CN106749011A - 一种光活性六氢喹啉酮及其制备方法 - Google Patents

一种光活性六氢喹啉酮及其制备方法 Download PDF

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CN106749011A CN201510808775.6A CN201510808775A CN106749011A CN 106749011 A CN106749011 A CN 106749011A CN 201510808775 A CN201510808775 A CN 201510808775A CN 106749011 A CN106749011 A CN 106749011A
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Abstract

本发明公开一种光活性六氢喹啉酮及其制备方法。所述光活性六氢喹啉酮式Ⅰ所示化合物和式II所示化合物组成的非对映异构体；式Ⅰ所示化合物的非对映异构体过量值为83％～92％。本发明光活性六氢喹啉酮具有手性环状氨基酯结构，在本发明化合物不饱和酮结构基础上进行衍生反应可以合成多种具有不同取代基的环状氨基酯类化合物，因此这些结构多样的手性环状氨基酯具有潜在的生物活性，可以为一些药物的合成提供有用的前体结构。另外，当手性环状氨基酯发生水解反应后，可以生成相应的手性环状氨基酸，而氨基酸在生物体维持正常运转不可或缺的重要成分，所以相应的具有新颖结构的环状氨基酸可能会参与和影响生物体信息的复制、转移和表达等过程，从而表现出不同寻常的生物活性。

Description

一种光活性六氢喹啉酮及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种光活性六氢喹啉酮及其制备方法。
背景技术
光活性六氢喹啉酮不仅是许多具有生物活性分子的重要组成模块，也是许多天然产物的合成前体。
目前在有机合成中制备光活性六氢喹啉酮的方法主要有多取代吡啶的催化氢化，含叠氮侧链不饱和酮的重排反应，多组分环化反应等。
发明内容
本发明的目的是提供一种光活性六氢喹啉酮及其制备方法，本发明提供的制备方法，底物价格低廉、反应条件温和、操作简便、具有工业化生产潜力的一锅法合成光活性六氢喹啉酮的方法。
本发明所提供的光活性六氢喹啉酮，其为式Ⅰ所示化合物和式II所示化合物组成的非对映异构体；式Ⅰ所示化合物的非对映异构体过量值为83％～92％；
式Ⅰ和式II中，R1选自下述基团中的任意一种：烷基、吡啶基、噻吩基、萘基、苯基和取代苯基；所述取代苯基中为单取代苯基或双取代苯基，所述取代苯基中的取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、氟原子、氯原子和溴原子中任一种；
R2为烷基；
R3为氢原子或甲基。
本发明提供的光活性六氢喹啉酮，其中的式I和式II所示化合物具体如下述所示：
式Ⅰ所示化合物的非对映异构体过量值具体可为83％、86％、88％或92％。
本发明进一步提供了所述光活性六氢喹啉酮的制备方法，包括如下步骤：
1)在手性碱的催化条件下，亲核试剂与式III所示不饱和酮酯进行迈克加成反应；
所述亲核试剂为1,3-环己二酮或5,5-二甲基-1,3-环己二酮；
式III中，R1和R2的定义同式Ⅰ中；
所述手性碱的结构式如式IV、式V或式VI所示，
式IV、式V和式VI中，R4为取代苯基或苯乙基，所述取代苯基为单取代或双取代，所述 取代苯基中的取代基为氢原子、甲基、乙基或三氟甲基；R5为乙基或乙烯基；
2)向步骤1)的反应体系中加入式VII所示苄胺进行反应；
式VII中，R6为氢原子、烷基、烷氧基、三氟甲基、氟原子、氯原子、溴原子或硝基；
3)向步骤2)的反应体系中加入有机强碱进行反应，得到所述光活性六氢喹啉酮。
上述的制备方法中，步骤1)中，所述迈克加成反应在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自下述任意一种：二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈和乙酸乙酯；
所述迈克加成反应的反应温度为0～50℃；反应时间为0.2～10小时。
上述的制备方法中，步骤1)中，所述亲核试剂与所述不饱和酮酯的摩尔比为1～3：1；所述手性碱与所述不饱和酮酯的摩尔比为5～0.1：10；
所述迈克加成反应的体系中，所述不饱和酮酯的浓度为0.1～1.0摩尔/升。
上述的制备方法中，步骤2)中，所述式VII所示苄胺与所述不饱和酮酯的摩尔比为1～10：1；
步骤2)中所述反应的温度为20～80℃，时间为4～24小时。
上述的制备方法中，步骤3)中，所述有机强碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环壬-5-烯。
上述的制备方法中，步骤3)中，所述有机强碱与所述不饱和酮酯的摩尔比为1～2：1～10。
上述的制备方法中，步骤3)中所述反应的温度为20～80℃，时间为4～24小时。
上述的制备方法中，步骤3)还包括从所述反应液中分离得到式I和式II所示化合物的步骤，具体操作如下：将所述反应液浓缩后进行柱层析纯化，经过柱层析后可分别得到光活性六氢喹啉酮的两个非对映异构体式I和式II。
所述柱层析纯化中，洗脱剂可采用二氯甲烷和丙酮体积比为80:1～10:1的混合溶剂；
所用柱的规格具体可为直径1cm×高15cm；
所用柱填料为200-300目的硅胶。
本发明采用迈克尔甲醇反应、转氨化、环化串联反应策略，以普通易得的手性碱为催化剂，以不同结构的1,3-环己二酮、不饱和酮酯为底物，苄胺为氮源，有机强碱促进转氨化环化反应，采用一锅法高产率、高对映选择性及非对映选择性合成光活性六氢喹啉酮。此方法的原料价格低廉，反应条件温和，底物使用范围广，具有较大的工业化潜力。
本发明提供的光活性六氢喹啉酮，具有手性环状氨基酯结构，在本发明化合物不饱和酮结构基础上进行衍生反应可以合成多种具有不同取代基的环状氨基酯类化合物，因此这些结构多样的手性环状氨基酯具有潜在的生物活性，可以为一些药物的合成提供有用的前体结构。 另外，当手性环状氨基酯发生水解反应后，可以生成相应的手性环状氨基酸，而氨基酸在生物体维持正常运转不可或缺的重要成分，所以相应的具有新颖结构的环状氨基酸可能会参与和影响生物体信息的复制、转移和表达等过程，从而表现出不同寻常的生物活性。
附图说明
图1为式1所示化合物的合成路线图。
图2为式5所示催化剂的合成路线图。
图3为式III-a不饱和酮酯原料的合成路线图。
图4为光活性六氢喹啉酮式I-a和式II-a的合成路线图。
图5为III-b不饱和酮酯原料的合成路线图。
图6为光活性六氢喹啉酮式I-b和式II-b的合成路线图。
图7为III-c不饱和酮酯原料的合成路线图。
图8为光活性六氢喹啉酮式I-c和式II-c的合成路线图。
图9为III-d不饱和酮酯原料的合成路线图。
图10为光活性六氢喹啉酮式I-d和式II-d的合成路线图。
图11为III-e不饱和酮酯原料的合成路线图。
图12为光活性六氢喹啉酮式I-e和式II-e的合成路线图。
图13为III-f不饱和酮酯原料的合成路线图。
图14为光活性六氢喹啉酮式I-f和式II-f的合成路线图。
图15为III-g不饱和酮酯原料的合成路线图。
图16为光活性六氢喹啉酮式I-g和式II-g的合成路线图。
图17为III-h不饱和酮酯原料的合成路线图。
图18为光活性六氢喹啉酮式I-h和式II-h的合成路线图。
图19为III-i不饱和酮酯原料的合成路线图。
图20为光活性六氢喹啉酮式I-i和式II-i的合成路线图。
图21为光活性六氢喹啉酮式I-j和式II-j的合成路线图。
图22为III-j不饱和酮酯原料的合成路线图。
图23为光活性六氢喹啉酮式I-k和式II-k的合成路线图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所使用的式1所示化合物按照按照图1所示的合成路线制备，包括下述步骤：
向反应器中加入3,5-二三氟甲基苯胺(11mmol,2.52g)，3,4-二甲氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(10mmol,1.42g)，MeOH(14mL)，室温搅拌48h。所得白色固体过滤，并用少量MeOH 淋洗，干燥后的白色固体式1(1.80g)所示产物，收率53％。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),8.03(s,2H),7.75(s,1H),4.41(s,3H).；13C NMR(100MHz,DMSO)δ187.4,184.5,179.9,169.1,140.2,131.7,131.3,131.0,130.7,124.4,121.7,119.3,116.2,60.9.
下述实施例中所使用的式5所示化合物按照按照图2所示的合成路线制备，包括下述步骤：
向反应器中加入(1R,2R)-1,2-二苯基乙二胺(17.0mmol,3.60g),45％HBr溶液(1.9mL)，H2O(5.0mL)，Boc2O(18.7mmol,4.08g)，室温搅拌过夜。加入H2O(40mL)，将生成的白色固体滤除，所得滤液浓缩后加入1N NaOH水溶液调节pH>14，于冰水浴中搅拌2h，过滤得到白色固体，将其分散于正己烷(80mL)中，共沸蒸馏除水，得白色固体式2(2.24g)所示产物，收率42％。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.19(m,10H),5.79(s,1H),4.85(s,1H),4.33(s,1H),1.50-1.03(m,11H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.9,142.5,141.2,128.7,128.5,127.6,127.4,127.0,126.7,79.5,60.2,28.5.
向反应器中加入式2所示所示白色固体(7.2mmol,2.24g)，37％福尔马林溶液(35.9mmol,2.9mL)，1,2-二氯乙烷(90mL)，室温搅拌15min后加入NaBH(OAc)3(16.6mmol,3.51g)，室温搅拌过夜。加入饱和NaHCO3溶液搅拌30min后，二氯甲烷(50mL×3)萃取水相，合并有机相，Na2SO4干燥。过滤浓缩后快速柱层析(洗脱剂：DCM:MeOH＝50:1)，得白色固体式3所示产物1.37g，收率56％。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.13(m,3H),7.12-6.95(m,7H),6.26(s,1H),4.84(s,1H),3.54(d,J＝10.7Hz,1H),2.15(s,6H),1.36(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.1,142.1,133.0,129.9,127.9,127.8,127.6,127.5,126.7,79.4,74.1,55.8,40.9,28.5.
向反应器中加入式3所示白色固体1.37g，加入DCM(46mL)，CF3COOH(10.2mL)，室温搅拌过夜。浓缩后，加入1N NaOH水溶液调节pH>10，二氯甲烷(20mL×3)萃取水相，合并有机相，Brine洗涤有机相，无水MgSO4干燥。过滤浓缩后快速柱层析(洗脱剂：DCM:MeOH＝30:1)，得无色油状液体式4所示产物0.85g，收率88％。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-6.97(m,10H),4.43(d,J＝10.4Hz,1H),3.64(d,J＝10.4Hz,1H),2.22(s,6H),2.03(s,2H).；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.5,134.1,130.0,128.3,128.2,127.5,127.1,127.0,75.5,55.8,41.2.
向反应器中加入式1所示白色固体(3.54mmol,1.20g)，式4所示无色油状液体(3.54mmol,0.85g)，MeOH(18mL)，室温搅拌过夜。将所得白色固体用少量冷的MeOH淋洗，干燥后得到白色固体式5所示产物1.48g，收率76％。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.29(s,1H),8.44(s,1H),8.06(s,2H),7.66(s,1H),7.31-7.06(m,10H),5.78(t,J＝9.7Hz,1H),4.19(d,J＝11.3Hz,1H),2.13(s,6H).； 13C NMR(100MHz,DMSO)δ184.5,180.2,169.0,162.6,141.0,140.5,132.4,131.8,131.4,131.1, 130.8,129.5,128.3,127.7,127.6,127.3,127.2,124.5,121.8,118.2,114.8,71.0,57.9,40.5.
下述实施例中所使用的化合物12按照包括下述步骤的方法制备得到：
将溴代丙酮酸(11.7g)溶于二氯甲烷(100mL)中，转移至300mL封管中，加入叔丁醇(8.8mL)，冷却至-40℃，缓慢加入浓H2SO4(1.9mL)，异丁烯(40mL)，封好后移至rt搅拌4d。冷却至-40℃，打开封管，将溶液倒入100mL饱和NaHCO3水溶液中，待气体逸完后，二氯甲烷(100mL×3)萃取水相，合并有机相，Brine洗涤有机相至中性，无水MgSO4干燥。过滤浓缩后所得黄色油状液体11.08g，与三苯基膦(52.2mmol,13.68g)，四氢呋喃(450mL)加入到反应器中，60℃油浴中搅拌2h。冷却后减压除去多余溶剂，加入二氯甲烷(60mL)，水(90mL)，氢氧化钾水溶液(2M,26mL)，室温下剧烈搅拌30min后分液，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水MgSO4干燥。过滤，浓缩后加入乙醚100mL，剧烈搅拌，所得固体过滤，真空干燥后，得到11.73g浅黄色固体式12所示，产率58％。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.61(m,6H),7.60-7.53(m,3H),7.50-7.43(m,6H),1.53(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.6,165.4,165.2,133.4,133.3,132.64,132.61,129.2,129.1,126.3,125.4,81.3,56.2,55.1,28.2.
实施例1、的制备。
1)按照图3所示的合成路线制备III-a所示不饱和酮酯原料，具体操作如下：
在氮气氛围下向反应器中加入苯甲醛(200mmol,21.2g)，MeOH(10mL)，丙酮酸(200mmol,17.6g)，移至0℃低温反应浴，边搅拌边滴加KOH(200mmol,11.2g)的MeOH(45mL)溶液，大约30min加完。加毕，一次性加入KOH(100mmol,5.6g)，移至40℃油浴搅拌1h，出现大量黄色固体。后移至0℃反应浴搅拌过夜。次日，将所得黄色固体用布氏漏斗过滤，冷的MeOH(200mL)淋洗，抽干后，继续用油泵真空干燥，得到黄色固体式7-a所示产物29.5g，收率69％。
于40℃油浴中边搅拌边加入水至黄色固体式7-a(29.5g)所示产物全部溶解，将此溶液倒入2N HCl(aq.)(150mL)中，生成大量固体，用DCM/Et2O混合溶剂(200mL×3)萃取水相，合并有机相，无水MgSO4干燥。过滤浓缩后用乙醚重结晶，过滤后得黄色晶体式8-a(12.5g)所示产物，收率52％。
将黄色晶体式8-a(12.5g)溶于DCM(20mL)中，转移至300mL封管中，加入叔丁醇(6.0mL)，冷却至-40℃，缓慢加入浓H2SO4(1.4mL)，异丁烯(40mL)，封好后移至rt搅拌12h。冷却至-40℃，打开封管，将溶液倒入100mL饱和NaHCO3水溶液中，待气体逸完后，Et2O(100mL×3)萃取水相，合并有机相，Brine洗涤有机相至中性，无水MgSO4干燥。过滤浓缩后快速柱层析(洗脱剂：PE:EA＝50:1)，得黄色油状液体式III-a所示产物8.45g，收率51％。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝16.2Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.46-7.40(m,3H),7.29(d,J＝16.3Hz,1H),1.61(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.3,162.0,148.1,134.3,131.6,129.3,129.1,121.0,84.3,28.1.
2)按照图4所示的合成路线制备式I-a和式II-a所示化合物，具体操作如下：
向反应器中依次加入1,3-环己二酮(式9-a所示)(0.5mmol，0.056g)，底物III-a(0.5mmol，0.116g)，手性碱催化剂(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH2CH2Cl，室温搅拌3h。向反应器中加入4Cl-PhCH2NH2(1.5mmol，0.2124g)将反应器放入50℃的油浴中，搅拌12小时后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，继续于50℃搅拌10h。将反应器从油浴取出，冷却后旋干，柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：丙酮＝15/1，v/v)，分别得到式I-a和II-a所示光活性六氢喹啉酮，其中式I-a所示的光活性六氢喹啉酮的非对映体过量92％，对映体过量94％。
HPLC条件：手性AD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为80：20的混合溶剂，流速：1.0mL/min，吸收波长：286nm。
式I-a结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.24(m,2H),7.21-7.10(m,3H),5.18(br s,1H),4.27(d,J＝4.0Hz,1H),3.59(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.58-2.44(m,2H),2.44-2.29(m,2H),2.23(d,J＝12.8Hz,1H),2.08-1.99(m,2H),1.83(td,J＝12.8,5.2Hz,1H),1.43(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.0,171.7,158.1,145.1,128.5,128.0,126.3,106.8,83.0,50.2,36.9,34.5,32.5,29.6,28.1,22.0.
经结构鉴定所制备的化合物确为式I-a所示化合物。
式II-a结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.17(m,2H),7.17-7.07(m,3H),5.06(br s,1H),4.03(t,J＝6.4Hz,1H),3.89-3.82(m,1H),2.57-2.16(m,6H),2.06-1.96(m,2H),1.20(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.0,170.9,158.5,145.0,128.4,127.5,126.0,107.9,82.4,52.8,37.1,35.9,34.3,29.8,27.9,21.4。
经结构鉴定所制备的化合物确为式II-a所示化合物。
实施例2、的制备。
1)按照图5所示的合成路线制备III-b所示不饱和酮酯原料，具体操作如下：
在氮气氛围下向反应器中加入2-萘甲醛(100mmol,15.6g)，MeOH(20mL)，丙酮酸(100mmol,8.8g)，移至0℃低温反应浴，边搅拌边滴加KOH(100mmol,5.6g)的MeOH(25mL)溶液，大约30min加完。加毕，一次性加入KOH(50mmol,2.8g)，移至40℃油浴搅拌1h，出现大量黄色固体。后移至0℃反应浴搅拌过夜。次日，将所得黄色固体用布氏漏斗过滤，冷的MeOH(100mL)淋洗，抽干后，继续用油泵真空干燥，得到黄色固体式7-b所示产物24.7 g，收率94％。
于40℃油浴中边搅拌边加入水至黄色固体式7-b(24.7g)所示产物全部溶解，将此溶液倒入2N HCl(aq.)(100mL)中，生成大量固体，用DCM/Et2O混合溶剂(200mL×3)萃取水相，合并有机相，无水MgSO4干燥。过滤浓缩后用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂重结晶，过滤后得黄色晶体式8-b(7.24g)所示产物，收率34％。
将黄色晶体式8-b(7.24g)溶于DCM(100mL)中，转移至300mL封管中，加入叔丁醇(2.8mL)，冷却至-40℃，缓慢加入浓H2SO4(0.6mL)，异丁烯(20mL)，封好后移至rt搅拌48h。冷却至-40℃，打开封管，将溶液倒入100mL饱和NaHCO3水溶液中，待气体逸完后，DCM(100mL×3)萃取水相，合并有机相，Brine洗涤有机相至中性，无水MgSO4干燥。过滤浓缩后快速柱层析(洗脱剂：PE:EA＝40:1)，得黄色固体式III-b所示产物4.76g，收率53％。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.95(d,J＝16.1Hz,1H),7.90-7.81(m,3H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.59-7.50(m,2H),7.40(d,J＝16.0Hz,1H),1.63(s,9H).；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.2,162.0,148.1,134.9,133.4,131.90,131.86,129.1,129.0,128.1,128.0,127.1,123.7,121.0,84.2,28.1.
2)按照图6所示的合成路线制备式I-b和式II-b所示化合物，具体操作如下：
向反应器中依次加入1,3-环己二酮(式9-a所示)(0.5mmol，0.056g)，底物III-b(0.5mmol，0.141g)，手性碱催化剂(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH2CH2Cl，室温搅拌3h。向反应器中加入4Cl-PhCH2NH2(1.5mmol，0.2124g)将反应器放入50℃的油浴中，搅拌12小时后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，继续于50℃搅拌10h。将反应器从油浴取出，冷却后旋干，柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：丙酮＝15/1，v/v)，分别得到式I-b和II-b所示光活性六氢喹啉酮，其中式I-b所示的光活性六氢喹啉酮的非对映体过量92％，对映体过量92％。
HPLC条件：手性AD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为70:30的混合溶剂，流速：1.0mL/min，吸收波长：286nm。
式I-b结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.73(m,3H),7.47-7.37(m,4H),5.19(br s,1H),4.43(d,J＝4.0Hz,1H),3.62(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.66-2.50(m,2H),2.49-2.33(m,2H),2.30(d,J＝12.8Hz,1H),2.16-2.03(m,2H),1.89(td,J＝12.6,5.2Hz,1H),1.40(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.0,171.7,158.2,142.7,133.6,132.5,128.4,128.0,127.7,127.0,126.2,126.0,125.4,106.7,83.0,50.1,37.0,34.8,32.4,29.6,28.1,22.1.
经结构鉴定所制备的化合物确为式I-b所示化合物。
式II-b结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.68(m,3H),7.51(s,1H),7.41-7.30(m,3H),5.25(br s,1H),4.19(t,J＝6.4Hz,1H),3.88-3.81(m,1H),2.59-2.22(m,6H),2.11-1.94(m,2H),1.02(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.0,170.8,158.8,142.4,133.8,132.5,127.89,127.87,127.6,126.4,125.9,125.7,125.0,107.6,82.3,52.7,37.0,35.9,33.9,29.7,27.6,21.5.
经结构鉴定所制备的化合物确为式II-b所示化合物。
实施例3、的制备。
1)按照图7所示的合成路线制备III-c所示不饱和酮酯原料，具体操作如下：
在氮气氛围下向反应器中加入2，4-二氯苯甲醛(100mmol,17.5g)，MeOH(10mL)，丙酮酸(100mmol,8.8g)，移至0℃低温反应浴，边搅拌边滴加KOH(100mmol,5.6g)的MeOH(25mL)溶液，大约30min加完。加毕，一次性加入KOH(50mmol,2.8g)，移至40℃油浴搅拌1h，出现大量黄色固体。后移至0℃反应浴搅拌过夜。次日，将所得黄色固体用布氏漏斗过滤，冷的MeOH(100mL)淋洗，抽干后，继续用油泵真空干燥，得到黄色固体式7-c所示产物27.8g，收率98％。
于40℃油浴中边搅拌边加入水至黄色固体式7-c(27.8g)所示产物全部溶解，将此溶液倒入2N HCl(aq.)(100mL)中，生成大量固体，用DCM/Et2O混合溶剂(200mL×3)萃取水相，合并有机相，无水MgSO4干燥。过滤浓缩后用石油醚/乙醚混合溶剂重结晶，过滤后得黄色晶体式8-c(7.52g)所示产物，收率31％。
将黄色晶体式8-c(7.52g)溶于DCM(100mL)中，转移至300mL封管中，加入叔丁醇(2.5mL)，冷却至-40℃，缓慢加入浓H2SO4(0.5mL)，异丁烯(20mL)，封好后移至rt搅拌48h。冷却至-40℃，打开封管，将溶液倒入100mL饱和NaHCO3水溶液中，待气体逸完后，DCM(100mL×3)萃取水相，合并有机相，Brine洗涤有机相至中性，无水MgSO4干燥。过滤浓缩后快速柱层析(洗脱剂：PE:EA＝40:1)，得黄色固体式III-c所示产物2.86g，收率31％。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝16.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.47-7.44(m,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝16.2Hz,1H),1.60(s,9H).；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ184.2,161.7,142.4,137.7,136.7,131.1,130.4,128.7,127.9,123.7,84.6,28.1.
2)按照图8所示的合成路线制备式I-c、式II-c所示化合物，具体操作如下：
向反应器中依次加入1,3-环己二酮(式9-a所示)(0.5mmol，0.056g)，底物III-c(0.5mmol，0.151g)，手性碱催化剂(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH2CH2Cl，室温搅拌3h。向反应器中加入4Cl-PhCH2NH2(1.5mmol，0.2124g)将反应器放入50℃的油浴中，搅拌12小时后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，继续于50℃搅拌10h。将反应器从油浴取出，冷却后旋干，柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：丙酮＝15/1，v/v)，分别得到式I-c、II-c所示光活性六氢喹啉酮，其中式I-c所示的光活性六氢喹啉酮的非对映体过量88％，对映体 过量91％。
HPLC条件：手性AD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为70:30的混合溶剂，流速：1.0mL/min，吸收波长：286nm。
式I-c结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.19(br s,1H),4.54(d,J＝4.0Hz,1H),3.50(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.57-2.46(m,2H),2.34(t,J＝6.4Hz,2H),2.27(d,J＝13.2Hz,1H),2.07-1.98(m,2H),1.80(td,J＝12.8,5.6Hz,1H),1.44(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.6,171.3,158.6,140.7,134.5,132.7,130.1,130.0,126.8,106.1,83.4,50.2,36.9,31.9,29.9,29.5,28.1,21.9.
经结构鉴定所制备的化合物确为式I-c所示化合物。
式II-c结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),5.06(br s,1H),4.38-4.29(m,1H),3.92-3.83(m,1H),2.59-2.44(m,2H),2.39-2.23(m,4H),2.11-1.95(m,2H),1.22(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.6,170.8,158.9,140.4,134.7,132.3,129.6,129.3,127.1,107.8,82.7,52.7,37.0,32.6,30.5,29.8,27.9,21.5.
经结构鉴定所制备的化合物确为式II-c所示化合物。
实施例4、的制备。
1)按照图9所示的合成路线制备III-d所示不饱和酮酯原料，具体操作如下：
在氮气氛围下向反应器中加入4-氟苯甲醛(100mmol,12.4g)，MeOH(10mL)，丙酮酸(100mmol,8.8g)，移至0℃低温反应浴，边搅拌边滴加KOH(100mmol,5.6g)的MeOH(25mL)溶液，大约30min加完。加毕，一次性加入KOH(50mmol,2.8g)，移至40℃油浴搅拌1h，出现大量黄色固体。后移至0℃反应浴搅拌过夜。次日，将所得黄色固体用布氏漏斗过滤，冷的MeOH(100mL)淋洗，抽干后，继续用油泵真空干燥，得到黄色固体式7-d所示产物15.9g，收率68％。
于40℃油浴中边搅拌边加入水至黄色固体式7-d(15.9g)所示产物全部溶解，将此溶液倒入2N HCl(aq.)(100mL)中，生成大量固体，用DCM/Et2O混合溶剂(200mL×3)萃取水相，合并有机相，无水MgSO4干燥。过滤浓缩后用石油醚/乙醚混合溶剂重结晶，过滤后得黄色晶体式8-d(5.77g)所示产物，收率43％。
将黄色晶体式8-d(5.77g)溶于DCM(60mL)中，转移至300mL封管中，加入叔丁醇(2.6mL)，冷却至-40℃，缓慢加入浓H2SO4(0.6mL)，异丁烯(20mL)，封好后移至rt搅拌48h。冷却至-40℃，打开封管，将溶液倒入100mL饱和NaHCO3水溶液中，待气体逸完后，DCM(100 mL×3)萃取水相，合并有机相，Brine洗涤有机相至中性，无水MgSO4干燥。过滤浓缩后快速柱层析(洗脱剂：PE:EA＝40:1)，得黄色固体式III-d所示产物5.05g，收率68％。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝16.1Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.22(d,J＝16.1Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),1.60(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.0,166.1,163.5,161.9,146.7,131.2,131.1,130.7,120.7,116.7,116.4,84.4,28.1.
2)按照图10所示的合成路线制备式I-d、式II-d所示化合物，具体操作如下：
向反应器中依次加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(式9-b所示)(0.5mmol，0.071g)，底物III-d(0.5mmol，0.125g)，手性碱催化剂(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH2CH2Cl，室温搅拌3h。向反应器中加入4Cl-PhCH2NH2(1.5mmol，0.2124g)将反应器放入50℃的油浴中，搅拌12小时后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，继续于50℃搅拌10h。将反应器从油浴取出，冷却后旋干，柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：丙酮＝25/1，v/v)，分别得到式I-d、II-d所示光活性六氢喹啉酮，其中式I-d所示的光活性六氢喹啉酮的非对映体过量86％，对映体过量98％。
HPLC条件：手性OD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为85:15的混合溶剂，流速：1.0mL/min,吸收波长：286nm。
式I-d结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.05(m,2H),7.00-6.91(m,2H),5.10(br s,1H),4.23(d,J＝4.0Hz,1H),3.59(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.36(s,2H),2.26(d,J＝16.4Hz,1H),2.20(d,J＝16.4Hz,1H),2.21-2.13(m,1H),1.81(td,J＝12.4,4.8Hz,1H),1.44(s,9H),1.14(s,3H),1.09(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.5,171.5,162.9,160.5,156.3,141.1,141.0,129.4,129.3,115.4,115.2,105.5,83.1,50.6,50.1,43.2,33.9,32.8,28.9,28.6,28.1；
经结构鉴定所制备的化合物确为式I-d所示化合物。
式II-d结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13-7.04(m,2H),6.95-6.84(m,2H),4.95(br s,1H),4.00(t,J＝5.6Hz,1H),3.91-3.83(m,1H),2.43-2.15(m,6H),1.22(s,9H),1.16(s,3H),1.08(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.6,170.8,162.7,160.3,156.8,140.69,140.66,129.13,129.05,115.2,115.0,106.4,82.5,52.8,50.7,43.4,35.1,34.0,32.3,29.3,28.4,27.9；
经结构鉴定所制备的化合物确为式II-d所示化合物。
实施例5、的制备。
1)按照图11所示的合成路线制备III-e所示不饱和酮酯原料，具体操作如下：
在氮气氛围下向反应器中加入4-氯苯甲醛(100mmol,14.1g)，MeOH(22mL)，丙酮酸(100mmol,8.8g)，移至0℃低温反应浴，边搅拌边滴加KOH(100mmol,5.6g)的MeOH(25mL)溶液，大约30min加完。加毕，一次性加入KOH(50mmol,2.8g)，移至40℃油浴搅拌1h，出现大量黄色固体。后移至0℃反应浴搅拌过夜。次日，将所得黄色固体用布氏漏斗过滤，冷的MeOH(100mL)淋洗，抽干后，继续用油泵真空干燥，得到黄色固体式7-e所示产物17.1g，收率69％。
于40℃油浴中边搅拌边加入水至黄色固体式7-e(17.1g)所示产物全部溶解，将此溶液倒入2N HCl(aq.)(100mL)中，生成大量固体，用DCM/Et2O混合溶剂(200mL×3)萃取水相，合并有机相，无水MgSO4干燥。过滤浓缩后用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂重结晶，过滤后得黄色晶体式8-e(6.99g)所示产物，收率48％。
将黄色晶体式8-e(6.99g)溶于DCM(60mL)中，转移至300mL封管中，加入叔丁醇(2.9mL)，冷却至-40℃，缓慢加入浓H2SO4(0.6mL)，异丁烯(20mL)，封好后移至rt搅拌48h。冷却至-40℃，打开封管，将溶液倒入100mL饱和NaHCO3水溶液中，待气体逸完后，DCM(100mL×3)萃取水相，合并有机相，Brine洗涤有机相至中性，无水MgSO4干燥。过滤浓缩后快速柱层析(洗脱剂：PE:EA＝40:1)，得黄色固体式III-e所示产物5.08g，收率57％。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝16.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),7.27d,J＝16.1Hz,1H),1.60(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ183.9,161.8,146.4,137.7,132.9,130.2,129.6,121.4,84.4,28.1.
2)按照图12所示的合成路线制备式I-e、式II-e所示化合物，具体操作如下：
向反应器中依次加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(式9-b所示)(0.5mmol，0.071g)，底物III-e(0.5mmol，0.133g)，手性碱催化剂(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH2CH2Cl，室温搅拌3h。向反应器中加入4Cl-PhCH2NH2(1.5mmol，0.2124g)将反应器放入50℃的油浴中，搅拌12小时后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，继续于50℃搅拌10h。将反应器从油浴取出，冷却后旋干，柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：丙酮＝25/1，v/v)，分别得到式I-e、II-e所示光活性六氢喹啉酮，其中式I-e所示的光活性六氢喹啉酮的非对映体过量86％，对映体过量98％。
HPLC条件：手性OD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为85:15的混合溶剂，流速：1.0mL/min，吸收波长：286nm。
式I-e结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),5.13(br s,1H),4.21(d,J＝3.6Hz,1H),3.58(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.36(s,2H),2.26(d,J＝16.4Hz,1H),2.20(d,J＝16.4Hz,1H),2.21-2.14(m,1H),1.82(td,J＝12.4,5.2Hz,1H),1.44(s,9H),1.13(s,3H),1.09(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.5,171.4,156.4,144.0,132.1,129.4,128.7,105.2,83.2,50.5,50.1,43.1,34.1,32.8,32.6,28.9,28.6,28.1；
经结构鉴定所制备的化合物确为式I-e所示化合物。
式II-e结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),5.03(br s,1H),3.98(t,J＝6.4Hz,1H),3.90-3.82(m,1H),2.43-2.25(m,3H), 2.23-2.13(m,3H),1.22(s,9H),1.15(s,3H),1.08(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.6,170.7,157.0,143.7,131.6,129.1,128.5,106.0,82.6,52.8,50.6,43.3,35.4,33.9,32.3,29.2,28.3,27.8；
经结构鉴定所制备的化合物确为式II-e所示化合物。
实施例6、的制备。
1)按照图13所示的合成路线制备III-f所示不饱和酮酯原料，具体操作如下：
在氮气氛围下向反应器中加入4-溴苯甲醛(100mmol,18.5g)，MeOH(10mL)，丙酮酸(100mmol,8.8g)，移至0℃低温反应浴，边搅拌边滴加KOH(100mmol,5.6g)的MeOH(25mL)溶液，大约30min加完。加毕，一次性加入KOH(50mmol,2.8g)，移至40℃油浴搅拌1h，出现大量黄色固体。后移至0℃反应浴搅拌过夜。次日，将所得黄色固体用布氏漏斗过滤，冷的MeOH(100mL)淋洗，抽干后，继续用油泵真空干燥，得到黄色固体式7-f所示产物24.0g，收率82％。
于40℃油浴中边搅拌边加入水至黄色固体式7-f(24.0g)所示产物全部溶解，将此溶液倒入2N HCl(aq.)(100mL)中，生成大量固体，用DCM/Et2O混合溶剂(200mL×3)萃取水相，合并有机相，无水MgSO4干燥。过滤浓缩后用乙醚重结晶，过滤后得黄色晶体式8-f(8.93g)所示产物，收率43％。
将黄色晶体式8-f(8.93g)溶于DCM(100mL)中，转移至300mL封管中，加入叔丁醇(3.1mL)，冷却至-40℃，缓慢加入浓H2SO4(0.7mL)，异丁烯(20mL)，封好后移至rt搅拌48h。冷却至-40℃，打开封管，将溶液倒入100mL饱和NaHCO3水溶液中，待气体逸完后，DCM(100mL×3)萃取水相，合并有机相，Brine洗涤有机相至中性，无水MgSO4干燥。过滤浓缩后快速柱层析(洗脱剂：PE:EA＝40:1)，得黄色固体式III-f所示产物2.49g，收率23％。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝16.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝16.0Hz,1H),1.60(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ183.9,161.8,146.5,133.3,132.6,130.4,126.1,121.4,84.4,28.1.
2)按照图14所示的合成路线制备式I-f、式II-f所示化合物，具体操作如下：
向反应器中依次加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(式9-b所示)(0.5mmol，0.071g)，底物III-f(0.5mmol，0.156g)，手性碱催化剂(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH2CH2Cl，室温搅拌3h。向反应器中加入4Cl-PhCH2NH2(1.5mmol，0.2124g)将反应器放入50℃的油浴中，搅拌12小时后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，继续于50℃搅拌 10h。将反应器从油浴取出，冷却后旋干，柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：丙酮＝25/1，v/v)，分别得到式I-f、II-f所示光活性六氢喹啉酮，其中式I-f所示的光活性六氢喹啉酮的非对映体过量83％，对映体过量97％。
HPLC条件：手性OD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为85:15的混合溶剂，流速：1.0mL/min,吸收波长：286nm。
式I-f结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δδ7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),5.13(br s,1H),4.19(d,J＝4.0Hz,1H),3.58(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.35(s,2H),2.26(d,J＝16.4Hz,1H),2.20(d,J＝16.4Hz,1H),2.20-2.13(m,1H),1.81(td,J＝12.4,5.2Hz,1H),1.44(s,9H),1.13(s,3H),1.09(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.5,171.4,156.4,144.5,131.6,129.8,120.2,105.1,83.2,50.5,50.1,43.1,34.2,32.8,32.5,28.9,28.6,28.1；
经结构鉴定所制备的化合物确为式I-f所示化合物。
式II-f结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),5.06(br s,1H),3.96(t,J＝6.4Hz,1H),3.89-3.83(m,1H),2.41-2.25(m,3H),2.22-2.13(m,3H),1.22(s,9H),1.15(s,3H),1.08(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.5,170.7,157.1,144.2,131.4,129.5,119.7,105.9,82.6,52.7,50.6,43.3,35.4,33.8,32.3,29.2,28.3,27.8；
经结构鉴定所制备的化合物确为式II-f所示化合物。
实施例7、的制备。
1)按照图15所示的合成路线制备III-g所示不饱和酮酯原料，具体操作如下：
向封管中加入4-三氟甲基苯甲醛(5mmol,0.87g)，化合物12(7.5mmol，3.03g)，1,2-二氯乙烷(20mL)，移至60℃油浴，搅拌2d。浓缩后快速柱层析(洗脱剂：PE:EA＝20:1)，得黄色固体式III-g所示产物0.76g，收率51％。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝16.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(d,J＝16.2Hz,1H),1.60(s,9H)..13C NMR(100MHz,CDCl3)δ183.8,161.5,145.7,137.7,133.0,132.7,130.4,129.1,126.2,126.17,125.2,123.1,122.5,84.6,28.1.
2)按照图16所示的合成路线制备式I-g、式II-g所示化合物，具体操作如下：
向反应器中依次加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(式9-b所示)(0.5mmol，0.071g)，底物III-g(0.5mmol，0.150g)，手性碱催化剂(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH2CH2Cl，室温搅拌3h。向反应器中加入4Cl-PhCH2NH2(1.5mmol，0.2124g)将反应器放入50℃的油浴中，搅拌12小时后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，继续于50℃搅拌10h。将反应器从油浴取出，冷却后旋干，柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1/1，v/v)，分别得到式I-g、II-g所示光活性六氢喹啉酮，其中式I-g所示的光活性六氢喹啉酮的非对映体过量83％，对映体过量95％。
HPLC条件：手性OD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为92:8的混合溶剂，流速：1.5mL/min,吸收波长：286nm。
式I-g结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.6Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),5.20(br s,1H),4.29(d,J＝4.4Hz,1H),3.58(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.38(s,2H),2.30-2.18(m,3H),1.87(td,J＝12.4,5.2Hz,1H),1.44(s,9H),1.14(s,3H),1.10(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.5,171.2,156.7,149.6,129.1,128.8,128.6,128.5,128.3,128.2,125.9,125.61,125.57,125.53,125.50,123.2,120.5,104.9,83.3,50.5,50.1,43.1,34.7,32.7,32.4,28.9,28.6,28.1；
经结构鉴定所制备的化合物确为式I-g所示化合物。
式II-g结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),4.99(br s,1H),4.07(t,J＝6.4Hz,1H),3.93-3.87(m,1H),2.46-2.28(m,3H),2.24-2.16(m,3H),1.20(s,9H),1.18(s,3H),1.10(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.5,170.5,157.6,149.4,128.7,128.6,128.3,128.1,128.0,127.7,125.9,125.32,125.28,125.24,125.21,123.2,120.5,105.2,82.5,52.6,50.6,43.2,35.6,33.3,32.3,29.1,28.3,27.7；
经结构鉴定所制备的化合物确为式II-g所示化合物。
实施例8、的制备。
1)按照图17所示的合成路线制备III-h所示不饱和酮酯原料，具体操作如下：
在氮气氛围下向反应器中加入4-甲氧基苯甲醛(100mmol,18.5g)，MeOH(10mL)，丙酮酸(100mmol,8.8g)，移至0℃低温反应浴，边搅拌边滴加KOH(100mmol,5.6g)的MeOH(25mL)溶液，大约30min加完。加毕，一次性加入KOH(50mmol,2.8g)，移至40℃油浴搅拌1h，出现大量黄色固体。后移至0℃反应浴搅拌过夜。次日，将所得黄色固体用布氏漏斗过滤，冷的MeOH(100mL)淋洗，抽干后，继续用油泵真空干燥，得到黄色固体式7-g所示产物20.0g，收率82％。
于40℃油浴中边搅拌边加入水至黄色固体式7-g(20.0g)所示产物全部溶解，将此溶 液倒入2NHCl(aq.)(100mL)中，生成大量固体，用DCM/Et2O混合溶剂(200mL×3)萃取水相，合并有机相，无水MgSO4干燥。过滤浓缩后用乙醚/石油醚重结晶，过滤后得黄色晶体式8-g(8.92g)所示产物，收率53％。
将黄色晶体式8-g(8.92g)溶于DCM(100mL)中，转移至300mL封管中，加入叔丁醇(3.8mL)，冷却至-40℃，缓慢加入浓H2SO4(0.8mL)，异丁烯(20mL)，封好后移至rt搅拌48h。冷却至-40℃，打开封管，将溶液倒入100mL饱和NaHCO3水溶液中，待气体逸完后，DCM(100mL×3)萃取水相，合并有机相，Brine洗涤有机相至中性，无水MgSO4干燥。过滤浓缩后快速柱层析(洗脱剂：PE:EA＝20:1)，得黄色固体式III-g所示产物2.80g，收率25％。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝16.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝16.1Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),3.86(s,3H),1.60(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.2,162.6,162.3,148.0,131.1,127.1,118.7,114.8,84.1,55.7,28.1.
2)按照图18所示的合成路线制备式I-h、式II-h所示化合物，具体操作如下：
向反应器中依次加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(式9-b所示)(0.5mmol，0.071g)，底物III-h(0.5mmol，0.131g)，手性碱催化剂(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH2CH2Cl，室温搅拌3h。向反应器中加入4Cl-PhCH2NH2(1.5mmol，0.2124g)将反应器放入50℃的油浴中，搅拌12小时后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，继续于50℃搅拌10h。将反应器从油浴取出，冷却后旋干，柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：丙酮＝25/1，v/v)，分别得到式I-h、II-h所示光活性六氢喹啉酮，其中式I-h所示的光活性六氢喹啉酮的非对映体过量88％，对映体过量94％。
HPLC条件：手性OD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为70:30的混合溶剂，流速：1.0mL/min，吸收波长：286nm。
式I-h结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),5.09(br s,1H),4.20(d,J＝3.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.63(dd,J＝12.0,3.2Hz,1H),2.35(s,2H),2.29-2.16(m,3H),1.78(td,J＝12.8,5.2Hz,1H),1.43(s,9H),1.13(s,3H),1.09(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.5,171.8,158.2,156.1,137.5,128.9,114.0,105.9,83.0,55.4,50.6,50.3,43.2,33.8,32.8,32.7,28.9,28.7,28.2；
经结构鉴定所制备的化合物确为式I-h所示化合物。
式II-h结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),4.94(br s,1H),3.97(t,J＝6.4Hz,1H),3.88-3.84(m,1H),3.73(s,3H),2.42-2.26(m,3H),2.26-2.16(m,3H),1.21(s,9H),1.16(s,3H),1.08(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.6,171.0,157.9,156.6,137.1,128.6,113.9,106.8,82.3,55.4,52.9,50.7,43.4,35.0,34.2,32.3,29.4,28.3,27.9；
经结构鉴定所制备的化合物确为式II-h所示化合物。
实施例9、的制备。
1)按照图19所示的合成路线制备III-i所示不饱和酮酯原料，具体操作如下：
在氮气氛围下向反应器中加入4-甲基苯甲醛(100mmol,12.0g)，MeOH(10mL)，丙酮酸(100mmol,8.8g)，移至0℃低温反应浴，边搅拌边滴加KOH(100mmol,5.6g)的MeOH(25mL)溶液，大约30min加完。加毕，一次性加入KOH(50mmol,2.8g)，移至40℃油浴搅拌1h，出现大量黄色固体。后移至0℃反应浴搅拌过夜。次日，将所得黄色固体用布氏漏斗过滤，冷的MeOH(100mL)淋洗，抽干后，继续用油泵真空干燥，得到黄色固体式7-i所示产物19.8g，收率87％。
于40℃油浴中边搅拌边加入水至黄色固体式7-i(9.10g)所示产物全部溶解，将此溶液倒入2N HCl(aq.)(44mL)中，生成大量固体，用DCM/Et2O混合溶剂(50mL×3)萃取水相，合并有机相，无水MgSO4干燥。过滤浓缩后用乙醚/石油醚重结晶，过滤后得黄色晶体式8-i(4.98g)所示产物，收率66％。
将黄色晶体式8-i(4.98g)溶于乙醚(100mL)中，转移至300mL封管中，加入叔丁醇(2.2mL)，冷却至-40℃，缓慢加入浓H2SO4(0.5mL)，异丁烯(15mL)，封好后移至rt搅拌48h。冷却至-40℃，打开封管，将溶液倒入100mL饱和NaHCO3水溶液中，待气体逸完后，DCM(100mL×3)萃取水相，合并有机相，Brine洗涤有机相至中性，无水MgSO4干燥。过滤浓缩后快速柱层析(洗脱剂：PE:EA＝40:1)，得黄色固体式III-i所示产物1.63g，收率25％。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝16.1Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),7.28-7.20(m,3H),2.39(s,3H),1.60(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.3,162.1,148.3,142.4,131.6,130.0,129.2,120.0,84.2,28.1,21.8.
2)按照图20所示的合成路线制备式I-i、式II-i所示化合物，具体操作如下：
向反应器中依次加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(式9-b所示)(0.5mmol，0.071g)，底物III-i(0.5mmol，0.123g)，手性碱催化剂(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH2CH2Cl，室温搅拌3h。向反应器中加入4Cl-PhCH2NH2(1.5mmol，0.2124g)将反应器放入50℃的油浴中，搅拌12小时后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，继续于50℃搅拌10h。将反应器从油浴取出，冷却后旋干，柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：丙酮＝40/1，v/v)，分别得到式I-i、II-i所示光活性六氢喹啉酮，其中式I-i所示的光活性六氢喹啉酮的非对映体过量86％，对映体过量96％。
HPLC条件：手性OD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为70:30的混合溶剂，流速：1.0mL/min，吸收波长：286nm。
式I-i结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.01(m,4H),5.09(br s,1H),4.21(d,J＝3.6Hz,1H),3.66(dd,J＝12.8,4.0Hz,1H),2.35(s,2H),2.30(s,3H),2.25(d,J＝16.4Hz,1H),2.20(d,J＝16.4Hz,1H),2.21-2.17(m,1H),1.79(td,J＝12.4,4.8Hz,1H),1.43(s,9H),1.13(s,3H),1.09(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.5,171.8,156.1,142.4,135.7,129.2,127.9,105.8,83.0,50.6,50.3,43.2,34.2,32.7,32.6,28.9,28.7,28.2,21.2；
经结构鉴定所制备的化合物确为式I-i所示化合物。
式II-i结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(s,4H),5.01(br s,1H),3.96(t,J＝6.8Hz,1H),3.89-3.82(m,1H),2.43-2.26(m,3H),2.25(s,3H),2.21-2.13(m,3H),1.22(s,9H), 1.16(s,3H),1.08(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.5,170.9,156.7,142.2,135.3,129.1,127.5,106.7,82.3,52.9,50.7,43.3,35.8,34.6,32.2,29.4,28.2,27.8,21.2；
经结构鉴定所制备的化合物确为式II-i所示化合物。
实施例10、的制备。
1)按照图7所示的合成路线制备III-c所示不饱和酮酯原料，具体操作如实施例3中所述。
2)按照图21所示的合成路线制备式I-j、式II-j所示化合物，具体操作如下：
向反应器中依次加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(式9-b所示)(0.5mmol，0.071g)，底物III-c(0.5mmol，0.151g)，手性碱催化剂(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH2CH2Cl，室温搅拌3h。向反应器中加入4Cl-PhCH2NH2(1.5mmol，0.2124g)将反应器放入50℃的油浴中，搅拌12小时后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，继续于50℃搅拌10h。将反应器从油浴取出，冷却后旋干，柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：丙酮＝25/1，v/v)，分别得到式I-j、II-j所示光活性六氢喹啉酮，其中式I-j所示的光活性六氢喹啉酮的非对映体过量86％，对映体过量97％。
HPLC条件：手性AD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为80:20的混合溶剂，流速：1.0mL/min。吸收波长：286nm。
式I-j结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.16(br s,1H),4.55(d,J＝4.4Hz,1H),3.53(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.43-2.31(m,2H),2.29-2.18(m,3H),1.79(td,J＝12.8,5.6Hz,1H),1.44(s,9H),1.12(s,3H),1.08(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.2,171.3,156.9141.0,134.5,132.7,130.04,130.01,126.7,104.8,83.4,50.5,50.3,43.1,32.7,31.8,30.1,29.1,28.4,28.1；
经结构鉴定所制备的化合物确为式I-j所示化合物。
式II-j结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),5.16(br s,1H),4.41-4.26(m,1H),3.95-3.81(m,1H),2.51-2.24(m,4H),2.18(s,2H),1.20(s,9H),1.15(s,3H),1.08(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.1,170.7,157.5,140.5,134.7,132.2,129.7,129.3,127.0,105.4,82.6,52.7,50.5,43.3,32.4,30.2,29.0,28.6,27.8；
经结构鉴定所制备的化合物确为式II-j所示化合物。
实施例11、的制备。
1)按照图22所示的合成路线制备III-j所示不饱和酮酯原料，具体操作如下：
向封管中加入正丁醛(40mmol,2.88g)，化合物12(10mmol，4.04g)，1,2-二氯乙烷(40mL)，移至70℃油浴，搅拌1d。浓缩后快速柱层析(洗脱剂：PE:Et2O＝40:1)，得黄色固体式III-j所示产物0.44g，22％yield。
结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.03(m,1H),6.53(d,J＝16.0Hz,1H),2.27(q,J＝7.1Hz,2H),1.65-1.49(m,11H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.9,162.4,154.5,125.7,84.1,35.2,28.121.3,13.9.
2)按照图23所示的合成路线制备式I-k、式II-k所示化合物，具体操作如下：
向反应器中依次加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(式9-b所示)(0.5mmol，0.071g)，底物III-j(0.5mmol，0.099g)，手性碱催化剂(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH2CH2Cl，室温搅拌3h。向反应器中加入4Cl-PhCH2NH2(1.5mmol，0.2124g)将反应器放入50℃的油浴中，搅拌12小时后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，继续于50℃搅拌10h。将反应器从油浴取出，冷却后旋干，柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：丙酮＝25/1，v/v)，分别得到式I-k、II-k所示光活性六氢喹啉酮，其中式I-k所示的光活性六氢喹啉酮的非对映体过量83％，对映体过量51％。
HPLC条件：手性OD-H柱，流动相：正己烷和异丙醇的体积比为95:5的混合溶剂，流速：1.0mL/min,吸收波长：286nm。
式I-k结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.01(br s,1H),3.88(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.97-2.88(m,1H),2.30-2.11(m,5H),1.58-1.39(m,3H),1.50(s,9H),1.38-1.25(m,1H),1.20-1.08(m,1H),1.04(s,3H),1.03(s,3H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.8,172.1,155.0,108.5,82.7,50.7,50.4,43.1,36.8,32.5,28.5,28.2,28.13,28.08,20.3,14.4；
经结构鉴定所制备的化合物确为式I-k所示化合物。
式II-k结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.84(br s,1H),3.84(s,1H),2.84-2.75(m,1H),2.31-2.12(m,5H),2.03-1.91(m,1H),1.65-1.19(m,3H),1.47(s,9H),1.15-1.01(m,7H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.2,172.1,155.4,108.7,82.4,52.6,51.0,43.5,35.7,32.3,29.1,28.8,28.1,27.9,27.6,20.6,14.3；
经结构鉴定所制备的化合物确为式II-k所示化合物。

Claims (8)

1.一种光活性六氢喹啉酮，其为式Ⅰ所示化合物和式II所示化合物组成的非对映异构体；式Ⅰ所示化合物的非对映异构体过量值为83％～92％；
式Ⅰ和式II中，R1选自下述基团中的任意一种：烷基、吡啶基、噻吩基、萘基、苯基和取代苯基；所述取代苯基中为单取代苯基或双取代苯基，所述取代苯基中的取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、氟原子、氯原子和溴原子中任一种；
R2为烷基；
R3为氢原子或甲基。
2.权利要求1所述光活性六氢喹啉酮的制备方法，包括如下步骤：
所述光活性六氢喹啉酮为式Ⅰ所示化合物和式II所示化合物组成的非对映异构体；式Ⅰ所示化合物的非对映异构体过量值为83％～92％；
式Ⅰ和式II中，R1选自下述基团中的任意一种：烷基、吡啶基、噻吩基、萘基、苯基和取代苯基；所述取代苯基中为单取代苯基或双取代苯基，所述取代苯基中的取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、氟原子、氯原子和溴原子中任一种；
R2为烷基；
R3为氢原子或甲基；
1)在手性碱的催化条件下，亲核试剂与式III所示不饱和酮酯进行迈克加成反应；
所述亲核试剂为1,3-环己二酮或5,5-二甲基-1,3-环己二酮；
式III中，R1和R2的定义同式Ⅰ中；
所述手性碱的结构式如式IV、式V或式VI所示，
式IV、式V和式VI中，R4为取代苯基或苯乙基，所述取代苯基为单取代或双取代，所述取代苯基中的取代基为氢原子、甲基、乙基或三氟甲基；R5为乙基或乙烯基；
2)向步骤1)的反应体系中加入式VII所示苄胺进行反应；
式VII中，R6为氢原子、烷基、烷氧基、三氟甲基、氟原子、氯原子、溴原子或硝基；
3)向步骤2)的反应体系中加入有机强碱进行反应，得到所述光活性六氢喹啉酮。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述迈克加成反应在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自下述任意一种：二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈和乙酸乙酯；
所述迈克加成反应的反应温度为0～50℃；反应时间为0.2～10小时。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述亲核试剂与所述不饱和酮酯的摩尔比为1～3：1；所述手性碱与所述不饱和酮酯的摩尔比为5～0.1：10；
所述迈克加成反应的体系中，所述不饱和酮酯的浓度为0.1～1.0摩尔/升。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述式VII所示苄胺与所述不饱和酮酯的摩尔比为1～10：1；
步骤2)中所述反应的温度为20～80℃，时间为4～24小时。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述有机强碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环壬-5-烯。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述有机强碱与所述不饱和酮酯的摩尔比为1～2：1～10。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述反应的温度为20～80℃，时间为4～24小时。
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