WO2000044380A1 - Preparations regulatrices de liberation - Google Patents

Preparations regulatrices de liberation Download PDF

Info

Publication number
WO2000044380A1
WO2000044380A1 PCT/JP2000/000353 JP0000353W WO0044380A1 WO 2000044380 A1 WO2000044380 A1 WO 2000044380A1 JP 0000353 W JP0000353 W JP 0000353W WO 0044380 A1 WO0044380 A1 WO 0044380A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
atom
formula
reaction
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/000353
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kiyoyuki Sakon
Yoshiaki Igarashi
Masahiko Narasaki
Kentaro Fujinaga
Yoji Yamamoto
Hiroaki Mitsuhashi
Kazuoki Tsuruta
Hirofumi Tanabe
Original Assignee
Teijin Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Limited filed Critical Teijin Limited
Priority to AU30783/00A priority Critical patent/AU773156B2/en
Priority to DE60030710T priority patent/DE60030710D1/de
Priority to KR1020017009537A priority patent/KR20010101772A/ko
Priority to US09/889,487 priority patent/US6676968B1/en
Priority to CA002360686A priority patent/CA2360686A1/en
Priority to EP00900919A priority patent/EP1179344B1/en
Publication of WO2000044380A1 publication Critical patent/WO2000044380A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing the novel compounds.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition which improves the absorption of the novel compound from the gastrointestinal tract by reducing contact with components in bile or serum secreted by the duodenum. . Background art
  • compositions to which lipophilic substances such as cyclodextrins and medium-chain fatty acid triglycerides are added as compositions for improving the absorption of aromatic amidine derivatives from the gastrointestinal tract are particularly featured. This is disclosed in Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 9-129977 and Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 10-231254. However, the long-term safety of cyclodextrins in oral preparations has not been sufficiently confirmed, and lipophilic substances such as medium-chain triglycerides have diarrhea. There is a possibility that gastrointestinal side effects such as gastrointestinal tract may occur, and the barrier function of the gastrointestinal tract membrane may be broken.
  • cholestyramine an anion exchange resin, which is shown as a preferred example in the specification, is the active ingredient itself of a drug used as a therapeutic drug for hyperlipidemia, and To use it as an additive, It is difficult to consider it as a preferable material from the viewpoint of safety because it adds a physical effect.
  • a pharmaceutical composition that improves the absorption from the gastrointestinal tract by reducing the contact of the compound of the present invention with components in bile or serum has not been proposed so far.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention, which is capable of absorbing from the gastrointestinal tract by reducing contact with components in bile or serum when administered orally. It is to provide a pharmaceutical composition which improves the above. Disclosure of the invention
  • the present invention is selected from a compound represented by the following formula (I), a salt of the compound, a solvate of the compound, and a solvate of the salt of the compound (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”). It is intended to provide a pharmaceutical composition containing one or more compounds capable of reducing the contact between the compound and components in bile or serum.
  • R 1 is hydrogen atom, full Tsu atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, an amino group, two collected by filtration group, C i, 8 alkyl group, or, C i to 8 alkoxy
  • L represents a direct bond, or C, a ⁇ 4 alkylene group
  • R 2 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, an amino group, a Ci- 8 alkoxy group, a carboxyl group, a Cis s alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkoxy group Carbonyl group, sorbamoyl group (The nitrogen atom constituting the rubamoyl group may be substituted with a mono or di-CiS alkyl group, or may be a nitrogen atom of an amino acid) , C 1 ⁇ s alkyl carbonylation Le group, C i to 8 alkyl sulphates enyl, C i ⁇ s alkyl sulfide group, ci ⁇ 8 alkylsulfonyl group, a mono - also properly Gee C j
  • ⁇ 8 alkylamino group mono- or di-Cisalkylaminosulfonyl group, sulfo group, phosphono group, bis (hydroxycarbonyl) methyl group, bis (alkoxycarbonyl) methyl group, or 5-tetra Represents a lazolyl group,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a C i ⁇ s alkyl group, a C i ⁇ s alkoxy group, a carboxyl group, or a C i ⁇ represents 8 alkoxycarbonyl two Le group,
  • X has the formula:
  • R 4 is a hydrogen atom, C,,.
  • An alkyl group An alkylcarbonyl group, C, ⁇ i.
  • R 5 is a hydrogen atom, C, ⁇ ,. Alkyl group, C 3 , s cycloalkyl W group, ⁇ aryl group (the alkyl group of R 4 and R 5, ⁇ Li one group, hydroxy group, amino group, halogen atom, C 1 ⁇ 8 alkoxy group, carboxyl group, C ⁇ 8 alkoxycarbonyl Or an aryloxycarbonyl group, an aralkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, or a 5-tetrazolyl group).
  • Y is C 4 ⁇ 8 a cycloalkyl group, (in the above ring systems, methylol alkylene group may be replaced Ri by the carbonyl group, also on SL ring systems, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, Hydroxyl group, amino group.
  • the methylene group may be replaced by a carbonyl group, and may have an unsaturated bond in the ring;
  • R 6 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a C i- 8 alkyl group, or a (: ,, 8 alkoxy group;
  • W is C—H or a nitrogen atom (however, in the case of a 5-membered ring, W Is not a nitrogen atom. ),
  • Z is a hydrogen atom, c ⁇ ⁇ i. Alkyl group
  • the alkyl group is a hydroxyl group (except in the case of), an amino group, ⁇ s alkoxy group (except in the case of ci.), A alkoxyl group, a ci-8 alkoxy May be substituted with a carbonyl group, an aryloxycarbonyl group, or an aralkyloxycarbonyl group.)
  • R 7 is, C 1 ⁇ 8 alkyl group (the alkyl group may be substituted by hydroxyl or C i ⁇ 8 alkoxy group), represents a Ararukiru group, or ⁇ aryl group. ) Represents a group. )
  • n an integer of 1 to 3
  • n an integer of 0 to 3 (however, when n is 0 to 1, W is not a nitrogen atom).
  • “(: alkyl group” means a straight-chain or branched carbon having 1 to 8 carbons.
  • Chain means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl tert-butyl, pentyl, neopentyl, isopench 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, isoheptyl Group, octyl group or isooctyl group, among which those having 1 to 4 carbon atoms are preferred, and methyl and ethyl groups are particularly preferred.
  • the “rC i ⁇ s alkoxy group” means an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, Isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy, 2-methylbutoxy, hexyloxy, isohexyloxy, heptyloxy, It is an isoheptyloxy group, an octyloxy group, an isooctyloxy group or the like, among which those having 1 to 4 carbon atoms are preferred, and a methoxy group and an ethoxy group are most preferred.
  • C i- 4 alkylene means a linear alkylene having 1 to 4 carbon atoms, and is methylene, ethylene, propylene or butylene.
  • (: I- 8 alkoxycarbonyl group” means methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group Tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, heptyloxycarbonyl group, octyloxycarbonyl group and the like. And preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group. And more preferably a methoxycarbonyl group.
  • Aryloxycarbonyl group refers to a phenoxycarbonyl group, a naphthyloxycarbonyl group, a 4-methylphenoxycarbonyl group, a 3-chlorophenoxycarbonyl group, or a 4-methoxyphenoxycarbonyl group. And a phenyl group, preferably a phenoxycarponyl group.
  • aralkoxycarbonyl group means a benzyloxycarbonyl group, a 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, a 3-trifluoromethylbenzyloxycarbonyl group, etc., and is preferable. Or a benzyloxycarbonyl group.
  • amino acid means a natural or non-natural commercially available amino acid, preferably glycine, alanine, 3-alanine, and more preferably glycine.
  • the “C 8 alkylcarbonyl group” means a carbonyl group having a straight or branched carbon chain having 1 to 8 carbon atoms, such as a formyl group, an acetyl group, and a propionyl group.
  • an acetyl group or a propionyl group is preferably having 1 to 4 carbon atoms.
  • (:, ⁇ 8 alkylsulfenyl group” means an alkylsulfenyl group having 1 to 8 carbon atoms, specifically, a methylthio group, an ethylthio group, a butylthio group, an isobutylthio group, It represents a pentylthio group, a hexylthio group, a heptylthio group, an octylthio group or the like, and is preferably a methylthio group.
  • C, ⁇ rt alkylsulfinyl group means a group having 1 to 8 carbon atoms.
  • Alkylsulfinyl group specifically, a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, a butylsulfinyl group, a hexylsulfinyl group, an octylsulfinyl group, etc., preferably, or a methylsulfinyl group. It is.
  • rC is alkylsulfonyl group
  • alkylsulfonyl group means an alkylsulfonyl group having 1 to 8 carbon atoms, specifically, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a butylsulfonyl group, a hexylsulfonyl group, And an octylsulfonyl group, preferably a methylsulfonyl group.
  • “Mono- or di-C i ⁇ s alkylamino group” means a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a getylamino group, an isopropylamino group, a diisopropyne group.
  • “Mono- or di-C i ⁇ s alkylaminosulfonyl group” specifically means a methylaminosulfonyl group, a dimethylaminosulfonyl group, an ethylaminosulfonyl group, a propylaminonosulfonyl group, a acetylaminosulfonyl group.
  • a nonsulfonyl group and a propylaminosulfonyl group more preferably a methylaminosulfonyl group and a dimethylaminosulfonyl group.
  • the “bis (alkoxycarbonyl) methyl group” specifically means a bis (methoxycarbonyl) methyl group, a bis (ethoxycarbonyl) methyl group, etc., preferably, a bis (methoxycarbonyl) methyl group. Group.
  • alkyl group means a linear or branched carbon chain having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and the like.
  • alkylcarbonyl group refers to a carbonyl group having a linear or branched carbon chain having 1 to 10 carbon atoms, such as a formyl group, an acetyl group, and a propionol group.
  • (:. Alkylsulfonyl group” means an alkylsulfonyl group having 1 to 10 carbon atoms, and specifically, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an Pyrsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, neopentylsulfonyl, hexylsulfonyl, heptylsulfonyl, octylsulfonyl, nonylsulfonyl, decylsulfonyl Among them, those having 1 to 4 carbon atoms are preferable, and a methylsulfonyl group and an ethylsulfonyl group are particularly preferable.
  • the “C 3-8 cycloalkyl group” means a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group A cycloheptyl group and a cyclooctyl group, and preferably a cyclopropyl group.
  • the "aryl group” specifically means a hydrocarbon ring aryl group such as a phenyl group or a naphthyl group, or a heteroaryl group such as a pyridyl group or a furyl group, and is more preferable. And a phenyl group.
  • (: 4 to 8 cycloalkyl group” means a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, and specifically, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloalkyl group.
  • Aminoalkyl group refers to an amino group containing 1 to 8 carbon atoms. Linear alkyl groups, specifically, 8-amino-, 6-amino-hexyl, 4-amino-butyl, 2-amino-ethyl, amino-methyl And preferably a 2-aminoethyl group or an aminomethyl group.
  • “Mono or dialkylamino group” refers to a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a acetylamino group, an isopropylamino group, a diisopropylamino group, Dibutylamino group, butylamino group, isobutylamino group sec—butylamino group, tert-butylamino group, etc., preferably, methylamino group, dimethylamino group, ethylamino group, diethylamino group, isopropylamino group And a diisopropylamino group, more preferably an ethylamino group, a getylamino group and an isopropylamino group.
  • “Mono or dialkylaminoalkyl group” specifically means a methylaminoethyl group, a dimethylaminoethyl group, an ethylaminoethyl group, a methylaminopropyl group, a dimethylaminophenol group, and an ethylamino group.
  • the “(: to. Alkyl group” bonded to a nitrogen atom as Z means a straight-chain or branched carbon chain having 1 to 10 carbon atoms, for example, a methyl group, ethyl Group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, neopentyl group, isopentyl group, 1,2—dimethylpropyl group, hexyl group, Isohexyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2, 2 — Dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, heptyl group, isoheptyl group, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, octyl group, 2-ethylhexyl group, nonyl group, decyl group And a 1-methylnonyl group, among which those
  • arylcarbonyl group means a benzoyl group, a 4-methoxybenzoyl group, a 3-trifluoromethylbenzoyl group or the like, and is preferably a benzoyl group.
  • the “aralkylcarbonyl group” specifically includes a benzylcarbonyl group, a phenethylcarbonyl group, a phenylpropylcarbonyl group, a 1-naphthylmethylcarbonyl group, a 2-naphthylmethylcarbonyl group, and the like. Preferably, it is a benzylcarbonyl group.
  • the “aralkyl group” specifically includes a benzyl group, a phenethyl group, a phenylpropyl group, a naphthylmethyl group, a naphthylmethyl group and the like, and preferably a benzyl group.
  • the salt of the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • examples thereof include hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, tartrate, maleate, and the like.
  • examples thereof include sulfonic acid salts and p-toluenesulfonic acid salts.
  • the solvate of the compound of the present invention or a salt thereof is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable solvate. Is a good example.
  • the etherification reaction is performed by appropriately protecting such a functional group. Thereafter, it is desirable to remove the protecting group.
  • the protecting group is a protecting group that is generally used for each substituent, and is not particularly limited as long as it does not adversely affect other parts in the protection and deprotection steps. Examples of the protecting group for a hydroxyl group include a trialkylsilyl group, a ci- 4 alkoxymethyl group, a tetrahydropyranyl group, an acyl group, a Ci- 4 alkoxyl ruponyl group, and the like.
  • the protecting groups for the amino group C i ⁇
  • alkoxycarbonyl group benzyl O alkoxycarbonyl group, ⁇ sheet like Le group and the like, is a protecting group for a carboxyl group and a C 1 ⁇ 4 alkyl group.
  • the deprotection reaction can be performed according to a method generally performed for each protecting group.
  • RRL, m, and n are the same as defined in formula (1).
  • Y 1 represents a substituent defined by the formula (1) except for a substituent having a structure represented by the formula I-3 as a substituent on ⁇
  • R s means a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group (or a protected form thereof), an amino group (or a protected form thereof), and a C- s alkoxy group.
  • the alcohol represented by Y 1 — (CH 2 ) n —OH is added to the starting material biphenylalkyl bromide in the presence of a base.
  • a tritriform which is a precursor of the compound of the present invention, is produced.
  • compounds having an oxygen atom as X are represented, for example, by the following reaction formula (a_2). It can be synthesized by a reaction.
  • the mono- or mono-alkylated form of the ether form was substituted with a substituent L — C ⁇ M e is introduced into a 3-bromophenylalkyl ether compound, followed by a coupling reaction with a cyanophenylboronic acid derivative to synthesize a nitrile compound which is a precursor of the compound of the present invention.
  • the etherification reaction shown in the first step of the reaction formulas (a-1) and (a-2) is based on aliphatic ethers such as tetrahydrofuran and getyl ether, benzene, toluene, etc.
  • the base is a metal such as barium oxide or zinc oxide. Oxides, sodium hydroxide, metal hydroxides such as a hydration power rim, and metal hydrides such as a hydrogen hydride are used.
  • the reaction usually proceeds with stirring at 0 to 100 ° C. for 3 to 72 hours.
  • the reaction is carried out at 20 to 80 ° C for 8 to 36 hours using sodium hydride in anhydrous aliphatic ethers such as THF and ether.
  • the second stage of the reaction formula (a-2), that is, the introduction reaction of the substituent L-COOMe into the ether form can be carried out by the following reactions (i) and (ii).
  • bistriphenylphosphine palladium chloride or palladium acetate is used as a catalyst
  • diisopropylethylamine or tributylaluminum is used as a base
  • a temperature of 12 to 80 ° C is used. It takes place for six to six hours.
  • the biphenylation reaction which is the third step in the reaction formula (a-2), can be synthesized by reacting a monohalogen with cyanophenylboronic acid in the presence of a palladium catalyst.
  • the reaction is usually carried out using a monohalogen obtained in the second step of the reaction formula (a-2), a divalent palladium catalyst such as palladium acetate, a base such as triethylamine and a triaryl phosphide.
  • the mixture is heated and stirred in DMF to produce the desired cyano biphenyl compound. Good Or, it is performed at 60 to 100 ° C for 2 to 24 hours.
  • a compound having a nitrogen atom as X is, for example, represented by the following reaction formula (b-1) Or it can be synthesized by the reaction shown in (b-2).
  • R 1 , R 3 , L, m, and n are the same as those defined in the formula (1), and R 9 is fluorine among the substituents R 2 defined in the formula (1).
  • Atom, chlorine atom, bromine atom, hydroxyl group (or its protected form), amino group (or its protected form), C i ⁇ s alkoxy group, methoxycarbonyl group, and Y 1 represents the formula ( Among the substituents defined in 1), those other than those having a structure represented by the formula I-13 as the substituent Z on Y are substituents, and R 1 () is represented by the formula (1) Among the defined substituents R 4 , it means a substituent excluding a hydrogen atom and an aryl group, and E means a leaving group such as chlorine bromine, iodine, acyloxy group, sulfonyoxy group, etc. ]
  • R 9 is a fluorine atom, a chlorine atom or a substituent R 2 defined in the formula (1).
  • Atom, bromine atom, hydroxyl group (or its protected form), amino group (or its protected form), Ci- 8 alkoxy group, methoxycarbonyl group, and Y 1 is defined by the formula (1)
  • substituents other than those having the structure shown in Formula I-13 as the substituent Z on Y Ar represents an aryl group
  • E represents It means a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, acyloxy group and sulfonyloxy group.
  • the N-alkylation reaction represented by the reaction formulas (b-1) and (b-2) can be performed using well-known alkylation reaction conditions.
  • ⁇ Mi emissions such presence of an inorganic salt or tertiary ⁇ Mi emissions such as carbon dioxide force Li ⁇ beam acting as a base, Y 1 - (CH 2 )
  • a secondary amine compound of the present invention is produced, and this compound is represented by R 4 —E.
  • the alkylating agent By reacting the alkylating agent, the tertiary amine derivative of the compound of the present invention can be produced.
  • the reaction is usually carried out by mixing the alkylating agent and the amine in an appropriate solvent in an arbitrary ratio, and stirring for 1 to 96 hours without cooling, at room temperature or under heating.
  • the reaction is usually carried out using an inorganic salt such as potassium carbonate or sodium carbonate as the base, or an organic tertiary amine such as triethylanopyridine, and the solvent as the solvent.
  • the reaction is carried out by using a mixed solvent thereof in a ratio of the alkylating agent to the amine compound of 1:10 to 10: 1.
  • the ratio of the alkylating agent to the amine compound is 1: 5 to 1: 1 and the reaction is carried out at room temperature or under heating for 2 to 24 hours.
  • a compound having a sulfur atom as X is, for example, represented by the following reaction formula (c-11) ) 'Or (c-2).
  • R 9 is a substituent of the substituent R 2 defined in the formula (1).
  • Atom, bromine atom, hydroxyl group (or its protected form), amino group (or its protected form), C- 8 alkoxy group, methoxycarbonyl group, and Y 1 is defined by the formula (1).
  • substituents excluding those having the structure represented by Formula 1_3 as the substituent Z on Y, and E means removal of chlorine, bromine, iodine, sulfonate, etc. Means a leaving group.
  • RR 3 , L, m, and n are the same as those defined in the formula (1), and R 9 is a fluorine atom, a chlorine atom or a substituent R 2 defined in the formula (1).
  • Atom, bromine atom, hydroxyl group (or protected form thereof), amino group (or protected form thereof), C alkoxy group, methoxycarbonyl group, and Y 1 is a substituent defined by the formula (1) Of the substituents Z on Y, the formula I_ 2
  • o means a substituent except those having the structure shown by 3
  • E means a leaving group such as chlorine, bromine, iodine and sulfonate.
  • the thioetherification reaction represented by the reaction formulas (c-11) and (c-12) is performed under well-known reaction conditions.
  • an alkyl halide and a thiol are mixed at an arbitrary ratio in an appropriate solvent in the presence of a base such as sodium hydroxide or ammonia, and are not cooled, at room temperature, or under heating, for 30 minutes or more. Stir for 6 hours.
  • a base such as sodium hydroxide or ammonia
  • the solvent water, ethanol, DMF, toluene or the like which does not adversely affect the reaction is used, and as the base, sodium hydroxide, ammonia, cesium carbonate or the like is used.
  • the reaction is preferably carried out by mixing the alkyl halide and the thiol in a ratio of 1: 5 to 5: 1, and stirring at room temperature or under heating for 30 minutes to 24 hours.
  • R 1 R 3 , L, m, and n are the same as defined in the formula (1), and R 9 is a fluorine atom among the substituents R 2 defined in the formula (1).
  • the substituents represented the substituents other than those having the structure represented by the formula I-13 as the substituent Z on Y are meant.
  • the oxidation reaction represented by the reaction formula (d) is described in The Chemical Society of Japan, Experimental Chemistry Lecture (4th edition), 24, Organic Synthesis VI—Heteroelements / Typical Metal Compounds, p. To 373.
  • the reaction is usually carried out using sulfide or sulfoxide, water or alcohol such as methanol as a solvent, and hydrogen peroxide, peracetic acid, metaperiodate as an oxidizing agent, and m-methyl ester.
  • Use perbenzoic acid, etc. do not cool, room temperature, or heat and stir for 30 minutes to 24 hours.
  • the sulfoxide is produced at 0 to 20 ° C for 30 to 12 hours
  • the sulfone is produced at ⁇ 80 ° C for 1 to 12 hours.
  • RR 3 , R 5 , L, m, and n are the same as defined in the formula (1), and R 9 is fluorine among the substituents R 2 defined in the formula (1).
  • Atom, chlorine atom, bromine atom, hydroxyl group (or its protected form), amino group (or its protected form), Cig alkoxy group, methoxycarbonyl group, and Y 1 is defined by the formula (1).
  • G is a halogen, an acyloxy group, or a p-diphenoxy group. , Means a group such as a hydroxyl group.
  • R 9 is a substituent R 2 defined by the formula (1).
  • a substituent other than those having the structure represented by the formula I-13 as the substituent Z on Y means a substituent
  • G is a halogen, an acyloxy group, p — Refers to groups such as ditrophenoxy and hydroxyl.
  • the reaction of the above reaction formula (e-1) or (e-2) can be carried out by using well-known amidation reaction conditions.
  • an amide can be obtained by mixing an active derivative of a carboxylic acid and an amine compound in a suitable solvent and performing acylation in the presence of a base.
  • the active derivative of the carboxylic acid used include acid halides, mixed acid anhydrides, active esters such as P-diphenol, and the like.
  • a tertiary amine such as triethylamine is used as the base, and a halogenated hydrocarbon such as dichloromethan; an aliphatic ether such as THF / getyl ether;
  • the reaction is performed at 0 to 20 ° C. for 1 to 18 hours in a solvent such as tonitrile or DMF or a mixed solvent thereof.
  • Such amides can also be obtained by a condensation reaction between an amine and a carboxylic acid in the presence of a condensing agent such as a carpoimide.
  • a condensing agent such as a carpoimide.
  • halogenated hydrocarbons such as DMF and macropore form are suitable as the solvent, and N., N-dicyclohexylcarbodiimidide (1-ethylethylene) is used as the condensing agent.
  • 3 — (, N — dimethylamino) propyl) carbodiimide carbonyldiimidazole, diphenylphosphorylazide, and methylphosphoryl cyanide are preferred.
  • the reaction is usually performed without cooling or at room temperature for 2 to 48 hours.
  • a compound having a sulfonamide structure as X is, for example, represented by the following reaction formula (f-11) or It can be synthesized by the reaction shown in (f1-2). — (OyifY '
  • RR 3 , R 5 , L, m, and n are equal to the definitions in the formula (1), and R 9 is fluorine among the substituents R 2 defined in the formula (1).
  • RR 3 , R 5 , L, m, and n are equal to the definitions in the formula (1), and R 9 is fluorine among the substituents R 2 defined in the formula (1).
  • Atom, chlorine atom, bromine atom, hydroxyl group (or its protected form), amino group (or its protected form), Cis alkoxy group, methoxycarbonyl group, and Y 1 is defined by the formula (1).
  • substituents a substituent other than those having the structure represented by Formula I-13 as the substituent Z on Y is meant.
  • the reaction represented by the reaction formulas (f-1) and (f-12) is carried out by reacting an amine with an active derivative of sulfonic acid in an appropriate solvent in the presence of a base, and the desired sulfonamide is obtained. You can get the body.
  • Sulfonyl halide is preferred as an active derivative of sulfonate.
  • Tertiary amines such as triethylamine as the base; halogenated hydrocarbons such as dichloromethan; aliphatic ethers such as THF and ethyl ether; and acetonitril And DMF in a solvent or a mixed solvent thereof at 0 to 20 ° C. for 1 to 24 hours.
  • a compound having a urea structure as X is represented by, for example, the following reaction formula (g). It can be synthesized by a reaction.
  • R 1 , R 3 , L, m, and n are the same as defined in the formula (1), and R 9 is a fluorine atom among the substituents R 2 defined in the formula (1).
  • a compound having a urea structure as X can be produced by reacting a starting material amine and an isocyanate derivative in a suitable solvent without cooling or heating.
  • Solvents used in this reaction include DMF, THF, dioxane, dichloroethane, macroform, acetonitril, DMS II, benzene, toluene and the like.
  • reaction formulas (a-1), (a-2), (b-1), (b-2), (c-1), (c-2), (cl), (e-1) The nitrile, which is a precursor of the compound of the present invention, produced by the reaction represented by (e-2), (f_l), (f-2), or (g) is represented by the following reaction formula (h )
  • RR 3 , L, X, m, and n are the same as defined in the formula (1), and Y 1 is a substituent on the Y among the substituents Y defined in the formula (1).
  • Z represents a substituent other than those having a structure represented by the formula I- 13 , and R 9 is a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine among the substituents R 2 defined by the formula (1).
  • C ⁇ s alkoxy group means a main Tokishikarubo two Le group
  • R 1 1 is meaning taste C i to 4 alkyl groups.
  • (L ii) Amidination reaction via imidation using an alcohol solution of hydrogen halide A reaction for obtaining an imidate from a tritolyl form and an alcohol is, for example, an alkoxymethylphenic acid.
  • the process proceeds by dissolving the lupenzonitrile compound in a C1 to C4 alcohol (RiiOH) containing hydrogen halide such as hydrogen chloride and hydrogen bromide, followed by stirring.
  • the reaction is usually carried out at 120 to 30 ° C for 12 to 96 hours.
  • the reaction is preferably carried out in a methanol or ethanol solution of hydrogen chloride at 110 to 130 ° C for 24 to 72 hours.
  • the reaction of imidate with ammonia involves the reaction of imidate with ammonia or methanol containing ethanol or other amines such as hydrazine, hydramate, and carbon number of methanol and ethanol. Stir in 1 to 4 alcohols or aliphatic ethers such as Jethyl ether, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, or a mixed solvent thereof. This proceeds to produce the benzamidine derivative I of the present invention.
  • the reaction is usually performed at a temperature of 110 to 150 ° C for 1 to 48 hours. It is preferably carried out in methanol or ethanol at 0 to 30 ° C for 2 to 12 hours.
  • (iV) Amidination reaction through an immittant adjusted while directly blowing hydrogen halide The reaction between the nitrile form and the alcohol is performed, for example, by converting the nitrile form into a fatty acid such as getyl ether. Soluble in halogenated hydrocarbons such as aromatic ethers, or halogenated hydrocarbons such as black form, or nonprotonic solvents such as benzene, and having an equivalent or excess of 1 to 4 carbon atoms.
  • the imidates obtained in this way are those containing 1 to 1 carbon atoms, such as ammonia or methanol and ethanol containing amines such as hydroxylamine, hydrazine and carbamic acid ester.
  • an alcohol solvent of 4 or an aliphatic ether solvent such as Jethyl ether, or a halogenated hydrocarbon solvent such as macropore form, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of 20 to 150 ° C for 1 to 48 hours.
  • the reaction is preferably carried out in saturated ammonia ethanol at 0 to 30 ° C for 2 to 12 hours.
  • the benzamidine compound represented by the following formulas (j-11) and (j-2) is obtained. It can be produced by an imidoylation reaction.
  • R 9 is a substituent R 2 defined in the formula (1). Among them, it means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group (or a protected form thereof), an amino group (or a protected form thereof), a C i- 8 alkoxy group, and a methoxycarbonyl group. . ]
  • R 9 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group (or a protected form thereof), an amino group among the substituents R 2 defined in the formula (1). ⁇ (or its protected form), (: ⁇ 8 means an alkoxy group or a methoxycarbonyl group.)
  • This imidoylation reaction is carried out by converting an equivalent or excess of a imidate into a water or methanol or ethanol, etc. with a benzamidine compound having a secondary amino group in the substituent Y.
  • a polar solvent such as SO or a mixed solvent thereof in the presence of a base.
  • the reaction is usually performed at room temperature for 1 to 24 hours.
  • the base used include N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydroxide, and potassium hydroxide.
  • those having a carboxyl group as R 2 can be produced by the above reaction formulas (h), (j-11) and (j—2) It is produced by ester hydrolysis of a compound having a methoxycarbonyl group as R 9 among the benzamidine compounds.
  • This hydrolysis reaction can be carried out under basic conditions, acidic conditions or neutral conditions as required.
  • the base to be used is sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, or hydroxyl.
  • Lewis acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and boron trichloride, trifluoroacetic acid, and P-toluenesulfonic acid
  • lithium iodide examples include halogen ions such as titanium and lithium bromide, alkaline metal salts of thiols and selenols, enzymes such as iodotrimethylsilane, and esterases.
  • solvent used for the reaction a polar solvent such as water, alcohol, acetone, dioxane, THF, DMF, DMS ⁇ , or a mixed solvent thereof is used.
  • the reaction is usually performed at room temperature or at elevated temperature for 2 to 96 hours. Suitable conditions such as the reaction temperature and the reaction time vary depending on the reaction conditions to be used, and are appropriately selected by a conventional method.
  • the carboxyl group is converted to another ester by the method shown in the following (v), (vi) and (vii). can do.
  • (V i) Conversion of a carboxyl group to an aralkoxycarbonyl group: a compound represented by the formula (1) having a carboxyl group as a substituent R 2 , or an equivalent amount thereof.
  • Excessive alcohols such as benzyl alcohol are reacted with dichloromethane and other hydrocarbons as well as hydrogenated hydrocarbons in the presence of acid catalysts such as hydrogen chloride, sulfuric acid, and sulfonic acid to form carboxyl groups. It can be converted to an aryloxycarbonyl group.
  • the reaction is usually performed at room temperature or under heating for 1 to 72 hours.
  • the reaction is carried out at 20 to 60 for 2 to 24 hours using an equivalent to a small excess of alcohols in the presence of disopropylethylamine.
  • (V ii) Conversion of a carboxyl group to an aryloxycarbonyl group: a compound represented by the formula (1) having a carboxyl group as a substituent R 2 in an equivalent or excess amount.
  • an aromatic compound having a hydroxyl group such as phenol
  • an aliphatic ether such as getyl ether as a solvent
  • a condensing agent such as dicyclohexylcarboimide
  • the carboxyl group is converted to an carboxylic group.
  • the reaction is usually between 0 and 50 degrees. It takes place at C for 1 to 48 hours. Preferably, it is performed at room temperature for 3 to 24 hours.
  • the compound having a carboxyl group as R 2 can be prepared by a known method, for example, by converting the carboxyl group into an acid halide using oxalyl chloride or the like and reacting with ammonia water. It can also be converted to a rubamoyl group. Similarly, acid halide and N W can be converted to N-methyl N-methoxycarbamoyl group by reacting with N-methoxyamine, which reacts with various alkylmagnesium reagents to form alkylcarbonyl group. Can be converted to
  • An equivalent or excess amount of a chromium formate such as phenyl chloroformate, relative to a compound having an amidino group as the substituent A among the compounds represented by (1) is stirred in a mixed solvent of water and a halogenated hydrocarbon such as dichloromethan in the presence of a base such as sodium hydroxide or sodium hydroxide.
  • a halogenated hydrocarbon such as dichloromethan
  • An aryloxycarbonyl group can be introduced into one of the nitrogen electrons constituting the group.
  • the reaction is usually carried out at 110 to 10'40 ° C for 3 to 48 hours. Preferably, the reaction is carried out at 0 to 30 ° C. for 6 to 24 hours, using an equivalent or a small excess of chloroperformate.
  • an equivalent to small excess of the P-ditrophenyl ester of the alkyl carbonate is converted to a tertiary amine, such as triethylamine didiisopropyl propylethylamine, in the presence of —10 to +4 It is performed at 0 ° C for 6 to 24 hours.
  • a tertiary amine such as triethylamine didiisopropyl propylethylamine
  • Aryl carbonylation reaction of amidino group an equivalent to an excess of benzoyl chloride relative to a compound having an amidino group as the substituent A among the compounds represented by the formula (1).
  • a base such as an amine in a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or a solvent such as THF, DMF, pyridine or a mixture thereof.
  • an equivalent to a small excess of an aromatic carboxylic acid chloride is used in the presence of an amine such as triethylamine diisopropyl propylethylamine or pyridine at ⁇ 10 to 140 ° C. It takes 2 to 24 hours.
  • an amine such as triethylamine diisopropyl propylethylamine or pyridine
  • the compound represented by the formula (1) may be arbitrarily subjected to other steps usually employed by those skilled in the art, such as etherification, amidination, hydrolysis, alkylimidylation, amidation, and esterification. It can be manufactured by combining them.
  • the alkoxymethylphenylbenzodiazine derivative I produced as described above can be obtained by known methods, for example, extraction, precipitation, fractionated chromatography, fractional crystallization, recrystallization, etc. It can be isolated and purified. Further, a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention can be produced by subjecting the compound to a conventional salt-forming reaction. W The pharmaceutical composition of the present invention is characterized by reducing the contact between the compound of the present invention and a component in bile or serum secreted in the duodenum.
  • composition of the present invention can avoid inhibition of absorption of the compound of the present invention by reducing the contact between the compound of the present invention and components in bile or serum.
  • Desirable forms of the pharmaceutical composition of the present invention include controlled release site preparations.
  • Such controlled release site preparations include a pharmaceutical composition which is retained in the pharmaceutical composition at least up to the duodenum so as not to diffuse into the digestive tract, and is administered to the duodenum or the small intestine or large intestine downstream thereof.
  • the release mechanism is not particularly limited. Pharmaceutical compositions can be mentioned as preferred examples.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention coated with an enteric polymer that dissolves in a pH-dependent manner.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention coated with a material that is degraded by intestinal bacteria resident from the lower small intestine to the large intestine.
  • composition ⁇ dissolves the component containing the compound of the present invention in an pH-dependent enteric polymer, that is, dissolves at pH 4.5 or higher without dissolving at pH lower than 4.5. It is a pharmaceutical composition coated with an enteric polymer.
  • pH-dependent enteric polymer examples include hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, carboxymethylethyl cellulose, cellulose acetate fluorate, and cellulose acetate.
  • anionic polymers such as cellulose methacrylate, polyvinyl acetate acetate, and methacrylic acid copolymer.
  • composition 2 is a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention and a disintegrant, and is entirely or partially covered with a layer composed of a water-insoluble and water-permeable substance.
  • the disintegrant is swelled by the invading water, and the pharmaceutical composition is destroyed or opened after a predetermined time.
  • the layer made of the water-insoluble and water-permeable substance does not transmit the compound.
  • the predetermined time means at least the time required for the pharmaceutical composition to reach or pass through the duodenum having a common bile duct orifice into which the bile solution flows at a high concentration.
  • the time depends in particular on the time of gastric emptying.
  • Stomach emptying time varies considerably depending on food intake and other factors. Have been reported in the literature, and can range from minutes to 24 hours in the literature.
  • the state of the pharmaceutical composition is from suspension to solid.
  • the gastric emptying time when administered on an empty stomach or after a light meal is about 0.5 to 4.5 hours
  • the predetermined time is 0.5 to 4.5 hours. 4.5 hours can be specified.
  • water-insoluble and water-permeable substance examples include ethyl cellulose, cellulose acetate, and the like.
  • Preferred examples of the disintegrant include celluloses, cellulose lower alkyl ethers, and starch and derivatives thereof.
  • composition 3 is a pharmaceutical composition obtained by coating the compound of the present invention from the lower small intestine to the large intestine with a material that is degraded by resident intestinal bacteria.
  • the coating material is degraded by the intestinal bacteria.
  • it is a pharmaceutical composition capable of releasing a compound in the lower gastrointestinal tract.
  • the intestinal bacteria refer to those that mainly reside in the lower intestine to the large intestine.
  • azo-containing segmented polyurethanes or chitosan can be mentioned as preferred materials.
  • a base that generates carbon dioxide gas and foams when a predetermined physiological condition is reached or when a predetermined time has elapsed. Can be added.
  • hydrogen carbonate Preference is given to the combination of trium with cunic acid, tartaric acid, fumaric acid, or a combination of these salts.
  • a pharmaceutically acceptable excipient can be added to the pharmaceutical composition of the present invention, if necessary.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the type of the disease, the administration route, the condition of the patient, the age, the sex, the weight, and the like. ⁇ 100 Omg Z days Z people, preferably 100 ⁇ 300 mg Z days / person.
  • compound (A) [(1 —acetimidyl 4-4-piberidinyl) methylaminomethyl] benzoic acid (hereinafter referred to as compound (A)) in aqueous solution (1. 6 7 mg Zm L) to a dose of 5 mg / kg (dose volume of 3 ml LZ kg) was administered to four fast-moving cynomolgus monkeys weighing 5.5-7.0 kg.
  • Example 1 The following experiment was performed using four identical cynomolgus monkeys as in Comparative Example 1 at crossover. '
  • Compound (A) powder is made with hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS) M type (Shin-Etsu Chemical; AQOAT), which dissolves in the intestine in a pH-dependent manner together with excipients
  • HPMCAS hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • AQOAT hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • the separated compound (A) concentration was measured by L C Z M S, and A U (:, C max) was determined in the same manner as in Comparative Example 1 and summarized in Table 1.
  • Example 1 Compound A enteric coated capsule
  • compound (A) 3_ (3-amidinophenyl) -15-[(1-acetimidoyl-14-piberidinyl) methylaminomethyl] benzoic acid (hereinafter referred to as compound (A))
  • a tablet containing was prepared as follows. That is, compound (A) 12.50 g, lactose (Dilactose R) 1 14.25 g, croscarmellose sodium (AcD iso1, manufactured by Asahi Kasei Corporation) 2.6 g was mixed with a high-speed stirring granulator (FDG_C5, Fukae Kogyo) for 2 minutes, and 0.65 g of magnesium stearate was added and mixed for 10 seconds.
  • FDG_C5 high-speed stirring granulator
  • the mixed powder was tableted by a single-shot tableting machine (KORSCH) to give a tablet (uncoated tablet) having a drug content of 11.5 mg Z tablets, an average weight of 131.3 mg and a diameter of 7 mm.
  • the obtained uncoated tablets were administered to beagle dogs and the change in plasma drug concentration was measured.
  • Four fasted beagle dogs were orally administered 0.1 mg of Zm LZ kg of perchlorate perchlorate with 15 mL of ion-exchanged water and 11.5 mg 30 minutes later.
  • 2 tablets per drug were administered and 2 OmL of ion-exchanged water was drunk.
  • blood was collected and the drug concentration in plasma was measured.
  • Table 2 shows the pharmacokinetic parameters obtained by moment analysis based on the plasma concentration data.
  • the Tmax of the drug time to reach Cmax was 1 hour
  • the Cmax was 0.318 mg ZL
  • the AUC ( ⁇ ) was 1.29 mg ⁇ hr ZL.
  • Compound (A) 28.8 g, lactose 263.7 g, croscarmello-sntrium 2.6 g were mixed in a high-speed stirring granulator for 2 minutes, and then magnesium stearate 0.1 g. 65 g was added and mixed for 10 seconds.
  • the mixed powder was tableted by a single-shot tableting machine to obtain a tablet having a diameter of 7 mm.
  • the obtained tablets were purified using a coating device (HCT-MINI, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) with purified water 5.54 lg, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (AS-L_F). Evening Eve, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • One tablet is placed in 900 mL of the Japanese Pharmacopoeia first solution (pH 1.2), pH 6.0 buffer, and Japanese Pharmacopoeia second solution (pH 6.8), respectively.
  • the elution of compound (A) was examined at 37 ° C. and 5 O rpm. No elution of compound (A) was observed in JP No. 1 solution even after 5 hours.
  • the pH 6.0 buffer about 20% of the compound (A) eluted after 15 minutes and then about 100% after 30 minutes.
  • the Japanese Pharmacopoeia second solution approximately 70% of the compound (A) eluted after 15 minutes and approximately 100% after 30 minutes.
  • Example 2 Compound A tablet (enteric-coated, rapid release)
  • Example 2 Since both AUC and C max are larger in Example 2 than in Comparative Example 2, it can be seen that the composition of Example 2 has higher absorption. This can be achieved by administering it using enteric-coated tablets. This suggests that the compound A avoids suppression of absorption of compound A by contact with components in bile fluid.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

明 細 書 放出制御製剤 技術分野
本発明は、 新規化合物を含有する医薬組成物に関する。
さ らに詳し く は、 該新規化合物の消化管からの吸収を、 十二指 腸で分泌される胆汁または塍液中の成分との接触を低減させる こ とによ り改善する医薬組成物に関する。 背景技術
芳香族アミ ジン誘導体の消化管からの吸収を改善する組成物と して、 シク ロデキス ト リ ン類と中鎖脂肪酸 ト リ グリ セ リ ド等の親 油性物質を添加する医薬組成物が、 特開平 9 一 2 9 7 7号公報、 特開平 1 0 — 2 3 1 2 5 4号公報に開示されている。 しかし、 シ ク ロデキス ト リ ン類自体の経口剤適用での長期的な安全性が十分 に確認されていないのとと もに、 中鎖 ト リ グリセ リ ドなどの親油 性物質についても下痢などの消化管副作用を生じる可能性があ り 、 消化管膜のバリ アー能に破綻を来すおそれもある。 さ らに、 これ らの発明の中で示されている吸収改善効果も、 当該化合物に選択 的で安全性が高いとは考え難い。 また、 やはり芳香族アミ ジン誘 導体に関して、 陰イオン交換樹脂を含有する医薬組成物が、 W O 9 8 Z 3 2 0 2 号明細書に開示されている。 しかしながら、 該明 細書の中で好適例と して示されている陰イオン交換樹脂のコ レス チラ ミ ンは、 高脂血症治療薬と して用い られる医薬品の活性成分 そのものであって、 医薬品添加物と して利用するには、 新たな生 理的作用が加わる こ とになるので安全面から好ま し い材料とは考 え難い。
本発明の化合物について、 胆汁または塍液中の成分との接触を 低減させる ことによ り消化管からの吸収を改善する医薬組成物は これまで提案されていなかった。
本発明の目的は、 本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供 する ことである。
さ らに本発明の目的は、 本発明の化合物を含有する医薬組成物 であって、 経口投与した際に胆汁または塍液中の成分との接触を 低減させる ことによ り消化管からの吸収を改善する医薬組成物を 提供する ことである。 発明の開示
すなわち本発明は、 下記式 （ I ) で表わされる化合物、 該化合 物の塩、 該化合物の溶媒和物及び該化合物塩の溶媒和物 （以下 「本発明の化合物」 という ことがある） から選ばれる一以上の化 合物を含有し、 該化合物と胆汁または脬液中成分との接触を低減 させる こ とができる医薬組成物を提供するものである。 CH2)m— X—（CH2)n— γ
Figure imgf000004_0001
式 （ I )
[式 （ I ) 中、
R 1 は、 水素原子、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 アミ ノ基、 ニ ト ロ基、 C i、 8アルキル基、 又は、 C i〜 8アルコキ
1 シ基を表し、
Lは、 直接結合、 又は C ,〜4アルキレン基を表し、
R 2は、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 アミ ノ基、 C i ~ 8アルコキシ基、 カルボキシル基、 C i ~ sアルコキシカルボ ニル基、 ァ リールォキシカルボニル基、 ァラルコキシカルボニル 基、 力ルバモイル基 （力ルバモイル基を構成する窒素原子は、 モ ノ ー も し く は、 ジ— C i Sアルキル基で置換されていても良く 、 またはアミ ノ酸の窒素原子でも良い） 、 C 1 ~ sアルキルカルボ二 ル基、 C i〜 8アルキルスルフエニル基、 C i ^ sアルキルスルフィ ニル基、 c i ~ 8アルキルスルホニル基、 モノ — も しく はジー C j
~ 8アルキルアミ ノ基、 モノ ーも し く はジ一 C i sアルキルアミ ノスルホニル基、 スルホ基、 ホスホノ基、 ビス （ヒ ドロキシカル ボニル） メチル基、 ビス （アルコキシカルボニル） メチル基、 又 は 5 —テ ト ラゾリル基を表し、
R 3は、 水素原子、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 アミ ノ基、 ニ ト ロ基、 C i ^ sアルキル基、 C i ^ sアルコキシ基、 カルボキシル基、 又は C i ~ 8アルコキシカルボ二ル基を表し、 Xは、 式 ：
一 O—， 一 S—， 一 S O—， — S 02—， - N H - C O - N H - , — N ( R 4 ) ―， — C O— N ( R 5 ) 一， - N ( R 5 ) — C O— , - ( R 5 ) 一 S〇 2—， - S 02 - N ( R 5 ) ―，
(式中、
R 4は、 水素原子、 C 卜 , 。アルキル基、 。アルキルカル ボニル基、 C ,〜 i。アルキルスルホニル基、 C 3、 8シク ロアルキ ル基、 又はァ リ ール基を表し、
R 5は、 水素原子、 C , ~ , 。アルキル基、 C 3、 s シ ク ロアルキ W ル基、 ァ リール基 （上記、 R 4及び R 5のアルキル基は、 ァ リ一 ル基、 水酸基、 アミ ノ基、 ハロゲン原子、 C 1 ~8アルコキシ基、 カルボキシル基、 C 〜 8アルコキシカルボニル基、 ァ リールォキ シカルボニル基、 ァラルコキシカルボニル基、 力ルバモイル華、 又は 5-テ ト ラゾリル基によって置換されていても良い） を表 す。 ）
を表し、
Yは、 C 4〜 8シク ロアルキル基、 （上記の環系において、 メチ レン基はカルボニル基によ り置き換え られていても良く 、 また上 記環系は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 アミ ノ基. C i〜 8アルキル基、 C ~ 8アルコキシ基、 力ルバモイル基、 C i ~ 8アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 アミ ノアルキル 基、 モノ ー又は、 ジ—アルキルアミ ノ基、 モノ ー又は、 ジーアル キルアミ ノ アルキル基によって置換されていても良い） 、 下記式 I _ 1 、 又は、 I — 2 ：
Figure imgf000006_0001
式 （ 1 — 1 ) 式 （ I — 2 )
(式 I — 1 および I — 2 中、
各々 の環系において、 メチレン基はカルボニル基によ り置き換 えられていても良く 、 また環内に不飽和結合を有しても良く 、
R 6は、 水素原子、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 アミ ゾ基、 ニ ト ロ基、 C i ~ 8アルキル基、 又は（： ,、 8アルコキシ 基を表し、
Wは、 C— H、 又は、 窒素原子 （ただし、 5 員環のときは、 W は窒素原子ではない。 ） を表し、
Z は、 水素原子、 c〗〜 i。アルキル基 （そのアルキル基は、 水 酸基 （ただし、 の場合を除く 。 ） 、 アミ ノ基、 ^ ^sアルコ キシ基 （ただし、 c iの場合を除く。 ） 、 力ルポキシル基、 c i ~ 8アルコキシカルボニル基、 ァ リ ールォキシカルボニル基、 ァラ ルコキシカルポニル基で置換されていても良い。 ） 、 C i ^ sアル キルカルボニル基、 ァ リールカルボニル基、 ァラルキルカルボ二 ル基、 アミ ジノ基、 又は、 下記式 I — 3
R7
NH 式 （ I 一 3 )
(式 I — 3 中、
R 7は、 C 1 ~ 8アルキル基 （そのアルキル基は水酸基又は C i ~ 8アルコキシ基によって置換されていてもよい） 、 ァラルキル基、 又はァ リール基を表す。 ） である基を表す。 ）
である 5 〜 8 員環基を表し、
mは、 1 〜 3 の整数を表し、
nは、 0 〜 3 の整数 （ただし、 nが 0 〜 1 のとき Wは窒素原子 ではない。 ） を表す。 ] 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について詳細に説明する。
本発明の一般式 （ I ) の化合物の置換基に対する上記の定義に おいて、 「（： アルキル基」 と しては、 炭素数 1 乃至 8個を有 する直鎖、 又は分枝状の炭素鎖を意味し、 例えば、 メチル基、 ェ チル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 ブチル基、 イ ソブチル基 t e r t —ブチル基、 ペンチル基、 ネオペンチル基、 イ ソペンチ ル基、 1 ， 2 — ジメチルプロ ピル基、 へキシル基、 イ ソへキシル 基、 1 ， 1 ージメチルブチル基、 2 ， 2 —ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2 —ェチルブチル基、 イ ソへプチル基、 ォク チル基、 又はイ ソォクチル基等を表わし、 中でも炭素数 1 乃至 4 個のものが好ま し く 、 メチル基、 ェチル基が特に好ま しい。
r C i ^ sアルコキシ基」 とは、 炭素数 1 乃至 8個を有するアル コキシ基を意味し、 具体的にはメ トキシ基、 エ トキシ基、 プロボ キシ基、 イ ソプロボキシ基、 ブ トキシ基、 イ ソブ トキシ基、 s e c 一ブ トキシ基、 t e r t —ブ トキシ基、 ペンチルォキシ基、 ネ ォペンチルォキシ基、 t e r t —ペンチルォキシ基、 2 —メチ ルブ トキシ基、 へキシルォキシ基、 イ ソへキシルォキシ基、 ヘプ チルォキシ基、 イ ソへプチルォキシ基、 ォクチルォキシ基、 イ ソ ォクチルォキシ基等であ り、 中でも炭素数 1 乃至 4個のものが好 ましく 、 メ トキシ基、 エ トキシ基が最も好ましい。
「 C i〜4アルキレン」 とは、 炭素数 1 乃至 4個を有する直鎖状 のアルキレンを意味し、 メチレン、 エチレン、 プロ ピレン、 プチ レンである。
「（： i〜 8アルコキシカルボニル基」 とは、 メ トキシカルボニル 基、 エ トキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イ ソプロ ポキシカルボニル基、 ブ トキシカルボニル基、 イ ソブ トキシカル ボニル基、 s e c —ブ トキシカルボニル基、 t e r t —ブ トキ シカルボニル基、 ペンチルォキシカルボニル基、 イ ソペンチルォ キシカルボニル基、 ネオペンチルォキシカルボニル基、 へキシル ォキシカルボニル基、 ヘプチルォキシカルボニル基、 ォクチルォ キシカルボ二ル基等を意味し、 好ま し く は、 メ トキシカルボニル 基、 エ トキシカルボニル基、 t e r t —ブ トキシカルボニル基で あ り、 さ らに好ま し く はメ トキシカルボニル基である。
「ァ リ ールォキシカルボニル基」 とは、 フエノキシカルボニル 基、 ナフチルォキシカルボニル基、 4 一メチルフエノキシカルボ ニル基、 3 —ク ロロフエノキシカルボニル基、 又は 4 —メ トキシ フエノキシカルボ二ル基等を意味し、 好ま し く はフエノキシカル ポニル基である。
「ァラルコキシカルボニル基」 とは、 ベンジルォキシカルボ二 ル基、 4 —メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 3 — ト リ フル ォロメチルベンジルォキシカルボ二ル基等を意味し、 好ま し く は ベンジルォキシカルボニル基である。
「アミ ノ酸」 とは、 天然、 及び、 非天然の市販のアミ ノ酸を意 味し、 好ましく はグリ シン、 ァラニン、 3—ァラニンであ り、 さ らに好ま しく はグリ シンである。
「 C 】〜 8アルキルカルポニル基」 と しては、 炭素数 1 乃至 8個 を有する直鎖又は分枝状の炭素鎖を持つカルボ二ル基を表わし、 例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 プチリル基、 ィ ソブチリル基、 バレリル基、 ィ ソバレ リル基、 ビバロイル基、 へキサノィル基、 ヘプ夕 ノィル基、 ォクタノィル基等を意味し、 好ま し く は炭素数 1 乃至 4個のものであ り、 さ らに好ましく はァ セチル基、 プロ ピオニル基である。
「（： ，〜 8アルキルスルフエニル基」 とは、 炭素数 1 乃至 8個を 有するアルキルスルフエ二ル基を意味し、 具体的にはメチルチオ 基、 ェチルチオ基、 プチルチオ基、 イ ソプチルチオ基、 ペンチル チォ基、 へキシルチオ基、 へプチルチオ基、 ォクチルチオ基等を 表し、 好ま し く はメチルチオ基である。
「 C , ~ rtアルキルスルフィ ニル基」 とは、 炭素数 1 乃至 8 個を 有するアルキルスルフィ ニル基を意味し、 具体的には、 メチルス ルフィ ニル基、 ェチルスルフィ ニル基、 プチルスルフィ ニル基、 へキシルスルフィ ニル基、 ォクチルスルフィ 二ル基等を表し、 好. ま し く はメテルスルフィ ニル基である。
r C i sアルキルスルホニル基」 とは、 炭素数 1 乃至 8個を有 するアルキルスルホ二ル基を意味し、 具体的にはメチルスルホニ ル基、 ェチルスルホニル基、 ブチルスルホニル基、 へキシルスル ホニル基、 ォクチルスルホニル基等であ り、 好ま し く はメチルス ルホニル基である。
「モノ ー もしく は、 ジー C i ^ sアルキルアミ ノ基」 とは、 メチ ルァミ ノ基、 ジメチルァミ ノ基、 ェチルァミ ノ基、 プロ ピルアミ ノ基、 ジェチルァミ ノ基、 イ ソプロ ピルアミ ノ基、 ジイ ソプロ ピ ルァミ ノ基、 ジブチルァミ ノ基、 プチルァミ ノ基、 イ ソプチルァ ミ ノ基、 s e c —プチルァミ ノ基、 t e r t —プチルァミ ノ基、 ペンチルァミ ノ基、 へキシルァミ ノ基、 ヘプチルァミ ノ基、 ォク チルァミ ノ基等を意味し、 好ま し く はメチルァミ ノ基、 ジメチル アミ ノ基、 ェチルァミ ノ基、 ジェチルァミ ノ基、 プロ ピルアミ ノ 基であ り 、 さ らに好ま しく はメチルァミ ノ基、 ジメチルァミ ノ基 である。
「モノ — もし く は、 ジー C i ^ sアルキルアミ ノスルホニル基」 とは、 具体的にはメチルアミ ノ スルホニル基、 ジメチルアミ ノ ス ルホニル基、 ェチルアミ ノスルホニル基、 プロ ピルアミ ノスルホ ニル基、 ジェチルアミ ノスルホニル基、 イ ソプロ ピルアミ ノスル ホニル基、 ジイ ソプロ ピルアミ ノ スルホニル基、 ジブチルァミ ノ スルホニル基、 ブチルアミ ノ スルホニル基、 イ ソブチルアミ ノ ス ルホニル基、 s e c —ブチルアミ ノ スルホニル基、 t e r t — ブチルアミ ノスルホニル基、 ペンチルアミ ノスルホニル基、 へキ シルアミ ノスルホニル基、 ヘプチルアミ ノスルホニル基、 ォクチ ルアミ ノスルホニル基等を意味し、 好ましく はメチルアミ ノスル ホニル基、 ジメチルアミ ノ スルホニル基、 ェチルアミ ノスルホニ ル基、 ジェチルアミ ノ スルホニル基、 プロピルアミ ノスルホニル 基であ り、 さ らに好ま し く はメチルアミ ノスルホニル基、 ジメチ ルアミ ノスルホニル基である。
「ビス （アルコキシカルボニル） メチル基」 とは、 具体的には ビス （メ トキシカルボニル） メチル基、 ビス （ェ 卜キシカルボ二 ル） メチル基等を表し、 好ま し く はビス （メ トキシカルボニル） メチル基である。
r C i ^ i 。アルキル基」 と しては、 炭素数 1 乃至 1 0個を有す る直鎖、 又は分枝状の炭素鎖を意味し、 例えばメチル基、 ェチル 基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 ブチル基、 イ ソブチル基、 t e r t —ブチル基、 ペンチル基、 ネオペンチル基、 イ ソペンチル 基、 1 , 2 —ジメチルプロ ピル基、 へキシル基、 イ ソへキシル基、 1 ， 1 ージメチルブチル基、 2 , 2 _ジメチルブチル基、 1 ーェ チルブチル基、 2 —ェチルブチル基、 ヘプチル基、 イ ソへプチル 基、 1 ーメチルへキシル、 2 —メチルへキシル、 ォクチル基、 2 —ェチルへキシル基、 ノニル基、 デシル基、 又は 1 —メチルノニ ル基等を表わし、 中でも炭素数 1 乃至 4個のものが好ま しく 、 メ チル基、 ェチル基が特に好ま しい。
r C i ^ i 。アルキルカルボニル基」 と しては、 炭素数 1 乃至 1 0個を有する直鎖又は分枝状の炭素鎖を持つカルボ二ル基を表わ し、 例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロ ピオ二オル基、 ブチリ ル基、 イ ソブチリ ル基、 ノ 'レ リ ル基、 ィ ソバレ リ ル基、 ビバロイ ル基、 へキサノィル基、 ヘプ夕 ノィル基、 ォク夕 ノ ィル基、 ノナ ノィル基、 デカ ノィル基等を意味し、 好ま し く は炭素数 1 乃至 4 個のものであ り 、 さ らに好ま し く は、 ァセチル基、 プロ ピオニル 基である。
「（： 。アルキルスルホニル基」 とは、 炭素数 1 乃至 1 0個 を有するアルキルスルホ二ル基を意味し、 具体的にはメチルスル ホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロ ピルスルホニル基、 イ ソプ 口 ピルスルホニル基、 プチルスルホニル基、 イ ソブチルスルホニ ル基、 ペンチルスルホニル基、 イ ソペンチルスルホニル基、 ネオ ペンチルスルホニル基、 へキシルスルホニル基、 へプチルスルホ ニル基、 ォクチルスルホニル基、 ノニルスルホニル基、 デシルス ルホニル基等を表し、 中でも、 炭素数 1 乃至 4個のものが好ま し く 、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基が特に好ま しい。
「 C 3 ~ 8シク ロアルキル基」 とは、 炭素数 3 乃至 8個を有する シク ロアルキル基を意味し、 具体的には、 シク ロプロ ピル基、 シ ク ロブチル基、 シク ロペンチル基、 シク ロへキシル基、 シク ロへ プチル基、 シク ロォクチル基であ り 、 好ま しく はシク ロプロ ピル 基である。 「ァ リ ール基」 と しては、 具体的には、 フエニル基、 ナフチル基等の炭化水素環ァリール基、 ピリ ジル基、 フ リル基等 のへテロァ リールを意味し、 好ま し く は、 フエニル基である。
「（： 4 ~ 8シク ロアルキル基」 とは、 炭素数 4 乃至 8個を有する シク ロアルキル基を意味し、 具体的には、 シク ロブチル基、 シク 口ペンチル基、 シク ロへキシル基、 シク ロへプチル基、 シク ロォ クチル基であ り 、 好ま し く はシク ロペンチル基、 シク ロへキシル 基である。
「ァミ ノ アルキル基」 とは、 アミ ノ基を有する炭素数 1 乃至 8 個の直鎖状アルキル基を意味し、 具体的には、 8 -アミ ノ ォクチ ル基、 6 -ァミ ノへキシル基、 4 -アミ ノ ブチル基、 2 -アミ ノエ チル基、 アミ ノ メチル基であ り 、 好ま しく は 2 -アミ ノエチル基、 アミ ノ メチル基である。
「モノ 一 も しく は、 ジーアルキルアミ ノ基」 とは、 メチルアミ ノ基、 ジメチルァミ ノ基、 ェチルァミ ノ基、 プロ ピルアミ ノ基、 ジェチルァミ ノ基、 イ ソプロ ピルア ミ ノ基、 ジイ ソプロ ピルアミ ノ基、 ジブチルァミ ノ基、 プチルァミ ノ基、 イ ソプチルァミ ノ基 s e c —プチルァミ ノ基、 t e r t 一プチルァミ ノ基等、 好ま しく はメチルァミ ノ基、 ジメチルァミ ノ基、 ェチルァミ ノ基、 ジ ェチルァミ ノ基、 イ ソプロ ピルアミ ノ基、 ジイ ソプロ ピルアミ ノ 基であ り、 さ らに好ま しく はェチルァミ ノ基、 ジェチルァミ ノ基 イ ソプロ ピルアミ ノ基である。
「モノ ー も し く は、 ジーアルキルアミ ノアルキル基」 とは、 具 体的にはメチルアミ ノエチル基、 ジメチルアミ ノエチル基、 エヂ ルアミ ノエチル基、 メチルァミ ノ プロ ピル基、 ジメチルアミ ノ ブ 口 ピル基、 ェチルァミ ノ プロ ピル基、 ジェチルァミ ノ プロ ピル基. メチルアミ ノ ブチル基、 ジメチルアミ ノ ブチル基等を意味し、 好 ましく は、 メチルアミ ノエチル基、 ジメチルアミ ノエチル基、 ェ チルアミ ノエチル基である。
Z と して窒素原子に結合する 「（： 〜 。アルキル基」 と しては、 炭素数 1 乃至 1 0個を有する直鎖、 又は分枝状の炭素鎖を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 プチ ル基、 イ ソブチル基、 t e r t —ブチル基、 ペンチル基、 ネオべ ンチル基、 イ ソペンチル基、 1 , 2 — ジメチルプロ ピル基、 へキ シル基、 イ ソへキシル基、 1 ， 1 ー ジメチルブチル基、 2 ， 2 — ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2 —ェチルブチル基、 ヘプチル基、 イ ソへプチル基、 1 ー メチルへキシル、 2 —メチル へキシル、 ォクチル基、 2 —ェチルへキシル基、 ノ ニル基、 デシ ル基、 又は、 1 —メチルノニル基等を表わし、 中でも炭素数 .1 乃 至 4個のものが好ま し く 、 イ ソプロ ピル基、 プロ ピル基が特に好 ましい。
「ァ リ ールカルボニル基」 と しては、 ベンゾィル基、 4 ーメ ト キシベンゾィル基、 3 — ト リ フルォロメチルベンゾィル基等を意 味し、 好ましく は、 ベンゾィル基である。
「ァラルキルカルボニル基」 とは、 具体的には、 ベンジルカル ボニル基、 フエネチルカルボニル基、 フエニルプロ ピルカルボ二 ル基、 1 —ナフチルメチルカルボニル基、 2 —ナフチルメチルカ ルポニル基等が挙げられ、 好ま しく はべンジルカルボニル基であ る。
「ァラルキル基」 とは、 具体的には、 ベンジル基、 フエネチル 基、 フエニルプロ ピル基、 1 一ナフチルメチル基、 2 _ナフチル メチル基等が挙げられ、 好ま し く はべンジル基である。
本発明の化合物の塩と しては、 薬学的に許容し得る塩であれば 特に限定はないが、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リ ン酸塩、 酒石酸塩、 マレイ ン酸塩、 コハク酸塩、 マロン酸塩、 グルタル酸 塩、 リ ンゴ酸塩、 アジピン酸塩、 酢酸塩、 プロ ピオン酸塩、 臭化 水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 メタンスルホン酸塩、 2 — ヒ ドロキ シスルホン酸塩、 または p — トルエンスルホン酸塩などを挙げる ことができる。
本発明の化合物またはその塩の溶媒和物と しては、 薬学的に許 容し得る溶媒和物であれば特に限定はないが、 例えば水和物など が好ま しい例と して挙げられる。
以下に式 （ 1 ) で表される本発明化合物の代表的な合成法を 説明する。
本発明においては、 原料化合物または反応中間体が、 反応に 影響し う る水酸基、 アミ ノ基、 カルボキシル基などの置換基を 有する場合、 かかる官能基を適宜保護してエーテル化の反応を 行い、 しかる後に該保護基を脱離せしめる こ とが望ま しい。 保 護基と しては、 それぞれの置換基に対して通常用い られる保護 基であって、 保護、 脱保護の工程で他の部分に悪影響を及ぼさ ない置換基であればと く に制限はなく 、 たとえば水酸基の保護 基と しては、 ト リ アルキルシリル基、 c i〜 4アルコキシメチル 基、 テ ト ラ ヒ ドロ ピラニル基、 ァシル基、 C i〜 4アルコキシ力 ルポニル基などが挙げられ、 ァミ ノ基の保護基と しては、 C i ~
4アルコキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 ァシ ル基などが挙げられ、 カルボキシル基の保護基と しては、 C 1 〜 4アルキル基などが挙げられる。 脱保護反応はそれぞれの保護基 に対して通常行われる方法に従って行う こ とができる。
式 （ 1 ) で表される本発明化合物の前駆体である二 ト リル体 のう ち、 X と して酸素原子を持つ化合物は、 たとえば下記反応 式 （ a — 1 ) に示される反応によって合成できる。
Figure imgf000015_0001
( a - 1 )
[反応式中、 R R L 、 m 、 n は式 （ 1 ) における定義と 等し く 、 Y 1 は式 （ 1 ) で定義される置換基 Υのう ち、 Υ上の置 換基 Ζ と して式 I ― 3で示される構造を持つものを除く 置換基 を意味し、 R sは水素原子、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護体） 、 アミ ノ基 （またはその保護体） 、 C i〜 sアルコキシ基を意味する。 ]
すなわち、 上記反応式 （ a — 1 ) で示されるよ う に、 原料で ある ビフエニルアルキルブロ ミ ド体に対し、 塩基存在下、 Y 1 — ( C H 2 ) n— O Hで表されるアルコール類を混合する こ とによ り本発明化合物の前駆体である二 ト リ ル体を製造する。
また、 式 （ 1 ) で表される本発明化合物の前駆体である二 卜 リ ル体のうち、 Xと して酸素原子を持つ化合物は、 たとえば下 記反応式 （ a _ 2 ) に示される反応によって合成できる。
Brヽ -(CH2)-Br
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
( a - 2 )
[反応式中、 R R 3 、 L、 m、 nは式 （ 1 ) における定義と 等し く'、 Y 1 は式 （ 1 ) で定義される置換基のう ち、 Y上の置換 基 Z と して式 I 一 3 で示される構造を持つものを除く 置換基を 意味する。 ] すなわち、 原料である 3 —ブロモー 3 — ョ一 ド フエニルアル キルプ口 ミ ドに対し、 塩基存在下、 Y 1 — ( C H 2 ) n— O Hで 表されるアルコール類を混合する こ とによ り 3 — ブロモ一 3 _ ョー ドフエ二ルアルキルエーテル体と し、 こ う して得られた.ェ 一テル体にモノカルボニル化も し く はモノ アルキル化を行って 置換基一 L — C〇〇 M e を導入して 3 —ブロモフエニルアルキ ルエーテル体と し、 次いでシァノ フエニルボロ ン酸誘導体との カ ツ プリ ング反応を行う こ とによって本発明化合物の前駆体で ある二 ト リ ル体が合成される。
反応式 （ a — 1 ) および （ a — 2 ) の第一段階で示されるる エーテル化反応は、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジェチルエーテルな どの脂肪族エーテル類、 ベンゼン、 トルエンなどの非プロ ト ン 性炭化水素類、 D M F、 H M P Aなどの非プロ ト ン性極性溶媒、 またはそれらの混合溶媒などを用いて行われ、 塩基と しては、 酸化バリ ウム、 酸化亜鉛などの金属酸化物、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ゥムなどの金属水酸化物、 水素化ナ 卜 リ ゥムなどの 金属水素化物などが用い られる。 反応は通常、 0〜 1 0 0 °Cで 3〜 7 2時間攪拌して進行する。 好ま し く は T H Fやエーテル などの無水脂肪族エーテル類中、 水素化ナ ト リ ウムを用いて、 2 0〜 8 0 °Cにて 8〜 3 6時間行われる。
反応式 （ a — 2 ) の第二段階であるエーテル体への置換基一 L 一 C O O M e の導入反応は以下の （ i ) 、 （ i i ) の反応に よって行う こ とができる。
( i ) 一酸化炭素導入によるモノ カルボニル化反応 （ L .が結 合を表す場合） ： 反応式 （ a — 1 ) の第一段階で得られるエー テル体をメ タ ノールに溶かし、 2価のパラ ジウム触媒と 卜 リ エ チルァミ ンなどの 3級ァミ ンなどの塩基、 さ らに場合によって は ト リ フエニルホスフィ ンなどのホスフィ ン配位子を加え、 一 酸化炭素雰囲気下、 室温ない し加熱下で 3 〜 4 8 時間攪拌する こ とによ り 、 ヨ ウ素原子がメ トキシカルボニル基に変換でぎる。 好ま し く は、 触媒と して塩化ビス ト リ フエニルホス フィ ンパラ ジゥムや酢酸パラジウム、 塩基と してジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ンや ト リ ブチルアルミニウムを用い、 6 0 〜 8 0 °Cにて 1 2 〜 3 6 時間行われる。
( i i ) 有機亜鉛試薬を用いるモノ アルキル化反応 （ カ 。 1 ~ 4アルキレンを表す場合） ： 反応式 （ a — 1 ) の第一段階で得 られるエーテル体とテ ト ラキス ト リ フエニルホスフ ィ ンパラジ ゥムなどの 0価パラジウム触媒を T H Fや D M F、 ベンゼン、 トルエンなどの溶媒またはそれらの混合溶媒に溶解させ、 この 溶液に I _ Z n — L — C O O M e で表されるアルキル亜鉛反応 剤の T H F溶液を加え、 一酸化炭素雰囲気下、 室温ないし加熱 下で 3 〜 4 8 時間攪拌する こ とによ り 、 ヨ ウ素がアルキル基に 変換できる。 好ま し く は、 触媒と してテ ト ラキス ト リ フエニル ホス フィ ンパラジウム、 溶媒と して T H F を用い、 2 0 〜 8 0 °Cにて 6 〜 3 6 時間行われる。
反応式 （ a — 2 ) の第三段階である ビフエニル化反応は、 パ ラジウム触媒存在下、 モノハロゲン体にシァノ フエニルボロ ン 酸を作用させる ことによって合成できる。 反応は通常、 反応式 ( a — 2 ) の第二段階で得られるモノハロゲン体と酢酸パラ ジ ゥムなどの 2価パラジウム触媒、 さ ら に ト リ ェチルァミ ンなど の塩基と ト リ ァ リ ールホスフィ ン類を D M F 中加熱攪拌する こ とによ り進行し、 目的のシァ ノ ビフエニル体が製造される。 好 ま し く は、 6 0〜 1 0 0 °Cにおいて 2 〜 2 4時間行われる。 また、 式 （ 1 ) で表される本発明化合物化合物の前駆体であ る二 ト リル体のう ち、 Xと して窒素原子を持つ化合物は、 たと えば、 下記反応式 （ b — 1 ) または （ b — 2 ) で示される反応 によって合成できる。
Figure imgf000019_0001
( b - 1 )
[反応式中、 R 1 、 R 3 、 L、 m、 nは式 （ 1 ) における定義と 等し く 、 R 9は式 ( 1 ) で定義される置換基 R 2のう ち、 フ ッ素 原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護体） 、 ァ ミ ノ基 （またはその保護体'） 、 C i ^ sアルコキシ基、 メ トキシ カルボ二ル基を意味し、 Y 1 は式 （ 1 ) で定義される置換基のう ち、 Y上の置換基 Z と して式 I 一 3で示される構造を持つもの を除く 置換基を意味し、 R 1 ()は式 （ 1 ) で定義される置換基 R 4のう ち水素原子、 ァ リ ール基を除く 置換基を意味し、 Eは塩素 臭素、 ヨ ウ素、 ァシロキシ基、 スルホニルォキシ基などの脱離 基を意味する ]
Figure imgf000020_0001
( b - 2 )
[反応式中、 R R 3 、 L、 m、 nは式 （ 1 ) における定義と 等し く 、 R 9は式 （ 1 ) で定義される置換基 R 2のう ち、 フ ッ素 原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護体） 、 ァ ミ ノ基 （またはその保護体） 、 C i〜 8アルコキシ基、 メ トキシ カルボ二ル基を意味し、 Y 1は式 （ 1 ) で定義される置換基の う ち、 Y上の置換基 Z と して式 I 一 3 で示される構造を持つもの を除く 置換基を意味し、 A r はァ リ ール基を意味し、 Eは塩素、 臭素、 ヨ ウ素、 ァシロキシ基、 スルホニルォキシ基などの脱離 基を意味する。 ]
反応式 （ b— 1 ) 、 ( b - 2 ) で示される N—アルキル化反 応は周知のアルキル化反応条件を用いて行う こ とができる。 す なわち、 原料のビフエ二ルアルキルブロ ミ ドに対し、 塩基と し て作用する炭酸力 リ ゥムなどの無機塩や 3級ァミ ン類などのァ ミ ン類存在下、 Y 1 — ( C H 2 ) π— N H 2で表されるアミ ン類を 反応させる こ とによ り 、 本発明化合物である 2級アミ ン体を製 造し、 この化合物に対して R 4— Eで表されるアルキル化剤を反 応させる こ とによって、 本発明化合物にである 3級アミ ン体を 製造する こ とができる。 反応は通常、 適当な溶媒中、 アルキル 化剤とア ミ ンを任意の比で混合し、 冷却ない し室温ない し加熱 下、 1 〜 9 6時間攪拌して行われる。 反応は通常、 塩基と して は炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウムなどの無機塩ゃ ト リ エチルァ ノ ピ リ ジンなどの有機 3級ア ミ ン類を用 し 溶媒と しては メタ ノ ール、 エタ ノールなどのアルコール類、 ベンゼン、 トル ェンなどの炭化水素類、 あるいは T H F、 ジォキサン、 ァセ ト 二 ト リ ル、 D M F、 D M S 〇などの反応に影響しない溶媒類、 も し く はそれらの混合溶媒が用い、 アルキル化剤とア ミ ン体.の 比を 1 ： 1 0〜 1 0 ： 1 に して行われる。 好ま し く はアルキル 化剤とアミ ン体の比を 1 ： 5〜 1 ： 1 に して、 室温ない し加熱 下、 2 〜 2 4時間行われる。
また、 式 （ 1 ) で表される本発明化合物化合物の前駆体であ る二 ト リ ル体のう ち、 Xと して硫黄原子を持つ化合物は、 たと えば、 下記反応式 （ c 一 1 )' または （ c — 2 ) で示される反応 によって合成できる。
Figure imgf000021_0001
( C 一 1 )
[反応式中、 R R 3 、 L、 m、 n は式 （ 1 ) における定義と 等し く 、 R 9は式 （ 1 ) で定義される置換基 R 2のう ち、 フ ッ素 原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護体） 、 ァ ミ ノ基 （またはその保護体） 、 C 〜 8アルコキシ基、 メ トキシ カルボ二ル基を意味し、 Y 1 は式 （ 1 ) で定義される置換基のう ち、 Y上の置換基 Z と して式 1 _ 3 で示される構造を持つもの を除く 置換基を意味し、 Eは塩素、 臭素、 ヨ ウ素、 スルホナー 卜などの脱離基を意味する。 ]
Figure imgf000022_0001
( c - 2 )
[反応式中、 R R 3 、 L、 m、 nは式 （ 1 ) における定義と 等し く 、 R 9は式 （ 1 ) で定義される置換基 R 2のう ち、 フ ッ素 原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護体） 、 ァ ミ ノ基 （またはその保護体） C アルコキシ基、 メ トキシ カルボ二ル基を意味し、 Y 1は式 （ 1 ) で定義される置換基のう ち、 Y上の置換基 Z と して式 I _ 2
o 3 で示される構造を持つもの を除く 置換基を意味し、 Eは塩素、 臭素、 ヨ ウ素、 スルホナー 卜などの脱離基を意味する。 ]
反応式 （ c 一 1 ) および （ c 一 2 ) で示されるチォエーテル 化反応は周知の反応条件において行われる。 通常、 適当な溶媒 中、 水酸化ナ ト リ ウムやアンモニアなどの塩基存在下、 ハロゲ ン化アルキル類とチオール類を任意の比で混合し、 冷却ない し 室温ない し加熱下、 3 0分〜 9 6時間攪拌して行う。 溶媒と し ては水、 エタ ノール、 D M F、 トルエンなどの反応に悪影響を 与えないものが用いられ、 塩基と しては、 水酸化ナ ト リ ウム、 アンモニア、 炭酸セシウムなどが用い られる。 反応は好ま し く は、 ハロゲン化アルキル類とチオール類を 1 ： 5 〜 5 ： 1 の比 で混合し、 室温ない し加熱下、 3 0分〜 2 4時間攪拌して行う。
また、 こ う して得られるスルフ ィ ド体に下記反応式 （ d ) で 示されるよ うな酸化反応を施すこ とによ り 、 式 （ 1 ) で表され る化合物のう ち、 Xと してスルホキシ ドゃスルホンを有する化 合物が合成できる。
Figure imgf000023_0001
O
[0] (CHgJffrS-iCHsl-Y1
O
( d )
[反応式中、 R 1 R 3 、 L、 m、 nは式 （ 1 ) における定義と 等し く 、 R 9は式 （ 1 ) で定義される置換基 R 2のう ち、 フ ッ素 原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護体） 、 ァ ミ ノ基 （またはその保護体） 、 C i sアルコキシ基、 メ トキシ カルボ二ル基を意味し、 Y 1は式 （ 1 ) で定義される置換基のう ち、 Y上の置換基 Z と して式 I 一 3で示される構造を持つもの を除く 置換基を意味する。 ]
反応式 （ d ) で表される酸化反応は、 日本化学会編， 実験化 学講座 （第 4版） ， 2 4， 有機合成 V I —へテロ元素 · 典型金 属化合物一 ， p . 3 5 0 〜 3 7 3 に記載の方法で行う こ とが できる。 反応は通常、 スルフィ ド も し く はスルホキシ ドを、 水、 メタ ノールなどのアルコール類を溶媒に用い、 酸化剤と して過 酸化水素、 過酢酸、 メタ過ヨウ素酸塩、 m— ク ロ 口過安息香酸 などを用い、 冷却ない し室温ない し加熱下 3 0分〜 2 4時間攪 拌して行う。 好ま し く は、 スルホキシ ドは 0 〜 2 0 °Cにて 3 0 〜 1 2時間で製造され、 スルホンはひ〜 8 0 °Cにて 1 〜 1 2時 間で製造される。
また、 式 （ 1 ) で表される本発明化合物化合物の前駆体であ る二 卜 リ ル体のう ち '、 Xと してア ミ ド結合を有する化合物は、 たとえば、 下記反応式 （ e — 1 ) または （ e — 2 ) で示される 反応によって合成できる。
一 (CH2);rY，
Figure imgf000024_0001
( e - 1 )
[反応式中、 R R 3 、 R 5 、 L 、 m、 n は式 （ 1 ) における 定義と等し く 、 R 9は式 （ 1 ) で定義される置換基 R 2のう ち、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護 体） 、 アミ ノ基 （またはその保護体） 、 C i gアルコキシ基、 メ トキシカルボ二ル基を意味し、 Y 1 は式 （ 1 ) で定義される置 換基のう ち、 Y上の置換基 Z と して式 I 一 3 で示される構造を 持つものを除く 置換基を意味し、 Gはハロゲン、 ァシロキシ基、 p —二 ト ロ フエノキシ基、 水酸基などの基を意味する。 ]
Figure imgf000024_0002
( e — 2 )
[反応式中、 R R 3 、 R 5 、 L 、 m、 n は式 （ 1 ) におけ る定義と等し く 、 R 9は式 （ 1 ) で定義される置換基 R 2のう ち、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護 体） 、 アミ ノ基 （またはその保護体） 、 C i gアルコキシ基、 メ 卜キシカルボ二ル基を意味し、 Y 1 は式 （ 1 ) で定義される置 換基のう ち、 Y上の置換基 Z と して式 I 一 3 で示される構造を 持つ ものを除く 置換基を意味し、 Gはハロゲン、 ァ シロキシ基、 p —二 ト ロフエノキシ基、 水酸基などの基を意味する。 ] 上記反応式 （ e — 1 ) または （ e — 2 ) の反応は周知のアミ ド化反応の条件を用いる こ とによ り行う こ とができる。 通常、 塩基の存在下、 カルボン酸の活性誘導体とァミ ン化合物を適当 な溶媒中混合し、 ァシル化を行う こ とによ り アミ ド体を得る こ とができる。 用いるカルボン酸の活性誘導体と しては、 酸ハラ イ ド、 混合酸無水物、 P —二 ト ロ フエ ノールなどの活性エステ ル類などが用いられ、 冷却ない し室温下において 3 0 分〜 2 4 時間行われる。 好ま し く は塩基と して ト リ ェチルァミ ンなどの 3 級アミ ン類を用い、 ジク ロ ロメ タ ンなどのハロゲン化炭化水 素類、 T H Fゃジェチルエーテルなどの脂肪族エーテル類、 ァ セ トニ ト リル、 D M Fなどの溶媒またはそれらの混合溶媒中、 0 〜 2 0 °Cにて 1 〜 1 8 時間行われる。
また、 このようなアミ ド体はカルポジイ ミ ド類などの縮合剤 存在下、 ァミ ン類とカルボン酸の縮合反応によっても得る こ と ができる。 この場合、 溶媒と しては D M Fやク ロ 口ホルムなど のハロゲン化炭化水素類が適してお り 、 縮合剤と しては、 N .， N — ジシク ロへキシルカルボジイ ミ ドゃ 1 ーェチリレ一 （ 3 — ( , N —ジメチルァミ ノ） プロ ピル） カルポジイ ミ ドゃカル ボニルジイ ミ ダゾール、 ジフエニルホスホ リ ルァジ ドやジェチ ルホスホリルシアニ ドが好適である。 反応は通常、 冷却ない し 室温下で 2 〜 4 8 時間行われる。
また、 式 （ 1 ) で表される本発明化合物の前駆体であるニ ト リ ル体のう ち、 X と してスルホンアミ ド構造を有する化合物は、 たとえば、 下記反応式 （ f 一 1 ) または （ f 一 2 ) で示される 反応によって合成できる。 — (oyifY'
Figure imgf000026_0001
( f 一 1 )
[反応式中、 R R 3 、 R 5 、 L、 m、 nは式 （ 1 ) における 定義と等し く 、 R 9は式 （ 1 ) で定義される置換基 R 2のう ち、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護 体） 、 アミ ノ基 （またはその保護体） 、 C ュ 〜 sアルコキシ基、 メ トキシカルボ二ル基を意味し、 Y 1 は式 （ 1 ) で定義される置
2 4
換基のう ち、 Y上の置換基 Z と して式 I 一 3で示される構造を 持つものを除く 置換基を意味する。 ] (CH2)— Y1
Figure imgf000026_0002
( f - 2 )
[反応式中、 R R 3 、 R 5 、 L、 m、 nは式 （ 1 ) における 定義と等し く 、 R 9は式 （ 1 ) で定義される置換基 R 2のう ち、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護 体） 、 アミ ノ基 （またはその保護体） 、 C i sアルコキシ基、 メ トキシカルボ二ル基を意味し、 Y 1 は式 （ 1 ) で定義される置 換基のう ち、 Y上の置換基 Z と して式 I 一 3で示される構造を 持つものを除く 置換基を意味する。 ]
反応反応式 （ f 一 1 ) および （ f 一 2 ) で表される反応は塩 基の存在下、 適当な溶媒中、 ァ ミ ンとスルホン酸の活性誘導体 を反応させて行い、 目的のスルホンアミ ド体を取得できる。 ス ルホン酸の活性誘導体と してはスルホニルハライ ドが好適であ り 、 塩基と して ト リ ェチルァミ ンなどの 3級アミ ン類を用い、 ジク ロ ロメ タ ンなどのハロゲン化炭化水素類、 T H Fやジェチ ルエーテルなどの脂肪族エーテル類、 ァセ トニ ト リ ル、 D M F などの溶媒またはそれらの混合溶媒中、 0〜 2 0 °Cにて 1 〜 2 4時間行われる。
また、 式 （ 1 ) で表される本発明化合物の前駆体であるニ ト リル体のう ち、 Xと してゥ レア構造を有する化合物は、 たとえ ば、 下記反応式 （ g ) で示される反応によって合成できる。
2 5
Figure imgf000027_0001
( )
[反応式中、 R 1 , R 3 、 L、 m、 nは式 （ 1 ) における定義と 等し く 、 R 9は式 （ 1 ) で定義される置換基 R 2のう ち、 フ ッ素 原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護体） 、 ァ ミ ノ基 （またはその保護体） 、 C i〜 sアルコキシ基、 メ トキシ カルボ二ル基を意味し、 Y 1 は式 （ 1 ) で定義される置換基のう ち、 Y上の置換基 Z と して式 I 一 3で示される構造を持つもの を除く 置換基を意味する。 ]
すなわち、 Xと してゥ レア構造をもつ化合物は、 原料のアミ ンとイ ソシアナ一 ト誘導体とを適当な溶媒中冷却ない し加熱下 反応させる こ とによ り製造できる。 この反応で用いる溶媒は D M F、 T H F、 ジォキサン、 ジク ロ ロェタ ン、 ク ロ 口ホルム、 ァセ トニ ト リ ル、 D M S 〇、 ベンゼン、 トルエンなどである。 以上、 上記反応式 （ a — 1 ) 、 （ a — 2 ) 、 （ b — 1 ) 、 ( b — 2 ) 、 （ c — 1 ) 、 （ c — 2 ) 、 （ cl ) 、 （ e — 1 ) 、 ( e — 2 ) 、 （ f _ l ) 、 （ f — 2 ) 、 （ g ) で示される反応 によって製造される、 本発明化合物の前駆体である二 ト リ ル体 は、 下記反応式 （ h )
Figure imgf000028_0001
( h )
[反応式中、 R R 3 、 L、 X、 m、 nは式 （ 1 ) における 定義と等し く 、 Y 1は式 （ 1 ) で定義される置換基 Yのう ち、 Y 上の置換基 Z と して式 I 一 3で示される構造を持つものを除く 置換基を意味し、 R 9は式 （ 1 ) で定義される置換基 R 2のうち、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （またはその保護 体） 、 アミ ノ基 （またはその保護体） 、 C ^ sアルコキシ基、 メ トキシカルボ二ル基を意味し、 R 1 1 は C i〜 4アルキル基を意 味する。 ]
に示すようなアミ ジノ化反応を施すこ とによ り 、 本発明化合物 であるべンズアミ ジン誘導体へと変換できる。 このアミ ジノ化 反応は以下の （ i i i ) または （ i v ) に示すよ うな反応条件 によ り行われる。
( L i i ) ハロゲン化水素のアルコール溶液を用いたイ ミ ダ — 卜化を経るアミ ジノ化反応 ： 二 ト リ ル体とアルコール類から イ ミ ダー ト を得る反応は、 たとえば、 アルコキシメチルフエ二 ルペンゾニ ト リ ル体を塩化水素、 臭化水素などのハロゲン化水 素を含有する炭素数 1 〜 4 のアルコール類 （ R i i O H ) に溶解 して撹拌する こ とによ り進行する。 反応は通常、 一 2 0 〜 3 0 °Cにて 1 2 〜 9 6 時間行われる。 好ま し く は塩化水素のメタ ノールも し く はエタ ノール溶液中、 一 1 0 〜十 3 0 °Cで 2 4 〜 7 2 時間行われる。 イ ミ ダー ト とアンモニアの反応は、 イ ミ ダ — ト をアンモニアまたはヒ ド ロキシルァミ ン、 ヒ ド ラジン、 力 ルバミ ン酸エステルなどのアミ ン類を含むメタノール、 ェタ ノ ールなどの炭素数 1 〜 4 のアルコール類、 またはジェチルェ一 テルなどの脂肪族エーテル類、 またはジク ロ ロメ タ ン、 ク ロ 口 ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、 も し く はそれらの混合溶 媒中で撹拌する こ とによ り進行し、 本発明化合物であるべンズ アミ ジン誘導体 I が生成する。 反応は通常、 一 1 0 〜十 5 0 °C の温度で 1 〜 4 8 時間行われる。 好ま し く はメタ ノールまたは エタ ノール中、 0 〜 3 0 °Cにて 2 ~ 1 2 時間行われる。
( i V ) ハロゲン化水素を直接吹き込みながら調整したイ ミ ダー 卜 を経るアミ ジノ化反応 ： ニ ト リ ル体とアルコールの反応 は、 たとえば、 二 ト リ ル体を、 ジェチルエーテルなどの脂肪族 エーテル類、 も し く はク ロ 口ホルムなどのハロゲン化炭化水素 類、 も し く はベンゼンなどの非プロ ト ン性溶媒に溶解し、 当量 も し く は過剰の炭素数 1 〜 4 のアルコール類 （！^ 1 1 。 ^： ) を加 えて撹拌しながら、 一 3 0 〜 0 °Cにて塩化水素や臭化水素のハ ロゲン化水素を 3 0 分〜 6 時間吹き込み、 その後吹き込みを止 め、 0 〜 5 0 °Cにて 3 〜 9 6 時間撹拌する こ とによ り進行する。 好ま しく は、 当量も し く は過剰のメ タ ノールも し く はエタ ノー ルを含むハロゲン化炭化水素類中撹拌しながら、 _ 1 0 〜 0 °C にて、 1 〜 3 時間塩化水素を吹き込み、 その後吹き込みを止め、 1 0〜 4 0でにて 8 〜 2 4時間撹拌する。 このよ う に して得ら れたイ ミ ダー トは、 アンモニア、 またはヒ ド ロキシルァミ ン、 ヒ ド ラジン、 カルバミ ン酸エステルなどのアミ ン類を含むメタ ノール、 エタ ノールなどの炭素数 1 〜 4のアルコール溶媒、 ま たはジェチルェ一テルなどの脂肪族ェ一テル溶媒、 またはク ロ 口ホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒、 も し く はそれらの混 合溶媒中で撹拌する こ とによ り 、 本発明化合物であるべンズァ ミ ジン誘導体 I に変換できる。 反応は通常、 — 2 0 〜十 5 0 °C の温度で 1 〜 4 8時間行われる。 好ま し く は飽和アンモニアェ タ ノ一ル中、 0 ~ 3 0 °Cにて 2 〜 1 2 時間行われる。
式 （ 1 ) で表される本発明化合物のうち、 置換基 Yが式 I 一 3で表される構造の置換基 Z を有する化合物は、 上記反応式
( h ) によ り示される反応によ り 、 置換基 Y中に 2級ァミ ノ基 を有するベンズアミ ジン化合物を製造した後、 下記式 （ j 一 1 ) および （ j — 2 ) に示されるイ ミ ドイル化反応を行って製 造する こ とができる。
Figure imgf000030_0001
( j 一 1 )
[反応式中、 R R 3、 R 6、 L、 W、 X、 Z、 m、 nは式 ( 1 ) における定義と等し く 、 R 9は式 （ 1 ) で定義される置換 基 R 2のうち、 フ ッ.素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （また はその保護体） 、 ア ミ ノ基 （またはその保護体） 、 C i〜 8アル コキシ基、 メ トキシカルボ二ル基を意味する。 ]
Figure imgf000031_0001
( j - 2 )
[反応式中、 R R 3 、 R 6 、 L、 W、 X、 Z、 m、 nは式
( 1 ) における定義と等し く 、 R 9は式 （ 1 ) で定義される置換 基 R 2のう ち、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基 （また はその保護体） 、 アミ ノ基 （またはその保護体） 、 （： 〗 8アル コキシ基、 メ トキシカルボ二ル基を意味する。 ]
このイ ミ ドイル化反応は、 置換基 Y中に 2級アミ ノ基を有す るべンズアミ ジン化合物と当量も し く は過剰のィ ミ ダー ト類を、 水、 あるいはメタノール、 エタ ノールなどの炭素数 1 〜 4のァ ルコール類、 あるいはジェチルエーテルなどの脂肪族エーテル 類、 ク ロ 口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、 D M F， D M
S Oなどの極性溶媒、 も し く はこれらの混合溶媒中、 塩基存在 下で混合、 撹拌する こ とによ り進行する。 反応は通常、 室温に て 1 〜 2 4時間行う。 用いる塩基と しては、 N— メチルモルホ リ ン、 ト リ ェチルァミ ン、 ジイ ソプロ ピルェチルァミ ン、 水酸 化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウムなどが挙げられる。
また、 式 （ 1 ) で示される化合物のう ち、 R 2 と してカルボキ シル基を有する化合物については、 上記反応式 （ h ) 、 ( j 一 1 ) および （ j — 2 ) によって製造されるべンズア ミ ジン化合 物のう ち、 R 9 と してメ 卜キシカルボ二ル基をもつ化合物のエス テル加水分解によって製造される。 この加水分解反応は、 必要 に応じ、 塩基性条件下、 酸性条件下、 あるいは中性条件下に行 う こ とができる。 塩基性条件下の反応では、 用いる塩基と して は水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水酸化リ チウム、 水酸 化バリ ウム等が挙げられ、 酸性条件下では塩酸、 硫酸、 三塩化 ホウ素などのルイ ス酸、 ト リ フルォロ酢酸、 P — トルエンスル ホン酸等が挙げられ、 中性条件下ではヨ ウ化リ チウム、 臭化リ チウムなどのハロゲンイオン、 チオールおよびセ レノールのァ ルカ リ 金属塩、 ョー ド ト リ メチルシラ ン、 およびエステラーゼ などの酵素が挙げられる。 反応に用いる溶媒と しては、 水、 ァ ルコール、 アセ ト ン、 ジォキサン、 T H F、 D M F , D M S 〇 などの極性溶媒、 も し く はそれらの混合溶媒が用い られる。 反 応は通常、 室温または加温下で 2 〜 9 6 時間行う。 反応温度や 反応時間などの好適な条件は用いる反応条件によって異な り 、 常法によ り適宜選択して行う。
このよう にして得られた、 置換基 R 2 と してカルボキシル基を 有する化合物については、 以下の （ v ) 、 （ v i ) 、 ( v i i ) に示す方法によって、 カルボキシル基を他のエステル体に 変換する こ とができる。
( V ) カルボキシル基のアルコキシカルボニル基への変換 ： 式 （ 1 ) で表わされる化合物のう ち、 置換基 R 2 と してカルボキ シル基を有する化合物と、 当量も し く は過剰のアルキル化剤 (たとえば、 ァセ トキシ塩化メチル、 ピバロイ ロキシ塩化メチ ルなどのァシロキシ塩化メチル類、 または塩化ァ リ ル類、 また は塩化べンジル類） を、 ジク ロ ロ メタ ンなどのハロゲン化炭化 水素類または T H Fなどの脂肪族エーテル類または D M Fなど の非プロ ト ン性極性溶媒も し く はそれらの混合溶媒中、 卜 リ エ チルアミ ンゃジイ ソプロ ピルェチルアミ ン等の 3 級ア ミ ン類存 在下、 — 1 0 〜十 8 0 °Cにおいて、 1 〜 4 8 時間反応させる こ とによ り 、 カルボキシル基をアルコキシカルボニル基へ変換す る こ とができる。 好ま し く は、 当量〜小過剰のアルキル化剤を 用い、 ジイ ソプロ ピルェチルァミ ン存在下、 2 0 〜 6 0でにて 2 〜 2 4時間行われる。
( V i ) カルボキシル基のァラルコキシカルボニル基への.変 換 ： 式 （ 1 ) で表わされる化合物のう ち、 置換基 R 2 と してカル ボキシル基を有する化合物と、 当量も し く は過剰のベンジルァ ルコールなどのアルコール類を、 ジク ロ ロメタ ンなどのノ、ロゲ ン化炭化水素類を溶媒と して、 塩化水素、 硫酸、 スルホン酸な どの酸触媒存在下反応させる と、 カルボキシル基をァラルコキ シカルボニル基へ変換する こ とができる。 反応は通常、 室温ま たは加熱下で 1 〜 7 2 時間行われる。 好ま し く は、 当量〜小過 剰のアルコール類を用い、 ジィ ソプロ ピルェチルアミ ン存在下、 2 0 〜 6 0でにて 2 〜 2 4時間行われる。
( V i i ) カルボキシル基のァ リ 一ルォキシカルボニル基へ の変換 ： 式 （ 1 ) で表わされる化合物のうち、 置換基 R 2 と して カルボキシル基を有する化合物と、 当量も し く は過剰のフエ ノ ールなどの水酸基を有する芳香族化合物を、 ジェチルエーテル などの脂肪族エーテル類を溶媒と して、 ジシク ロへキシルカル ポジイ ミ ドなどの縮合剤存在下反応させると、 カルボキシル基 をァ リ ールォキシカルボニル基へ変換する こ とができる。 反応 は通常、 0 〜 5 0度。 Cにて 1 〜 4 8 時間行われる。 好ま し く は、 室温にて 3 〜 2 4時間行われる。
また、 R 2 と してカルボキシル基を有する化合物は、 周知の手 法、 たとえばカルボキシル基をォキサリ ルク ロ リ ドなどによつ て酸ハライ ド と し、 ア ンモニア水を反応させる こ とで、 力ルバ モイル基に変換する こ と もできる。 同様に酸ハライ ド と N — メ W チルー N —メ トキシァミ ンと反応させる こ とによ り 、 N —メチ ルー N — メ トキシカルバモイル基に変換でき、 これはさ ら に 種々のアルキルマグネシウム反応剤と反応して、 アルキルカル ボニル基へと変換できる。
上記のような手法によって合成される本発明化合物のう ち、 置換基 Aと してアミ ジノ基を有する化合物については、 以下の ( i X ) 、 ( X ) 、 ( X i ) に示す方法によって、 アミ ジノ基 を構成する窒素電子の一方に種々 のカルボ二ル基を導入する こ とができる。
( i X ) アミ ジノ基のァ リールォキシカルボニル化反応 ： 式
( 1 ) で表される化合物のう ち置換基 Aと してアミ ジノ基を有 する化合物に対して、 当量も し く は過剰のク ロ 口ぎ酸フエニル などのク ロ 口ぎ酸ァ リ ール類を、 水酸化ナ ト リ ウムや水酸化力 リ ウムなどの塩基存在下、 水とジク ロ ロメタ ンなどのハロゲン 化炭化水素の混合溶媒中で攪拌する こ とによ り 、 アミ ジノ基を 構成する窒素電子の一方にァ リールォキシカルボ二ル基を導入 する こ とができる。 反応は通常、 一 1 0 〜十' 4 0 °Cにおいて 3 〜 4 8 時間行われる。 好ま し く は、 当量も しく は小過剰のク ロ 口ぎ酸ァ リ一ルを用い、 0 〜 3 0 °Cにおいて、 6 〜 2 4時間行 われる。
( X ) アミ ジノ基のアルコキシカルボニル化反応 ： 式 （ 1 ) で表される化合物のう ち、 置換基 A と してアミ ジノ基を有する 化合物に対して、 当量〜過剰のアルキル炭酸！） 一 二 ト ロ フエ二 ルエステルを、 T H Fや D M Fなどの無水溶媒中、 水素化ナ ト リ ウムなどの金属水素化物や 3 級ア ミ ン類などの塩基存在下、 ― 1 0 〜十 3 0 °Cにおいて、 3 〜 4 8 時間反応させる こ とによ り 、 アミ ジノ基を構成する窒素電子の一方にアルコキシカルボ 二ル基を導入する こ とができる。 好ま し く は、 当量〜小過剰の アルキル炭酸類の P —二 ト ロ フエニルエステルを、 ト リ エチル アミ ンゃジイ ソプロ ピルェチルアミ ンなどの 3級アミ ン類存在 下、 — 1 0 〜 + 4 0 °Cにて 6 〜 2 4時間行われる。
( i ) アミ ジノ基のァ リ ールカルボニル化反応 ： 式 （ 1 ) で表される化合物のうち、 置換基 A と してアミ ジノ基を有する 化合物に対して、 当量〜過剰のベンゾイルク ロ リ ドなどの芳香 族カルボン酸塩化物を、 塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素 類も し く は T H F、 D M F、 ピリ ジン等の溶媒も し く はそれら の混合溶媒中、 アミ ン類などの塩基存在下、 一 1 0 〜十 3 0 °C において、 1 〜 4 8 時間反応させる こ とによ り、 アミ ジノ基を 構成する窒素電子の一方にァ リ ールカルボ二ル基を導入する こ とができる。 好ま し く は、 当量〜小過剰の芳香族カルボン酸塩 化物を用い、 ト リ ェチルアミ ンゃジイ ソプロ ピルェチルァミ ン やピリ ジンなどのアミ ン類存在下、 ― 1 0 〜十 4 0 °Cにて 2 〜 2 4 時間行われる。
なお、 式 （ 1 ) で示される化合物はその他公知のエーテル化、 アミ ジノ化、 加水分解、 アルキルイ ミ ドイル化、 アミ ド化、 ェ ステル化など、 当業者が通常採用 し う る工程を任意に組み合わ せる こ とによ り製造する こ とができる。
以上のよ う にして製造されるアルコキシメチルフエ二ルペン ズア ミ ジン誘導体 I は周知の方法、 たとえば、 抽出、 沈殿、 分 画ク ロマ ト グラフ ィ ー、 分別結晶化、 再結晶等によ り 、 単離、 精製する こ とができる。 また、 本発明化合物の薬学的に許容さ れる塩は、 通常の造塩反応を施すこ とによ り 製造できる。 W 本発明の医薬組成物は、 本発明の化合物と、 十二指腸で分泌 される胆汁または塍液中成分との接触を低減させる こ とを特徴 とする。
こ こでいう、 本発明の化合物と胆汁または滕液中成分との接 触を低減させるとは、
本発明の医薬組成物と、
通常胃内で溶液状である組成物、 または、
速放性で胃内放出型の通常の経口剤と比較して、
胆汁または塍液中成分との接触を低減させる こ とを示す。
すなわち、 本発明の組成物は、 本発明の化合物と胆汁または 塍液中成分との接触を低減させる こ とによ り、 該化合物の吸収 抑制を回避する こ とができる。
本発明の医薬組成物の望ましい形態として、 放出部位制御型製 剤を挙げることができる。
このような放出部位制御型製剤と しては、 少なく とも十二指腸 までは該化合物を消化管内に拡散しないよう に医薬組成物内に留 め、 十二指腸またはそれよ り下流の小腸または大腸に医薬組成物 が到達した時点で、 その生理的条件または予め仕組んだ時間依存 的な仕組みで該化合物を放出させる ことができる医薬組成物であ れば、 その放出機構は特に限定されないが、 例えば以下のような 医薬組成物を好ま しい例と して挙げる こ とができる。
医薬組成物①
本発明の化合物を P H依存的に溶解する腸溶性ポリ マーで被覆し た医薬組成物。
医薬組成物②
本発明の化合物と崩壊剤を含有し、 表面全体または一部が水不溶 性かつ水浸透性の物質によ り被覆され、 水と接触して 0 . 5 〜 4 5時間経過後に破壊または開封される仕組みを有した医薬組成物 医薬組成物③
本発明の化合物を小腸下部から大腸にかけて常在する腸内細菌に よ り分解される材料で被覆した医薬組成物。
以下に、 上記医薬組成物①〜③を更に詳し く 説明する。
医薬組成物①は、 本発明の化合物を含有する構成成分を、 p H 依存的に溶解する腸溶性ポリ マ一、 すなわち p H 4 . 5 未満で溶 解せず p H 4 . 5以上で溶解する腸溶性ポリ マーで被覆した医薬 組成物である。
該 p H依存的な腸溶性ポリ マーと しては、 ヒ ドロキシプロ ピル メチルセルロースァセテ一 トスクシネー ト、 ヒ ドロキシプロ ピル メチルセルロースフタ レー 卜、 カルボキシメチルェチルセルロー ス、 酢酸フ夕ル酸セルロース、 酢酸 ト リ メ リ ト酸セルロース、 酢 酸フ夕ル酸ポリ ビニル、 メタアク リル酸共重合体などのァニオン 性ポリ マーを挙げる こ とができる。
医薬組成物②は、 本発明の化合物と崩壊剤を含有し、 表面全体 または一部が水不溶性かつ水浸透性の物質からなる層によ り被覆 された医薬組成物であって、 かかる層から侵入した水によって該 崩壊剤が膨潤して、 所定の時間経過後に該医薬組成物が破壊も し く は開封される仕組みを有している。 尚、 該水不溶性かつ水浸透 性の物質からなる層は化合物を透過しない。
こ こで所定の時間とは、 少なく と も医薬組成物が胆汁ゃ滕液が 高濃度で流入する総胆管開口部のある十二指腸に達するかまたは ' それを通過するまでの時間を意味し、 この時間は特に胃排出の時 間に依存する。 胃排出時間は食物の摂取状況などによ りかな り差 を生じ、 文献で数分から 2 4時間に及ぶこ と もある こ とが報告さ れてレ る。 ( B i opharmaceu t i cs of Adiminis tered Drugs ； P. Ma c er as, C. Reppas and J. B. Dres sman ； p89-pl 23 ； El l is Ho rwo od) 医薬組成物の状態が懸濁状から固形状のものであれば、 空腹 時または軽い喫食後に投与された場合の胃排出時間が 0 . 5 〜 4 . 5時間程度である こ とを考慮すると、 こ こで言う所定の時間は 0 . 5 〜 4 . 5 時間に規定する こ とができる。
該水不溶性かつ水浸透性の物質と しては、 例えばェチルセル口 ース、 または酢酸セルロースなどを好ま しいものと して挙げる こ とができる。
該崩壊剤と しては、 例えばセルロース類、 セルロース低級アル キルエーテル類、 またはデンプンとその誘導体などを好ましいも のと して挙げる ことができる。
医薬組成物③は、 本発明の化合物を小腸下部から大腸にかけて 常在する腸内細菌によ り分解される材料で被覆した医薬組成物で あって、 腸内細菌によ り被覆材料が分解される こ とによ り化合物 を消化管下部で放出する ことができる医薬組成物である。
該腸内細菌とは、 おもに小腸下部から大腸にかけて常在する腸 内細菌を示す。
また、 該腸内細菌によ り分解される材料と しては、 例えばァゾ 含有セグメ ン ト化ポリ ウ レタン類、 またはキ トサンなどを好まし いものと して挙げる こ とができる。
さ らに、 医薬組成物①、 ②、 及び③のいずれの場合にも、 所定 の生理的条件に達した時点も し く は所定時間経過時点で、 炭酸ガ スを発生して発泡する基剤を添加する こ とができる。
かかる炭酸ガスを発生させる基剤と しては、 例えば炭酸水素ナ ト リ ウムに、 クェン酸、 酒石酸、 フマール酸、 またこれらの塩を 組合わせたものを好ましいものとして挙げる ことができる。
またさ らに、 本発明の医薬組成物には、 必要に応じて製薬学的 に許容される賦形剤を添加する ことができる。
本発明の化合物の投与量は、 疾患の種類、 投与経路、 患者の症 状、 年齢、 性別、 体重などによ り異なるが、 一般的に経口投与で は ：！ 〜 1 0 0 O m g Z日 Z人であ り 、 好ま しく は 1 0〜 3 0 0 m g Z日 /人である。 実施例
以下に本発明を実施例によ り説明するが、 本発明はこれらの実 施例によって限定されるものではない。 比較例 1
3 — （ 3 —アミ ジノ フエニル） _ 5 — [ ( 1 —ァセ トイ ミ ドィ ルー 4 ー ピベリ ジニル） メチルアミ ノ メチル] 安息香酸 （以後化 合物 （A) と記す） の水溶液 （ 1 . 6 7 m g Zm L ) を用量 5 m g / k g (投与液容量 3 m L Z k g ) となるよう に、 絶食下の体 重 5. 5〜 7. 0 k gの力二クイザル 4匹に投与し、 化合物
( A) の投与直前及び投与後 0. 5， 1， 2， 4， 8， 1 0時間 の 7ポイ ン トで約 2 m L採血した。 血漿を分離し L C ZM Sで化 合物 （ A ) の濃度を測定した。 薬物動態学的パラメ一夕一と して A U C (血漿中濃度一時間曲線下面積） 、 C m a x (最高血漿中 濃度） をモーメ ン ト解析プログラムで計算して表 1 にまとめた。 実施例 1 ク ロスオーバ一にて比較例 1 と同一の力二クイザル 4匹を用い て以下の実験を行った。 '
化合物 （ A ) の粉末を賦形剤と ともに p H依存的に腸で溶解す る ヒ ド ロキシプロ ピルメチルセルロースァセテ一 トスク シネー ト ( H P M C A S ) の Mタイプ （信越化学社製 ； A Q O A T ) で作 成したハー ドカプセルに内封したものを、 用量 5 m gノ k g とな るよう に、 絶食下の体重 5. 5 〜 7 . 0 k gの力二クイザル 4匹 に投与し、 化合物 （A) の投与直前及び投与後 0 . 5， 1 ， 2 , 4， 8， 1 0時間の 7 ポイ ン トで約 2 m L採血した。 この血漿を
8
分離し化合物 （ A ) の濃度を L C Z M Sで測定して A U (：、 C m a x を比較例 1 と同様に求め表 1 にまとめた。
Figure imgf000040_0001
比較例 1 ： 化合物 A水溶液
実施例 1 ： 化合物 A腸溶カプセル
比較例 1 と実施例 1 とを比較する と、
C m a xは比較例 1 の値が大きい力 、 A U Cは実施例 1 の方が大 きく 、 化合物 （A) の吸収率は、 実施例 1 の方が良いと言う結果 が得られた。 こ の こ とは、 比較例 1 の組成物 （水溶液） は、 胆汁 ゃ脬液中の成分と接触し吸収抑制を受けたことを示唆する とと も に、 実施例 1 の組成物 （腸溶カプセル） は、 胆汁ゃ脬液中の成分 と接触を回避したこ とによ り 、 吸収抑制を受ける割合を低減でき たこ とを示唆している。
比較例 2
比較例と して、 3 _ ( 3 —アミ ジノ フエニル） 一 5 — [ ( 1 一 ァセ トイ ミ ドイル一 4 ー ピベリ ジニル） メチルアミ ノ メチル] 安 息香酸 （以後化合物 （A) と記す） を含有する錠剤を以下のよう に作製した。 すなわち、 化合物 （ A ) 1 2. 5 0 g、 乳糖 （ダイ ラク トーズ R ) 1 1 4. 2 5 g、 ク ロスカルメ ロ一スナ ト リ ウム (A c D i s o 1 、 旭化成社製） 2. 6 gを高速攪拌造粒機 （ F D G _ C 5 、 深江工業） で 2分間混合した後、 ステア リ ン酸マグ ネシゥム 0. 6 5 gを加え 1 0秒間混合した。 この混合粉体を単 発打錠機 （K O R S C H) で打錠成型し主薬含量 1 1 . 5 m g Z 錠、 平均重量 1 3 1 . 3 m g、 直径 7 mmの'錠剤 （素錠） を得た, 得られた素錠をビーグル犬に投与し血漿中薬物濃度推移を測定 した。 絶食下のビーグル犬 4匹に 0 . I S m g Zm L Z k gの塩 酸口ペラミ ド懸濁液を 1 5 m Lのイオン交換水と と もに経口投与 し、 3 0分後に 1 1 . 5 m gの薬物含有素錠を一匹あた り 2錠ず つ投与、 イオン交換水 2 O m Lを飲ませた。 投与後 0 . 5、 1 、 1 、 2 、 3 、 4、 5 、 6 、 8 、 1 0 、 1 2時間に血液を採取し血 漿中の薬物濃度を測定した。 この血漿中濃度デ一夕をもとにモー メ ン ト解析によ り求めた薬物動態学的パラメ一夕一を表 2 に示し た。 結果、 薬物の T m a X ( C m a x到達時間） は 1 時間、 C m a xは 0 . 3 1 8 m g Z L、 A U C (∞) は 1 . 2 9 m g · h r Z Lであった。 実施例 2
化合物 （A) 2 8. 8 g、 乳糖 2 6 3. 7 g、 ク ロスカルメ ロ —スナ ト リ ウム 2. 6 gを高速攪拌造粒機で 2分間混合した後、 ステア リ ン酸マグネシウム 0. 6 5 g を加え 1 0秒間混合した。 この混合粉体を単発打錠機で打錠成型し 7 mm径の錠剤を得た。 得られた錠剤を、 コーティ ング装置 （H C T— M I N I 、 フ ロ イ ン ト産業社製） を用い、 精製水 5 5 4. l g、 ヒ ド ロキシプロ ピルメチルセルロースアセテー トスク シネー ト （A S — L _ F夕 イ ブ、 信越化学社製） 3 0. 0 g、 卜 リ エチルシ ト レイ ト （シ ト 口 フ レ ッ クス 2 、 S C - 6 0 ) 6 . 0 g、 タルク （松村産業社 製） 9. 0 g、 ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム （日光ケミ カル社製） 0. 9 gからなるコーティ ング液によ り コーティ ングし実施例 2 とな る腸溶性コーティ ング錠を得た。 コーティ ング仕込量は素錠 2 5 0 gであ り ヒーター設定温度は 6 0でと した。 得られた腸溶性コ 一ティ ング錠中の化合物 （A) 含量は 1 1 . 5 m g Z錠であった。 腸溶性コーティ ングの効果を確認するために以下の溶出試験を 行った。 錠剤を 1 錠を 9 0 0 m Lの日局第 1 液 （ p H l . 2 ) 、 p H 6. 0の緩衝液、 及び日局第 2液 （ p H 6 . 8 ) にそれぞれ 入れて、 3 7 °Cで 5 O r p mの条件下で化合物 （A) の溶出を調 ベた。 日局第 1液においては、 5時間経過後も化合物 （A) の溶 出は認められなかった。 p H 6 . 0緩衝液においては、 1 5分後 に約 2 0 %、 次いで 3 0分後にほぼ 1 0 0 %の化合物 （ A ) が溶 出した。 また、 日局第 2液中では、 1 5分後に約 7 0 %、 3 0分 後にほぼ 1 0 0 %の化合物 （ A ) が溶出した。
尚、 比較例 2 の錠剤では、 日局第 1 液 （ p H l . 2 ) において、 3 0分後にほぼ 1 0 0 %の化合物 （ A ) ,が溶出した。 上述の実施例 2 と して得られた p H 6以上で速やかに溶解する 腸溶錠をビーグル犬に投与し血漿中薬物濃度推移を測定した。 絶 食下のビーグル犬 4匹に 0. 1 2 m g /m L / k gの塩酸口ペラ ミ ド懸濁液を 1 5 m Lのイオン交換水と ともに経口投与し、 3 0 分後に 1 1 . 5 m gの薬物含有の腸溶錠を一匹あた り 2錠ずっ投 与、 イオン交換水 2 O m Lを飲ませた。 投与後 0. 5、 1 、 2、 3、 4、 5 、 6、 8、 1 0、 1 2時間に血液を採取し血漿中の薬 物濃度を測定した。 このデ一夕からモーメ ン ト解析によ り薬物動 態学的パラメーターを計算した結果を表 2 に示す。 結果、 薬物の T m a x は 1 時間、 C m a x は 0 . 3 4 1 m g Z L 、 A U C (∞) は 1 . 3 8 m g ' h r Z Lであった。 比較例 2 と対比して AU Cの増加が認められ、 さ らに推定有効血中濃度の維持時間が 延長した。 表 2
Figure imgf000043_0001
比較例 2 ： 化合物 A錠剤 （素錠）
実施例 2 ： 化合物 A錠剤 （腸溶コー ト、 速やかに放出）
比較例 2 と実施例 2 とを比較する と、
A U C、 C m a x ともに、 比較例 2 よ り実施例 2の方が大きい とから、 実施例 2の組成物の方が高吸収であることがわかる。 のこ とは、 腸溶性コ一ティ ング錠を用いて投与する こ とによ り 胆汁ゃ塍液中の成分との接触による化合物 Aの吸収抑制を回避し ている ことを示唆している。

Claims

δ冃 求 の 範 囲
1 . 下記式 （ I ) で表わされる化合物、 該化合物の塩、 該化合 物の溶媒和物及び該化合物塩の溶媒和物から選ばれる一以上を含 有し、 該化合物と胆汁または滕液中成分との接触を低減させる こ とができる医薬組成物。 CH2)m— X—（CH2)n— γ
Figure imgf000045_0001
式 （ I )
[式 （ I ) 中、
R 1は、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 アミ ノ基、 ニ トロ基、 C ^sアルキル基、 又は、 C i ^sアルコキ シ基を表し、
Lは、 直接結合、 又は C 1〜4アルキレン基を表し、
R 2は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 アミ ノ基、 C 1〜 8アルコキシ基、 カルボキシル基、 C j ~ 8アルコ.キシカルボ ニル基、 ァ リールォキシカルボニル基、 ァラルコキシカルボニル 基、 力ルバモイル基 （力ルバモイル基を構成する窒素原子は、 モ ノ ー若し く は、 ジ— C i ^^sアルキル基で置換されていても良く 、 またはアミ ノ酸の窒素原子でも良い） 、 C i ~ 8アルキルカルボ二 ル基、 C i〜 8アルキルスルフエニル基、 C i ^ sアルキルスルフィ ニル基—、 c i〜 8アルキルスルホニル基、 モノ —若く はジ一 C i ~ 8 アルキルアミ ノ基、 モノ —若く はジ一 （： ！、 8アルキルアミ ノスル ホニル基、 スルホ基、 ホスホノ基、 ビス （ヒ ドロキシカルボ二 ル） メチル基、 ビス （アルコキシカルボニル） メチル基、 又は 5 —テ ト ラゾリル基を表し、
R 3は、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 アミ ノ基、 ニ ト ロ基、 C 1 ~ 8アルキル基、 C i ^sアルコキシ基、 カルボキシル基、 又は C ~ 8アルコキシカルボ二ル基を表し、
Xは、 式 ：
一〇一， 一 S—， _ S O—， - S O 2 - , - N H - C O - N H - , — N ( R ) 一， — C O— N ( R 5 ) 一， 一 N ( R 5 ) — C O— , — N ( R 5 ) 一 S 〇 2 -， - S 02 - N ( R 5 )
(式中、
R 4は、 水素原子、 。アルキル基、 C i ^ i。アルキルカル ボニル基、 。アルキルスルホニル基、 C 3〜 8シク ロァルキ ル基、 又はァリール基を表し、
R 5は、 水素原子、 。 卜 。アルキル基、 C 3〜 8シク ロアルキ ル基、 ァリール基 （上記、 R 4及び R 5のアルキル基は、 ァリー ル基、 水酸基、 アミ ノ基、 ハロゲン原子、 C 1 ~8アルコキシ基、 カルボキシル基、 Cェ ~ 8アルコキシカルポニル基、 ァリールォキ シカルボニル基、 ァラルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 又は 5-テ トラゾリル基によって置換されていても良い） を表 す。 ）
を表し、
Yは、 C 4 ~ 8シク ロアルキル基、 （上記の環系において、 メチ レン基はカルボニル基によ り置き換えられていても良く 、 また上 記環系は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 アミ ノ基， C i〜 8アルキル基、 C i〜 8アルコキシ基、 力ルバモイル基、 C i 8アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 アミ ノアルキル 基、 モノ ー又は、 ジ—アルキルアミ ノ基、 モノ ー又は、 ジーアル キルアミ ノアルキル基によって置換されていても良い） 、 下記式
I — 1 、 又は、 I — 2 ：
Figure imgf000047_0001
式 （ I _ l ) 式 （ I — 2 )
(式 I 一 1 および I — 2 中、
各々 の環系において、 メチレン基はカルボニル基によ り置き換 えられていても良く 、 また環内に不飽和結合を有しても良く 、 R 6は、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基、 アミ ノ基、 ニ ト ロ基、 C i ^ sアルキル基、 又は C i ^ sアルコキシ 基を表し、
Wは、 C — H、 又は、 窒素原子 （ただし、 5員環のときは、 W は窒素原子ではない。 ） を表し、
Zは、 水素原子、 C i ~！ 。アルキル基 （そのアルキル基は、 水 酸基 （ただし、 C の場合を餘く。 ） 、 アミ ノ基、 C i〜 8アルコ キシ基 （ただし、 C の場合を除く 。 ） 、 カルボキシル基、 C i 〜
8アルコキシカルポニル基、 ァ リールォキシカルボニル基、 ァラ ルコキシカルポニル基で置換されていても良い。 ） 、 （： 8アル キルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 ァラルキルカルボ二 ル基、 アミ ジノ基、 又は、 下記式 I — 3
Figure imgf000047_0002
式 （ I 一 3 )
(式 厂一 3中、
R 7は、 C i ~ 8アルキル基 （そのアルキル基は水酸基又は C i 〜 8アルコキシ基によって置換されていてもよい） 、 ァラルキル基、 乂はァ リール基を表す。 ） である基を表す。 ）
である 5 〜 8員環基を表し、
mは、 1 〜 3 の整数を表し、
nは、 0 〜 3 の整数 （ただし、 nが 0 〜 1 のとき Wは窒素原子 ではない。 ） を表す。 ]
2 . 十二指腸までは該化合物を該医薬組成物内に留め、 十二指 腸またはそれよ り下流の小腸または大腸に達した時点で、 該化合 物を放出させる ことができる請求項 1 に記載の医薬組成物。
3 . 該化合物を、 p H 4 . 5未満では溶解せず p H 4 . 5 以上 で溶解する腸溶性ポリマーで被覆した請求項 1 または 2 のいずれ か一項に記載の医薬組成物。
4 . 該腸溶性ポリマーが、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロー スァセテ一 トスク シネー ト、 ヒ ド ロキシプロ ピルメチルセルロー スフ夕 レー ト、 カルボキシメチルェチルセルロース、 酢酸フタル 酸セルロース、 酢酸 ト リ メ リ ト酸セルロース、 酢酸フタル酸ポリ ビニルおよびメタアク リル酸共重合体からなる群よ り選ばれる 1 種以上である請求項 3 に記載の医薬組成物。
5 . さ らに崩壊剤を含有し、 表面全体または一部が水不溶性か つ水浸透性の物質によ り被覆され、 水と接触して 0 . 5 〜 4 . 5 時間経過後に破壊または開封される仕組みを有した請求項 1 また は 2 のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6 . 該化合物を小腸下部から大腸にかけて常在する腸内細菌に よ り分解される材料で被覆した請求項 1 または 2 のいずれか一項 に記載の医薬組成物。
PCT/JP2000/000353 1999-01-28 2000-01-25 Preparations regulatrices de liberation WO2000044380A1 (fr)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU30783/00A AU773156B2 (en) 1999-01-28 2000-01-25 Release-regulating preparations
DE60030710T DE60030710D1 (de) 1999-01-28 2000-01-25 Freisetzungsregulierende zubereitungen
KR1020017009537A KR20010101772A (ko) 1999-01-28 2000-01-25 방출제어제제
US09/889,487 US6676968B1 (en) 1999-01-28 2000-01-25 Release-regulating preparations comprising biphenyldiamine derivatives
CA002360686A CA2360686A1 (en) 1999-01-28 2000-01-25 Release-regulating preparations
EP00900919A EP1179344B1 (en) 1999-01-28 2000-01-25 Release-regulating preparations

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1981599 1999-01-28
JP11/19815 1999-01-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000044380A1 true WO2000044380A1 (fr) 2000-08-03

Family

ID=12009831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/000353 WO2000044380A1 (fr) 1999-01-28 2000-01-25 Preparations regulatrices de liberation

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6676968B1 (ja)
EP (1) EP1179344B1 (ja)
KR (1) KR20010101772A (ja)
CN (1) CN1152684C (ja)
AT (1) ATE339204T1 (ja)
AU (1) AU773156B2 (ja)
CA (1) CA2360686A1 (ja)
DE (1) DE60030710D1 (ja)
TW (1) TW592699B (ja)
WO (1) WO2000044380A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002060873A1 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 Teijin Limited 3-(3-amidinophenyl)-5-[({[1-(1-(-iminoethyl)-4-piperidyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040092480A1 (en) * 2001-01-30 2004-05-13 Kentaro Fujinaga Medicinal composition
CN117467423B (zh) * 2023-12-28 2024-03-05 成都华阳兴华化工有限公司 耐高温泡沫驱油剂

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04334351A (ja) * 1991-01-24 1992-11-20 Dr Karl Thomae Gmbh ビフェニル誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
JPH0650977A (ja) * 1992-04-28 1994-02-25 Dr Karl Thomae Gmbh 標識フィブリノーゲンレセプター拮抗物質、その使用及びそれらの調製法
JPH092977A (ja) * 1995-06-21 1997-01-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 経口投与用医薬組成物
JPH101467A (ja) * 1996-06-13 1998-01-06 Banyu Pharmaceut Co Ltd ビフェニルアミジン誘導体
WO1998003202A1 (fr) * 1996-07-23 1998-01-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Agents absorptifs
JPH10231254A (ja) * 1996-12-19 1998-09-02 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 経口吸収改善医薬用組成物
WO1999026919A1 (fr) * 1997-11-20 1999-06-03 Teijin Limited Derives de biphenylamidine
WO1999026918A1 (fr) * 1997-11-20 1999-06-03 Teijin Limited Derives de biphenylamidine

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11152269A (ja) * 1997-11-20 1999-06-08 Teijin Ltd ビフェニルアミジン誘導体
US5886239A (en) * 1997-11-21 1999-03-23 Baxter International Inc. Method of preparing monofluoromethyl ethers
DE19819548A1 (de) * 1998-04-30 1999-11-04 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate
JP2000178243A (ja) * 1998-12-14 2000-06-27 Teijin Ltd ビフェニルアミジン誘導体

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04334351A (ja) * 1991-01-24 1992-11-20 Dr Karl Thomae Gmbh ビフェニル誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
JPH0650977A (ja) * 1992-04-28 1994-02-25 Dr Karl Thomae Gmbh 標識フィブリノーゲンレセプター拮抗物質、その使用及びそれらの調製法
JPH092977A (ja) * 1995-06-21 1997-01-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 経口投与用医薬組成物
JPH101467A (ja) * 1996-06-13 1998-01-06 Banyu Pharmaceut Co Ltd ビフェニルアミジン誘導体
WO1998003202A1 (fr) * 1996-07-23 1998-01-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Agents absorptifs
JPH10231254A (ja) * 1996-12-19 1998-09-02 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 経口吸収改善医薬用組成物
WO1999026919A1 (fr) * 1997-11-20 1999-06-03 Teijin Limited Derives de biphenylamidine
WO1999026918A1 (fr) * 1997-11-20 1999-06-03 Teijin Limited Derives de biphenylamidine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YOSHIHISA MATSUDA ED.: "iyakuhin tenkazai yoran", YAKUJI JIHOSHA, 25 November 1992 (1992-11-25), pages 24 - 45, XP002929913 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002060873A1 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 Teijin Limited 3-(3-amidinophenyl)-5-[({[1-(1-(-iminoethyl)-4-piperidyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
AU3078300A (en) 2000-08-18
EP1179344A1 (en) 2002-02-13
EP1179344B1 (en) 2006-09-13
KR20010101772A (ko) 2001-11-14
CN1338935A (zh) 2002-03-06
CN1152684C (zh) 2004-06-09
ATE339204T1 (de) 2006-10-15
TW592699B (en) 2004-06-21
US6676968B1 (en) 2004-01-13
EP1179344A4 (en) 2004-05-06
AU773156B2 (en) 2004-05-20
DE60030710D1 (de) 2006-10-26
CA2360686A1 (en) 2000-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI630206B (zh) 經胺基－取代之咪唑并［１，２－ａ］吡啶羧醯胺類及其用途
RU2241000C2 (ru) Гетероциклические соединения с замещенной фенильной группировкой, способ их получения (варианты), фармацевтические препараты на их основе и способ ингибирования секреции желудочной кислоты
JP2015129190A (ja) （ｒ）−ｎ−メチルナルトレキソン、その合成方法およびその医薬用途
TW201919638A (zh) 二氮雜雙環經取代之咪唑并嘧啶類及其用途
WO1998008811A1 (fr) Derives cycliques d'amines
IL105412A (en) Indole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2473409C (en) Phenoxy-piperidines for the treatment of diseases such as schizophrenia and depression
TW200806627A (en) Organic compounds
RU2527165C2 (ru) 2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3
JP2022547617A (ja) Ｉｌ－１７ａモジュレーターおよびその使用
CN118184628A (zh) 化合物的结晶形式
JP2003535128A (ja) 胃食道逆流性疾患の治療のための材料
TWI732219B (zh) 亞磺醯基胺基苯甲醯胺與磺醯基胺基苯甲醯胺之衍生物
TW202237589A (zh) 經取代的吡唑并哌啶羧酸
JP2003528080A (ja) 複素環式側鎖を含有するｎ−置換型メタロプロテアーゼ阻害物質
TW201041583A (en) 2,5-disubstituted arylsulfonamide CCR3 antagonists
WO2000044380A1 (fr) Preparations regulatrices de liberation
TW202019402A (zh) 可口服之修飾釋放藥物劑型
CN115151545A (zh) 用于治疗hiv感染的四环化合物
KR101872051B1 (ko) 1급 아민 디아제늄디올레이트 헤테로시클릭 유도체
JP2008531516A (ja) レルカニジピン遊離塩基
US10328089B2 (en) Fumagillol derivatives
JP2018515566A (ja) 医薬組成物
TWI485139B (zh) 同位素濃化之芳磺醯胺ｃｃｒ３拮抗劑
EP0424901A1 (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 00803261.0

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2000 595683

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09889487

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 30783/00

Country of ref document: AU

Ref document number: 2000900919

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2360686

Country of ref document: CA

Ref document number: 2360686

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020017009537

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020017009537

Country of ref document: KR

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000900919

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 30783/00

Country of ref document: AU

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1020017009537

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2000900919

Country of ref document: EP