 8,16- 8,18 (1H, , E ,35- 3, 23 (1H, m), 8,55 (1 H, d, J = 3,4 o7 ) -- ^ / F 8,89 (1H, ,·-Ν 7 ·_λ r 2,2 Hz), DMSO: 441 (M-rH) + ESI 1, 21 -1,3 5 (2H, m) , 1 ,48 {9H, s), 1,48 -1,6 0 (1H, IO ) , 1, 61-1,63 (2H, m), 1, 79-1,87 (2H, ra) , ) 71 ' F , J. (2H, d d, J = 6,0,6,0 H), 2,86 (1 H, t, J = 9,6 il Σ ; / 3, 00 (1H, t, J 7 3,6 Hz), 4,18-4,33 (2rr·) S 7 ^ flí \ 1'· f f -·’ f ' ^ \ -L± i, la. rgo) , 5, 93 (1 H, s), 6,28 (1H, .argo) , 7,2 7- r7 '< 7 ' f ·*' ·-' Í2H, ra) , O 4 5- '·? ' y 50 (IH, rr) , 7,61 ( 1H, s), 7,96 (1H, s) , 8,58 (IH, S) C 1 Q O CG í—1 r^V 00 00 13: 454 (M+H) ’ ESI lr 2 7 (6 H, d, J - 4,8 Hz), 1,61-1,6 9 (2H , ar) , 1, 72- -1, 88 (5 H, m) , 2, /1 (2 H, t., •J — b ? \J g b· f \) Hz) , 2,86 (IH, t, J Q ‘7 -y == 3, 0 Hz) , .3, 0 0 (1H, t / / V Hz) , 4, 17- -4,36 (3 H, m) , 5,81 (1H, largo > F ^ F s --J \ ± 11 g largo), 6 f 5 4 (IH, la rgo), 7,21-7,39 (26 , ra) , /,52 r 1H, d , J " - 6,0 Hz) , t ' f 63 (1H, s), 7,97 ( 1H, s), 8,61 (IR, 3 ) , 8,89 (IH, 231
[Quadro 60]
232 BMN do 1Η § (ppm),dissolvente : 08 (2 H, m) , 3,63- -3,75 (2 H ( m) ¥ 3,83- -3, 94 ( 2H, m) , f Q 7 -4,24 (211, m) , 7,33-7,41 1 4 b f m) , 7, 66- ' F 7 0 (IH, 1ε y Q o) , 8 ,03-8 ,05 (1 .ri f rr í t , 8 f 18 ... 0 ¥ -·-· < (1F , la χ; Q c_ } ¥ 8,57 ( 7: H, d, c T - 2 ,4 Hz) , 8,90 C H, r t j -- - -- / ' Hz) t L MS O: 48 7 (M+H) FAB 1, 18 -1,38 {2 H, m) , 1,48-1,71 ( r ;n) , 1, 78- ” ¥ 8 9 (211, rn) ! 2, 14- 2,32 ( 2 H, rr ) , 2 , 71 í ip r_- t, ,7 ::: '7 7 ' ¥ — Hz) F , 8 0- 3, 24 (6H, m) , 3,5 7-3 ,83 (2H, m) 4,; 6 (2 H, di 4, J — 7, 0 Ό '? ··; Hz ) , 5,80 (1H, 1 a r o c ;) , 6, o 1 (1 *· r la rgo) } - } ^ J9 (IH ¥ cl ? 7" 7,5 Hz) , 7,22-7 ,53 ( 7H, m) f 7, 50 (1H, c ·- F u — >9 9 ^ F — Hz ) f 7,8 0 '·; d ‘‘7 ' f ° ' í 1H, nr), 8,05 (1 Γ0. f dc ------ 9 yj f -*: Hz) , 8, 16 -8,25 (1H, rn) , 8,6 0 (1. .os. £ / / 25 , 96 (1H, s) , D MS O : 5 3 vJ (M+H) ESI 1, 00 “1, 80 (161 f Í[1) r 2,27 (31 G S) F 2,65 -2, 74 ( 2H, rn) , 80 -3,10 (2H, rr:.) , 5 ,9 5-4,32 (4 H, rn) 6, 42 ( IH, Ca f ~r ‘7 ' ¥ è Hz) , 6,5 fe Í1H, d, J - 8 , 8 H z) , -·> 6 (1 H, t., J rrr: 3 7 8 r 5 Hz) , / f O / (1H, s ) , 8,00 (i: 1 G- ( '7' _ u — 2, 4 11 z) , 8, 19 (I H, s) , 8,55 (1H, d, J - 2 Δ. f ^ H z) , 8,8 S (I 11, r. r 0 Hz) , DMSO : 466 ( M+H) + FAB 1, 11 -1, 21 Í2H, rn) , 1,27-1, 49 ( 1 01 ; f m) , 1 7 9 j. ; , * - ]., 84 (4 H, la Jl Cí o) , 2 , 83-2 Q / ! Λ f - · ^ v - H, largo) f e 0 5 (1H, lar 40) O ( , 71- 3 f 7 5 (2 H, larc O; , 4 02 (1H, la ra o) , 4, 1 8 (1 G largo), 3 7 9 I ' f 34 í 1H, m! , 7,58 Π-H, m), 1 ¥ 6 ···' d 71 (2H, rr: ) , 7, 8 6 (1 H, ITl) , 8,00 -8, 03 (2H, m) , w 7 (1H, m) , 8, ]. 9 (IH, S) F 8,55 (IH, m) , 8, 89 (1H, m ) , DMSO : 5 0 5 (M+ i'í ! FA B lr 0 0 “1, 82 (1611 , rrr) , 2,77-3,1 'Λ (4. - f m) , 7 Cj 7 - r - ^ — Δ. λ r 2 3 (2 H, X) f á 7 7 j. f ·./ — (2 H, d, , r === 0 2,0 H z) 7, 15- 7,26 \ A, .03. j ni ) , 380 '7, 45 - 7,55 (2 H, rn) , 7 a 9.... 7 7 o ! f K. ! i .1 1 2H ¥ m) , 7, 95- ' ^ / 05 (2H, m) r 8,20 (1H, \ O O / r w ; 46 (1H, J = 2, 8 ί"ί s7 ) j.j. ^ f 8, 89 (IH, d ^ j ~ L jr 7 Hz) , DMSO : 502 (M+ iri J 1 AB 381 1, 11 -1,20 (2 H, rn) , 1,27-1,32 { 2H nr) , 1,4 7- -1- / 61 (3 H, 233
[Quadro 61]
234 DAT Ex,Hs. KMM do 1H § (ppm),dissolvente: EM m/z (4H, m) , 1,80-1,93 (2H, m) , 2, 52-2,62 (IH, m) , 2 , 88- 3, 0 4 v 3. Π f 1TL ) f 3 f v 4 ~ C ,19 (IH, ra) , 3, 9 a S O i- T \ 4. *Λ f C f t·· Ix ^ s * Hz) , 4,00-4,14 { 1H, nr) , 4,16-4 ,30 (IH, iri! , 6,85 (2 H, d, 8 r ^ 8,8 Hz), 7, 4 5 (IH, dd, ,7 - 8,3 , 4,9 Hz), 7, 4 9 (2 H, d, J = 9,2 H z ) , 7,61-7,66 í 1 rr: ’ΐ 8,40-8,45 (2 H, m} , 9,78 (ΊΗ, s ) , DMS 7: 440 (M-t-H) + F'AB 385 36S (Μ+ΗΓ FAB 3 8 6 480 (M+H) FAB 38 7 424 (M+H)+ FAB 0 , 8 5 (3H, tv, J 7,2 Hz), 1,20- 1,32 ( 6r , xP. ) , , '1 O - 1,58 (2H, m) , 1, 5 6 -1,7 8 { <. Η. ; ΓΠ. } f J. ; 81-1,94 (2H, ra) , 2 ,48- 2,54 ( 2 H, m) , 2,55- 2,66 (1H, m) , 2,9C ]-3,05 (1B, m) , 3,07 -3,21 (1H, m) , 4,00-4,15 ( IH, ra) , 4, 17-4,3 2 (IH, 3 8 8 ;.n) , 7,10 (2H, d, J === 8,0 Hz!, / f 3 'j { /dl i i f ti y 8 r U Hz) , / ; ò b ( .1. H f S -1- 3. rgo), 8,04 (IH, dd , J ^ 2,8, 2, 0 Hz) , 8,19 (1H, largc } y 3 y 3 S { -L I". , cl, J = 2,8 Hz), 8,9 0 (1H, d, J - 2,0 Hz), 9,86 (IH, 1 Cl X Cj Cl ) f 1 7MSO: 453 (1 1-rH) + FAB 1,56 -1,74 (2H, larg o), 1,88-2, 04 (2H, largo), 2 ,48- 2,53 (3H, m), 3,25- -3,55 ( 2 H, largo), 3,65-3,92 (2 H, Iara o) , 4, 46-4,55 (1 H, ra) , 5,0 7 (2 H, s) , 6,9 5 (4 H, 3) , 389 7, 01 (1H, s), 7,15 (IH, dt, J ? O ... f ..· f 8,8 Hz), 7 , 23- / ; 3 'd (2H, rr) , 7,4 0-7,47 (IH , m) , 7,70-8,30 (2H, 1 3. Γ Cf o), DMSO 1, 55 -1,74 (2H, larg o), 1,88-2, 04 (2H, largo), 3 ,25- 3,55 (2H, largo), 3 f b O J f 3 a, (2 H, largo), 4,46- 4, 54 O-H, m), 5,07 ( 2 H, s) , 6 , 9 5 4 tí f 3 ) f 7,01 Í1H, s ) ✓ 39 0 7, 15 (IH, dt, J = 2,9, 8,8 H z) , 7,21 Ί-7,30 (2H, m) , 7, 40 -7,47 (2H, ra) , 7,86-7,94 (IH, ra rgo), 7,37- 8, 0 5 Π-Η, largo,', 10,1.9 IH, s},DMSO 439 ÍM -H) 4 FAB 391 1, 58 -1,77 (2H, larg o) , 1,91-2, 06 (2 H, j. a r g o) , 3 , 2 8- 235
BMN do ΧΕ § ,dissolvente : 7 ρ 41 Í1H, lai Q 0 í / _< ,45-3,57 (1H, largo), 3,65- 7 77 t - ·- (1 Η, 1cl X" Cj C >, 3 ,82-3,9 4 (1H, largo) , 4,48- -4,5 7 (1H, m) , 5, 0 7 Í2H, ΰ) f 6,95 : 4H, s), 7,11-7,18 ( 1H, ni) , 7 , 23- 7, 30 (2H, m) , 7,40-7 ,47 (1Η, m) , 8,29- 8,32 (1H, τα) , Q f 7 0 (1Η, d, J = 2 ,5 Hz), 8,91 (1Η, y '7 — 2, 0 Ηζ ) f DMSO: 448 (M+H)+ F AB ο, 7 8 -0,93 (2 Η, ία) , 1 , 04-1,26 (6H, rn) , : . p —1 ·Α j. f j. (2H, :Π) y 1,54-: -,7 4 (9 Η, rr .), 1,90-2, 04 ( 2 Η, largo), 3 ,28- Ó ρ 55 (2 Η, m) , 3,66-3 ,95 (4H, m) , 4,46- 4,54 ÍIH, m) , 3 9 2 6, 8 4 / O \ f J - 8,8 H z ) , 6,93 (2 Η, d, J = 8, 8 Hz) , ‘? ' f 45 (!H, C J. p J ----- 4 ,8, 8,4 Hz), 7,60- 7,6 6 (1H, m) , 8, 41 - 8, 4 5 (2H, rn) , D MS' j: 4 53 (M+H)'* FAB 393 41 5 (M+H) '* FAB
3 8 7 (Μ -Η- Η) 1 FAB 1, 0 6 -1,20 ( 2 Η, rn), 1,43-: .,82 (1 0 Η, ít ) , 1, 8 6 -2,0 5 (3 Η, m) , 3,24-3,57 (2h, largo) , 3,6 6 - 3, y 4 ( 4Η, m) 4,51- -4, 55 (1H, m) , 6,85 ( 2ri, d, J - 9,2 Hz), 6,93 (2 Η, d, KA ~ 9,2 Hz), 8,08 (1H, dd, J === X6, 2,4 Hz), 8,66 (16 I, d, ϋ ~ 2,4 Hz) , 8,92 (1Η, d, J - 1,6 Hz) , 13,38-: 3 , 8 4: (1H, largo), D MSO: 455 (M + H) 1 FAB 5-1,90 í 2 Η, j- o z g o), 1,93-2,0 largo), 3,01 -3,15 ( 1H, largo) 7 Q 9 — 4 7 P O f ^ J 3 / (1H, la. rgo), 4,15
3,81 (2Η, d, J 4,; 7 (1H, largo), 5,07 (2 Η, s), 6,88 (2H, d, J = O ·~> 3 9 6 Hz) , 6,94 (2H, d, J - 9,2 Hz ), 7,11-7,18 (1H, m) , I ' f ^ :3-7,29 (2H, m) , 7,39- 7,4 7 (2H , rn) , ‘/,6 2 (1H, ddc i. f J .,2, 2,4:, 8,0 Hz), 8,4 !) - 3 4 5 ( ^ y -r- ^ \ 1H, m),DMSO: 437 (M -i-H) 4 FAB
414 (Μ+ΗΓ FAB
386 (Μ+Η)' FAB 1,10-1,33 (2 Η, m) , 1,45-1,61 (3Η, m) , 1, 75-1,87 (2Η, 236
Ex,Hs. DAT BMH do 1H § (ppm) , dissolvente: EM m/z largo), 2, 64 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,80-3,10 (2H, 2 ò.i. q o) r 3, ./ o ^, z 4 v 3 π, 1 a z g o ) , /,12 /, o 2 (o .n., rn) , /,9o (2H, d, J ------ 8,4 Hz), 7, 58-8, 08 (3H, m.) , 8,43-8,49 (!H, m) , 8, 80- 8, 86 (1H, m), 12, 80-13,30 (1H, m), DMSO: 431 (M+H)4 FAB
[Quadro 62]
Ex,Na. mm do DAT δ (ppra) , dissolvente: EM miz 1, 0 6 -ϊ- r 3 0 (2 H, m) , 7 rr r η o z,00-1,8o (3H, m } y 2f 4 1-2 2 (2 H, m} , 2, 76- 2, 91 (li- largo), 2,93-3 ,07 (1H, 1 argo), 3,92 Λ 05 (1H, la rgo), 4,08 -4,21 ( 1H, largo), 5, 10 40 0 (2H, S) í ‘7 ,94 o 77 A, / O. y í J — w / 0 Hz), ” ,08-7,18 / O \ -d ; ; f m) , 7 7' /1 ·' ! ^ - ~ J 31 (2H, m) , 7,40-7,48 (1H, m) } 1 ?' A- i ± H, d H . 7 zl λ X ^ f 8, 4 Hz) n t 1 , 93-7, 99 (I -H, rn), x a R i Ί H ^ y -J U v d- A yr C λ ϊ y 4, 4 Hz) X f ,62-8 Ί >< f (1K, ;n} , DM SO: 421 (M+H) FAF 1, 08 ~ -L f 31 (2 H, m) , 1,58-1,79 (3H, m ), 2,47-2 r ^ (2 H, m) , 2, 7 6-3 ,05 ( 2 H, largo), 3, 52-4,22 (2H, larc \ ^ / r 5, 10 (2 H, s) f, f , 94 O d, J - 8, 4 Hz), 7 ,08-7,19 i O1 V -3 -- r m) , 401 ' f . ... "/ 31 (2 H, Π.1) , 7,40-7,48 (1H, rn ) , 7,98-8 s 3 Π-Η, m) , 8,56 - 8 ,62 ( 1H, m) , 8,87-8 7^3 \ .J. M f largo ϊ,Γ MS 0: 465 (M+H )'f 'ΆΕ 1, 0 7 -1, 28 I Ο X \ H.‘ Λ Λ f la :go) , 1, 43- -1,60 í 3 H, m), 1 , 2 0 — 1,82 (2H, A. 3. rgo ) 7 / ( - 6 2 ( 2 H, t, J - 7,8 Hz ), 2,7 7-3 ,0 ΓΑ (2 H, /1 Π y larg o) , -s f 32-4, 20 (2H, largo) , /, 0 0 (1H, dd, J = 2,0, 2, 4 Hz) ? ' , 14-7 , 31 ( 511, rn) , 8 0 4 ' 17 vd-rryr dd, J ^ 2, 2, 4 Hz) , 1 Q £ 5 v O -7,54 (1 “í lcllCjO) ^ 7,97-8 ,03 (1H, 1 argo), 1.0, 0 6-1 j- a. 6 (!H f d /rgo) , DMSO : 3 2 7 í M + .H) 4 FAB 403 351 (M+ i'í ! FAB 40 4 3 9 5 (M+ H)" FAB 237
Ex,Hs. DAT BMH do 1H § (ppm) , dissolvente: EM m/z 405 50 3 (M+H)" FAB 406 453 (M+H)" FAB 4:0 7 1,02-1,51 (6H, τα), 1,68-1, 80 (4H, m) , 2,28 (3H, s), 2, 66-2, 74 (2 H, m) , 2, 82-3, 09 (2H, m) , 3,95-4,31 (4H, ra) , 6,43 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,56 (1H, d, J - 8,5 Hz), 7,34 - 7,39 (1H, rn) , 7,65-7,69 (1H, largo), 7,99-8,01 (1H, m), 8,16-8,19 (1H, largo), 8,55 (1H, d, <7 = 2,5 Hz), 8,88 (1H, d, J = 1,9 Hz),DMSO: 452 (M+H)" FAB 4 0 8 502 (M+H)" FAB 4 0 9 369 (M+H)" FAB 410 3 2'7 (M + H)1" FAB 411 441 (M+H)" ESI 412 1,25-1,65 (6H, m.) , 2,25-2, 48 (6H, rn) , 2,57 (2H, t, J ------ 7,8 Hz), 3,36-3,64 (4H, m) , 7,12-7,30 (5H, rn) , 7,68 (1H, s) , 8,03 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,19 (1H, s) , 8,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,90 (1H, d, J - 1,5 Hz), QMSO: 3 9 / (M + H) 1 FAB 413 3,00-3, 75 (6H, rn) , 4,01-4,38 (4H, m) , 5,17 (2H, s), 7,10 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7, 13-7, 21 (1H, m) , 7,27-7,33 (2 H, rn) , 7, 42-7, 49 (1H, rn) , 7,59 (2H, d, J - 8,8 Hz), 7,75 (1H, dd, J 5,2, 7,6 Hz), 7, 97-8, 02 (1H, τα), 8 , fe 2 (1H, d, J - 4 , 4: Hz ) , 8 , 7 0 (1H, O., J — 2 , 4 Hz),DMSO: 422 (M+H)+ FAB 414 432 (M+H)+ FAB 415 431 (M+H)" FAB 416 299 (M+H)" FAB 417 1,3 3 (3H, 5, J - 6,8 Hz), 1,6 0-1, 76 (2H, largo), 1,9ΙΟ, 07 (2 H, largo), 3,30-3,43 (1H, largo), 3,46-3,60 (1H, largo), 3,67-3,75 (XH, largo), 3,83 = 3,96 (1H, largo), 4,35 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4, 47-4, 57 (1H, m) , 238
Ex,Hs. DAT BMH do 1H § (ppm) , dissolvente: EM m/z 5, 07 (2H, s) , 6, 96 (4H, s) , 7, 11-7, 19 (IR, m) , 7, 23-7,30 {2 H, rn) , 7, 40-7, 47 (lli, m) , 7,84 (1H, dd, J -2,4, 8,8 Hz), 8,12 (IH, d, J=== 8,8 Hz!, 8,58 (1H, d, J - 2,4 Hz) , DMSO: 4 95 (M+H) " FAB 418 1,58-1,77 (2H, largo), 1,90-2,08 (2H, largo), 3,28-3,60 (2H, largo), 3,66-3,98 {214, largo), 4,47-4,54 (1H, m) , 5,07 (2H, s) , 6,96 {4H, s), 7,10-7,19 (IH, m) , 7, 21-7,32 (2H, m) , 7,38-7, 49 (IH, τη) , 7,69-7,77 (IH, m) , 8,04 (IH, d, J = 8,6 Hz), 8, 60-8, 70 (IH, rn),DMSO: 46 7 (M+H)" FAB 419 327 {M+HA FAB 420 354 (M+H)" FAB 421 437 (M+H)" FAB 422 437 (M+H)" FAB 423 368 (M+H)" FAB
[Quadro 63]
Ex,H~. DAT BMN do 1H § (ppm},dissolvente: EM m/z 424 369 (M+H)" ESI 42 5 370 (M+H)" FAB 426 383 (M+H)" ESI 427 412 (M+H)" FAB 428 433 (M+H)" FAB 429 384 (M+H)" FAB 430 483 (M+H)" ESI 431 493 (M+H)" ESI 43 2 522 (M+H)" ESI 433 466 (M+H)" EAB 239
Ex,Hs. BMN DAT do 1H § (ppm), dissolvente: EM m/z 434 480 (Μ+ΗΓ ESI 435 43 8 (M-i-H) + ESI 436 42 7 (M -r H) 1 ESI 437 481 (M+R)'’ FAB 240 [Quadro 64]
Ex célula Ex célula Ex célula N° . CI50 de HAAG (nM) N° . CI50 de HAAG (nM) N° . CI50 de HAAG (nM) 002 0,11 108 0, 052 293 0,24 003 0,073 113 0,056 294 0,60 009 0,67 115 0, 052 300 0, 43 010 0,10 116 0, 078 301 0, 40 013 0,27 122 0, 15 302 0,17 014 0,20 124 0,35 303 0, 12 015 0, 033 126 0,58 304 0,24 017 0,18 138 0, 078 313 0, 89 018 0,35 144 0, 093 315 0,51 019 0,072 147 0,28 318 0, 062 021 0,23 149 0, 45 319 0,24 023 0,040 151 0,17 320 0,081 030 0, 19 152 0,18 321 0, 040 033 0,077 154 0,17 322 0, 058 034 0,046 155 0, 061 323 0, 085 036 0,044 159 0,23 324 0,50 037 0,69 160 0,51 325 0,54 038 0, 028 173 0,69 326 0, 13 039 0,30 174 0,60 327 0, 12 042 0, 43 175 0,37 328 0, 42 043 0,21 176 0,84 329 0,39 044 0, 095 179 0, 060 330 0,53 046 0, 41 197 0,11 333 0, 43 047 0, 13 199 0,58 334 0, 048 049 0,10 200 0,30 335 0, 075 051 0,26 206 0,17 338 0,034 053 0, 063 207 0,31 339 0, 12 0 5 5 0, 44 208 0, 13 340 0, 052 061 0,35 218 0, 44 341 0, 078 063 0, 12 225 0, 89 342 0,33 065 0, 41 228 0,22 344 0, 13 066 0, 057 261 0,54 345 0,18 069 0, 095 263 0, 036 346 0,27 070 0, 099 266 0,31 349 0, 054 077 0,071 268 0, 15 351 0, 13 078 0,081 269 0, 081 359 0,52 080 0,044 270 0,17 362 0, 42 081 0,012 272 0, 48 364 0,14 088 0,37 274 0,37 371 0,21 085 0, 44 281 0, 082 372 0, 49 098 0,26 283 0, 43 373 0, 49 099 0, 099 284 0,36 376 0,21 100 0, 035 285 0, 47 378 0,20 101 0, 078 287 0, 031 380 0,35 103 0, 092 289 0, 16 ___-- 104 0, 066 292 0,65 __--- 241 [Quadro 65]
N«. Cottíf». R‘ R4 N*. Cofrsjj. R1 } R1 1 H02C{CH3), H 32 cPenCCHih CONH, 2 Mo4 {CH2) 2NHC0(CHj)j H 33 cHexCH; 3 4-HexOPh (CH,1 jNHCO COjH 34 cHexCBj COjMe 4 4-OctPbNHCO COíH 35 cHexCHj COjH S Ph (0¾) 2CONH COjMe 36 cHexCHj COKHj 6 Ph (CHj) jCONH H 37 cHexfCHj), H 7 Ph (¾) sCONH COaH 38 cHex(CHj)3 COjMe 8 Ph (CHi) «KHCO COjH 39 cHex(CHj)s COjH 9 4-BuPhNHCO COjH j 40 cHexfCHj), CONHj 10 4*HexPhNHCO COjH I 41 Ph(CHj); H U Py2(CH5)iMHCO H 42 Ph(CH2)3 . CONHj 12 Py3(CH2)jNHCO H 43 3*FPh{CHj}3 H Ϊ3 PhfCHjhNHCO CONH? 44 3'FPh(CHj)j COjMe 14 4-BuPh.NHCO í CONHj 45 3-FPh(CHsB COjH 15 PhfCHjhCKCH^ COjH 46 3-FPh(CHj)j CONH2 16 2-BjNCOPhO(CHí)j COJH 47 3-ClPh(CH2)j H 1? 4-(3-FPhCH20)PhO ^—N 48 3-ClPh(CHj)j COjMe IS PhCCHjfe - o ........ 49 3-ClPh(CHj)j COjH 19 !*MeBe»zIM 2(01¾ COjH 50 3-Cl?h(CHj)3 CONHj 20 PhíCH^ COjMe 51 3*NCPh(CH2)j H 21 3-PIPB Ϊ PhíCHj}! C02H 52 3-NCPh(CHa), COjMe 22 COjH 53 3-KCPh(CHj)3 COjH j 23 Mo4€H2 H 54 3-NCPh{CH2)3 CONHj 5 ! 24 Mo4(CHjà COjMe 55 3'MeOPh(CH2)j H ! 25 4-C3-FPhCH2)PIPHRA í (¾¾ COjMe 56 3-MeOPh{CH3)3 COjMe 26 Mo4(CHah COjMe 57 3-MeOPfe(CH2)3 COjH 27 4-(3 -FPhCHjPI PERA 1 (0¾¾ H 58 3-MeOPh(CHj)3 CONHj 28 Mo<CH2h H 59 4-FPhfCHih H 29 cPenfCBiJí H 60 4-FPh(C%)3 COjMe 30 cPcn{CHi>! COjMe 61 4-FPh(CHA COjH 31 cPen(CH2)j COjH 62 4-FPh(CH2)a CONHj 242 [Quadro 66]
R N®. Cotnp, R1 R4 63 4*ClPh(CH?)s H 64 4*ClPhf€Hí)í COjMe 65 ' 4-ClPh(CH2)3 .....CÒjH 66 4~ClPh(CH2'h CONHj 67 4-NCPh(CH2)3 H 68 4-NCPh(CH2)3 CCbMe 69 4-NCPh(CHj)3 COjH 70 4'NCPh(CHi>3 CONHs 71 4*MeOPb(CHi)3 H 72 4-MeOPbfCHj)3 COiMe 73 4-MeOPh(CH2)3 co3h 74 4-MeOPh(CH2)3 CONHj 75 2-FPh(CH2)3 H 76 2-FPh(CH2)3 C02Me 77 .........MmÇBlh.......... co2h 78 2-FPh(CH2>3 conk2 79 2-ClPb(CH2)j H 80 2*ClPh(CHj)j COiMe 81 2-C]PhfCHjH COjH 82 2-aPh(CHj)j conh2 83. 2-NCPh(CHj)s H 84 2-NCPhfCHjH COjMe 85 2-NCPh(CH2)3 COiH 86 2-NCPh(CHj)3 CONHj 87 2-MeOPh(CH2)? H 88 2-MeOPh(CH,P COiMe 89 2-MeOPh(CH3}3 COiH 90 2-MeOPh(CH2)3 conh2 91 X4-ámh(CH2h H 92 },4-díFPh(ÇHj)j..... C02Me 93 3,4-diFPh(CH2)2 co2h 94 3s4-diFPh(CHj)j CONHj
NyO^R1
5 U
N®. Cotnp. R* R4 95 3,5-diFPhfCHA H 96 3,5-diFPhfCH2p CCbMe 97 3,5"diFPh{CH2>3 co2h 98 3,5-diFPh(CHà cgnh2 99 2;15-dsFPli(CH2>3 H 10Ó 2s5-diFPb(CHjF COjMe 101 2,5-diFPhCCHjF COjH 102 2,5-dÍFPh(CH2F CONHj 103 3-NC-$-FPh{CH2}3 H 104 3-NC-5-FPh{CH?'h COjMe. 305 3-NC-5-FPh{CHs)j COjH 106 3-NC-5-FPh(CH2)j CONHj 107 3-FPh(CH2)i H 108 3'ClPh(CH2)2 H 109 3*NCPh(CHi)2 H HO 3-MeOPh{CH2)2 H 111 3 -H2NCGPh{CH jF H 112 3-Me2N€0Ph(CHi)2 H m 3 -PIPE1 COPhCCHjH H 114 3-PYRiU COPh(CH2)j H 115 3-EtNHCOPh(CH2li H 116 3 -Et2HCOPh{CHi)i H 117 3-cHexNHCOPh(CH2)i H 118 4>FPh(CHj)i H 119 4-C!Ph(CHi>i H 120 4-NCPbfCH2li H 121 4-MeOPh{CHili H 122 4-Me2NCOPh(CH2)2 H 123 4-PIPE1 COPh(CHíi2 H 124 4-PYRRlCOPhíCHiH H 125 4-EtNHCOPh(CH2>2 H 126 4-Et2NCOPh(CH2)2 H 243 [Quadro 67]
Ο
Comp, R1 R* 127 4-cHexNHCOPhCCH,), H 128 2-FPh{CHí)j H 129 2-ClPhíCH^ H 130 2-NCPh{CH2>j H | 131 2~MeOPh(OH3), H i 132 3,4-diFPh(CHj)í H | 133 3v4-diFPh(CH?)3 C02Me ! 134 3,4*-diFPh(CHí)í CChH 135 3,4-diFPh(CH2)2 CONHj 136 3,5-diFPhíCH2)2 H 137 3,5-diFPh(CH3)i COsMe 138 3»5*diFPb(CH2)z COjH 139 3}5-diFPh(CH2)j CONHj 140 2!5*diFPh(CH2)2 H 141 2,5-diFPh(CHvh C02Me 142 Z^-diFPhCCHjJj co2h 143 2,5-diFPb(CHz)2 conh2 144 3-Cl-4-FPhíCH,)í H 145 3~Cl-4-FPh<CH2V COíMe 146 3-CI-4-FPh(€H2)2 co2h 147 3-Cl-4-FPh(CH2)2 CONHj 148 3-Cl-5-FPh(CHi)7 H 149 3-CI-5'FPh(CH2)i COjMe 150 3-Cl-5-FPh(CH£h co2h 151 3*Cl-5*PPb(CH;í)j CONHj 152 2-F-5-ClPh(CH3)s H 153 2-F-5-ClPh(CHj)3 C02Me 154 2-F-5-OPMCH2[h CQjH 155 2~F~5-ClPh(CHí)2 CONHj 156 3-MeO-4-FPh(CH3)2 H 157 3-MeO-4-FPhfCH,B COíMe 158 3-MeO-4-FPh(CH3)2 COjH 159 3-MeO-4-FPh(CH2)2 CONHj
N”. Comp. R1 R4 160 3-F-5-MeOPh(CH,)> H 161 3-F*-5-MeOPh(CHj)s COjMe 162 3 -F-5- MeOPh(CH2)j COíH 163 3-F-5-MeOPh(CH2)í CONHí 164 2-F-5 -MeOPhCCHiF H 165 2-F'5-MeOPh(CHj>? COíMe 166 2*F*5*MeOPh{CHj}j COíH 167 2-F-5*MeOPh(CHí)s CONHj 168 2,4-diFPh{CHi]b H 169 2,4-dÍFPhfCHí'h COjMe 170 2,4-djFPh(CH2)j COjH 171 2,4-djFPb(CH2)j CONH2 172 2-F-4-ClPh(CHj)2 H 173 2-F-4*CÍPh(CH2)í C02Me 174 2-F-4*aPhíCH2)2 COjH Ϊ75 2-F-4-CIPh(CH2)j CONHí 176 2-F-4-NCPb(CHj)2 H 177 2-F-4-NCPh{CH2)5 COíMe 178 2-F-4-NCPh(CHj>7. COíH 179 2*F-4-NCPh{CHj)j conh2 180 2*F*4“MeOPh(CH2)2 H m 2-F-4-MeOPh(CHi)3 COíMe 182 2-F-4-MeOPh(CMj)j co2h 183 2-F-4-MeOPh(CH2)j CONHj 184 BIP3(CH2)j H 185 s^fbipscchjIj H 186 S^NCBIPSCCHj)! H 187 3 * -MeOBIP3(CHí)j. H H 188 3 ’,4’ -diFBIP3{CH2)j 189 3 ’-MeO-4,-FBlP3(CHí)j H 190 BP4(CH2}2 H 191 3*-FBIP4(CHí)2 H 192 3’-NCBlP4(CH2)2 H 244 [Quadro 68]
Ns . Corap, R1 4¾ ; Q 3 3'-MeOBIP4 (CH2)2 H 19 4 3 ', 4 '--d.iFBIP4 (CH2)2 H 19 5 3'-MeO-4'-FBIP4 (CH2)2 H 1 Cj £ 3-Pí2Ph (CH2) 2 H 19 7 3-MeQPhNHCO H 1 Q Q 4-MeOPhKHCO H 1 Cj q 3-MeO-4-FPhNHCO H 200 3 - F - 5 --MeOPhKHCO H 201 2-F-5-MeOPhNHCO H 202 3-F-4-MeOPhNHCO H 2 03 2-F-4 -MeOPhKHCO H 204 1-(6-MePy2)PIPE4 (CH2)3 H 205 1-(6-MePy2)PIPE4CH2 H 2 0 6 1-PhCOPIPE4 (CH2)3 H 2 0 7 1-(6-MePi2)PIPE4 (CH2)2 H 2 0 8 1 - ( 6 - Me P i 2 ) PIP E RA 4 (CIi2)3 H 209 1-QUI2PIPE4 (CH.-,) , H 210 1 -1S OQU11PI PE 4 (CH2)3 H 211 I-ISOQUIIPIPERA4 (CH2;3 H 212 1-ΝΆΡ.ΗΊΡΙΡΕ4 (CH2!3 H 213 H 214 ........ comh2 245 R* [Quadro 69] N=] í ' “ Ccrnp. R K* 215 PWCHj), CQitt 216 ^_Pb cõ3h 217 Ph(CH;>; CONHt'CH-jJyOH 218 mcEih COjH "219..... cHe»(CH;>> H *™2ÍF" mcM,-h 22S mcEih H 222 ! i-UemCllih h .331..- J-MeOPhlÇHQ; H 224* ................3-FmCH,)? H 225 3-NCPh(CHà H 226 4-Meí%(CHs>j H 227 4-Me0PfcÇCHj)j H 228 4-FPMCHà H 229 4-NCPh(CHj}j H 230 2-MePh{CHs)s H 23 i 2-MeOPMCHQj H 232 2-FPh(CH3)3 H 233 2-N€Pfe(CHs>í: M 234 3-M.e-44'Ph(CH3}3 H. 235 3-F-5-MePh(CHj)t H 236 2-F 5 MeP«{CH,)j H 23? 3-Μ6Ο-4^(0Ηϊ>ϊ H 238 B-F-í-MeOPhiCHjQ H 235 ?.-F-5-MeOPh(CH;>j H 240 3,4-diFP}i(CBife B 241 3,5diPí%(CHQ3 Π íi 242 Sd-áimíCHnQ H 243 3-iPrOPh(CHj)j H 244 3-NC-4-f'Ph(CHj)j H 245 ^-tBucHexCCHjV, B 246 3~HjHCOPh<CHà B 24? U(6.MeP)'2!PtPE4{CHJ)s H 248 jcHexCH-.OPhCO COKH,
246 [Quadro 70] R1'
R
Na. Comp. R* R4 Í2Í3 284 2-F-S-MePh(CHi)j cómh 3!4-díFPh{CHs)2 cokh3 ! 285 j 3,5-diFPh{CHj}? CONHí ! 286 2,5-diFPMCH^ CONHj I 28? ! 4-tBucHexfCHíF CONHj ! 281 I 3-eHesCHíG^hCO CO.Me 289 3*cHexíCH3)íOPbCO CCbM© 2® 3-cHepCHíOPhCO COjMe : 291 3-PfeCH3ORhOO COsM« 292 4*PhCH,OPhCO co3m© 293 3 -cOctCHí QPhCQ 0¾¾¾ j 294 443-FI%CH2HÍMe)]PííOO COjMe ! 295 443,4-dàFPhCHíN (MeYIPhCQ cgm® j 296 4-f 3,5--dLFPliCH;N (Me)IPhCQ CO;Me | 29? 442,5-ítí.FPFCH7M(Mç:)lPhC0 .co5m« i 298 4-cHexCH'sNfMe)PhCO COjMe ! 299 389 443-F,CPbCH3TPhCÕ CO;Me ^DOMej 301 4-{3-Me0PhCH,0)PhC0 COpMe 3Q2 443-McO-4-FPhCH,0')PhCO CO;Me 303 4424F-5»Me0FljCH30)PhC0 CQjMe 364 " 3§S 443-NCPhCH;0)FhC0 443 J-diFPhCH,0)PhCO' CO,Me [ COjMe 306 4-cHexCHjDPbCO €DsMe m PMCH,0€0 COíMe 30« 4-tBaOPhCO CGjMe 309 4-PhCH7OPbCH5 COjMe 310 4-H,NCOPhOCH5CO COsMe j 311 PbíCHslíOCO COM* 312 3-€i-4-f3-NCPliCKvOWbCO C0M« 313 2-CP443 -NCPbCHaGIPbCO : COjMe 314 4-|3*.F?ííCíisNfMe)lPhCO i COM 1 3IS 4-cHexCH,N(Me}Í%CQ COsH 316 4^*C^hCH3wc6 COM 1 326 333 334 335
4-MsPh( MeOmCHQ, Me CO;Me 323 4-FPMCHA 324 4-XCFbfCHA COjMe l 325 2-McPh(CHQb 2-MeOPhCCHQi 2-FPhíCH3 ,2-HCPb(CH^„
íe I CQsMe j •>M£ COjMe 329lio~ 2-F-5 -MePhÇCH?)?
2-F-S-momCH,h CChMt 3-F>5'Me.QPh(CH;>j COgMe 336 33? 3d-diFPbfCH, jMe 338 4-tBucHexíCHQb COsMe 339 | 3 <HcxCH3OPhCO COjH 34Ô | S-cHexfCHOhOPbCO CdjH 341 | 3 -cHspCFÍ 7QPhCQ COjH 342 i 3-PhCH,OPh€0 COM 343 44%CH»OFhCO CQsH 344 [ 3-cQctCH;QPliCQ 345’.....|44^€3»k31íOFÍjCÒ ' CO^II | COM } 346 4H'3~Me0PlsCB>0'íPbCQ COjfí 347 4-(3'HCPhCHjO}PbCO CQjH | 348 [ 4HPÍ^M2H40)PhC0 COM 349 4»èHdíCHíOFbCD COM 350 | PbCHjQCQ a>íM ! 247 [Quadro 71]
RS
Q
R
Na, Corap, R1 R4 3 51 4-tBuOPhCO co2h 352 4-PhCH20PhCH2 co2h 353 4-H2NC0Pb0CH2C0 co2h 354 Ph (CH2) 2OCO co2h 355 3-C1-4- (3-K'CPhCH20; PhCO COdi 356 2-Cl- 4-(3-NCPhCH20) PhCO C02H 35 7 3-MePh (CH2) 2 co2h 358 3-MeOPh (CH2) 2 co2h 3 5 9 3-FPh (CH2) 2 co2h 360 3-NCPh(CH2) 2 co2h 361 4-tEucHex(CH2; 2 co2h 362 4- { 4--FPh.CH20) PhCO conh2 363 4-(4-FPhCH20) PhCO C02Me 36 4 4-(4-FPhCH20)PhCO co2h 3 6 5; 4-(3,4 -diFPhCH.20) PhCO CONHs 3 6 6 4-(3, 4-diFPhCH20)PhCO C02Me 36 7 4-(2,4-d i F Ph C H 20)PhCO conh2 368 4-(2,4-d iFPhCH20)PhCO C02lhe 369 Ph (CH2) 2 conh2 3 70 Ph (Cn2) 4 conh2 3 71 4-[3-FPhCH2N(Me!]PhCO conh2 3 72 4-[3,4 -diFPhCH2N(Me) ]PhCO c:onh2 3 73 4-[3,5-diFPhCH2N(Me)]PhCO conh2 3 74 4 -[3-MeO-4-FPhCH2N(Me) j FhCO CONHv 3 75 4-[3-F-5-MeOPhCH2N(Me)]PhCO c:onh2 248
Ma, Comp. R1 R4 3 76 'Q /“< ΐ ^ l·- (3-NCPhCH20) PhCO c:onh2 3 77 1-(3-NCPhCH20) PhCO conh2 [Quadro 72]
249 [Quadro 73]
N*. Csrnp, Estrutura 400' 0 o v 401 o ho 0 402 Ό ? 403 o^l 0 KJ Q V 404 1 o 400 9 o 1^ o 406 CH^o o ^n'Y°Y^Y^õm 0 V 250
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os compostos da presente invenção têm uma excelente actividade inibidora de HAAG e são úteis para o tratamento de distúrbios associados a HAAG, especialmente frequência urinária e incontinência urinária, bexiga hiperactiva e/ou dor.
TEXTO LIVRE DA LISTA DE SEQUÊNCIAS 0 requerente está indicado na entrada numérica <223> da SEQ ID N°. 1 na lista de sequências que se segue.
LISTA DE SEQUÊNCIAS <110> Astelias Pharma Inc. iridilo zoto-1- <120> Anel hetrocíclico, não aromático, de incluindo o derivado do éster do ácido carboxí1ico <130> A05067 <15Q> JP2 0 05-A 019 7 <151> 2005-02-17 <150 > JP2 0 05-303 0 6 5 < 151 > 2 0 0 5 -1.0-18 <16 0 > 8 <170> Patente na versão 3,1 <210> 1 <211> 2063 251 :212> ADN : 213 > nomo sapien : 2 2 0 > : 2 21 > CDS :222> ( τα \ / } ιηο ) : 2 2 3 > Inventor; ] .. ò JL J. J. .1. / un; N 3. T. 3 Z 3. k 1. ; Furai e; 'akah ashi, Tats' uhisa: :hika shí; Suzuki, Jotaro ); Sugane, Takasi da., Akio: Sat o
Kanayama, Takatoshi; Kanai Chisato • f ‘ fKentaro; Saitoh, < 4 u 0' tgccgggcgg taggcagcag caggctgaag ggatc tgg gcc gcg ctg cct ggc gcc tcc ggg Trp Ala Ala Leu Pro Gli Ala Ser Gli 10 15 gtg gcg gcg gcc gtg gcc ctg ege tgg Vai Ala Ala Ala Vai Ala Leu Arg Trp 25 30 ggc gcg gtg gtc cgg gcg cga cag aag Gli Ala Vai Vai Arg Ala Arg Gin Lis 40 45 atg gac agg gcg gcg cag ege ttc cgg Met Asp Arg Ala Ala Gin Arg Fen Arg 55 60 tca gag gcg ctg cta gcc ctg ccc ctg Ser Glu Ala Leu Leu Ala Leu Pro Leu 75 cac agt aga gag ctg gcc cct gag gcc His Ser Arg Glu Leu Ala Pro Glu Ala 90 95 aag gcc tgg gaa gtg aac aaa ggg acc Lis Ala Trp Glu Vai Asn Lis Gli Tre 105 110 gct gac tgt gag act cag ctg tet cag Ala Asp Cis Glu Tre Gin Leu Ser Gin 120 125 tat ggc gtc cct gtg age ctc aag gag Tir Gli Vai Pr o Vai Ser Leu Lis Glu 135 140 atg gtg cag tac gag ctg 53 Met Vai Gin Tir Glu Leu 1 5 gtc gcc ctg gcc tgc tgc ttc 101 Vai Ala Leu Ala Cis Cis Fen 20 tcc ggg ege cgg acg gcg cgg 149 Ser Gli Arg Arg Tre Ala Arg 35 cag cga gcg ggc ctg gag aac 197 Gin Arg Ala Gli Leu Glu Asn 50 ctc cag aac cca gac ctg gac 245 Leu Gin Asn Pro Asp Leu Asp 65 70 cct cag ctg gtg cag aag tta 293 Pro Gin Leu Vai Gin Lis Leu 80 85 gtg ctc ttc acc tat gtg gga 141 Vai Leu Fen Tre Tir Vai Gli 100 aac tgt gtg acc tcc tat ctg 389 Asn Cis Vai Tre Ser Tir Leu 115 gcc cca agg cag ggc ctg ctc 437 Ala Pro Arg Gin Gli Leu Leu 130 tgc ttc acc tac aag ggc cag 485 Cis Fen Tre Tir Lis Gli Gin 145 150 252 533 533 gac tcc acg ctg ggc ttg age ctg Asp Ser Tre Leu Gli Leu Ser Leu 155 gac age gta gtg gtg cat gtg ctg Asp Ser Vai Vai Vai His Vai Leu 170 gtg cac acc aat gtt cca cag tcc Vai His Tre Asn Vai Pro Gin Ser 185 190 ccc ctc ttt ggc cag acc gtg aac Pro Leu Fen Gli Gin Tre Vai Asn 200 205 ggg ggc tcc tea ggg ggt gaa ggg Gli Gli Ser Ser Gli Gli Glu Gli 215 220 ccc ctg ggc tta ggc act gat ate Pro Leu Gli Leu Gli Tre Asp Ile 235 tcc ttc tgc ggc ate tgc ggc ctc Ser Fen Cis Gli Ile Cis Gli Leu 250 aag agt ggc ctg aag ggc tgt gtc Lis Ser Gli Leu Lis Gli Cis Vai 265 270 tcc gtg ggc ccc atg gee cgg gac Ser Vai Gli Pro Met Ala Arg Asp 280 285 cga gee ctg ctg tgc gag gac atg Arg Ala Leu Leu Cis Glu Asp Met 295 300 ccc ttg ccc ttc aga gaa gag gtc Pro Leu Pro Fen Arg Glu Glu Vai 315 gtg ggg tac tat gag act gac aac Vai Gli Tir Tir Glu Tre Asp Asn 330 agg cgg gee gtg ctg gag acc aaa Arg Arg Ala Vai Leu Glu Tre Lis 345 350 acg ctg gtt ccc ttc ttg cca age Tre Leu Vai Pro Fen Leu Pro Ser 360 365 ctg t ca aca ggt ggg ctc ttc agt Leu Ser Tre Gli Gli Leu Fen Ser 375 380 aac ttc aaa ggt gat ttc gtg gac Asn Fen Lis Gli Asp Fen Vai Asp aat gaa ggg gtg ccg gcg gag tgc Asn Glu Gli Vai Pro Ala Glu Cis 160 165 aag ctg cag ggt gee gtg ccc ttc Lis Leu Gin Gli Ala Vai Pro Fen 175 180 atg ttc age tat gac tgc agt aac Met Fen Ser Tir Asp Cis Ser Asn 195 cca tgg aag tcc tcc aaa age cca Pro Trp Lis Ser Ser Lis Ser Pro 210 gee ctc ate ggg tet gga ggc tcc Ala Leu Ile Gli Ser Gli Gli Ser 225 230 gga ggc age ate ege ttc ccc tcc Gli Gli Ser Ile Arg Fen Pro Ser 240 245 aag ccc aca ggg aac ege ctc age Lis Pro Tre Gli Asn Arg Leu Ser 255 260 tat gga cag gag gea gtg cgt ctc Tir Gli Gin Glu Ala Vai Arg Leu 275 gtg gag age ctg gea ctg tgc ctg Vai Glu Ser Leu Ala Leu Cis Leu 290 ttc ege ttg gac ccc act gtg cct Fen Arg Leu Asp Pro Tre Vai Pro 305 310 tac acc age tet cag ccc ctg cgt Tir Tre Ser Ser Gin Pro Leu Arg 320 325 tat acc atg ccc tcc ccg gee atg Tir Tre Met Pro Ser Pro Ala Met 335 340 cag age ctt gag gct gcg ggg cac Gin Ser Leu Glu Ala Ala Gli His 355 aac ata ccc cat gct ctg gag acc Asn Ile Pro His Ala Leu Glu Tre 370 gat ggt ggc cac acc ttc cta cag Asp Gli Gli His Tre Fen Leu Gin 385 390 ccc tgc ctg ggg gac ctg gtc tea Pro Cis Leu Gli Asp Leu Vai Ser 400 405 581 629 677 725 773 821 869 917 965 1013 1061 1109 1157 1205 1253 253 395 1301 att ctg aag ctt CCC caa tgg ctt Ile Leu Lis Leu Pro Gin Trp Leu 410 aag cct ctg ctg cca agg ctg tea Lis Pro Leu Leu Pro Arg Leu Ser 425 430 cgt teg gct gga aaa etc tgg gaa Arg Ser Ala Gli Lis Leu Trp Glu 440 445 ege aaa acc gtg att gee cag tgg Arg Lis Tre Vai Ile Ala Gin Trp 455 460 ctg acc ccc atg ctg gee cct gct Leu Tre Pro Met Leu Ala Pro Ala 475 gee aca ggg gee gtc age tac act Ala Tre Gli Ala Vai Ser Tir Tre 490 cct gea ggg gtg gtg cct gtc acc Pro Ala Gli Vai Vai Pro Vai Tre 505 510 cag atg gaa cat tac agg ggc tac Gin Met Glu His Tir Arg Gli Tir 520 525 ctg cag aag ggc atg aag aag agt Leu Gin Lis Gli Met Lis Lis Ser 535 540 tgt gtg gct ctg ccc tgg caa gaa Cis Vai Ala Leu Pro Trp Gin Glu 555 gag gtg gag cga ctg atg acc cct Glu Vai Glu Arg Leu Met Tre Pro 570 aaa gga ctg ctg gee ttc ctg gtg Lis Gli Leu Leu Ala Fen Leu Vai 415 420 gct ttc ctc age aac atg aag tet Ala Fen Leu Ser Asn Met Lis Ser 435 ctg cag cac gag ate gag gtg tac Leu Gin His Glu Ile Glu Vai Tir 450 agg gcg ctg gac ctg gat gtg gtg Arg Ala Leu Asp Leu Asp Vai Vai 465 470 ctg gac ttg aat gee cca ggc agg Leu Asp Leu Asn Ala Pro Gli Arg 480 485 atg ctg tac aac tgc ctg gac ttc Met Leu Tir Asn Cis Leu Asp Fen 495 500 acg gtg act gct gag gac gag gee Tre Vai Tre Ala Glu Asp Glu Ala 515 ttt ggg gat ate tgg gac aag atg Fen Gli Asp Ile Trp Asp Lis Met 530 gtg ggg ctg ccg gtg gee gtg cag Vai Gli Leu Pro Vai Ala Vai Gin 545 550 gag ttg tgt ctg cgg ttc atg cgg Glu Leu Cis Leu Arg Fen Met Arg 560 5 6 5 gaa aag cag t ca tcc tgatggctct Glu Lis Gin Ser Ser 575 ggctccagag cctgctgcca aaccccctgc tctcttcgtc gacctgagac cagcaaggaa aagaagcgcc ctgatccctc tcacactctc atgtcctgca gactccctga cacccccatg tgcagcccag tggggcagag gtctggacct tggcagccca cctagtcagg gcttccgtgt ccatccctgc tgggtatgac gcacagctgc cctctccccc tctggtcccc ataggccaag gcccaactaa cagtcaagaa acaaaaaaaa aaaaaaaaaa a 1349 1397 1445 1493 1541 1589 1637 1685 1733 1782 1842 1902 1962 2022 2063 x O T 1 V. CTA A·-. -L 1 -J / <212 > PRT<213> Home sapiens 254
Trp Ala Ala Leu 10 Pro Vai Ala Ala 25 Ala Vai Gli Ala 40 Vai Vai Arg Met 55 Asp Arg Ala Ala Ser Gli Ala Leu Leu 75 Hi s Ser Arg Glu 90 Leu Lis Ala Trp 105 Glu Vai Ala Asp 120 Cis Glu Tre Tir 135 Gli Vai Pro Vai Asp Ser Tre Leu Gli 155 Asp Ser Vai Vai 170 Vai Vai His Tre 185 Asn Vai Pro Leu 200 Fen Gli Gin Gli 215 Gli Ser Ser Gli Pro Leu Gli Leu Gli 235 Ser Fen Cis Gli 250 Ile Lis Ser Gli 265 Leu Lis Ser Vai 280 Gli Pro Met Arg 295 Ala Leu Leu Cis Pro Leu Pro Fen Arg 315
Gli Ala Ser Gli 15 Vai Ala Leu Arg 30 Trp Ser Ala Arg 45 Gin Lis Gin Gin 60 Arg Fen Arg Leu Ala Leu Pro Leu Pro 80 Ala Pro Glu Ala 95 Vai Asn Lis Gli 110 Tre Asn Gin Leu 125 Ser Gin Ala Ser 140 Leu Lis Glu Cis Leu Ser Leu Asn Glu 160 His Vai Leu Lis 175 Leu Pro Gin Ser 190 Met Fen Tre Vai 205 Asn Pro Trp Gli 220 Glu Gli Ala Leu Tre Asp Ile Gli Gli 240 Cis Gli Leu Lis 255 Pro Gli Cis Vai 270 Tir Gli Ala Arg 285 Asp Vai Glu Glu 300 Asp Met Fen Arg Glu Glu Vai Tir Tre 320
Met Vai Gin Tir Glu Leu 1 5 Ala Leu Ala Cis Cis Fen 20 Gli Arg Arg Tre Ala Arg 35 Arg Ala Gli Leu Glu Asn 50 Gin Asn Pro Asp Leu Asp 65 70 Gin Leu Vai Gin Lis Leu 85 Leu Fen Tre Tir Vai Gli 100 Cis Vai Tre Ser Tir Leu 115 Pro Arg Gin Gli Leu Leu 130 Fen Tre Tir Lis Gli Gin 145 150 Gli Vai Pro Ala Glu Cis 165 Gin Gli Ala Vai Pro Fen 180 Ser Tir Asp Cis Ser Asn 195 Lis Ser Ser Lis Ser Pro 210 Ile Gli Ser Gli Gli Ser 225 230 Ser Ile Arg Fen Pro Ser 245 Tre Gli Asn Arg Leu Ser 260 Gin Glu Ala Vai Arg Leu 275 Ser Leu Ala Leu Cis Leu 290 Leu Asp Pro Tre Vai Pro 305 310 255
Ser Ser Gin Pro Leu Arg Vai Gli Tir Tir Glu Tre Asp Asn Tir Tre 325 330 335 Met Pro Ser Pro Ala Met Arg Arg Ala Vai Leu Glu Tre Lis Gin Ser 340 345 350 Leu Glu Ala Ala Gli His Tre Leu Vai Pro Fen Leu Pro Ser Asn Ile 355 360 365 Pro His Ala Leu Glu Tre Leu Ser Tre Gli Gli Leu Fen Ser Asp Gli 370 375 380 Gli His Tre Fen Leu Gin Asn Fen Lis Gli Asp Fen Vai Asp Pro Cis 385 390 395 400 Leu Gli Asp Leu Vai Ser Ile Leu Lis Leu Pro Gin Trp Leu Lis Gli 405 410 415 Leu Leu Ala Fen Leu Vai Lis Pro Leu Leu Pro Arg Leu Ser Ala Fen 420 425 430 Leu Ser Asn Met Lis Ser Arg Ser Ala Gli Lis Leu Trp Glu Leu Gin 435 440 445 His Glu Ile Glu Vai Tir Arg Lis Tre Vai Ile Ala Gin Trp Arg Ala 450 455 460 Leu Asp Leu Asp Vai Vai Leu Tre Pro Met Leu Ala Pro Ala Leu Asp 465 470 475 480 Leu Asn Ala Pro Gli Arg Ala Tre Gli Ala Vai Ser Tir Tre Met Leu 485 490 495 Tir Asn Cis Leu Asp Fen Pro Ala Gli Vai Vai Pro Vai Tre Tre Vai 500 505 510 Tre Ala Glu Asp Glu Ala Gin Met Glu His Tir Arg Gli Tir Fen Gli 515 520 525 Asp Ile Trp Asp Lis Met Leu Gin Lis Gli Met Lis Lis Ser Vai Gli 530 535 540 Leu Pro Vai Ala Vai Gin Cis Vai Ala Leu Pro Trp Gin Glu Glu Leu 545 550 5 5 5 560 Cis Leu Arg Fen Met Arg Glu Vai Glu Arg Leu Met Tre Pro Glu Lis 5 6 5 570 575 Gin Ser Ser < 21 Ο > 3 <211> 3805
<212 > ADN <213 > Mu s mu seu]. <22 0>
<221> CDS 256 < 2 2 2 > (247) , . (1983< 2 2 3 :> < 4 ϋ Ο > 3 ggttccgcct gaccttgacc cgggcccgcg tttgcagcgg gccttaaaac gttggagctg gctgcgcctg agctgttggt gctggcacgc ctagcttggc cccctccctc gtgcgcgtgc caggaaccgg tctcgctgcc aagcggaat c cgagtcctct gccagaaggg gggcaacggc gcgggcgatc cgggtggcgg gtctaggctt gcgctccccg caggccgggt tcggctgcag gagatc atg gtg ctg age gaa gtg Met Vai Leu Ser Glu Vai 1 5 ggg gtt tgc cta gcc tgc age ttg Gli Vai Cis Leu Ala Cis Ser Leu 15 20 tgg acc agg age cag acc gcc cgg Trp Tre Arg Ser Gin Tre Ala Arg 35 aag cag cga gcc ggc ctg gag acc Lis Gin Arg Ala Gli Leu Glu Tre 50 cgg ctg cag aat cct gac ctg gat Arg Leu Gin Asn Pro Asp Leu Asp 65 70 ctg ctc caa ctg gta cag aag tta Leu Leu Gin Leu Vai Gin Lis Leu 80 85 gct gtg ct c ttt acc tac ctg gga Ala Vai Leu Fen Tre Tir Leu Gli 95 100 acc aac tgt gtg acc tcc tat ctg Tre Asn Cis Vai Tre Ser Tir Leu 115 cag gcc cca cgg cag ggc ctg ctc Gin Ala Pr o Arg Gin Gli Leu Leu 130 gaa tgc ttc age t ac aag ggc cat Glu Cis Fen Ser Tir Lis Gli His 145 150 aac gag ggt gtg aca teg gag agt Asn Glu Gli Vai Tre Ser Glu Ser 160 165 tgg acc gcg ctg tet gga ctc tcc Trp Tre Ala Leu Ser Gli Leu Ser 10 ctg teg gcg gcg gtg gtc ctg cga Leu Ser Ala Ala Vai Vai Leu Arg 25 30 ggc gcg gtg acc agg gcg cgg cag Gli Ala Vai Tre Arg Ala Arg Gin 40 45 atg gac aag gcg gtg cag ege ttc Met Asp Lis Ala Vai Gin Arg Fen 5 5 60 tea gag gcc ttg ctg gct ctg ccc Ser Glu Ala Leu Leu Ala Leu Pro 75 cag agt ggg gaa ctg tcc cca gaa Gin Ser Gli Glu Leu Ser Pro Glu 90 aag gcc tgg gaa gtg aac aaa ggg Lis Ala Trp Glu Vai Asn Lis Gli 105 110 act gac tgt gag act cag ctg tcc Tre Asp Cis Glu Tre Gin Leu Ser 120 125 tat ggc gtc ccc gtg age ctc aag Tir Gli Vai Pro Vai Ser Leu Lis 135 140 gct tcc aca ctg ggc tta agt ttg Ala Ser Tre Leu Gli Leu Ser Leu 155 gac tgt gtg gtg gtg cag gt a ctg Asp Cis Vai Vai Vai Gin Vai Leu 170 60 120 180 240 288 336 384 432 480 528 576 624 672 720 768 257 aag ctg cag gga gct gtg ccc ttt gtg Lis Leu Gin Gli Ala Vai Pro Fen Vai 175 180 atg cta age tat gac tgc agt aac ccc Met Leu Ser Tir Asp Cis Ser Asn Pro 195 ccg tgg aag ccc t cc aag agt cca gga Pro Trp Lis Pro Ser Lis Ser Pro Gli 210 215 gct ctc att gga tet gga ggc tcc cct Ala Leu Ile Gli Ser Gli Gli Ser Pro 225 230 ggc ggc age ate cgg ttc cct tet gee Gli Gli Ser Ile Arg Fen Pro Ser Ala 240 245 aag cct act ggg aac cgc ctc age aag Lis Pro Tre gti Asn Arg Leu Ser Lis 255 260 tat gga cag aca gea gtg cag ctt tet Tir Gli Gin Tre Ala Vai Gin Leu Ser 275 gtg gat age ctg gea ttg tgc atg aaa Vai Asp Ser Leu Ala Leu Cis Met Lis 290 295 ttc cgc ttg gac tcc acc ate ccc ccc Fen Arg Leu Asp Ser Tre Ile Pro Pro 305 310 tac aga agt tet cga ccc ctt cgt gtg Tir Arg Ser Ser Arg Pro Leu Arg Vai 320 325 tac acc atg ccc act cca gee atg agg Tir Tre Met Pro Tre Pro Ala Met Arg 335 340 cag agt ct c gag gct gct ggc cac acg Gin Ser Leu Glu Ala Ala Gli His Tre 3 5 5 aac ata cct tat gee ctg gag gtc ctg Asn lie Pro Tir Ala Leu Glu Vai Leu 370 375 gat ggt ggc tgc tet ttt ctc caa aac Αερ Gli Gli Cis Ser Fen Leu Gin Asn 385 390 ccc tgc ttg ggg gac ctg gtc tta gtg Pro Cis Leu Gli Asp Leu Vai Leu Vai 400 405 aaa aaa ctg ctg age ttc ctg ctg aag Lis Lis Leu Leu Ser Fen Leu Leu Lis 415 420 cac acc aac gtc ccc cag tcc 816 His Tre Asn Vai Pro Gin Ser 195 190 ctc ttt ggc cag acc atg aac 864 Leu Fen Gli Gin Tre Met Asn 200 205 ggt tcc tea ggg ggt gag ggg 912 Gli Ser Ser Gli Gli Glu Gli 220 ctg ggt tta ggc act gac ate 960 Leu Gli Leu Gli Tre Asp Ile 235 ttc tgt ggc ate tgt ggc ctc 1008 Fen Cis Gli Ile Cis Gli Leu 250 agt ggc ctg aag age tgt gtt 1056 Ser Gli Leu Lis Ser Cis Vai 265 270 gtt ggc ccc atg gea cgg gat 1104 Vai Gli Pro Met Ala Arg Asp 280 285 gee cta ctt tgt gag gat ttg 1152 Ala Leu Leu Cis Glu Asp Leu 300 ttg ccc ttc agg gag gag ate 1200 Leu Pro Fen Arg Glu Glu Ile 315 gga tac tat gaa act gac aac 1248 Gli Tir Tir Glu Tre Asp Asn 330 agg gct gtg atg gag acc aag 1296 Arg Ala Vai Met Glu Tre Lis 345 350 ctg gtc ccc ttc tta cca aac 1344 Leu Vai Pro Fen Leu Pro Asn 360 365 teg gea ggt ggg ctg ttc agt 1392 Ser Ala Gli Gli Leu Fen Ser 380 ttc aaa ggc gac ttt gtg gat 1440 Fen Lis Gli Asp Fen Vai Asp 395 ctg aag ctg ccc agg tgg ttt 1498 Leu Lis Leu Pro Arg Trp Fen 410 cct ctg ttt cct cgg ctg gea 1536 Pro Leu Fen Pro Arg Leu Ala 425 430 258 gcc ttt ct c aac agt atg tgt cct cgg tca gcc gaa aag ctg tgg gaa 1584 Ala Fen Leu Asn Ser Met Cis Pro Arg Ser Ala Glu Lis Leu Trp Glu 435 440 445 ctg cag cat gag att gag atg tat cgc cag tcc gtc att gcc cag tgg 1632 Leu Gin Hi s Glu Ile Glu Met Tir Arg Gin Ser Val Ile Ala Gin Trp 450 455 460 aag gca atg aac ttg gac gtg gtg cta acc ccc atg ctg ggt cct gct 1680 Lis Ala Met Asn Leu Asp Val Val Leu Tre Pro Met Leu Gli Pro Ala 46 5 470 475 ctg gat ttg aac gca ccg ggc aga gcc aca ggg gct ate age tac act 1728 Leu Asp Leu Asn Ala Pro Gli Arg Ala Tre Gli Ala Ile Ser Tir Tre 480 485 490 gtt ctc tat aac tgc ctg gac ttc cct gcg ggg gtg gtg cct gtc acc 1776 Vai Leu Tir Asn Cis Leu Asp Fen Pro Ala Gli Val Val Pro Val Tre 495 500 505 510 act gtg acc gct gag gac gat gcc cag atg gaa cac tac aaa ggc tac 1824 Tre Val Tre Ala Glu Asp Asp Ala Gin Met Glu His Tir Lis Gli Tir 515 520 525 ttt ggg gat atg tgg gac aac att ctg aag aag ggc atg aaa aag ggt 1872 Fen Gli Asp Met Trp Asp Asn Ile Leu Lis Lis Gli Met Lis Lis Gli 530 535 540 ata ggc ctg cct gtg gct gtg cag tgc gtg gct ctg ccc tgg cag gaa 1920 Ile Gli Leu Pro Val Ala Val Gin Cis Val Ala Leu Pro Trp Gin Glu 545 550 5 5 5 gag ctg tgt ctg cgg ttc atg cgg gag gtg gaa cgg ctg atg acc cct 1968 Glu Leu Cis Leu Arg Fen Met Arg Glu Val Glu Arg Leu Met Tre Pro 560 565 570 gaa aag cgg cca tct tgagggtcat tcatctgccc agctctggag gacctaaggc 2023 Glu Lis Arg Pro Ser 575 ccatgcgctc tgcactgcag ccccatctat tcaggatcct gccacccatg aggagatgcc 2083 cagcacggga agaggcaacc acctgccctc ccctggactc ctacagaaac ccaggacatg 2143 ccctccataa ccaagtctgg accttgctcc cctttctggt ctactttcca tcctgacccc 2203 ctactctatg tgacagccca gcaggaacga cacgggccaa ggaccaccaa cagtcaaaaa 2263 aagcaatgtg tttctgtatt tttctgggta tttttctatt aggaccttgg aaccagagcc 2232 tgctgagagg gctgtgctgt ccctccagag ctggctgtaa tcatgtcact ctcctgctcc 2383 aaagcctccc taggccatca cccacaaggt agacacaggg acatgtcctt ggcacttggc 2443 tcctgccctt ccttccttgt tcagattggc cccagctttg atggacaccg cccgggtctt 2503 cctccctcat tccacctctc tctcttctga cttggccttt ttacttctct agctgttgta 2563 gagaacaagg tttctctgtg tagccctggc tgtccaggat ctcactctgt agatcaggct 2623 ggctttcagc tcacaaggct gcctgcctgg gtgctgggat taaaggcgtg tgttaccaga 2683 gtctggctgg ctgggatatc ttttagggtc atctctgtaa cccattttct acttacatat 2743 ccacaagtca gaacactgga ctgaggaagg actatgtcac cctggatacc tgtcagggaa 2803 259 cacttacaga gataccagtg tcatcaattt gagcttccca gccaaataag tctcctccag 2863 tctgtgtttg gttagcttgc cagtattgac ctggctcctg acggctcctc catgtaggtt 2923 gtactggcga cctaggatac cccttgtggt gagtgagtga gaccacttgt ggtctgggct 2983 ctgtaaggtt tatcatcaca tgcctagcac ccagcatgtt acctggcact tagtagatag 3043 ccagtcaggc ttgttggagg gatggcagat ttatttctag cgaatccatt ttggcacctc 3103 ccgattactt cctatgccat ccataategg gaattttcag tttgcctctg acctgctacc 3163 tttatctaat ctacttaatt cactttgatt catgaccaca gggacaaata tctctttgtc 3223 tgtgatcaac gtagegcttc ctcctggtca agaaggctgc atgcatcaac ttctaccaac 3283 cctcagctcc tccatacttc ttccacccag cccacaagca cattgaattc ctcccactat 3343 gctcaggata agcaaacaga aacagcccct gcttgaatgg tttctcattc taccagcaac 3403 tgtgtattta cactgtaggt cacacaaatg ctataaagca gaagtccctg ggtatgatga 3463 catcaagcag gctacctggc ccgcaggtca tgtgtgcaag agtaggagta tcagggagtg 3523 ctctctgtgt gaagtgacat gtaagctgga aagctcacag ttaatgggag ccaaggaaca 3583 agtatttcaa gaagagtgga gtcgacttaa acgctgctga tgtaactgga taaggacaag 3643 tgaagggagg gatggagaac tccacctgcc atcattgaat cgagtgccta ctgtttgcca 3703 gacactttac caaaggctgc caaggtcctt gctcttaggg aactcgtttt ctagagagag 3763 ggcatgcaaa taagatcata aataaaataa tttatgctga tg 3805 <210> 4 < 211> 57 9 <212> PR T <213> Mu s muscul U- 3 < 4 0 0 > 4:
Met Vai Leu Ser Glu Vai Trp Tre Ala Leu Ser Gli Leu Ser Gli Vai 1 5 10 15 Cis Leu Ala Cis Ser Leu Leu Ser Ala Ala Vai Vai Leu Arg Trp Tre 20 25 30 Arg Ser Gin Tre Ala Arg Gli Ala Vai Tre Arg Ala Arg Gin Lis Gin 35 40 45 Arg Ala Gli Leu Glu Tre Met Asp Lis Ala Vai Gin Arg Fen Arg Leu 50 55 60 Gin Asn Pro Asp Leu Asp Ser Glu Ala Leu Leu Ala Leu Pro Leu Leu 65 70 75 80 Gin Leu Vai Gin Lis Leu Gin Ser Gli Glu Leu Ser Pro Glu Ala Vai 85 90 95 260
Leu Fen Tre Tir Leu Gli Lis Ala Trp Glu Vai Asn Lis Gli Tre Asn 100 105 110 Cis Vai Tre Ser Tir Leu Tre Asp Cis Glu Tre Gin Leu Ser Gin Ala 115 120 125 Pro Arg Gin Gli Leu Leu Tir Gli Vai Pro Vai Ser Leu Lis Glu Cis 130 135 140 Fen Ser Tir Lis Gli His Ala Ser Tre Leu Gli Leu Ser Leu Asn Glu 145 150 155 160 Gli Vai Tre Ser Glu Ser Asp Cis Vai Vai Vai Gin Vai Leu Lis Leu 165 170 175 Gin Gli Ala Vai Pro Fen Vai His Tre Asn Vai Pro Gin Ser Met Leu 180 185 190 Ser Tir Asp Cis Ser Asn Pro Leu Fen Gli Gin Tre Met Asn Pro Trp 195 200 205 Lis Pro Ser Lis Ser Pro Gli Gli Ser Ser Gli Gli Glu Gli Ala Leu 210 215 220 Ile Gli Ser Gli Gli Ser Pro Leu Gli Leu Gli Tre Asp Ile Gli Gli 225 230 235 240 Ser Ile Arg Fen Pro Ser Ala Fen Cis Gli Ile Cis Gli Leu Lis Pro 245 250 255 Tre Gli Asn Arg Leu Ser Lis Ser Gli Leu Lis Ser Cis Vai Tir Gli 260 265 270 Gin Tre Ala Vai Gin Leu Ser Vai Gli Pro Met Ala Arg Asp Vai Asp 275 280 285 Ser Leu Ala Leu Cis Met Lis Ala Leu Leu Cis Glu Asp Leu Fen Arg 290 295 300 Leu Asp Ser Tre Ile Pro Pro Leu Pro Fen Arg Glu Glu Ile Tir Arg 305 310 315 320 Ser Ser Arg Pro Leu Arg Vai Gli Tir Tir Glu Tre Asp Asn Tir Tre 325 330 335 Met Pro Tre Pro Ala Met Arg Arg Ala Vai Met Glu Tre Lis Gin Ser 340 345 350 Leu Glu Ala Ala Gli His Tre Leu Vai Pro Fen Leu Pro Asn Asn Ile 355 360 365 Pro Tir Ala Leu Glu Vai Leu Ser Ala Gli Gli Leu Fen Ser Asp Gli 370 375 380 Gli Cis Ser Fen Leu Gin Asn Fen Lis Gli Asp Fen Vai Asp Pro Cis 385 390 395 400 Leu Gli Asp Leu Vai Leu Vai Leu Lis Leu Pro Arg Trp Fen Lis Lis 405 410 415 261
Leu Leu Ser Fen Leu Leu Lis Pro Leu Fen Pro Arg Leu Ala Ala Fen 420 425 430 Leu Asn Ser Met Cis Pro Arg Ser Ala Glu Lis Leu Trp Glu Leu Gin 435 440 445 His Glu Ile Glu Met Tir Arg Gin Ser Vai Ile Ala Gin Trp Lis Ala 450 455 460 Met Asn Leu Asp Vai Vai Leu Tre Pro Met Leu Gli Pro Ala Leu Asp 465 470 475 480 Leu Asn Ala Pro Gli Arg Ala Tre Gli Ala Ile Ser Tir Tre Vai Leu 485 490 495 Tir Asn Cis Leu Asp Fen Pro Ala Gli Vai Vai Pro Vai Tre Tre Vai 500 505 510 Tre Ala Glu Asp Asp Ala Gin Met Glu His Tir Lis Gli Tir Fen Gli 515 520 525 Asp Met Trp Asp Asn Ile Leu Lis Lis Gli Met Lis Lis Gli Ile Gli 530 535 540 Leu Pro Vai Ala Vai Gin Cis Vai Ala Leu Pro Trp Gin Glu Glu Leu 545 550 555 560 Cis Leu Arg Fen Met Arg Glu Vai Glu Arg Leu Met Tre Pro Glu Lis 565 570 575 <2I0> c: <211> 2 4 72 <21 2> ADN <213 > Rattus norveçicus < 2 2 0 > < 2 21 > CDS <222> (5G)..(1736) <223 > A O O V 5 ggtttgtgcg agccgagttc tctcgggtgg cggtcggctg caggagatc atg gtg ctg 58
Met Vai Leu 1 age gaa gtg tgg acc acg ctg tet ggg gtc tcc ggg gtt tgc cta gee 106 Ser Glu Vai Trp Tre Tre Leu Ser Gli Vai Ser Gli Vai Cis Leu Ala 5 10 15 262 154 154 tgc age ttg ttg t cg gcg gcg gtg gtc ctg cga tgg acc ggg cgc cag Ci Ξ Ser Leu Leu Ser Ala Ala Vai Vai Leu Arg Trp Tre Gli Arg Gin 20 25 30 35 aag gee cgg ggc gcg gcg acc agg gcg cgg cag aag cag cga gee age Lis Ala Arg Gli Ala Ala Tre Arg Ala Arg Gin Lis Gin Arg Ala Ser 40 45 50 ctg gag acc atg gac aag gcg gtg cag cgc ttc cgg ctg cag aat cct Leu Glu Tre Met Asp Lis Ala Vai Gin Arg Fen Arg Leu Gin Asn Pro 5 5 60 65 gac ctg gac tcg gag gee ttg ctg acc ctg ccc cta ctc caa ctg gta Asp Leu Asp Ser Glu Ala Leu Leu Tre Leu Pro Leu Leu Gin Leu Vai 70 75 80 cag aag tt a cag agt gga gag ctg tcc cca gag gct gtg ttc ttt act Gin Lis Leu Gin Ser Gli Glu Leu Ser Pro Glu Ala Vai Fen Fen Tre 85 90 95 tac ctg gga aag gee tgg gaa gtg aac aaa ggg acc aac tgc gtg acc Tir Leu Gli Lis Ala Trp Glu Vai Asn Lis Gli Tre Asn Cis Vai Tre 100 105 110 115 tcc tat ctg acc gac tgt gag act cag ctg tcc cag gee cca cgg cag Ser Tir Leu Tre Asp Cis Glu Tre Gin Leu Ser Gin Ala Pro Arg Gin 120 125 130 ggc ctg ctc tat ggt gtc cct gtg age ctc aag gaa tgc ttc age tac Gli Leu Leu Tir Gli Vai Pro Vai Ser Leu Lis Glu Cis Fen Ser Tir 135 140 145 aag ggc cac gac tcc aca ctg ggc ttg age ctg aat gag ggc atg cca Lis Gli Hi s Asp Ser Tre Leu Gli Leu Ser Leu Asn Glu Gli Met Pro 150 155 160 tcg gaa tet gac tgt gtg gtg gtg caa gtg ttg aag ctg cag gga gct Ser Glu Ser Asp Cis Vai Vai Vai Gin Vai Leu Lis Leu Gin Gli Ala 165 170 175 gtg ccc ttt gtg cat acc aat gtc ccc cag tcc atg tta age ttt gac Vai Pro Fen Vai His Tre Asn Vai Pro Gin Ser Met Leu Ser Fen Asp 180 185 190 195 tgc agt aac cct ctc ttt ggc cag acc atg aac cca tgg aag tcc tcc Cis Ser As n Pro Leu Fen Gli Gin Tre Met Asn Pro Trp Lis Ser Ser 200 205 210 aag age cca gga ggt tcc tea ggg ggt gag ggg gct ctc att gga tet Lis Ser Pro Gli Gli Ser Ser Gli Gli Glu Gli Ala Leu Ile Gli Ser 215 220 225 gga ggt tcc cct ctg ggt tta ggc act gac att ggc ggc age ate cgg Gli Gli Ser Pro Leu Gli Leu Gli Tre Asp Ile Gli Gli Ser Ile Arg 230 235 240 ttc cct tet gee ttc tgc ggc ate tgt ggc ctc aag cct act ggc aac Fen Pro Ser Ala Fen Cis Gli Ile Cis Gli Leu Lis Pro Tre Gli Asn 245 250 255 cgc ctc age aag agt ggc ctg aag ggc tgt gtc tat gga cag acg gea Arg Leu Ser Lis Ser Gli Leu Lis Gli Cis Vai Tir Gli Gin Tre Ala 260 265 270 275 202 250 298 346 394 442 490 538 586 634 682 730 778 826 874 263 gtg cag ctt tet ctt ggc Vai Gin Leu Ser Leu Gli 280 cta tgc ctg aaa gct cta Leu Cis Leu Lis Ala Leu 295 acc gtg cct ccc ttg ccc Tre Vai Pro Pro Leu Pro 310 ccc ctg cgt gtg ggg tac Pr o Leu Arg Vai Gli Tir 325 cca gct atg agg agg gct Pr o Ala Met Arg Arg Ala 340 345 gct ggc cac acg ctg att Ala Gli Hi Ξ Tre Leu Ile 360 ctg gag gtc ctg tet gcg Leu Glu Vai Leu Ser Ala 375 ttt ctc caa aac ttc aaa Fen Leu Gin Asn Fen Lis 390 ctg ate tta att ctg agg Leu Ile Leu Ile Leu Arg 405 ctc ctg ctg aag cct ctg Leu Leu Leu Lis Pro Leu 420 425 atg cgt cct cgg tea gct Met Arg Pro Arg Ser Ala 440 gag atg tat ege cag tet Glu Met Tir Arg Gin Ser 455 gat gtg ctg ctg acc ccc Asp Vai Leu Leu Tre Pro 470 ccg ggc aga gee aca ggg Pro Gli Arg Ala Tre Gli 485 ctg gac ttc cct gcg ggg Leu Asp Fen Pro Ala Gli 500 505 gac gat gee cag atg gaa Asp Asp Ala Gin Met Glu 520 ccc atg gee cgg gat gtg Pro Met Ala Arg Asp Vai 285 ctg tgt gag cac ttg ttc Leu Cis Glu Hi Ξ Leu Fen 300 ttc aga gag gag gtc t at Fen Arg Glu Glu Vai Tir 315 tat gag act gac aac t at Tir Glu Tre Asp Asn Tir 330 335 ctg ata gag acc aag cag Leu Ile Glu Tre Lis Gin 350 ccc ttc tta ccc aac aac Pro Fen Leu Pro Asn Asn 365 ggc ggc ctg ttc agt gac Gli Gli Leu Fen Ser Asp 380 ggt gac ttt gtg gat ccc Gli Asp Fen Vai Asp Pro 395 ctg ccc age tgg ttt aaa Leu Pro Ser Trp Fen Lis 410 415 ttt cct cgg ctg gea gee Fen Pro Arg Leu Ala Ala 430 gaa aag ctg tgg aaa ctg Glu Lis Leu Trp Lis Leu 445 gtg att gee cag tgg aaa Vai Ile Ala Gin Trp Lis 460 atg ttg ggc cct gct ctg Met Leu Gli 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tgg cag gaa gag ctg tgt ctg agg 1738 Ala Vai Gin Cis Vai Ala Leu Pro Trp Gin Glu Glu Leu Cis Leu Arg 550 5 5 5 560 ttc atg cgg gag gtg gaa cag ctg atg acc cct caa aag cag cca teg 1786 Fen Met Ar g Glu Vai Glu Gin Leu Met Tre Pro Gin Lis Gin Pro Ser 565 570 575 tgagggtcgt tcatccgcca gctctggagg acctaaggcc catgcgctgt gcactgtagc 1846 cccatgtatt caggagccac cacccacgag ggaacgccca gcacagggaa gaggtgtcta 1906 cctgccctcc cctggactcc tgcagccaca accaagtctg gaccttcctc cccgttatgg 1966 totaotttoo atoctgattc cctgcttttt atggcagcca gcaggaatga cgtgggccaa 2026 ggatcaccaa cattcaaaaa caatgcgttt atctattttc tgggtatctc cattagggcc 2086 ctgggaacca gagtgctggg aaggctgtcc agaccctcca gagctggctg taaccacatc 2146 actctcctgc tccaaagcct ccctagttct gtcacccaca agatagacac agggacatgt 2206 ccttggcact tgactcctgt ccttcctttc ttattcagat tgaccccagc cttgatggac 2266 cctgcccctg cacttccttc ctcagtccac ctctctgccg acacgccctt tttatggctc 2326 ctctatttgt tgtggagaca aggtttctct cagtagccct ggctgtccag gacctcactc 2386 tgtagatgag gctggctttc aactcacaag gctgcctgcc tgggtgctgg gattaaaggc 2446 gtatgccacc acaaagaaaa aaaaaa 2472 A tH CM V 6 <211> 5 7 9 < 21 2 > PRT <213> KcL 1t <400 > <
Met Vai Leu Ser Glu Vai Trp Tre 1 5 Cis Leu Ala Cis Ser Leu Leu Ser 20 Gli Arg Gin Lis Ala Arg Gli Ala 35 40 Arg Ala Ser Leu Glu Tre Met Asp 50 55 Gin Asn Pro Asp Leu Asp Ser Glu 65 70
Tre Leu Ser Gli Vai Ser Gli Vai 10 15 Ala Ala Vai Vai Leu Arg Trp Tre 25 30 Ala Tre Arg Ala Arg Gin Lis Gin 45 Lis Ala Vai Gin Arg Fen Arg Leu 60 Ala Leu Leu Tre Leu Pro Leu Leu 75 80 265
Gin Ser Gli Glu 90 Leu Lis Ala Trp 105 Glu Vai Tre Asp 120 Cis Glu Tre Tir 135 Gli Vai Pro Vai Asp Ser Tre Leu Gli 155 Asp Cis Vai Vai 170 Vai Vai His Tre 185 Asn Vai Pro Leu 200 Fen Gli Gin Gli 215 Gli Ser Ser Gli Pro Leu Gli Leu Gli 235 Ala Fen Cis Gli 250 Ile Lis Ser Gli 265 Leu Lis Ser Leu 280 Gli Pro Met Lis 295 Ala Leu Leu Cis Pro Leu Pro Fen Arg 315 Vai Gli Tir Tir 330 Glu Arg Arg Ala 345 Leu Ile Tre Leu 360 Ile Pro Fen Leu 375 Ser Ala Gli Gli Asn Fen Lis Gli Asp 395
Ser Pro Glu Ala 95 Vai Asn Lis Gli 110 Tre Asn Gin Leu 125 Ser Gin Ala Ser 140 Leu Lis Glu Cis Leu Ser Leu Asn Glu 160 Gin Vai Leu Lis 175 Leu Pro Gin Ser 190 Met Leu Tre Met 205 Asn Pro Trp Gli 220 Glu Gli Ala Leu Tre Asp Ile Gli Gli 240 Cis Gli Leu Lis 255 Pro Gli Cis Vai 270 Tir Gli Ala Arg 285 Asp Vai Glu Glu 300 His Leu F en Tre Glu Glu Vai Tir Arg 320 Tre Asp Asn Tir 335 Tre Glu Tre Lis 350 Gin Arg Leu Pro 365 Asn Asn Ile Leu 380 Fen Ser Asp Gli Fen Vai Asp Pro Cis 400
Gin Leu Vai Gin Lis Leu 85 F en Fen Tre Tir Leu Gli 100 Cis Vai Tre Ser Tir Leu 115 Pro Arg Gin Gli Leu Leu 130 F en Ser Tir Lis Gli His 145 150 Gli Met Pro Ser Glu Ser 165 Gin Gli Ala Vai Pro Fen 180 Ser Fen Asp Cis Ser Asn 195 Lis Ser Ser Lis Ser Pro 210 Ile Gli Ser Gli Gli Ser 225 230 Ser Ile Arg Fen Pro Ser 245 Tre Gli Asn Arg Leu Ser 260 Gin Tre Ala Vai Gin Leu 275 Ser Leu Ala Leu Cis Leu 290 Leu Asp Pro Tre Vai Pro 305 310 Ser Ser Arg Pro Leu Arg 325 Met Pro Ser Pro Ala Met 340 Leu Glu Ala Ala Gli His 355 Pro Tir Ala Leu Glu Vai 370 Gli Arg Ser F en Leu Gin 385 390 266
Leu Gli Asp Leu Ile Leu Ile Leu 405 Leu Leu Ser Leu Leu Leu Lis Pro 420 Leu Asn Ser Met Arg Pro Arg Ser 435 440 His Glu Ile Glu Met Tir Arg Gin 450 455 Met Asn Leu Asp Vai Leu Leu Tre 465 470 Leu Asn Tre Pro Gli Arg Ala Tre 485 Tir Asn Cis Leu Asp Fen Pro Ala 500 Tre Ala Glu Asp Asp Ala Gin Met 515 520 Asp Ile Trp Asp Ile Ile Leu Lis 530 535 Leu Pro Vai Ala Vai Gin Cis Vai 545 550 Cis Leu Arg Fen Met Arg Glu Vai 5 6 5 Gin Pro Ser
Arg Leu Pro Ser Trp Fen Lis Arg 410 415 Leu Fen Pro Arg Leu Ala Ala Fen 425 430 Ala Glu Lis Leu Trp Lis Leu Gin 445 Ser Vai Ile Ala Gin Trp Lis Ala 460 Pro Met Leu Gli Pro Ala Leu Asp 475 480 Gli Ala Ile Ser Tir Tre Vai Leu 490 495 Gli Vai Vai Pro Vai Tre Tre Vai 505 510 Glu Leu Tir Lis Gli Tir Fen Gli 525 Lis Ala Met Lis Asn Ser Vai Gli 540 Ala Leu Pro Trp Gin Glu Glu Leu 555 560 Glu Gin Leu Met Tre Pro Gin Lis 570 575 < 2 1 0 > '7 <211 > 2300 <212 :> ADN <213 > Sus scrofa <220> < 2 21 > CDS <222 > / O í‘\ \ ( Ί '1 a \ <223> <400 > Ί cggtcctcgg tgggagatc atg gtg cag gaa
Met Vai Gin Glu 1 gaa ctg tgg gct gcg ttc tcc 52
Glu Leu Trp Ala Ala Fen Ser 5 10 267 ggc ccc tcc ggg gtt gcc Gli Pro Ser Gli Vai Ala 15 gcc ctg cgt tgg tcc agt Ala Leu Arg Trp Ser Ser 30 gcg cga cag agg cag caa Ala Arg Gin Arg Gin Gin 45 cag ege ttc cgg ctc cag Gin Arg Fen Arg Leu Gin 60 65 gcc ctg cca ctg cct cag Ala Leu Pro Leu Pro Gin 80 tct cca gag gct gtg ctc Ser Pro Glu Ala Vai Leu 95 aac aga ggg acc aac tgc Asn Arg Gli Tre Asn Cis 110 cag ctg tgc cag gcg ccc Gin Leu Cis Gin Ala Pro 125 age ctc aag gag tgc ttc Ser Leu Lis Glu Cis Fen 140 145 ttg age cgg aac cag ggg Leu Ser Arg Asn Gin Gli 160 cag gtg ctg aaa ctg cag Gin Vai Leu Lis Leu Gin 175 ccc cag tcc atg ttc age Pro Gin Ser Met Fen Ser 190 acc acg aac cca tgg atg Tre Tre Asn Pro Trp Met 205 ggt gag ggg gcc ctc att Gli Glu Gli Ala Leu Ile 220 225 acc gac ate ggg ggc age Tre Asp Ile Gli Gli Ser 240 tgc ggc ate aaa ccc acg Cis Gli Ile Lis Pro Tre 255 ctg gcc tgc tgc ttg gtg Leu Ala Cis Cis Leu Vai 20 ege cgg atg gcg cgg ggc Arg Arg Met Ala Arg Gli 35 gcg gcc ctg gag acc atg Ala Ala Leu Glu Tre Met 50 5 5 aac ccc gat ctg gac teg Asn Pro Asp Leu Asp Ser 70 ctg gta cag aag gta cga Leu Vai Gin Lis Vai Arg 85 ttt tcc tac ctg caa aag Fen Ser Tir Leu Gin Lis 100 gtg acc acc tac ctg gea Vai Tre Tre Tir Leu Ala 115 ggg cag ggc ctg ctc tac Gli Gin Gli Leu Leu Tir 130 135 age tgc aag ggc cat gac Ser Cis Lis Gli His Asp 150 aca cca gea gaa tgt gac Tre Pro Ala Glu Cis Asp 165 ggt gct gtg cct ttc gtg Gli Ala Vai Pro Fen Vai 180 tat gac tgc agt aac ccc Tir Asp Cis Ser Asn Pro 195 teg tcc aag age ccg ggc Ser Ser Lis Ser Pro Gli 210 215 gct gct gga ggc tcc cca Ala Ala Gli Gli Ser Pro 230 ate ege ttt ccc tcc gcc Ile Arg Fen Pro Ser Ala 245 ggg aac ege ate age aag Gli Asn Arg Ile Ser Lis 260 gea Ala gcg Ala 25 gcc Ala ttg Leu 100 gcg Ala 40 gcg Ala gcc Ala cgg Arg 148 gac Asp aag Lis gcg Ala gcg Ala 196 gag Glu atg Met ctg Leu ctg Leu 75 244 agt Ser ggg Gli gag Glu 90 ctg Leu 292 gcc Ala tgg Trp 105 gaa Glu gtg Vai 340 gac Asp 120 tgt Cis gag Glu gct Ala 388 ggt Gli gtc Vai ccc Pro gtc Vai 436 tcc Ser acg Tre ctg Leu ggc Gli 155 484 tgc Cis gtg Vai gtg Vai 170 gtg Vai 532 cac His acc Tre 185 aac Asn gtc Vai 580 ctc Leu 200 ttt Fen ggc Gli cag Gin 628 ggc Gli tcc Ser teg Ser gga Gli 676 ctg Leu ggc Gli tta Leu ggc Gli 235 724 ttc Fen tgt Cis ggc Gli 250 ate Ile 772 agt Ser ggt Gli ctg Leu aag Lis 820 265 268 ggc tet gtc tat gga cag Gli Ser Vai Tir Gli Gin 270 ccg cgg gac gtg gag age Ala Arg Asp Vai Glu Ser 285 gaa gac atg ttc ege ctg Glu Asp Met Fen Arg Leu 300 305 gag gag gtc tac gea age Glu Glu Vai Tir Ala Ser 320 acc gac aac tac acc atg Tre Asp Asn Tir Tre Met 335 gag acc aag cgg age ctt Glu Tre Lis Arg Ser Leu 350 ctg ccg gcc aac ata ccc Leu Pr o AI a Asn Ile Pro 365 cct ttc agt gat ggt ggg Leu Fen Ser Asp Gli Gli 380 385 tac gtg gac tcc tgc tta Tir Vai Asp Ser Cis Leu 400 aaa tgg ctt aaa gga ctg Lis Trp Leu Lis Gli Leu 415 agg ttg gea ggc ttt ctc Arg Leu Ala Gli Fen Leu 430 ctc tgg gaa ctg cag cac Leu Trp Glu Leu Gin His 445 gcc cag tgg cga gcg ctg Ala Gin Trp Arg Ala Leu 460 465 age cct gcc cta gac ttg Ser Pro Ala Leu Asp Leu 480 age tac acg ctg ctc tac Ser Tir Tre Leu Leu Tir 495 cct gtc acc acg gtg act Pr o Vai Tre Tre Vai Tre 510 gta gea gtg cag ctc t ca Vai Ala Vai Gin Leu Ser 275 ctg gcc ctg tgc ctg cgt Leu Ala Leu Cis Leu Arg 290 295 gac ccc acg gtg cct ccc Asp Pro Tre Vai Pro Pro 310 tet cgg ccc ctg cgt gtc Ser Arg Pro Leu Arg Vai 325 ccc acg ccg gcc atg agg Pro Tre Pro Ala Met Arg 340 gag gct gcg ggc cac acg Glu Ala Ala Gli His Tre 355 cac gct ctg gag gcc ctg His Ala Leu Glu Ala Leu 370 375 aag agg ttg cta cag aac Lis Arg Leu Leu Gin Asn 390 ggg gac ctg ate tea att Gli Asp Leu Ile Ser Ile 405 ctg gct ttc atg ctg agg Leu Ala Fen Met Leu Arg 420 age age ctg agg cct cgg Ser Ser Leu Arg Pro Arg 435 gag att gag atg tac cgt Glu Ile Glu Met Tir Arg 450 455 gac ctg gat gtg gtg cta Asp Leu Asp Vai Vai Leu 470 aat gcc cca ggc aag gcc Asn Ala Pro Gli Lis Ala 485 aac tgc ctg gac ttc ccc Asn Cis Leu Asp Fen Pro 500 gcc gag gac gag 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cgg ttc atg cgg gag gtg gag cga ctg Trp Gin Glu Glu Leu Cis Leu Arg Fen Met Arg Glu Vai Glu Arg Leu 560 565 570 atg gct cct ggg cgg cag ccc tcc tgac cgctgc ccgcccggcc ccccaggacc Met Ala Pro Gli Arg Gin Pro Ser 575 tgagacccac tggatccgcg cccagcggag tcaggacaca actgccaccg tgcaagaaaa tgttcaacct caggcagagg cttcccggtc tctccccctc gcccctgcca gaagcccaga accactgagt ctggaccttg ctcttcccgt ggtccctgct ctgccctgac cccgccaatg tggcagctag tgggtatgac atggcaaagg ccccccaacc gtcaaaaacc ggttcctggt ctccatactt tctggcagtc gttgttaggg cagtgggggt tggagacctg accttctgga acccgactcc agccatgt cc gtctcgtgct gcagaagctt ctctggtcct cgtcactcac gggcagacac cggcttctcc gagtgggcct tgcagcccag gacttcaccc cgccgccccc agcctaagcc ctactttgcg aggcattgtc ttctctcctg ccctctgctg agggtgccct ttctgctcct ctaccattaa atcctttgag gccc 1636 1684 1732 1786 1846 1906 1966 2026 2086 2146 2206 2266 2300
<210> 8 <211> 579 <212> PRT <21 3> S US í"* v' £ a <ãQ 0 la 8 Met Vai Gin Glu Glu Leu Trp 1 5 Ala Leu Ala Cis Cis Leu Vai 20 Ser Arg Arg Met Ala Arg Gli 35 Gin Ala Ala Leu Glu Tre Met 50 55 Gin Asn Pro Asp Leu Asp Ser 65 70
Ala Ala Fen Ser Gli Pro Ser Gli 10 15 Ala Ala Ala Leu Ala Leu Arg Trp 25 30 Ala Ala Ala Arg Ala Arg Gin Arg 40 45 Asp Lis Ala Ala Gin Arg Fen Arg 60 Glu Ala Leu Leu Ala Leu Pro Leu 75
Vai Ser Gin Leu Pro 80 270
Gin Leu Vai Gin Lis Vai Arg Ser Gli Glu Leu Ser Pro Glu Ala Vai 85 90 95 Leu Fen Ser Tir Leu Gin Lis Ala Trp Glu Vai Asn Arg Gli Tre Asn 100 105 110 Cis Vai Tre Tre Tir Leu Ala Asp Cis Glu Ala Gin Leu Cis Gin Ala 115 120 125 Pro Gli Gin Gli Leu Leu Tir Gli Vai Pro Vai Ser Leu Lis Glu Cis 130 135 140 Fen Ser Cis Lis Gli His Asp Ser Tre Leu Gli Leu Ser Arg Asn Gin 145 150 155 160 Gli Tre Pro Ala Glu Cis Asp Cis Vai Vai Vai Gin Vai Leu Lis Leu 165 170 175 Gin Gli Ala Vai Pro Fen Vai His Tre Asn Vai Pro Gin Ser Met Fen 180 185 190 Ser Tir Asp Cis Ser Asn Pro Leu Fen Gli Gin Tre Tre Asn Pro Trp 195 200 205 Met Ser Ser Lis Ser Pro Gli Gli Ser Ser Gli Gli Glu Gli Ala Leu 210 215 220 Ile Ala Ala Gli Gli Ser Pro Leu Gli Leu Gli Tre Asp Ile Gli Gli 225 230 235 240 Ser Ile Arg Fen Pro Ser Ala Fen Cis Gli Ile Cis Gli Ile Lis Pro 245 250 2 5 5 Tre Gli Asn Arg Ile Ser Lis Ser Gli Leu Lis Gli Ser Vai Tir Gli 260 265 270 Gin Vai Ala Vai Gin Leu Ser Vai Gli Pro Met Ala Arg Asp Vai Glu 275 280 285 Ser Leu Ala Leu Cis Leu Arg Ala Leu Leu Cis Glu Asp Met Fen Arg 290 295 300 Leu Asp Pro Tre Vai Pro Pro Leu Pro Fen Asn Glu Glu Vai Tir Ala 305 310 315 320 Ser Ser Arg Pro Leu Arg Vai Gli Tir Tir Glu Tre Asp Asn Tir Tre 325 330 335 Met Pro Tre Pro Ala Met Arg Arg Ala Leu Leu Glu Tre Lis Arg Ser 340 345 350 Leu Glu Ala Ala Gli His Tre Leu Ile Pro Fen Leu Pro Ala Asn Ile 355 360 365 271
Pro His Ala Leu Glu Ala Leu Ser Tre Gli Gli Leu Fen Ser Asp Gli 370 375 380 Gli Lis Arg Leu Leu Gin Asn Fen Glu Gli Asp Tir Vai Asp Ser Cis 385 390 395 400 Leu Gli Asp Leu Ile Ser Ile Leu Arg Leu Pro Ser Trp Fen Lis Gli 405 410 415 Leu Leu Ala Fen Met Leu Arg Pro Leu Leu Pro Arg Leu Ala Gli Fen 420 425 430 Leu Ser Ser Leu Arg Pro Arg Ser Ala Gli Lis Leu Trp Glu Leu Gin 435 440 445 His Glu Ile Glu Met Tir Arg His Ser Vai Ile Ala Gin Trp Arg Ala 450 455 460 Leu Asp Leu Asp Vai Vai Leu Tre Pro Met Leu Ser Pro Ala Leu Asp 465 470 475 480 Leu Asn Ala Pro Gli Lis Ala Tre Gli Ala Vai Ser Tir Tre Leu Leu 485 490 495 Tir Asn Cis Leu Asp Fen Pro Ala Gli Vai Vai Pro Vai Tre Tre Vai 500 505 510 Tre Ala Glu Asp Glu Ala Gin Met Glu His Tir Lis Gli Tir Fen Gli 515 520 5 2 5 Asp Ile Trp Asp Lis Vai Vai Gin Lis Ala Met Lis Arg Ser Vai Gli 530 535 540 Leu Pro Vai Ala Vai Gin Cis Vai Ala Leu Pro Trp Gin Glu Glu Leu 545 550 555 560 Cis Leu Arg Fen Met Arg Glu Vai Glu Arg Leu Met Ala Pro Gli Arg 565 570 575
Gin Pro Ser
Lisboa, 26 de Novembro de 2013. 272

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de compreender um derivado de heterocíclico-l-carboxilato de piridilo, não aromático, contendo azoto, de fórmula geral (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para se utilizar num processo de tratamento de frequência urinária, incontinência urinária, bexiga hiperactiva e/ou dor: R V R‘ ,2 ( (I) O M R [os símbolos na fórmula (I) têm os seguintes significados: HET1 representa um anel heterocíclico, não aromático, com 5 a 7 átomos no núcleo, contendo azoto, R1, R2 e R3 têm significados iguais ou diferentes, representando, cada um (D H, (2) OH, (3) HO-CO-, (alquil inferior)-0-C0-, aril-(alquil inferior)-0-C0- ou H2N-C0-aril-(alquil inferior)-O-CO-, (4) ciano, (5) (alquil inferior)-C0-, (6) oxo (=0), (7) uma fórmula [R101-(0) ml ] m2-[ALQ1 eventualmente substituído com 0H]-(0)nl-, (ml e nl são iguais ou diferentes, representando, cada um, 0 ou 1, 1 m2 representa de 1 a 5, ALQ1 representa alcileno inferior, alcenileno inferior ou alcinileno inferior, R101 representa (i) H, (ii) Arla eventualmente substituído com, pelo menos, um substituinte seleccionado no grupo que consiste em: (a) h2n-, (b) halogéneo, (c) ciano, (d) carboxilo eventualmente esterifiçado, (e) um grupo R1011aR102aN-CO· ~~ r (f) HET2, (g) Arla eventualmente substituído com halogéneo, ciano, OH, (alquil inferior)-0- ou alquilo inferior, Arla representa arilo, (h) alquilo inferior, (j) OH, (k) (alquil inferior)-0- eventualmente substituído com Arla ou halogeno-Arla, (l) HET2-C0- eventualmente substituído com halogéneo, Arla ou HETArla, HET2 representa um anel heterocíclico contendo azoto, HETArla representa heteroarilo contendo azoto, (s) HET2-CONR1011a-, (t) H2NC0NH- e 2 (iii) (u) carboxil-ALQ2a eventualmente esterifica- do, ALQ2a representa alquilo inferior ou alcenilo inferior, ALQ2a eventualmente substituído com um grupo R1011aR1012aN ou Arla, R1011a e R1012a são iguais ou diferentes, representando, cada um (a) H, (b) cALQ, cALQ representa um cicloalquilo, (c) ALQ2a eventualmente substituído com halogéneo, cALQ, OH, (alquil inferior)-0- ou Arla, ou (d) Arla-S02- eventualmente substituído com halogéneo, (iv) HET2 eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em (a) ALQ2a eventualmente substituído com Arla ou halogeno-Arla, (b) Arla, (c) HETArla eventualmente substituído com alquilo inferior, (d) Arla-C0- ou halogeno-Arla-CO-, (V) (vi) cALQ eventualmente substituído com ALQ2a, ou carboxilo eventualmente esterifiçado, 3 (na qual, quando m2 está entre 2 e 5, então os radicais [R101-(O)ml] podem ser iguais ou diferentes), (8) um grupo R102-ALQ1N (R103) -C0-, (R102 representa (i) H, (ii) cALQ, (iii) HETArla, ou (iv) Arla eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em (a) HO, (b) ALQ2a-0-, (c) CALQ-ALQ^O-, (d) cALQ-Arla-ALQ (e) Arla-ALQ2-0-, 10 3 R representa (i) H, (ii) cALQ, (iii) ALQ2a eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em (a) HET2, (b) Arla, e (c) halogeno-Arla, (iv) HETArla, ou 4 (v) Arla-[CO]ml eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em (a) cALQ, (b) H2N, (c) um grupo R1011aR1012aN-CO-, ou (d) ALQ2a, (9) um grupo R104aR105aN-[CO] ml-ALQ1-, (R100a e R105a S~Q iguais ou diferentes, representando, cada um, um grupo R ), (10) um grupo R106-ALQ3-L1-, (R106 representa (i) um grupo R101-(O)ml-, (ii) um grupo R104aR105aN-, (iii) um grupo ALQ2a-CONH-, ou (iv) um grupo Arla-CONH-, ALQ3 representa alcileno inferior, alcenileno inferior ou cicloalcileno, L1 representa -C(=0)- ou -S02-, (11) ALQ2a-C0NH- eventualmente substituído com Arla, (12) Arla substituído com halogéneo, (13) um grupo [R107-(O) ml ] m2-Ar2-(O) nl-, (Ar2 representa arileno, R107 representa 5 1 H, 2 (ii) halogéneo, (iii) ALQ2a eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em (a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) HO, CALQ, HET2, Arla eventualmente substituído com halogéneo, alquilo inferior, (alquil inferior)-0-, um grupo RioiiaRioi2aN_ [C0]p-, ciano ou carboxilo eventualmente esterifiçado, carboxilo eventualmente esterifiçado, HET2-[C0]p- eventualmente substituído com um grupo R1011aR1012aN-[CO] p- e um grupo R1011aR1012aN-[CO] p-, p indica 0 ou 1, (iv) um grupo R1011aR1012aN-[CO] p- ou (V) um grupo R1011aR1012aN-[CO] p-Arla, na qual, quando m2 está entre 2 e 5, então os radicais [R107-(O)ml] podem ser iguais ou diferentes e ainda o grupo [R107 -(0)mi; ] m2 pode ser met ilenodioxi para formar um anel), (14) um grupo [R107-(0) ml ] m2-Ar2-N (R103)-CO-, (na qual, quando m2 está entre 2 e 5, então os radicais [R107-(O)ml] podem ser iguais ou diferentes), (15) um grupo [R1011aR1012aN-[CO] ml ] m2-Ar2-(0) nl-, (na qual, quando m2 está entre 2 e 5, então os radicais [R1011aR1012aN-[CO] ml ] podem ser iguais ou diferentes), 6 (16) um grupo [R108]m2-Ar2-L2-, [R108 representa (i) H, (ii) halogéneo, (iii) HO, (iv) cALQ-O-, (v) um grupo R109-ALQ1-(0) ml-, (R109 representa (a) H, (b) cALQ, (c) Arla eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em d') halogéneo, (2') ciano, (3') no2, (4') ALQ2a eventualmente substituído com halogéneo, (5') HO, (6') ALQ2a-0- eventualmente substituído com halogéneo, (7') carboxilo eventualmente esterificado ou (8Ί um grupo R104aR105aN- ' r (d) HETArla ou (e) um grupo R104aR105aN-[C0] ml-) r 1013π1014ΛΤ um grupo R R N-, e R1014 sao iguais ou diferentes, representando, cada um 7 (i) H, (ii) ALQ2a, (iii) cALQ-ALQ1-, OU (iv) Arla-ALQ2- eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em (lf) halogéneo, (2') ciano, (3Ί ALQ2a eventualmente substituído com halogéneo, (4Ί ALQ2a-0- eventualmente com halogéneo, substituído (vii) HET3-(0)ml- eventualmente substituído com alquilo inferior, L3 representa -C0- ou -S(0)q-, q indica 0, 1 ou 2, na qual, quando m2 está entre 2 e 5, então os radicais [R108] podem ser iguais ou diferentes], (17) um grupo [R101] m2-Ar3-CONH-, (na qual, quando m2 está entre 2 e 5, então os radicais [R101] podem ser iguais ou diferentes), (18) um grupo [R111 ] m2-HETAr3-(O) ml-, (R111 representa 8 1 H, (ii) halogéneo, 2 (iv) um grupo R103a-(0) nl-, R103a representa 3 (iii) oxo (=0) ou (i) Η, (ii) CALQ, (iii) ALQ2a eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em (a) HET2, (b) Arla, (c) cALQ, e (d) halogeno-Arla, (iv) HETAr la ou (V) Arla eventualmente pelo menos substituído com um substituinte seleccionado no grupo que consiste em (a) cALQ, (b) H2N, e (c) um grupo RioiiaRioi2aN-CO-, heteroarileno HETAr representa contendo azoto, na qual, quando m2 está entre 2 e 5, então os radicais [R111 ] podem ser iguais ou diferentes), (19) uma fórmula [R112 ] m2-HETAr2-N (R103)-C0-, (R112 representa (i) H, (ii) cALQ, (iii) ALQ2a, ou (iv) Arla eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em (a) halogéneo, 9 (b) HO, (c) ALQ2a-0- e (d) Arla-ALQ1-0- na qual, quando m2 está entre 2 e 5, então os radicais [R112] pode ser iguais ou diferentes, (20) uma fórmula [R108]m2-HETAr2-L2-, (na qual, quando m2 está entre 2 e 5, então os radicais [ R10 8 ] podem ser iguais ou diferentes), desde que, quando qualquer um dos grupos R1, R2 e R3 representa um grupo [R111 ]m2-HETAr2-(O)ml- e quando ml representa 0, então os grupos remanescentes R1, R2 e R3 representam H; R4, R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes, representando, cada um (D H, (2) halogéneo, (3) carboxilo eventualmente esterifiçado, (4) HO, (5) um grupo R113-ALQ4-(O) m3-, (ALQ4 representa alcileno inferior, alcenileno inferior ou alcinileno inferior, m3 indica 0 ou 1, R113 representa (iv) (v) 10 1 H, 2 (ii) HO, 3 (iii) (alquil inferior)-O- eventualmente 4 substituído com carboxilo 5 eventualmente esterifiçado, 6 carboxilo eventualmente esterifiçado, 7 (alquil inferior)-CO-O- ou (vi) um grupo R104bR105bN-[CO] m3- (os radicais R104b e R105b são iguais ou diferentes, representando, cada um, um grupo R ), (6) R114R115N (R114 e R115 sao iguais ou diferentes, representando, cada um, (i) H, ou (ii) ALQ2b eventualmente substituído com um grupo R104bR105bN, ALQ2b representa alquilo inferior ou alcenilo inferior), (7) um grupo R116-(ALQ4) n2-N (R117)-C0-, (n2 indica 0 ou 1, R116 representa (i) H, (ii) HO, (iii) (alquil inferior)-0-, (iv) carboxilo eventualmente esterifiçado, (v) um grupo R104bR105bN-[CO] m3-, (vi) Arlb eventualmente substituído com (a) OH ou (b) ALQ2b-0-, Arlb representa arilo, (vii) HET3 eventualmente substituído com um grupo R104bR105bN-[CO] m3- ou carboxilo eventualmente esterifiçado, HET3 representa um anel heterocíclico (vííí: contendo azoto, ) Arlb eventualmente substituído com um grupo R104bR105bN-[C0]m3- ou (Íx) S03H), 11 R117 representa (i) H ou (ii) ALQ2b eventualmente substituído com Arlb) , (8) Arlb eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em carboxilo eventualmente esterif içado e um grupo R1011bR1012bN-[ (CO) ] m3-, R1011b e R1012b são iguais ou diferentes, representando, cada um, (i) H, (ii) CALQ, (iii) ALQ2b eventualmente substituído com halogéneo, cALQ, OH, (alquil inferior)-0- ou Arlb ou (iv) Arlb-S02- eventualmente substituído com halogéneo, (9) HET3 eventualmente substituído com carboxilo eventualmente esterifiçado, (10) HET3-CO- eventualmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado no grupo que consiste em ALQ2b e um grupo R104bR105N-[CO]m3- ou (11) ciano, desde que se exclua 4-aminopiridin-3-il-piperidino-l-carboxilato e que os termos anteriores tenham os seguintes significados: 'inferior': uma cadeia de carbono, linear ou ramificada, contendo 1 a 6 átomos de carbono; 'alcenilo': um grupo hidrocarboneto alifático, com pelo menos uma ligação dupla; 12 'cicloalquilo': um grupo de um anel de hidrocarboneto saturado, alifático, mono- a tricíclico, com 3 a 14 átomos de carbono; 'alcenileno' e 'cicloalcileno': grupos bivalentes derivados de alcenilo e cicloalquilo, respectivamente, por meio da eliminação de um dos seus átomos de hidrogénio; 'carboxilo eventualmente esterificado': H0- C0-, (alquil inferior)-0-C0-, aril-(alquil inferior)-0-C0- ou H2N-C0-aril-(alquil inferior)-0-C0-] .
  2. 2. Composição farmacêutica para ser utilizada no processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o derivado heterociclico de 1-carboxilato de piridilo, não aromático, contendo azoto, ser representado pela fórmula geral (II): R-R1 2
  3. 3 RN^O. ,4 [na fórmula (II), R1 a R7 têm os mesmo significados indicados na reivindicação 1, T representa CH2, NH, NHCH2 ou 0 e isto inclui o caso em que o hidrogénio em T está substituído por R1 a R1] . 13 1 Derivado heterociclico de 1-carboxilato de piridilo não 2 aromático, contendo azoto, de fórmula geral (III) ou um 3 seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico: R*
    L^· R« W 1 rii $ N caracterizado pelo facto de [os símbolos na fórmula (III) terem os seguintes significados: o anel A representa um anel de benzeno, um anel de ciclopentano, um anel de ciclo-hexano, um anel de ciclo-heptano ou um anel heterocíclico, com 5 a 7 átomos no núcleo, contendo azoto; L representa uma ligação simples, alcileno inferior, alcenileno inferior, -N (R15)-C (=0)-, -C (=0)-N (R15)-, -(alcenileno inferior)-C(=0)-, -0- ou -C(=0)-, R15 representa H ou alquilo inferior, X representa CH, R8 a R10, iguais ou diferentes, representam, cada um um grupo seleccionado no grupo G que se segue, arilo eventualmente substituído com grupos iguais ou diferentes seleccionados no grupo G que se segue, heteroarilo contendo azoto eventualmente substituído com grupos iguais ou diferentes seleccionados no grupo G que se segue, R16-(alcileno inferior)-0-, R16-(alcileno inferior)-N (R15) - ou R17R18N-C (=0) -, R16 representa arilo eventualmente substituído com grupos iguais ou diferentes seleccionados no grupo G que se segue, 14 heteroarilo contendo azoto, eventualmente substituído com grupos iguais ou diferentes seleccionados no grupo G que se segue ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos no núcleo, R e R , rguais ou diferentes, representam, cada um, H, alquilo inferior ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos no núcleo, (além disso, R17 e R18 podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel heterocíclico contendo azoto, com 3 a 8 átomos no núcleo), o grupo G inclui H, halogéneo, -CN, -CF3, alquilo inferior ou -0-(alquilo inferior), R11 representa H, alquilo inferior ou oxo (=0) , R a R , iguais ou diferentes, representam, cada um, H, alquilo inferior, -C(=0)-0-(alquilo inferior), -co2h ou -conh2, e em que os termos anteriores têm os seguintes significados: 'inferior': uma cadeia de carbono, linear ou ramificada, contendo 1 a 6 átomos de carbono; 'alcenilo': um grupo hidrocarboneto alifático, com pelo menos uma ligação dupla; 'cicloalquilo': um grupo de um anel de hidrocarboneto saturado, alifático, mono- a tricíclico, com 3 a 14 átomos de carbono; 'alcenileno': um grupo bivalente derivado de alcenilo por meio da eliminação de um dos átomos de hidrogénio].
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o anel A representar um anel de benzeno, um anel de ciclo-hexano, um anel de piperidina ou um 15 anel de piperazina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de R9, R10, R11, R12 e R13 representarem H ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, de fórmula geral (IV) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico:
    O 28 N caracterizado pelo facto de [os símbolos na fórmula (IV) terem os seguintes significados: o anel A1 representa um anel de benzeno, um anel de piperidina ou um anel de piperazina; L1 representa alcileno inferior, alcenileno inferior, -N(R15)-C (=0) - ou -0-; R15 representa H ou alquilo inferior, R19 representa um grupo seleccionado no grupo G que se segue, heteroarilo contendo azoto, eventualmente substituído com grupos iguais ou diferentes seleccionados no grupo G que se segue, R16-(alcileno inferior)-0- ou R17R18N-C (=0)-, R16 representa arilo eventualmente substituído com grupos iguais ou diferentes seleccionados no grupo G que se segue, 16 heteroarilo eventualmente substituído, contendo azoto, com grupos iguais ou diferentes, seleccionado no grupo G que se segue ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos no núcleo, R17 e R18 são iguais ou diferentes, representando, cada um, H ou alquilo inferior, (além disso, R17 e R18 podem ainda formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel heterocíclico, com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo azoto), o grupo G inclui H, halogéneo, -CN, -CF3, alquilo inferior ou -0-(alquilo inferior), R20 representa H, -C(=0)-0-(alquilo inferior), -C02H ou -C0NH2] .
  7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se seleccionar no grupo que se segue ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico: ácido 5-{ [ ( 4-{4 - [ (3 — fluorobenzil)oxi]fenoxiJpiperidin-1-il)carbonil]oxi}nicotínico, ácido 5-({[ 4-(2-feniletil)piperidin-l-il]carbonil}-oxi)nicotínico, ácido 5 - [ ({4-[4-(2-ciclo-hexiletoxi)fenoxi]piperidin-l-il} carbonil)oxi]nicotínico, ácido 5 - [ ({4-[(E)-2-fenilvinil]piperidin-l-il}carbonil) oxi]nicotínico, ácido 5-{ [(4 —[3 —[1—(6-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]propil}piperidin-l-il)carbonil]oxi}nicotínico, 4-{2-[3-(aminocarbonil)fenil]etil}piperidino-l-carbo-xilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo, 4-(2-{3-[(dimetilamino)carbonil]feniljetil)piperidino-1-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo, 4-{2-[3-(piperidin-l-ilcarbonil)feniljetilJpiperidino-1-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo, 17 4—{2—[3-(pirrolidin-l-carbonil)fenil]etilJpiperidino-1-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo, 4-(2-feniletil)piperidino-l-carboxilato de 5-(aminocarbonil ) piridin-3-ilo, 4- [2-(3-fluorofenil)etil]piperidino-l-carboxilato de 5- (aminocarbonil)piridin-3-ilo, e 4-[2-(3-cianofenil)etil]piperidino-l-carboxilato de 5-(aminocarbonil)piridin-3-ilo.
  8. 8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de conter, como principio activo, o composto da reivindicação 7 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  9. 9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo facto de se utilizar num processo de tratamento de frequência urinária, incontinência urinária, bexiga hiperactiva e/ou dor.
  10. 10. Utilização do composto de acordo com a reivindicação 7 ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de um medicamento para o tratamento de frequência urinária, incontinência urinária, bexiga hiperactiva e/ou dor. Lisboa, 26 de Novembro de 2013. 18
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