DE2258257A1 - Citronensaeurederivate - Google Patents
CitronensaeurederivateInfo
- Publication number
- DE2258257A1 DE2258257A1 DE19722258257 DE2258257A DE2258257A1 DE 2258257 A1 DE2258257 A1 DE 2258257A1 DE 19722258257 DE19722258257 DE 19722258257 DE 2258257 A DE2258257 A DE 2258257A DE 2258257 A1 DE2258257 A1 DE 2258257A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- acid
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 22
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- -1 methanol or ethanol Chemical compound 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 5
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 3
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004146 ATP citrate synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000662 ATP citrate synthases Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- PSZDOEIIIJFCFE-UHFFFAOYSA-N Oleanolic alcohol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C PSZDOEIIIJFCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- UGUUDTWORXNLAK-UHFFFAOYSA-N azidoalcohol Chemical compound ON=[N+]=[N-] UGUUDTWORXNLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 2
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HTZRWCSRPTWJCT-UHFFFAOYSA-N erythrodiol Natural products CC1(C)CCC2(CO)CCC3C(CCC4C3(C)CCC5C(C)(C)C(O)CCC45C)C2C1 HTZRWCSRPTWJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical class [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- CEGRHPCDLKAHJD-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-propanetricarboxylic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)(C(O)=O)C(O)=O CEGRHPCDLKAHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010030844 2-methylcitrate synthase Proteins 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150002885 Avil gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071536 Citrate (Si)-synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000006732 Citrate synthase Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHUMVMFISPVTFJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;tetrachloromethane Chemical compound CC(O)=O.ClC(Cl)(Cl)Cl OHUMVMFISPVTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100228 acetyl coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L adenosine triphosphate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000004146 energy storage Methods 0.000 description 1
- PSZDOEIIIJFCFE-OSQDELBUSA-N erythrodiol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C PSZDOEIIIJFCFE-OSQDELBUSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N hydroxyformaldehyde Chemical compound O[14CH]=O BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- OFGGZGXWRWYORO-UHFFFAOYSA-N methanol;tetrachloromethane Chemical compound OC.ClC(Cl)(Cl)Cl OFGGZGXWRWYORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005476 soldering Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910000018 strontium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical group O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006491 synthase reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-HNQUOIGGSA-N trans-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C/C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-HNQUOIGGSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- RAPDQVFSIVBHOK-UHFFFAOYSA-N trimethyl propane-1,1,1-tricarboxylate Chemical compound COC(=O)C(CC)(C(=O)OC)C(=O)OC RAPDQVFSIVBHOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Or. Ing. A. νπη'1WVWIi ' 18, Nov. 1372
RAN 4039/28
F. HoiFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Citronensä-urederivate
Die vorliegende Erfindung "betrifft neue Verbindungen
der allgemeinen Formel'
CO2R
2 CH-.
•MH-X
HO-C-CH0-C-Y j 2 H
worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere
Alky!gruppe, X ein Wasserstoffatom und Y eine
Gruppe OR oder X und Y zusammen eine Sindung • avil sehen dem -Stickst off atom-und dem Kohlenstoff
atom darstellen, and ualse hiervon, nowie ein Verfahren zu deren Herstellung,
309823/1077
Dor Ausdruck "nieder Alkyl" bedeutet im Rahmen der vorliegenden
Erfindung geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise
Methyl, Aethyl, Hexy.l, Isopropyl, tert.-Butyl
und dergleichen. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet Phenyl oder Naphthyl, welche mit einem Substituenten aus der Gruppe
Halogen, beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy oder Nitro substituiert sein
können.
Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch
verwendbaren Salze hiervon, haben eine die R/ttsäuresynthei:e
hemmende Wirkung in "biologischen Systemen und können zur Behandlung
von Obesitas und zur Korrektur von Abnorrcalitäten
im Fettstoffwechsel verwendet werden.
Die nicht pharmazeutisch verwendbaren Salze können in
an sich bekannter Weise in Verbindungen der Formel I oder in pharmazeutisch verwendbaren Salze hiervon übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I umfassen Aminoalkohole
der Formel
CO0R
I l
CH-NH2
HO-C-CH0-GO0R
HO-C-CH0-GO0R
I 2 2
CO2R
worin R die obige Bedeutung hat, und die entsprechenden Lactame der Formel
CO0R
HO ^ C 0,Jt
CO^R
(Ib)
3 Π J 8 2 3 / 1 0 7 7
worin Il die oMge Bedeutung hat.
Das erfindungsgeiaässe Verfahren sekt Herstellung der
Verbindungen der obigen !Formel I und deren Salze ist dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
1 5 (ii)
2 2
worin R' eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
reduziert, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel
OCLH
2
2
eine erhaltene Verbindung der Formel
OH-IH0
HO-G-OH0-GO0R1 (Ia-2)
} 2 2
worin IV die obige Bedeutung oder ein Säureadditionssals hiervon, hydrolysiert, dass man
Herstellung einer Verbindung der
(Ib)
3 823/107
worin R die obige Bedeutung hat, eine erhaltene Verbindung der Formel
CO2R
CH-NH0
I 2 (Ia)
HO-C-CH2-CO2R
CO2R
worin R die obige Bedeutung hat,
oder ein Säureadditionssalz hiervon cyclisiert, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel
COJ*1
(Ib-2)
worin R1 die obige Bedeutung hat, eine erhaltene Verbindung der Formel
002H JH.
(Ib-I)
verestert, dass man zur Herstellung einer Verbindung der
Formel Ib-I eine erhaltene Verbindung der Formel Ib-2 verseift, dass man zur Herstellung eines optischen Antipoden
einer Verbindung der Formel I ein erhaltene Racemat in die optischen Antipoden auftrennt und den erwünschten Antipode
isoliert und dass man erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.
309823/ 1077
Das obige Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie ein Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen
der Formel II kann durch Reakt ions schema A veranschaulicht werden. Die auf diesem Schema dargestellten Verbindungen
können in zwei stereochemischaiFormen vorliegen, d.h. eine threo- und eine erythro-Form. Für eine ausführliche
Definition dieser stereochemischen Formen verweisen wir auf Cram et al., J. Amer. Chem. Soc, Band 74, Seite 5828 (1952)
und Prelog et al., Experientia, Band 12, Seite 81 (1956). Jede dieser stereochemischen Formen kann in Form eines
Racemats oder eines optischen Antipoden vorliegen. Die auf dem Reaktionsschema dargestellten Formeln umfassen somit
alle Isomere und antipodischen Formen der dargestellten Verbindungen.
309823/1077
Reaktionsschema A
(III)
(ID
CH-OX | /CH / 0^1 |
\ CH-N |
I HO-C-CH2-CO2R |
CO2R' | HO-C-CH0-CO0R' I 2 2 CO2R' |
CO0H } £ |
||
CH-M0 j *= |
||
HO-C-CH2-CO2H | ||
CO H 1^ | ||
/ | ||
N | ||
(IV) | ||
\ | ||
/ | ||
f Ia-I) | ||
(Ib-I)
(Ia-2)
HO-C-CH0-CO0R'
2 2
HO "CO2R"
(lb-2)
worin R' eine niedere Alkylgruppe und
X eine niedere Alkylsulfonyl oder Arylsulfony!gruppe
darstellt.
309823/1077
Die Reduktion eines Azidoalkohols der Formel II zum entsprechenden Aminoalkohol der Formel Ia-2 wird vorzugsweise
durch katalytische Hydrierung durchgeführt. Zweckmässig kann ein einen Metall enthaltenden Katalysator verwendet werden,
Beispiele von Metallen sind Palladium, P3sätin, Rhodium, Nickel und dergleichen. Der Katalysator kann mit oder ohne
einem Träger wie Kohlenstoff,Asbest, Bariumsulfat, Strontiumcärbonat
und dergleichen verwendet werden. Ein bevorzugter Katalysator ist Palladium auf Kohlenstoff. Die Reduktion kann
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, z.B. Methanol oder Aethanol, einem Aether, z.B.
Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Kohlenwasserstoff, z.B. Hexan oder Benzol und dergleichen durchgeführt werden. Bevorzugte
Lösungsmittel sind niedere Alkohole, z.B. Methanol oder Aethanol. Die Temperatur und der Druck, bei welcher die
Reaktion stattfindet sind nicht kritisch. Zweckmässig wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und
etwa 10092 und unter einem Druck zwischen 1 und 50 Atmosphären
durchgeführt. Zweckmässigerweise wird die Reaktion bei Raumtemperatur
und unter 3 Atmosphären durchgeführt. Die Hydrierung
kann in Gegenwart einer starken Säure, wie beispielsweise einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserst off säure durchgeführt werden. Ein
erhaltener Ester der Formel Ia-2 kann durch Hydrolyse in die entsprechende Säure der Formel Ia-I übergeführt werden.
Die Hydrolyse kann in einem wässrigen Medium in Gegenwart einer starken Säure oder einer starken Base durchgeführt
werden.
Die Verbindungen der Formel Ia-I und Ia-2 können durch
Cyclisierung in die entsprechenden Lactame der Formeln Ib-I und Ib~2 übergeführt werden. Diese Cyclisierung kann beispielsweise
durch Erhitzen eines freien Amins der Formel Ia-I oder Ia-2 in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Beispiele solcher Lösungsmittel sind Alkohole, z.B. Methanol oder Aethanol, Aether, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan,
3 0 98 2 3/1077
Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol und dergleichen. Zweckmässig wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 50 und 1000G
durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Für die Cyclisierung
des threo-Aminoalkohols hat die obige Methode den Nachteil,
dass ein Teil des threo-Aminoalkohols zum erythro-Aminoalkohol umgewandelt wird. Eine bevorzugte Cyclisierungsmethode
ist die Pyrolyse eines Säureadditionssalzes, z.B. des Hydro-r Chlorids, eines Aminoalcohols der Formel Ia. Vorzugsweise
wird das durch Hydrierung des Azids der Formel II in Gegenwart
einer Säure erhaltene Säureadditionssalz verwendet. Zweckmässig wird die Pyrolyse durch Erhitzen des Säureadditlonssalzes
oberhalb seines Schmelzpunktes durchgeführt. Ein hochsiedendes inertes organisches Lösungsmittel kann
als Verdünnungsmittel verwendet werden.
Die Lactame der Formel Ib-I können in an sich bekannter
Weise zu den Lactame der Formel Ib-2 verestert werden und die Lactame der Formel Ib-2 zu den Lactame der Formel Ib-I
verseift werden.
Optisch aktive Verbindungen der Formeln Ia und Ib können entweder ausgehend von optisch aktiven Verbindungen
der Formel II oder durch optische Auftrennung hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel Ia-2 können mittels
einer optisch aktiven Säure, z.B. eines Antipoden der Camphersulfonsäure, Weinsäure oder dergleichen aufgetrennt
werden. Die Lactame der Formel Ib-I können mittels einer optisch aktiven Base, z.B. Cinchonidin, ct-Methylbenzylainin
und dergleichen aufgetrennt werden.
Ein Azidoalkoholausgangsraaterial der Formel II kann ausgehend
von dan entsprechenden Sulfonylester der Formel III oder Epoxyd der Formel IV hergestellt werden.
309823/1077
Eine Verbindung der Formel III kann durch Behandlung
mit einem Alkalimetallazid, z.B. Natriumazid in eine Verbindung
der Formel II übergeführt werden. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise
einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, einem Keton, z.B. Aceton, einem organischen Amid, z.B. N,N-Dimethylformamid
und dergleichen durchgeführt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 1500C, vorzugsweise
zwischen etwa 50 und 1000C durchgeführt werden. Erstaunlicherweise erfolgt der Ersatz einer Sulfonyloxydgruppe
durch eine Azidgruppe unter Beibehaltung der stereochemischen Konfiguration. So wird beispielsweise ein threo-Mesylat
der Formel III in das entsprechende threo-Azid der Formel II übergeführt. Während dieser Reaktion- wird ein Epoxyd der
Formel IV als Zwischenprodukt erhalten. So wird beispielsweise ein threo-Mesylat der Formel III in ein erythro-Epoxyd der
Formel IV und dieses Epoxyd in ein threo-Azid der Formel II übergeführt. Das Epoxyd der Formel IV wird normalerweise
während der Reaktion nicht isoliert. Seine Gegenwart kann jedoch durch Spektralanalyse oder Chromatographie nachgewiesen
werden. Ein Azid der Formel II kann auch durch Umsetzung eines
Epoxyds der Formel IV mit einem Alkalimetallazid unter denselben Reaktionsbedingungen wie im obigen Verfahren beschrieben
wurde, hergestellt werden. Durch dieses Verfahren wird ein threo-Epoxyd in ein erythro-Azid und ein erythro-Epoxyd in
ein threo-Azid übergeführt.
Ein Epoxyd der Formel IV kann ausgehend von dem entsprechenden
Sulfonatester der Formel III durch Behandlung mit einer Base hergestellt v/erden. Beispiele solcher Basen sind,
■niedere Alkancarbonsäuresalze, beispielsweise Natriumacetat oder Natriumpropionat, Alkalirnetallhydroxyde, beispielsweise
Natriumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, beispielsweise Natriumcarbonat, Alkalimetallhydride, beispielsweise Natrium-.,-.,
3098.23/1077
hydrid usw. Reaktionstemperatur und Watur des Lösungsmittels
sind nicht kritisch und hängen von der Matur der verwendeten
Base ab. Beispiele von Lösungsmittel sind niedere Alkanole, beispielsweise Methanol oder Aethanol, Kohlenwasserstoffe,
beispielsweise Benzol oder Toluol und dergleichen. Wird ein Alkanol verwendet, so wird vorzugsweise ein Alkanol der
Formel R1OH,in welchem R1 dieselbe Bedeutung hat wie in der
Formel IV, sodass keine trans-Veresterung vorkommt. Wird eine
Base, welche stärker ist als ein Alkoxyd,verwendet, so wird
vorzugsweise die Reaktion in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Benzol oder "Oluol durchgeführt,
sodass keine Reaktion zwischen der Base and dem Lösungsmittel stattfindet. So können beispielsweise Hatriumhydrid
in Benzol oder Natriumacetat in Methanol und dergleichen verwendet werden. Zweckmässig wird die Reaktion bei einer
Temperatur zwischen etwa 20 und 1500C durchgeführt. Wird eine
starke Base verwendet, so kann man die Reaktion unterhalb dieses Temperaturbereiches durchführen und umgekehrt. Ein
threo-Mesylat wird in ein erythro-Epoxyd und ein erythro-Mesylat
in ein threo-Epoxyd übergeführt.
Ein Sulfonatester der Formel III kann ausgehend von
dem entsprechenden Diol der Formel
CO9R'
I 2
CH-OH I
Ä» (v)
C.
> t
worin R' die obige Bedeutung hat, hergestellt werden.
Die sekundäre Hydroxylgruppe einen Diols der Formel V
kann durch Umsetzung mit einem Sulfonylhalogenid zu einer Gruppe
309823/ 1077
-.11 -
OX, worin X niederes Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet,
umgesetzt werden. Beispiele iron Sulfonylhalogenide sind Methansulf
onylchlorid, p-Toluolsulfönylehlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid,
p-Nitrobenzolsuifoiiylchlorid und dergleichen. Vorzugsweise
wird Methansulfonylchlorid verwendet. In- diesem
Pail ist die Verbindung der Formel III ein Methansulf onat
(Mesylat)-ester. Zweckmassig wird die Veresterung in Gegenwart
einer Base durchgeführt. Bevorzugte Basen sind organische Basen, beispielsweise I*yri&in, Triäthylamin und dergleichen.
Ein Ueberschuss an Amin kann als lösungsmittel oder ein inertes
organisches Lösungsmittel kann als Verdünnungsmittel verwendet werden. Zweckmässige Verdünnungsmittel sind Kohlenwasserstoffe,
beispielsweise Benzol oder Toluol, Aether, beispielsweise Aethyläther oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe,
beispielsweise Methylenehlorid und dergleichen. Die Veresterung kann bei einer temperatur zwischen etwa —20 und etwa
50°C y vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 20°C durchgeführt
werden. Bin threo-D.iol der Formel V wird in ein threo-Mesylat
der Formel III und ein erythro-Diol in ein erythro-Mesylat
übergeführt.
- Ein Diol der Formel ¥ kann durch cis-Hydroxy lie rung einer
Verbindung der Formel . , ■
CH
vrorin R' die obige Bedeutung hat, hergestellt werden.
Die cis~Hydroxylierung kann mittels eines Peroxyds
in Gegenwart eines Hydroxylierungskatalysators durchgeführt
309823/1077
werden. Ein bevorzugtes Peroxyd ist Wasserstoffperoxyd und ein bevorzugter Hydroxylierungskatalysator ist Osmiumtetroxyd.
Das Mengenverhältnis zwischen dem Katalysator und der Verbindung der Formel VI kann zwischen etwa 0,01 und 25 Mol %,
vorzugsweise etwa 0,1 Mol % sein. Zweckiaässig kann die
Hydroxylierung in einem wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt werden. Wird Osmiumtetroxyd als
Katalysator verwendet, so wird vorzugsweise das Reaktionsgemisch mit einem Reduktionsmittel vorbehandelt. Beispiele von
Reduktionsmitteln sind Natriumsulfit, Natriumbisulfit,
Katriumthiosulfat und dergleichen. Zweckmässig wird die
Hydroxylierung bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 1000C
durchgeführt. Wird beispielsweise ein trans-Aconitsäureester
der Formel VI als Ausgangsmaterial verwendet, so erhält man ein threo-Diol der Formel V.
Die Ester der Formel VI, sowie die entsprechenden Säuren der Formel
CO2H
CH
ausgehend von welchen diese Ester hergestellt werden können, sind bekannte Verbindungen.
Die Diole der Formel V können auch durch Alkanolyse des Lactonrings und gleichzeitiger Veresterung der Carboxygruppen
des Hydroxycitronensäure-y-lactons der Formel
(VIII)
309823/1077
hergestellt werden. In dieser Reaktion wird das γ-lacton
mit dem erwünschten Alkohol der Formel ROH, worin R1 die
obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Säure behandelt. Vorzugsweise wird'auch das Alkanol als Reaktionslösungsmittel
verwendet* Jedoch kann irgend ein inertes organisches lösungsmittel als Verdünnungsmittel verwendet werden. Als Säuren
können zweckmässig Mineralsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoff säure oder Schwefelsäure, organische Sulfonsäuren,
beispielsweise p-Toluolsulfonsäure und dergleichen verwendet
werden. Zweckmässig ist die Reaktionstemperatur zwischen etwa 50 und 1000C. Anstatt einer Mineralsäure kann eine Mineralsäurequelle
verwendet werden. Wird beispielsweise ein Säurehalogenid, beispielsweise Acetylchlorid dem das Alkohollösungsmittel
enthaltende Reaktionsmedium zugesetzt, so entsteht Chlorwasserstoff in situ.
Die Verbindungen der Formel I sind zur Hemmung der Fettsäuresynthese in biologischen Systemen verwendbar. Die
biologischen Systeme, in welchen die erfindungsgemässen Verbindungen
verwendet werden können, umfassen die das Citrat-' spaltungs enzym enthaltenden Systeme. Bevorzugte biologische
Systeme sind Säugetiere, insbesondere nicht wiederkauende '
Säugetiere,
Es wird angenommen, dass die Hemmung der Fettsäuresynthese in biologischen Systemen durch die Verbindungen
der Formel I und deren Salze aus der Hemmung des in solchen
Systemen enthaltenen Citratspaltungsenzyms durch diese Verbindungen
resultiert. Die Citratspaltung wird durch das Citratspaltungsenzym gemäss der folgenden Formel katalysiert:
Citrat + CoA (Coenzym A) + ATP (Adenosintriphosphat) ——>
Acetyl - CoA + Oxaloacetat + ADP (Adenosincliphosphat) ■ + P±.
309823/1077
- I4 -
Bei der in nicht wiederkauenden Säugetieren und im Menschen stattfindenden Umwandlung von Kohlenhydraten und verschiedenen
Aminosäuren in Fette ist das Citrat die hauptsächliche Quelle der Acetylgruppe von Acetyl-Coenzym A,
welches für die Fettsäuresynthese verwendet wird. Das Citrat
wird in den Mitochondrien durch die Citratsynthasereaktion gebildet. Es wird dann über den Zitronensäurezyklus metabolisiert.
Wenn die Energieaufnahme den Energiebedarf übersteigt, so wird ein Teil des Citrats in den Zellraum ausserhalb
der Mitochondrien geleitet und dort zur Fettsäuresynthese, d.h. zur Energiespeicherung,verwendet.
Die neuen Verbindungen der Formel I können somit zur Behandlung von Obesitas und zur Korrektur von Abnonnalitäten
im Fettstoffwechsel verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I können in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen
nicht-toxischen Salze verwendet werden. Wenn R Wasserstoff bedeutet, kann ein Salz mit einer Base gebildet werden.
Bevorzugte Salze sind Alkalimetallsalze, beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, beispielsweise
Calciumsalze, oder komplexe Salze, beispielsweise
Ammoniumsalze oder substituierte Ammoniumsalze, z.B. Mono-,
Di-oder Tri-nieder Alky!ammoniumsalze, oder Mono-, Di- oder
Tri-Hydroxy-nieder AUcylammoniumsalze. Die Verbindungen der Formel Ia können auch Säureadditionssalse bilden. Bevorzugte
Säuren sind Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, organische Säure, beispielsvjeiae Maleinsäure, Essigsäure und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze können in üblicher Weise in pharmazeutische
Gebrauchsformen gebracht werden und zwar durch Vermischen mit für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten
pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten TrägeMaterialien, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker,
309823/1077
Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykol,
Yaseline, usw. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien,
Kapseln oder in flüssiger Form,· z.B. als Suspension oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert
und bzw* oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur
Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Eine geeignete pharmazeutische Gebrauchsform kann pro Dosierungseinheit etwa 15 bis etwa 600 mg der obigen Verbindungen
enthalten.·· · .
Geeignete parenterale Dosierungen bei Säugetieren und
beim Menschen betragen etx*a 1 mg/kg-'ibis etwa 25 mg/kg pro Tag,
Die spezifische Dosierung sollte jedoch nach den jeweiligen Erfordernissen erfolgen.
309823/107 7.
Herstellung von (-)-threo-l^mino-2~hydroxv-1.2.3·-
propantricarbonsäure-trimethylester-hydrochlorid .
Eine Z, 7 ml konz. Salzsäure enthaltende Lösung von (-) -t hreo-1-^A. zido-2-hydr oxy-1,2,3-propantricarbonsäure-trimethylester
(9,9 g) in 150 ml Methanol wird 3 Stunden in Gegenwart
von lOfo Palladium auf 1,6 g Aktivkohle
als Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene
eingedampft, wobei ein weisser Peststoff erhalten wird.
Durch Kristallisation aus Methanol-Aether erhält man das
(i)-threo-^rain-hydrochlorid, Schmelzpunkt 161-1630O. Mit
demselben Lösungsmittel erhält man das reine Produkt, Schmelzpunkt 161-161,50C.
Das im obigen Verfahren verwendete threo-Azid kann wie
folgt hergestellt werden:
a) Aus dem (-)~threo-i4esylat — Eine Lösung von 5,2 g
Natriumazid in 20 ml Wasser wird unter Rühren einer Lösung
von 13,12 g (-i-threo-Mesyloxy^-hydroxy-l^^-propantriearbonsäure-trimethylester
in 100 ml Aethanol zugesetzt,und das Gemisch 45 Minuten bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird abgekühlt und der grösste Teil des
Lösungsmittels Unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird zwischen Chloroform (2 χ 250 ml) und Wasser
(100 ml) verteilt. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen, dann mittels Magnesiumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man das Azid in Form eines OeIs erhält.
309823/ 1077
b) Aus (-)-erythro-Epoxyd — Eine Lösung von 1,12 g
Natriumazid in 5 ml Wasser wird einer Lösung von 1,89 g
(-)-erythro-l,2-Epoxy-l,2,3-propantricarbonsäure-trimethylester
[(-J-erythro-Epoxyaconitsäure-trimethylester] in 20 ml
Aethanol, welches 540 mg Essigsäure enthält, zugesetzt* Bas
Gemisch wird 25 Minuten bei Rückflusstemperatur erhitzt,
dann abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Chloroform zugesetzt und die Chloroformlösung
dreimal mit Wasser gewaschen. Die wässrigen Schichten werden mit Chloroform gewaschen und die vereinigten Organischen
Extrakte mittels Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft, wobei man das Azid in Form eines OeIs erhält. Durch Zerreibung dieses OeIs mit kaltem
Aether erhält man das Azid in Form eines weissen Peststoffes, Schmelzpunkt 43-460C. Mit demselben Lösungsmittel erhält man
das reine Produkt, Schmelzpunkt 47-480C. Das Produkt ist mit
dem gemäss Absatz a) hergestellten Produkt identisch.
Das im obigen Verfahren verwendete erythro-Mesylat und das erythro-Epoxyd können wie folgt· hergestellt werden:
a) Herstellung von trans-Trimethylaconitsäureester
100 ml Acetylchlorid werden einer abgekühlten Lösung
von 100 g trans-Aconitsäure in 1500 ml Methanol zugesetzt.
Die Lösung wird 3 1/2 Stunden bei Rückflusstemperatur
erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktions-,
gemisch wird durch Zusatz von 86 ml Pyridin neutralisiert und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abgedampft. Das erhaltene OeI wird in Methylenchlorid aufgelöst
und die erhaltene Lösung nacheinander mit verdünnter
Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der Methylenchloridextrakt wird über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ein-
309823/1077
gedampft, wobei man den Trimethylester in Form eines OeIs
erhält. Dieses Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man den Triester in Form einer farblosen Flüssigkeit
erhält. Siedepunkt 110-1120C; 0t6 mm.
b) Herstellung von (-)-threo-l,2-Dihydroxy-1.2.3-propantricarbonsäure^trimethylester
Einer lösung von 57 g trans-Trimethylaconitoäureester
in 300 ml Aceton und 75 ml Wasser werden nacheinander eine
Lösung von Osmiumtetroxyd in Aceton (Γ/S, 7,5 ml/ und 37 ml
einer 30$igen Wasserstoffperoxydlösung zugesetzt. Die Lösung wird unter Rühren auf Rückflusstempera «or erhitzt
und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und über Macht bei Raumtemperatur
gehalten, Das zurückbleibende Qxydierungsmittel wird durch
Zusatz γόη 1 g Natriumbisulfit reduziert. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abgedampft und das zurückbleibende OeI in 300 ml Wasser gelöst und viermal mit 250 ml Portionen
Aether extrahiert. Die Aether schichten werden mit 100 ml
Wasser gewaschen. 130 g Natriumchlorid werden in die vereinigten wässrigen Schichten aufgelöst und dann wird fünfmal
mit 300 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mittels Magnesium-Bulfat
getrocknet und eingedampft, wobei man ein viskoses OeI erhält. Nach Kristallisieren des OeIs aus Aether-Hexan
erhält man 29,3 g des (i)-threo-Diols, Schmelzpunkt 74-760C.
Mit demselben Lösungsmittel erhält man das reine Produkt, Schmelzpunkt 75-760C.
c) Herstellung von (-)-threo-l~Mesyloxy-2-hydroxy-lt2t 3~
propantricarbonsäure-trimethylester
4,5 ml (57 mMol) Nethansulfonylchlorid werden einer
309823/1077
■ - 19 -
auf 50C abgekühlten Lösung von 12,0 g (48-"mMo.l) des im
obigen Verfahren hergestellten (i)-threo~Dio23 in 100 ml
Pyridin zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden bei 0-50O gehalten.
Dem Reaktionsgemisch wird Eis zugesetzt und nach 5 Minuten wird es in 500 ml eines 110 ml konz. Salzsäure
enthaltenden Eiswassergemisches zugesetzt. Die erhaltene
saure Lösung wird dreimal mit 200 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert und die organischen Schichten mit einer Kochsalzlösung
und mit einer gesättigten Natriumbicarbönatlösung gewaschen«
Die mittels Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchloridextrakte werden mittels Aktivkohle entfärbt und zur
Trockene eingedampft. Nach Kristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid-Hexan erhält man gelbe Kristalle,
Schmelzpunkt 92-940C Nach Kristallisieren aus Aethylacetat»
Hexan erhält man das reine Mesylat, Schmelzpunkt 91-930C.
d) Herstellung von (-)-erythro-l»2-Epoxy-l,2,3-propantricarbqnsäure-trimethylester,Γ(-)~erythro-Epoxyaconitsäuretrimethylesterj
Eine Lösung von 56,0 g des gemass im obigen Verfahren
hergestellten (-)-threo-Mesylat- in 800 ml Methanol, welches
28,0 g Natriumacetat enthält wird 100 Minuten bei Rückflusstemperatur
erhitzt und wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Filtrieren wird das Filtrat unter, vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Chloroform zugesetzt und die Lösung mit einer Kochsalzlösung und mit verdünnter Natriunibi.carbonatlösunggewaschen.
Die mittels Magnesiumsulfat getrocknete organische Schicht wird unter vermindertem Druck
eingedampft und das erhaltene OeI aus Aethe-r-Hexan kristallisiert,
wobei man das Epoxyd erhält, Schmelzpunkt 54-570C. Das reine Epoxyd wird aus Aether-Hexan erhalten, Schmelzpunkt
55-570C
309823/107 7
Herstellung von (~)-threo-l-Amino--2-hydroxy ::l!2l^-
propantr!carbonsäure γ-lactarn-dimethylester
3,5 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten (-)-Aminhydrochlorids
werden in einem 125 nil Erlenmeyerkolben mit
Argon begast. Der Kolben wird dann in einem Oelbad auf 18O0C erhitzt. Die Reaktion wird unter Argonbegasung durchgeführt.
Nach Schmelzen des Produktes und Beendigung der Begasung (2-3 Minuten) wird der Kolben abgekühlt und das
Pyrolysat mittels einer kleinen Menge Methanol in Aethylacetat aufgelöst und in einer 70 g aktiviertes Magnesiumsilikat
enthaltender Säule mit 2$igem Methanol in Aethylacetat eluiert. Nach Konzentrieren des Eluats erhält man
das Lactam. Nach Kristallisieren aus Methanol-Aethylacetat erhält man das reine Lactam, Schmelzpunkt 144-1460C. Das
reine Produkt wird aus demselben Lösungsmittelsystera erhalten, Schmelzpunkt 144-1460C.
Eine Lösung von 225 mg (2,0 mMol) Kalium-t-butoxyd
in 10 ml trockenem Methanol wird einer Lösung von 571 mg (2,0 mMol) des gemäso Beispiel 1 hergestellten Hydroohlorids
in 10 ml Methanol zugesetzt und die Lösung 2 Stunden bei Rückflusateiuperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abgedampft und der feste Rückstand dreimal mit 30 ml Portionen Aethylacetat extrahiert. Die vereinigtem
Extrakte werden mittels Aktivkohle entfernt, dann filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein
öliges Gemisch von threo-Lactam und erythro-Lactam erhält.
309823/1077
Herstellung von (-)-threo-l~Amino~2-hydroxy-l<,2,3-propantricarbonsäure-γ-lactarn
Eine Lösung von 540 mg (2,5 mMol) des gemäss Beispiel 2
hergestellten threo-diester-lactamsund 6,25 ml (6,25 mMol)
einer IN Natriumhydroxydlösung wird 25 Minuten bei Raumtemperatur
gelassen. Die Lösung wird dann in einer 10 ml eines Kationenaustauscherharzes enthaltenden Säule ehromato- '
graphiert und. das saure Eluat unter vermindertem Druck eingedampft,
wobei man ein weisser Peststoff erhält. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Tetrachlorkohlenstoff erhält man
das reine Produkt, Schmelzpunkt 222-2230C.
Herstellung von (-)-erythro°l~Amino-2-hydro3cy-.I »2,3-propantrlcarbonsäure-trimethylester-hydrochlorid
Eine Lösung von 4,9 g (-)-erythro-l~Azido~2-hydroxy-l?2>>
propantricarbonsäure-trimethylester in 1,33 ml konz. Salzsäure enthaltendem Methanol wird 3 Stunden in Gegenwart von
10$ Palladium auf 800 mg Aktivkohle als Katalysator hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert, das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft und der entstandene weisse Peststoff
aus Methanol-Aether kristallisiert, wobei man (i)-erythro-Amin-hydrochlorid
erhält, Schmelzpunkt 153-"1550C9 Nach Umkristallisieren
aus Methanol-Aether erhält man das reine Produkt, Schmelzpunkt
Das im obigen Verfahren verwendete erythro-Azid kann wie folgt hergestellt werden:
309823/1077
Eine lösung von 2,5 g Natriuaiazid In IO ml Wasser wird
einer Lösung von 6,56 g ("-J-erytkro-l-Sesyloxy-^-hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure-trimetliyleater
in 50 ml Aethanol zugesetzt. Das Reaktionsgemischewird 2 Stunden bei Rückflusstemperatur
erhitat und dann der grösste Teil des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst und die lösung zweimal mit
Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man das rohe Azid erhält. Nach
Kristallisieren aus Aether erhält nan das reine Produkt,
Schmelzpunkt 70-710C.
Das im obigen Verfahren, verwendete erythro-Mesylat
kann wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von (-)-erythro-I.y2-Dih..?droxy-l,21 3-propantricarbonsäure--trimethy
!ester
Einer Lösung von 21 g (-)-erythro-Hydroxyzitronensäure-γ-lacton
in 400 ml Aethanol werden 21 g Acetylchlorid zugesetzt.
Die Lösung wird auf Rückflussteiaperatur erhitzt und
90 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, dann abgekühlt und über Nacht bei Raumtemperatur gehalten· 19 ml Pyridin
werden zugesetzt, um das Reaktionsaedium zu neutralisieren und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abgedampft. Der entstandene Sirup wird in 350 ml Wasser aufgelöst und die Lösung fünfmal mit 100 öl- Portionen Aether
extrahiert. Die Aetherextrakte werden zweimal mit 100 ml Portionen Wasser gewaschen. 125 g natriumchlorid werden in den
kombinierten wässrigen Schichten aufgelöst und die Lösung einmal mit 350 ml und dreimal mit 125 »1 Portionen Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit
Kochsalzlösung und mit gesättigter latriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die Methylenchloridextrakte werden über Magnesium-
309823/1077
sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft,
wobei man das Trimethylester in Form eines viskosen OeIs
erhält.
b) Herstellung von (-)-erythro-l-Mesyloxy-2--hydroxy--_l f 2 f ;5-propantricarbonsäure-trimethy !ester
·
23,7 g des erhaltenen rohen (-)-erythro-Diols werden
in 200 ml Pyridin aufgelöst. Der auf -50C abgekühlte Lösung
werden 7f2 ml Methansulfonylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 150 Minuten bei 0-50C gelassen und dann in 1 Liter
eines 210 mg konz. Salzsäure enthaltenden Eiswassergemisch.es geschüttet. Die entstandene rote Lösung wird viermal· mit
200 ml Portionen Xtethylenehlorid extrahiert und dann die organischen Schichten mit Kochsalzlösung und mit gesättigter
Natriunrtr carbonatlösung gewaschen. Die vereinigten Methylenchloridexi
.'akte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, dann
mit Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein gelbes OeI erhält. Nach Zerreiben des
Rückstandes mit Aether erhält man das rohe Mesylat. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Hexan erhält man 21,7 g
einer Substanz, Schmelpunkt 104-1060C.
Herstellung von (-)-erythro-l-Amino-2-hydroxy-lt2,3-propantricarbonsäure-γ—lactam-dimethy!ester
a) 2,6 g des gemäss Beispiel 5 hergestellten Aminhydrochlorid
werden in einem 125 ml Erlenmeyerkolben mit Argon begast. Der Kolben wird in einem Oelbad auf 1800C erhitzt,
wobei nach 2-3 Minuten das Hydrochlorid schmilzt und die Efferveszenz aufhört. Der ölige Rückstand wird in
Aethylacetat unter Verwendung einer minimalen Menge von
309823/1077
Methanol aufgelöst, in einer Säule von 55 g aktiviertes Magnesiumsilikat chrornatographiert und mit 2fo Methanol in
Aethylacetat eluiert. Das Eluat (750 ml) wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein langsam erstarrendes
OeI erhält. Nach Kristallisieren des Produktes aus Aethy1-acetat-Tetrachlorkohlenstoff
erhält man den Lactamdiester, Schmelzpunkt 133-1350C. Nach Umkristallisieren aus demselben
Lösungsmittel erhält man das reine Produkt, Schmelzpunkt
b) Einer Lösung von 57-1 mg (2,0 iriMol) des gemilss Beispiel
5 hergestellten Aminhydrochlorids in 10 ml trockenem
Methanol vn.rd unter Rühren eine Lösung von 225 rag (2,0 lnllol)
Kalium-t-butoxyd in 10 ml trockenem Methanol zugesetzt.
Das freie Amin enthaltende Gemisch vird auf Rückfluiistemperatur
erhitzt und 3,5 Stunden bei dieser Temperatur goha.lt (,· η,, Die
abgekühlte Lösung vird von dem ausgefallenen Kaliimchlorld
getrennt und das Lösungsmittel unter vermindert cn» Druck abgedampft. Der Rückstand wird dreimal rait 30 ml Portionon
Aethylaoetat extrahiert. Die rückbleibende-n anorganischen
Salze werden aus den vereinigten Extrakte ab filtriert und
das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Mach Zerreiben dos öligen Rückstandes mit Aether erhält man dar?
Lactam, Schmelzpunkt 124-1270C. Dioscii Produkt ist mit dem
gemäsfj Paragraph a) erhaltenen Lactam idontisch.
Beispiel 7 von ()
P?iv"--il<^»
pro pan tr :i c^ a i'b op urv :i \:: -γ- lac t aiii
Eine Lösung von 540 mg (2,5 mllol) den geroäss Beispiel C
erhaltenen Dienter-lactams in einer UJ ITatriujTbydroxydlof.uij^
Mira ?.ö I'iinuten bei Raumtemperatur gelrussen. Diο Lösung wird
3 0 9823/107-7
in einer Säule von 12 ml eines Kationenaustauscherharzes
chrqmatograpMert und das saure Eluat unter vermindertem
Druck eingedampft, wobei man die feste. Säure erhält* Nach Kristallisieren aus Methanol-Ae.thylacetat erhält man das
reine Produkt, Schmelzpunkt
Herstellung von l(S).2(S)-l-Amino-2-hydroxy-l,2,3-propantriearbonsäure-trimethylester-hydrochlorid [
(-)rthreo--A min-hydrochlorid]
Eine 1,8 ml konz. Salzsäure enthaltende Lösung von 5,8 g
1 (S), 2 (S )-l-Aaido-2-hydroxy-l, 2., 3-propantricarbonsäure~
trimethylester in 150 ml Methanol wird 3 Stunden in -Gegenwart
von lOfo Palladium auf 1,0 g Aktivkohle als Katalysator hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert und das entstandene Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der
erhaltene feste Rückstand wird aus Methanol-Aether kristallisiert,
wobei man 3,8 g des Amin-hydrochlorids erhält. Schmelzpunkt
164-1660C, Fach Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittelgemisch
erhält man das reine Produkt, Schmelzpunkt 164-1660C; [α] + 14.83° (c, 0,97, Methanol).
Das im obigen Verfahren verwendete Azid kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 2,5 g Natriumazid in 10 ml Wasser wird
unter Rühren-einer,-,Lösung von 6,56 g l(S),2(S)-l-Mesyloxy~2~
hydroxy-1,2,^-propantricarbonsäure-trimethylester [(-)-threo-Mesylafc]
in 50 ml Aothanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Rückfluostemperatur erhitzt, dann der
grösste Teil des Lötmngömittels unter vermindertem Druck
abgedampft. Der' Rückstand wird mit Wasser verdünnt und zweimal
309823/1077 \
mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Schichten werden über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das rohe (-)-threo-Azid in Form eines
Oeles erhält; M^ - 54,0° (c, 1,0 Methanol).
Das im obigen Verfahren verwendete threo-Mesylat kann
wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von (-)-threo-lt2-Dihydroxy-lf 2 y5-propantricarbonsäure-trimethylester
Einer abgekühlten Lösung von 10 g (+)-threo-Hydroxyzitronensäure-y-lacton
("Garciniaoäure") in 200 ml Methanol
werden 10 ml Acetylchlorid zugesetzt. Die Lösung wird
90 Minuten bei Rückflusij temperatur erhitzt, dann auf Raumtemperatur
abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von 9»0 ml Pyridin neutralisiert und dann das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird in einer Kochsalzlösung dispergiert und fünfmal mit 100 ml
Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit IN Salzsäure und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingedampft, wobei man das rohe Diol-trimethylester in Form
eines OeIs erhält.
b) Herstellung von 1 (S). 2 (S )-l-I!esyloxy-2-h.Ydroxy-l, 2,3-prppantricarbonsäure-trimethy!ester [ (- )-t hreo-M
e sy 3 .at]
3,55 nil Methansulfonylchlorid werden einer auf 5-100C
abgekühlten Lösung von 11,7 g des gemäss Absatz a) hergestellten
(-)-threo-DioHs in 100 ml Pyridin zugesetzt. Dar»
Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden bei 0-50C gehalten und dann
309823/1077
unter Rühren einem 100 ml konz. Salzsäure enthaltendem Eiswassergeraiseh
zugesetzt. Die entstandene Lösung wird viermal mit 200 ral Portionen Methylenchlorid extrahiert und die
Extrakte einmal mit Kochsalzlösung und zweimal mit gesättigter
liatriumbi carbonatlösung gewaschen. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt
uiid unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man
das rohe Mesylat in Form eines OeIs erhält. ITach Zerreiben
des OelB mit Aether erhält man ein Feststoff, Schmelzpunkt
83"860C. !lach Umkristallisieren dieses Produktes aus
Methylenchlorid-Hexan erhält man da« Mesylat, Schmelzpunkt Das reine Produkt wird nach Kristall!Gieren aus
* 25
Aethor-Hcron erhalten» Schmelzpunkt 89--91°C; l«jd ~ 8,38°
(c, Ό,75, Methanol).
Beis])iel 9
Bg werden in üblicher Weise Kapijeln folgender Zusammensetzung
horgestellt:
(~ )-A h3seo~l
1,2,3-pro23B.n t ricarboriB,äure~
tr:i.iaethyler.!;er--li3'-droc.lilorid ■ 250 mg
Lactose 60 mg
Malfjstärke 35 mg
Magncsiamstearat 5 mg
Gesamtgevricht 350 mg
09823/T077
Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
(i)~threo-l-Amino-2-hydroxy-1,2,3~propantricarbonsäuretrimethylester-hydrochlorid
Dicalciuniphosphat-dihydrat,
Maisstärke
Farbstoff
Durkee 117
(Gemisch von Di- und Tri-C-j^C R-iettüäuroester
von Glycerin)
CaIc i umst e arat
Totalgewicht 535 cig
Es werden in üblicher Weise Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:
Pro Tablette | mg |
200 | mg |
235 | mg |
70 | mg |
2 | mg |
25 | mg |
3 |
Totalgewicht | Pro Kapsel | |
(- )~i hreo-1-Λ inino-2-hydroxy- 1,2,3~propantricarbonsäure- trimethylester-hydrochlorid |
50 rag | |
Lactose | 125 mg | |
Maisstärke | 30 mg | |
Talk | 5 ag | |
210 mg |
309823/1077
Bs werden in üblicher Weise Tabletten folgender v
Zusammensetzung hergestellt:
(-)-threQ-I-A mino-2-hydroxy- 1,2,
^-^P-fopantricarbonsäuretrimethylester-hydiOchlörid
25 mg
Dicalciumphosphat-dihydrat 175 mg
Maisstärke 24 mg
Magnesiumstearat I mg
Gesamtgewicht 225 mg . ' Beispiel 13
Es werden in üblicher V/eise Tabletten folgender
Zusammensetzung hergestellt:
öesamtgewicht | Pro Tab:.ette | |
(-)-t hroo-1-Λ mino-2~hydroxy- 1,2,^-propantricarbonsäure— trimethylester-hydrachlorid |
IQO mg | |
Lactose | 202 mg | |
Maisstärke . · - ■ | 80 mg | |
. Prehydrolysierte Maisstärke | 20 mg | |
Calciumstearat | .8 mg : | |
:- 410 rag |
309823/1077
Es werden in üblicher V/eise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Gesamtgewicht | Pro Tablette | |
(-)-t hreo-l-Amino-2-hydroxy- 1,2,3-propantricarbonsäure- triniethylester-hydroehlorid |
500 mg | |
Maisstärke | 30 mg' | |
Lactose | 88 mg | |
Gelatin | 12 mg | |
Talk | 15 mg | |
Magne ti iiuns t e arat | 5 mg | |
650 mg |
309823/ 1077
Claims (20)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
CO2R
CH-MH-X
HO-C-CH0-C-Y : ^1* -
j 2 II
CO2R °
worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, X ein Wasserstoffatom und Y eine
Gruppe OR oder X und Y zusammen eine Bindung zwischen dem Stickstoffatom und dem Kohlenstoffatom
darstellen,
und Salze hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
I ,
CH-H,
HO-C-CH0-OO0R1
,22
,22
worin R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
reduziert, dass man zur Herstellung einer Verbindung der
Formel
CO0H
I 2
CH-KH2
I (Ts-I
HO-C-CH0-CO0H KXci x
,22
CO2H
eine erhaltene Verbindung der Formel
eine erhaltene Verbindung der Formel
308823/1077
CO0R'
! 2
CH-M2
HO-C-CH0-CO0R' KX C)
,22
CO2R'
worin R1 die obige Bedeutung hat,
oder ein Säureadditionssalz hiervon, hydrolysiert, dass man
zur Herstellung einer Verbindung der Formel
C02R
Hl· J-
(Ib)
HO
worin R die obige Bedeutung hat, eine erhaltene Verbindung der Formel
CO2R
(la)
HO-C-CH0-CO0R
I 2 2
CO2R
worin R die obige Bedeutung hat,
oder ein Säureadditionssalz hiervon cyclisiert, dass man
zur Herstellung einer Verbindung der Formel
CO2R-
(Ib-2)
worin R1 die obige Bedeutung hat, eine erhaltene Verbindung der Formel
309823/1077
verestert, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib-I eine erhaltene Verbindung der Formel Ib-2 verseift,
dass man zur Herstellung eines optischen Antipoden einer Verbindung der Formel I ein erhaltenes Racemat in die
optischen Antipoden auftrennt und den erwünschten Antipode
isoliert und dass man erwünsentenf alls eine erhaltene
Verbindung der Formel I in ein SaIs; überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass die Cyclisierung einer Verbindung der Formel Ia-2 zur entsprechenden Verbindung der Formel Ib-2 durch Erhitzen bei
erhöhter Temperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel
durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung durch Erhitzen bei einer Temperatur
zwischen 50 und 1000C durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung
der Formel Ia-2 zur entsprechenden Verbindung der . Formel Ib-2 durch Erhitzen dieses Salzes oberhalb seines
Schmelzpunktes durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet,
dass das Hydrochlorid einer Verbindung der Formel Ia-2 oberhalb seines Schmelzpunktes erhitzt wird,.
309823/1077
6. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung einer
Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet und
Salze hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II reduziert und eine erhaltene Verbindung der Formel Ia-2 oder ein Säureadditionssalz hiervon, hydrolysiert, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib-I eine erhaltene Verbindung der Formel Ia-I oder Ia-2 cyclisiert und eine erhaltene Verbindung der Formel Ib-2 verseift.
Salze hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II reduziert und eine erhaltene Verbindung der Formel Ia-2 oder ein Säureadditionssalz hiervon, hydrolysiert, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib-I eine erhaltene Verbindung der Formel Ia-I oder Ia-2 cyclisiert und eine erhaltene Verbindung der Formel Ib-2 verseift.
7. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von
Verbindungen der Formeln Ia-2 oder Ib-2, worin R' Methyl bedeutet oder von Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R· Methyl bedeutet als Ausgangsmaterial verwendet.
Verbindungen der Formeln Ia-2 oder Ib-2, worin R' Methyl bedeutet oder von Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R· Methyl bedeutet als Ausgangsmaterial verwendet.
8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-7 zur Herstellung eines threo-Isomeres einer Verbindung der Forme]. I
oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man das threo—Isomere einer Verbindung der Formel II als Ausgangsmaterial
verwendet. -
9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-7 zur Herstellung
eines erthyro-Isomeres einer Verbindung der Formel I
oder eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daso man das erythro-Isomere einer Verbindung der Formel II als Ausgangsmaterial
verwendet.
309823/1 077
10. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit die Fettsäuresynthese hemmender Wirkung, dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
CO2R
CH-KH-X
(D
-JL
HO-C-CH0-C-Y'
I 2 Ii
CO2R
worin R ein ¥asserstoffatom oder eine niedere
Alkvlgruppe, X ein Wasserst off atom und Y eine
Gruppe OR oder X und Y zusammen eine Bindung zwischen dem Stickstoffatom und dem Kohlenstoffatom
darstellen,
oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon, als wirksamen
Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen
Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
11. Pharmazeutisches Präparat mit die Fettsäuresynthese hemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung
der allgemeinen Formel
CO2R
CH-NH-X
I (D
HO-C-CH0-C-Y
I2H
I2H
worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, X ein Wasserstoffatom und Y eine
Gruppe OR oder X und Y zusammen eine Bindung zwischen dem Stickstoffatom und dem Eohlenstoff
J09823/1077
atom darstellen,
odor ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon, sowie ein
pharmazeutisches Trägermaterial enthält.
309823/ 1 U 7 7
12. Verbindungen der Formel
CO0R1
I 2
CH-N '
HO-C-CH0-CO0R1
,22
worin R' eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
13« Verbindung gercäss Anspruch 12, d.h. l-Azido-2-hydroxy-1,2,3-proparitricarbonsäure-triinethy
!ester.
)8?Ί/ 1
7253257
14. Verbindungen der Formel
COJi
I 2
GIi-Mi-X
HO-C-CH0-C-Y
I H
I H
(D
worin R ein Wasserstoff atom oder eine nie ".re
Alk.ylgvuppe, X ein Wanaerstoffatom und X fine
Gruppe OR oder X und Y zunarorncn eine Binding
zwischen dem Stichstoffatom und dem Kohle 'o
atora darstellen,
und Salze hiervon.
und Salze hiervon.
15. Verbindungen gemass Anaprueh 14, d.h. l-Amino-2-hydrozy-1,2,^-propantricarbonoäure
und Salze hiervon.
16. Verbindungen geraäss Anspruch 14, d.h. l-Aiiiino-2-hydroxy-1,2,3-propantrir:arbonsäure~trimethylestf;
r und Saly,u
hiervon.
17. Verbindungen gemäss Anspruch 14, d.h. l-Aniir.o-2-hydroxy-1,2
,^-propantricarbonaäuro-Y-lactam. und iialze hiervon.
18. Verbindungen gemäss Anspruch 14, d.h. l-Amino-2- '
hydroxy-1,2,3-propantricarbonöäuro-Y-lac tam-triii.jthy.leater und
Salze hiervon.
19. Die threo-Isonere der Verbindungen geniäss einem der
Ansprüche 14-18.
20. Die erythro-lfioinere der Vorbinclmigen gonii ·.:;£>
eine ta de ν At)Kpri'u;hij .1.4—-10.
309823/107 7 J '' }
BAD
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US00204290A US3799951A (en) | 1971-12-02 | 1971-12-02 | Amino citric acid derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2258257A1 true DE2258257A1 (de) | 1973-06-07 |
Family
ID=22757338
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19722258257 Pending DE2258257A1 (de) | 1971-12-02 | 1972-11-28 | Citronensaeurederivate |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3799951A (de) |
JP (1) | JPS4862721A (de) |
AT (1) | AT326095B (de) |
AU (1) | AU473131B2 (de) |
BE (1) | BE792181A (de) |
CA (1) | CA978975A (de) |
DE (1) | DE2258257A1 (de) |
ES (2) | ES409192A1 (de) |
FR (1) | FR2162013B1 (de) |
GB (1) | GB1378068A (de) |
NL (1) | NL7216121A (de) |
ZA (1) | ZA728403B (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0287846A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-26 | BASF Aktiengesellschaft | 2-Hydroxy-3-amino-propionsäure-N,N-diessigsäure und ihre Derivate, ihre Herstellung und Verwendung insbesondere als Komplexbildner und diese enthaltende Wasch- und Reinigungsmittel |
EP0287885A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-26 | BASF Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Serin-N,N-diessigsäure und Derivaten |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3914261A (en) * | 1972-07-18 | 1975-10-21 | Western Litho Plate & Supply | Azido photopolymers |
DE2241134A1 (de) * | 1972-08-22 | 1974-03-21 | Hoechst Ag | Komplexbildner |
US5008391A (en) * | 1989-07-07 | 1991-04-16 | Eli Lilly And Company | Enantioselective synthesis of antifolates |
US5139702A (en) * | 1991-10-24 | 1992-08-18 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Naphthylamine polycarboxylic acids |
US5183590A (en) * | 1991-10-24 | 1993-02-02 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Corrosion inhibitors |
JP3831954B2 (ja) * | 1995-05-19 | 2006-10-11 | ダイソー株式会社 | 4−ヒドロキシ−2−ピロリドンの製法 |
-
0
- BE BE792181D patent/BE792181A/xx unknown
-
1971
- 1971-12-02 US US00204290A patent/US3799951A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
- 1972-11-27 ZA ZA728403A patent/ZA728403B/xx unknown
- 1972-11-28 AU AU49359/72A patent/AU473131B2/en not_active Expired
- 1972-11-28 DE DE19722258257 patent/DE2258257A1/de active Pending
- 1972-11-28 NL NL7216121A patent/NL7216121A/xx unknown
- 1972-11-28 FR FR7242207A patent/FR2162013B1/fr not_active Expired
- 1972-11-30 CA CA157,868A patent/CA978975A/en not_active Expired
- 1972-11-30 JP JP47119467A patent/JPS4862721A/ja active Pending
- 1972-12-01 AT AT1024172A patent/AT326095B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-12-01 GB GB5560972A patent/GB1378068A/en not_active Expired
- 1972-12-01 ES ES409192A patent/ES409192A1/es not_active Expired
-
1975
- 1975-05-16 ES ES437734A patent/ES437734A1/es not_active Expired
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0287846A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-26 | BASF Aktiengesellschaft | 2-Hydroxy-3-amino-propionsäure-N,N-diessigsäure und ihre Derivate, ihre Herstellung und Verwendung insbesondere als Komplexbildner und diese enthaltende Wasch- und Reinigungsmittel |
EP0287885A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-26 | BASF Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Serin-N,N-diessigsäure und Derivaten |
AU608592B2 (en) * | 1987-04-11 | 1991-04-11 | Basf Aktiengesellschaft | Preparation of serine-N, N-diacetic acid and derivatives as complexing agents and detergents containing same |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES437734A1 (es) | 1977-02-16 |
AT326095B (de) | 1975-11-25 |
AU4935972A (en) | 1974-05-30 |
FR2162013B1 (de) | 1975-10-31 |
US3799951A (en) | 1974-03-26 |
AU473131B2 (en) | 1976-06-17 |
ZA728403B (en) | 1973-07-25 |
JPS4862721A (de) | 1973-09-01 |
GB1378068A (en) | 1974-12-18 |
ATA1024172A (de) | 1975-02-15 |
CA978975A (en) | 1975-12-02 |
FR2162013A1 (de) | 1973-07-13 |
ES409192A1 (es) | 1976-03-16 |
BE792181A (fr) | 1973-06-01 |
NL7216121A (de) | 1973-06-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0109020A2 (de) | Neue Derivate tricyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung, sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2424498A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 25hydroxycholesterin | |
DE2062001C2 (de) | 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Präparat | |
DD156369A5 (de) | Herstellung von rechtsdrehenden 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3b]-indolen | |
DE2458164A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen verbindungen | |
DE2258257A1 (de) | Citronensaeurederivate | |
DE1770595A1 (de) | Substituierte Tetrahydrochinoline | |
DE2258955A1 (de) | Citronensaeurederivate | |
CH670644A5 (de) | ||
DE1804691C3 (de) | Taurocholensäurederivate | |
DE3223877C2 (de) | ||
EP0001270A1 (de) | Neue Prostacyclin-Analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Behandlung von Herzkreislauf-Krankheiten | |
CH645110A5 (de) | Racemische oder optisch aktive oxyaminoeburnane sowie verfahren zu ihrer herstellung. | |
CH634573A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 14-substituierten vincanderivaten. | |
DE3520104A1 (de) | Naphthoxazine, ihre herstellung und verwendung | |
EP0000207A1 (de) | Neue Prostaglandinderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate und Zwischenprodukte | |
WO1990012796A1 (de) | 8β-SUBSTITUIERTE ERGOLINE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG | |
EP0136662B1 (de) | 2,6-Dioxa-Bicyclo-[2,2,2]-octan-7-yl-acetaldehyde | |
EP0051247B1 (de) | 4-Thia- und 4-Sulfinyl-PGI1-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DD141927A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,1-disubstituierten octahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizinen | |
AT330141B (de) | Verfahren zur herstellung der neuen in threo-form vorliegenden 1,2-epoxyaconitsaure, deren ester und salzen sowie von optischen isomeren davon | |
DD251289A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer neuartigen racemischen oder optisch aktiven verbindung | |
DE1668208A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen | |
DE2606789A1 (de) | Oxoindanylpropionsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2165400A1 (de) | erythro-Phenylaminopropanolderivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer stereospezifischen Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate |