TW592699B - Release-regulating preparations - Google Patents

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592699 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係有關含有新穎化合物之醫藥組成物者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 更詳細者係有關於十二指腸使由該新穎化合物之消化 管之吸收減低所分泌之膽汁或胰液中之成份相互之接觸後 改良之醫藥組成物者。 先行技術中，做爲改善由芳香族脒基衍生物之消化管 吸收之組成物者被載於特開平9 - 2 9 7 7號公報，特開 平1 0 - 2 3 1 2 5 4號公報中有添加環糊精類與中鏈脂 肪酸三甘油酯等親油性物質之醫藥組成物。惟，環糊精類 本身之口服劑適用上無法確定長期安定性，同時，中鏈三 甘油酯等親油性物質亦有產生下痢等消化管副作用之可能 性，導致消化管膜之防禦能破壞。更且，此等發明中所示 之吸收改善效果對於該化合物之選擇安定性亦不高。另外 ，有關芳香族脒基衍生物其陰離子交換樹脂含有之醫藥組 成物亦被公開於W〇9 8 / 3 2 0 2號明細書中。惟，於 該明細書中做爲適當例所示之陰離子交換樹脂之降脂樹脂 〜做爲高血脂症治療藥所使用之醫藥品活性成份者，利用 於醫藥品添加物時，由於另有新的生理作用，因此安全面 考量並非適當材料者。 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 針對本發明化合物，藉由減低與膽汁或胰液中成份之 接觸後改善由消化管之吸收之醫藥組成物部份並未被提出 討論。 本發明之目的.係爲提供含有本發明化合物之醫藥組成 物者。 本發明之目的更爲提供含有本發明化合物之醫藥組成 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592699 A7 B7 五、發明說明（2 ) 物者，藉由減低經口服用時與膽汁或胰液中成份相互之接 觸而改善由消化管之吸收之醫藥組成物者。 R1

(CH2)m—X- (〇Η2)η—Y R2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 亦即，本發明係提供如下式（1 )所示之化合物含選 自該化合物之鹽，該化合物之溶媒和物及該化合物鹽之溶 媒和物（以下稱「本發明化合物」）之1個以上之化合物 者，可減低該化合物與膽汁或胰液中成份之接觸之醫藥組 成物者。 式（I ) 式（I )中，R1代表氫原子、氟原子、氯原子、溴 氫氧基、胺基、硝基、C 8烷基、或C ! 8烷氧 代表直接結合，或Ci 4亞烷基、R 2代表氟原子、 、溴原子、氫氧基、胺基、Cl 8院氧基、殘基、 烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、胺基甲 組成胺基甲醯基之氮原子亦可破單或二C i 院g ，或胺基酸之氮原子亦可），C! 8烷基羰基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 原子、 基、L 氯原子 Cl 8 醯基（ 取代之 Cl 8 基、單 基、磷 、或5 、氫氧 基、或 垸基硫基。C 1-8院基亞磺醯基、C 1-8垸基 或二Cl 8院胺基、單或二Cl - 8院胺擴醢基、擴 基、雙（羥基羰基）甲基、雙（烷氧基羰基）甲^ -四唑基、R3爲氫原子、氟原子、氯原子、溴原子^ 基、胺基、硝基、Cb8烷基、Ci-8烷氧基、殘 Ci 8院氧基幾基、X爲’式··一 0 —，— s〜， 592699 A7 ___BT^__ 五、發明說明（3 ) 一 S〇一，一 S〇2 — ，一 NH — c〇 一 NH —， —N 一（R4) 一，一 C〇 — n(r5) 一， -N ( R 5 ) — C〇一，一 N (R5) — S〇2 —， —S〇2 — N(R5) —，（式中，R4代表氫原子、 C 1 i。烷基、Ci 1Q烷基羰基、Ci— 1()烷基磺基、 C ,3 8環烷基、或芳基、R5代表氫原子、Ci-iQ烷基、 C3 — 8環烷基、芳基（該R4及R5之烷基亦可被芳基、氫 氧基、胺基、鹵原子、Cl 8院氧基、錢基、Cl 8院氧 基羰基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、胺基甲醯基、或5-四唑基取代之）。）、Y爲c 4 8環烷基、（該環系中， 亞甲基亦可被羰基取代之，且，該環系亦可被氟原子、氯 原子、溴原子、氫氧基、胺基、Ci . 8烷基、Ci 8烷氧 基、胺基甲醯基、Ci 8烷氧基羰基、羧基、胺烷基、單 或二烷胺基、單或二烷胺烷基取代之）、下式I 一 1、或 I 一 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

式（I 一 1)· 式（1一2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 代表（式I 一 1及I 一 2中，各環系中亞甲基可藉由羰基 被取代，亦可於環內具有不飽和鍵者，R6代表氫原子、氟 原子、氯原子、溴原子、氫氧基、胺基、硝基、C i 1院 基、或C! 8烷氧基者，W代表C—H、或氮原子（惟， 5員環時，W非氮原子者。）、Z代表氫原子、Cx-io院 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - 592699 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基之該定義中 8個之直鏈、 基、異丙基、 、異戊基、1 一二甲基丁基 一乙基丁基、 個烷氧基者， 異丙氧基、丁 五、發明說明（4 ) 基（其垸基被氯氧基（惟，當〇1時除外。）胺基、

Cl 8院氧基（Cl時除外。） 、殘基、C 1 _ 8烷氧基、羰 基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基取代亦可。8烷 基、脒基、或下式I 一 3代表 ' R7 NH 式（I 一 3 ) (式I — 3中，R 7代表c】卢甘， 衣^1-8院基（其烷基亦可被氫 氧基或Ci 8院氧基取代之）、芳烷基、或芳基。）之基 者。）之5〜8員環基，爪爲工〜3之整數，n爲〇〜3 之整數（惟，η爲0〜1時w非氮原子。）。 〔發明實施之最佳形態〕 以下’針對本發明進行詳細說明。~ 針封本發明一般式.（I )之化合物取代 ’做爲1 C 1 8院基」者係指具有碳數1至 或分枝狀之碳鏈者，例如：甲基、乙基、丙 丁基、異丁基、第3-丁基、戊基、新戊基 ，2 -二甲基丙基、己基、異己基、；l，i 、2 ’ 2 - 一甲基丁基、1 一乙基丁基、2 異庚基、辛基、或異辛基等代表之，其中又以碳數1至4 個萏爲較佳，特別以甲基、乙基爲更理想者。 「Ci 8烷氧基」係指具有碳數1至8 具體而言，如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、 氧基、異丁氧基、次-丁氧基、第3-丁氧基、戊氧基、 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） ------------------------------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592699 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5 ) 新戊氧基、第3-戊氧基、2—甲基丁氧基、己氧基、異 己氧基、庚氧基、異庚氧基、辛氧基、異辛氧基者、其中 又以碳數1至4個者爲較佳、最佳者爲乙氧基者。 「c i 4亞烷基」係指具有碳數1至4個之直鏈狀亞 烷基者，如：亞甲基、乙烯、丙烯/丁烯者。 8烷氧基羰基」係指甲氧基羰基、乙氧基羰基 、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰 基、次-丁氧基羰基、第3-丁氧基羰基、戊氧基羰基、 異戊氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基、庚氧基羰基 、辛氧基羰基等之意，較佳者爲甲氧基羰基、乙氧基羰基 、第3 -丁氧基羰基者、更理想者爲甲氧基羰基者。 ~芳氧基羰基」係指苯氧基羰基、萘氧基羰基、4一 甲基苯氧基羰基、3—氯苯氧基羰基、或4一甲氧基苯氧 基羰基等之意，較佳者爲苯氧基羰基。 p芳烷氧基羰基」係指；氧基羰基、4一甲氧基苄氧 基羰基、3-三氟甲基苄氧基羰基等之意，較佳者爲苄氧 基羯基者。 「胺基酸」係指市販天然及非天然之胺基酸者，較佳 者爲甘胺酸、丙胺酸、/3 -丙胺酸者，更理想者爲甘胺酸 做爲「C : 8烷基羰基」之例者以具有碳數1至8個 直鏈或分枝狀之碳鏈之羰基者代表之，例如，甲醯基、乙 醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、 特戊醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基等之意者，較佳者爲 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592699 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7____ 五、發明說明（6 ) 碳數1至4個者，更理想者爲乙醯基、丙醯基者。 「Ci 8烷基硫基」係指具有碳數1至8個烷基硫基 者，具體例如：甲基硫基、乙基硫基、丁基硫基、異丁基 硫基、戊基硫基、己基硫基、庚基硫基、辛基硫基等代表 之，較佳者爲甲基硫基者。 「C ^ 8烷基亞磺醯基」係指具有1至8個烷基亞磺 醯基者，具體例如：甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丁基 亞5貝酸基、己基亞δ與酸基、辛基亞礦隨基寺代表之，較佳 者爲甲基亞磺醯基者。 1 Cl 8垸基磺醯基」係指具有碳數1至8個之院基 磺醯基之意，具體例如：甲基磺醯基、乙基磺醯基、丁基 磺醯基、己基磺醯基、辛基磺醯基等者、較佳者爲甲基磺 醯基者。 「單或二C L 8烷胺基」係指甲胺基、二甲胺基、乙 、胺基、丙胺基、二乙胺基、異丙胺基、二異丙胺基、二丁 胺基、丁胺基、異丁胺基、次一 丁胺基、第3 —丁胺基、 戊胺基、己胺基、庚胺基、辛胺基等之意，較佳者爲甲胺 基、一甲Θ女基、乙fee基、一乙胺基、丙胺基者，更佳者爲 甲胺基、二甲胺基。 -單或二- C i 8院胺_醯基」係指具體例爲甲胺磺 醯基、二甲胺磺醯基、乙胺碜醯基、丙胺磺醯基、二乙胺 磺醯基、異丙胺磺薩基、二骞丙胺磺醯基、二丁胺磺醯基 、Γ胺擴'醯基、異丁胺擴醯基、次一丁胺磺醯基、第3 一 丁胺購酿基、戊胺磺醢基、泛胺磺醯基、庚胺磺醯基、辛 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中^國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ2^Γ^7 -9- 592699 A7 ___B7___ i、發明說明（7 ) 胺磺醯基等者，較佳者爲甲胺磺醯基、二甲胺磺醯基、乙 胺磺醯基、二乙胺磺醯基、丙胺磺醯基者，更理想者爲甲 胺磺醯基、二甲胺磺醯基者。 「雙（烷氧基羰基）甲基」係指具體例爲雙（甲氧基 羰基）甲基、雙（乙氧基羰基）甲基等代表者，較佳者爲 雙（甲氧基羰基）甲基者。 r c 1 烷基」係指具有碳數1至10個直鏈或分枝 狀之碳鏈者，例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第3-丁基、戊基、新戊基、異戊基、1，2— 二甲基丙基、己基、異己基、1 ，1—二甲基丁基、2 ， 2 -二甲基丁基、1 一乙基丁基、2 —乙基丁基、庚基、 異庚基、1 一甲基己基、2 —甲基己基、辛基、2 —乙基 己基、壬基、癸基、或1-甲基壬基等代表之，其中又以 碳數1至4個者爲較佳，特別以甲基、乙基爲更理想者。 C 1 1。烷基羰基」以具有碳數1至10個直鏈或分 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 枝狀碳鏈之羰基代表之，如：甲醯基、乙醯基、丙醯基、 丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、特戊醯基、己醯 基、庚醯基、辛醯基、壬醯基、癸醯基等代表之，較佳者 爲碳數1至4者，更佳者爲乙醯基、丙醯基者。 ^ C 1 ^ 〇烷磺醯基」係指具有碳數1至1 〇之烷磺醯 基之意，具體例如：甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯 基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁基磺醯基、戊基磺 醯基、異戊基磺醯基、新戊基磺醯基、己基磺醯基、庚基 磺醯基、辛基磺醯基、壬基磺醯基、癸基磺醯基等代表之 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 592699 A7 B7 五、發明說明（8 ) ’其中又以碳數爲1至4者較佳，特別以甲基磺醯基、乙 基磺醯基者更爲理想。’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本-1) 「C 3 — 8環烷基」係指具有碳數3至8個環烷基之意 ’具體例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基 、環辛基者，較佳者爲環丙基。「芳基」之具體例如：苯 基、萘基等烴基環芳基、吡啶基、糠偶醯等雜芳基者。較 佳者爲苯基者。 ^ C 1_8環烷基」係指具有碳數4至8個環烷基者， 具體例如：環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基者 、.較佳者爲環戊基、環己基者。 「胺烷基」係指具有胺基之碳數1至8個之直鏈狀烷 基之意，具體例如：8 —胺基辛基、6 -胺基己基、4 一 胺基丁基、2-胺基乙基、胺甲基者，較佳者爲2—胺乙 基、胺甲基者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 '單或二-烷胺基」係指甲胺基、二甲胺基、乙胺基 、丙胺基、二乙胺基、異丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基 、丁胺基、異丁胺基、次一丁胺基、第3-丁胺基等、較 佳者爲甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、異丙胺基 、二異丙胺基者、更佳者爲乙胺基、二乙胺基、異丙胺基 者。 「單或二-烷胺基烷基」係指具體例爲甲胺基乙基、 二甲胺基乙基、乙胺基乙基、甲胺丙基、二甲胺丙基、乙 胺丙基、二乙胺丙基、甲胺丁基、二甲胺丁基等者，較佳 者爲甲胺乙基、二甲胺乙基、乙胺乙基者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -11 - 592699 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) 以Z做爲結合於氮原子之「Ci iQ烷基」者係具有碳 數1至1 0個直鏈或分枝狀之碳鏈者，如：甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、第3 -丁基、戊基、新戊 基、異戊基、1，2—二甲基丙基、己基、異己基、1， 1 一二甲基丁基、2，2 —二甲基丁基、1 一乙基丁基、 2 —乙基丁基、庚基、異庚基、1 一甲基己基、2 —甲基 己基、辛基、2 —乙基己基、壬基、癸基、或1 一甲基壬 基等代表之，其中又以碳數1至4個者佳，特別以異丙基 、丙基爲更理想者。 「芳基羰基」之例如：苯醯基一 4 -甲氧基苯醯基、 3 -三氟甲基苯醯基等，較佳者爲苯醯基者。 「芳烷基羰基」之具體例如：苄基羰基、苯乙基羰基 、苯丙基羰基、1-萘基甲基羰基、2—萘基甲基羰基等 ，較佳者爲干:基羰基者。 「芳烷基」之具體例爲苄基、苯乙基、苯丙基、1 一 萘甲基、2-萘甲基等，較佳者爲苄基者。 做爲本發明化合物之鹽者，只要是藥學上可容許鹽者 ，並無特別限定，如：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽 、酒石酸鹽、馬來酸鹽、·琥珀酸鹽、丙二酸鹽、戊二酸鹽 、蘋果酸鹽、己二酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、溴化氫酸鹽、 碘化氫酸鹽、甲磺酸鹽、2-羥基磺酸鹽、或對一甲苯磺 酸鹽等例。 做爲本發明化合物或其鹽之溶媒和物者，只要是藥學 上可容許之溶媒和物者，別無特別限定，例如：水和物等 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- -------------^^衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592699 A7 B7 五、發明說明（l〇) 爲理想例者。 以下進行說明式（I )所示之本發明化合物之代表合 (請先閱讀背I肇項再T寫本頁) 成法者。 本發明中其原料化合物或反應中間體具有影響反應之 氫氧基、胺基、羧基等取代基時，適當保護該官能基之後 ，進行醚化反應，之後使該保護基脫離者宜。做爲保護基 者，一般針對分別取代基所使用之保護基者，只要於保護 、脫保護工程下.不影響其他部份之取代基即可，別無限定 ，如：做爲氫氧基之保護基者爲三烷基甲矽烷基、Ci-4 烷氧基羰基等例，苄氧羰基、醯基等，做爲羧基保護基之 例者如：C i - 4烷基等例。脫保護反應可依針對分別保護 基之一般進行方法進行之。 式（I )所代表之本發明化合物前驅物之腈體中，以 X做爲具有氧原子之化.合物係可藉由下記反應式（a — 1 )所示之反應進行合成。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔反應式中R1，R3，L，m，η係指與式（1)之 定義相同者，Υ1於式（1 )所定義之取代基Υ之中，做爲 Y h之取代基Ζ者去除式具有I - 3所示之結構者之取代 基之意，R8代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氫氧 基（或其保護體）、胺基（或其保護體）、Ci-8烷氧基 -13- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592699 A7 一，___B7__—_五、發明說明（11) 者。〕 亦即，如該反應式（a - 1 )所示針對原料雙苯垸基 溴化物，於鹽基存在下，藉由混合Y1—（CH2) n— 〇Η所示之醇類後，製造本發明化合物前驅物之腈體。 又，式（1 )所示本發明化合物前驅物之腈體中’以 X做爲具有氧原子之化合物者如藉由下記反應式（a - 2 )所示之反應可合成之。 (CH2)srBr 'Y1-(CH2)n〇H / base

Br

(CH2)s-0 - (CH2)〆 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Br

OMe (CH2)iir〇 一 (〇叫厂丫1 B(OH)2

Pd(0)/K2CO3

(CH2)mO~(CH2)frY OMe (a — 2 ) 反應式中，R 1

R 乙，111，11係指與式（1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之定義相同者，Y1於式（1 )所定義之取代基中，做爲γ 上取代基Ζ者去除具有式I - 3所示之結構之取代基者。 亦即，針對原料3 -溴- 3 -碘苯烷基溴化物，於鹽 基之存在下，藉由混合Υ1 —（CH2) η — 〇Η所示之醇 類後’做成3 -溴- 3 -碘苯烷醚體，於此取得之醚體進 本纸張尺度適用中國國家標準（cnS)A4規格（2】0 X 297公釐） -14 - 592699 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（12) 行單羰基化或單烷基化後，導入取代基一 L 一 C〇〇M e 後，做成3 -溴苯烷基醚體，再藉由進行與氰苯基硼酸衍 生物之偶合反應後，合成本發明化合物前驅物之腈體。 反應式（a - 1 )及（a — 2)之第1階段所示之醚 化反應係使用四氫呋喃，二乙醚等之脂肪族醚類、苯、甲 苯等之非質子性烴基類、D M F、Η Μ P A等之非質子性 極性溶媒、或其混合溶媒等後進行之，做爲鹽基者可使用 氧化鋇、氧化鋅等之金屬氧化物、氫氧化鈉、氫氧化鉀等 金屬氫氧化物、氧化鈉等之金屬氫化物等。反應通常於 0〜1 0 0 °C下，攪拌3〜7 2小時後進行之。較理想者 使用THF、醚等無水脂肪族醚類中之氫化鈉、於20〜 8〇t：下進行8〜3 6小時者爲更佳。 反應式（a - 2 )第2階段之往醚體之取代基L 一 〇〇〇“6導入反應可藉由以下（丨）、（11)之反應 進行之。 (1 )藉由一氧化碳導入之單羰基化反應（L代表結 合時）：反應式（a - 1 )之第1階段所取得之醚體溶於 甲醇後，2價之鈀觸媒與三乙胺等之3級胺等之鹽基、更 於不同情況下，加入三苯基磷等之磷配位基，一氧化碳氣 分下，室溫或加熱下攪拌3〜4 8小時後，碘原子可變爲 甲氧基羰基。較佳之做爲觸媒者爲氯化雙三苯基磷鈀、醋 酸鈀，做爲鹽基者使用二異丙基乙胺、三丁基鋁、於6 0 〜8 0 °C下進行1 2〜3 6小時。 (1 i )使用有機鋅試藥之單烷基化反應（L爲C 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592699 A7 B7 五、發明說明（13) 4亞院基時）：反應式（a — ]_)第1階段所取得之醚 體與四三苯基磷鈀等0價鈀觸媒溶於T 、甲苯等之溶媒或其混合溶媒後，此溶 - L — C〇〇M e所代表之烷基鋅反應 於一氧化碳氣分下，室溫於加熱下攪拌 碘可更換爲烷基。較理想做爲觸媒者爲 爲溶媒者使用T H F、於2 0〜8 0 °C 時、 反應式（a - 2)第3階段之雙苯 媒存在下’於單鹵體中使氰苯基硼酸作 H F、D M F、苯 液中加入I 一 Ζ η 劑之T H F溶液， 3〜4 8小時後， 四三苯基磷鈀、做 下進行6〜3 6小 應通常使反應式 一 2 )第2階段所 基化反應係於鈀觸 用後可合成之。反 取得之單鹵體與醋 鹽基與三芳基磷類 成目的之氰雙苯基 -2 4小時者。 酸鈀等之2價鈀觸媒，更使三乙胺等之 於D M F中加熱攪拌後，進行之，可製 體-較佳者於6 0〜1 〇 〇 °C下進行2 < 又，式（1 )所代表之本發明化合物前驅物之腈體中 ，以X做爲具有氮原子之化合物可藉由下記反應式（b -1)或（b—2)所示之反應後合成之。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(CH2)STBr / base R10E/base

(CH^srN-iCHjJirY1 (CH^firN-iCH^rY1 (b - 1 ) 反應式中，R1、R3、L、m、n係與式（1)之 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16 592699 Α7 Β7 五、發明說明（Μ) 子、氣原子、溴原子、氫氧基（或其保護體）、胺基（或 其保護體）、Ci 8烷氧基、甲氧基羰基者、Y1係式（1 )所定義之取代基中去除做爲Y上取代基Z之具有式I〜 3所示之結構者之取代基者，R 1 ^係指式（1 )所定義之 取代基R4中之氫原子、芳基被去除之取代基者、E爲氯、 溴、碘、醯氧基、磺氧基等之脫離基者。〕R <1

Y^iCH^nNHAr / base

Ar R9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (b — 2 ) 〔反應式中，R 1、R 3、L、m、n係指與式（1 ) 中之定義相同者，R9係式（1 )所定義之取代基R2中之 氟原子、氯原子、溴原子、氫氧基（或其保護體）、胺基 (或其保護體）、Ci、8烷氧基、甲氧基羰基者、Y1係式 (1 )所定義之取代基中，去除做爲Y上取代基Z之具有 式I - 3所示之結構者之取代基者，A I·代表芳基者、E 爲氯、溴、碘、醯氧基、磺氧基等之脫離基者。〕 反應式（b - 1 )、 （ b — 2 )所不之正一院基化反 應係利用公知之烷基化反應條件進行者。亦即，針對原料 之雙苯基烷基溴化物，於以鹽基作用之碳酸鉀等無機鹽、 3級胺類等之胺類存在下，使Y 1 — ( C Η 2 ) n - N Η 2所 示之胺類反應後，製造本發明化合物之2級胺體，藉由使 針對此合物R 4 - Ε所示之烷基化劑反應後，可製造本發明 化合物中之3級胺體。反應一般可使適當溶媒中，烷化劑 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17- 592699 A7 B7 五、發明說明（15) 與胺以任意比進行混合後，冷卻或室溫或加熱下，攪拌1 〜9 6小時後進行之。反應一般做爲鹽基者可使用碳酸鉀 、碳酸鈉等之無機鹽、三乙胺、吡啶等之有機3級胺類、 做爲溶媒之例者可使用不影響甲醇、乙醇等醇類、苯、甲 苯等烴基類、或THF、二氧陸圜、乙醯腈、DMF、 D M S〇等之反應之溶媒類、或其混合溶媒、烷化劑與胺 體之比以1 : 1 0〜1 0 : 1進行之。較理想之烷化劑與 胺體之比爲1:5〜1:1 ，於室溫或加熱下，進行2〜 2 4小時。 又，式（1 )所示之本發明化合物前驅物之腈體中’ 以X做爲具有硫黃原子之化合物者可藉由下記反應式（c - 1 )或（c 一 2 )所示之反應後合成之。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔反應式中，R1、R3、L、m、η係指與式（1) 之定義相同者，R9代表式（1 )所定義之取代基R2中之 氟原子、氯原子、溴原子、氫氧基（或其保護體）、胺基 (或其保護體）、C: 8烷氧基、甲氧基羰基者、Y1係式 C 1 )所定義之取代基中，去除做爲Y上取代基Z之具有 式I - 3所示之結構之取代基者，E代表氯、溴、碘、硫 酸鹽等之脫離基者。〕 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7 ^~— - B7 五、發明說明（l6) R1

(c - 2 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔反應式中，R 1、R 3、L、m、n係指與式（1 ) 所定義相同者，R 9代表式（1 )所定義之取代基R 2中之 氟原子、氯原子、溴原子、氫氧基（或其保護體）、胺基 (或其保護體）.、Ci-8烷氧基、甲氧基羰基者、Y1代表 式（1 )所定義之取代基中，去除做爲Y上取代基Z之具 有式I -3所示之結構之取代基者，E代表氯、溴、碘、 磺酸鹽等之脫離基者。〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應式（c - 1 )及（c 一 2 )所示之硫醚化反應係 於公知之反應條件下進行之。一般，於適當溶媒中，氫氧 化鈉、氨等之鹽基等存.在下，將鹵化烷基類與硫醇類以任 意比混合後，冷卻或室溫或加熱下，攪拌3 0分鐘至9 6 小時後，進行之。做爲溶媒者可使用不影響反應之水、乙 醇、DMF、甲苯等者，做爲鹽基者可使用氫氧化鈉、氨 、碳酸鉋等。較理想之反應係使鹵化烷基類與硫醇類以1 :5〜5 : 1之比混合後，室溫或加熱下，攪拌3 0分鐘 至2 4小時後進行之。 又，此所取得之亞硫酸鹽體中藉由進行下記反應式（ d )所示之氧化反應後，式（1 )所示之化合物中，可合 成具有做爲X之亞碣基、碼之化合物者。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592699 A7 B7 五、發明說明（口）

y ί (CHJfS - (CH2 矿 (CH2)f；rs-(CH2)rYl (d ) 〔反應式中 R1、 R3、 L、 m、 η係與式（1)所 定義者相同，R 9係指式（1 )所定義之取代基R 2中’氯 原子、氯原子、溴原子、氫氧基（或其保護體）、胺基（ 或其保護體）、C ! 8烷氧基、甲氧基羰基者、Y 1係指式 (1 )所定義之取代基中，去除做爲Y上取代基Z具有式 I - 3所示之結構者之取代基者。〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應式（d )所代表之 實驗化學講座（第4版）， ，典型金屬化合物一，P ， 進行之。反應通常將硫化物 爲溶媒使用之、做爲氧化劑 過碘酸鹽、間-氯過苯甲酸 下攪拌3 0分鐘〜2 4小時 〇〜2 0 °C下3 0〜1 2小

氧化反應可依日本化學會編’ 24,有機合成VI —雜原子 3 5 0〜3 7 3所記載之方法 或亞碣以水、甲醇等之醇類做 者以過氧化氫、過醋酸、甲基 等使用之，冷卻或室溫或加熱 後進行之。較理想者亞碾可於 時被製造之，碼於〇〜8 〇°C ，1〜1 2小時被製造之。 又，式（1 )所代表之本發明化合物前驅物之腈體中 ，以X做爲具有醯胺結合之化合物者可藉由下記反應式（ e - 1 )或（e - 2 )所示之反應後合成之。 ----------------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -20- 592699 A7 B7 五、發明說明（18) R1

(CH2)srNHR5 Y-(CH2)nC-C R9 (e - 1 )

(CH2)sr^^ 一 (CHjfrY1

R 基 對 〔反應式中，R1、 R3、 rs、 L、 m、 η係指與式 1 )中所定義者相同，R 9係式（丨）所定義之取代基 2之中，氟原子、氯原子、溴原子、氫氧基（或其保護體 、胺基（或其保護體）、Ci-8烷氧基、甲氧基羰基者 Y1係指式（1 )所定義之取代基中，去除具有Y上取代 Z之式I- 3所示結構之取代基者，G爲鹵、醯氧基、

一硝基苯氧基、氫氧基等之基者 R

y1-(CH2);tNHRs

(CH2)m-9-N-(CH2)〇-V^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (e — 2 ) [反應式中，R 1、R 3、R 5、 L、m、 η係與式（1 ) 中所定義者相同，R 9係式（1 )所定義之取代基R 2中之 氟原子、氯原子、溴原子、氫氧基（或其保護體）、胺基 (或其保護體）、C18烷氧基、甲氧基羰基者、Y1係式 (1)所定義之取代基中去除做爲Y上取代基Z之具有式 I - 3所示之結構之取代基者，G爲鹵、醯氧基、對一硝 基苯氧基、氫氧基等之基者。〕 該反應式（e—1)或（e—2)之反應可藉由公知 之醯胺化反應之條件後進行之。通常，鹽基之存在下，適 當混合碳酸之活性衍生物與胺化合物後，藉由醯化進行後 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - 592699 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(f — 1 ) A7 B7_ 五、發明說明（〗9) 可取得醯胺體。做爲所使用之碳酸活性衍生物者可使用酸 鹵化物、混合酸無水物、對一硝基苯酣之活性醋類等’冷 卻或室溫下進行3 0分鐘至2 4小時。較理想之鹽基者可 使用三乙胺等之3級胺類、二氯甲烷等鹵化烴基類、 THF、二乙醚等之脂肪族醚類、乙醯腈、DMF等之溶 媒或其混合溶媒中，〇〜2 0 t下進行1至1 8小時。 又，此醯胺體係於碳化二亞胺類等之縮合劑存在下， 藉由胺類與碳酸之縮合反應亦可取得。此時，做爲溶媒者 可使用D M F、氯仿等鹵化烴基類、做爲縮合劑者如：N ，Ν —二環己基碳化二亞胺、1 一乙基一（3 —（Ν，Ν -二甲胺）丙基）碳化二亞胺、碳化二亞胺咪唑、二苯磷 醯疊氮基、二乙磷醯氰化物者。反應通常於冷卻或室溫下 進行2〜4 8小時。 又’式（1 )所示之本發明化合物前驅物之腈體中， 具有做爲X之磺醯胺結構之化合物可藉由下記反應式（f 一 1 )或（f 一 2)所示之反應合成之。

〔反應式中，R 1、R 3、r 5、L、m、η係指與式 (1 )所定義者相同，R 9係代表式（1 )所定義之取代基 R:之中’攛原子、氯原子、溴原子、氫氧基（或其保護體 )、胺基（或其保護體）、Ci-8烷氧基、甲氧基羰基者

本紙張尺度iS时㈣家標準(CNSM4規格（210 X 297公爱T 22 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

592699 A7 B7 五、發明說明（20) 、Y1代表式（1)所定義之取代基中去除做爲Y上取代基 z具式I 一 3所示之結構之取代基者。〕

(f 一 2 ) 〔反應式中，R 1、R 3、R 5、L、m、 η係指與式 (1 )所定義者相同，R 9係指式（1 )所定義取代基R 2 中，氟原子、氯原子、溴原子、氫氧基（或其保護體）、 胺基（或其保護體）、Ci 8烷氧基、甲氧基羰基者、Y1 代表式（1 )所定義之取代基中，去除做爲Y上取代基Z 具有式I - 3所不之結構者之取代基者。〕 反應式（f — 1 )及（f — 2 )所示之反應係於鹽基 之存在下，於適當溶媒中，使胺基與磺酸之活性衍生物反 應後進行之後，可取得目的之磺醯胺體。做爲磺酸之活性 衍生物者以磺醯鹵化物爲理想者，做爲鹽基者可使用三乙 胺等3級胺類、二氯甲烷等鹵化烴基類、THF、二乙醚 等脂昉族醚類、乙醯腈、D M F等溶媒或其混合溶媒中、 〇〜2 0 °C進行1〜2 4小時。 又，式（1 )所代表之本發明化合物前驅物之腈體中 ，具有以X做爲脲結構之化合物者可藉由下記反應式（g )所示之反應後合成之。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------I I 訂----— — — I- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23- 592699 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(CH2)f^ 丁 - (⑽〆

L R9 A7 ________B7 五、發明說明（21 )

Ri 〇 (g ) 〔反應式中，R1、R3、L、m、n係與式（1)所 定義者相同，R9係指式（1 )所定義之取代基R2中，氟 原子、氯原子、溴原子、氫氧基（或其保護體）、妝基（ 或其保護體）、C 1-8烷氧基、甲氧基羰基者、Υΐ係指式 (1 )所定義之取代基中，去除做爲γ上取代基2具有1 -3所示之結構之取代基者。〕 亦即，具有以X做爲脲結構之化合物者係藉由原料胺 基與異氰酸酯衍生物於適當溶媒中冷卻或加熱下進行反應 後nj製造之。此反應所使用之溶媒爲D M F、τ H F、二 氧陸圜、二氯乙烷、氯仿、乙醯腈、DMSO、苯、甲苯 等。 以下，藉由上述反應式（a - 1)、 （a 一 2)、( b— 1)、 （b - 2)、 （c 一 1)、 （c — 2)、 ( d )、（e - 1)、（e- 2) (f — l)、（f 一 2)、 (g )所示之反應後，被·製造之，本發明化合物前驅物之 睛體如下記反應式（h)所示： --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24 - 592699 A7 B7 五、發明說明（22) R1

(CHJ-X-CCH^

(CH2)m- X - (CHA-

(CH2)m— X—(CH2)「Yi 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (h ) 〔反應式中，R1、R3、L、X、m、η係與式（1 )所定義者相同、Υ 1係指式（1 )所定義之取代基Υ中， 去除做爲Υ上取代基Ζ具有式I 一 3所示結構之取代基者 、R 9係代表式（1 )所定義之取代基R 2中，氟原子、氯 原子、溴原子、氫氧基（或其保護體）、胺基（或其保護 體）、C ! - 8烷氧基、..甲氧基羰基者、R 1 1係代表烷基者 °〕藉中所示之咪化反應後可變換成本發明化合物之苄脒 衍生物。此脒化反應係藉由如以下（i i i )或（i v ) 所示之反應條件進行者。 經使用（1 i i )鹵化氫之醇溶液脒化之脒化反應： 由睛體與醇類取得亞胺酸鹽之反應係藉由將烷氧基甲苯基 苯並腈體溶於含有氯化氫、溴化氫等鹵化氫之碳數1至4 之醇類（R ”〇Η )攪拌之後進行之。反應通常於一 2 0 〜3 0°C下進行1 2〜9 6小時者。較理想者於氯化氫之 甲醇或乙醇溶液中，於一 1 0〜3 0°C下進行2 4〜7 2 小時者。亞胺酸鹽與氨之反應係將亞胺酸鹽於含有氨或羥 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592699 A7 ._B7_ 五、發明說明（23 ) 基胺、聯胺、胺基甲酸酯等胺類之甲醇、乙醇等碳數1〜 4醇類、或二乙醚等脂肪族醚類、或二氯甲烷、氯仿等鹵 化烴基類、或其混合溶媒中攪拌後進行之後，生成本發明 化合物之苄脒衍生物I 。反應通常於一 1 0〜5 0 °C下進 行1〜4 8小時者。較佳者於甲醇或乙醇中，0〜3 0 °C 下進行2〜1 2小時者宜。 經直接吹入（i v )鹵化氫同時調整亞胺酸鹽之脒化 反應：睛體與醇之反應係將腈體溶於二乙醚等脂肪族醚類 、或氯仿等鹵化烴基類、或苯等非質子性溶媒後，加入當 量或過剩之碳數1〜4醇類（R ”〇Η )後攪拌之同時， 於- 3 0〜0 °C下以3 0分鐘至6小時吹入氯化氫、溴化 ϋ之鹵化氫，之後停止吹入後，於0〜5 0 °C下攪拌3〜 9 6小時後進行之。較佳者以含當量或過剩之甲醇或乙醇 之鹵化烴基類中攪拌之同時，於一 1 〇〜0 °C下1〜3小 時吹入氯化氫，隨後停止吹入後，於1 0〜4 0 °C下進行 攪拌8〜2 4小時。如此取得之亞胺酸鹽係於含有氯、或 羥基胺、聯胺、胺基甲酸酯等之胺類之甲醇、乙醇等碳數 1〜4之醇溶媒、或二乙醚等脂肪族醚溶媒、或氯仿等鹵 化烴基溶媒、或其混合溶媒中進行攪拌後，可變更成本發 明化合物之苄脒衍生物I 。反應通常於一 2 0〜5 0 °C之 溫度下進行1〜4 8小時。較理想者於氨乙醇中，0〜 3 0 °C下進行2〜1 2小時者。 式（1 )所代表之本發明化合物中’取代基Y爲具有 如式I - 3所示結構之取代基z之化合物係藉由上述反應 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐) -26- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592699 A7 五、發明說明（24 ) 式（h )所示之反應後，製造具有2級胺基於取代基γ中 之苄脒化合物後，進行下式（j 一 1 )及（j〜2 )所示 之亞胺醯基化反應後可製造之。

N-Z

反應式中，R 1、R R 6、L、w、 、n係與式（1 )之定義相同者，R 9係代表式 義之取代基R 2中，氟原子、 X、 z m 1 )所定 氯原子、溴原子、氫氧基（或 其保護體）、胺基（或其保護體）、Ci 烷氧基、甲氧 基羰基者。〕

(CH:)m-X-(CH:)n-W (j 一 2 )

(CH:)riTX 一 (CH:)n—"W

〔反應式中’ R 1、R

R L、W、X、 Z、 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局， 消 f 合 作 社 印 製 、η係與式（1)之定義相同者，R9代表式所定義 之取代基R2中，氟原子、氯原子、溴原子、氫氧基（或其 保護體）、胺基（或其保護體）、Ci-8烷氧基、甲氧基 羰基者。〕 此亞胺醯基化反應係將具有2級胺基於取代基Y中之 苄脒化合物與當量或過量之亞胺酸鹽類於水或甲醇、乙醇 等碳數1〜4之醇類、或二乙醚等脂肪族醚類、氯仿等鹵 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -27- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592699 A7 B7 五、發明說明（25) 化烴基類、D M F、D M S 0等極性溶媒、或此混合溶媒 中、鹽基存在下進行混合、攪拌之後實施。反應通常於室 溫下進行1〜2 4小時。所使用之鹽基如：正一甲基嗎啉 、三乙胺、二異丙基乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀等例。 又，式（1 )所示之化合物中，針對做爲R2之具有錢 基之化合物者係上述反應式（h )、 （ j 一 1 )及（j 一 2 )所製造之苄脒化合物中，藉由做爲R9之具甲氧基羰基 之化合物酯水解後被製造之。此水解反應可於必要時於鹽 基性條件、酸性條件、或中性條件下進行之。鹽基性條件 下進行反應時，所使用之鹽基如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化鋰、氫氧化鋇等例，酸性條件下時如：鹽酸、硫酸 、二.氯化硼等路易斯酸、三氟醋酸、對-甲苯磺酸等例’ 屮性條件可使用碘化鋰、溴化鋰等之鹵素離子、硫醇及硒 醇之鹼金屬鹽、碘化三甲基矽烷、及酯酶等酵素例。做爲 反應所使用之溶媒者可使用水、醇、丙酮、二氧陸圜、 T H F、D M F、D M S〇等之極性溶媒、或此等混合溶 媒：反應通常於室溫或加溫下進行2〜9 6小時。反應溫 度，反應時間等依其所適合之條·件所使用之反應條件而異 ，可依常法適當選取後進行之。 如此取得之取代基R2之具有羧基之化合物者可藉由以 卜·（ V )、 (VI), ( V i i )所示之方法使羧基更換 爲其他酯體。 (V )羧基變更爲烷氧基羰基：式（1 )所代表化合 物中，做爲取代基R2之具有羧基之化合物與當量或過剩之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -28 - ---------------------訂---------線秦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592699 A7 B7 S、發明說明（26) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷化劑（如：乙醯氧氯化甲基類、三甲基乙醯氧氯化甲基 等之醯氧氯化甲基類：或氯化烯丙基類、或氯化苄基類） 於二氯甲烷等鹵化烴基類或TH F等脂肪族醚類或DMF 等非質子性極性溶媒或其混合溶媒中，三乙胺、二異丙基 乙胺等之3級胺類存在下，於一 1 〇〜8 0°C下反應1〜 4 8小時後，可使羧基變更爲烷氧基羰基。較理想者使用 當量〜稍過剩之烷化劑於二異丙基乙胺之存在下，2 0〜 6〇°C下進行2〜2 4小時。 (v i )羧基變換爲芳烷氧基羰基：或（1 )所示之 化合物中，做爲取代基R2之具有羧基之化合物與當量或過 剩之；醇等醇類以二氯甲烷等之鹵化烴基類做爲溶媒於氯 化氫、硫酸、磺酸，等之酸觸媒存在下進行反應後，可使 羧基變換成芳烷氧基羰基。反應通常於室溫或加熱下進行 1〜7 2小時。較理想者以使用當量〜稍過剩之醇類，於 一-異丙基乙胺存在下，2 0〜6 0°C下進行2〜2 4小時 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (V i i )羧基變換爲芳氧基羰基：式（1 )所代表 之化合物中，做爲取代基R2之具有羧基之化合物與當量或 過剩之苯酚等之具有氫氧基之芳香族化合物以二乙醚等脂 肪族醚類做爲溶媒，於二環己基碳醯二亞胺等之縮合劑存 在F進行反應後，可使羧基變換成芳氧基羰基者。反應通 常於0 °C〜5 0 °C下進行1〜4 8小時。較理想者於室溫 下進行3〜2 4小時者。 另外，做爲R2之具有羧基之化合物可藉由公知之方法 -29· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592699 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（27) ’如：將羧基藉由草醯氯化物等做成酸鹵化物，使氨水反 應後，亦可更換成胺基甲醯基。相同的，藉由酸鹵化物與 正-甲基-正-甲氧基胺相互反應後，可變換成正-甲基 -正-甲氧基胺基甲醯基、此更可與各種烷基鎂反應劑反 應後，變換成烷基羰基。 藉由上述方法所合成之本發明化合物中，針對做爲取 代基A之具有脒基之化合物可藉由以下（i X )、 ( X ) 、（X 1 )所示方法於組成脒基之氮電子導入各種羰基。 (1X)脒基之芳氧基羰基反應：針對具有式（1) 所示化合物中做爲取代基A之脒基化合物，當量或過剩之 氯蟻酸苯基等之氯犠酸芳基類於氫氧化鈉、氫氧化鉀等之 鹽基存在下，水與二氯甲烷等之鹵化烴基之混合溶媒中進 行攪拌後，於組成脒基之氮電子導入芳氧基羰基。反應通 常於—1 0〜4 0 t：下進行3〜4 8小時。較理想者以當 量或稍過剩之氯蟻酸芳基^於0〜3 0 °C下進行6〜2 4 小時者。 (X )脒基之烷氧基羰化反應：針對式（1 )所代表 之化合物中，具有做爲取代基A之脒基化合物，當量〜過 剩之烷基碳酸對-硝基苯酯於T H F、D M F等之無水溶 媒中、氫化鈉等金屬氫化物、3級胺類等之鹽基存在下， 於一 1 0〜3 0°C下，進行3〜48小時之反應後，可於 組成脒基之氮電子導入烷氧基羰基。較理想者以當量〜稍 過剩之烷基碳酸類之對-硝苯酯於三乙胺、二異丙基乙胺 等之3級胺類存在下，於一 1 0〜40 °C下進行6〜2 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592699 Α7 Β7 五、發明說明（28) 小時。 (X i )脒基之芳基羰化反應：針對式（1 )所代表 之化合物中具有做爲取代基A之脒基化合物，當量〜過剩 之苯甲醯氯化物等之芳香族碳酸氯化物於氯化亞甲基等之 鹵化烴基類或T H F、D M F、吡啶等之溶媒或其混合溶 媒中，胺類等之鹽基存在下，一 1 〇〜3 0°C下進行1〜 4 8小時之反應後，於組成脒基之氮電子導入芳氧基羰基 。較佳者以當量〜稍過剩之芳香族碳酸氯化物、於三乙胺 、二異丙基乙胺、吡啶等胺類存在下，於一 10〜40 °C 下進行2〜2 4小時。 又，式（1 )所示之化合物該業者通常可採用其他公 知之醚化、脒化、水解、烷基亞胺醯基化、醯胺化、酯化 等工程任意組合後，可製造之。 如以上所製造之烷氧基甲基苯基苄脒衍生物I可藉由 公知方法如：萃取、沈澱、畫分色譜法、分別結晶化、再 結晶等後被單離、精製之。又，本發明化合物之藥學上可 容許鹽可藉由進行一般之鹵化反應後製造之。 本發明醫藥組成物係以降低本發明化合物與十二指腸 所分泌之瞻汁或胰液中成份之接觸者爲特徵者。 此所謂降低本發明化合物與膽汁或胰液中成份之接觸 者係指本發明醫藥組成物與一般於胃內呈溶液狀之組成物 或速放性下胃內釋放型之一般口服劑相互比較後，顯示膽 汁或胰液中成份相互接觸有降低。 亦即，本發明組成物藉由降低本發明化合物與膽汁或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592699 A7 _：___B7____ 五、發明說明（29) 胰液中成份之接觸後，可避免該化合物之吸收被抑制。 本發明醫藥組成物較理想之形態可以釋放部位控制型 製劑爲例。 做爲此釋放部位控制型製劑者只要至少於十二指腸使 該化合物不擴散於消化管內留於醫藥組成物中，於十二指 陽或比其下部之小腸或大腸到達醫藥組成物時，於其生理 條件或預先調整時間依存性調合下可使該化合物釋放之醫 藥組成物者，其釋放機序並未限定，例如：以下醫藥組成 物可做爲理想之例。 醫藥組成物① 本發明化合物以p Η依存性溶解之腸溶性聚合物所被 覆之醫藥組成物。 醫藥組成物② 含本發明化合物與崩散劑，表面整體或部份藉由水不 溶性且水滲透性之物質被覆之，與水接觸後經過〇 . 5〜 4 · 5小時後之具有破損或被開封之組裝之醫藥組成物。 醫藥組成物③ 本發明化合物由小腸至大腸藉由常在之腸內細菌所分 解之材料下所被覆之醫藥組成物。 以下，更詳細說明該醫藥組成物①〜③。 醫藥組成物①係將本發明化合物所含有之組成成份溶 於ρ Η依存性之腸溶性聚合物，亦即，不溶於ρ Η 4 · 5 以下者，可溶於4 · 5以上之腸溶性聚合物所被覆之醫藥 組成物者。 ----------------I---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32- 592699 A7 B7 五、發明說明（30) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 做爲該p Η依存性之腸溶性聚合物者如：羥丙基甲基 纖維素醋酸鹽琥珀酸鹽、羥丙基甲基纖維素苯甲酸酯、羧 基甲基乙基纖維素、醋酸苯二甲酸纖維素、醋酸偏苯三酸 纖維素、醋酸苯二甲酸聚乙烯酯、甲基丙烯酸共聚物等之 陰離子性聚合物之例。 醫藥組成物②係含有本發明化合物與崩散劑，表面整 體或部份由水不溶性且水滲透性物質所形成之層所被覆之 醫藥組成物者’由該層所滲入之水使該崩散劑膨脹後，經 過所定之時間後，該醫藥組成物具有破損或被開封之重組 者。又’由該水不溶性且水滲透性之物質所組成之層不會 滲透化合物。 所謂所定之時間係指醫藥組成物其膽汁、胰液至少以 高濃度達到所流入之總膽管開口部之十二指腸或通過此爲 ih之時間者之意，此時間特別依存胃排出之時間。胃排出 •時間藉由食物之攝取狀況等產生極大差異，文獻中指出由 數分f里至2 4小時之差異。（Biophamaceutics of 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 adiministered Drugs; P. Macheras, C. Reppas and J. B. Dussman: p89〜P123; Ellis Horwood )其醫藥組成物之狀態 只要由懸浮狀至固形狀者，空腹時或輕食後投用時之胃排 出時間以0 · 5〜4 · 5小時考量下，此所謂之所定時間 可規定爲0 · 5〜4 · 5小時者。 做爲該水不溶性且水滲透性之物質例者，可以乙基纖 維素、或醋酸纖維素等例者。 ί故胃1¾崩散劑者如：纖維素類、纖維素低級烷醚類、 -33· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592699 A7 B7 五、發明說明（31) 或澱粉及其衍生物等例者。 醫藥組成物③係使本發明化合物藉由小腸至大腸之常 在腸內細菌被分解之材料所被覆之醫藥組成物者，藉由腸 內細菌之被覆材料被分解後可使化合物於消化管下部釋出 之醫藥組成物者。 該腸內細菌係指主要常在於小腸下部至大腸之腸內細 菌者。 又，做爲藉由該腸內細菌被分解之材料者可以含有偶 氮基之部份化聚胺酯類、或殼聚糖等爲例。 更且’醫藥組成物①、②、③之任何—個於所定生理 性條件到達時點或所定時間經過時點下可添加碳酸氣體產 生後起泡之基劑。 做爲該酸風體產生之基劑者可以碳酸氣納、棒樣酸 、酒石酸、延胡索酸、及此等鹽所組合者爲理想例者。 又，本發明醫藥組成物中，必要時可添加製藥學上可 容許之賦形劑者。 本發明化合物之投與量依其疾患之種類、投與經路、 病患之症狀、年齡、性別、體重·等而不同，一般經口投用 下爲1〜5 OOmg/日/人，較理想者爲1 〇〜300 m g /日/人者。 實施例 以下，藉由實施例進行本發明之說明，惟，本發明並 非僅限於本發明者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項

頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -34· 592699 A7 B7 五、發明說明（33) 表1 藥物動態學的補助 AUC(~) Cmax 變數 mg · hr/L mg/L 比較例1 0.782 0.147 實施例1 1.179 0.112 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 比較例1 :化合物A水溶液 實施例1 :化合物A腸溶膠囊 比較例1與實施例1後， 比較例1之C m a X較大，而實施例1則A U C較大 ，化合物（A )之吸收率爲實施例1較理想者。此乃，比 較例1之組成物（水溶液）顯示與膽汁、胰液中之成份接 觸後，吸收受抑制，而實施例1之組成物（腸溶腸囊）因 回避與膽汁、胰液中之成份接觸，可降低吸收受抑制之比 例。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 比較例2 比較例係使含3 -（3 -脒基苯基）一 5 -〔 （1-亞胺乙醯基- 4 -哌啶醯基）甲胺甲基〕苯甲酸（以下稱 化合物（A ))之錠劑製成如下者。亦即，將1 2 · 5 0 g之化合物（A) ，114 · 25g之乳糖（雙乳糖R) ，2 · 6 g 之 Cross calmellose Na ( AcDisol，旭化成公司 -36- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 592699 A7 B7____ 五、發明說明（34) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製）以高速攪拌造粒器（FDG — C5，深江工業）進行 混合2分鐘後，再加入0 · 6 5 g之硬脂酸鎂後混合1 0 秒鐘。將此混合粉狀物以單發打錠機（KORSCH )進行打 錠成形後，取得主藥含量爲11·5mg/錠，平均重量 131 · 3mg，直徑7mm之錠劑（裸錠）。 所取得之裸錠投入實驗犬內測定血漿中藥物濃度之推 移。於絕食下之4隻實驗犬中將0 · 12mg/m£/kg 之鹽酸山梗醯胺.懸浮液隨同1 5 之離子交換水以經口投 服後，3 0分鐘後，每隻投與2錠含1 1 · 5mg藥物之 裸錠，再使飮用2 0 之離子交換水。之後，於投服後 〇.5、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 8、 10、 12 小時 進行採血後，測定血漿中藥物濃度。此血漿中濃度表之藉 由瞬間解析後所求取之藥物動態學補助變數示於表2。結 果，藥物之T m a X (. .C m a X到達時間）爲1小時， 〔1113\爲0.3181!12/1^，八110(〇〇)爲1.29 m g · h r / L 者。 實施例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2 8 · 8化合物（A ) ，2 6 3 · 7 g乳糖、 2 . 6 g Cross Calmellose Na以高速攪拌造粒器進行混合 2分鐘後，再加入〇 · 6 5 g之硬脂酸鎂混合1 〇秒鐘。 此混合粉狀物以單發打錠器打錠成形後取得直徑7 m m之 錠劑。 所取得之錠劑以塗層裝置（H C T — Μ I N I ，Floint ^纸張尺度適用中國Ϊ家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐) :37- 592699 A7 • —____B7_ __ 五、發明說明（35) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 產業公司製）藉由由554 · lg精製水，30 . 〇g羥 丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯（AS - L 一 F型，信越 化學公司製），6 · 0g三乙基檸檬酸鹽（cltroflex2,SC- 60) ，9.0g 之滑石 （松村產業公司製 ） ，〇.9g 之 月桂基硫酸鈉（日光學公司製）所成之塗層液進行塗層後 ，取得實施例2之腸溶性塗層錠。置入塗層量爲裸錠 2 5 0 g者，電熱器設定溫度爲6 0 °C者。所取得腸溶性 塗層錠中化合物（A)之含量爲1 1 . 5mg/錠者。 爲確認腸溶性塗層效果進行以下溶出試驗。1錠之錠 劑分別置入日局第1液（ρ Η 1 · 2 ) 9 0 0 ，p Η

6 . ◦之緩衝液，及日局第2液（ρ Η 6 · 8 ) ，3 7 °C 卜5 0 r p m之條件下檢視化合物（A )之溶出。日局第 1液中，經過5小時後仍未出現化合物（A )之溶出。 ρ Η 6 · 0緩衝液中，1 5分鐘後約溶出2 0 %，再於 3 0分鐘後幾乎1 0 0 %之化合物（A )溶出。又，曰局 第2液中，1 5分鐘後約溶出7 0 %，3 0分鐘後1 0 0 %溶出化合物（A )。 又，比較例2之錠劑中，日局第1液（Ρ Η 1 · 2 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於3 0分鐘後幾乎1 0 0 %化合物（A )被溶出。 將上述實施例2所取得之Ρ Η 6以上’快速溶解之腸 溶錠投與實驗犬後，測其血漿中藥物濃度推移。再將 〇· 1 2mg/m£/kg之鹽酸山梗醯胺懸浮液與1 5m£ 離子交換水同時投入4隻絕食下之實驗犬後，於3 0分鐘 之後，每隻投與2錠含1 1 · 5mg藥物之腸溶錠後，給 -38- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公楚） 592699 A7 B7 五、發明說明（ 與飮用20m£之離子交換水。.投服後’於0 · 5、 1 ' 2 、3、4、5 . 6、8、 10、 1 2小時進行採血後’測 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 宜血紫中藥物之濃度。由此値藉由瞬間解析計算出藥物動 態學補助變數之結果如表2所示。其結果’藥物之 Tmax 爲 1 小時，Cmax 爲 0 · 341mg/L， AUC (°°)爲1 · 38mg · hr/L者。比較比較例2 後，儘管投與量稍減A u c卻增加’更延長推定有效血中 濃度之維持時間。 耒9 ΡΚ AUC Cmax Tmax 補助變數 mg · hr/L mg/L hr 比較例2 1.29 0.318 1.0 實施例2 1.38 0.341 1.0 比較例2 :化合物A錠劑（裸錠） 實施例2 :化合物A錠劑（腸溶塗層’快速釋放） 比較例2與實施例2相比較後， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2之AUC ，Cmax均大於比較例2 ’因此 證明實施例2之組成物爲較高吸收者。此乃以腸溶性塗層 錠投服後可回避與膽汁、胰液中成份之接觸後之化合物A 之吸收抑制所賜者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 592699

   V ¥ ί ,ϋ—tf 4:1 民國92年7月u日修正 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 . 一種可減少膽汁或胰液中成份之接觸的醫藥組成 物，其特徵係含有3 -（3 —脒基苯基）一 5 -〔 （1 一 亞胺乙醯基- 4 -哌啶基）甲胺基甲基〕苯甲酸作爲有效 成份者。 2 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該化 合物至十二指腸時停留於該醫藥組成物中，到達十二指腸 或比其更下游之小腸或大腸時，可釋出該化合物者。 3 . —種不溶於p Η 4 · 5以下而溶於p Η 4 · 5以 上之腸溶性聚合物所被覆之醫藥組成物，其特徵爲含有3 一（3 -脒基苯基）一 5 —〔（ 1 —亞胺乙醯基—4 —哌· 啶基）甲胺基甲基〕苯甲酸作爲有效成份者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 _如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該腸 溶性聚合物係選自1種以上之羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥 ffi酸酯、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維 素、醋酸苯二甲酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、醋酸苯 二甲酸聚乙烯酯及甲基丙烯酸共聚物所組成群者。 5 ·如申請專利範圍第3項或第4項中任一項之醫藥 組成物’其中更含有崩散劑、其爲整體表面或部份藉由水 不溶性且水滲透性物質所被覆，與水接觸而經過〇 . 5至 4 · 5小時後被破壞或被開封之結構者。 本紙張適用中關家標準（CNS )八4胁（210X297公釐） ~ 592699 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6 . —種藉由小腸下部至大腸之常在腸內細菌所分解 之材料所被覆之醫藥組成物，其特徵爲含有3 -（ 3 -脒 基苯基）一 5 -〔（ 1 一亞胺乙醢基一 4 一哌啶基）甲胺 基甲基〕苯甲酸作爲有效成份者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）