CN105017172B - 一种含卤光活性2‑羰基‑1,3‑噁嗪化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种含卤光活性2‑羰基‑1,3‑噁嗪化合物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2‑羰基‑1,3‑噁嗪化合物及其制备方法与应用。该2‑羰基‑1,3‑噁嗪化合物的结构通式如式II所示。其制备方法包括:在三氟甲磺酸钪/单膦配体作用下,将式I所示化合物与N‑溴乙酰胺(或1,3‑二溴‑5,5‑二甲基海因)进行反应而得。本发明所得具有光学活性的2‑羰基‑1,3‑噁嗪化合物可通过进一步转化反应可以很便利的得到含有1,3‑羟胺结构的化合物及官能团的化杂环化合物,同时在反应中还可以引进一个溴原子,这些官能团都可以做进一步转化,引进其他的官能团,具有很大的应用价值。本发明方法原料容易合成、反应条件温和、操作简便、区域选择性高、对映异构体过量可高达>99%,产量高达72%。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,涉及一种含卤光活性2-羰基-1,3-噁嗪化合物及其制备方法与应用。
背景技术
目前很多天然产物和药物分子中含有卤素,烯烃的卤化反应是一种引进卤素的重要方法。含卤光学活性的2-羰基-1,3-噁嗪化合物既是一些药物分子的核心骨架,又可以作为有用的中间体来合成具有光学活性的1,3-羟胺化合物。传统的合成含卤光学活性的2-羰基-1,3-噁嗪化合物是通过合成含羟基的活性的2-羰基-1,3-噁嗪化合物进一步卤代反应得到,反应条件苛刻,制备复杂困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种含卤光活性2-羰基-1,3-噁嗪化合物及其制备方法与应用。
本发明提供的光活性2-羰基-1,3-噁嗪化合物,其结构通式如式Ⅱ所示:
上述式Ⅱ中,R为氢基、甲基、乙基、正戊基、环己基甲基、-CH2CH2OCH2Ph、-CH2CH2Cl、-CH2CH2N3、-CH2CH=CH2或-CH2CH2CH≡CH;Ts代表对甲苯磺酰基。
具体地,所述式Ⅱ所示光活性2-羰基-1,3-噁嗪化合物选自下述任意一种:
上述结构式中,Ts代表对甲苯磺酰基;Et代表乙基;OBn代表苄氧基。
本发明所提供的式Ⅱ所示的光活性2-羰基-1,3-噁嗪化合物是按照包括下述步骤的方法制备得到的:在三氟甲磺酸钪和单膦配体的作用下,将式I所示化合物与N-溴乙酰胺或1,3-二溴-5,5-二甲基海因进行不对称溴胺环化反应,得到含式Ⅱ所示2-羰基-1,3-噁嗪化合物的混合物。
上述式I中,R为氢基、甲基、乙基、正戊基、环己基甲基、-CH2CH2OCH2Ph、-CH2CH2Cl、-CH2CH2N3、-CH2CH=CH2或-CH2CH2CH≡CH;Ts代表对甲苯磺酰基;
所述式I中,R与乙烯基相连的波浪线表示为顺式或反式。
上述方法中,所述单膦配体的结构式如式A所示:
所述式A中,R为叔丁基氧基、苯基、邻硝基苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、1-萘基或甲基。
具体为如下式A-1至式A-7所示化合物中的任意一种:
所述式I所示化合物具体为如下化合物中的任意一种:
上述方法中,三氟甲磺酸钪、单膦配体与所述式I所示化合物的摩尔比依次为1:1:5-25,具体可为1:1:10。
所述式I所示化合物与N-溴乙酰胺或1,3-二溴-5,5-二甲基海因的摩尔比依次为1:1.0-2.4,具体可为1:1.2。
所述不对称溴胺环化反应在有机溶剂中进行。所述有机溶剂具体选自二氯甲烷、氯仿和甲苯中的至少一种。
所述不对称溴胺环化反应步骤中,温度为-50℃-25℃,具体可为-15℃;时间为12-96小时,具体可为48小时。
为了保证反应体系的均一性,所述反应在搅拌下进行。
所述反应优选为先将三氟甲磺酸钪与式A-4所示化合物加入有机溶剂中,于室温如25℃下搅拌处理30min,再加入N-溴乙酰胺或1,3-二溴-5,5-二甲基海因搅拌5min,于-15℃下搅拌5min,再加入式I所示化合物的有机溶液,于-15℃下搅拌进行反应48h。
上述方法还包括在反应完毕之后用有机碱淬灭反应的步骤。所述有机碱具体可为三乙胺。
上述方法还进一步包括如下步骤:
将所述含有所述式Ⅱ所示化合物的混合物进行柱层析分离得到所述式Ⅱ所示化合物的步骤;
所述柱层析分离步骤中,所用层析柱的规格具体为直径12mm×高16cm;
所用柱填料具体为200-300目的硅胶;
装柱溶剂具体为60℃-90℃的石油醚;
所用洗脱剂具体为由体积比为2-10:1的二氯甲烷与石油醚组成的混合液。
本发明的另一个目的是提供式Ⅱ所示光活性2-羰基-1,3-噁嗪化合物在制备具有光学活性的含有1,3-羟胺结构的化合物或取代的四氢呋喃化合物中的应用。其中,所述具有光学活性的含有1,3-羟胺结构的化合物具体可为(3R,4S)-3-对甲苯磺酰胺基-4-溴-1-己醇。具有光学活性的取代的四氢呋喃化合物具体可为(2S,3R)-3-对甲苯磺酰胺基-2-乙基-四氢呋喃。
本发明以不同结构的式I所示的N-对甲苯磺酰氨基甲酸高烯丙基酯和N-溴乙酰胺或二溴二甲基海英为原料,在三氟甲磺酸钪/单膦配体作用下,有效地合成了具有光学活性的2-羰基-1,3-噁嗪化合物。这类化合物通过进一步转化反应可以很便利的得到含有1,3-羟胺结构的化合物及取代的四氢呋喃化合物,同时在反应中还可以引进一个溴原子,这些官能团都可以做进一步转化,引进其他的官能团,具有很大的应用价值。本发明合成的光活性2-羰基-1,3-噁嗪化合物的方法,原料容易合成、反应条件温和、操作简便、区域选择性高、对映异构体过量高达>99%,产量高达72%。该光活性2-羰基-1,3-噁嗪化合物可以通过进一步转化,合成具有光活性的1,3-羟胺类化合物以及取代的四氢呋喃化合物,具有很大的应用价值。
附图说明
图1为实施例2所得式II-b所示化合物的单晶结构图。
图2为实施例6所得式II-f所示化合物的单晶结构图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明,但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法;下述实施例中所用的试剂、生物材料等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
下述实施例中所用式A-1所示单膦配体是按照下述步骤制备得到的:
将(R,R)-环己二胺(5.70g,50.0mmol)溶于1,4-二氧六环(110.0mL)中,在室温下搅拌,缓慢地滴加BOC-酸酐(1.09g,5.0mmol)的1,4-二氧六环(35.0mL)溶液,滴加完毕后,搅拌反应5小时。旋蒸除去溶剂,向得到的残余物中加入于水(55mL),过滤除去不溶物,所得滤液用二氯甲烷(3×55mL)萃取,合并有机相,水洗涤,分离有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物黄色固体1(1.00g,94%收率)。
在氮气条件下,将化合物1(0.3636g,1.70mmol),2-二苯基膦苯甲酸(0.5197g,1.70mmol),EDCI(0.6518g,3.40mmol)和DMAP(0.2074g,1.70mmol)溶于二氯甲烷(15.0mL),在室温下过夜,加入2N盐酸水溶液(15mL)淬灭,二氯甲烷(3×15mL)萃取,合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物白色固体A-1(0.7136g,83%收率)。
结构确证结果如下:1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.60-7.54(m,1H),7.36-7.26(m,12H),6.95-6.89(m,1H),6.41(d,J=7.6Hz,1H),4.81(d,J=8.8Hz,1H),3.72-3.61(m,1H),3.39-3.29(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.74-1.69(m,1H),1.67-1.58(m,1H),1.39(s,9H),1.29-1.16(m,3H),1.00-0.82(m,1H);13C NMR(100Hz,CDCl3)δ169.1,156.8,141.1,140.8,138.2,138.04,137.98,137.9,137.1,136.9,134.4,134.2,134.1,134.0,133.9,130.3,128.73,128.68,128.6,128.5,127.51,127.46,79.6,55.0,54.2,32.9,32.3,28.6,25.1,24.7.
下述实施例中所用式A-2所示单膦配体是按照下述步骤制备得到的:
向反应器中依次加入2-二苯基膦苯甲酸(5.00g,16.26mmol),N-羟基丁二酰亚胺(3.74g,32.52mmol)和DCC(6.71g,32.52mmol),然后加入二氯甲烷(80.0mL),于室温搅拌12个小时,用硅藻土过滤,二氯甲烷润洗,得到滤液,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物淡黄色固体2(5.03g,收率77%)。
向反应器中加入(R,R)-环己二胺(1.55g,13.6mmol)和二氯甲烷(30.0mL)在室温下搅拌,缓慢地滴加化合物2(2.7391g,6.8mmol)的二氯甲烷溶液(80.0mL),室温下反应过夜,加入水(80mL),分离有机相,水相用二氯甲烷(2×80mL)萃取,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物白色固体3(2.0720g,收率76%)。
在氮气条件下,将化合物3(0.1005g,0.25mmol),苯甲酸(0.0305g,0.25mmol),EDCI(0.0479g,0.25mmol)和DMAP(0.0153g,1.70mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL),在室温下过夜,加入1N盐酸水溶液(2.5mL)淬灭,二氯甲烷(3×5mL)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤(5mL)无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物白色固体A-2(0.1016g,80%收率)。
下述实施例中所用式A-3所示单膦配体是按照下述步骤制备得到的:
在氮气条件下,将化合物3(0.0805g,0.20mmol),邻硝基苯甲酸(0.0334g,0.20mmol),EDCI(0.0384g,0.20mmol)和DMAP(0.0122g,0.10mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL),在室温下过夜,加入1N盐酸水溶液(2.0mL)淬灭,二氯甲烷(3×5mL)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤(5mL)无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物黄色固体A-3(0.0626g,57%收率)。
结构确证结果如下:1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.57-7.42(m,4H),7.36-7.28(m,8H),7.24-7.16(m,4H),6.95-6.87(m,2H),6.19(d,J=8.0Hz,1H),3.96-3.82(m,2H),2.38-2.30(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.79-1.70(m,2H),1.37-1.24(m,3H),1.18-1.08(m,1H);13C NMR(100Hz,CDCl3)δ170.0,166.8,146.8,140.7,140.5,137.8,137.63,137.56,137.5,137.0,136.7,134.4,134.1,134.0,133.9,133.8,133.5,133.1,130.5,130.2,128.91,128.87,128.73,128.66,127.7,127.6,124.4,55.6,53.1,32.1,32.0,25.0,24.6.
下述实施例中所用式A-4所示单膦配体是按照下述步骤制备得到的:
在氮气条件下,将化合物3(0.1005g,0.25mmol),对硝基苯甲酸(0.0418g,0.25mmol),EDCI(0.0479g,0.25mmol)和DMAP(0.0153g,1.70mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL),在室温下过夜,加入1N盐酸水溶液(2.5mL)淬灭,二氯甲烷(3×5mL)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤(5mL)无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物黄色固体A-4(0.1145g,83%收率)。
结构确证结果如下:1H NMR(400Hz,CDCl3)δ8.09(d,J=8.8Hz,2H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=6.8Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.39-7.26(m,8H),7.22-7.14(m,2H),7.13-7.07(m,2H),6.96-6.88(m,1H),6.10(d,J=8.0Hz,1H),4.05-3.94(m,1H),3.83-3.72(m,1H),2.37-2.28(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.39-1.24(m,3H),1.20-1.08(m,1H);13C NMR(100Hz,CDCl3)δ170.8,165.4,149.4,141.0,140.8,140.1,137.1,137.02,136.99,136.9,136.3,136.1,134.7,134.1,133.92,133.89,133.7,130.8,129.21,129.15,129.0,128.93,128.85,128.83,128.76,128.6,127.6,127.5,123.7,56.8,53.1,32.2,32.0,25.1,24.5.
下述实施例中所用式A-5所示单膦配体是按照下述步骤制备得到的:
在氮气条件下,将化合物3(0.0805g,0.20mmol),对甲氧基苯甲酸(0.0304g,0.20mmol),EDCI(0.0384g,0.20mmol)和DMAP(0.0122g,0.10mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL),在室温下过夜,加入1N盐酸水溶液(2.0mL)淬灭,二氯甲烷(3×5mL)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤(5mL)无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物白色固体A-5(0.0995g,93%收率)。
结构确证结果如下:1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.41-7.35(m,1H),7.35-7.27(m,6H),7.27-7.14(m,6H),6.99(d,J=6.4Hz,1H),6.92-6.85(m,1H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.27-6.18(m,1H),4.02-3.89(m,1H),3.88-3.75(m,1H),3.79(s,3H),2.36-2.18(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.82-1.60(m,2H),1.39-1.20(m,3H),1.17-0.94(m,1H);13C NMR(100Hz,CDCl3)δ170.2,167.4,162.2,141.4,141.1,137.6,137.5,137.44,137.36,136.3,136.0,134.4,134.14,134.12,133.94,133.92,130.4,129.2,129.02,128.95,128.9,128.82,128.75,128.73,128.66,127.72,127.67,127.0,113.8,55.5,55.4,53.5,32.7,32.1,25.1,24.8.
下述实施例中所用式A-6所示单膦配体是按照下述步骤制备得到的:
在氮气条件下,将化合物3(0.1005g,0.25mmol),1-萘甲酸(0.0430g,0.25mmol),EDCI(0.0479g,0.25mmol)和DMAP(0.0153g,1.70mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL),在室温下过夜,加入1N盐酸水溶液(2.5mL)淬灭,二氯甲烷(3×5mL)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤(5mL)无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物白色固体A-4(0.0958g,69%收率)。
结构确证结果如下:1H NMR(400Hz,CDCl3)δ8.23(d,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=6.8Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),7.46(t,J=7.2Hz,1H),7.40-7.18(m,12H),7.14(t,J=7.2Hz,2H),6.94-6.88(m,1H),6.57(d,J=8.0Hz,1H),6.44(d,J=8.0Hz,1H),4.08-3.91(m,2H),2.28-2.19(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.84-1.70(m,2H),1.42-1.23(m,3H),1.21-1.09(m,1H);13C NMR(100Hz,CDCl3)δ170.3,169.5,141.1,140.9,137.8,137.7,136.8,136.6,134.6,134.3,134.1,133.92,133.85,130.8,130.5,130.4,129.1,128.9,128.8,128.74,128.70,128.66,128.6,128.4,127.6,127.2,126.4,125.7,125.4,125.0,54.3,54.1,32.7,32.3,24.9.
下述实施例中所用式A-7所示单膦配体是按照下述步骤制备得到的:
将化合物3(0.0600g,0.15mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL),在0℃下加入三乙胺(0.0172g,0.17mmol)和乙酰氯(0.0133g,0.17mmol),加料完毕后,移至室温下反应过夜,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物白色固体A-7(0.0670g,>99%收率)。
结构确证结果如下:1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.53-7.48(m,1H),7.38-7.29(m,8H),7.28-7.20(m,4H),6.97-6.92(m,1H),6.25(d,J=7.6Hz,1H),6.15(d,J=8.4Hz,1H),3.84-3.74(m,1H),3.67-3.57(m,1H),2.12-2.02(m,1H),1.95(s,3H),1.89-1.86(m,1H),1.79-1.65(m,2H),1.32-1.15(m,3H),1.11-0.90(m,1H);13C NMR(100Hz,CDCl3)δ170.9,169.8,141.2,141.0,137.8,137.7,137.6,136.8,136.6,134.6,134.2,134.0,133.8,130.5,129.0,128.9,128.74,128.68,127.4,54.5,53.6,32.5,32.1,25.0,24.8,23.8.
下述实施例步骤2)硅胶柱层析的条件均如下所示:所用层析柱的规格为直径12mm×高16cm;所用柱填料为200-300目的硅胶;装柱溶剂为60℃-90℃的石油醚;所用洗脱剂为由体积比为2-10:1的二氯甲烷与石油醚组成的混合液。
实施例1、(式II-a所示化合物)的制备
1)按照如下合成路线制备式I-a所示化合物,具体操作如下:
称取LiAlH4(0.75g,19.7mmol),悬浮于乙醚(20mL)中,在0℃下慢慢地滴加化合物4-a(1.97g,19.7mmol)的乙醚(20mL)溶液,然后移至于室温下反应3h,用20%NaOH溶液(2mL)淬灭反应,硅藻土过滤,有机相用无水MgSO4干燥,过滤,旋蒸浓缩,得到所示产物无色液体5-a。
称取上述化合物5-a(0.9302g,10.8mmol)溶于二氯甲烷(20.0mL)中,在室温下加入TsNCO(2.2199g,10.8mmol),搅拌反应过夜,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物无色液体I-a。
2)按照如下合成路线制备式II-a所示化合物,具体操作如下:
在室温下,向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g,0.050mmol),三氟甲磺酸钪(0.0246g,0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷,在室温下搅拌30分钟,然后加入N-溴乙酰胺(0.0828g,0.60mmol),搅拌5分钟,移到-15℃下搅拌5min,再加入式I-a(0.1417g,0.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液,在-15℃下搅拌48小时,加入0.5mL三乙胺淬灭,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,收率为58%,对映体过量(测HPLC所得数值)99%。
HPLC条件:手性OD-H柱;正己烷:异丙醇的体积比为90:10;流速:0.8mL/min;吸收波长:235nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.96(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),4.68(q,J=6.4Hz,1H),4.55(quintet,J=6.4Hz,1H),4.42(ddd,J=11.6,6.8,4.4Hz,1H),4.20(ddd,J=11.6,8.0,4.0Hz,1H),2.55-2.41(m,1H),2.44(s,3H),2.25-2.13(m,1H),1.77(d,J=6.8Hz,3H);13C NMR(100Hz,CDCl3)δ149.5,145.5,135.4,129.6,129.3,64.9,59.5,51.6,25.0,22.4,21.8.
经结构鉴定所合成的化合物确为式II-a所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-((S)-1-溴乙基)-1,3-噁嗪。
实施例2、(式II-b所示化合物)的制备
1)按照如下合成路线制备式I-b所示化合物,具体操作如下:
称取上述化合物4-b(0.5220g,5.2mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中,在室温下加入TsNCO(1.0286g,5.2mmol),搅拌反应过夜,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物无色液体I-b。
2)按照如下合成路线制备式II-b所示化合物,具体操作如下:
在室温下,向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g,0.050mmol),三氟甲磺酸钪(0.0246g,0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷,在室温下搅拌30分钟,然后加入N-溴乙酰胺(0.0828g,0.60mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液,搅拌5分钟,移到-15℃下搅拌5min,再加入式I-b(0.1487g,0.50mmol),在-15℃下搅拌48小时,加入0.5mL三乙胺淬灭,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,收率为57%,对映体过量(测HPLC所得数值)>99%。
HPLC条件:手性AS-H柱;正己烷:异丙醇的体积比为85:15;流速:1.0mL/min;吸收波长:230nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),4.73(q,J=6.8Hz,1H),4.44-4.34(m,2H),4.15(ddd,J=12.0,8.8,3.6Hz,1H),2.52-2.39(m,1H),2.43(s,3H),2.23-2.13(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.86-1.73(m,1H),1.12(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.9,145.5,135.4,129.6,129.3,64.9,61.1,58.5,28.5,25.2,21.8,12.8.
单晶结构如图1所示。
经结构鉴定所合成的化合物确为式II-b所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-((S)-1-溴丙基)-1,3-噁嗪。
实施例3、(式II-c所示化合物)的制备
1)按照如下合成路线制备式I-c所示化合物,具体操作如下:
称取LiAlH4(2.35g,61.5mmol),悬浮于二乙二醇二甲醚(30.0mL)与THF(10.0mL)的混合液中,在0℃下慢慢地滴加化合物4-c(2.8046g,20.0mmol)的二乙二醇二甲醚(10.0mL)溶液,加热至回流,回流72h后,冷却至室温,依次加入H2O(2.4mL),10%NaOH(2.4mL)和H2O(7.2mL),然后上述混合液加入10%HCl(50mL),正戊烷(3×80mL)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物5-c。
称取上述化合物5-c(1.2744g,8.96mmol)溶于二氯甲烷(15.0mL)中,在室温下加入TsNCO(1.7670g,8.96mmol),搅拌反应过夜,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物无色液体I-c。
2)按照如下合成路线制备式II-c所示化合物,具体操作如下:
在室温下,向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g,0.050mmol),三氟甲磺酸钪(0.0246g,0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷,在室温下搅拌30分钟,然后加入N-溴乙酰胺(0.0828g,0.60mmol),搅拌5分钟,移到-15℃下搅拌5min,再加入式I-c(0.1697g,0.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液,在-15℃下搅拌48小时,加入0.5mL三乙胺淬灭,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,收率为57%,对映体过量(测HPLC所得数值)>99%。
HPLC条件:手性AS-H柱;正己烷:异丙醇的体积比为85:15;流速:1.0mL/min;吸收波长:215nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),4.69(td,J=7.2,4.4Hz,1H),4.46(dt,J=9.2,4.4Hz,1H),4.37(dt,J=10.4,4.8Hz,1H),4.13(ddd,J=10.8,9.6,3.6Hz,1H),2.47-2.36(m,1H),2.42(s,3H),2.23-2.14(m,1H),1.87-1.70(m,2H),1.67-1.57(m,1H),1.44-1.24(m,5H),0.90(t,J=6.8Hz,3H);13CNMR(100Hz,CDCl3)δ150.0,145.4,135.5,129.6,129.3,64.8,59.3,58.7,35.0,31.1,27.5,25.1,22.5,21.8,14.1.
经结构鉴定所合成的化合物确为式II-c所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-((S)-1-溴己基)-1,3-噁嗪。
实施例4、(式II-d所示化合物)的制备
1)按照如下合成路线制备式I-d所示化合物,具体操作如下:
在氮气条件下,化合物4-d(3.67g,30mmol)溶于THF(40.0mL),在-78℃下,加入n-BuLi(2.4mL,36mmol,2.4M in hex),在-78℃反应下反应1h,加入BF3·Et2O(2.4mL,9mmol),反应0.5h后,加入环氧乙醚(1.8mL,36mmol),反应1h后,移至室温下反应24h,加入饱和NH4Cl溶液淬灭,乙醚(3×70mL)萃取,水洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物5-d。
称取LiAlH4(1.52g,39.9mmol),悬浮于二乙二醇二甲醚(25.0mL)与THF(10.0mL)的混合液中,在0℃下慢慢地滴加化合物5-d(2.2087g,13.3mmol)的二乙二醇二甲醚(5.0mL)溶液,加热至回流,回流96h后,冷却至室温,依次加入H2O(1.6mL),10%NaOH(1.6mL)和H2O(4.8mL),然后上述混合液加入10%HCl(25mL),正戊烷(3×50mL)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物6-d。
称取上述化合物6-d(2.05g,13.3mmol)溶于二氯甲烷(40.0mL)中,在室温下加入TsNCO(2.6229g,13.3mmol),搅拌反应过夜,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物I-d。
2)按照如下合成路线制备式II-d所示化合物,具体操作如下:
在室温下,向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g,0.050mmol),三氟甲磺酸钪(0.0246g,0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷,在室温下搅拌30分钟,然后加入N-溴乙酰胺(0.0828g,0.60mmol),搅拌5分钟,移到-15℃下搅拌5min,再加入式I-d(0.1827g,0.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液,在-15℃下搅拌48小时,加入0.5mL三乙胺淬灭,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,收率为54%,对映体过量(测HPLC所得数值)99%。
HPLC条件:手性AD-H柱;正己烷:异丙醇的体积比为85:15;流速:1.0mL/min;吸收波长:235nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),4.69-4.57(m,2H),4.39(dt,J=10.4,4.8Hz,1H),4.15(td,J=10.4,3.6Hz,1H),2.44(s,3H),2.48-2.37(m,1H),2.24-2.15(m,1H),1.79-1.63(m,6H),1.63-1.48(m,2H),1.34-1.09(m,3H),1.07-0.94(m,1H),0.94-0.80(m,1H);13C NMR(100Hz,CDCl3)δ150.2,145.5,135.7,129.6,129.4,64.8,58.9,56.9,42.6,35.6,33.6,32.2,26.5,26.3,26.1,25.2,21.9.
经结构鉴定所合成的化合物确为式II-d所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-((S)-1-溴-2-环己基乙基)-1,3-噁嗪。
实施例5、(式II-e所示化合物,Bn为-CH2Ph)的制备
1)按照如下合成路线制备式I-e所示化合物,具体操作如下:
称取LiAlH4(5.0g,132.1mmol),悬浮于THF(200.0mL)中,在0℃下慢慢地滴加化合物7(17.5g,101.6mmol)的THF(75.0mL)溶液,移至室温反应3h,加入饱和酒石酸钠钾溶液淬灭反应,乙酸乙酯(3×150mL)萃取,合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,得到所示产物8。
向反应器中加入化合物8(1.4373g,12.37mmol),溶于THF(25.0mL)中,在0℃下分批加入NaH(0.2720g,6.8mmol),反应1h后,滴加BnBr(1.0578g,6.19mmol),滴加完毕后,加热至75℃下,回流过夜,冷却至室温,加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应,二氯甲烷(3×70mL)萃取,合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物9-e。
称取上述化合物9-e(0.5060g,2.45mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中,在室温下加入TsNCO(0.4838g,2.45mmol),搅拌反应过夜,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物I-e。
2)按照如下合成路线制备式II-e所示化合物,具体操作如下:
在室温下,向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g,0.050mmol),三氟甲磺酸钪(0.0246g,0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷,在室温下搅拌30分钟,然后加入N-溴乙酰胺(0.0828g,0.60mmol),搅拌5分钟,移到-15℃下搅拌5min,再加入式I-e(0.2018g,0.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液,在-15℃下搅拌48小时,加入0.5mL三乙胺淬灭,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,收率为48%,对映体过量(测HPLC所得数值)97%。
HPLC条件:手性AS-H柱;正己烷:异丙醇的体积比为75:25;流速:0.6mL/min;吸收波长:235nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.40-7.29(m,5H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),4.80(td,J=7.2,4.4Hz,1H),4.72(dt,J=9.2,4.4Hz,1H),4.57(d,J=11.6Hz,1H),4.52(d,J=11.6Hz,1H),4.38(dt,J=10.4,4.8Hz,1H),4.16(td,J=10.0,3.6Hz,1H),3.70-3.59(m,2H),2.48-2.37(m,1H),2.42(s,3H),2.28-2.15(m,2H),2.02-1.91(m,1H);13C NMR(100Hz,CDCl3)δ150.1,145.3,138.1,135.6,129.6,129.3,128.6,127.9,127.8,73.3,67.4,64.8,58.7,56.0,35.2,25.2,21.8.
经结构鉴定所合成的化合物确为式II-e所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-((S)-3-苄氧基-1-溴丙基)-1,3-噁嗪。
实施例6、(式II-f所示化合物)的制备
1)按照如下合成路线制备式I-f所示化合物,具体操作如下:
称取化合物8(2.30g,19.8mmol)溶于CH2Cl2(50.0mL)中,在0℃下加入三乙胺(4.00g,39.6mmol),搅拌10分钟后,加入对苯甲磺酰氯(3.78g,39.6mmol),在0℃下反应过夜,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物9-f。
将上述产物9-f(1.54g,5.7mmol)溶于丙酮(110.0mL)中,加入LiCl(2.41g,57.0mmol),加热到65℃下,反应过夜,停止加热,冷却至室温,旋蒸除去溶剂,加入水(20mL),乙酸(3×40mL)萃取,合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物10-f。
称取上述化合物10-f(0.7538g,5.6mmol)溶于二氯甲烷(30.0mL)中,在室温下加入TsNCO(1.1044g,5.6mmol),搅拌反应过夜,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物I-f。
2)按照如下合成路线制备式II-f所示化合物,具体操作如下:
在室温下,向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g,0.050mmol),三氟甲磺酸钪(0.0246g,0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷,在室温下搅拌30分钟,然后加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因(0.1716g,0.60mmol),搅拌5分钟,移到-15℃下搅拌5min,再加入式I-f(0.1659g,0.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液,在-15℃下搅拌48小时,加入0.5mL三乙胺淬灭,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,收率为45%,对映体过量(测HPLC所得数值)99%。
HPLC条件:手性AS-H柱;正己烷:异丙醇的体积比为75:25;流速:0.8mL/min;吸收波长:235nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),4.77(q,J=6.8Hz,1H),4.72-4.63(m,1H),4.40(dt,J=11.2,4.8Hz,1H),4.21(ddd,J=11.2,8.8,3.6Hz,1H),3.84-3.76(m,1H),3.74-3.65(m,1H),2.51-2.41(m,1H),2.44(s,3H),2.35-2.25(m,1H),2.24-2.13(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.7,145.6,135.4,129.7,129.3,64.8,58.6,55.1,42.4,37.3,25.5,21.8.
单晶结构如图2所示。
经结构鉴定所合成的化合物确为式II-f所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-((S)-1-溴-3-氯丙基)-1,3-噁嗪。
实施例7、(式II-g所示化合物)的制备
1)按照如下合成路线制备式I-g所示化合物,具体操作如下:
将化合物9-f(0.8960g,5.26mmol)溶于DMF(15.0mL)中,加入NaN3(0.7865g,12.1mmol),加热到45℃下,反应过夜,停止加热,冷却至室温,加入水(15mL),乙酸(3×15mL)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物10-g。
称取上述化合物10-g(0.6934g,4.91mmol)溶于二氯甲烷(15.0mL)中,在室温下加入TsNCO(0.9687g,4.91mmol),搅拌反应过夜,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物I-g。
2)按照如下合成路线制备式II-g所示化合物,具体操作如下:
在室温下,向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g,0.050mmol),三氟甲磺酸钪(0.0246g,0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷,在室温下搅拌30分钟,然后加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因(0.1716g,0.60mmol),搅拌5分钟,移到-15℃下搅拌5min,再加入式I-g(0.1692g,0.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液,在-15℃下搅拌48小时,加入0.5mL三乙胺淬灭,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,收率为48%,对映体过量(测HPLC所得数值)98%。
HPLC条件:手性AD-H柱;正己烷:异丙醇的体积比为96:4;流速:0.8mL/min;吸收波长:235nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),4.73(q,J=6.8Hz,1H),4.60-4.49(m,1H),4.36(dt,J=11.2,5.2Hz,1H),4.16(td,J=9.2,3.6Hz,1H),3.68-3.57(m,1H),3.57-3.46(m,1H),2.48-2.36(m,1H),2.42(s,3H),2.24-2.06(m,2H),1.98-1.88(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.7,145.6,135.4,129.7,129.3,64.7,58.6,55.2,49.4,34.2,25.3,21.8.
经结构鉴定所合成的化合物确为式II-g所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-((S)-3-叠氮基-1-溴丙基)-1,3-噁嗪。
实施例8、(式II-h所示化合物)的制备
1)按照如下合成路线制备式I-h所示化合物,具体操作如下:
在氮气条件下,称取化合物11-h(1.89g,27.0mmol),烯丙基溴(4.90g,40.5mmol),K2CO3(5.14g,37.0mmol),CuCl(0.123g,0.12mmol)和四正丁基氯化铵(0.734g,2.5mmol),加入DMF(50.0mL),在室温下反应48h,硅藻土过滤,无水乙醚润洗,饱和食盐水洗涤,水相用无水乙醚萃取(2×30mL)萃取,合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物12-h。
称取LiAlH4(2.6785g,70.5mmol),悬浮于二乙二醇二甲醚(30.0mL)与THF(10.0mL)的混合液中,在0℃下慢慢地滴加化合物11-h(2.5915g,23.5mmol)的二乙二醇二甲醚(5.0mL)溶液,加热至回流,回流96h后,冷却至室温,依次加入H2O(2.8mL),10%NaOH(2.8mL)和H2O(8.4mL),然后上述混合液加入10%HCl(57mL),正戊烷(3×80mL)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物13-h。
称取上述化合物13-h(2.5886g,23.5mmol)溶于二氯甲烷(50.0mL)中,在室温下加入TsNCO(4.6344g,23.5mmol),搅拌反应过夜,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物I-h。
2)按照如下合成路线制备式II-h所示化合物,具体操作如下:
在室温下,向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g,0.050mmol),三氟甲磺酸钪(0.0246g,0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷,在室温下搅拌30分钟,然后加入N-溴乙酰胺(0.0828g,0.60mmol),搅拌5分钟,移到-15℃下搅拌5min,再加入式I-h(0.1547g,0.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液,在-15℃下搅拌48小时,加入0.5mL三乙胺淬灭,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,收率为52%,对映体过量(测HPLC所得数值)>99%。
HPLC条件:手性AD-H柱;正己烷:异丙醇的体积比为90:10;流速:0.8mL/min;吸收波长:225nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J=8.0Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),5.87-5.74(m,1H),5.19(d,J=16.4Hz,1H),5.18(d,J=10.8Hz,1H),4.72(td,J=7.6,4.4Hz,1H),4.53(td,J=7.2,4.4Hz,1H),4.36(dt,J=10.4,4.8Hz,1H),4.11(td,J=10.4,3.6Hz,1H),2.62(t,J=7.2Hz,2H),2.46-2.34(m,1H),2.41(s,3H),2.23-2.14(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.0,145.5,135.4,133.5,129.6,129.3,119.0,64.8,58.0,57.2,39.6,24.8,21.8.
经结构鉴定所合成的化合物确为式II-h所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-((S)-1-溴-3-丁烯基)-1,3-噁嗪。
实施例9、(式II-i所示化合物)的制备
1)按照如下合成路线制备式I-i所示化合物,具体操作如下:
称取化合物11-h(4.60g,66.0mmol)和咪唑(10.8g,158.5mmol),溶于THF(100.0mL)中,在室温下加入TBSCl(11.95g,79.3mmol),室温下反应3h,短硅胶柱过滤,正庚烷润洗,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物14-i。
在氮气条件下,化合物14-i(19.2g,104mmol),溶于THF(250mL),-78℃加入n-BuLi(43mL,103.2mmol,2.4M in hex),-78℃反应1h,加入多聚甲醛(15.0g,520mmol),室温下反应过夜,加入饱和NH4Cl溶液(125mL)淬灭反应,无水乙醚(2×125mL)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物15-i。
在氮气条件下,红铝(28.2mL,101.4mmol,70%in toluene),溶于无水乙醚(110mL),在0℃下反应10分钟,移至于室温下反应过夜,加入饱和NH4Cl溶液(110mL)淬灭反应,无水乙醚(2×110mL)萃取,合并有机相,水洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物16-i。
称取化合物16-i(4.3278g,20mmol),溶于乙腈(60.0mL)中,在0℃下加入2,6-二甲基吡啶(3.2145g,30mmol),三苯基膦(7.8687g)和四溴化碳(9.9489g,30mmol),在0℃下反应0.5h,加入H2O(250mL)淬灭反应,无水乙醚(3×150mL)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物17-i。
在氮气条件下,丙炔基三甲基硅醚(1.02g,9.1mmol),溶于THF(20.0mL),在-20℃下慢慢地滴加n-BuLi(3.9mL,9.36mmol,2.4M in hex),在-20℃下反应2h后,加入化合物17-i(2.7929g,10mmol)的THF(10.0mL)溶液,升至室温,反应过夜,加入H2O(15mL)淬灭反应,无水乙醚(3×40mL)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,得到棕色液体,溶于THF(80.0mL),在0℃下加入TBAF(40mL,1.0M in THF),然后移至室温下反应4h,加入饱和NH4Cl溶液(80mL)淬灭反应,无水乙醚(3×80mL)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物18-i。
称取上述化合物18-i(0.6000g,4.83mmol)溶于二氯甲烷(15.0mL)中,在室温下加入TsNCO(0.9525g,4.83mmol),搅拌反应过夜,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物I-i。
2)按照如下合成路线制备式II-i所示化合物,具体操作如下:
在室温下,向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g,0.050mmol),三氟甲磺酸钪(0.0246g,0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷,在室温下搅拌30分钟,然后加入N-溴乙酰胺(0.0828g,0.60mmol),搅拌5分钟,移到-15℃下搅拌5min,再加入式I-i(0.1607g,0.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液,在-15℃下搅拌48小时,加入0.5mL三乙胺淬灭,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,收率为59%,对映体过量(测HPLC所得数值)98%。
HPLC条件:手性OD-H柱;正己烷:异丙醇的体积比为85:15;流速:1.0mL/min;吸收波长:235nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J=8.0Hz,2H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),4.76(q,J=7.2Hz,1H),4.64(dt,J=10.8,4.0Hz,1H),4.40(dt,J=10.8,5.2Hz,1H),4.20(td,J=9.2,3.6Hz,1H),2.58-2.49(m,1H),2.49-2.38(m,2H),2.45(s,3H),2.25-2.15(m,1H),2.14-2.04(m,2H),1.97-1.87(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.9,145.5,135.5,129.6,129.4,81.9,70.3,64.8,58.7,57.4,33.6,25.4,21.8,17.3.
经结构鉴定所合成的化合物确为式II-i所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-((S)-1-溴-4-戊炔基)-1,3-噁嗪。
实施例10、(式II-j所示化合物)的制备
1)按照如下合成路线制备式I-j所示化合物,具体操作如下:
称取上述化合物18-j(0.7112g,5.0mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中,在室温下加入TsNCO(0.9860g,5.0mmol),搅拌反应过夜,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物无色液体I-j。
2)按照如下合成路线制备式II-j所示化合物,具体操作如下:
在室温下,向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g,0.050mmol),三氟甲磺酸钪(0.0246g,0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷,在室温下搅拌30分钟,然后加入N-溴乙酰胺(0.0828g,0.60mmol),搅拌5分钟,移到-15℃下搅拌5min,再加入式I-j(0.1697g,0.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液,在-15℃下搅拌48小时,加入0.5mL三乙胺淬灭,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,收率为57%,对映体过量(测HPLC所得数值)48%。
HPLC条件:手性OD-H柱;正己烷:异丙醇的体积比为95:5;流速:1.0mL/min;吸收波长:235nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.96(d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=8.0Hz,2H),4.96(td,J=7.6,4.4Hz,1H),4.44-4.35(m,1H),4.29(dt,J=10.8,4.8Hz,1H),4.12(td,J=10.4,3.6Hz,1H),2.49-2.39(m,1H),2.42(s,3H),2.34-2.24(m,1H),1.63-1.47(m,3H),1.27-1.17(m,2H),1.17-1.06(m,3H),0.84(t,J=6.8Hz,3H);13C NMR(100Hz,CDCl3)δ150.3,145.6,135.5,129.7,129.3,65.6,59.1,55.3,31.1,31.0,27.7,24.9,22.6,21.8,14.1.
经结构鉴定所合成的化合物确为式II-j所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-((S)-1-溴己基)-1,3-噁嗪。
实施例11、(式II-k所示化合物)的制备
1)按照如下合成路线制备式I-k所示化合物,具体操作如下:
称取上述化合物18-k(0.7211g,10.0mmol)溶于二氯甲烷(20.0mL)中,在室温下加入TsNCO(2.1700g,10.0mmol),搅拌反应过夜,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,得到所示产物无色液体I-k。
2)按照如下合成路线制备式II-k所示化合物,具体操作如下:
在室温下,向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g,0.050mmol),三氟甲磺酸钪(0.0246g,0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷,在室温下搅拌30分钟,然后加入N-溴乙酰胺(0.0828g,0.60mmol),搅拌5分钟,移到-15℃下搅拌5min,再加入式I-k(0.1347g,0.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液,在-15℃下搅拌48小时,加入0.5mL三乙胺淬灭,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,收率为72%,对映体过量(测HPLC所得数值)64%。
HPLC条件:手性OD-H柱;正己烷:异丙醇的体积比为90:10;流速:0.8mL/min;吸收波长:240nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),4.85-4.77(m,1H),4.42-4.27(m,2H),3.89(dd,J=10.4,3.2Hz,1H),3.49(t,J=10.4Hz,1H),2.59-2.49(m,1H),2.44(s,3H),2.25-2.13(m,1H);13C NMR(100Hz,CDCl3)δ148.2,145.6,135.2,129.6,129.2,64.2,55.1,31.9,24.6,21.8.
经结构鉴定所合成的化合物确为式II-k所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-溴甲基-1,3-噁嗪。
实施例12、实施例2所得式II-b所示化合物的转化反应1
称取实施例2所得归属式II的化合物II-b(0.1129g,0.3mmol)溶于THF(3.0mL)中,在0℃下加入DIBAL-H(3mL,3.0mmol,1M in THF),在0℃下反应24h,然后缓慢地滴加饱和酒石酸钠钾水溶液(10mL)淬灭反应,用DCM(3×15mL)萃取,饱和食盐水洗涤(15mL),无水硫酸镁干燥,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,所述柱层析的具体条件为:柱的规格为直径12mm×高16mm,填料为200-300目的硅胶,用60℃-90℃的石油醚装柱,洗脱剂为体积比为2:1的石油醚与乙酸乙酯的混合液,收率为70%,对映体过量(测HPLC所得数值)>99%。
HPLC条件:手性AS-H柱,正己烷:异丙醇的体积比为90:10,流速:0.8mL/min,吸收波长:225nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.77(d,J=8.0Hz,2H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),5.15(d,J=9.6Hz,1H),3.84-3.75(m,1H),3.73-3.57(m,2H),3.55-3.47(m,1H),2.44(s,3H),2.36(t,J=5.2Hz,1H),1.83-1.67(m,3H),1.66-1.56(m,1H),0.88(d,J=7.2Hz,3H);13C NMR(100Hz,CDCl3)δ144.1,137.8,130.1,127.1,64.6,58.2,53.8,32.5,29.5,21.7,12.7.
经结构鉴定所合成的化合物确为式19所示目标化合物(3R,4S)-3-对甲苯磺酰胺基-4-溴-1-己醇。
实施例13、实施例2所得式II-b所示化合物的转化反应2
称取实施例2所得归属式II的化合物II-b(0.1129g,0.3mmol)和KOH(0.084g,1.5mmol),在室温下加入H2O(3.0mL),升温至80℃下反应39h,冷却至室温下,加入1N HCl溶液中和,用DCM(3×15mL)萃取,饱和食盐水洗涤(15mL),无水硫酸镁干燥,旋蒸浓缩,硅胶柱层析提纯,所述柱层析的具体条件为:柱的规格为直径12mm×高16mm,填料为200-300目的硅胶,用60℃-90℃的石油醚装柱,洗脱剂为体积比为2:1的石油醚与乙酸乙酯的混合液,收率为78%,对映体过量(测HPLC所得数值)>99%。
HPLC条件:手性AS-H柱,正己烷:异丙醇的体积比为85:15,流速:1.0mL/min,吸收波长:235nm。
结构确证结果如下:1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.76(d,J=8.0Hz,2H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),4.91(d,J=8.0Hz,1H),3.85-3.71(m,2H),3.54-3.45(m,1H),3.45-3.37(m,1H),2.43(s,3H),2.08-1.97(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.52-1.31(m,2H),0.83(d,J=7.2Hz,3H);13C NMR(100Hz,CDCl3)δ143.9,137.8,130.0,127.3,85.4,66.2,57.7,33.4,26.3,21.7,10.2.
经结构鉴定所合成的化合物确为式20所示目标化合物(2S,3R)-3-对甲苯磺酰胺基-2-乙基-四氢呋喃。
Claims (9)
1.一种制备式Ⅱ所示化合物的方法,包括如下步骤:
在三氟甲磺酸钪和单膦配体的作用下,将式I所示化合物与N-溴乙酰胺或1,3-二溴-5,5-二甲基海因进行不对称溴胺环化反应,反应完毕得到含有所述式Ⅱ所示化合物的混合物;
所述式Ⅱ和式I中,R为氢基、甲基、乙基、正戊基、环己基甲基、-CH2CH2OCH2Ph、-CH2CH2Cl、-CH2CH2N3、-CH2CH=CH2或-CH2CH2C≡CH;
Ts代表对甲苯磺酰基;
所述单膦配体的结构式如式A所示:
所述式A中,R为叔丁基氧基、苯基、邻硝基苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、1-萘基或甲基。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述三氟甲磺酸钪、单膦配体与式I所示化合物的投料摩尔比为1:1:5-25;
所述式I所示化合物与N-溴乙酰胺或1,3-二溴-5,5-二甲基海因的投料摩尔比为1:1.0-2.4。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述反应在有机溶剂中进行。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于:所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿和甲苯中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述不对称溴胺环化反应步骤中,温度为-50℃-25℃,时间为12-96小时。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述方法还包括如下步骤:
在反应完毕之后用有机碱淬灭反应的步骤。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于:所述有机碱为三乙胺。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述方法还包括如下步骤:
将所述含有所述式Ⅱ所示化合物的混合物进行柱层析分离得到所述式Ⅱ所示化合物的步骤。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于:所述柱层析分离步骤中,所用层析柱的规格为直径12mm×高16cm;
所用柱填料为200-300目的硅胶;
装柱溶剂为60℃-90℃的石油醚;
所用洗脱剂为由体积比为2-10:1的二氯甲烷与石油醚组成的混合液。
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