CN106946876B - 一种唑吡坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了唑吡坦的制备方法，以6‑甲基‑2‑(4‑甲基苯基)‑咪唑并[1,2‑a]吡啶为原料，将其与2‑溴‑N,N‑二甲基乙酰胺在光催化作用下反应，即得。相对于现有技术，本发明使用了绿色无污染的LED灯光作为能源，体现了环境友好的可持续发展理念；且在制备唑吡坦的过程中，将现有技术中的五步缩短至一步。本发明制备路线短，制备方法简单，生产成本低，产物收率高，减少了溶剂的使用及排污时对环境造成的污染，易于实施，便于实现工业化。
Description
技术领域
本发明公开了一种唑吡坦的制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
咪唑并[1,2-a]吡啶由于可在多个位点进行结构修饰或官能团化，且以这类杂环为骨架的化合物表现出丰富多样的药理活性，因此被认为是“优势结构”。目前，已经有多个含咪唑并[1,2-a]吡啶杂环的化合物进入了药品市场，如唑吡坦(Zolpidem)，阿吡坦(Alpidem)，米诺膦酸(Minodronic Acid)和奥普力农(Olprinone)等。
唑吡坦是一种非苯二氮卓类的短效镇静催眠药，由法国赛诺菲公司研制开发，于1988年在法国上市，1995年开始正式进口进入我国。目前我国用药市场上常用的酒石酸唑吡坦的商品名包括思诺思、乐坦、诺宾等。唑吡坦作为咪唑并吡啶类催眠药，能够激活γ-氨基丁酸A型受体(GABAA)。GABAA受体是一种配体门控型离子通道，激活后增加氯离子的传导从而抑制神经系统，产生镇静作用。与苯二氮卓类催眠药相比，唑吡坦具有更弱的抗焦虑、抗惊厥或肌肉松弛等作用，且没有肝肾功能、心血管疾病方面的不良影响。自上市以来，唑吡坦受到了人们的广泛关注，成为目前最受欢迎的镇静催眠药之一。2010年，仅在美国的零售市场，赛诺菲-万安特公司实现了9.5亿美元的销售额。
目前在公开的制备唑吡坦的技术路线中，大部分关于这种药物的合成工艺使用了剧毒品氰化钠或氰化钾和碘甲烷来实现咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的3-位氰甲基化(如专利：EP0050563，US4382938，US4492695，US2007027180；期刊论文：J.LabelledCpd.Radiopharm.1986,23,393-400；J.Labelled Cpd.Radiopharm.2000,43,385-394；Arkivoc2009,315-320)，存在着较大的操作风险。文献中提到的另外一种方法是以5-甲基-2-氨基吡啶和4-甲基苯甲醛为原料，先经过脱水缩合生成醛亚胺，接着在CuCl/Cu(OTf)2催化体系作用下，与N,N-二甲基丙炔酰胺“一锅”反应环合生成唑吡坦(Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,2743-2746)，但该方法需要使用微反应器和在手套箱中操作才能获得较高的产率，使用普通的反应瓶进行常规的实验操作产率有很明显的降低。因此，目前的合成工艺，一般反应步骤较长，操作繁琐，所用原料繁多，原子利用率低，与绿色发展理念背道而驰，在工业生产上受到了很大的限制。
发明内容
发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种唑吡坦的制备方法，该方法采用的原料制备简单，反应步骤少，制备成本低，收率高，同时反应条件温和，操作简单，容易实现工业化。
技术方案：本发明公开了一种唑吡坦的制备方法，以6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶为原料，将其与2-溴-N,N-二甲基乙酰胺在光催化作用下反应，即得。
优选，所述6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶与2-溴-N,N-二甲基乙酰胺的摩尔比为1:2～1:4。
优选，所述反应的温度为20℃～60℃，反应时间为12～18小时。
优选，所述唑吡坦的制备方法包括以下步骤：
氮气保护条件下，将6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶，2-溴-N,N-二甲基乙酰胺，碱，光催化剂在溶剂乙腈中进行反应，在可见光照射下反应，反应结束后，采用水淬灭反应，萃取、减压浓缩、分离得到唑吡坦。
进一步优选，所述光催化剂是fac-Ir(ppy)3、Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6或者Ru(bpy)3Cl2·6H2O，其用量为6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶的0.5％～5％(摩尔比)。
进一步优选，所述碱是碳酸氢钠、醋酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N,N-二环己基甲胺，碱与6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶的摩尔比为2:1。
进一步优选，所述可见光的光源是5W蓝色LED灯。
进一步优选，所述萃取使用的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
本发明方法的反应过程如下式所示：
技术效果：相对于现有技术，本发明提出了一种唑吡坦新的制备方法，该方法具有以下优点：1)在制备过程中使用了光催化的方法，相对于传统的高能耗的能源，本发明使用了绿色无污染的LED灯光作为能源，体现了环境友好的可持续发展理念；2)在制备过程中，避免了使用剧毒品氰化钾或者氰化钠等，有效保护环境；3)在制备唑吡坦的过程中，将现有技术中的五步缩短至一步。本发明制备路线短，制备方法简单，生产成本低，产物收率高，减少了溶剂的使用及排污时对环境造成的污染，易于实施，便于实现工业化。
具体实施方式
下面结合具体实例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1
氮气保护条件下，将6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.11g,5mmol)加入100mL的反应瓶中，加入Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6(65.5mg,2mol％)，2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(1.66g,10mmol)，N,N-二环己基甲胺2.14mL(1.95g，10mmol)，30mL乙腈作为溶剂，在5W的蓝色LED灯照射下，40℃搅拌18h，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、真空条件下浓缩后，以柱色谱纯化、分离得到白色固体N,N,6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺(唑吡坦)0.97g，收率为63％，制备的唑吡坦的结构检测数据如下：
m.p.193-195℃(reported m.p.194-196℃)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.93(s,1H),7.52–7.49(m,3H),7.22(d,J＝7.6Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),4.03(s,2H),2.92(s,3H),2.88(s,3H),2.36(s,3H),2.30(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)168.2,143.7,143.2,137.6,131.2,129.3,128.3,127.9,122.2,122.0,116.2,113.8,37.5,35.8,30.1,21.3,18.4.
实施例2
与实施例1相同，不同之处在于：
6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶与2-溴-N,N-二甲基乙酰胺的摩尔比为1:2，反应的温度为20℃，反应时间为18小时。
光催化剂是fac-Ir(ppy)3，其用量为6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶的0.5％(摩尔比)；碱是碳酸氢钠，碱与6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶的摩尔比为2:1；萃取使用的有机溶剂为乙酸乙酯。
分离得到白色固体N,N,6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺(唑吡坦)，收率为65％。
制备的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例3
与实施例1相同，不同之处在于：
6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶与2-溴-N,N-二甲基乙酰胺的摩尔比为1:4，反应的温度为60℃，反应时间为12小时。
光催化剂是Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6，其用量为6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶的2.8％(摩尔比)；碱是醋酸钠，碱与6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶的摩尔比为2:1。
分离得到白色固体N,N,6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺(唑吡坦)，收率为66％。
制备的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例4
与实施例1相同，不同之处在于：
6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶与2-溴-N,N-二甲基乙酰胺的摩尔比为1:3，反应的温度为40℃，反应时间为15小时。
光催化剂是Ru(bpy)3Cl2·6H2O，其用量为6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶的5％(摩尔比)；碱是三乙胺，碱与6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶的摩尔比为2:1；萃取使用的有机溶剂为乙酸乙酯。
分离得到白色固体N,N,6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺(唑吡坦)，收率为64％。
制备的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例5
与实施例1相同，不同之处在于：
6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶与2-溴-N,N-二甲基乙酰胺的摩尔比为1:3，反应的温度为30℃，反应时间为16小时。
碱是N,N-二异丙基乙胺，碱与6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶的摩尔比为2:1。分离得到白色固体N,N,6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺(唑吡坦)，收率为65％。
制备的唑吡坦的结构检测数据，同实施例1基本相同。
Claims (6)
1.一种唑吡坦的制备方法，其特征在于，以6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶为原料，将其与2-溴-N,N-二甲基乙酰胺在光催化作用下反应，即得；所述6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶与2-溴-N,N-二甲基乙酰胺的摩尔比为1:2~1:4；所述反应的温度为20℃~60℃，反应时间为12~18小时。
2.根据权利要求1所述的唑吡坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
氮气保护条件下，将6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶，2-溴-N,N-二甲基乙酰胺，碱，光催化剂在溶剂乙腈中进行反应，在可见光照射下反应，反应结束后，采用水淬灭反应，萃取、减压浓缩、分离得到唑吡坦。
3.根据权利要求2所述的唑吡坦的制备方法，其特征在于，所述光催化剂是fac-Ir(ppy)3、Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6或者Ru(bpy)3Cl2·6H2O，其摩尔比用量为6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶的 0.5%~5%。
4.根据权利要求2所述的唑吡坦的制备方法，其特征在于，所述碱是碳酸氢钠、醋酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N,N-二环己基甲胺，碱与6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶的摩尔比为2:1。
5.根据权利要求2所述的唑吡坦的制备方法，其特征在于，所述可见光的光源是5W蓝色LED灯。
6.根据权利要求2所述的唑吡坦的制备方法，其特征在于，所述萃取使用的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
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