ES2266811T3 - Procedimiento para la preparacion de clorhidrato de benazepril. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de clorhidrato de benazepril. Download PDF

Info

Publication number
ES2266811T3
ES2266811T3 ES03722548T ES03722548T ES2266811T3 ES 2266811 T3 ES2266811 T3 ES 2266811T3 ES 03722548 T ES03722548 T ES 03722548T ES 03722548 T ES03722548 T ES 03722548T ES 2266811 T3 ES2266811 T3 ES 2266811T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
procedure
give
acid
tetrahydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03722548T
Other languages
English (en)
Inventor
Graziano Castaldi
Gabriele Razzetti
Simone Mantegazza
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dipharma SpA
Original Assignee
Dipharma SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dipharma SpA filed Critical Dipharma SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2266811T3 publication Critical patent/ES2266811T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

Procedimiento para la preparación de clorhidrato de benazepril.

Description

Procedimiento para la preparación de clorhidrato de benazepril.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a agentes antihipertensivos, en particular inhibidores de ACE.
Técnica anterior
El benazepril (1), a saber, ácido [S-(R*,R*)]3-[[1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-H-1-benzazepin-1-acético], es un compuesto antihipertensivo perteneciente a la clase de inhibidores de ACE, que son compuestos que inhiben la enzima de conversión de angiotensina. El Benazepril usualmente se emplea en terapia en la forma de clorhidrato (2).
1
La preparación de benazepril descrita en la Patente de EEUU Nº 4.410.520 y en J. Med. Chem. 1985, 28, 1511-1516, expuesta en el Esquema 1, incluye la aminación reductiva de etil 2-oxo-4-fenilbutirato (3) con (3S)-3-amino-1-carboximetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (4) promovido por el cianoborohidruro de sodio. Los dos isómeros resultantes de benazepril se obtienen en una relación diastereomérica de 7:3. Siguiendo el tratamiento con cloruro de hidrógeno gas y recristalización, se aísla el clorhidrato en una relación diastereomérica de 95:5 y con un rendimiento del 25%. El principal inconveniente de este procedimiento es que requiere el uso de cianoborohidruro de sodio, que es un agente tóxico y además proporciona el clorhidrato en una relación diastereomérica muy baja para su comercialización.
Esquema 1
2
La Patente de EEUU Nº 4.410.520 describe otros procedimientos para la preparación de benazepril, como se expone en el Esquema 2, los que, sin embargo hacen uso de precursores difíciles de obtener y proporcionan mezclas diastereoméricas difíciles de separar.
\newpage
Esquema 2
3
Un procedimiento alternativo a los expuestos anteriormente se describió en la Patente EP 206993. El mismo incluye la sustitución nucleofílica de (3S)-3-amino-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (11), usando N-metilmorfolina como solvente/reactivo, en el sustrato quiral etil (2R)-2-(4-nitrobencensulfonil)-4-fenil butirato (10) que se prepara sucesivamente a partir de etil 2-oxo-4-fenil butirato (3), mediante hidrogenación estereoselectiva en presencia de bases quirales (por ejemplo: cinconidina) (esquema 3), etapa que complica el procedimiento total. La reacción entre los compuestos (10) y (11) se lleva a cabo a 80ºC durante más de 6 horas. El tratamiento con cloruro de hidrógeno gas y la precipitación con acetato de etilo dan como producto directamente clorhidrato de Benazepril en una relación diastereomérica S,S:R,S = 99,7:0,3.
Esquema 3
4
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de clorhidrato de benazepril, expuesto en el Esquema 4, que hace uso de (3S)-3-amino-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzazepin-2-ona (11) como precursor.
El procedimiento comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar de (3S)-3-amino-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (11) con un éster de ácido 3-benzoilacrílico (13) para dar el correspondiente aducto de Michael (14);
b) transformación del aducto (14) para dar 3-[[1-(carboxi)-3-fenilpropil]-amino]-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (15);
c) cristalización del isómero S,S del compuesto (15);
d) esterificación del compuesto (15) para dar 3-[[1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]amino]-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (12);
e) tratamiento del compuesto (12) con cloruro de hidrógeno gas para dar clorhidrato de benazepril.
Esquema 4
5
En compuestos de fórmula (13) y (14) R es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un grupo bencilo.
La etapa a) se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (11) con compuestos (13) en cantidades molares en el intervalo desde 0,5 hasta 2, de preferencia desde 0,9 hasta 1,1, en solventes orgánicos seleccionados por ejemplo de solventes aromáticos, de preferencia tolueno, solventes clorados, de preferencia diclorometano, ésteres, de preferencia acetato de etilo, éteres, de preferencia éter dietílico y tetrahidrofurano, solventes apróticos dipolares, de preferencia dimetilformamida, solventes alifáticos, de preferencia ciclohexano, alcoholes, de preferencia metanol, cetonas, de preferencia acetona. De acuerdo con las formas de realización de preferencia de la invención, la reacción se lleva a cabo en tolueno o en acetato de etilo, de mayor preferencia en tolueno. La reacción se lleva a temperaturas en el intervalo desde -10ºC hasta 80ºC, de preferencia desde 0ºC hasta 25ºC. Los compuestos (14) se obtienen con altos rendimientos y están constituidos por una mezcla de dos diastereoisómeros S,S y S,R, en una proporción que depende fundamentalmente del solvente utilizado, como se expone en la Tabla 1 para el compuesto (14 a), en el que R es etilo (obtenido con un rendimiento mayor al 95%). Los mejores resultados se obtienen con solventes apolares tal como tolueno.
TABLA 1 Relación entre las proporciones de: solvente - diastereoisómero (14 a)
Solvente Relación de isómeros (R=C_{2}H_{5}) 14 a S,S/S,R
Diclorometano 65:35
Tolueno 75:25
Dimetilformamida 60:40
Metanol 58:42
Acetato de etilo 60:40
Acetato de etilo bajo reflujo 40:60
Ciclohexano 73:27
Agua Sin reacción
Hexano Sin reacción
El aducto Michael (14) es un compuesto nuevo y también es parte de la presente invención.
La transformación de la etapa b) puede llevarse a cabo de la siguiente manera:
b1) el compuesto (14) se hidrogena en el mismo solvente que el usado en la etapa a) en presencia de un catalizador seleccionado por ejemplo de Pd, Pt, Rh, Ru, Cu, en cantidades molares en el intervalo desde 0,01 hasta 1, de preferencia desde 0,01 hasta 0,1, en soportes seleccionados por ejemplo de carbón, alúmina, sulfato de bario, carbonato de calcio, a temperaturas en el intervalo desde -10ºC hasta 80ºC, de preferencia desde 0ºC hasta 30ºC, a una presión de hidrógeno en el intervalo desde 1 atm hasta 40 atm, de preferencia desde 2 atm hasta 10 atm, para dar un compuesto de fórmula (16), en el que R tiene el significado definido anteriormente (Esquema 5). De acuerdo con una forma de realización de preferencia de la invención, la reacción se lleva a cabo sin aislar el compuesto (14), usando acetato de etilo o tolueno como solvente, de preferencia tolueno, y Pd sobre carbón como catalizador.
Esquema 5
6
El intermediario resultante (16) está constituido por una mezcla de cuatro diastereoisómeros (SSS, SRS, SSR, SRR); este compuesto también es nuevo y forma parte de la invención.
La transformación en (15) se completa de preferencia sin aislar el compuesto (16), pero tratando la mezcla de la reacción descrita anteriormente con un ácido mineral u orgánico y llevando a cabo la reducción catalítica como se describió anteriormente. El ácido mineral es de preferencia ácido sulfúrico, mientras que el ácido orgánico se selecciona de preferencia de ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico y ácido toluensulfónico, de más preferencia ácido acético.
b2) El compuesto (14) se hidrogena hasta dar el compuesto (16) como se describió en b1. El catalizador se separa por filtración, posteriormente se agrega ácido acético a la solución que contiene (16) en proporciones molares en el intervalo desde 0,1 hasta 100 con respecto a (16) y se deja reaccionar a temperaturas entre 0 y 120ºC, de preferencia desde 15 hasta 60ºC. La lactona resultante (17) es un compuesto nuevo y también es parte de la presente
invención.
Esquema 6
7
De manera similar al compuesto principal (16), el compuesto (17) está constituido por una mezcla diastereoisomérica (SSS, SSR, SRR, SRS). La transformación de (17) en (15) puede llevarse a cabo mediante hidrogenación catalítica bajo las mismas condiciones que las usadas para transformar (14) en (16) o mediante la reacción de "transferencia de hidrógeno". Son donantes de hidrógeno particularmente útiles los éteres cíclicos, ciclohexeno, ciclohexadieno, metilciclohexeno, limoneno, dipenteno, menteno, hidrazina, ácido fosfínico y derivados, indolina, ácido ascórbico, ácido fórmico y las sales de sodio o amonio del mismo, alcoholes secundarios tal como isopropanol, en proporción molar desde 1,5 hasta 50, de preferencia desde 1,5 hasta 10. Resulta de preferencia el uso de ciclohexano en proporción molar desde 1,5 hasta 3 o de formato de amonio en proporción molar desde 1 hasta 4, en particular este
último.
b3) El compuesto (14) se trata con borohidruro de sodio en proporción molar desde 0,25 hasta 5, de preferencia desde 0,5 hasta 1,5, a temperaturas comprendidas entre 0 y 80ºC, de preferencia desde 10 hasta 30ºC. Si es necesario, el borohidruro de sodio puede disolverse agregando metanol como cosolvente, o el reactivo puede disolverse en una solución de NaOH 0,1 M, agregando posteriormente un catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de tetrabutilamonio. Esta reacción produce directamente lactona (17), que se transforma en (15) como se describió en b2 (Esquema 7).
\newpage
Esquema 7
8
El compuesto resultante (15), que está constituido por una mezcla diastereoisomérica de S,S y S,R, se cristaliza (etapa c) mediante tratamiento con un solvente orgánico seleccionado de un solvente aromático, de preferencia tolueno, un solvente clorado, de preferencia diclorometano, un éster, de preferencia acetato de etilo, un éter, de preferencia éter dietílico y tetrahidrofurano, un solvente aprótico dipolar, de preferencia dimetilformamida, un solvente alifático, de preferencia ciclohexano, un alcohol, de preferencia metanol o isopropanol, una cetona, de preferencia acetona, o una mezcla de los mismos, ya sea solo o con ácido acético, más de preferencia con diclorometano, metanol o isopropanol o una mezcla de acetona y ácido acético glacial; y de este modo enriquecida en el isómero S,S (siendo la proporción S,S:S,R mayor que 95:5).
La etapa d) se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (15) con carbonildiimidazol en cantidades molares en el intervalo desde 0,5 hasta 2, de preferencia desde 0,9 hasta 1.2, en uno de los mismos solventes que los indicados para la etapa a) excepto alcoholes, a temperaturas en el intervalo desde -10ºC hasta 80ºC, de preferencia desde 0ºC hasta 25ºC. De acuerdo con una forma de realización de preferencia de la invención, el solvente es tolueno. La reacción del compuesto (15) con carbonildiimidazol da lugar a dos especies reactivas (esquema 8). Un pequeño porcentaje está constituido por imidazolida (18), que se obtiene usualmente por reacción de carbonildiimidazol con un ácido carboxílico, mientras que la mayor parte está constituido por el compuesto heterocíclico activado (19), como se evidencia mediante análisis de la mezcla con HPLC y NMR.
Esquema 8
9
Tras la conversión completa del compuesto (15) en las dos especies reactivas, se agrega etanol a la mezcla de reacción la que se agita hasta la desaparición completa de los intermediarios (18) y (19) (análisis con HPLC y NMR). Tras la evaporación de los solventes a presión reducida, se recoge el residuo con el mismo solvente de reacción, posteriormente se lava con agua y se evapora la fase orgánica hasta sequedad. El crudo resultante se somete a la etapa subsiguiente.
La etapa e) se lleva a cabo con procedimientos conocidos. De preferencia, el crudo de la etapa d) se disuelve en acetato de etilo y se le hace burbujear cloruro de hidrógeno gas en un intervalo de temperaturas desde -10ºC hasta 10ºC. Tras la precipitación completa del clorhidrato de benazepril, el ácido clorhídrico residual se elimina con procedimientos convencionales, posteriormente se cristaliza el producto desde acetona. El clorhidrato de benazepril se obtiene con una pureza diastereisomérica superior al 99%.
El procedimiento de la presente invención puede también llevarse a cabo de manera conveniente haciendo reaccionar directamente el intermediario de fórmula (16) en el que R es etilo (16a), obtenido como se describió en b1 o en b2, con carbonildiimidazol, en uno de los solventes seleccionado de aquéllos indicados en la etapa d), para dar etil 3-(1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-2-oxo-6-fenil-[1,3]oxazinan-4-carboxilato (20), como una mezcla de los cuatro posibles diastereoisómeros (SSS, SSR, SRS, SRR). El compuesto (20) es un compuesto nuevo y forma parte de la presente invención. De acuerdo con esta variación, que se ilustra en el Esquema 9, la etapa e) comprende la reacción con carbonildiimidazol, posteriormente la hidrogenación del compuesto (20) bajo las mismas condiciones que las indicadas para la etapa b) para dar el compuesto (12) como una mezcla diastereoismérica de S,S y S,R. De acuerdo con una forma de realización de preferencia de la invención, la etapa d) se lleva a cabo sin aislar el compuesto (16a), pero separando el catalizador de la mezcla de reacción por filtración y agregando carbonildiimidazol. De manera análoga, el compuesto (20) no se aísla de la mezcla y, tras agregar el catalizador, se somete directamente a la hidrogenación catalítica.
Esquema 9
10
Posteriormente se lleva a cabo la etapa f) como se describió anteriormente.
La invención se ilustra más detalladamente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de 3-[[1-(carboxi)-3-fenil-propil]amino]-1-t-butoxi-carbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (15)
Se agregó por goteo 3-benzoilacrilato de etilo (13a) (55,6 g, 272 mmoles) a una solución de (3S)-3-amino-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (11) (66,2 g, 228 mmoles) en 200 ml de acetato de etilo, a temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla resultante se dejó bajo agitación durante 18 h, se agregó 10% Pd-C (26 g, 22 mmoles) y se hidrogenó a una presión de 3 atm durante 18 h a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción se agregaron 200 ml de ácido acético y la mezcla se hidrogenó durante otras 18 h a una presión de 3 atm a temperatura ambiente. Tras este tiempo, se separó el catalizador filtrando a través de Celite y la mezcla de solventes se evaporó hasta sequedad, se retomó el residuo en diclorometano (200 ml) y se filtró el precipitado resultante, se lavó con 20 ml de diclorometano y se secó para dar 3-[[1-(carboxi)-3-fenil-propil]amino]-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (15) (36 g, rendimiento: 32%).
\newpage
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,42 (s, 9H), 2,03 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,07 (t, 1H), 3,23 (m, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 7,05-7,40 (aromáticos, 9H)
Ejemplo 2 Preparación 3-[[1-(carboxi)-3-fenil-propil]amino]-1-t-butoxi-carbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (15)
Se agregó por goteo 3-benzoilacrilato de etilo (13a) (55,6 g, 272 mmoles) a una solución de (3S)-3-amino-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (11) (66,2 g, 228 mmoles) en 200 ml de tolueno, a temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla resultante se dejó bajo agitación durante 18 h, se agregó 10% Pd-C (26 g, 22 mmoles) y se hidrogenó a una presión de 3 atm durante 18 h a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción se agregaron 200 ml de ácido acético y la mezcla se hidrogenó durante otras 18 h a una presión de 3 atm a temperatura ambiente. Tras este tiempo, se separó el catalizador filtrando a través de Celite y la mezcla de solventes se evaporó hasta sequedad, se retomó el residuo con isopropanol (500 ml) y se filtró el precipitado resultante, se lavó con 20 ml de diclorometano y se secó para dar 3-[[1-(carboxi)-3-fenil-propil]amino]-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (15) (58,5 g, rendimiento: 52%).
Ejemplo 3 Preparación 3-[[1-(carboxi)-3-fenil-propil]amino]-1-t-butoxi-carbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (15)
Se agregó por goteo 3-benzoilacrilato de etilo (13a) (55,6 g, 272 mmoles) a una solución de (3S)-3-amino-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (11) (66,2 g, 228 mmoles) en 200 ml de tolueno, a temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla resultante se dejó bajo agitación durante 18 h, se agregó 10% Pd-C (26 g, 22 mmoles) y se hidrogenó a una presión de 3 atm durante 18 h a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción se separó el catalizador filtrando a través de Celite, se agregaron 50 ml de ácido acético y la mezcla solvente se evaporó hasta temperatura de 110 - 120ºC. Se retomó el residuo en 200 ml de tolueno, se agregaron 50 ml de ácido acético posteriormente se agregó ciclohexano (50 ml) y 10% Pd-C (26 g, 22 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante 18 h, posteriormente se separó el catalizador por filtración a través de Celite y se dejó evaporar los solventes. Se retomó el residuo con isopropanol (500 ml) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con 20 ml de isopropanol y se secó para dar 3-[[1-(carboxi)-3-fenil-propil]amino]-1-t-butoxi-carbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (15) (60,7 g, rendimiento: 54%).
Ejemplo 4 Preparación 3-[[1-(carboxi)-3-fenil-propil]amino]-1-t-butoxi-carbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (15)
Se agregó por goteo 3-benzoilacrilato de etilo (13a) (55,6 g, 272 mmoles) a una solución de (3S)-3-amino-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (11) (66,2 g, 228 mmoles) en 200 ml de tolueno, a temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla resultante se dejó bajo agitación durante 18 h, posteriormente se agregó una solución de borohidruro de sodio (228 mmoles, 8,6 g) y cloruro de tetrabutilamonio (5,0 g) en 50 ml de NaOH 0,1 M y la mezcla se dejó bajo agitación durante 18 h a temperatura ambiente. Se separó la fase acuosa, se agregaron 50 ml de ácido acético a la fase orgánica y la mezcla se dejó agitando durante 30 minutos, posteriormente se agregó 10% Pd-C (26 g, 22 mmoles) y formato de amonio (456 mmoles, 33,3 g) y se dejó agitando durante 4 h. Posteriormente, se separó el catalizador por filtración a través de Celite y se agregaron 100 ml de agua. El precipitado resultante se filtró, se lavó con 20 ml de isopropanol y se secó para dar 3-[[1-(carboxi)-3-fenil-propil]amino]-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (15) (53,9 g, rendimiento: 48%).
Ejemplo 5 Preparación de clorhidrato de benazepril (2)
Se suspendieron 25 g (55,2 mmoles) de 3-[[1-(carboxi)-3-fenil-propil]amino]-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (15) en 250 ml de tolueno y se agregó carbonildiimidazol (10,74 g, 66,2 moles). La mezcla se dejó agitando durante 2 h, posteriormente se agregaron 100 ml de etanol. Tras reaccionar durante 4 h, se evaporaron los solventes y se retomó el residuo con 300 ml de tolueno y 100 ml de agua. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó dos veces con agua. Se evaporó posteriormente el tolueno y la mezcla se retomó con 75 ml de acetato de etilo, se enfrió hasta 10ºC y se le hizo burbujear HCl gas. Tras la precipitación del producto, aproximadamente 2/3 del solvente se separaron con una doble destilación, agregando cada vez solvente fresco para eliminar el HCl residual, posteriormente se diluyó la mezcla con 75 ml de acetona. Se enfrió hasta 10ºC y se filtró, para obtener 21,4 g de producto (rendimiento: 84%).
^{1}H NMR (D_{2}O, \delta en ppm): 1,02 (t, 3H), 2,17 (m, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,61 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,97 (q, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 7,05-7,35 (aromáticos, 9H).
Ejemplo 6 Preparación de clorhidrato de benazepril (2)
Se agregó por goteo 3-benzoilacrilato de etilo (13a) (55,6 g, 272 mmoles) a una solución de (3S)-3-amino-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzazepin-2-ona (11) (66,2 g, 227 mmoles) en 200 ml de tolueno, a temperatura ambiente en 1 h. La mezcla resultante se dejó agitando durante 18 h, posteriormente se agregó 10% Pd-C (26 g, 22 mmoles) y se hidrogenó a una presión de 3 atm durante 18 h a temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración y se agregó carbonildiimidazol (272 mmoles, 44.2 g). Tras reaccionar durante 4 h se lavó la mezcla 3 veces con 100 ml de agua, se agregó nuevamente 10% Pd-C (26 g, 22 mmoles) y se hidrogenó a 1 atm durante 18 h a temperatura ambiente. Posteriormente el catalizador se separó por filtración, se evaporó el solvente y el residuo se retomó con 240 ml de acetato de etilo, se enfrió hasta 10ºC, y se burbujeó HCl gas para completar la precipitación del producto. Aproximadamente 2/3 del solvente se separaron con una doble destilación, agregando cada vez solvente fresco para eliminar el HCl residual. Posteriormente se diluyó la mezcla con 75 ml de acetona. Se enfrió hasta 10ºC y se filtró, para obtener 32 g de producto (rendimiento: 31%).
^{1}H NMR (D_{2}O, \delta en ppm): 1,02 (t, 3H), 2,17 (m, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,61 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,97 (q, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 7,05-7,35 (aromáticos, 9H).
Ejemplo 7 Preparación de 3-[[1-(etoxicarbonil)-3-oxo-3-fenil-propil]-amino]-1-t-butil-oxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (14)
Se agregó por goteo 3-benzoilacrilato de etilo (13a) (55,6 g, 272 mmoles) a una solución de (3S)-3-amino-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzazepin-2-ona (11) (66,2 g, 227 mmoles) en 200 ml de tolueno, a temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla resultante se dejó bajo agitación durante 18 h, posteriormente se dejó evaporar el solvente y el residuo se purificó mediante cromatografía (eluyente hexano-acetato de etilo 7:3). Se aislaron dos productos isoméricos.
Isómero 1 (eluido primero) - producto minoritario (SR):
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,17 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,92 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H), 3,32 (m, 4H), 3,72 (t, 1H), 4,08 (q, 2H), 4,23 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 7,05-8,00 (aromáticos, 9H).
Isómero 2 (eluido segundo) - producto principal (SS):
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,05 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,98 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,57 (dd, 1H), 3,35 (m, 4H), 3,64 (t, 1H), 4,02 (q, 2H), 4,24 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 7,05-8,00 (aromáticos, 9H).
Ejemplo 8 Preparación de 3-[[1-(etoxicarbonil)-3-hidroxi-3-fenil-propil]amino]-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (16)
Se agregó por goteo 3-benzoilacrilato de etilo (13a) (55,6 g, 250 mmoles) a una solución de (3S)-3-amino-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzazepin-2-ona (11) (66,2 g, 227 mmoles) en 200 ml de tolueno, a temperatura ambiente en 1 h. La mezcla resultante se dejó bajo agitación 18 h, posteriormente se agregó 10% Pd-C (26 g, 22 mmoles) y se hidrogenó a 3 atm por 18 h a temperatura ambiente. El solvente se dejó evaporar y el residuo se purificó mediante cromatografía (eluyente: hexano-acetato de etilo 7:3). Se aisló una mezcla de productos isoméricos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,03-1,32 (m, 3H), 1,40 (m, 9H), 1,73-1,93 (m, 1H), 1,95-2,15 (m, 1H), 2,38-2,63 (m, 2H), 3,18-3,43 (m, 4H), 3,98-4,12 (m, 2H), 4,25-4,60 (m, 2H), 4,68-5,20 (m, 1H), 7,05-7,40 (aromáticos, 9H).
Ejemplo 9 Preparación de etil 3-(1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)2-oxo-6-fenil-[1,3]oxazinan-4-carboxilato (20)
Se agregó por goteo 3-benzoilacrilato de etilo (13a) (55,6 g, 250 mmoles) a una solución de (3S)-3-amino-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzazepin-2-ona (11) (66,2 g, 227 mmoles) en 200 ml de tolueno a temperatura en por 1 h. La mezcla resultante se dejó bajo agitación durante 18 h, posteriormente se agregó 10% Pd-C (26 g, 22 mmoles) y se hidrogenó a 3 atm durante 18 h a temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración y se agregó carbonildiimidazol (272,4 mmoles, 44,16 g). Tras reaccionar durante 4 h la mezcla se lavó 3 veces con 100 ml de agua. Una vez terminada la reacción se dejó evaporar el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía (eluyente: hexano-acetato de etilo 7:3). Se aisló una mezcla de productos isoméricos.
\newpage
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,03-1,32 (m, 3H), 1,40 (m, 9H), 1,83-2,40 (m, 5H), 3,05-3,37 (m, 3H), 3,95-4,08 (m, 2H), 4,17-4,62 (m, 2H), 5,90-6,20 (m, 1H), 7,05-7,40 (aromáticos, 9H).
Ejemplo 10 Preparación de éster tert-butílico de ácido [2-oxo-3-(2-oxo-5-fenil-tetrahidro-furan-3-ilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il]-acético (17)
Se agregó por goteo 3-benzoacrilato de etilo (13a) (55,6 g, 250 mmoles) a una solución de (3S)-3-amino-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzazepin-2-ona (11) (66,2 g, 227 mmoles) en 200 ml de tolueno a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se dejó bajo agitación durante 18 h, posteriormente se agregó 10% Pd-C (26 g, 22 mmoles) y se hidrogenó a 3 atm por 18 h a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se separó el catalizador por filtración, se agregaron 50 ml de ácido acético y se separaron los volátiles por destilación a una temperatura interna de 110-120ºC.
El residuo se purificó mediante cromatografía (eluyente: hexano-acetato de etilo 7:3) para obtener una mezcla de productos isoméricos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,45 (m, 9H), 1,82-2,15 (m, 2H), 2,41-2,63 (m, 3H), 3,18-3,43 (m, 1H), 3,18-3,95 (m, 2H), 4,25-4,60 (m, 2H), 5,15-5,70 (m, 1H), 7,05-7,40 (aromáticos, 9H).
Ejemplo 11 Preparación de preparación 3-[[1-(carboxi)-3-fenil-propil]amino]-1-t-butoxi-carbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzazepin-2-ona (15)
Se agregó por goteo 3-benzoacrilato de etilo (13a) (55,6 g, 272 mmoles) a una solución de (3S)-3-amino-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzazepin-2-ona (11) (66,2 g, 228 mmoles) en 200 ml de tolueno a temperatura ambiente en 1 h. La mezcla resultante se dejó bajo agitación durante 18 h, posteriormente se agregó 10% Pd-C (26 g, 22 mmoles) y se hidrogenó a 3 atm durante 18 h a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción se separó el catalizador por filtración a través de Celite, se agregaron 100 ml de ácido acético y se hizo reaccionar la mezcla solvente a 20-30ºC durante 18 h. Tras la lactonización del compuesto (17), se agregó formato de amonio (51,4 g, 816 mmoles) y 10% Pd-C (26 g, 22 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 40ºC durante 3 h, tras esto se separó el catalizador por filtración a través de Celite y se dejó evaporar los solventes. Se retomó el residuo con acetona (600 ml) y ácido acético (200 ml), se calentó hasta disolución y se enfrió. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con 80 ml de acetona y se secó para dar 3-[[1-(carboxi)-3-fenil-propil]amino]-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (15) (60,7 g, rendimiento 54%).

Claims (19)

1. Un procedimiento para la preparación de clorhidrato de benazepril (2),
11
que comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar (3S)-3-amino-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzazepin-2-ona (11)
12
con un éster de ácido 3-benzoilacrílico (13)
13
en el que R es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un grupo bencilo, para dar el aducto de Michael de fórmula (14)
14
en el que R tiene el significado definido anteriormente;
b) transformación del compuesto (14) en 3-[[1-(carboxi)-3-fenil-propil]amino]-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (15)
15
c) cristalizar el isómero S,S del compuesto (15);
d) esterificación del compuesto (15) para dar 3-[[1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]amino]-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ona (12); y
16
e) tratamiento del compuesto (12) con cloruro de hidrógeno gas para dar clorhidrato de benazepril (2).
2. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 1 en el que R es etilo.
3. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 1 ó 2 en el que la etapa b) se lleva a cabo sin aislar el compuesto (14).
4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la etapa b) comprende:
hidrogenación catalítica del compuesto (14) para dar un intermediario de fórmula (16)
17
en el que R tiene el significado definido anteriormente; e
hidrogenación catalítica del compuesto (16) en presencia de un ácido mineral u orgánico para dar el compuesto (15).
5. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 4 en el que el ácido mineral es ácido sulfúrico y el ácido orgánico es ácido acético.
6. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que la etapa b) comprende:
hidrogenación catalítica del compuesto (14) para dar el compuesto (16);
conversión del compuesto (16) en lactona (17); y
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
conversión del compuesto (17) en compuesto (15) por hidrogenación catalítica o por reacción de transferencia de hidrógeno.
7. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 6 en el que el compuesto (16) se convierte en lactona (17) por agregado de ácido acético y calentando a una temperatura en el intervalo desde 0ºC hasta 120ºC.
8. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 6 en el que el compuesto (14) se convierte directamente en lactona (17) por reducción con borohidruro de sodio.
9. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 4 en el que el catalizador es Pd sobre carbón.
10. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7 en el que la reacción de transferencia de hidrógeno comprende el uso de un donante de hidrógeno seleccionado de éteres cíclicos, ciclohexeno, ciclohexadieno, metilciclohexeno, limoneno, dipenteno, menteno, hidrazina, ácido fosfínico y derivados, indolina, ácido ascórbico, ácido fórmico y las sales de sodio o amonio del mismo, alcoholes secundarios.
11. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 10 en el que el donante de hidrógeno es formato de amonio.
12. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 1, en el que la etapa c) cristalización se lleva a cabo en una mezcla de acetona y ácido acético, como solvente.
13. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 1 en el que las etapas a) y b) se llevan a cabo en un solvente seleccionado de tolueno, diclorometano, acetato de etilo, éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetilformamida, ciclohexano, metanol y acetona, y la etapa d) se lleva a cabo en un solvente seleccionado de tolueno, diclorometano, acetato de etilo, éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetilformamida, ciclohexano y acetona.
14. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 13, en el que el solvente es tolueno.
15. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 1 en el que la etapa d) se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (15) con carbonildiimidazol y etanol.
16. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 en el que el compuesto (16) en el que R es etilo se trata con carbonildiimidazol para dar etil 3-(1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-2-oxo-6-fenil-[1,3]oxazinan-4-carboxilato (20)
19
que se somete a reducción catalítica para dar el compuesto (12).
17. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que las reducciones catalíticas o reacciones de transferencia de hidrógeno se llevan a cabo en presencia de Pd, Pt, Rh, Ru, Cu, sobre un soporte seleccionado de carbón, alúmina, sulfato de bario, carbonato de calcio.
18. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 16, en el que la reducción catalítica se lleva a cabo sin aislar el compuesto (20).
19. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
20 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
23
ES03722548T 2002-05-03 2003-04-25 Procedimiento para la preparacion de clorhidrato de benazepril. Expired - Lifetime ES2266811T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI02A0934 2002-05-03
IT2002MI000934A ITMI20020934A1 (it) 2002-05-03 2002-05-03 Processo per la sintesi di benazepril cloridrato

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2266811T3 true ES2266811T3 (es) 2007-03-01

Family

ID=11449821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03722548T Expired - Lifetime ES2266811T3 (es) 2002-05-03 2003-04-25 Procedimiento para la preparacion de clorhidrato de benazepril.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6979736B2 (es)
EP (1) EP1501516B1 (es)
JP (1) JP2005531545A (es)
KR (1) KR20040107514A (es)
CN (1) CN1286817C (es)
AT (1) ATE330612T1 (es)
AU (1) AU2003229729A1 (es)
CA (1) CA2484585A1 (es)
DE (1) DE60306361T2 (es)
ES (1) ES2266811T3 (es)
IT (1) ITMI20020934A1 (es)
MX (1) MXPA04010774A (es)
PL (1) PL373083A1 (es)
PT (1) PT1501516E (es)
WO (1) WO2003092698A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2550319T3 (es) * 2010-09-28 2015-11-06 Radius Health, Inc Moduladores selectivos del receptor de andrógenos
CN103012267B (zh) * 2012-10-11 2015-02-25 浙江大学 盐酸贝那普利结晶型物及其制备方法
CN105061312B (zh) * 2015-07-17 2017-12-12 惠州信立泰药业有限公司 一种改进的盐酸贝那普利的制备方法及含有该盐酸贝那普利的药物组合物
CN113292495B (zh) * 2021-06-18 2022-09-13 迪嘉药业集团有限公司 一种 (s)-氨基化合物的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4410520A (en) * 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
US4785089A (en) 1985-06-13 1988-11-15 Ciba-Geigy Corporation Novel sulfonic acid esters and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
PT1501516E (pt) 2006-08-31
CN1286817C (zh) 2006-11-29
US6979736B2 (en) 2005-12-27
JP2005531545A (ja) 2005-10-20
CA2484585A1 (en) 2003-11-13
ATE330612T1 (de) 2006-07-15
EP1501516A1 (en) 2005-02-02
DE60306361D1 (de) 2006-08-03
KR20040107514A (ko) 2004-12-20
US20050203294A1 (en) 2005-09-15
DE60306361T2 (de) 2007-07-05
WO2003092698A1 (en) 2003-11-13
PL373083A1 (en) 2005-08-08
EP1501516B1 (en) 2006-06-21
AU2003229729A1 (en) 2003-11-17
ITMI20020934A1 (it) 2003-11-03
MXPA04010774A (es) 2005-07-05
ITMI20020934A0 (it) 2002-05-03
CN1649594A (zh) 2005-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2296131T3 (es) Procedimiento para la preparacion de 1-(2s,3s)-2-bencidril-n-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina.
WO2015010436A1 (zh) 一种Carfilzomib中间体及其制备方法和制备Carfilzomib的方法
JPH04134077A (ja) イソオキサゾール化合物
EP0340064A1 (fr) Benzodiazépines, leur procédé et intermédiaires de préparation et leurs applications en thérapeutique
JP2003171365A (ja) モナティン類及びその製造中間体の製造方法並びに新規中間体
FR2460291A1 (fr) Nouveaux tripeptides agissant sur le systeme nerveux central et leur procede de preparation
SK22793A3 (en) New process for preparimg formoterol and related compounds
WO2015037460A1 (ja) 光学活性な３－（ビフェニル－４－イル）－２－［（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－１－オールの製造方法
KR20040023673A (ko) (2Ｓ, 3ａＳ,7ａＳ)-1-[(Ｓ)-알라닐]-옥타히드로-1Ｈ-인돌-2-카르복실산유도체의 신규한 합성 방법 및 페린도프릴 합성에서의이의 용도
ES2266811T3 (es) Procedimiento para la preparacion de clorhidrato de benazepril.
Yuste et al. Synthesis of enantiomerically pure 2-amino alcohols from amino acids mediated by sulfoxides
EP0309324A1 (fr) Procédé de synthèse d'alpha amino N alkyles et de leurs esters. Application à la synthèse de carboxyalkyl dipeptides
ES2287114T3 (es) Procedimiento de sintesis de esteres de n-((s)-1-carboxibutil)-(s)-alanina y su aplicacion en la sintesis de perindopril.
Kremminger et al. Asymmetric synthesis of unsaturated and bis-hydroxylated (S, S)-2, 7-diaminosuberic acid derivatives
MXPA05006851A (es) 1-alquil-3-aminoindazolas.
BG107234A (bg) Нов метод за синтез на естери на n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)- аланин и приложението му при синтеза на периндоприл
US20040260100A1 (en) Process for preparing 2-methylpyrrolidine and specific enantiomers thereof
WO2012165607A1 (ja) プロリン化合物の製造方法
KR100743617B1 (ko) 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법
EP1926709A1 (en) Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity
BG64050B1 (bg) Метод за получаване на аминопроизводни на алкилоксифуранон, съединения, получени по този метод, и тяхното използване
Cativiela et al. A chiral hydrazone derived from d-glyceraldehyde: a convenient starting material for the stereoselective synthesis of α-hydrazino acids
KR20010023730A (ko) 입체이성 인돌 화합물, 그 제조방법 및 용도
WO1988000941A1 (en) ASYMETRIC SYNTHESIS OF ENANTIOMERICALLY PURE MONOCLYCLIC beta-LACTAM INTERMEDIATES
ES2240926T3 (es) Procedimiento de sintesis de n-((s)-1-(etoxicarbonil)butil)-(s)-alanina y su utilizacion en la sintesis de perindopril.