CN104710339A - 2,3,4-三取代吡咯环衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了2,3,4-三取代吡咯环衍生物的制备方法，属于化学合成领域。其包括：(1)联烯酸苄酯与多聚甲醛经历MBH反应得到2-羟基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯，与乙酰氯反应得到2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯；(2)2-溴代苯乙酮和TsNHBoc反应得到N，N-(2-氧代-2-苯乙基)-对甲苯磺酰基-氨基甲酸叔丁酯，脱去Boc得到N-(2-氧代-2-苯乙基)对甲基苯磺酰胺；(3)2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯和N-(2-氧代-2-苯乙基)对甲基苯磺酰胺在DABCO和无机碱碳酸钾存在下以1,4-二氧六环做溶剂，80℃反应36小时。本发明为多取代的吡咯环衍生物提供新颖方便的合成方法。

Description

2,3,4-三取代吡咯环衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，特别涉及13种2,3,4-三取代吡咯环衍生物的制备方法。
背景技术
本发明专利涉及如下式(1)～(13)共13种2,3,4-三取代吡咯环衍生物的制备方法。
吡咯作为一类重要的分子骨架，其最重要的衍生物是含有四个吡咯环和四个次甲基交替组成的大环，称之为卟啉族化合物。卟啉及其衍生化合物广泛存在于生物体内和能量转移的相关的重要细胞器内。比如动物体内的血红素(铁卟啉)(14)，植物体内存在的维生素B12(钴卟啉)(15)和叶绿素(镁卟啉)(16)，在血细胞载氧进行呼吸作用和植物细胞进行光合作用过程中起到关键作用。
最近也有关于基于吡咯环骨架构建大分子的研究报道。2010年，William Fenical等人报道了海洋放线菌中的活性成分Nitropyrrolin A(17)的合成，他们利用吡咯作为起始原料，经过官能团化和手性诱导构建了这一天然产物。这一放线菌的亚种被证明是混合类异戊二烯次生代谢产物的丰富来源(H.C.Kwon,A.P.D.M.Espindola,J.S.Park,Alejandra P.D.,M.Rose,P.R.Jensen,W.Fenical.J.Nat.Prod.2010,73,2047–2052.)。
2013年，Patrick G.Harran[2]等人报道了天然产物(+)-Roseophilin(18)的合成，这一分子中含有两个吡咯环结构，分别来自两个吡咯环衍生物前体。类似这种结构的分子可以起到在细胞凋亡过程中蛋白质相互作用的拮抗剂的作用。2014年，Junichiro Yamaguchi[3]等人合 成了天然产物Lamellarins C和I(19)，他们利用吡咯和芳基卤化物作为原料，利用金属Rh催化剂，在吡咯β位选择性的进行C-H键芳基化反应，合成中间体19，随后在醋酸钯和醋酸铜的作用下经过关键的分子内双C-H键偶联反应和相应的官能团修饰得到目标分子Lamellarins C和I(20)。Lamellarins是一类被认为具有生物活性的天然产物家族，在医药领域有着潜在的应用价值(J.H.Frederich,P.G.Harran.J.Am.Chem.Soc.2013,135,3788-3791.K.Ueda,K.Amaike,R.M.Maceiczyk,K.Itami,J.Yamaguchi.J.Am.Chem.Soc.2014,136,13226-13232.)。
随着有机化学的飞速发展，越来越多的天然大分子被合成出来，而含吡咯环的有机化合物也越来越多的应用到天然大分子的全合成中。这些分子由于其特殊的生物学活性，对制药工业和药理分析都有很好的应用前景和实用价值。
本发明是从分子结构设计和实际应用角度出发，合成十三种2,3,4-三取代吡咯环的衍生物，其结构式如(1)～(13)所示，本发明合成的十三种2,3,4-三取代吡咯环的衍生物可以作为分子片段应用到具有潜在生理活性的大分子合成当中，在制药工业和药理分析方面有着广泛潜在应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供2,3,4-三取代吡咯环衍生物的制备方法。
所述2,3,4-三取代吡咯环衍生物通式如下：
R＝Ph(I-a)、4-F-Ph(I-b)、4-Cl-Ph(I-c)、4-Br-Ph(I-d)、3-NO2-Ph(I-e)、4-F3C-Ph(I-f)、4-Me-Ph(g)、4-MeO-Ph(I-h)、2,4-Me2-Ph(I-i)、2-呋喃基(I-j)、2-噻吩基(I-k)，环丙烷基(I-l)或甲基(I-m)。
2,3,4-三取代吡咯环衍生物的制备方法，具体步骤如下：
(1)、底物A和TsNHBoc在丙酮溶剂中，以K2CO3做碱，常温反应得到中间体B，B在三氟乙酸作用下，用二氯甲烷做溶剂，脱去Boc得到底物C。
其中底物A的结构式为如下式II：
其中R’＝Ph(II-a)、4-F-Ph(II-b)、4-Cl-Ph(II-c)、4-Br-Ph(II-d)、3-NO2-Ph(II-e)、4-F3C-Ph(II-f)、4-Me-Ph(II-g)、4-MeO-Ph(II-h)、2,4-Me2-Ph(II-i)、2-呋喃基(II-j)、2-噻吩基(II-k)，或环丙烷基(II-l)。
中间体B的结构式如下III：
其中R’＝Ph(III-a)、4-F-Ph(III-b)、4-Cl-Ph(III-c)、4-Br-Ph(III-d)、3-NO2-Ph(III-e)、4-F3C-Ph(III-f)、4-Me-Ph(III-g)、4-MeO-Ph(III-h)、2,4-Me2-Ph(III-i)、2-呋喃基(III-j)、2-噻吩基(III-k)，或环丙烷基(III-l).
底物C的结构式如下IV：
其中R’＝Ph(IV-a)、4-F-Ph(IV-b)、4-Cl-Ph(IV-c)、4-Br-Ph(IV-d)、3-NO2-Ph(IV-e)、4-F3C-Ph(IV-f)、4-Me-Ph(IV-g)、4-MeO-Ph(IV-h)、2,4-Me2-Ph(IV-i)、2-呋喃基(IV-j)、2-噻吩基(IV-k)，或环丙烷基(IV-l).
(2)、以2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙酸(D)作为前体，用二氯甲烷作为溶剂，先加入三乙胺和特戊酰氯，再加入N，O-二甲基-羟胺盐酸盐和三乙胺，做成Weinreb酰胺(E)。E用THF做溶剂，0℃下与甲基格式试剂反应，制得底物4-甲基-N-(2-氧代丙基)苯磺酰胺(F)；
(3)、联烯酸苄酯(G)在DABCO(三乙烯二胺)催化下，四氢呋喃作溶剂与多聚甲醛发生Baylis-Hillman反应得到α-羟基取代的联烯酸苄酯(H)，然后α-羟基取代的联烯酸苄酯(H)在三乙胺的存在下，用二氯甲烷作溶剂，常温下与乙酰氯反应得到2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯(I)；
(4)、2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯(I)和底物(J)在20mol％DABCO催化剂作用和 无机碱碳酸钾存在下，以1,4-二氧六环做溶剂，80℃反应12～36h，反应结束后，旋转蒸发仪蒸出溶剂，柱层析得到最终产物(K)。
其中J的结构式如下式V：
其中R＝Ph(V-a)、4-F-Ph(V-b)、4-Cl-Ph(V-c)、4-Br-Ph(V-d)、3-NO2-Ph(V-e)、4-F3C-Ph(V-f)、4-Me-Ph(V-g)、4-MeO-Ph(V-h)、2,4-Me2-Ph(V-i)、2-呋喃基(V-j)、2-噻吩基(V-k)，环丙烷基(V-l)，或Me(V-m)。
具体反应流程式如下：
本发明具体制备方法可分为四个阶段。
第一阶段，底物C的制备：2-溴代苯乙酮(A)和TsNHBoc在丙酮溶剂中，以K2CO3做碱，常温反应得到中间体B，B在三氟乙酸作用下，用二氯甲烷做溶剂，脱去Boc得到底物C。其中TsNHBoc与2-溴代苯乙酮的摩尔比为5：5.5；2-溴代苯乙酮与丙酮的比为5.5:10mmol/mL；K2CO3与2-溴代苯乙酮的摩尔比为6：5.5；其中上述B在三氟乙酸作用下，用二氯甲烷做溶剂，脱去Boc得到底物C的步骤中，中间体B先溶于二氯甲烷中，其中中间体B与二氯甲烷的比为2：20mmol/mL；然后抽取三氟乙酸溶于二氯甲烷，三氟乙酸与二氯甲烷的体积比为1.5：7.5；冰浴下，将该三氟乙酸的二氯甲烷溶液缓慢滴加到溶于二氯甲烷的中间体B，两者体积为9:20；
第二阶段，底物F的制备：以对2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙酸作为前体，用二氯甲烷作为溶剂，先加入三乙胺和特戊酰氯，再加入N，O-二甲基-羟胺盐酸盐和三乙胺，做成Weinreb酰胺(E)。E用THF做溶剂，0℃下滴加格式试剂甲基溴化镁，制得底物4-甲基-N-(2-氧代丙基)苯磺酰胺(F)。其中2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙酸与二氯甲烷的比为15：40mmol/mL；先加入的三乙胺的量为：三乙胺与2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙酸的摩尔比为18:15；特戊酰氯与2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙酸的摩尔比为18:15；N，O-二甲基-羟胺盐酸盐与2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙酸的摩尔比为1:1；再加入的三乙胺的量为三乙胺与2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙酸的摩尔比为33:15；Weinreb酰胺与THF的比为3.5：10mmol/mL；甲基溴化镁与2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙酸的摩尔比为15:3.5；
第三阶段，底物I的制备：联烯酸苄酯(G)在DABCO(三乙烯二胺)催化下，四氢呋喃(THF)作溶剂与多聚甲醛[(CH2O)n中n＝10-100]发生Baylis-Hillman反应得到α-羟基取代的联烯酸苄酯(H)，然后H在三乙胺的存在下，用二氯甲烷作溶剂，常温下与乙酰氯反应得到2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯(I)。其中DABCO与THF的比为0.76：50g/mL；四氢呋喃与THF的体积比为2:1；多聚甲醛与THF的比为5.35：100g/mL；联烯酸苄酯与 THF的比为33.9：50mmol/mL；其中α-羟基取代的联烯酸苄酯、三乙胺和乙酰氯分别先溶于二氯甲烷，α-羟基取代的联烯酸苄酯与二氯甲烷的比为13.2：30mmol/mL，三乙胺与二氯甲烷的比为15.8：10mmol/mL，乙酰氯与二氯甲烷的比为15.8：10mmol/mL，联烯酸苄酯、三乙胺和乙酰氯的摩尔比为13.2:15.8:15.8；
第四阶段，新反应的实现：2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯(I)和对甲苯磺酰基保护的2-氨基苯乙酮(J)在20mol％DABCO催化剂作用和无机碱碳酸钾存在下，以1,4-二氧六环做溶剂，80℃反应12～36h，得到吡咯环衍生物的粗产物。其中J、DABCO和K2CO3溶于1,4-二氧六环中，对甲苯磺酰基保护的2-氨基苯乙酮、DABCO和K2CO3的摩尔比为0.2：0.04：0.24，对甲苯磺酰基保护的2-氨基苯乙酮与1,4-二氧六环的比为0.2:2mmol/ml；将2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯(I)溶1,4-二氧六环中，2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯与1,4-二氧六环的比为0.24：2mmol/ml；上述得到的两种溶液的体积比为1:1；
第五阶段，粗产物加入硅胶，旋转蒸发仪蒸出溶剂，柱层析得到最终产物(K)。
最终产物的结构(1)～(13)分别用核磁共振谱氢谱、碳谱和质谱进行表征而得到证实。
本发明提供的制备方法可以很方便的一步得到多取代的吡咯环衍生化合物，它们可以作为潜在的合成片段应用到具有生理药理活性的大分子合成当中。
具体实施方式
下面的实例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。
实施例1：产物I-a的制备
将2-溴代苯乙酮(II-a)(1.09g,5.5mmol)溶于10mL丙酮，依次加入TsNHBoc(1.36g,5mmol)、K2CO3(828mg,6mmol)，室温搅拌，TLC跟踪直到反应完成。反应体系通过硅藻土过滤，滤液旋干，柱层析得到白色固体III-a，产率85％。
将化合物III-a(778mg,2mmol)溶于20mL二氯甲烷,抽取1.5mL三氟乙酸溶于7.5mL二氯甲烷，冰浴下，将该三氟乙酸的二氯甲烷溶液缓慢滴加到体系中。滴加完毕后，撤去冰浴，室温搅拌，TLC跟踪直到原料反应完毕。冰浴下，向体系中缓慢加入饱和NaHCO3溶液，调节pH至碱性，CH2Cl2萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液旋干，柱层析得白色固体(IV-a)548mg，产率94％。
–10℃下，将DABCO(真空干燥50min,0.76g,0.2当量)的THF溶液50mL，缓慢加 入到100mL四氢呋喃和多聚甲醛(5.35g,5当量))(真空60℃下干燥50min)的混合悬浮液中，然后再滴加联烯酸苄酯(G)(33.9mmol)的THF溶液50mL。滴加完毕，缓慢升至室温搅拌1.5h，反应完毕，用100mL饱和NH4Cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，柱层析得α-羟基取代的联烯酸苄酯(H)。产率：73％。
将H(13.2mmol)溶于30mL二氯甲烷中，并冷却至0℃，向上述溶液中缓慢滴加乙酰氯(1.2g,15.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，然后再缓慢滴加三乙胺(1.6g,15.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴加完毕升至室温反应。反应完毕，加水淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，柱层析得最终底物2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯(I)。产率：85％。
将底物IV-a(57.8mg,0.2mmol)、DABCO(4.5mg,0.04mmol)和K2CO3(33.1mg,0.24mmol)溶于2ml 1,4-二氧六环中。将2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯(I)(59.1mg,0.24mmol)溶于2ml 1,4-二氧六环中缓慢滴入到上述溶液，80℃反应24h.反应结束后，旋转蒸发仪蒸出溶剂，柱层析得到最终产物I-a。
I-a:产率93％,59.3mg,白色固体,熔点98-102℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.66-7.70(m,3H),7.54-7.60(m,1H),7.33-7.50(m,8H),5.30(s,2H),2.25(s,3H). 
13C NMR(100MHz,CDCl3,δ):187.58,164.22,138.88,136.37,132.00,130.29,129.92,129.05,128.61,128.51,128.44,128.05,117.01,65.58,12.87. 
HRMS(EI)Calcd for C20H17NO3319.1208,found 319.1203. 
实施例2：产物I-b的制备
将原料II中R’换成4-F-Ph，其余步骤同实施例1。
I-b:产率83％,55.9mg,黄色固体,熔点149-153℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.74-7.70(m,2H),7.68(d,J＝3.6Hz,1H),7.44-7.33(m,6H),7.17(t,J＝8.4Hz,2H),5.30(s,2H),2.25(s,3H). 
13C NMR(100MHz,CDCl3,δ):186.07,164.15,136.33,134.96,131.34,131.25,129.90,129.77,128.99,128.55,128.10,117.17,115.77,65.66,13.02. 
HRMS(EI)Calcd for C20H16FNO3337.1114,found 337.1107. 
实施例3：产物I-c的制备
将原料II中R’换成4-Cl-Ph，其余步骤同实施例1。
I-c:产率77％,54.4mg,白色固体,熔点160-163℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.68(d,J＝3.6Hz,1H),7.65(t,J＝2.0Hz,1H),7.63(t,J＝2.0Hz,1H),7.49-7.32(m,8H),5.30(s,2H),2.25(s,3H). 
13C NMR(100MHz,CDCl3,δ):186.20,164.11,138.44,137.09,136.30,130.21,130.17,129.71,129.23,128.80,128.54,128.09,117.21,65.67,13.05. 
HRMS(EI)Calcd for C20H16ClNO3353.0819,found 353.0825. 
实施例4：产物I-d的制备
将原料II中R’换成4-Br-Ph，其余步骤同实施例1。
I-d:产率71％,56.4mg,黄色固体,熔点145-148℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.68(d,J＝3.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.31(m,6H),5.30(s,2H),2.24(s,3H). 
13C NMR(100MHz,CDCl3,δ):186.36,164.12,137.54,136.28,131.74,130.34,130.28,129.66,129.41,128.52,128.10,128.07,126.93,117.12,65.65,13.05. 
HRMS(EI)Calcd for C20H16BrNO3397.0314,found 397.0308. 
实施例5：产物I-e的制备
将原料II中R’换成3-NO2-Ph，其余步骤同实施例1。
I-e:产率72％,52.4mg,黄色固体,熔点138-142℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):8.53(t,J＝1.6Hz,1H),8.44-8.41(m,1H),8.01(d,J＝7.6Hz, 1H),7.73(d,J＝3.6Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.32(m,6H),5.30(s,2H),2.22(s,3H). 13C NMR(100MHz,CDCl3,δ):184.56,163.90,148.03,140.19,136.18,134.27,130.92,130.04,129.78,129.30,128.56,128.16,128.12,126.36,123.72,117.53,65.78,13.03. 
HRMS(EI)Calcd for C20H16N2O5364.1059,found 364.1052. 
实施例6：产物I-f的制备
将原料II中R’换成4-CF3-Ph，其余步骤同实施例1。
I-f:产率74％,57.3mg,黄色固体,熔点125-129℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.77(dd,J＝8.8Hz,J＝12.4Hz,4H),7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.44-7.32(m,6H),5.30(s,2H),2.21(s,3H). 
13C NMR(100MHz,CDCl3,δ):186.14,164.03,142.07,136.22,130.97,129.80,129.59,128.81,128.55,128.15,128.10,125.56,125.52,124.94,117.36,65.73,12.96. 
HRMS(EI)Calcd for C21H16F3NO3387.1082,found 387.1088. 
实施例7：产物I-g的制备
将原料II中R’换成4-Me-Ph，其余步骤同实施例1。
I-g:产率78％,51.9mg,白色固体,熔点165-167℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.65(d,J＝3.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.44-7.27(m,8H),5.30(s,2H),2.44(s,3H),2.28(s,3H). 
13C NMR(100MHz,CDCl3,δ):187.35,164.28,142.82,136.42,136.07,130.05,129.69,129.12,129.05,128.92,128.58,128.53,128.06,116.99,65.58,21.63,12.96. 
HRMS(EI)Calcd for C21H19NO3333.1365,found 333.1372. 
实施例8：产物I-h的制备
将原料II中R’换成4-MeO-Ph，其余步骤同实施例1。
I-h:产率75％,52.4mg,黄色固体,熔点115-118℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.72(dt,J＝2.8Hz,J＝9.6Hz,2H),7.65(d,J＝3.6Hz,1H),7.45-7.31(m,6H),6.97(dt,J＝2.8Hz,J＝9.6Hz,2H),5.30(s,2H),3.90(s,3H),2.30(s,3H). 
13C NMR(100MHz,CDCl3,δ):186.49,164.34,163.02,136.43,131.32,131.16,130.08,129.03,128.52,128.43,128.05,116.84,113.68,65.55,55.45,13.10. 
HRMS(EI)Calcd for C21H19NO4349.1314,found 349.1310. 
实施例9：产物I-i的制备
将原料II中R’换成2,4-Me2-Ph，其余步骤同实施例1。
I-i:产率77％,53.4mg,黄色油状物.
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.65(d,J＝3.6Hz,1H),7.43-7.32(m,6H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(t,J＝8.0Hz,2H),5.28(s,2H),2.38(s,3H),2.30(s,3H),2.06(s,3H). 
13C NMR(100MHz,CDCl3,δ):188.85,164.20,140.35,136.48,136.36,135.39,131.69,131.11,130.79,129.91,129.31,128.50,128.04,127.32,126.47,117.03,65.55,21.35,19.13,11.67. 
HRMS(EI)Calcd for C22H21NO3347.1521,found 347.1516. 
实施例10：产物I-j的制备
将原料II中R’换成2-呋喃基，其余步骤同实施例1。
I-j:产率85％,52.5mg,黄色固体,熔点96-98℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.64(dd,J＝0.8Hz,J＝1.6Hz,1H),7.62(d,J＝3.6Hz,1H),7.46-7.33(m,7H),6.62(dd,J＝1.6Hz,J＝3.6Hz,1H),5.32(s,2H),2.73(s,3H). 
13C NMR(100MHz,CDCl3,δ):171.08,164.21,153.56,145.24,136.36,133.41,128.53,128.24,128.07,118.21,116.95,112.57,65.64,12.16. 
HRMS(EI)Calcd for C18H15NO4309.1001,found 309.1008. 
实施例11：产物I-k的制备
将原料II中R’换成2-噻吩基，其余步骤同实施例1。
I-k:产率76％,49.4mg,黄色固体,熔点102-105℃
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.68(dd,J＝1.2Hz,J＝4.8Hz,1H),7.63(d,J＝3.6Hz,2H),7.45-7.31(m,6H),7.15(dd,J＝3.6Hz,J＝4.8Hz,1H),5.31(s,2H),2.51(s,3H). 
13C NMR(100MHz,CDCl3,δ):178.61,164.24,143.20,136.37,133.23,133.19,129.57,129.40,128.53,128.44,128.07,127.67,117.10,65.62,13.00. 
HRMS(EI)Calcd for C18H15NO3S 325.0773,found 325.0779. 
实施例12：产物I-l的制备
将原料II中R’换成环丙烷基，其余步骤同实施例1。
I-l:产率73％,41.3mg,黄色固体,熔点123-126℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.55(d,J＝3.6Hz,1H),7.45-7.31(m,6H),5.30(s,2H),2.78(s,3H),2.52-2.44(m,1H),1.27-1.22(m,2H),1.07-1.01(m,2H). 
13C NMR(100MHz,CDCl3,δ):191.40,164.39,136.45,131.25,128.53,128.19,128.05,127.78,116.65,65.51,18.68,12.13,10.74. 
HRMS(EI)Calcd for C17H17NO3283.1208,found 283.1202. 
实施例13：产物I-m的制备
将化合物2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙酸(D)(3.4g,15mmol)溶于40mL干燥的二氯甲烷，保持温度范围为0℃～5℃，滴加三乙胺(2.5mL,18mmol),滴完搅拌15分钟，再滴加特戊酰氯(2.2mL,18mmol)。继续搅拌1小时，一次性加入N，O-二甲基-羟胺盐酸盐(1.5g,15mmol),然后继续滴加三乙胺(4.6mL,33mmol)。滴完继续搅拌，TLC跟踪直至反应完毕。加入稀盐酸淬灭反应，有机相用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤， 滤液旋干，柱层析得白色固体Weinreb酰胺(E)3.1g，产率76％。
将Weinreb酰胺(E)(952mg,3.5mmol)溶于10mL THF中，冷却至0℃，并用氮气保护。15分钟内滴加MeMgBr乙醚溶液(5mL,15mmol)，0℃下继续搅拌4h,然后转移到室温搅拌18h。TLC跟踪反应直至反应完毕。加入乙酸乙酯(50mL)和3M盐酸溶液(50mL)淬灭反应。有机相依次用3M盐酸溶液(2x50mL)洗涤，50mL水洗,50mL饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液旋干，柱层析得白色固体底物4-甲基-N-(2-氧代丙基)苯磺酰胺(F)440mg，产率56％。
将底物4-甲基-N-(2-氧代丙基)苯磺酰胺(V-m)(57.8mg,0.2mmol)、DABCO(4.5mg,0.04mmol)和K2CO3(33.1mg,0.24mmol)溶于2ml 1,4-二氧六环中。将2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯(I)(59.1mg,0.24mmol)溶于2ml 1,4-二氧六环中缓慢滴入到上述溶液，80℃反应24h.反应结束后，旋转蒸发仪蒸出溶剂，柱层析得到最终产物I-m。
I-m:产率67％,34.4mg,黄色固体,熔点88-91℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.58(d,J＝3.6Hz,1H),7.44-7.30(m,6H),5.29(s,2H),2.68(s,3H),2.51(s,3H). 
13C NMR(100MHz,CDCl3,δ):188.61,164.28,136.36,131.03,128.84,128.52,128.40,128.06,128.04,116.59,65.53,28.52,12.06. 
HRMS(EI)Calcd for C15H15NO3257.1052,found 257.1048. 
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (2)

1.2,3,4-三取代吡咯环衍生物的制备方法，具体步骤如下：
(1)、原料A和TsNHBoc在丙酮溶剂中，以K2CO3做碱，常温反应得到中间体B，B在三氟乙酸作用下，用二氯甲烷做溶剂，脱去Boc得到底物C；
其中原料A的结构式为如下式II：
其中R＝Ph(II-a)、4-F-Ph(II-b)、4-Cl-Ph(II-c)、4-Br-Ph(II-d)、3-NO2-Ph(II-e)、4-F3C-Ph(II-f)、4-Me-Ph(II-g)、4-MeO-Ph(II-h)、2,4-Me2-Ph(II-i)、2-呋喃基(II-j)、2-噻吩基(II-k)，或环丙烷基(II-l)；
中间体B的结构式如下III：
其中R’＝Ph(III-a)、4-F-Ph(III-b)、4-Cl-Ph(III-c)、4-Br-Ph(III-d)、3-NO2-Ph(III-e)、4-F3C-Ph(III-f)、4-Me-Ph(III-g)、4-MeO-Ph(III-h)、2,4-Me2-Ph(III-i)、2-呋喃基(III-j)、2-噻吩基(III-k)，或环丙烷基(III-l)；
底物C的结构式如下IV：
其中R’＝Ph(IV-a)、4-F-Ph(IV-b)、4-Cl-Ph(IV-c)、4-Br-Ph(IV-d)、3-NO2-Ph(IV-e)、4-F3C-Ph(IV-f)、4-Me-Ph(IV-g)、4-MeO-Ph(IV-h)、2,4-Me2-Ph(IV-i)、2-呋喃基(IV-j)、2-噻吩基(IV-k)，或环丙烷基(IV-l)；
(2)、以2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙酸(D)作为前体，用二氯甲烷作为溶剂，先加入三乙胺和特戊酰氯，再加入N，O-二甲基-羟胺盐酸盐和三乙胺，做成Weinreb酰胺(E)；Weinreb酰胺用THF做溶剂，0℃下与甲基格式试剂反应，制得底物4-甲基-N-(2-氧代丙基)苯磺酰胺(F)；
(3)、联烯酸苄酯(G)在DABCO(三乙烯二胺)催化下，四氢呋喃作溶剂与多聚甲醛发生Baylis-Hillman反应得到α-羟基取代的联烯酸苄酯(H)，然后α-羟基取代的联烯酸苄酯在三乙胺的存在下，用二氯甲烷作溶剂，常温下与乙酰氯反应得到2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯(I)；
(4)、2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯和底物J在20mol％DABCO催化剂作用和无机碱碳酸钾存在下，以1,4-二氧六环做溶剂，80℃反应12～36h，反应结束后，旋转蒸发仪蒸出溶剂，柱层析得到最终产物；
其中J的结构式如下式V：
其中R＝Ph(V-a)、4-F-Ph(V-b)、4-Cl-Ph(V-c)、4-Br-Ph(V-d)、3-NO2-Ph(V-e)、4-F3C-Ph(V-f)、4-Me-Ph(V-g)、4-MeO-Ph(V-h)、2,4-Me2-Ph(V-i)、2-呋喃基(V-j)、2-噻吩基(V-k)，环丙烷基(V-l)，或Me(V-m)。
2.根据权利要求1所述的2,3,4-三取代吡咯环衍生物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤如下：
(1)、底物C的制备：2-溴代苯乙酮和TsNHBoc在丙酮溶剂中，以K2CO3做碱，常温反应得到中间体B，B在三氟乙酸作用下，用二氯甲烷做溶剂，脱去Boc得到底物C；其中TsNHBoc与2-溴代苯乙酮的摩尔比为5：5.5；2-溴代苯乙酮与丙酮的比为5.5:10mmol/mL；K2CO3与2-溴代苯乙酮的摩尔比为6：5.5；其中上述B在三氟乙酸作用下，用二氯甲烷做溶剂，脱去Boc得到底物C的步骤中，中间体B先溶于二氯甲烷中，其中中间体B与二氯甲烷的比为2：20mmol/mL；然后抽取三氟乙酸溶于二氯甲烷，三氟乙酸与二氯甲烷的体积比为1.5：7.5；冰浴下，将该三氟乙酸的二氯甲烷溶液缓慢滴加到溶于二氯甲烷的中间体B，两者体积为9:20；
(2)、底物F的制备：以对2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙酸作为前体，用二氯甲烷作为溶剂，先加入三乙胺和特戊酰氯，再加入N，O-二甲基-羟胺盐酸盐和三乙胺，做成Weinreb酰胺；Weinreb酰胺用THF做溶剂，0℃下滴加格式试剂甲基溴化镁，制得底物4-甲基-N-(2-氧代丙基)苯磺酰胺；其中2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙酸与二氯甲烷的比为15：40mmol/mL；先加入的三乙胺的量为：三乙胺与2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙酸的摩尔比为18:15；特戊酰氯与2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙酸的摩尔比为18:15；N，O-二甲基-羟胺盐酸盐与2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙酸的摩尔比为1:1；再加入的三乙胺的量为三乙胺与2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙酸的摩尔比为33:15；Weinreb酰胺与THF的比为3.5：10mmol/mL；甲基溴化镁与2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙酸的摩尔比为15:3.5；
(3)、底物I的制备：联烯酸苄酯在DABCO催化下，四氢呋喃作溶剂与n＝10-100的多聚甲醛发生Baylis-Hillman反应得到α-羟基取代的联烯酸苄酯，然后α-羟基取代的联烯酸苄酯在三乙胺的存在下，用二氯甲烷作溶剂，常温下与乙酰氯反应得到2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯；其中DABCO与THF的比为0.76：50g/mL；四氢呋喃与THF的体积比为2:1；多聚甲醛与THF的比为5.35：100g/mL；联烯酸苄酯与THF的比为33.9：50mmol/mL；其中α-羟基取代的联烯酸苄酯、三乙胺和乙酰氯分别先溶于二氯甲烷，α-羟基取代的联烯酸苄酯与二氯甲烷的比为13.2：30mmol/mL，三乙胺与二氯甲烷的比为15.8：10mmol/mL，乙酰氯与二氯甲烷的比为15.8：10mmol/mL，联烯酸苄酯、三乙胺和乙酰氯的摩尔比为13.2:15.8:15.8；
(4)、新反应的实现：2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯和对甲苯磺酰基保护的2-氨基苯乙酮在20mol％DABCO催化剂作用和无机碱碳酸钾存在下，以1,4-二氧六环做溶剂，80℃反应12～36h，得到吡咯环衍生物的粗产物；其中J、DABCO和K2CO3溶于1,4-二氧六环中，对甲苯磺酰基保护的2-氨基苯乙酮、DABCO和K2CO3的摩尔比为0.2：0.04：0.24，对甲苯磺酰基保护的2-氨基苯乙酮与1,4-二氧六环的比为0.2:2mmol/ml；将2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯(I)溶1,4-二氧六环中，2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯与1,4-二氧六环的比为0.24：2mmol/ml；上述得到的两种溶液的体积比为1:1；
粗产物加入硅胶，旋转蒸发仪蒸出溶剂，柱层析得到最终产物。
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