MXPA04010774A - Un procedimiento para la preparacion de clorhidrato de benazepril. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la preparacion de clorhidrato de benazepril (2)(ver formula 2)que inicia a partir del aducto de Michael, obtenido al hacer reaccionar los compuestos de formula (11) y (13), como de define en la descripcion.

Description

UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE CLORHIDRATO DE BENAZEPRIL CAMPO DE LA INVENCION 5 La presente invención se refiere a agentes antihipertensivos, en particular inhibidores de ACE.

TECNICA ANTECEDENTE 0 Benazepnl (1 ), principalmente ácido [S-(R*,R*)]3-[[1 - (etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-amino]2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -H-1-benzazepin- 1 -acético] es un compuesto antihipertensivo que pertenece a la clase de inhibidores de ACE, que son compuestos que inhiben la enzima convertidora :5 de angiotensina. Benazepril generalmente se emplea en terapia en forma de - ~— :clorhidrato:(2)." 0 La preparación de benazepril que se describe en US 4,410,520 y J. Med. Chem. 1985, 28, 151 1-1516, que se reporta en el esquema 1 , implica la aminación reductiva de etil 2-oxo-4-fenil butirato (3) con (3S)-3-amino-1-carboximetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (4) que se promueve por cianoborohidruro de sodio. Los dos isómeros de benazepril resultantes se obtienen en una relación diastereomérica 7:3. Después del tratamiento con gas de ácido clorhídrico y recristalización, el clorhidrato se aisla en una relación de diastereomérica 95:5 y un rendimiento al 25%. El inconveniente principal de este método es que requiere el uso de cianoborohidruro de sodio, que es un reactivo tóxico, y además provee al clorhidrato en una relación diastereomérica muy baja para comercializarse.

ESQUEMA 1 US 4,410,520 describe otros métodos para la preparación de benazepril, como se reporta en el esquema 2, que sin embargo hace uso de precursores difíciles de obtener y provee mezclas diastereoméricas difíciles de separar.

ESQUEMA 2 Un método alternativo a los reportados anteriormente se describe en EP 206993. Esto implica la sustitución nucleófila de (3S)-3-amino- 1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (1 1 ), utilizando N-metilmorfolina como solvente/reactivo, en el etil (2R)-2-(4- nitrobenzensulfonilo)-4-fenil butirato (10) de substrato quiral que a su vez se prepara iniciando desde etil 2-oxo-4-fenil butirato (3), mediante hidrogenación estereoselectiva en presencia de bases quirales (por ejemplo cinconidina) (esquema 3), cuyo paso hace todo el procedimiento algo complejo. La reacción entre los compuestos (10) y (1 1 ) se lleva a cabo a 80°C durante más de 6 horas. El tratamiento con gas de ácido clorhídrico y precipitación con etilacetato directamente produce clorhidrato de benazepril en una reacción diastereomérica S,S:R,S = 99.7:0.3.

DESCRIPCION DETALLA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de clorhidrato de benazepril, reportado en el esquema 4, que hace uso de (3S)-3-amino-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzazepin-2-ona (1 1 ), como un precursor. El procedimiento comprende los siguientes pasos: (a) hacer reaccionar (3S)-3-amino-1 -t-butoxicarbonilmetil-2, 3,4,5- tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (1 1 ) con éster de ácido 3-benzoil acrílico (13) para dar el aducto Michael correspondiente (14); (b) transformar el aducto (14) para dar 3-[[1-(carboxi)-3-fenil- propil]-amino]-1 -t-butoxicarbonilmetil-2, 3,4, 5-tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (15); (c) cristalizar el isómero S,S del compuesto (15); (d) esterificar el compuesto (15) par dar 3-[[1-(etoxicarbon¡l)-3- -=-- fenil-propil]amino]-1 -t-butoxicarbl5ñ¡lm^ ona (12); (e) tratar el compuesto (12) con gas de ácido clorhídrico para dar el clorhidrato de benazepril.

ESQUEMA 4 En los compuestos de fórmula (13) y (14) R es un grupo alquilo de :Ct-C^recto a;ramifica lo"a urr grúpó'bericild.' El paso a) se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto (1 1 ) con compuestos (13) en cantidades molares que oscilan de 0.5 a 2, preferiblemente de 0.9 a 1.1 , en solventes orgánicos seleccionados por ejemplo de solventes aromáticos, preferiblemente tolueno, solventes clorados, preferiblemente diclorometano, ásteres, preferiblemente etilacetato, éteres, preferiblemente dietiléter y tetrahidrofurano, solvente aprótico dipolar, preferiblemente dimetilformamida, solventes alifáticos, preferiblemente ciclohexano, alcoholes, preferiblemente metanol, cetonas, preferiblemente acetona. De acuerdo con modalidades preferidas de la invención, la reacción se lleva a cabo en un tolueno o en un etilacetato, más preferiblemente en tolueno. La reacción se lleva a cabo a temperaturas que oscilan de -10°C a 80°C, preferiblemente de 0°C a 25°C. Los compuestos (14) se obtienen en altos rendimientos y consisten en una mezcla de dos diastereómeros S,S y S,R, en una relación que depende principalmente del solvente utilizado, como se reporta en el cuadro 1 para el compuesto (14a), en donde R es etilo (obtenido en un rendimiento superior al 95%). Los mejores resultados se obtienen con solventes polares tales como tolueno.

CUADRO 1 Correspondencia entre una relación solvente-(14a) diastereómero El aducto de Michael (14) es un compuesto novedoso y también parte de la presente invención.

La transformación del paso b) se lleva a cabo de la siguiente manera: b1 ) El compuesto (14) se hidrogena en el mismo solvente como se utiliza para el paso a) en presencia de un catalizador seleccionado por 5 ejemplo de Pd, Pt, Rh, Ru, Cu, en cantidades molares que oscilan de 0.01 a 1 , preferiblemente de 0.01 a 0.1 , en soportes seleccionados por ejemplo de carbón vegetal, alúmina, sulfato de bario, carbonato de calcio, a temperaturas que oscilan de -10°C a 80°C, preferiblemente de 0°C a 30°C, en una presión de hidrógeno que oscila de 1 atm a 40 atm, preferiblemente de 2 atm a 10 0 atm, para dar un compuesto de fórmula (16), en donde R tiene los significados como se definieron anteriormente (esquema 5). De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, la reacción se lleva a cabo sin aislar el compuesto (14), utilizando etilacetato o tolueno como solvente, preferiblemente tolueno, y Pd en carbón vegetal como catalizador. 5 -r- — - - - ---- - ¦ - - ¦¦ " ESQUEMA 5" ~ " ' ~~ ' El intermediario resultante (16) consiste en una mezcla de cuatro diastereómeros (SSS, SRS, SSR, SRR); este compuesto también es novedoso y forma parte de la invención. La transformación en (15) se completa preferiblemente sin aislar 5 el compuesto (16), pero tratando la mezcla de la reacción anterior con un mineral o ácido orgánico y llevando a cabo la reducción catalítica como se describió anteriormente. El ácido mineral preferiblemente es ácido sulfúrico mientras que el ácido orgánico preferiblemente se selecciona de ácido acético, ácido trifluroacético, ácido metansulfónico y ácido toluensulfónico, 10 más preferiblemente ácido acético. b2) El compuesto (14) es hidrogenado al compuesto (16) como se describe en b1. El catalizador se separa por filtración, posteriormente la solución que contiene (16) se agrega al ácido acético en relaciones molares que oscilan de 0.1 a 100 con respecto a (16) y se deja reaccionar a 15 temperaturas que oscilan de 0 a 120°C, preferiblemente de 15 a 60°C. La _____ ^-lactona-resultante. (17) es un-compuesto novéciosb y también es parte"de" la presente invención.

ESQUEMA 6 De igual manera al compuesto de origen (16), el compuesto (17) consiste en una mezcla diastereomérica (SSS, SSR, SRR, SRS). La transformación de (17) en (15) puede llevarse a cabo mediante hidrogenación catalítica-bajo1as"mismás" co1i¾icione^~como se utilizan para transformar (14 en (16) o mediante reacción de "transferencia de hidrógeno". Los donadores de hidrógeno particularmente útiles son éteres cíclicos, ciclohexeno, ciclohexadieno, metilciclohexeno, limoneno, dipenteno, menteno, hidrazina, ácido fosfínico y derivados, indolina, ácido ascórbico, ácido fórmico y las sales de sodio o amonio de los mismos, alcoholes secundarios tales como isopropanol, en relaciones molares de 1.5 a 50, preferiblemente de 1.5 a 10.

El uso de ciclohexeno en relaciones molares de 1 .5 a 3 o formiato de amonio en relaciones molares de 1 a 4 se prefieren, en particular la última. b3) El compuesto (14) se trata con borohidruro de sodio en relaciones molares de 0.25 a 5, preferiblemente de 0.5 a 1.5, a temperaturas de 0 a 80°C, preferiblemente de 10 a 30°C. Si es necesario, puede disolverse borohidruro de sodio mediante la adición de metanol como cosolvente, o el reactivo puede disolverse en una solución 0.1 M NaOH, subsecuentemente añadiendo un catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de tetrabutilamonio. Esta reacción proporciona directamente lactona (17), que se transforma en (15) como se describe en b2 (esquema 7).

ESQUEMA 7 El compuesto resultante (15), que consiste en una mezcla diastereomérica S,S y S,R, se cristaliza (paso c) mediante tratamiento con un solvente orgánico seleccionado de un solvente aromático, preferiblemente tolueno, un solvente clorado, preferiblemente diclorometano, un éster, preferiblemente etilacetato, un éter, preferiblemente éter dietílico y tetrahidrofurano, un solvente aprótico dipolar, preferiblemente dimetilformamida, un solvente alifático, preferiblemente ciclohexano, un alcohol, preferiblemente metanol o isopropanol, una cetona, preferiblemente acetona, o una mezcla de los mismos, ya sea solos o con ácido acético, más preferiblemente con diclorometano, metanol, o isopropanol o una mezcla de acetona y ácido acético glacial; y de este modo se enriquece en el isómero S,S (la relación S,S:S,R superior a 95:5). El paso d) se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (15) con carbonildiimidazol en cantidades molares que oscilan de 0.5 a 2, preferiblemente de 0.9 a 1.2, en uno de los mismos solventes como se indica para el paso a) salvo alcoholes, a temperaturas que oscilan de -10°C a 80°C, preferiblemente de 0°C a 25°C. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, el solvente es tolueno. La reacción del compuesto (15) con carbonildiimidazol proporciona dos especies reactivas (esquema 8). Un pequeño porcentaje consiste en imidazolida (18), que generalmente se obtiene mediante reacción de carbonildiimidazol con un ácido carboxílico, mientras la parte principal consiste^ en" el colñipuesto heterocíclico activado (19), como se evidencia mediante HPLC y análisis de RMN de la mezcla.

ESQUEMA 8 15 Después de terminar la conversión del compuesto (15) en las --= — dos-especies reactivasrse añade- étañol a la mezcla de reacción "que se deja bajo agitación hasta completar la desaparición de los intermediarios (18) y (19) (análisis HPLC y RMN). Después de la evaporación de los solventes a presión reducida, el residuo se recoge con el mismo solvente de reacción, 20 posteriormente se lava con agua y la fase orgánica se evapora hasta secarse. El crudo resultante se somete al paso subsiguiente. El paso e) se lleva a cabo con métodos conocidos. Preferiblemente, el crudo del paso d) se disuelve en etilacetato y el gas de ácido clorhídrico se burbujea en el mismo a temperaturas que oscilan de -10 a 10°C. Después de terminar la precipitación de clorhidrato de benazepril, el ácido clorhídrico residual se remueve con métodos convencionales, después de eso el producto se cristaliza de acetona. El clorhidrato de benazepril se obtiene con pureza diastereomérica por arriba del 99%. El procedimiento de la presente invención puede también llevarse a cabo convenientemente haciendo reaccionar directamente el intermediario de fórmula (16) en donde R es etilo (16a), obtenido como se describe en b1 o en b2, con carbonildiimidazol, en uno de los solventes seleccionados de aquellos como se indica en el paso d), para dar etil 3-(1 -t- butoxicarbonilmetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-3-il)-2-oxo-6- fenil-[1 ,3]oxazinan-4-carboxilato (20), como una mezcla de cuatro diastereómeros posibles (SSS, SSR, SRS, SRR). El compuesto (20) es un compuesto novedoso y forma parte de la presente invención. De acuerdo con esta variación, que se ilustra en el esquema 9, el paso e) comprende reacción — -con;carbonildiimidazoi;"pó^tério7rñente"hidrogen compuesto (20) bajo las mismas condiciones como se indica para el paso b) para dar el compuesto (12) como una mezcla diastereomérica S,S y S,R. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, el paso d) se lleva a cabo sin aislar el compuesto (16a), pero separando por filtración el catalizador de la mezcla de reacción y agregando carbonildiimidazol. En forma análoga, el compuesto (20) no se aisla de la mezcla y, después de la adición del catalizador, se somete directamente a hidrogenación catalítica.

ESQUEMA 9 Después, el paso (f) se lleva a cabo como se describe anteriormente. La invención se ilustra con mayor detalle mediante los siguientes — ejemplos. " --- --- - ~ - - EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de 3-f [1 -(carboxi)-3-fenil-propil]amino]-1 -t-butoxi- carbonilmetil-2.3.4-5-tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (15) Se añade gota a gota etil 3-benzoilacrilato (13a) (55.6 g, 272 mmoles) en una solución de (3S)-3-amino-1 -t-butoxicarbonilmetil-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (1 1 ) (66.2 g, 228 mmoles) en 200 ml de etilacetato, a temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla resultante se deja bajo agitación durante 18 horas, se agrega con 10% Pd-C (26 g, 22 mmoles) se hidrogena a 3 atm durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción, 200 ml de ácido acético se agregan y la mezcla se hidrogena durante 18 horas adicionales a 3 atm y a temperatura ambiente. Después de este tiempo, el catalizador se separa por filtración a través de Celite y;la~mezcla de solventé sé evapora hasta sécárserel résiduo se recoge en diclorometano (200 ml) y el precipitado resultante se filtra, se lava con 20 ml de diclorometano y se seca para dar 3-[[1-(carboxi-3-fenil-propil]amino]-1-t-butoxicarbonilmetil-2,3,4-5-tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (15) (36 g, rendimiento: 32%). 1H RMN (CDCI3, d en ppm): 1 .42 (s, 9H), 2.03 (m, 3H), 2.38 (m, 1 H), 2.57 (dd, 1 H), 2.75 (m, 2H), 3.07 (t, 1 H), 3.23 (m, 2H), 4.32 (d, 1 H), 4.57 (d, H), 7.05-7.40 (aromáticos, 9H).

EJEMPLO 2 Preparación de 3-[[1 -(carboxi)-3-fenil-propil1amino1-1 -t- butoxicarbon¡lmetil-2.3.4.5-tetrahidrO'1 H-benzazepin-2-ona (15) 5 Se añade gota a gota etil 3-benzoilacrilato (13a) (55.6 g, 272 mmoles) en una solución de (3S)-3-amino-1-t-butoxicarbonilmet¡l-2, 3,4,5- tetrah¡dro- H-benzazepin-2-ona (1 1 ) (66.2 g, 228 mmoles) en 200 mi de tolueno, temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla resultante se deja bajo agitación durante 18 horas, se agrega con 10% Pd-C (26 g, 22 mmoles) y se 10 hidrogena a 3 atm durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción, 200 mi de ácido acético se agregan y la mezcla se hidrogena durante 18 horas adicionales, a 3 atm a temperatura ambiente, después de eso el catalizador se separa por filtración a través de Celite y la mezcla de solvente se evapora hasta secarse. El residuo se recoge con 15 isopropanol (500 mi) y el precipitado resultante se filtra, se lava con 20 mi de -=¦ diclorometano-y- se seca' pará ~ _lár~3-[[1-(cá^ butoxicarbonilmetil-2,3,4-5-tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (15) (58.5 g, rendimiento: 52%).

EJEMPLO 3 Preparación de 3-[[1 -(carboxi)-3-fenil-propil]amino]-1-t- butoxicarbonilmetil-2.3,4,5-tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (15) Se añade gota a gota etil 3-benzoilacrilato (13a) (55.6 g, 272 mmoles) en una solución de (3S)-3-amino-1 -t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona ( 1 ) (66.2 g, 228 mmoles) en 200 mi de tolueno, a temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla resultante se deja bajo agitación durante 18 horas, posteriormente se agrega con 10% Pd-C (26 g, 22 mmoles) y se hidrogena a 3 atm durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción el catalizador se separa por filtración a través de Celite, se agregan 50 mi de ácido acético y la mezcla de solvente se evapora para dar una temperatura de caldera de 1 10-120°C. El residuo se recoge en 200 mi de tolueno, 50 mi de ácido acético posteriormente se agregan ciclohexeno (50 mi) y 10% Pd-C (26 g, 22 mmoles). La mezcla de reacción-se -calienta"a-80-C;durante-18"hórásrdés^ués délo cual sé separa por filtración el catalizador a través de Celite y los solventes se separan por evaporación. El residuo se recoge con isopropanol (500 mi) y el precipitado resultante se filtra, se lava con 20 mi de isopropanol y se seca para dar 3-[[1-(carboxi)-3-fenil-propil]amino]-1 -t-butoxicarbonilmetil-2,3,4-5-tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (15) (60.7 g, rendimiento: 54%).

EJEMPLO 4 Preparación de 3-[[1-(carboxi)-3-fenil-propil]amino]-1-t- butoxicarbonilmetil-2.3.4.5-tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (15) Se añade gota a gota etil 3-benzoilacrilato (13a) (55.6 g, 272 mmoles) en una solución de (SS^S-amino-l-t-butoxicarbonilmetil^.SAS- tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (1 1 ) (66.2 g, 228 mmoles) en 200 ml de tolueno, a temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla resultante se deja bajo agitación durante 18 horas, posteriormente una solución de borohidruro de sodio (28 mmoles 8.6 g) y cloruro de tetrabutilamonio (5.0 g) en 50 ml de 0.1 M NaOH se añade y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La fase acuosa se separa, 50 ml de ácido acético se agregan a la fase orgánica y la mezcla se deja bajo agitación durante 30', posteriormente se agrega con 10% Pd-C (26 g, 22 mmoles) y formiato de amonio (456 moles, 33.3 g) y se deja bajo agitación durante 4 horas. Después de esto, el mi de agua se agregan. El precipitado resultante se filtra, se lava con 20 ml de isopropanol y se seca para dar 3-[[1-(carboxi)-3-fenil-propil]amino]-1-t-butoxicarbonilmetil- 2,3,4-5-tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (15) (53.9 g, rendimiento: 48%).

EJEMPLO 5 Preparación de cloruro de benazepril (2) 25 g (55.2 mmoles) de 3-[[1 -(carboxi)-3-fenil-propil]amino]-1 -t-butoxicarbonilmetil-2,3,4-5-tetrahidro-1 H-ben2a2epin-2-ona (15) se suspenden en 250 mi de tolueno y se agrega con carbonildiimidazol (10.74 g, 66.2 mmoles). La mezcla de deja bajo agitación durante 2 horas, posteriormente 100 mi de etanol se agregan. Después de hacer reaccionar durante 4 horas, los solventes se separan por evaporación y el residuo se recoge con 300 mi de tolueno y 100 mi de agua. Las fases se separan y la fase orgánica se lava dos veces con agua. El tolueno posteriormente se separa por evaporación y la mezcla se recoge con 75 mi de etilacetato, se enfría a 10°C y gas de HCI se burbujea en el mismo. Después de precipitar el producto, aproximadamente 2/3 del solvente se separa por destilación dos veces, agregando cada vez solvente nuevo para remover el HCI residual, posteriormente la mezcla se diluye con 75'ml-de acetonafse"erifna'ra r10oC^rse" filtra, para" obtener 2 .4 g del producto (rendimiento al 84%). 1H RMN (D20, d en ppm): 1.02 (t, 3H), 2.17 (m, 3H), 2.43 (m, 1 H), 2.61 (m, 3H), 2.97 (m, 1 H), 3.77 (m, 2H), 3.97 (q, 2H), 4.36 (d, 1 H), 4.57 (d, 1 H), 7.05-7.35 (aromáticos, 9H).

EJEMPLO 6 Preparación de clorhidrato de benazepril (2) Se añade gota a gota etil 3-benzoilacrilato (13a) (55.6 g, 272 mmoles) en una solución de (3S)-3-amino-1 -t-butoxicarbonilmetil-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (1 1 ) (66.2 g, 227 mmoles) en 200 ml de tolueno, a temperatura ambiente en 1 horas. La mezcla resultante se deja bajo agitación durante 18 horas, posteriormente se agrega con 0% Pd-C (26 g, 22 mmoles) y se hidrogena a 3 atm durante 18 horas a temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración y carbonildiimidazol (272 mmoles, 44.2 g) se agrega. Después de hacer reaccionar durante 4 horas la mezcla se lava 3 veces con 100 ml de agua, se agrega de nueva cuenta con 10% Pd-C (26 g, 22 mmoles) y se hidrogena a 1 atm durante 18 horas a temperatura ambiente. Después que el catalizador se separa por filtración, el solvente se separa por evaporación y el residuo se recoge con 240 ml de etilacetato, se enfría a 10°C y se -burbujea -gas de HC en el- mismo-"pára : colrñplétarlá"^ecipitación del " producto. Aproximadamente 2/3 se separan por destilación dos veces, agregando cada vez solvente nuevo para remover el HCI residual. La mezcla entonces se diluye con 75 ml de acetona, se enfría a 10°C y se filtra, para obtener 32 g del producto (31 % de rendimiento). 1H RMN (D20, d en ppm): 1 .02 (t, 3H), 2.17 (m, 3H), 2.43 (m, 1 H), 2.61 (m, 3H), 2.97 (m, 1 H), 3.77 (m, 2H), 3.97 (q, 2H), 4.36 (d, 1 H), 4.57 (d, 1 H), 7.05-7.35 (aromáticos, 9H).

EJEMPLO 7 Preparación de 3-[[1 -(etoxicarbonil)-3-oxo-3-fenil-propil]-amino]-1 -t-butil- oxicarbonilmetil-2.3.4.5-tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (14) 5 Se añade gota a gota etil 3-benzoilacrilato (13a) (55.6 g, 272 mmoles) en una solución de (3S)-3-amino-1-t-butoxicarbon¡lmetil-2, 3,4,5- tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (1 1 ) (66.2 g, 227 mmoles) en 200 mi de tolueno, a temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla resultante se deja bajo agitación durante 18 horas, posteriormente el solvente se separa por 10 evaporación y el residuo se purifica mediante cromatografía (eluyente hexano- etilacetato 7:3). Se aislan dos productos isoméricos. Isómero 1 (se eluye primero), producto menor (SR): 1H RMN (CDCI3, d en ppm): 1.17 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1 .92 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 2.55 (dd, 1 H), 3.32 (m, 4H), 3.72 (t, 1 H), 4.08 (q, 2H), 4.23 5 (d, 1 H), 4.66 (d, 1 H), 7.05-8.00 (aromáticos, 9H). --- -- · - · Isómero 2 (se el úye "segundó lugar), producto principal (SS): 1H RMN (CDCI3, d en ppm): 1.05 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.98 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 2.57 (dd, 1 H), 3.35 (m, 4H), 3.64 (t, 1 H), 4.02 (q, 2H), 4.24 (d, 1 H), 4.53 (d, 1 H), 7.05-8.00 (aromáticos, 9H).

EJEMPLO 8 Preparación de 3-[[1 -(etoxicarbonil)-3-hidroxi-3-fenil-propil1-amino]-1 -t- butiloxicarbonilmetil-2.3,4.5-tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (16) Se añade gota a gota etil 3-benzoilacrilato (13a) (55.6 g, 250 mmoles) en una solución de (3S)-3-amino-1 -t-butoxicarbonilmetil-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (1 1 ) (66.2 g, 227 mmoles) en 200 ml de tolueno, a temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla resultante se deja bajo agitación durante 18 horas, posteriormente se agrega con 10% Pd-C (26 g, 22 mmoles) y se hidrogena a 3 atm durante 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se separa por evaporación y el residuo se purifica mediante cromatografía (eluyente: hexano-etilacetato 7:3). Una mezcla de productos isoméricos se aisla. 1H RMN (CDCI3, d en ppm): 1.03-1.32 (m, 3H), 1.40 (m, 9H), 1.73-1.93 (m, 1 H), 1.95-2.15 (m, 1 H), 2.38-2.63 (m, 2H), 3.18-3.43 (m 4H), :98-4:12"(mr= 2H)r 4.25-4.60 (m, 2H) 4:68-5.20 (m, ? ?), 7'.05-7.'4?' (aromáticos, 9H).

EJEMPLO 9 Preparación de etil 3-(1 -t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-2.3.4.5-tetrahidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)2-oxo-6-fenil-[1.3]oxazinan-4-carboxilato (20) 5 Se añade gota a gota etil 3-benzoilacrilato (13a) (55.6 g, 250 mmoles) en una solución de (3S)-3-amino-1-t-butoxicarbonilmetil-2, 3,4,5- tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (1 1 ) (66.2 g, 227 mmoles) en 200 mi de tolueno, a temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla resultante se deja bajo agitación durante 18 horas, posteriormente se agrega con 10% Pd-C (26 g, 22 10 mmoles) y se hidrogena a 3 atm durante 18 horas a temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración y carbonildiimidazol (272.4 mmoles, 44.16 g) se agrega. Después de hacer reaccionar durante 4 horas la mezcla se lava 3 veces con 100 mi de agua. Después de terminar la reacción el solvente se separa por evaporación y el residuo se purifica mediante cromatografía 15 (eluyente: hexano-etilacetato 7:3). Se aisla una mezcla de productos _ r —isqmériCOS. — — — - ---- - ~ . ----- - -r~ 1H RMN (CDCI3, d en ppm): 1.03-1.32 (m, 3H), 1 .40 (m, 9H), 1.83-2.40 (m, 5H), 3.05-3.37 (m 3H), 3.95-4.08 (m, 2H), 4.17-4.62 (m, 2H), 5.90-6.20 (m, 1 H), 7.05-7.40 (aromáticos, 9H).

EJEMPLO 10 Preparación de éster tert butílico de ácido [2-oxo-3-(2-oxo-5-fenil- tetrahidro-furan-3-ilamino)-2.3.4.5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -il-acético OI) 5 Se añade gota a gota etil 3-benzoilacrilato (13a) (55.6 g, 250 mmoles) en una solución de (3S)-3-amino-1-t-butoxicarbonilmetil-2, 3,4,5- tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (1 1 ) (66.2 g, 227 mmoles) en 200 mi de tolueno, a temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla resultante se deja bajo 10 agitación durante 18 horas, posteriormente se agrega con 10% Pd-C (26 g, 22 mmoles) y se hidrogena a 3 atm durante 18 h a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción, el catalizador se separa por filtración, 50 mi de ácido acético se agregan y los volátiles se separan por destilación a 110- 20X de temperatura interna. 15 El residuo se purifica mediante cromatografía (eluyente: hexano- -_- ---.-etilacetato;.7.3) para-obtener una mezcla-de-productos isoméricos"- ~ " " 1H RMN (CDCI3, d en ppm): 1 .45 (m, 9H), 1.82-2.15 (m, 2H), 2.41-2.63 (m, 3H), 3.18-3.43 (m 1 H), 3.18-3.95 (m, 2H), 4.25-4.60 (m, 2H), 5.15-5.70 (m, 1 H), 7.05-7.40 (aromáticos, 9H).

EJEMPLO 11 Preparación de 3-[f1 -(carboxi)-3-fenil-propil1amino]-1-t- butoxicarbonilmetil-2.3.4-5-tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona ( 5) 5 Se añade gota a gota etil 3-benzoilacrilato (13a) (55.6 g, 272 mmoles) en una solución de (3S)-3-amino-1-t-butoxicarbonilmet¡l-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (1 1 ) (66.2 g, 228 mmoles) en 200 mi de tolueno, a temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla resultante se deja bajo agitación durante 18 horas, posteriormente se agrega con 10% Pd-C (26 g, 22 10 mmoles) y se hidrogena 3 atm durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción el catalizador se separa por filtración a través de Celite, 100 mi de ácido acético se agregan y la mezcla de solvente se hace reaccionar a 20-30°C durante 18 horas. Después de lactonización al compuesto (17) se agregan formiato de amonio (51.4 g, 816 mmoles) y 10% 15 Pd-C (26 g, 22 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 40DC durante 3 - , -^horas.-después-de-lo-cual- el catalizador se separa por "filtración a travésTdé^ Celite y se separan por evaporación los solventes. El residuo se recoge: con acetona (600 mi) y ácido acético (200 mi), se calienta hasta disolución y se enfría. El precipitado resultante se filtra, se lava con 80 mi de acetonel y se 0 seca para dar 3-[[1-(carboxi)-3-fenil-propil]amino]-1 -t-butoxicarbonilmetil- 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (15) (60.7 g, rendimiento: 54%).

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES procedimiento para la preparación de clorhidrato de benazepril (2), que comprende los siguientes pasos: a) hacer reaccionar (3S)-3-amino-1 -t-butoxocarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzazepin-2-ona (11 ) con un éster de ácido 3-benzoil acrílico (13) 13 en donde R es un grupo alquilo de C1-C6 recto o ramificado o un grupo bencilo, para dar un aducto de Michael de fórmula (14) en donde R tiene los significados como se definieron anteriormente; b) transformar el compuesto (14) en 3-[[1 -(etoxicarbonil)-3-hidroxi-3-fenil- propil]amino]-1 -t-butoxicarbonilmetil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-benzazepin-2-ona c) cristalizar del isómero S,S del compuesto (15); d) esterificar el compuesto (15) para dar 3-[[1-(etoxicarbonil)-3-fenil-propil]amino]-1-t-butoxicarbonilmetil- 2,3,4, 5-tetrah¡dro-1 H-benzazepin-2-ona (12); y e) tratar el compuesto (12) con gas de ácido clorhídrico para dar el clorhidrato de benazepril (2). 2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es etilo. 3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque el paso b) se lleva a cabo sin aislar el compuesto (14). 4. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el paso b) comprende: hidrogenación catalítica del compuesto (14) para dar un intermediario de fórmula (16) en donde R tiene los significados como se definieron anteriormente; e hidrogenación catalítica del compuesto (16) en presencia de un ácido mineral u orgánico para dar el compuesto ( 5). 5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el ácido mineral es ácido sulfúrico y el ácido orgánico es ácido acético. 6.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque el paso b) comprende: hidrogenación catalítica del compuesto (14) para dar el compuesto (16); conversión del compuesto (16) a lactona (17); y conversión del compuesto (17) al compuesto (15) mediante hidrogenación catalítica o mediante reacción de transferencia de hidrógeno. 7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizad0 además:porque^elrcompuesto- 16) se-convierte en lactona:(17) mediante la adición de ácido acético y calentamiento a una temperatura que oscila de 0°C a 120°C. 8.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el compuesto 14, se convierte directamente a lactona (17) mediante reducción con borohidruro de sodio. 9. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el catalizador es Pd soportado en carbón vegetal. 10. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado además porque la reacción de transferencia de hidrógeno comprende el uso de un donador de hidrógeno seleccionado de éteres cíclicos, ciclohexeno, ciclohexadieno, metilciciohexeno, limoneno, dipenteno, menteno, hidrazina, ácido fosfínico y derivados, indolina, ácido ascórbico, ácido fórmico y las sales de sodio o amonio de los mismos, alcoholes secundarios. 1 1 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el donador de hidrógeno es formiato de amonio. 12.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la cristalización del paso c) se lleva a cabo en una mezcla de acetona y ácido acético, como solvente. - -r=r=r- ¦- -13.--EI-procedimiento-de -conformidad-concia -reivindicación . T— caracterizado además porque los pasos a) y b) se llevan a cabo en un solvente seleccionado de tolueno, diclorometano, etilacetato, éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetilformamida, ciclohexano, metanol y acetona, y el paso d) se lleva a cabo en un solvente seleccionado de tolueno, diclorometano, etilacetato, éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetilformamida, ciclohexano y acetona. 14. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el solvente es tolueno. 15. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso d) se lleva acabo haciendo reaccionar el compuesto (15) con carbonildiimidazol y etanol. 16. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-7, caracterizado además porque el compuesto (16) en donde R es etilo se trata con carbonildiimidazol para dar etil 3-(1-t-butoxicarbonilmetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-3-il)-2-oxo-6-fenil-[1 ,3]oxazinan-4-carboxilato (20) 20 que se somete-a reducción catalítica para:dar-el:Compuesto-(12).- . - -- -- 17.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque las reducciones catalíticas o reacciones de transferencia de hidrógeno se llevan a cabo en presencia de un catalizador seleccionado de Pd, Pt, Rh, Ru, Cu en un soporte seleccionado de carbono, alúmina, sulfato de bario, carbonato de calcio. 18. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque la reducción catalítica se lleva a cabo sin aislar el compuesto (20). 19. - Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 20