NO339314B1 - Morfolinylinneholdende benzimidazoler som inhibitorer av respiratorisk syncytialvirusreplikasjon - Google Patents
Morfolinylinneholdende benzimidazoler som inhibitorer av respiratorisk syncytialvirusreplikasjon Download PDFInfo
- Publication number
- NO339314B1 NO339314B1 NO20063322A NO20063322A NO339314B1 NO 339314 B1 NO339314 B1 NO 339314B1 NO 20063322 A NO20063322 A NO 20063322A NO 20063322 A NO20063322 A NO 20063322A NO 339314 B1 NO339314 B1 NO 339314B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- hydrogen
- alkyloxy
- 6alkyl
- Prior art date
Links
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 title claims description 29
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 title description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 346
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 203
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 114
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 114
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 98
- -1 naphthiridinyl Chemical group 0.000 claims description 97
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 59
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 17
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N oxazepane Chemical compound C1CCNOCC1 AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- PGAZQSBUJDVGIX-UHFFFAOYSA-N thiazepane Chemical group C1CCNSCC1 PGAZQSBUJDVGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HEAHLTGDUHXTTO-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNC1 HEAHLTGDUHXTTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZPUZEPLLNUDDZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine 1-oxide Chemical compound O=S1CCNC1 KZPUZEPLLNUDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005987 1-oxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DKORMNNYNRPTBJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[[2-(3-hydroxypropyl)-5-methylanilino]methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(CCCO)C(NCC=2C=C3N(CC=4C(=CC=C(C)N=4)O)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 DKORMNNYNRPTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 101100070541 Podospora anserina (strain S / ATCC MYA-4624 / DSM 980 / FGSC 10383) het-S gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical group N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004590 pyridopyridyl group Chemical group N1=C(C=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NFRGCMIFZVPLSJ-UHFFFAOYSA-N thiazepane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCCN1 NFRGCMIFZVPLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDGIJHACJMJAER-UHFFFAOYSA-N thiazepane 1-oxide Chemical compound O=S1CCCCCN1 HDGIJHACJMJAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 137
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 127
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 121
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 70
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 67
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 50
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 50
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 47
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 47
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 47
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 47
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 29
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 7
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- OGCGZEYIHNAZPU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3,5-dimethylanilino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC1=CC(C)=CC(C)=C1 OGCGZEYIHNAZPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- GADIREFQKKSFKX-UHFFFAOYSA-N n-propylmorpholin-4-amine Chemical compound CCCNN1CCOCC1 GADIREFQKKSFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXHWTYRFVGLVPN-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dimethylanilino)-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(=O)CNC1=CC(C)=CC(C)=C1 WXHWTYRFVGLVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFSDYQOMICYHGM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-4-bromophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=C1CCO LFSDYQOMICYHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUDSOYCWPAREDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitro-4-thiophen-3-ylphenyl)ethanol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CCO)=CC=C1C1=CSC=C1 VUDSOYCWPAREDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZYRSCDMGXRKFV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylanilino)ethanol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NCCO)=C1 XZYRSCDMGXRKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXOSFCCRVSYFCK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-nitrophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O IXOSFCCRVSYFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADHPZFXVEKMQLH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-nitrophenoxy)ethanol Chemical compound CC1=CC=C(OCCO)C([N+]([O-])=O)=C1 ADHPZFXVEKMQLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHQZUICNVFOOH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(furan-3-yl)-2-nitrophenyl]ethanol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CCO)=CC=C1C1=COC=C1 IZHQZUICNVFOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMRRTLYAFOKKLM-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[[n-(2-hydroxyethyl)-3,5-dimethylanilino]methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N(CCO)CC=2C=C3N(CC=4C(=CC=C(C)N=4)O)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 GMRRTLYAFOKKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKRYTEXVGXTMFB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)prop-2-enamide Chemical compound CC1=CC=C(C=CC(N)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 AKRYTEXVGXTMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIXVLIQKVWVXGZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methyl-3-nitrophenyl)thiophene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1C1=CSC=C1 VIXVLIQKVWVXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVYAJHSHQHYIOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methyl-2-nitrophenyl)but-3-en-2-ol Chemical compound CC(O)C=CC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O LVYAJHSHQHYIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOHYMGQCPQCDDK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methyl-2-nitrophenyl)but-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)C=CC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O LOHYMGQCPQCDDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000711895 Bovine orthopneumovirus Species 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical group 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPAAIUJYIHORGL-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dimethylanilino)-3-methylbutan-2-ol Chemical compound CC(C)C(O)CNC1=CC(C)=CC(C)=C1 DPAAIUJYIHORGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRCROZNFVDQRB-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dimethylanilino)-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NCC(O)COC=2C=CC=CC=2)=C1 RZRCROZNFVDQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUNSTOMHUXJOZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroperoxybutane Chemical compound CCCCOO AKUNSTOMHUXJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYCDXAZCHMPSJ-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 DKYCDXAZCHMPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTRPGIJYEOEOKG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-4-ethenylphenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC(C=C)=CC=C1CCO WTRPGIJYEOEOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCLGOXUDUDSLOC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-4-methylphenoxy)ethanol Chemical compound CC1=CC=C(OCCO)C(N)=C1 WCLGOXUDUDSLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMKTWMCYNXSMV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-4-thiophen-3-ylphenyl)ethanol Chemical compound C1=C(CCO)C(N)=CC(C2=CSC=C2)=C1 JMMKTWMCYNXSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHRXKCFAIZLKTR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylanilino)ethyl diethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCCNC1=CC(C)=CC(C)=C1 DHRXKCFAIZLKTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYYJZOKAVKVNGL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[3-(2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-yl)-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-5-yl]methylamino]-4-methylphenyl]ethanol Chemical compound CC1=CC=C(CCO)C(NCC=2C=C3N(C4C5=NC(C)=C(C)N=C5CCC4)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 UYYJZOKAVKVNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQOLLCOSYHYGDO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-4-(furan-3-yl)phenyl]ethanol Chemical compound C1=C(CCO)C(N)=CC(C2=COC=C2)=C1 IQOLLCOSYHYGDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRDPCZRNZKOPGM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[[1-[(3-hydroxy-6-methylpyridin-2-yl)methyl]-4,6-dimethylbenzimidazol-2-yl]amino]propyl]morpholin-2-yl]acetamide Chemical compound N=1C(C)=CC=C(O)C=1CN1C2=CC(C)=CC(C)=C2N=C1NCCCN1CCOC(CC(N)=O)C1 JRDPCZRNZKOPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOCOWKIOQJWBEE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(3-hydroxypropyl)piperidin-4-yl]amino]-4,6-dimethylbenzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound N=1C(C)=CC=C(O)C=1CN1C2=CC(C)=CC(C)=C2N=C1NC1CCN(CCCO)CC1 JOCOWKIOQJWBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWOVOOTVRCFLGY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4,6-dimethyl-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound N=1C(C)=CC=C(O)C=1CN1C2=CC(C)=CC(C)=C2N=C1NCCCN1CCOCC1 BWOVOOTVRCFLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROGQVVQROMXZHY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4,6-dimethyl-2-[2-morpholin-4-ylethyl(piperidin-4-yl)amino]benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound N=1C(C)=CC=C(O)C=1CN1C2=CC(C)=CC(C)=C2N=C1N(C1CCNCC1)CCN1CCOCC1 ROGQVVQROMXZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRWGJWZPLSATN-UHFFFAOYSA-N 2-[[4,6-dimethyl-2-[2-morpholin-4-ylpropyl(piperidin-4-yl)amino]benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound C1COCCN1C(C)CN(C=1N(C2=CC(C)=CC(C)=C2N=1)CC=1C(=CC=C(C)N=1)O)C1CCNCC1 MSRWGJWZPLSATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANSFGRDSCXCZHA-UHFFFAOYSA-N 2-[[5,7-dimethyl-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound C1COCCN1CCCNC1=NC2=CC(C)=CC(C)=C2N1CC1=NC(C)=CC=C1O ANSFGRDSCXCZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGQWMQBTRMZXSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[5,7-dimethyl-2-[2-morpholin-4-ylethyl(piperidin-4-yl)amino]benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound C1COCCN1CCN(C1CCNCC1)C1=NC2=CC(C)=CC(C)=C2N1CC1=NC(C)=CC=C1O NGQWMQBTRMZXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQELSZJACLIVJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[(3,5-dimethylanilino)methyl]-2-[3-(1,4-oxazepan-4-yl)propylamino]benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NCC=2C=C3N=C(NCCCN4CCOCCC4)N(CC=4C(=CC=C(C)N=4)O)C3=CC=2)=C1 WQELSZJACLIVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YESSNUFZLDEBOG-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[(3,5-dimethylanilino)methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NCC=2C=C3N(CC=4C(=CC=C(C)N=4)O)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 YESSNUFZLDEBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQNOSZWZPBKIP-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[(3,5-dimethylanilino)methyl]-2-[(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl)amino]benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NCC=2C=C3N(CC=4C(=CC=C(C)N=4)O)C(NCC(O)CN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 CQQNOSZWZPBKIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLOYTHCCYXQDY-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[(3,5-dimethylanilino)methyl]-2-[3-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)propylamino]benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1CCCNC(N(C1=C2)CC=3C(=CC=C(C)N=3)O)=NC1=CC=C2CNC1=CC(C)=CC(C)=C1 LBLOYTHCCYXQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLMYZNXPTGKHNA-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[(3,5-dimethylanilino)methyl]-2-[3-[2-(2-hydroxyethyl)morpholin-4-yl]propylamino]benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NCC=2C=C3N(CC=4C(=CC=C(C)N=4)O)C(NCCCN4CC(CCO)OCC4)=NC3=CC=2)=C1 NLMYZNXPTGKHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRVKXVPLZNDUTB-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[(3,5-dimethylanilino)methyl]-2-[[2-(2-morpholin-4-ylethyl)piperidin-4-yl]amino]benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NCC=2C=C3N(CC=4C(=CC=C(C)N=4)O)C(NC4CC(CCN5CCOCC5)NCC4)=NC3=CC=2)=C1 RRVKXVPLZNDUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEJPULBXCDOXEU-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[[2-(2-hydroxyethyl)-5-methylanilino]methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-1-yl]methyl]pyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(CCO)C(NCC=2C=C3N(CC=4C(=CC=CN=4)O)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 QEJPULBXCDOXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVRLZNQARVMKCS-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[[2-(3-hydroxyprop-1-ynyl)-5-methylanilino]methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(C#CCO)C(NCC=2C=C3N(CC=4C(=CC=C(C)N=4)O)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 UVRLZNQARVMKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISILZTUIBPNMAW-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[[4-(2-hydroxyethylamino)-2,6-dimethylphenyl]methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CN2C3=CC(CC=4C(=CC(NCCO)=CC=4C)C)=CC=C3N=C2NCCCN2CCOCC2)=N1 ISILZTUIBPNMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFACPHGMMARQS-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[[n-(2-aminoethyl)-3,5-dimethylanilino]methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N(CCN)CC=2C=C3N(CC=4C(=CC=C(C)N=4)O)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 VWFACPHGMMARQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SYDNSSSQVSOXTN-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 SYDNSSSQVSOXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMVDWOZGTIYWHS-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-yl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical class C1CCCCN1C1=NC2=NC=CC=C2N1 KMVDWOZGTIYWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FXQXUKLTLLQIIY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-4-methylphenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound CC1=CC=C(C=CCO)C(N)=C1 FXQXUKLTLLQIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIFQNEQYZPUQQS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=C(CCCO)C(N)=C1 ZIFQNEQYZPUQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLERZOJLZJKCCK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-4-methylphenyl)propanamide Chemical compound CC1=CC=C(CCC(N)=O)C(N)=C1 XLERZOJLZJKCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHEYRBGXMOGBOU-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dimethylanilino)propanamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NCCC(N)=O)=C1 GHEYRBGXMOGBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZSBTVPNBGRFKE-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromoanilino)propanamide Chemical compound NC(=O)CCNC1=CC=CC(Br)=C1 FZSBTVPNBGRFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVBQFUYWQXFIFZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylanilino)propanamide Chemical compound CC1=CC=CC(NCCC(N)=O)=C1 AVBQFUYWQXFIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DJCDLMHKVMCDTH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound CC1=CC=C(C=CCO)C([N+]([O-])=O)=C1 DJCDLMHKVMCDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPAIQCDWJBEMK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[3-[(3-methoxy-6-methylpyridin-2-yl)methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-5-yl]methylamino]-4-methylphenyl]propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(C)N=C1CN1C2=CC(CNC=3C(=CC=C(C)C=3)CCCO)=CC=C2N=C1NCCCN1CCOCC1 XDPAIQCDWJBEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJKEEWDORWNDE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[3-[(6-bromopyridin-2-yl)methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-5-yl]methylamino]-4-methylphenyl]propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=C(CCCO)C(NCC=2C=C3N(CC=4N=C(Br)C=CC=4)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 HPJKEEWDORWNDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMZAETUAFMRHTB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[3-[(3-hydroxy-6-methylpyridin-2-yl)methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-5-yl]methylamino]-3,5-dimethylphenyl]propanenitrile Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CN2C3=CC(CNC=4C(=CC(CCC#N)=CC=4C)C)=CC=C3N=C2NCCCN2CCOCC2)=N1 RMZAETUAFMRHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXZDLQHEYMGFMF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methyl-2-[[2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)-3-(quinolin-8-ylmethyl)benzimidazol-5-yl]methylamino]phenyl]propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=C(CCCO)C(NCC=2C=C3N(CC=4C5=NC=CC=C5C=CC=4)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 JXZDLQHEYMGFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZANEPXXPDSVOU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methyl-2-[[2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)-3-[(3,5,6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl]benzimidazol-5-yl]methylamino]phenyl]propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=C(CCCO)C(NCC=2C=C3N(CC=4C(=NC(C)=C(C)N=4)C)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 BZANEPXXPDSVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSQAXYBTXVZCTD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methyl-2-[[3-[(1-methylbenzimidazol-4-yl)methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-5-yl]methylamino]phenyl]propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=C(CCCO)C(NCC=2C=C3N(CC=4C=5N=CN(C)C=5C=CC=4)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 GSQAXYBTXVZCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OHVNPFPUXQUJBU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-4-methylphenyl)butan-2-ol Chemical compound CC(O)CCC1=CC=C(C)C=C1N OHVNPFPUXQUJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDPHFZZEPCSFIE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylanilino)butanamide Chemical compound CC1=CC=CC(NCCCC(N)=O)=C1 QDPHFZZEPCSFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAGPVQYBKJUWHA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylanilino)butane-1-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC(NCCCCS(N)(=O)=O)=C1 WAGPVQYBKJUWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRREDBATWRNNR-UHFFFAOYSA-N 4-[3,5-dimethyl-n-[[2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)-3-(quinolin-8-ylmethyl)benzimidazol-5-yl]methyl]anilino]butanamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N(CCCC(N)=O)CC=2C=C3N(CC=4C5=NC=CC=C5C=CC=4)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 JZRREDBATWRNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQGSXUIHWAMDJY-UHFFFAOYSA-N 4-[3,5-dimethyl-n-[[3-[(1-methylbenzimidazol-4-yl)methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-5-yl]methyl]anilino]butanamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N(CCCC(N)=O)CC=2C=C3N(CC=4C=5N=CN(C)C=5C=CC=4)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 GQGSXUIHWAMDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWVOYJAVMCEFJV-UHFFFAOYSA-N 4-[n-[[3-(2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-yl)-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-5-yl]methyl]-3,5-dimethylanilino]butanamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N(CCCC(N)=O)CC=2C=C3N(C4C5=NC(C)=C(C)N=C5CCC4)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 FWVOYJAVMCEFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBIPXFNYLFXQN-UHFFFAOYSA-N 4-[n-[[3-[(3-hydroxy-6-methylpyridin-2-yl)methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-5-yl]methyl]-3,5-dimethylanilino]butanamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N(CCCC(N)=O)CC=2C=C3N(CC=4C(=CC=C(C)N=4)O)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 SPBIPXFNYLFXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQMNACKHIDABGL-UHFFFAOYSA-N 4-[n-[[3-[(3-hydroxy-6-methylpyridin-2-yl)methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-5-yl]methyl]-3,5-dimethylanilino]butanoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N(CCCC(O)=O)CC=2C=C3N(CC=4C(=CC=C(C)N=4)O)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 HQMNACKHIDABGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQHXWHSBLIIYHA-UHFFFAOYSA-N 4-[n-[[3-[(3-hydroxy-6-methylpyridin-2-yl)methyl]-2-[(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl)amino]benzimidazol-5-yl]methyl]-3,5-dimethylanilino]butanamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N(CCCC(N)=O)CC=2C=C3N(CC=4C(=CC=C(C)N=4)O)C(NCC(O)CN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 AQHXWHSBLIIYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSMKDNXCGIVBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[n-[[3-[(3-hydroxypyridin-2-yl)methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-5-yl]methyl]-3,5-dimethylanilino]butanamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N(CCCC(N)=O)CC=2C=C3N(CC=4C(=CC=CN=4)O)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 DCSMKDNXCGIVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMEXVDHEFDFRCV-UHFFFAOYSA-N 4-[n-[[3-[(6-bromopyridin-2-yl)methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-5-yl]methyl]-3,5-dimethylanilino]butanamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N(CCCC(N)=O)CC=2C=C3N(CC=4N=C(Br)C=CC=4)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 IMEXVDHEFDFRCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNXALJXBRSMFL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O KZNXALJXBRSMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZVLHUIXLLIAHG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-[[6-[[2-(3-hydroxypropyl)-5-methylanilino]methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-1-yl]methyl]phenol Chemical compound CC1=CC=C(CCCO)C(NCC=2C=C3N(CC=4C(=CC=C(Br)C=4)O)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 OZVLHUIXLLIAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AWJYLOGJHQGEPL-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dimethylanilino)pentan-1-ol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NCCCCCO)=C1 AWJYLOGJHQGEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFPKLTEJAOJI-UHFFFAOYSA-N 6-butyldec-5-en-5-ylstannane Chemical compound CCCCC([SnH3])=C(CCCC)CCCC APKFPKLTEJAOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMPNPRBZRSMERP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-[[2-[[2-(2-morpholin-4-ylethyl)piperidin-4-yl]amino]-6-(2-phenylethenyl)benzimidazol-1-yl]methyl]pyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CN2C3=CC(C=CC=4C=CC=CC=4)=CC=C3N=C2NC2CC(CCN3CCOCC3)NCC2)=N1 CMPNPRBZRSMERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRMHAEFULQEODU-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-[[2-[[2-(2-morpholin-4-ylethyl)piperidin-4-yl]amino]-6-(2-phenylethyl)benzimidazol-1-yl]methyl]pyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CN2C3=CC(CCC=4C=CC=CC=4)=CC=C3N=C2NC2CC(CCN3CCOCC3)NCC2)=N1 VRMHAEFULQEODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000711904 Pneumoviridae Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124679 RSV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 241000282941 Rangifer tarandus Species 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical group N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 241000144282 Sigmodon Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010062 TiCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPRAPZUGUTQKX-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethylbenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC=C1 AIPRAPZUGUTQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N dipropoxyphosphinothioyl n,n-diethylcarbamodithioate;sulfane Chemical compound S.CCCOP(=S)(OCCC)SC(=S)N(CC)CC BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- NUJBTXFFJUGENN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,4-diaminobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C(N)=C1 NUJBTXFFJUGENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIQHRYBNMBKEQN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O RIQHRYBNMBKEQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWCQBNKZHJKKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[[1-[(3-hydroxy-6-methylpyridin-2-yl)methyl]-4,6-dimethylbenzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=C(C)C=C(C)C=C2N1CC1=NC(C)=CC=C1O BIWCQBNKZHJKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZSNCVUDZXSGNY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3,5-dimethylanilino)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCNC1=CC(C)=CC(C)=C1 SZSNCVUDZXSGNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDMHNOLBSDZNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[n-[[3-[(3-hydroxy-6-methylpyridin-2-yl)methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-5-yl]methyl]-3,5-dimethylanilino]butanoate Chemical compound C=1C(C)=CC(C)=CC=1N(CCCC(=O)OCC)CC(C=C1N2CC=3C(=CC=C(C)N=3)O)=CC=C1N=C2NCCCN1CCOCC1 HTDMHNOLBSDZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKVLHEFWLBWADR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(3,5-dimethylanilino)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCNC1=CC(C)=CC(C)=C1 DKVLHEFWLBWADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- CYEFKCRAAGLNHW-UHFFFAOYSA-N furan-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=COC=1 CYEFKCRAAGLNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- RGJWZQPTLWZUJV-UHFFFAOYSA-N n-(2-diethoxyphosphorylethyl)-3,5-dimethylaniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCNC1=CC(C)=CC(C)=C1 RGJWZQPTLWZUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDAVHXYIYATCV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-(3-methylanilino)butane-1-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CCCCNC1=CC=CC(C)=C1 DUDAVHXYIYATCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- XGSDFGPXGQECOE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(3,5-dimethylanilino)ethyl]carbamate Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C1 XGSDFGPXGQECOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXYUQDSSNVRXNN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[n-[[3-[(3-hydroxy-6-methylpyridin-2-yl)methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-5-yl]methyl]-3,5-dimethylanilino]ethyl]carbamate Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N(CCNC(=O)OC(C)(C)C)CC=2C=C3N(CC=4C(=CC=C(C)N=4)O)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 BXYUQDSSNVRXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører morfolinylinneholdende benzimidazoler av formel (I) som angitt i krav 1 med antiviral aktivitet, spesielt med en inhibitorisk aktivitet på replikasjonen til det respiratoriske syncytialviruset (RSV). Det vedrører ytterligere fremstillingen derav og sammensetninger omfattende disse forbindelsene samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter for å inhibere RSV.
Humant RSV eller respiratorisk syncytialvirus er et stort RNA-virus, medlem i fami-lien Paramyxoviridae, subfamilie pneumoviridae sammen med bovint RSV-virus.
Humant RSV er ansvarlig for et spektrum av luftveissykdommer i mennesker av alle aldre over hele verden. Det er hovedårsaken til sykdom i de nedre luftveiene i spe-barnsalder og barndom. Over halvparten av alle spebarn kommer ut for RSV i deres første leveår og nesten alle innen deres første to år. Infeksjonen i små barn kan forårsake lungeskade som vedvarer i årevis og kan bidra til kronisk lungesykdom senere i livet (kronisk hvesing, astma). Eldre barn og voksne lider ofte av en (kraf-tig) forkjølelse ved RSV-infeksjon. I høy alder øker mottakeligheten igjen og RSV har vært medvirkende ved en rekke utbrudd av lungebetennelse i de eldre som resulterer i betydelig dødelighet.
Infeksjon med et virus fra en gitt subgruppe beskytter ikke mot en senere infeksjon med et RSV-isolat fra den samme subgruppen i den følgende vintersesongen. Rein-feksjon med RSV er således vanlig, til tross for eksistensen av bare to sub-typer, A og B.
I dag har bare tre legemidler blitt godkjent for anvendelse mot RSV-infeksjon. En første er ribavirin, en nukleosidanalog, gir en aerosolbehandling for alvorlig RSV-infeksjon i barn som er innlagt på sykehus. Aerosoladministrasjonsruten, toksisite-ten (faren for teratogenisitet), kostnaden og den svært variable virkningen begren-ser dens anvendelse. De to andre legemidlene, RespiGam<®>og palivizumab, poly-klonale og monoklonale antistoffimmunostimulanter, er ment å anvendes på en forebyggende måte.
Andre forsøk på å utvikle en trygg og effektiv RSV-vaksine har alle så langt vært mislykkede. Inaktiverte vaksiner mislyktes i å beskytte mot sykdom og forsterket faktisk i noen tilfeller sykdom under etterfølgende infeksjon. Livssvekkende vaksiner har blitt forsøkt med begrenset suksess. Det er tydelig et behov for et virk-ningsfullt ikke-toksisk og lett administrerbart legemiddel mot RSV-replikasjon. Benzimidazoler og imidazopyridiner har tidligere blitt beskrevet som inhibitorer av RSV-replikasjon i WO 01/00611, WO 01/00612 og WO 01/00615.
Flere serier med benzimidazolyl og imidazopyridinylpiperidiner har blitt beskrevet i patenter, patentsøknader og publikasjoner av Janssen Pharmaceutica N.V. som forbindelser som inneholder antihistaminegenskaper. Se f.eks. EP-A-5 318, EP-A-99 139, EP-A-145 037, WO-92/01687, Janssens F. et al. i Journal of Medicinal Chemis-try, Am. Chem. Soc, Vol. 28, nr. 12, s. 1934-1943 (1985).
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører inhibitorer av RSV-replikasjon som kan representeres ved formel (I)
deres /V-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer, metallkomplekser og stereokjemisk isomere former hvori
G er en direktebinding eller Ci-i0alkandiyl valgfritt substituert med én eller flere substituenter individuelt valgt fra gruppen substituenter bestående av hydroksy, Ci.6alkyloksy, Ark^.ealkyloksy, Ci_6alkyltio, A^Ci-ealkyltio, HO(-CH2-CH2-0)n-, Ci.6alkyloksy(-CH2-CH2-0)n- eller
Ar<1>Ci.6alkyloksy(-CH2-CH2-0)n-;
R<1>er Ar<1>eller en monocyklisk eller bicyklisk heterocykel valgt fra piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, pyrrolyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, kinolinyl, kinoksalinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzimidazolyl, ben-zoksazolyl, benztiazolyl, pyridopyridyl, naftiridinyl, lW-imidazo[4,5-b]pyridinyl, 3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl, imidazo[l,2-a]pyridinyl, 2,3-dihydro-l,4-dioksino[2,3-b]pyridyl eller et radikal med formel
hvori hver av nevnte monocykliske eller bicykliske heterocykler valgfritt kan substitueres med 1 eller hvor mulig flere, så som 2, 3, 4 eller 5, substituenter individuelt valgt fra gruppen substituenter bestående av halo, hydroksy, amino, cyano, karboksyl, Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, C!.6alkyltio, Ci-ealkyloksyCi-ealkyl, Ar<1>, A^Ci^alkyl, A^Ci-ealkyloksy, hydroksyC!.6alkyl, mono- eller di(C!.6alkyl)amino, mono- eller di(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl, polyhaloCi_6alkyl, Ci_6alkylkarbonylamino, Ci.6alkyl-S02-NR<5C->, A^-SCVNR<5>'-, Ci.6alkyloksykarbonyl, -C(=0)-NR<5c>R<5d>, HO(-CH2-CH2-0)n-, halo(-CH2-CH2-0)n-, C^galkyloksyC-CHz-CHz-0)n-, Ar^.ealkyloksyC-CHz-CHz-OJn- og mono- eller dKC^ealkyOaminot-CHz-CHz-0)n-;
hver n er uavhengig 1, 2, 3 eller 4;
hver m er uavhengig 1 eller 2;
hver p er uavhengig 1 eller 2;
hver t er uavhengig 0, 1 eller 2;
Q er R<7>, pyrrolidinyl substituert med R<7>, piperidinyl substituert med R<7>eller homopiperidinyl substituert med R<7>hvori
R<7>er C!.6alkyl substituert med en heterocykel eller R7 er Ci^alkyl substituert med både et radikal -OR<8>og en heterocykel, hvori nevnte heterocykel er valgt fra gruppen bestående av oksazolidin, tiazolidin, 1-okso-tiazolidin, 1,1-dioksotiazolidin, morfolinyl, tiomorfolinyl, 1-okso-tiomorfolinyl, 1,1-dioksotiomorfolinyl, heksahydrooksazepin, heksahydrotiazepin, 1-okso-heksahydrotiazepin, 1,1-diokso-heksahydrotiazepin; hvori hver av nevnte heterocykel valgfritt kan substitueres med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkyl, hydroksyCi.6alkyl, aminokarbonylCi-6alkyl, hydroksy, karboksyl, Ci_4alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller diCC^alkyOaminokarbonyl, C^alkylkarbonylamino, aminosulfonyl og mono- eller di(Ci_4alkyl)aminosulfonyl;
R<8>er hydrogen, Ci_6alkyl eller A^Ci^alkyl;
én av R<2a>og R<3a>er valgt fra halo, valgfritt mono- eller polysubstituert Ci_6alkyl, valgfritt mono- eller polysubstituert C2-6alkenyl, nitro, hydroksy, Ar<2>, N(R<4a>R<4b>), N(R4aR4<b>)sulfonyl, N(R<4a>R<4b>)karbonyl, Ci_6alkyloksy, Ar<2>oksy, Ar<2>Ci.6alkyloksy, karboksyl, C!.6alkyloksykarbonyl eller -C(=Z)Ar2; og den andre av R<2a>og R<3a>er hydrogen;
hvori
- =Z er =0, =CH-C(=0)-NR<5>aR5b,=CH2, =CH-C1_6alkyl, =N-OH eller =N-0-Ci.6alkyl; og
de valgfrie substituentene på Ci^alk<y>log C2.6alkenyl kan være de samme eller kan være forskjellige i forhold til hverandre, og er hver uavhengig valgt fra gruppen substituenter bestående av hydroksy, cyano, halo, nitro,N(R4aR4b),N(R4aR<4b>)sulfonyl, Het, Ar<2>, d.6alkyloksy, C1.6alkyl-S(=0)t, Ar^oksy, Ar<2->S(=0)t, Ar^Q.ealkyloksy, Ar<2>C1.6alkyl-S(=0)t, Het-oksy, Het-S(=0)t, HetCi_6alkyloksy, HetCi.6alkyl-S(=0)t, karboksyl, Ci-6alkyloksykarbonyl og -C(=Z)Ar<2>;
hvisR2a er forskjellig fra hydrogen så er R<2b>hydrogen, Ci^alkyl eller halogen og R<3b>er hydrogen;
hvisR3a er forskjellig fra hydrogen så er R<3b>hydrogen, Ci^alkyl eller halogen og R<2b>er hydrogen;
R<4a>og R<4b>kan være de samme eller kan være forskjellige i forhold til hverandre og er hver uavhengig valgt fra gruppen substituenter bestående av hydrogen, Ci_6alk<y>l, Ar^Ci-ealkyl, (Ar<2>)(hydroksy)Ci_6alkyl, Het-Ci_6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, mono- og di-(Ci.6alkyloksy)Ci.6alkyl, (hydroksyCi-6alkyl)oksyCi.6alkyl, A^Ci-ealkyloksy-Ci-ealkyl, dihydroksyC!.6alkyl, (Ci-ealkyloksyXhydroksyJCi-ealkyl, (Ar<1>Ci.6alkyloksy)(hydroksy)C1.6alkyl, A^oksy-Ci-ealkyl, (Ar<1>oksy)(hydroksy)-Ci_6alkyl, aminoCi_6alkyl, mono- og di(Ci.6alkyl)amino-Ci.6alkyl, karboksylCi_6alkyl, Ci.6alkyloksykarbonylCi.6alkyl, aminokarbonylCi_6alkyl, mono- og diCCi-ealkyOaminokarbonylCi-ealkyl, Ci-ealkylkarbonylCi-ealkyl, (C^alkyloksy^-P(=0)-Ci.6alkyl, (Ci_4alkyloksy)2P(=0)-0-Ci_6alkyl, aminosulfonyl- Ci.6alkyl, mono-og di(Ci-6alkyl)aminosulfonyl-Ci-6alkyl, Ci_6alkylkarbonyl, Ar^karbonyl, Het-karbonyl, Ar^Ci-ealkylkarbonyl, Het-Ci_6alkylkarbonyl, Ci_6alkylsulfonyl, aminosulfonyl, mono- og di(C!.6alkyl)aminosulfonyl, Ar^sulfonyl, Ar^Ci-ealkylsulfonyl, Ar<2>, Het, Het-sulfonyl, HetCi_6alkylsulfonyl;
R<5>er hydrogen eller Ci_6alkyl;
R<5a>ogR<5b>kan være de samme eller kan være forskjellige i forhold til hverandre og er hver uavhengig hydrogen eller Ci_6alkyl; eller
R<5a>og R<5b>tatt sammen kan danne et bivalent radikal med formel -(CH2)S- hvori s er 4 eller 5;
R<5c>og R<5d>kan være det samme eller kan være forskjellige i forhold til hverandre og er hver uavhengig hydrogen eller Ci^alkyl; eller
R5c og R<5d>tatt sammen kan danne et bivalent radikal med formel -(CH2)S- hvori s er 4 eller 5;
Ar<1>er fenyl eller fenyl substituert med 1 eller flere, så som 2, 3 eller 4 substituenter valgt fra halo, hydroksy, Ci_6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, polyhaloCi_6alkyl og Ci_6alkyloksy;
Ar<2>er fenyl, fenyl tilkoblet til C5-7cycloalkyl eller fenyl substituert med 1 eller flere, så som 2, 3, 4 eller 5 substituenter valgt fra halo, cyano, Ci_6alkyl,
Het-Ci^alkyl, A^-Ci^alkyl, cyanoC!.6alkyl, C2.6alkenyl, cyanoC2.6alkenyl, R<6b->0-C3.6alkenyl, C2.6alkynyl, cyanoC2.6alkynyl, R6b-0-C3.6alkynyl, Ar<1>, Het, R<6b->0-, R<6b->S-, R<6c->SO-, R<6C->S02-, R^-O-<C>^alkyl-SOz-, -N(R6aR<6b>), polyhaloC^alkyl, poly- haloCi-galkyloksy, polyhaloC^galkyltio, R<6c->C(=0)-, R<6b->0-C(=0)-, N(R<6a>R6b)-C(=0)-, R6b-0-Ci_ioalkyl# R6b-S-Ci.6alkyl, R<6c->S(=0)2-C1.6alkyl, N(R6aR6b)-C1.6alkyl,R6<c->C(=0)-C!.6alkyl, R<6b->0-C(=0)-Ci_6<a>lkyl, N(R<6a>R<6b>)-C(=0)-C!.6alkyl, R<6c->C(=0)-NR<6b->, R<6c->C(=0)-0-, R<6c->C(=0)-NR<6b->C1.6alkyl, R<6c->C(=0)-0-C1.6alkyl, N(R<6a>R6b)-S(=0)2-, H2N-C(=NH)-;
R<6a>er hydrogen, Ci_6alkyl,Ar<1>, A^Ci-ealkyl, Ci_6alkylkarbonyl, A^karbonyl, A^Ci-ealkylkarbonyl, Ci_6alkylsulfonyl, A^sulfonyl, A^Ci-ealkylsulfonyl, Ci-ealkyloksyCi-ealkyl, aminoCi-ealkyl, mono- eller diCCi-ealkyOaminoCi-ealkyl, hy-droksyCi.6alkyl, (karboksyO-C^alkyl, (Ci-ealkyloksykarbonyO-C^alkyl, aminokar-bonylCi_6alkyl, mono- og di(Ci-6alkyl)aminokarbonylCi-6alkyl, aminosulfonyl-Ci_6alkyl, mono- og di(Ci.6alkyl)aminosulfonyl-Ci.6alkyl, Het, Het-Ci_6alkyl, Het-karbonyl, Het-sulfonyl, Het-C!.6alkylkarbonyl;
R<6b>er hydrogen, Ci_6alkyl, Ar<1>eller A^Ci-ealkyl;
R<6c>er Ci.<g>alkyl,Ar<1>eller Ar^-galkyl;
Het er en heterocykel valgt fra tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinonyl, furanyl, tienyl, pyrrolyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, tizdiazolyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, tetrahydrokinolinyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzodioksanyl, benzodioksolyl, indolinyl, indolyl, hver av nevnte heterocykel kan valgfritt substitueres med okso, amino, Ar<1>, Ci_4alkyl, aminoCi^alkyl, A^C^alkyl, mono- eller diCCi-ealkyOaminoCi-ealkyl, mono- eller di(Ci-6alkyl)amino, (hydroksyCi_6alkyl)amino og valgfritt ytterligere med ett eller to Ci_4alkylradikaler.
Oppfinnelsen vedrører anvendelsen av en forbindelse med formel (I), eller et N-oksid, addisjonssalt, kvaternært amin, metallkompleks og stereokjemisk isomer form derav, for fremstillingen av et medikament for å inhibere RSV-replikasjon.
I et ytterligere aspekt vedrører denne oppfinnelsen nye forbindelser med formel (I) så vel som fremgangsmåter for å fremstille disse forbindelsene.
Begrepene ^polysubstituert C!.6alkyr og ^polysubstituert C2.6alkenyl' så som anvendt i definisjonen av R<2a>og R<3a>er ment å omfatte C!.6alkylradikaler med to eller flere substituenter, f.eks. to, tre, fire, fem eller seks substituenter, spesielt to eller tre substituenter, videre spesielt to substituenter. Den øvre grensen for antallet substituenter fastsettes ved antallet hydrogenatomer som kan erstattes så vel som ved de generelle egenskapene til substituentene så som deres rombehov, disse egenskapene tillater fagmannen å bestemme den øvre grensen.
Begrepet 'Ci-ioalkandiyl valgfritt substituert med én eller flere substituenter' som anvendt i definisjonen av G er ment å omfatte Ci_i0alkandiylradikaler med ingen, én, to eller flere substituenter, f.eks. ingen, én, to, tre, fire, fem eller seks substituenter, spesielt ingen, én, to eller tre substituenter, ytterligere spesielt ingen, én eller to substituenter. Også her fastsettes den øvre grensen til antallet substituenter ved faktorene nevnt over.
Som anvendt i det foregående og i det følgende, defineres<x>polyhaloC!.6alkyr som en gruppe eller del av en gruppe, f.eks. i polyhaloCi_6alkyloksy, som mono- eller polyhalo substituert Ci_6alkyl, spesielt Ci_6alkyl substituert med opp til ett, to, tre, fire, fem, seks eller flere haloatomer, så som metyl eller etyl med ett eller flere fluoratomer, f.eks. difluormetyl, trifluormetyl, trifluoretyl. Også inkludert er per-fluor-Ci_6alkylgrupper, som er Ci_6alkylgrupper hvori alle hydrogenatomene er er-stattet med fluoratomer, f.eks. pentafluoretyl. Hvis mer enn ett halogenatom er bundet til en alkylgruppe innen definisjonen av polyhaloCi_4alkyl, kan halogenatomene være de samme eller forskjellige.
Hver av de monocykliske eller bicykliske heterocyklene i definisjonen av R<1>kan valgfritt substitueres med 1 eller hvor mulig flere substituenter, så som 2, 3, 4 eller 5 substituenter. Spesielt kan nevnte heterocykler valgfritt substituert med opp til 4, opp til 3, opp til 2 substituenter eller opp til 1 substituent.
Hver Ar<1>eller Ar2 kan være usubstituert fenyl eller fenyl substituert med 1 eller flere substituenter, så som 5 eller 4 substituenter eller, hvilket er foretrukket, opp til 3 substituenter eller opp til to substituenter eller med én substituent.
Et radikal 'R^-O-Ca-ealkenyl' eller ,R6b-0-C3-6C3-6alkynyl' så som nevnt blant substituentene til Ar<2>spesielt har R<6b->0- gruppen på et mettet karbonatom.
En hydroksyCi_6alkylgruppe når substituert på et oksygenatom eller et nitrogenatom er fortrinnsvis en hydroksyC2-6alkylgruppe hvori hydroksygruppen og oksyge-net eller nitrogenet er separert ved i det minste to karbonatomer.
En dihydroksyCi.6alkylgruppe som nevnt f.eks. i definisjonen av R<4a>og R<4b>, er en Ci.6alkylgruppe med to hydroksysubstituenter som spesielt er substituert på forskjellige karbonatomer. Begrepene (Ci-6alkyloksy)(hydroksy)Ci-6alkyl, di(Ci-6alkyloksy)Ci-6alkyl, (A^Ci-ealkyloksyXhydroksyJCi-ealkyl henviser til en Ci.6alkylradikalsubstitutt med så vel en Ci.6alkyloksy og en hydroksygruppe, med to Ci.6alkyloksygrupper og med en A^Ci.ealkyloksy og en hydroksygruppe, henholdsvis. Fortrinnsvis er substituentene i disse radikalene på Ci_6alkylgruppen på et karbonatom annet enn karbonet bundet til nitrogenatomet til hvilket R<4a>og/eller R<4b>er bundet.
Som anvendt heri, definerer Ci_3alkyl som en gruppe eller del av en gruppe, rettkjedede eller forgrenede kjede-mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 3 karbonatomer så som metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl og lignende; C^alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede kjede-mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 4 karbonatomer så som gruppen definert for Ci.3alkyl og butyl og lignende; C2.4alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede kjede-mettede hydrokarbonradikaler med fra 2 til 4 karbonatomer så som etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl og lignende; Ci.6alkyl som en gruppe eller del av en gruppe, definerer rettkjedede eller forgrenede kjede-mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 6 karbonatomer så som gruppene definert for Ci.4alkyl og pentyl, heksyl, 2-metylbutyl og lignende; Ci.9alkyl som en gruppe eller del av en gruppe, definerer rettkjedede eller forgrenede kjede-mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 9 karbonatomer så som gruppene definert for Ci_6alkyl og heptyl, oktyl, nonyl, 2-metylheksyl, 2-metylheptyl og lignende; Ci_i0alkyl som en gruppe eller del av en gruppe, definerer rettkjedede eller forgrenede kjede-mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 10 karbonatomer så som gruppene definert for Ci_9alkyl og decyl, 2-metylnonyl og lignende.
Begrepet 'C^ealkenyl' anvendt heri som en gruppe eller del av en gruppe, er ment å omfatte rettkjedede eller forgrenede kjede-umettede hydrokarbonradikaler med minst én dobbeltbinding, eller foretrukket med én dobbeltbinding, og fra 3 til 6 karbonatomer så som propenyl, buten-l-yl, buten-2-yl, penten-l-yl, penten-2-yl, hek-sen-l-yl, heksen-2-yl, heksen-3-yl, 2-metylbuten-l-yl og lignende. Begrepet C2-6alkenyl' anvendt heri som en gruppe eller del av en gruppe, er ment å omfatte -C3.6alkenylgrupper og etylen. Begrepet 'Cj-ealkynyl' definerer rettkjedede eller forgrenede kjede-umettede hydrokarbonradikaler med én trippelbinding og fra 3 til 6 karbonatomer så som propenyl, butyn-l-yl, butyn-2-yl, pentyn-l-yl, pentyn-2-yl, heksyn-l-yl, heksyn-2-yl, heksyn-3-yl, 2-metylbutyn-l-yl og lignende. Begrepet
'C^alkynyl' anvendt heri som en gruppe eller del av en gruppe er ment å omfatte - C3.6alkynylgrupper og etynyl.
C3-7cycloalkyl er generisk til cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cycloheksyl og cycloheptyl.
C2-salkandiyl definerer bivalente rettkjedede og forgrenede kjede-mettede hydrokarbonradikaler med fra 2 til 5 karbonatomer så som, f.eks., 1,2-etandiyl, 1.3- propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,2-propandiyl, 2,3-butandiyl, 1,5-pentandiyl og lignende, Ci_4alkandiyl definerer bivalente rettkjedede og forgrenede kjede-mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 4 karbonatomer så som, f.eks., metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl og lignende; Ci-6alkandiyl er ment å inkludere Ci_4alkandiyl og de høyere homologer derav med fra 5 til 6 karbonatomer så som, f.eks., 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og lignende; Ci_i0alkandiyl er ment å inkludere Ci_6alkandiyl og de høyere homologene derav med fra 7 til 10 karbonatomer så som, f.eks., 1,7-heptandiyl, 1,8-oktandiyl, 1,9-nonandiyl, 1,10-dekandiyl og lignende.
Som anvendt heri, henviser begrepet 'R7 Ci_6alkyl substituert med både et radikal -OR<8>og en heterocykel' til et Ci_6alkylradikal med to substituenter, dvs. gruppen -OR<8>og en heterocykel og bundet til resten av molekylet gjennom et karbonatom av Ci_6alkylenheten. Fortrinnsvis er -OR<8>-gruppen bundet til et karbonatom av Ci.6alkylenheten som ikke er tilliggende (ikke i a-posisjon) til et heteroatom (så som et nitrogenatom). Mer foretrukket er radikalet R<7>som Ci_6alkylsubstitueres med både et radikal -OR<8>og en heterocykel' et radikal som kan representeres ved formelen -CH2-CH(OR<8>)-CH2-.
Heterocykelen i R<7>er fortrinnsvis bundet til gruppen Ci_6alkyl via dets nitrogenatom. Radikalene heksahydrooksazepin, heksahydrotiazepin, 1-okso-heksahydrotiazepin og 1,1-diokso-heksahydrotiazepin er fortrinnsvis 1,4-heksahydrooksazepin, 1.4- heksahydrotiazepin, l-okso-l,4-heksahydrotiazepin og l,l-diokso-l,4-heksahydrotiazepin.
Som anvendt heri forut, danner begrepet (=0) en karbonyldel når bundet til et karbonatom, en sulfoksiddel når bundet til et svovelatom og en sulfonyldel når to av nevnte begreper er bundet til et svovelatom. Begrepet (=N-OH) danner en hydrok-syimindel når bundet til et karbonatom.
Begrepet halo er generisk til fluor, klor, brom og jod. Som anvendt i det foregående og i det følgende, defineres polyhaloCi_6alkyl som en gruppe eller del av en gruppe som mono- eller polyhalosubstituert Ci_6alkyl, spesielt metyl med ett eller flere fluoratomer, f.eks. difluormetyl eller trifluormetyl. Hvis mer enn ett halogen-atom er bundet til en alkylgruppe i definisjonen til polyhaloC1_4alkyl kan halogenatomene være de samme eller forskjellige.
Det skal legges merke til at radikalposisjonene på enhver molekylær del anvendt i definisjonene kan være hvor som helst på denne delen så lenge den er kjemisk stabil.
Radikaler anvendt i definisjonene av variablene inkluderer alle mulige isomerer med mindre annet er antydet. For eksempel pyridyl inkluderer 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl; pentyl inkluderer 1-pentyl, 2-pentyl og 3-pentyl.
Når enhver variabel opptrer mer enn én gang i enhver konstituent er hver defini-sjon uavhengig.
Når anvendt i det følgende er begrepet "forbindelser med formel (I)" eller "de foreliggende forbindelsene" eller lignende begrep ment å inkludere forbindelsene med generell formel (I), deres /V-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer, metallkomplekser og stereokjemisk isomere former. En interessant subgruppe av forbindelsene med formel (I) eller enhver subgruppe derav er /V-oksidene, saltene og alle de stereoisomere formene av forbindelsene med formel (I).
Det vil forstås at noen av forbindelsene med formel (I) kan inneholde ett eller flere sentrum for kiralitet og finnes som stereokjemisk isomere former.
Begrepet "stereokjemisk isomere former" som anvendt foran heri, definerer alle de mulige forbindelsene som utgjøres av de samme atomene bundet av den samme sekvensen med bindinger, men med forskjellige tredimensjonale strukturer som ikke er ombyttbare, som forbindelsene med formel (I) kan inneha.
Dersom ikke annet er nevnt eller indikert omfatter den kjemiske betegnelsen av en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som nevnte forbindelse kan inneha. Nevnte blanding kan inneholde alle diastereomerer og/eller enantiomerer til den grunnleggende molekylærstrukturen ifølge nevnte forbindelse. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfin nelsen, både i ren form eller i en blanding med hverandre, er ment å omfattes av omfanget til den foreliggende oppfinnelsen.
Rene stereoisomere former av forbindelsene og intermediater som nevnt heri, er definert som isomerer hovedsakelig uten andre enantiomere eller diastereomere former av den samme grunnleggende molekylærstrukturen til nevnte forbindelser eller intermediater. Spesielt vedrører begrepet 'stereoisomerisk ren' forbindelser eller intermediater med et stereoisomerisk overskudd på minst 80 % (dvs. minimum 90 % av én isomer og maksimum 10 % av de andre mulige isomerer) opp til et stereoisomerisk overskudd på 100 % (dvs. 100 % av én isomer og ingen av de andre), mer spesielt forbindelser eller intermediater med et stereoisomerisk overskudd på 90 % opp til 100 %, enda mer spesielt med et stereoisomerisk overskudd på 94 % opp til 100 % og mest spesielt med et stereoisomerisk overskudd på 97 % opp til 100 %. Begrepene 'enantiomerisk ren' og 'diastereomerisk ren' skal forstås på en lignende måte, men da med henblikk på det enantiomere overskuddet, henholdsvis det diastereomere overskuddet av blandingen det gjelder.
Rene stereoisomeriske former av forbindelsene og intermediatene ifølge denne oppfinnelsen kan oppnås ved anvendelsen av fremgangsmåter kjent i fagfeltet. For eksempel kan enantiomerer separeres fra hverandre ved den selektive krystallise-ringen av deres diastereomere salter med optisk aktive syrer eller baser. Eksempler derav er vinsyre, dibenzoylvinsyre, ditoluoylvinsyre og kamfosulfosyre. Alternativt kan enantiomerer separeres ved kromatografiske teknikker anvendende kirale sta-sjonære faser. Nevnte rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere formene av de egnede utgangsmaterialene, gitt at reaksjonen opptrer stereospesifikt. Fortrinnsvis, hvis en spesifikk stereoiso-mer er ønsket, vil nevnte forbindelse syntetiseres ved stereospesifikke fremgangsmåter for fremstilling. Disse fremgangsmåtene vil fordelaktig anvende enantiomerisk rene utgangsmaterialer.
De diastereomere racematene med formel (I) kan oppnås separat ved konvensjo-nelle fremgangsmåter. Egnede fysiske separasjonsfremgangsmåter som fordelaktig kan anvendes, er f.eks. selektiv krystallisering og kromatografi, f.eks. kolonnekromatografi.
For noen av forbindelsene med formel (I), deres N-oksider, salter, solvater, kvaternære aminer eller metallkomplekser og intermediatene anvendt i fremstillingen derav, var den absolutte stereokjemiske konfigurasjonen ikke eksperimentelt be- stemt. En fagmann er i stand til å avgjøre den absolutte konfigurasjonen av slike forbindelser ved å anvende fremgangsmåter kjente i fagfeltet så som, f.eks. rønt-gendiffraksjon.
Den foreliggende oppfinnelsen er også ment å inkludere alle isotoper av atomer som opptrer på de følgende forbindelsene. Isotoper inkluderer atomene med det samme atomnummeret, men ulike massenumre. Som generelt eksempel og uten begrensning inkluderer isotoper av hydrogen tritium og deuterium. Isotoper av kar-bon inkluderer C-13 og C-14.
For terapeutisk anvendelse er salter ifølge forbindelsene med formel (I) de hvori motionet er farmasøytisk akseptabelt. Imidlertid kan salter av syrer og baser som er ikke-farmasøytisk akseptable også anvendes, f.eks. i fremstillingen eller rensing-en av en farmasøytisk akseptabel forbindelse. Alle salter, enten farmasøytisk akseptable eller ikke, er inkludert i omfanget til den foreliggende oppfinnelsen.
De farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssaltene som nevnt heri over, er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syre- og baseaddisjonssaltfor-mene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene kan beleilig oppnås ved å behandle baseformen med slik egnet syre. Egnede syrer omfatter f.eks. uorganiske syrer så som hydrohalo-gensyrer, f.eks. hydroklor- eller hydrobromsyre, svovel-, salpeter-, fosfor- og lignende syrer; eller organiske syrer så som, f.eks., eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksal- (dvs. oksal-), malon-, rav- (dvs. butandionsyre), malein-, fumar-, eple- (dvs. hydroksybutandionsyre), vin-, sitron-, metansulfo-, etansulfo-, benzensulfo-, p-toluensulfo-, cyklamin-, salicyl-, p-aminosalicyl-, pamoin- og lignende syrer.
Omvendt kan nevnte saltformer omdannes ved behandling med en egnet base til den frie baseformen.
Forbindelsene med formel (I) inneholdende et surt proton kan også omdannes til
deres ikketoksiske metall- eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med egnede organiske og uorganiske baser. Egnede basesaltformer omfatter f.eks. ammoni-umsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, f.eks. litium, natrium, kalium, magne-sium, kalsiumsalter og lignende, salter med organiske baser, f.eks. benzatin, /v-metyl-D-glukamin, hydrabaminsalter og salter med aminosyrer så som f.eks. arginin, lysin og lignende.
Begrepet addisjonssalt som anvendt heri over, omfatter også solvatene, som forbindelsene med formel (I) så vel som saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet "kvaternært amin" som anvendt foran heri, definerer de kvaternære am-moniumsaltene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne ved reaksjon mellom et basisk nitrogen ifølge en forbindelse med formel (I) og en egnet kvaterniserende agens, så som f.eks. en valgfritt substituert alkylhalid, arylhalid eller arylalkylhalid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Andre reaktanter med gode utgående grupper kan også anvendes, så som alkyltrifluormetansulfonater, alkyl-metansulfonater og alkyl p-toluensulfonater. Et kvaternært amin har et positiv ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable motioner inkluderer klor, brom, jod, trifluora-cetat og acetat. Det foretrukne motion kan introduseres anvendende ionebytteresi-ner.
/V-oksidformene ifølge de foreliggende forbindelsene er ment å omfatte forbindelsene med formel (I) hvori én eller flere nitrogenatomer oksidiseres til det såkalte /V-oksidet.
Det vil forstås at forbindelsene med formel (I) kan ha metallbinding, chelatering, komplekserende egenskaper og kan derfor finnes som metallkomplekser eller me-tallchelater. Slike metallerte derivater ifølge forbindelsene med formel (I) er ment å inkluderes i omfanget til den foreliggende oppfinnelsen.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også finnes i sin tautomere form. Slike former, selv om ikke eksplisitt indikert i formelen over, er ment å inkluderes innen omfanget til den foreliggende oppfinnelsen.
Én utførelsesform av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I-a):
hvori Q,R<5>, G, R<1>, R2a,R2<b>er som spesifisert i definisjonene av forbindelsene med formel (I) eller enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) spesifisert heri.
En annen utføreIsesform av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen ved-rører forbindelser med formel (I-b):
hvori Q,R<5>, G, R<1>, R3a,R3<b>er som spesifisert i definisjonene av forbindelsene med formel (I) eller enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) spesifisert heri. Én spesiell utførelsesform av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen ved-rører forbindelser med formel (I-a-1):
hvori Q, R<5>, G, R<1>, R<4a>og R<2b>er som spesifisert i definisjonene til forbindelsene med formel (I) eller enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) spesifisert heri; og
Alk er C!.6alkandiyl;
R<9>, R<10>, R<11>uavhengig av hverandre har de samme betydningene som substituentene på Ar<2>som spesifisert i definisjonene av forbindelsene med formel (I) eller av enhver av subgruppene derav; og R<10>og/eller R<11>kan også være hydrogen.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I-b-1):
hvori Q, R<5>, G, R<1>, R<4a>og R<3b>er som spesifisert i definisjonene ifølge forbindelsene med formel (I) eller enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) spesifisert heri; og
Alk er Ci_6alkandiyl;
R<9>, R<10>, R<11>uavhengig av hverandre har de samme betydningene som substituentene på Ar2 som spesifisert i definisjonene av forbindelsene med formel (I) eller ifølge enhver av subgruppene derav; og R<10>og/eller R<11>kan også være hydrogen.
Enda andre utførelsesformer av forbindelser ifølge oppfinnelsen er grupper med forbindelser som kan representeres ved formel: eller ved formel:
hvori i (I-c)- eller i (I-d)-radikalerR<5>, G,R<1>,R2<a>, R2b,R3a,R3<b>er som spesifisert i definisjonene av forbindelsene med formel (I) eller i enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) spesifisert heri; og
Alk<1>er Ci_6alkandiyl;
R<7a>er en heterocykel, den siste med betydningen til heterocykelen spesifisert for radikal R7 i definisjonene av forbindelsene med formel (I) eller i enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) spesifisert heri.
Interessante subgrupper er de omfattende forbindelser med formel:
hvori i (I-c-1), (I-c-2), (I-c-3), (I-c-4), (I-c-5), (I-c-6), (I-d-1) eller (I-d-2) er radikalene R<5>, G,R<1>, R<2a>, R2b, R3a, R<3b>som spesifisert i definisjonene av forbindelsene med formel (I) eller enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) spesifisert heri; og radikalene Alk, Alk<1>,R7a,R<9>, R<1>0,R1<1>er som spesifisert over eller i enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) spesifisert heri; og i (I-c-5) og (I-c-6)R6aogR6<b>er som spesifisert i definisjonene av forbindelsene med formel (I) eller enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) spesifisert heri.
Foretrukne subgrupper er de subgruppene av forbindelser ifølge formel (I) hvori R<7a>er en heterocykel valgt fra gruppen bestående av oksazolidin, tiazolidin, morfolinyl, tiomorfolinyl, heksahydrooksazepin, heksahydrotiazepin; hvori hver av nevnte heterocykel kan valgfritt substitueres med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, aminokarbonylCi_6alkyl, hydroksy, karboksyl, Ci_4alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci-4alkyl)-aminokarbonyl, Ci^alkylkarbonylamino, aminosulfonyl og mono- eller di(Ci.4alkyl)-aminosulfonyl; eller fortrinnsvis hvori hver av nevnte heterocykel valgfritt kan substitueres med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_6alkyl, hy-droksyCi.6alkyl, aminokarbonylCi-6alkyl, karboksyl, Ci.4aIkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di(C!.4alkyl)aminokarbonyl; eller mer foretrukket hvori hver av nevnte heterocykel valgfritt kan substitueres med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, aminokarbonylCi_6alkyl.
Mer foretrukne subgrupper er de subgruppene av forbindelser ifølge formel (I) hvori R<7a>er en heterocykel, hvori nevnte heterocykel er oksazolidin, tiazolidin, morfolinyl eller tiomorfolinyl, hvori hver av nevnte heterocykel valgfritt kan substitueres med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_6alkyl, hydroksyCi_6alkyl og aminokarbonylCi_6alkyl.
Ytterligere foretrukne subgrupper er de subgrupper av forbindelser med formel (I) hvori R<7a>er en heterocykel, hvori nevnte heterocykel er morfolinyl eller tiomorfolinyl hvori hver av nevnte heterocykel valgfritt kan substitueres med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_6alkyl, hydroksyCi_6alkyl og aminokarbonyl-Ci_6alkyl.
Ytterligere foretrukne subgrupper er de subgruppene av forbindelser med formel (I) hvori R<7a>er en heterocykel, hvori nevnte heterocykel er morfolinyl, som valgfritt kan substitueres med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci.6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, aminokarbonyl-Ci_6alkyl.
Mest foretrukne subgrupper er de subgruppene av forbindelser med formel (I) hvori R<7a>er morfolinyl.
Ytterligere foretrukne subgrupper er de hvori Alk er etylen eller metylen, mer foretrukket hvori Alk er metylen.
Ytterligere foretrukne subgrupper er de hvori Alk<1>er Ci_4alkandiyl, mer foretrukket hvori Alk<1>er C2-3alkandiyl.
I (I-a-1), (I-b-1), (I-c-3) eller (I-c-4) er R<4a>fortrinnsvis hydrogen, hydoksyCi.6alkyl, aminokarbonylCi_6alkyl.
I (I-a-1), (I-b-1), (I-c) (I-d), (I-c-1), (I-c-2), (I-c-3), (I-c-4), (I-c-5), (I-c-6), (I-d-1) eller (I-d-2) er radikalene
R<9>, R10,R1<1>foretrukket og uavhengig av hverandre er Ci_6alkyl eller R<6b->0-Ci_6<a>lkyl; og R<10>og/eller R<11>kan også være hydrogen; eller
R9,R1<0>mer foretrukket og uavhengig av hverandre er Ci_6alkyl eller R6b-0-Ci_6alkyl; og R<11>er hydrogen; eller
R9,R1<0>enda mer foretrukket er Ci_6alkyl og R<11>er hydrogen; eller
R<9>er Ci_6alkyl, R<10>er R<6b->0-Ci_6alkyl og R<11>er hydrogen.
Det skal forstås at subgruppene definert over med formel (I-a), (I-b), etc. så vel som enhver annen subgruppe definert heri, er ment å også omfatte /V-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer, metallkomplekser og stereokjemisk isomere former av slike forbindelser.
Spesielle subgrupper av forbindelsene med formel (I) er de forbindelsene med formel (I) eller enhver subgruppe av forbindelser med formel (I) spesifisert heri, hvori G er Ci-i0alkandiyl, mer spesielt hvori G er metylen.
Andre spesielle subgrupper av forbindelsene med formel (I) er de forbindelsene med formel (I) eller enhver subgruppe av forbindelser med formel (I) spesifisert heri, hvori
(a) R<1>er annet enn Ar<1>; eller hvori
(b) R<1>er Ar<1>eller en monocyklisk heterocykel, som er som spesifisert i definisjonene av forbindelsene med formel (I) eller enhver av subgruppene derav. Ytterligere spesielle subgrupper av forbindelsene med formel (I) er de forbindelsene med formel (I) eller enhver subgruppe av forbindelser med formel (I) spesifisert heri, hvori (c) R<1>er pyridyl valgfritt substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halo, hydroksy, amino, cyano, karboksyl, Ci_6alkyl, C!.6alkyloksy, C!.6alkyltio, Ci-ealkyloksyCi-ealkyl, Ar<1>, A^Ci^alkyl, A^Ci^alkyloksy, hydroksyCi_6alkyl, mono- eller di(Ci_6alkyl)amino, mono- eller di(Ci.6alkyl)aminoCi.6alkyl, polyhaloCi_6alkyl, Ci.6alkylkarbonylamino, Ci.6alkyl-S02-NR<4a->, A^-SCVNR<43->, Ci_6alkyloksykarbonyl, -C(=0)-NR<4a>R<4b>, HO(-CH2-CH2-0)n-, halo(-CH2-CH2-0)n-, C1.6alkyloksy(-CH2-CH2-0)n-, Ar<1>C1.6alkyloksy(-CH2-CH2-0)n- og mono- eller di(Ci-6alkyl)amino(-CH2-CH2-0)n-; eller mer spesielt (d) R<1>er pyridyl substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, C^alkyl, halo, C!.6alkyloksy, A^Q-ealkyloksy og (Ci-6alkyloksy)Ci-6alkyloksy; foretrukket hvori (e) R<1>er pyridyl substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, C^alkyl, halo og C!.6alkyloksy; eller hvori (f) R<1>er pyridyl substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy og Ci_6alkyl; mer foretrukket hvori (g) R<1>er pyridyl substituert med hydroksy og Ci_6alkyl; eller mer foretrukket hvori (h) R<1>er pyridyl substituert med hydroksy og metyl; eller hvori (i) R<1>er 3-hydroksy-6-metylpyrid-2-yl.
Ytterligere utførelsesformer omfatter de forbindelsene med formel (I) eller enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) hvori
(j) R<1>er Ar<1>, kinolinyl, benzimidazolyl, et radikal med formel
pyrazinyl eller pyridyl; eller hvori
(k) R<1>er Ar<1>, kinolinyl, benzimidazolyl eller et radikal med formel (c-4) hvori m er 2, pyrazinyl eller pyridyl;
hvori thver av radikalene i (j) og (k) valgfritt kan substitueres med substituentene spesifisert i definisjonen av forbindelsene med formel (I) og spesielt pyridyl kan substitueres som spesifisert over i (a) til (i).
Ytterligere utførelsesformer omfatter de forbindelsene med formel (I) eller enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) hvori
(I) R<1>er Ar<1>, kinolinyl, benzimidazolyl eller et radikal med formel (c-4) hvori m er 2, pyrazinyl eller pyridyl, hvori hvert av disse radikalene valgfritt kan substitueres med én, to eller tre radikaler valgt fra gruppen bestående av halo, hydroksy, Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy, A^Ci-ealkyloksy, (Ci.6alkyloksy)Ci.6alkyloksy; eller mer spesifikt hvori
(m) R<1>er Ar<1>, kinolinyl, benzimidazolyl eller et radikal med formel (c-4) hvori m er 2, pyrazinyl eller pyridyl, hvori hvert av disse radikalene valgfritt kan substitueres med ett, to eller tre radikaler valgt fra gruppen bestående av halo, hydroksy, Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy, benzyloksy; eller mer spesifikt hvori
(n) R<1>er fenyl valgfritt substituert med ett, to eller tre radikaler valgt fra gruppen bestående av halo, hydroksy, Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy; kinolinyl; et radikal (c-4) hvori m er 2, valgfritt substituert med opp til to radikaler valgt fra Ci_6alkyl; benzimidazolyl valgfritt substituert med Ci^alkyl; pyridyl valgfritt substituert med ett eller to radikaler valgt fra hydroksy, halo, Ci_6alkyl, benzyloksy og Ci_6alkyloksy, pyrazinyl valgfritt substituert med opp til tre radikaler valgt fra Ci_6alkyl; eller pyridyl substituert eller valgfritt substituert som spesifisert over i (a) - (i); eller hvori
(o) R<1>er fenyl valgfritt substituert med ett eller to radikaler valgt fra gruppen bestående av halo, hydroksy, Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy;
(p)R<1>er kinolinyl;
(q) R<1>er et radikal (c-4) hvori m er 2, valgfritt substituert med opp til to radikaler valgt fra Ci_6alkyl;
(r) R<1>er benzimidazolyl valgfritt substituert med Ci_6alkyl; pyridyl valgfritt substituert med ett eller to radikaler valgt fra hydroksy, halo, Ci_6alkyl, benzyloksy og Ci_6alkyloksy,
(s) R<1>er pyrazinyl valgfritt substituert med opp til tre radikaler valgt fra C^alkyl.
Foretrukne subgrupper av forbindelser med formel (I) eller enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) er de hvori G er en direktebinding eller metylen og R<1>er som spesifisert over i (a) - (s). Ytterligere foretrukket er forbindelsene med formel (I) eller enhver av subgruppene spesifisert heri hvori G er en direktebinding og R<1>er et radikal (c-4), spesielt hvori m er 2, valgfritt substituert med opp til to radikaler valgt fra Ci-6alkyl. Ytterligere foretrukket er forbindelsene med formel (I) eller enhver av subgruppene spesifisert heri hvori eller G er metylen og R<1>er som spesifisert over i (a) - (s), men er annet enn et radikal (c-4).
Ytterligere spesielle subgrupper av forbindelsene med formel (I) er de forbindelsene med formel (I) eller enhver subgruppe av forbindelser med formel (I) spesifisert heri, hvori R<5>er hydrogen.
Andre spesielle subgrupper av forbindelsene med formel (I) er de forbindelsene med formel (I) eller enhver subgruppe av forbindelser med formel (I) spesifisert heri, hvori Q er R<7>.
Interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) eller av enhver av subgruppene spesifisert heri, hvori Q er R7 og den sistnevnte er Ci_6alkyl substituert med en heterocykel eller R7 er Ci_6alkyl substituert med både et radikal -OR<8>og en heterocykel, hvori nevnte heterocykel er valgt fra gruppen bestående av oksazolidin, tiazolidin, morfolinyl, tiomorfolinyl, heksahydrooksazepin, heksahydrotiazepin; hvori hver av nevnte heterocykel valgfritt kan substitueres med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, aminokarbo-nylCi_6alkyl, hydroksy, karboksyl, Ci_4alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, mono-eller di(Ci.4alkyl)aminokarbonyl, Ci.4a I kyl karbonyla mi no, aminosulfonyl og mono-eller di(Ci.4alkyl)aminosulfonyl; eller fortrinnsvis hvori hver av nevnte heterocykel valgfritt kan være substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, aminokarbonylCi_6alkyl, karboksyl, Ci.4alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci.4alkyl)aminokarbonyl; eller mer foretrukket hvori hver av nevnte heterocykel valgfritt kan substitueres med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, aminokarbonylCi-6alkyl.
En interessant subgruppe av forbindelser er de forbindelsene med formel (I) eller av enhver av subgruppene spesifisert heri, hvori Q er R<7>og den sistnevnte er Ci.6alkyl substituert med en heterocykel eller R<7>er Ci_6alkyl substituert med både et radikal -OR<8>og en heterocykel, hvori nevnte heterocykel er oksazolidin, tiazolidin, morfolinyl eller tiomorfolinyl, hvori hver av nevnte heterocykel valgfritt kan substitueres med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_6alkyl, hydroksy-Ci_6alkyl og aminokarbonylCi_6alkyl.
En ytterligere interessant subgruppe av forbindelser er de forbindelsene med formel (I) eller av enhver av subgruppene spesifisert heri, hvori Q er R7 og den sistnevnte er Ci.6alkyl substituert med en heterocykel eller R<7>er Ci.6alkyl substituert med bå-de et radikal -OR<8>og en heterocykel, hvori nevnte heterocykel er morfolinyl eller tiomorfolinyl, hvori hver av nevnte heterocykel valgfritt kan substitueres med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, hydroksyC!.6alkyl og aminokarbonyl-Ci_6alkyl.
Enda en ytterligere interessant subgruppe av forbindelser er de forbindelsene med formel (I) eller av enhver av subgruppene spesifisert heri, hvori Q er R<7>og den siste er Ci_6alkyl substituert med morfolinyl som valgfritt kan substitueres med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, aminokarbonyl-Ci-6alkyl eller fortrinnsvis hvori Q er R<7>og den siste er Ci_6alkyl substituert med morfolinyl.
Andre spesielle subgrupper av forbindelsene med formel (I) er de forbindelsene med formel (I) eller enhver subgruppe av forbindelser med formel (I) spesifisert heri hvori Q er pyrrolidinyl substituert med R<7>, piperidinyl substituert med R<7>eller homopiperidinyl substituert med R<7>; spesielt hvori Q er piperidinyl substituert medR<7>.
Enda andre spesielle subgrupper av forbindelsene med formel (I) er de forbindelsene med formel (I) eller enhver subgruppe av forbindelser med formel (I) spesifisert heri hvori Q er pyrrolidinyl substituert med R<7>, piperidinyl substituert med R<7>eller homopiperidinyl substituert med R<7>; spesielt hvori Q er piperidinyl substituert medR7;hvori (a) hver R<7>er Ci_6alkyl substituert med en heterocykel eller R<7>er Ci_6alkyl substituert med både et radikal -OR<8>og en heterocykel, hvori nevnte heterocykel er oksazolidin, tiazolidin, morfolinyl, tiomorfolinyl, heksa hyd rooksaze-pin eller heksahydrotiazepin; hvori hver av nevnte heterocykel valgfritt kan substitueres med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_6alkyl, hydroksylCi_6alkyl, aminokarbonylCi_6alkyl, hydroksy, karboksyl, Ci^alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- og diCC^alkyOaminokarbonyl, Ci-4alkylkarbonylamino, aminosulfonyl og mono- eller di(Ci_4alkyl)-aminosulfonyl; eller fortrinnsvis hvori hver av nevnte heterocykel valgfritt kan substitueres med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, hydroksylC!.6alkyl, aminokarbonylC!.6alkyl, karboksyl, Ci-4alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- og di(Ci-4alkyl)aminokarbonyl; eller mer foretrukket hvori hver av nevnte heterocykel valgfritt kan substitueres med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl;
eller
(b) hvori hver R<7>er Ci.6alkyl substituert med en heterocykel eller R<7>er Ci.6alkyl substituert med både et radikal -OR<8>og en heterocykel hvori nevnte heterocykel er oksazolidin, tiazolidin, morfolinyl, eller tiomorfolinyl, hvori hver av nevnte heterocykel valgfritt kan substitueres med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci.6alkyl, hydroksy-Ci.6alkyl og aminokarbo-nylCi_6alkyl; eller (c) hvori hver R<7>er Ci_6alkyl substituert med en heterocykel eller R<7>er Ci_6alkyl substituert med både et radikal -OR<8>og en heterocykel, hvori nevnte heterocykel er morfolinyl eller tiomorfolinyl, hvori hver av nevnte heterocykel valgfritt kan substitueres med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_6alkyl, hydroksyCi-6alkyl og aminokarbonylCi_6alkyl; eller (d) hvori hver R<7>er Ci_6alkyl substituert med morfolinyl, som valgfritt kan substitueres med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci.6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, aminokarbonyl-Ci.6alkyl; eller foretrukket
(e) hvori Q er R<7>og den siste er Ci.6alkyl substituert med morfolinyl.
Av spesiell interesse er forbindelsene med formel (I) eller enhver av subgruppene spesifisert heri hvori R<8>er hydrogen.
Andre subgrupper av forbindelsene med formel (I) er de forbindelsene med formel (I), eller enhver subgruppe av forbindelser med formel (I) spesifisert heri, hvori
(a)R4a ogR4<b>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci_6alkyl, Ar^Ci-ealkyl, (Ar^XhydroksyJCi-ealkyl, Het-Ci_6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, mono- og di-(Ci-6alkyloksy)Ci-6alkyl, (hydroksyCi.6alkyl)oksyCi.6alkyl, A^Ci-ealkyloksy-Ci-ealkyl, dihydroksyCi.6alkyl, (Ci.6alkyloksy)(hydroksy)Ci.6alkyl, (A^Ci.ealkyloksy) (hydroksy)Ci_6alkyl, A^oksyCi-ealkyl, (Ar<1>oksy)(hydroksy)-Ci_6alkyl, aminoCi.6alkyl, mono-og di(Ci-6alkyl)amino-Ci-6alkyl, karboksylCi_6alkyl, Ci.6alkyloksykarbonylCi.6alkyl, aminokarbonylCi-6alkyl, mono- og di(Ci.6alkyl)aminokarbonylCi.6alkyl, Ci.6alkylkarbonylCi.6alkyl, (Ci.4alkyloksy)2P(=0)-Ci.6alkyl, (Ci.4alkyloksy)2P(=0)-0-Ci-6alkyl, aminosulfonyl-Ci-6alkyl, mono- og di(Ci-6alkyl)aminosulfonyl-Ci-6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ar^karbonyl, Het-karbonyl, Ar<2>Ci.6alkylkarbonyl, Het-Ci.6alkylkarbonyl, Ar<2>og Het; eller hvori (b)R4a ogR4<b>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, C^alkyl, Ar^Ci^alkyl, (Ar<2>)(hydroksy)Ci.6alkyl, Het-Ci_6alkyl, hydroksyCi.6alkyl, mono- og di-(Ci-ealkyloksyJCi-ealkyl, (hydroksyCi-ealkylJoksyCi-ealkyl, A^Ci-ealkyloksy-Ci-ealkyl, dihydroksyCi_6alkyl, (Ci.6alkyloksy)(hydroksy)Ci.6alkyl, (A^Ci-ealkyloksyJChydroksyJCi-ealkyl, A^oksy-Ci-ealkyl, (A^oksyXhydroksy)-C^alkyl, aminoCi.6alkyl, mono- og di(C1.6alkyl)amino-Ci.6alkyl, karboksylCi.6alkyl, Ci.6alkyloksykarbonylCi.6alkyl, aminokarbonylCi_6alkyl, mono- og di(Ci-6alkyl)aminokarbonylCi-6alkyl, Ci.6alkylkarbonylCi.6alkyl, (Ci_4alkyloksy)2-P(=0)-C!.6alkyl, (C1.4alkyloksy)2P(=0)-0-C1.6alkyl, aminosulfonyl-C!.6alkyl, mono-og di(Ci.6alkyl)aminosulfonyl-Ci.6alkyl, Ar<2>og Het; eller hvori (c)R4a ogR4<b>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci_6alkyl, Ar^Ci-ealkyl, (Ar^XhydroksyJC^alkyl, Het-C^alkyl, hydroksyC^alkyl, (C^alkyloksyJC^alkyl, (hydroksyCi.6alkyl)oksyCi.6alkyl, A^Ci-ealkyloksy-Ci-ealkyl, A^oksy-Ci-ealkyl, (A^oksyJChydroksyJ-Ci-ealkyl, aminoCi_6alkyl, mono- og di(Ci.6alkyl)amino-Ci.6alkyl, karboksylCi_6alkyl, Ci.6alkyloksykarbonylCi.6alkyl, aminokarbonylCi_6alkyl, mono- og diCCi-ealkyOaminokarbonylCi-ealkyl, (C1.4alkyloksy)2P(=0)-C1.6alkyl, (Ci.4alkyloksy)2P(=0)-0-Ci.6alkyl, aminosulfonyl-Ci.6alkyl, mono- og di(Ci_6alkyl)aminosulfonyl-Ci.6alkyl og Ar<1>; eller hvori (d) R<4>a ogR4<b>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, C^alkyl, (Ar<2>)(hydroksy)Ci.6alkyl, Het-Ci.6alkyl, hydroksyCi.6alkyl, (Ci.6alkyloksy)Ci.6alkyl, (hydroksyCi.6alkyl)oksyCi.6alkyl, Ar^Ci-ealkyloksy-Ci-ealkyl, Ar^oksyCi-ealkyl, (A^oksyXhydroksyJ-Ci-ealkyl, aminoCi_6alkyl, mono- og di(Ci_6alkyl)amino-Ci^alkyl, karboksylC!.6alkyl, aminokarbonylC!.6alkyl, mono- og di(C!.6alkyl)-aminokarbonylCi_6alkyl, (Ci.4alkyloksy)2P(=0)-Ci.6alkyl, (Ci_4alkyloksy)2-P(=0)-0-Ci_6alkyl, aminosulfonyl-Ci_6alkyl, mono- og di(Ci_6alkyl)aminosulfonyl-Ci_6alkyl og Ar<1>. Interessante subgrupper av forbindelsene med formel (I) er de forbindelsene med formel (I) eller enhver subgruppe av forbindelser med formel (I) spesifisert heri, hvori (e)R4a ogR4<b>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, morfolinyl-Ci-6alkyl, hy-droksyCi_6alkyl, (Ci.6alkyloksy)Ci.6alkyl, aminoCi_6alkyl, mono- og di(Ci_ealkyOamino-Ci-ealkyl, karboksylC!.6alkyl, aminokarbonylCi-ealkyl, mono- og diCCi-ealkyOaminokarbonylCi-ealkyl, aminosulfonyl-C!.6alkyl, mono- og di(Ci.6alkyl)aminosulfonyl-Ci.6alkyl og Ar<1>; eller hvori (<f>)R4aogR4<b>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksyd-6alkyl, (d-ealkyloksyjd-ealkyl, aminoCi.6alkyl, mono- og di(Ci_6alkyl)aminoCi_6alkyl, kar-boksylCi_6alkyl, aminokarbonylCi_6alkyl, mono- og di(Ci_6alkyl)aminokarbonyl-Ci-6alkyl; eller hvori (g) R<4a>og R<4b>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksyCi_6alkyl, amino-karbonylCi_6alkyl, mono- og di(Ci.6alkyl)aminokarbonylCi.6alkyl; eller hvori (h)R4a ogR4<b>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksyd-6alkyl og aminokarbonylCi_6alkyl.
Andre interessante subgrupper av forbindelsene med formel (I) er de forbindelsene med formel (I) eller enhver subgruppe av forbindelser med formel (I) spesifisert heri, hvori R<4a>er hydrogen og R<4b>er som spesifisert over i de begrensede definisjonene (a) til (h).
Andre subgrupper av forbindelsene med formel (I) er de forbindelsene med formel (I), eller enhver subgruppe av forbindelser med formel (I) spesifisert heri, hvori
(a) Ar<2>er fenyl, fenyl koblet til C5.7cycloalkyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halo, cyano, d-6alkyl, Het-d-6alkyl, A^-Ci^alkyl, cyanoCi_6alkyl, C2-6alkenyl, cyanoC2-6alkenyl, R<6b->0-C3.6alkenyl, C2.6alkynyl, cya-noC2.6alkynyl, R<6b->0-C3-6alkynyl, Ar<1>, Het, R<6b->0-, R<6b->S-, R<6c->SO-, R<6c->S02-, R<6b->0-d-6alkyl-S02-, -N(R6aR<6b>), CF3, CF3-oksy, CF3-tio, R<6c->C(=0)-, R<6b->0-C(=0)-,N(R6aR<6b>)-C(=0)-, R<6b->0-d-6alkyl, R<6b->S-d-6alkyl, R<6c->S(=0)2-C1.6<a>lkyl, N(R6aR6b)-Ci.6alkyl, R<6c->C(=0)-Ci.6alk<y>l, R<6b->0-C(=0)-Ci_6alk<y>l, N(R6aR6b)-C(=0)-d-6alkyl, R<6c->C(=0)-NR<6b->, R<6c->C(=0)-0-, R<6c->C(=0)-NR<6b->C1.6alkyl, R<6c->C(=0)-0-C1.6alkyl, N(R6aR<6b>)-S(=0)2-, H2N-C(=NH)-; (b) Ar<2>er fenyl, fenyl koblet til C5.7cycloalkyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter eller med 1 eller 2 substituenter, valgt fra halo, cyano, Ci_6alkyl, Het-Ci_6alkyl, Ar^d-ealkyl, cyanoCi_6alkyl, C2.6alkenyl, cyanoC2.6alkenyl, R<6b->0-C3.6alkenyl, C2.6alkynyl, cyanoC2.6alkynyl, R<6b->0-C3.6alkynyl, Ar<1>, Het, R<6b->0-,R6<b->S-, R<6c->SO-, R<6C->S02-,R<6b->0-Ci-6alkyl-S02-, -N(R<6a>R6b),CF3,<R6c->C(=0)-, R<6b->0-C(=0)-, N(R<6a>R<6b>)-C(=0)-, R<6b->0-d.6alkyl,R6b-S-d-6alkyl, R<6c->S(=0)2-C1.6alkyl, N(R6aR6<b>)-d_6alkyl, R<6c->C(=0)-d-6alkyl, R<6b->0-C(<=>0)-C1.6alkyl, N(R6aR6<b>)-C(=0)-C1.6alkyl, R<6c->C(=0)-NR<6b->, H2N-C(=NH)-; (c) Ar2 er fenyl, fenyl koblet til C5.7cycloalkyl eller fenyl substituert med 1, 2, eller 3 eller med 1 eller 2, substituenter valgt fra halo, cyano, C^alkyl, Het-Ci.6alkyl, A^-Ci^alkyl, cyanoCi_6alkyl, C2-6alkenyl, cyanoC2-6alkenyl, R<6b->0-C3.6alkenyl, C2.6alkynyl, cyanoC2.6alkynyl, R<6b->0-C3-6alkynyl, Ar<1>, Het, R6b-0-, R6b-S-, R<6c->S02-,<->N(R6aR6b), CF3, R<6b->0-C(=0)-,N(R6aR<6b>)-C(=0)-, R^-O-C^galkyl, R^-S-C^galkyl, R<6c->S(=0)2-C1.6alkyl, N(R6aR6<b>)-C!.6alkyl, R<6c->C(=0)-C1.6<a>lkyl, R<6b->0-C(<=>0)-C1.6alkyl,N(R6aR<6b>)-C(=0)-C1.6alkyl, R<6c->C(=0)-NR<6b->; (d) Ar2 er fenyl, fenyl koblet til C5.7cycloalkyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3 eller med 1 eller 2 substituenter valgt fra Ci_6alkyl, Het-Ci_6alkyl, A^-Ci-ealkyl, cyanoCi_6alkyl, C2.6alkenyl, cyanoC2.6alkenyl, R6b-0-C3.6<a>lkenyl, C2.6alkynyl, cyanoC2.6alkynyl, R<6b->0-C3.6alkynyl, R<6b->0-Ci.6<a>lkyl, R6b-S-Ci_6alkyl, R<6c->S(=0)2-C1.6alkyl, NtR^R^-Ci.galkyl, R<6b->0-C(=0)-C1.6alkyl, N(R<6a>R6b)-C(=0)-C^alkyl; (e) Ar2 er fenyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter eller med 1 eller 2 substituenter valgt fra Ci^alkyl, Het-C!.6alkyl, A^-Ci^alkyl, cyanoC!.6alkyl, C2.6alkenyl, cyanoC2.6alkenyl, hydroksy-C3.6alkenyl, C2.6alkynyl, cyanoC2.6alkynyl, hydroksy-C3.6alkynyl, R<6b->0-d.6alkyl, amino-S(=0)2-Ci.6alkyl, N(R<6a>R<6b>)-Ci.6alkyl, R<6b->0-C(=0)-Ci-6alkyl, amino-C(=0)-Ci_6alkyl, mono- og di-Ci.6alkyl amino-C(=0)-C!.6alkyl; (f) Ar2 er fenyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter eller med 1 eller 2 substituenter valgt fra Ci_6alkyl, Het-Ci_6alkyl, A^-Ci^alkyl, cyanoCi_6alkyl, C2.6alkenyl, cyanoC2.6alkenyl, C2.6alkynyl, cyanoC2.6alkynyl, R<6b->0-C!.6alkyl, amino-S(=0)2-Ci.6alkyl, R<6b->0-C(=0)-Ci_6alkyl, amino-C(=0)-Ci.6alkyl, mono- og di-Ci.6alkylamino-C(=0)-Ci-6alkyl; (g) Ar2 er fenyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter eller med 1 eller 2 substituenter valgt fra Ci_6alkyl, R<6b->0-Ci_6alkyl og amino-C(=0)-Ci.6alkyl; eller valgt fra Ci_6alkyl, hydroksy-Ci_6alkyl og amino-C(=0)-Ci_6alkyl.
Begrensningene i substitueringene på Ar<2>som spesifisert under (a) - (g) over vedr-ører fortrinnsvis til enhver Ar<2>som er del av et radikal R<2a>eller R<3a>som er Ci-6alkyl substituert med et radikal -NR4aR<4b>hvori R<4a>og/eller R<4b>er eller er et radikal Ar<2>.
Andre subgrupper av forbindelsene med formel (I) er de forbindelsene med formel (I) eller enhver subgruppe av forbindelser med formel (I) spesifisert heri, hvori
(h) Ar<2>er fenyl substituert med Ci^alkyl, Het-C!.6alkyl, A^-Ci^alkyl, cyanoCi.6alkyl, C2-6alkenyl, cyanoC2-6alkenyl, C2.6alkynyl, cyanoC2.6alkynyl, R<6b->0-Ci.6alkyl, amino-S(=0)2-Ci-6alkyl, R<6b->0-C(=0)-Ci_6alkyl, amino-C(=0)-Ci_6alkyl, mono- og di-Ci-6alkylamino-C(=0)-Ci-6alkyl; og valgfritt ytterligere substituert med én eller med to av substituentene av Ar<2>nevnt over i begrensninger (a) til (g); eller (i) Ar<2>er fenyl substituert med R6b-0-Ci.6alkyl, amino-C(=0)-Ci.6alkyl; eller fenyl substituert med hydroksy-Ci_6alkyl, amino-C(=0)-Ci_6alkyl; og valgfritt ytterligere substituert med én eller med to av substituentene på Ar<2>nevnt over i begrensninger (a) til (g).
Begrensningene i substitusjonene på Ar<2>som spesifisert under (h) - (i) over foretrukket gjelder enhverAr2 som er del av et radikal R<2a>eller R<3a>som er Ci^alkyl substituert med et radikal Ar<2>.
Ytterligere subgrupper er forbindelser med formel (I) eller av enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) hvori: (a) R<6a>spesielt er hydrogen, Ci_6alkyl, Ar<1>, A^Ci-ealkyl, Ci_6a I kyl karbonyl, A^karbonyl, A^Ci^a I kyl karbonyl, Ci.6alkyloksyCi-6alkyl, aminoCi_6alkyl, mono- eller diCCi-ealkyOaminoCi-ealkyl, hydroksyC!.6alkyl, (karboksyl)-C!.6alkyl, (Ci_6alkyloksykarbonyl)-Ci_6alkyl, aminokarbonylCi_6alkyl, mono- og di(Ci-6alkyl)aminokarbonylCi-6alkyl, aminosulfonyl-Ci_6alkyl, mono- og di(Ci_6alkyl)aminosulfonyl-Ci-6alkyl, Het, Het-Ci_6alkyl, Het-karbonyl, Het-C!.6alkylkarbonyl; (b) R<6a>mer spesielt er hydrogen, Ci_6alkyl, Ar<1>, A^Ci-ealkyl, Ci_6alkyloksy-Ci_6alkyl, aminoCi-6alkyl, mono- eller di(Ci.6alkyl)aminoCi.6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, (karboksyl)-C!.6alkyl, (Ci-ealkyloksykarbony^-Ci-ealkyl, aminokarbonylC!.6alkyl, mono- og di(Ci.6alkyl)aminokarbonylCi.6alkyl, aminosulfonyl-Ci_6alkyl, mono- og di(Ci.6alkyl)aminosulfonyl-Ci.6alkyl, Het, Het-Ci_6alkyl; (c) R<6a>ytterligere spesielt er hydrogen, Ci^alkyl, A^Ci^alkyl, Ci-ealkyloksyCi.6alkyl, aminoCi-6alkyl, mono- eller di(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, (karboksyl)-Ci_6alkyl, (Ci.6alkyloksykarbonyl)-Ci.6alkyl, aminokarbonylCi_6alkyl, mono- og diCCi-ealkyOaminokarbonylCi-ealkyl, aminosulfonyl-C!.6alkyl, mono- og diCCi-ealkyOaminosulfonyl-Ci-ealkyl, Het-Ci^alkyl; (d) R<6a>ytterligere spesielt er hydrogen, Ci^alkyl, A^Ci^alkyl, aminoCi-ealkyl, hydroksyCi.6alkyl, (karboksyl)-Ci_6alkyl, aminokarbonylCi.6alkyl, aminosulfonyl-Ci-ealkyl, morfolinyl-Ci.6alkyl; (e) R<6a>ytterligere spesielt er hydrogen, hydroksyCi-6alkyl, aminokarbonylCi.6alkyl, aminosulfonyl-Ci.6alkyl; eller hvori (e) R<6a>er hydrogen, C^alkyl, Ar<1>eller A^Ci.ealkyl; eller R<6a>er hydrogen eller Ci_6alkyl; eller R<6a>er hydrogen.
Ytterligere subgrupper er forbindelser med formel (I) eller av enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) hvori: (f) R<6b>er fortrinnsvis hydrogen eller Ci_6alkyl; eller mer foretrukket er hydrogen;
(g) R<6C>er fortrinnsvis Ci_6alkyl.
I gruppen forbindelser med formel (I) eller i enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I): (a) Ar<1>er fortrinnsvis fenyl eller fenyl substituert med opp til 3 substituenter eller med opp til 2 substituenter eller med én substituent valgt fra halo, hydroksy, Ci_6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, trifluormetyl og Ci_6alkyloksy; (b) Ar<1>er mer foretrukket fenyl eller fenyl substituert med opp til 3 substituenter eller med opp til 2 substituenter eller med én substituent valgt fra halo, hydroksy, Ci_6alkyl og Ci_6alkyloksy; (c) Ar<1>er mer foretrukket fenyl eller fenyl substituert med opp til 3 substituenter eller med opp til 2 substituenter eller med én substituent valgt fra halo og Ci.6alkyl.
Andre subgrupper av forbindelsene med formel (I) er de forbindelsene med formel (I) eller enhver subgruppe av forbindelser med formel (I) spesifisert heri, hvori
(a) Het er tetrahydrofuranyl, furanyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tetrahydrokinolinyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzodioksanyl, benzodioksolyl, indolinyl, indolyl, which may valgfritt substitueres med
okso, amino, Ar<1>, C^alkyl, aminoC^alkyl, A^C^alkyl, mono- eller di(Ci.6alkyl)aminoCi.6alkyl, mono- eller di(Ci_6alkyl)amino, (hydroksyCi.6alkyl)amino og valgfritt ytterligere med ett eller to Ci_4alkylradikaler; eller (b) Het er tetrahydrofuranyl, furanyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tetrahydrokinolinyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzodioksanyl, benzodioksolyl, indolinyl, indolyl, valgfritt kan substitueres med okso, amino, Ar<1>, C^alkyl, aminoCi^alkyl og valgfritt ytterligere med ett eller to C^alkylradikaler; eller (c) Het er furanyl, tienyl, pyrazolyl isoksazolyl , morfolinyl, pyrimidinyl, kinolinyl, indolinyl, som valgfritt kan substitueres med ett eller to C^alkylradikaler. (d) Het er morfolinyl som valgfritt kan substitueres med ett eller to Ci-4alkylradikaler; eller
(d) Het er morfolinyl.
En spesiell utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori Q, G, R<1>og R<5>er som spesifisert over i definisjonen med formel (I) eller som i enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) spesifisert heri; og hvori
(a) én av R<2>a ogR3<a>er valgt fra -N(R<4a>R<4b>), (R<4a>R<4b>)N-CO-, C^alkyl substituert med én eller to substituenter valgt fra hydroksy, cyano, Ar<2>, Het eller -N(R4aR4<b>) og C2-6alkenyl substituert med cyano ellerAr2;og den andre av R<2a>og R<3a>er hydrogen; eller (b) én av R<2>a ogR3<a>er valgt fra -N(R<4a>R<4b>); (R<4a>R<4b>)N-CO; Ci_6alkyl valgfritt substituert med hydroksy, cyano, Ar<2>, Het eller -N(R4aR4<b>); Ci_6alkyl substituert med hydroksy og Ar<2>; og C2-6alkenyl substituert med cyano eller Ar<2>; og den andre avR2a ogR3<a>er hydrogen; eller (c) én avR2a og R<3a>er valgt fra(R4aR<4b>)N-CO-; Ci_6alkyl valgfritt substituert med hydroksy, Ar<2>, Het eller
-N(R4aR4<b>); og C2.6alkenyl substituert med Ar<2>;og den andre av R<2a>og R<3a>er hydrogen; og
hvisR2a er forskjellig fra hydrogen så er R<2b>hydrogen, Ci^alkyl eller halogen og R<3b>er hydrogen;
hvisR3a er forskjellig fra hydrogen så er R<3b>hydrogen, Ci_6alkyl eller halogen og R<2b>er hydrogen;
Ar<2>, Het,R4aogR4<b>er som i definisjonene av forbindelsene med formel (I) eller som i enhver subgruppe spesifisert heri.
En annen spesiell utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori Q, G, R<1>og R<5>er som spesifisert over i definisjonen med formel (I) eller som i enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) spesifisert heri; og
(d) én avR2a og R<3a>er valgt fra(R4aR<4b>)N-CO-; Ci_6alkyl valgfritt substituert med hydroksy, Ar<2>, Het eller
-N(R4aR<4b>); og C2-6alkenyl substituert medAr1;og den andre ene av R2aog R<3a>er hydrogen; eller
(e) én avR2a og R<3a>er valgt fra (R<4a>)HN-CO-; Ci_6alkyl valgfritt substituert med hydroksy,Ar<2>, Het, -NH(R<4a>) eller -N(R<4a>) Ar<2>; og C2.6alkenyl substituert med Ar<1>;og den andre ene av R<2a>og R3a er hydrogen; eller (<f>) én av R<2>a ogR3<a>er<C>i_6alkyl valgfritt substituert med hydroksy, Ar<2>, Het, - NH(R<4a>) eller -N(R4a)Ar2;og den andre ene av R<2a>og R3a er hydrogen; eller (<g>) én av R<2>a ogR3<a>er<C>i_6alkyl valgfritt substituert med hydroksy, Ar<2>, -NH(R4a)eller -N(R4a)Ar2;og den andre ene ene av R<2a>og R3a er hydrogen;
(h) én avR2aogR3<a>er Ci_6alkyl valgfritt substituert med
-NH(R<4a>) eller -N(R<4a>) Ar<2>; og den andre ene av R<2a>ogR3a er hydrogen;
(i) én avR2a ogR3<a>er Ci_6alkyl valgfritt substituert med
-NH(R4a);og den andre ene av R<2a>og R<3a>er hydrogen;
(j) én avR2a ogR3<a>er Ci^alkyl valgfritt substituert med
-N(R4a)Ar2;og den andre ene av R<2a>og R<3a>er hydrogen;
hvisR2a er forskjellig fra hydrogen så er R<2b>hydrogen eller Ci^alkyl og R<3b>er hydrogen;
hvisR3a er forskjellig fra hydrogen så er R<3b>hydrogen eller Ci_6alkyl og R<2b>er hydrogen;
Ar<2>, Het,R4aogR4<b>er som i definisjonene av forbindelsene med formel (I) eller som i enhver subgruppe spesifisert heri.
En annen spesiell utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori Q, G, R<1>og R<5>er som spesifisert over i definisjonen medav formel (I) eller som i enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) spesifisert heri; hvori R2aogR3a er som definert i (a) - (j) over og R<2b>og R3<b>er begge hydrogen.
En annen utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori Q, G, R<1>og R<5>er som spesifisert over i definisjonen med formel (I) eller som i enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) spesifisert heri; hvori
(k) én av R<2>a ogR3<a>er<C>i_6alkyl; og den andre ene av R<2a>og R<3a>er hydrogen;
hvisR2a er forskjellig fra hydrogen så er R<2b>Ci^alkyl og R<3b>er hydrogen;
hvisR3a er forskjellig fra hydrogen så er R<3b>Ci_6alkyl og R<2b>er hydrogen.
Enda en annen utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori Q, G, R<1>og R5 er som spesifisert over i definisjonen med formel (I) eller som i enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) spesifisert heri; hvori
én avR2a og R<3a>er valgt fra Ci_6alkyl substituert med
-N(R4aR<4b>), hvori R<4b>er hydrogen;
og den andre av R2a ogR3a er hydrogen; og
hvisR2a er forskjellig fra hydrogen så er R<2b>hydrogen og R<3b>er hydrogen;
hvisR3a er forskjellig fra hydrogen så er R<3b>hydrogen og R<2b>er hydrogen.
Enda en annen utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori Q, G, R<1>og R5 er som spesifisert over, eller som i enhver av subgruppene av forbindelser spesifisert heri; og
én avR2a og R<3a>er valgt fra Ci^alkyl substituert med
-N(R<4a>R<4b>); og den andre ene av R<2a>og R<3a>er hydrogen; og
hvisR2a er forskjellig fra hydrogen så er R<2b>hydrogen og R<3b>er hydrogen;
hvisR3a er forskjellig fra hydrogen så er R<3b>hydrogen og R<2b>er hydrogen; og ytterligere hvori
R<4a>er Ar<2>og
R<4b>er Ci_6alkyl, Ar^Ci-ealkyl, Ci.6alkyloksyCi.6alkyl, hydroksyCi.6alkyloksyCi.6alkyl, A^Ci-ealkyloksyCi-ealkyl, (Ci.6alkyloksy)(hydroksy)Ci.6alkyl, (A^Ci-ealkyloksy) (hydroksy)C!.6alkyl, aminoCi-ealkyl, mono- og ditCi-ealkyOaminoCi-ealkyl, hydroksy-C^alkyl, aminokarbonylCi.6alkyl, mono- og di(Ci.6alkyl)aminokarbonylCi.6alkyl, Ci.4alkyloksykarbonylCi.6alkyl, hydroksykarbonylCi_6alkyl, Het eller Het-Ci_6alkyl.
Foretrukne forbindelser er de forbindelsene opplistet i tabeller 1 til 13, mer spesielt forbindelsesnumrene 1 til 128, 131 til 153, 161 til 164, 171 til 182, 185 og 192 til 293.
Mest foretrukket er:
forbindelse 3 i tabell 1 eksemplifisert i eksempel 11, navnet til denne er 2-[6-{[2-(3-hydroksy-propyl)-5-metyl-fenylamino]-metyl}-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-benzimidazol-l-ylmetyl]-6-metyl-pyridin-3-ol,
forbindelse 58 i tabell 2 eksemplifisert i eksempel 14, navnet til denne er 2-[6-{[(3,5-dimetyl-fenyl)-(2-hydroksy-etyl)-amino]-metyl}-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-benzimidazol-l-ylmetyl]-6-metyl-pyridin-3-ol,
forbindelse 59 i tabell 2, navnet til denne er 2, 2-[6-{[(3,5-dimetyl-fenyl)-(3-aminokarbonyl-propyl)-amino]-metyl}-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-benzimidazol-l-ylmetyl]-6-metyl-pyridin-3-ol
så vel som N-oksidene, addisjonssaltene, de kvaternære aminene og metall-kompleksene derav, spesielt nevnte tre forbindelser og syreaddisjonssaltene derav.
Forbindelsene med formel (I) eller enhver av subgruppene derav kan fremstilles som i de følgende reaksjonsskjema.
I dette skjemaet har Q, G,R<1>,R2a, R2b,R3a,R<3b>, R<5>betydningen definert over for forbindelsene med formel (I) eller av enhver av subgruppene derav. W er en egnet utgående gruppe, den er fortrinnsvis klor eller brom. Reaksjonen i dette skjemaet utføres typisk i et passende løsningsmiddel så som en eter, f.eks. THF, et haloge-nert hydrokarbon, f.eks. diklorometan, CHCI3, toluen, et polart aprotisk løsnings-middel så som DMF, DMSO, DMA og lignende. En base kan settes til for å plukke opp syren som ble frigjort i reaksjonen. Hvis ønskelig kan visse katalysatorer så som jodidsalter (f.eks. Kl) settes til.
Forbindelser med formel (I) kan omdannes til hverandre ved å følge funksjonelle gruppetransformasjonsreaksjoner kjent i fagfeltet, omfattende de beskrevet i det følgende.
Forbindelser med formel (I) hvori R2aeller R<3a>er Ci_6alkoksykarbonyl eller Ci_6alkyl substituert med Ci_6alkoksykarbonyl kan reduseres f.eks. med LiAIH4til de tilsvarende forbindelsene hvori R2a eller R<3a>er hydroksy Ci^alkyl. Den sistnevnte gruppen kan oksidiseres til en aldehydgruppe, f.eks. med Mn02, som kan ytterligere derivatiseres med aminer, f.eks. ved en reduktiv aminasjonsprosess, til de tilsvarende Ci-6alkylaminene eller de derivatiserte aminene. Alternativt kan forbindelsene med formel (I) hvori R<2a>eller R<3a>er hydroksyC!.6alkyl omdannes til de tilsvarende haloC!.6alkyl forbindelser, f.eks. ved behandling med en passende halogenerende agens så som SOCI2eller POCI3, deres forbindelser reageres deretter med et amin eller aminderivativ.
Disse reaksjonene kan representeres i de følgende reaksjonsskjemaer hvori en forbindelse (I-l-a) eller (I-l-b) reduseres for å oppnå en forbindelse (I-2-a) eller (1-2-b) og deretter oksideres alkoholgruppen i (I-2-a) eller (I-2-b) med en mild oksidant for å oppnå et intermediat (I-3-a) eller (I-3-b) og deretter alkyleres (I-3-a) eller (I-3-b) for å oppnå (I-4-a) eller (I-4-b), som ytterligere alkyleres for å oppnå (I-5-a) eller (I-5-b), hvori R<12>er Ci_6alkyl hvori erR4aogR4<b>er som definert i denne beskrivelsen og kravene, men er annen enn hydrogen: I de følgende skjemaene omdannes alkoholgruppen i (I-2-a) eller (I-2-b) til en utgående gruppe og deretter reageres de således oppnådde produktene med et amin og oppnår slik (I-6-a) eller (I-6-b):
Forbindelser med formel (I) hvori R<2a>eller R<3a>er et aldehyd kan omdannes til de tilsvarende forbindelsene hvori R<2a>eller R<3a>er C2_6alkenyl eller substituert C2-6alkenyl ved en Wittig-reaksjon eller en Wittig-Horner-reaksjon. I det førstnevnte tilfellet anvendes en reagent av Wittig-type, så som et trifenylfosfoniumylid i et passende reaksjons-inert løsningsmiddel så som en eter, begynnende fra trifenyl-fosfin og et haloderivat. Wittig-Horner-reaksjonen utføres ved å anvende et fos-fonat, så som f.eks. en reagens med formel di(Ci-6alkyloksy)-P(=0)-CH2-CH2-CN i nærværet av en base, fortrinnsvis en sterk base, i et aprotisk organisk løsnings-middel. Forbindelser hvori R<2a>eller R<3a>er C2.6alkenyl eller substituert C2.6alkenyl kan reduseres til de tilsvarende mettede alkylene, f.eks. med hydrogen i nærværet av en passende katalysator, så som Raney Ni.
Disse reaksjonene kan representeres i de følgende reaksjonsskjema hvori et intermediat (I-3-a) eller (I-3-b) omdannes til en forbindelse (I-7-a) eller (I-7-b) anvendende en Wittig- eller Wittig-Horner-prosedyre; dobbeltbindingen i (I-7-a) eller (I-7-b) reduseres selektivt for slik å oppnå forbindelser (I-8-a) eller (I-8-b); cyanogruppen i (I-9-a) eller (I-9-b) reduseres til en metylen-amingruppe for slik å oppnå forbindelser (I-10-a) eller (I-10-b); den sistnevnte er mono- eller dialkylert for slik å oppnå forbindelser (I-ll-a) eller (I-ll-b) ; eller (I-12-a) eller (I-12-b), hvori Alk<1>er C4.6alkandiyl, R<23>"<1>er enhver av substituentene på alkenyl som definert i denne beskrivelsen og kravene, og foretrukket hvori R2a 1 er Ar<2>eller CN: Forbindelser med formel (I) hvori R<2a>eller R<3a>er en aldehyd kan også derivatiseres med en Grignard-type reaksjon for å introdusere aryl eller alkylgrupper.
Nitrogrupper kan reduseres til aminogrupper som deretter kan alkyleres til mono-eller dialkylaminogrupper, eller acyleres til a ryi karbonyla mi no eller alkylkarbonyl-amino og lignende grupper. Cyanogrupper kan reduseres til aminometylengrupper som på lignende måte kan derivatiseres.
Et antall av intermediatene anvendt for å fremstille forbindelsene med formel (I) er kjente forbindelser eller er analoger av kjente forbindelser som kan fremstilles ved å følge modifikasjoner av velkjente metoder lett tilgjengelig for fagmannen. Et antall fremstillinger av intermediater er gitt nedenfor i noe mer detalj.
I et første trinn cykliseres et diaminobenzen (IV) med urea i et passende løsnings-middel, f.eks. xylen, for å gi et benzimidazolon (V). Den sistnevnte omdannes til et benzimidazolderivat (V) hvori W er en utgående gruppe som spesifisert over, spesielt ved reaksjon av (V) med en passende halogeniserende agens, f.eks. POCI3, og det resulterende intermediatet (VI) reagerers med aminderivatet (VII) for å oppnå intermediat (II).
Forbindelsene med formel (I) kan omdannes til de tilsvarende /V-oksidformene ved å følge kjente prosedyrer for å omdanne et trivalent nitrogen til dets /V-oksidform. Nevnte /V-oksideringsreaksjon kan generelt utføres ved å reagere utgangsmaterialet med formel (I) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Egnede uorganiske peroksider omfatter f.eks. hydrogenperoksid, alkalimetall eller jordalkalimetallper-oksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; egnede organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer så som f.eks. benzenkarboperokso syre eller halosubstituert benzenekarboperokso syre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperokso syre, peroksoalkanoic syrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. t.butyl-hydro-peroksid. Passende løsningsmidler er f.eks. vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan og blandinger av slike løsningsmidler.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelsen av prosedyrer kjent i fagfeltet. Diastereomerer kan separeres ved fysiske fremgangsmåter så som selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsdistribusjon, væskekromatografi og lignende.
Forbindelsene med formel (I) som fremstilt i de ovenfor beskrevne prosessene er generelt racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente løsningsprosedyrer. De racemiske forbindelsene med formel (I) som er tilstrekkelig basiske eller acidiske kan omdannes til den tilsvarende diastereomere salte formen ved reaksjon med en passende kiral syre, henholdsvis kiral base. Nevnte diastereomere salte former separeres deretter, f.eks. ved selektiv eller fraksjonert krystallisering og enantiomerene frigjøres derfra med alkali eller syre. En alternativ måte for å separere de enantiomere formene av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi anvendende en kiral stasjonær fase. Nevnte rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsmaterialene, gitt at reaksjonen opptrer stereospesifikk. Hvis en spesifikk ste-reoisomer er ønsket vil fortrinnsvis nevnte forbindelse syntetiseres ved stereospesifikke fremstillingsfremgangsmåter. Disse fremgangsmåtene vil fordelaktig anvende enantiomerisk rene utgangsmaterialer.
I et ytterligere aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) som spesifisert heri, eller en forbindelse av enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) som spesifisert heri, og en farmasøytisk akseptabel bærer. En terapeutisk effektiv mengde i denne sammenhengen er en mengde tilstrekkelig for profylaktisk virke mot å stabilisere eller redusere viral infeksjon og spesielt RSV viral infeksjon, i smittede pasienter eller pasienter som står i fare for å bli smittet. I enda et ytterligere aspekt vedrører denne oppfinnelsen en prosess for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som spesifisert heri, som omfatter å intensivt blande en farmasøytisk akseptabel bærer med en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) som spesifisert heri, eller av en forbindelse av enhver av subgruppene av forbindelser med formel (I) som spesifisert heri.
Derfor kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen formuleres til ulike farmasøytiske former for administrasjonshensikter. Som egnede sammensetninger kan det henvises til alle sammensetninger normalt anvendt for systemisk å administrere legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelsen valgfritt i form av addisjonssalt eller metallkompleks som den aktive ingrediensen i intensiv tilsetning med en farmasøytisk akseptabel bærer, denne bæreren kan ha en lang rekke former avhengig av fremstillingsformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetningene er ønskelige i enhetsdoseringsform passende spesielt for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injek-sjon. For eksempel ved fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform kan enhver av de vanlige farmasøytiske media anvendes så som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet med orale væskefremstillinger så som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere så som stivel-ser, sukkere, kaolin, lubrikanter, bindere, desintegrerende agenser og lignende i tilfelle med pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkelhet i administrasjon representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doserings-enhetsformene, i hvilke tilfelle faste farmasøytiske bærere naturlig nok anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren normalt omfatte sterilt vann, i det minste størsteparten, selv om andre ingredienser, f.eks. for å hjelpe oppløselighe-ten, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan f.eks. fremstilles hvori bæreren omfatter salineløsning, glukoseløsning eller en blanding av saline- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspensjonsagenser og lignende kan anvendes. Også inkludert er fastformige fremstillinger som er ment å omdannes, kort tid før anvendelse, til fremstillinger i flytende form. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon omfatter bæreren valgfritt en penetrasjonsfremmende agens og/eller en passende vætea-gens, valgfritt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre propor-sjoner, disse additivene introduserer ikke en betydelig skadelig effekt på huden.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan også administreres via oral inhalasjon eller innblåsning ved hjelp av fremgangsmåter og formuleringer anvendt i fagfeltet for administrasjon via denne veien. Slik kan generelt forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen administreres til lungene i formen av en løsning, en suspensjon eller et tørt pulver, en løsning foretrekkes. Ethvert system utviklet for avleveringen av løsninger, suspensjoner eller tørre pulvere via oral inhalasjon eller innblåsning er passende for administrasjonen av de foreliggende forbindelsene.
Slik tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen også en farmasøytisk sammensetning tilpasset for administrasjon ved inhalasjon eller innblåsning gjennom munnen omfattende en forbindelse med formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer. Foretrukket administreres forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen via inhalasjon av en løsning i forstøvede eller aerosoliserte doser.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetningene i enhetsdoseringsform forenkel administrasjon og doseringsensartethet. Enhetsdoseringsform som anvendt heri, henviser til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdoser, hver enhet inneholdende en forhåndsbestemt mengde aktiv ingrediens beregnet for å fremstille den ønskede terapeutiske effekten i forbindelse med den påkrevede farmasøytiske bæreren. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (inkludert rissede eller belagte tabletter), kapsler, piller, stikkpil-ler, pulverpakker, kjekser, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende og segregerte multipler derav.
Forbindelsene med formel (I) viser antivirale egenskaper. Virale infeksjoner som kan behandles anvendende forbindelsene og fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer infeksjonene fremkalt av ortho- og paramyxoviruser og spesielt av humant og bovint respiratorisk syncytialvirus (RSV). En rekke av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er dessuten aktive mot muterte RSV-stammer. Ytterligere viser mange av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen en fordelaktig farmakokinetisk profil og har attraktive egenskaper når det gjelder bio-tilgjengelighet, inkludert en akseptabel halveringstid, AUC og spissverdier og mang-lende ufordelaktige fenomen så som utilstrekkelig hurtig start og vevsretensjon.
ln Wtro-antiviralaktiviteten mot RSV ifølge de foreliggende forbindelsene ble testet i en test som beskrevet i eksperimentdelen av beskrivelsen og kan også demonstreres i en virusutbyttereduksjonsassay. In wVo-antiviralaktiviteten mot RSV ifølge de foreliggende forbindelsene kan demonstreres i en testmodell anvendende cotton-rotter som beskrevet i Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).
På grunn av deres antivirale egenskaper, spesielt deres anti-RSV-egenskaper, er forbindelsene med formel (I) eller enhver subgruppe derav, deres prodroger, /V-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer, metallkomplekser og stereokjemisk isomere former nyttige i behandlingen av personer som lider av en viral infeksjon, spesielt en RSV-infeksjon, og for profylaksen av disse infeksjonene. Generelt kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen være nyttige i behandlingen av varmblodige dyr smittet med vimser, spesielt det respiratoriske syncytialviruset.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller enhver subgruppe derav kan derfor anvendes som medisiner. Nevnte anvendelse som en medisin omfatter den systemiske administrasjonen til viralt smittede pasienter eller til pasienter mot-takelig for virale infeksjoner i en mengde effektiv for å bekjempe tilstandene for-bundet med den virale infeksjonen, spesielt RSV-infeksjonen.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av de foreliggende forbindelsene i fremstillingen av et medikament for behandlingen eller forebyggingen av virale infeksjoner, spesielt RSV-infeksjon.
Det er generelt forstått at en antiviral effektiv daglig mengde av en forbindelse iføl-ge oppfinnelsen vil være fra 0,01 mg/kg til 500 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket fra 0,1 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt. Det kan være egnet å administrere den påkrevede dosen som to, tre, fire eller flere sub-doser ved egnede intervaller i løpet av dagen. Nevnte sub-doser kan formuleres som enhetsdoseringsformer, f.eks. inneholdende 1 til 1000 mg, og spesielt 5 til 200 mg aktiv ingrediens per enhetsdoseringsform.
Den eksakte doseringen og administrasjonsfrekvensen avhenger av den spesielle
forbindelsen med formel (I) som anvendes, den spesielle tilstanden som behandles, alvorsgraden av tilstanden som behandles, alderen, vekten, kjønnet, forstyrrelsens omfang og generell fysisk tilstand i den spesielle pasienten så vel som annen medi-sinering individet tar, som er velkjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at nevnte effektive daglige mengde kan minskes eller økes avhengig av responsen til
den behandlende pasienten og/eller avhengig av evalueringen til legen som fore-skriver forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. De effektive daglige do-seringsmengdene varierer som nevnt heri over, og er derfor kun retningslinjer.
Kombinasjonen av annen antiviral agens og en forbindelse med formel (I) kan også anvendes som en medisin. De forskjellige legemidlene kan kombineres i en enkel fremstilling sammen med farmasøytisk akseptable bærere. Foreksempel kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kombineres med interferon-beta eller tumornekrosefaktor-alfa for å behandle eller forhindre RSV-infeksjoner.
Eksempler
De følgende eksemplene er ment å illustrere den foreliggende oppfinnelsen.
Begrepene -forbindelse 58, forbindelse 143, etc. anvendt i disse eksemplene henviser til de samme forbindelsene i tabellene.
Forbindelsene ble analysert ved LC/MS anvendende det følgende utstyret:
LCT: elektrosprayionisering i positiv modus, skannemodus fra 100 til 900 amu; Xterra MS C18 (Vanns, Milford, MA) 5 um, 3,9 x 150 mm); gjennomstrømningshas-tighet 1 ml/min. til mobile faser (mobil fase A: 85 % 6,5 mM ammoniumacetat + 15 % acetonitril; mobil fase B: 20 % 6,5 mM ammoniumacetat + 80 % acetonitril) ble anvendt for å kjøre en gradient fra 100 % A i 3 min til 100 % B i 5 min, 100 % B i 6 min til 100 % A i 3 min, og ekvilibrere igjen med 100 % A i 3 min). ZQ: elektrosprayionisering i både positiv og negativ (pulset) modus, skanning fra 100 til 1000 amu; Xterra RP C18 (Vanns, Milford, MA) 5 um, 3,9 x 150 mm); gjen-nomstrømningshastighet 1 ml/min. til mobile faser (mobil fase A: 85 % 6,5 mM ammoniumacetat + 15 % acetonitril; mobil fase B: 20 % 6,5 mM ammoniumacetat + 80 % acetonitril) ble anvendt for å kjøre en gradient tilstand fra 100 % A i 3 min til 100 % B i 5 min., 100 % B i 6 min til 100 % A i 3 min og ekvilibrere igjen med 100 % A i 3 min). Eksempel 1
En blanding av 3,4-diamino-benzosyre-etylester (0,166 mol) og urea (0,199 mol) i xylen (300 ml) ble omrørt under refluks i 12 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert bort, skylt med xylen og diisopropyleter og så tørket, og ga 32 g intermediat a-1 (93 %, smeltepunkt: > 260 °C).
En blanding av a-1 (0,073 mol) i POCI3(150 ml) ble omrørt ved 100 °C. HCI kons.
(rundt 1,5 ml) ble dråpevis satt til svært forsiktig inntil oppløsning av a-1. Blandingen ble omrørt ved 120 °C i 6 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørr-het. Residuet ble tatt opp i H20/is, basifisert med K2C03(pulver) og ekstrahert med
etylacetat + 10 % metanol. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet, og ga 13,5 g intermediat a-2 (83 %, smeltepunkt: 178 °C).
En blanding av a-2 (0,0356 mol) og N-propylamino-morfolin (0,0427 mol) ble om-rørt ved 120 °C i 4 timer og deretter tatt opp i CH2CI2/CH3OH. Den organiske fasen ble vasket med en 10 % løsning av K2C03i vann, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet (11,9 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CHzCIz/CHaOH/NhUOH 94/6/0,2; 15-40 um). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet, og ga 6 g intermediat a-3 (47 %).
En blanding av a-3 (0,018 mol), a-4 (0,027 mol) og K2C03(0,054 mol) i CH3CN (100 ml) og dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved 80 °C i 12 timer. Løsnings-middelet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i CH2CI2/H2O. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon. Presipitatet ble filtrert, vasket med H20 og tørket og ga 2,8 g intermediat a-6 (34 %, smeltepunkt: 176 °C). Moderfasen ble fordampet inntil tørrhet og renset ved kromatografi over silikagel (eluent: CHzCIz/C^OH/NhUOH 93/7/0,7; 15-40 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet ble krystallisert fra CH3CN/diisopropyleter, ga 1,6 g intermediat a-5 (20 %, smeltepunkt: 184 °C).
En blanding av a-5 (0,0035 mol) i tetrahydrofuran (60 ml) ble avkjølt til 5 °C under N2-strøm. LiAIH4(0,0105 mol) ble satt til porsjonsvis. Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 1 time og deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Et minimum av H20 ble satt til. CH2CI2ble satt til. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket, ga 1,2 g intermediat a-7 (83 %). Deler av denne fraksjonen (0,1 g) ble krystallisert fra 2-propanon/CH3CN/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket, ga 0,074 g (smeltepunkt: 192 °C). Intermediat a-8 (smeltepunkt: 134 °C) ble fremstilt på en analog måte.
En blanding av a-7 (0,0024 mol) og Mn02(2 g) i CH2CI2(50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og deretter filtrert over celitt. Celitt ble vasket med H20. Løsningsmiddelet til filtratet ble fordampet inntil tørrhet og ga 0,9 g intermediat a-9 (90 %, smeltepunkt: 206 °C). Intermediat a-10 ble fremstilt på en analog måte.
Eksempel 2
UAIH4 (0,146 mol) ble porsjonsvis satt til en løsning av tetrahydrofuran (200 ml) ved 5 °C under N2-strøm. En løsning av b-1 (0,073 mol) i tetra hyd rof uran (200 ml) ble deretter dråpevis satt til. Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 3 timer. Et minimum av H20 ble deretter satt til etterfulgt av en løsning av CH2Cl2/CH3OH (90/10). Den resulterende blandingen ble tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet og ga 12,6 g intermediat b-2 (95 %, smeltepunkt: 179
°C).
En blanding av b-2 (0,069 mol) og N-propylamino-morfolin (0,207 mol) ble omrørt ved 125 °C i 4 timer og deretter tatt opp i CH2CI2/CH3OH. Den organiske fasen ble vasket med en 10 % løsning av K2C03i vann, tørket (over MgS04), filtrert og løs-ningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet (37 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CHzCIz/CHsOH/NhUOH 90/10/0,5; 20-45 um). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet og ga 16,5 g intermediat b-3 (82 %).
En blanding av b-3 (0,0396 mol), b-4 (0,0475 mol) og K2C03(0,1188 mol) i dimetylformamid (110 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonen ble helt i is/vann. Den vandige fasen ble mettet med K2C03(pulver) og ekstrahert med en løsning av CH2CI2/CH3OH (95/5). Residuet ble renset ved kromatografi over si I i— kagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/1; 20-45 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet, ga 5,4 g intermediat b-5 (33 %, smeltepunkt: 192 °C) og 5 g intermediat b-6 (31 %, smeltepunkt: 134 °C).
SOCI2(0,81 ml) ble dråpevis satt til en blanding av b-5 (0,0006 mol) i CH2CI2(10 ml) ved 5 °C. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 2 timer, deretter bragt til romtemperatur og omrørt i 12 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet og ga 0,42 g intermediat b-7 (100 %).
Eksempel 3
TiCI3(15 % i H20) (0,026 mol) ble dråpevis ved 0 °C satt til en løsning av c-1 (3-(4-metyl-2-nitro-fenyl)-prop-2-en-l-ol, 0,0026 mol) i tetra hyd rof uran (30 ml). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter, deretter ved romtemperatur i 12 timer, helt i H20 og basifisert langsomt ved 0 °C med K2C03. EtOAc ble satt til. Blandingen ble filtrert over celitt. Celitt ble vasket med EtOAc. Filtratet ble dekan-tert. Den organiske fasen ble vasket med H20, tørket (over MgS04), filtrert og løs-ningsmiddelet ble fordampet. Residuet (0,4 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Utbytte: 0,1 g intermediat c-2 (3-(2-amino-4-metyl-fenyl)-prop-2-en-l-ol, 24 %).
Eksempel 4
En blanding av d-1 (4-metyl-2-nitro-fenol, 0,00653 mol), 2-brom-etanol
(0,00653 mol) og K2C03(0,0131 mol) i CH3CN (15 ml) ble omrørt under refluks i 6 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Løsningen ble konsentrert. Residuet ble tatt opp i CH2CI2og vasket med H20. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og konsentrert. Utbytte: 1,3 g intermediat d-2 (2-(4-metyl-2-nitro-fenoksy)-etanol, 100 %). Forbindelsen ble anvendt direkte i det neste reaksjonstrinnet.
En blanding av d-2 (2-(4-metyl-2-nitro-fenoksy)-etanol, 0,0066 mol) og Raney Nickel (1,3 g) i CH3OH (30 ml) ble hydrogenert under et 3 bar trykk ved romtemperatur i 2 timer. Løsningen ble filtrert gjennom en celittpute. Puten ble skylt med CH3OH og filtratet ble konsentrert. Residuet ble tatt opp i CH2CI2. Presipitatet ble filtrert bort og tørket. Utbytte: 0,41 g intermediat d-3 (2-(2-amino-4-metyl-fenoksy)-etanol, 37 %, smeltepunkt: 135 °C).
Eksempel 5
En blanding av e-1 (3-(4-metyl-2-nitro-fenyl)-akrylsyre-etylester, 0,0063 mol) i en løsning av NH3/CH3OH 7N (20 ml) ble omrørt ved 80 °C i 24 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og fordampet. Residuet ble tatt opp i CH2CI2. Presipitatet ble filtrert bort og tørket. Utbytte: 0,78 g av e-2 (3-(4-metyl-2-nitro-fenyl)-akrylamid, 60 %, smeltepunkt: 208 °C).
En blanding av e-2 (3-(4-metyl-2-nitro-fenyl)-akrylamid, 0,0037 mol) og Raney Nickel (0,7 g) i CH3OH (30 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i 2 timer og deretter filtrert over celitt. Celitt ble vasket med CH3OH. Filtratet ble fordampet. Utbytte: 0,7 g av e-3 (3-(2-amino-4-metyl-fenyl)-propionamid, 100 %).
Eksempel 6
En blanding av f-1 (2-(4-brom-2-nitro-fenyl)-etanol, 0,002 mol) og Raney Nickel (0,002 mol) i CH3OH (20 ml) og tiofen (0,5 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i 1 time under et 3 bar trykk, deretter filtrert over celitt. Celitt ble vasket med CH3OH. Filtratet ble fordampet. Utbytte: 0,4 g av f-2 (2-(2-amino-4-brom-fenyl)-etanol, 91 %).
Tributyl-vinyl-stannan (0,0092 mol) ble dråpevis ved romtemperatur satt til en blanding av f-2 (2-(2-amino-4-brom-fenyl)-etanol, 0,0046 mol) og Pd(PPh3)4(0,0004 mol) i dioksan (20 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved 80 °C i 12 timer, helt i H20 og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet (3,4
g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: Ch^CI^ CH3OH/NH4OH 96/4/0,1; 15-40 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Utbytte: 0,21 g av f-3 (2-(2-amino-4-vinyl-fenyl)-etanol, 28 %). Eksempel 7
En blanding av g-1 (4-brom-l-metyl-2-nitro-benzen, 0,0104 mol), g-2 (3-tiofenborsyre, 0,0156 mol), Na2C032M i H20 (30 ml) og Pd(PPh3)2CI2(0,00104 mol) i dioksan (30 ml) ble omrørt under refluks i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og etylacetat ble satt til. Den organiske fasen ble separert, vasket med en mettet løsning NaCI, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet. Utbytte: 3,7 g av g-3 (3-(4-metyl-3-nitro-fenyl)-tiofen, 100 %). Raforbindelsen ble anvendt direkte i det neste reaksjonstrinnet.
En blanding av g-3 (3-(4-metyl-3-nitro-fenyl)-tiofen, 0,00502 mol), paraformalde-hyd (0,002 mol) og Triton B 40 % i H20 (0,11 ml) i DMSO (1,1 ml) ble omrørt ved 90 °C i 3 timer. Råløsningen ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2). Utbytte: 0,44 g av g-4 (2-(2-Nitro-4-tiofen-3-yl-fenyl)-etanol, 35 %).
En blanding av g-4 (2-(2-nitro-4-tiofen-3-yl-fenyl)-etanol, 0,00176 mol) og Raney Nickel (0,4 g) i CH3OH (40 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i 2 timer under et 3 bar trykk, deretter filtrert over celitt. Celitt ble vasket med CH3OH. Filtratet ble fordampet. Utbytte: 0,37 g av g-5 (2-(2-amino-4-tiofen-3-yl-fenyl)- etanol, 96 %).
Eksempel 8
En blanding av h-1 (2-(4-brom-2-nitro-fenyl)-etanol, 0,00205 mol), h-2 (furan-3-borsyre, 0,00307 mol), Na2C032M i H20 (7,5 ml) og Pd(PPh3)2CI2(0,000205 mol) i dioksan (7,5 ml) ble omrørt under refluks i 3 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og etylacetat ble satt til. Den organiske fasen ble separert, vasket med en mettet løsning av NaCI, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2). Utbytte: 0,8 g av h-3 (2-(4-furan-3-yl-2-nitro-fenyl)-etanol, 73 %).
En blanding av h-3 (2-(4-furan-3-yl-2-nitro-fenyl)-etanol, 0,0015 mol) og Raney Nickel (0,3 g) i CH3OH (30 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i 2 timer under et 3 bar trykk, deretter filtrert over celitt. Celitt ble vasket med CH3OH. Filtratet ble fordampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 98/2/0,2; 10 pm). Utbytte: 0,09 g av h-4 (2-(2-amino-4-furan-3-yl-fenyl)-etanol, 30 %).
Eksempel 9
En blanding av i-l (l-jod-4-metyl-2-nitro-benzen, 0,0038 mol), metyl-vinylketon (0,0076 mol), Et3N (0,0076 mol) og Pd(OAc)2(0,00019 mol) i CH3CN (6 ml) ble omrørt i en mikrobølgeovn (100 °C, 100 W) i 5 min. Reaksjonen ble så filtrert gjennom celittpute og filtratet ble konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/cykloheksan 70/30). Utbytte: 0,65 g av i-2 (4-(4-metyl-2-nitro-fenyl)-but-3-en-2-on, 78 %, smeltepunkt: 58 °C).
NaBH4(0,00633 mol) ble dråpevis satt til en løsning av i-2 (4-(4-metyl-2-nitro-fenyl)-but-3-en-2-on, 0,00316 mol) i CH3OH (10 ml) ved 0°C. Reaksjonen ble om-rørt ved 0 °C i 1 time og deretter helt på is. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løs-ningsmiddelet ble fordampet. Utbytte: 0,65 g av i-3 (4-(4-metyl-2-nitro-fenyl)-but-3-en-2-ol, 100 %). Råforbindelsen ble anvendt direkte i det neste reaksjonstrinnet.
En blanding av i-3 (4-(4-metyl-2-nitro-fenyl)-but-3-en-2-ol, 0,00316 mol) og Raney Nickel (0,6 g) i CH3OH (20 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i 2 timer under et 3 bar trykk, deretter filtrert over celitt. Celitt ble vasket med CH3OH. Filtratet ble fordampet. Utbytte: 0,5 g av i-4 (4-(2-amino-4-metyl-fenyl)-butan-2-ol, 88 %).
Eksempel 10
CH3C02H (0,2 ml) ble satt til ved romtemperatur til en blanding av j-1 (0,0004 mol), 3,5-dimetyl-anilin (0,0005 mol) og NaBH3CN (0,0005 mol) i CH3CN (25 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. CH3C02H (0,2 ml) ble satt til. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble tatt opp i CH2CI2. Den organiske fasen ble vasket med en 10 % løsning av K2C03i vann, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmid-delet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet (0,24 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,2; lOpm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet (0,15 g, 60 %) ble krystallisert fra 2-propanon/CH3CN/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket, ga 0,121 g av 2-[6-[(3,5-dimetyl-fenylamino)-metyl]-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-l-ylmetyl]-6-metyl-pyridin-3-ol (eksempel på j-2, forbindelse 23, 48 %, smeltepunkt: 199 °C).
Eksempel 11
CH3C02H (0,2 ml) ble ved romtemperatur satt til en blanding av k-1 (0,0004 mol), 3-(2-amino-4-metyl-fenyl)-propan-l-ol (0,0005 mol) og BH3CN- på et fast støtte-materiale (0,0007 mol) i CH3OH (20 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Det faste støttematerialet ble filtrert bort, skylt med CH3OH og filtratet ble konsentrert. Residuet ble tatt opp i en 10 % løsning av K2C03i vann og ekstrahert med CH2Cl2/CH3OH (95/5). Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CHzCIz/C^OH/NhUOH 92/8/1; 10 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tør-ket og ga 0,223 g av 2-[6-{[2-(3-hydroksy-propyl)-5-metyl-fenylamino]-metyl}-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-l-ylmetyl]-6-metyl-pyridin-3-ol (eksempel på k-2, forbindelse 3, 82 %, smeltepunkt: 208 °C).
Eksempel 12
1-2 (0,0103 mol) ble dråpevis satt til en blanding av I-l (0,0051 mol), Pd(PPh3)2CI2(0,0005 mol) og Cul (0,0005 mol) i Et3N (15 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, helt i H20 og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med H20, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet (2.1 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: ChUCI^cycloheksan 70/30). De rene fraksjonene ble samlet og løsnings-middelet ble fordampet. Utbytte: 1 g intermediat 1-3 (79 %).
CH3C02H (5 dråper) deretter BH3CN- på fast støttemateriale (0,0009 mol) ble satt til ved romtemperatur til en blanding av 1-4 (0,0004 mol) og 1-3 (0,0007 mol) i CH3OH (3 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer, deretter filtrert og vasket med Ch^CI^CHsOH. Filtratet ble fordampet. Utbytte: 0,4 g intermediat I-5 (100 %). Dette produktet ble anvendt direkte i det neste reaksjonstrinnet.
En blanding av 1-5 (0,0004 mol) og pyridinium p-toluensulfonat (0,00004 mol) i EtOH (15 ml) ble omrørt ved 60 °C i 12 timer. HCI 3N (5 dråper) ble satt til. Blandingen ble omrørt ved 60 °C i 3 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og fordampet. Residuet ble tatt opp i CH2CI2/CH3OH. Den organiske fasen ble vasket med K2C0310 %, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet (0,33 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidde-let ble fordampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket. Utbytte: 0,016 g av 2-[6-{[2-(3-hydroksy-prop-l-ynyl)-5-metyl-fenylamino]-metyl}-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-l-ylmetyl]-6-metyl-pyridin-3-ol (1-6, forbindelse 34, 6 %, smeltepunkt: 225 °C).
Eksempel 13
En blanding av m-l (0,000347 mol), m-2 (0,00041 mol) og K2C03(0,00173 mol) i dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved 80 °C i 3 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og ble helt i en 10 % løsning av K2C03i vann. Løsningen ble mettet med K2C03(pulver) og ekstrahert med CH2CI2/CH3OH (95/5). Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet (0,15 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5; lOpm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet og ga 0,03 g intermediat m-3 (15 %, blanding E/Z (89/11)).
En blanding av m-3 (0,000106 mol) og Pd/C 10 % (0,020 g) i CH3OH (15 ml) og tetrahydrofuran (15 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i 6 timer under et 3 bar trykk. Reaksjonen ble filtrert over celitt. Celitten ble skylt og filtratet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet (0,06 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CHzCIz/CHaOH/NH^H 93/7/0,5; 10 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet (0,028 g) ble krystallisert fra
2-propanon/diisopropyleter, ga 0,021 g av 3-(4-{[3-(3-hydroksy-6-metyl-pyridin-2-ylmetyl)-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl]-amino}-3,5-dimetyl-fenyl)-propionitril (m-4, forbindelse 49, 35 %, smeltepunkt: 114 °C).
Isomerene substituert i 5-stillingen på benzimidazoldelen ble syntetisert analogt med prosedyrene beskrevet i skjemaer J og K, begynnende fra intermediat a-10.
Eksempel 14
fa) Syntese av aniliner n- 2:
En blanding av 3-brom-anilin (0,037 mol), 2-brom-etanol (0,074 mol) og trietylamin (0,0555 mol) i toluen (35 ml) ble omrørt under refluks i 12 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og presipitatet ble filtrert bort. Løsningsmiddelet av filtratet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet (22 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CHzCV CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 20-45 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet og ga 4,8 g av 2-(3-brom-fenylamin)-etanol (60 %).
5-(3,5-dimetyl-fenylamino)-pentansyre-etylester og 3-(3-brom-fenylmino)- propionsyre-etylester og 4-m-tolylamino-butan-l-sulfosyre-amid og fosforsyre 2-(3,5-dimetyl-fenylamino)-etylester-dietylester og [2-(3,5-dimetyl-fenylamino)-etyl]-fosfonsyre dietylester og 4-m-tolylamino-butan-l-sulfosyre-metylamid ble fremstilt analogt.
En blanding av 3,5-dimetyl-anilin (0,04 mol), 2-brom-etanol (0,033 mol) og K2C03(0,033 mol) i CH3CN (50 ml) ble omrørt ved 80 °C i 12 timer. Reaksjonen ble av-kjølt til romtemperatur og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet ble tatt opp i CH2CI2/CH3OH (95/5) og vasket med en mettet løsning av K2C03i vann. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/ NH4OH 98/2/0,1; 20-45pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet og ga 1,9 g av 2-(3,5-dimetyl-fenylamino)-etanol (29 %).
3-(3,5-dimetyl-fenylamino)-propionsyre-etylester og 4-(3,5-dimetyl-fenylamino)-smørsyre-etylester og (3,5-dimetyl-fenyl)-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amin og [2-(3,5-dimetyl-fenylamino)-etyl]- karbamidsyre-tert-butylester ble fremstilt analogt.
3- (3,5-dimetyl-fenylamino)-propionsyre-etylester (0,0026 mol) i en 7 N løsning av NH3i CH3OH ble omrørt ved 80 °C i et forseglet kar. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet og ga 0,5 g av 3-(3,5-dimetyl-fenylamino)-propionamid (100 %). 4- (3,5-dimetyl-fenylamino-butyramid og 4-m-tolylamino-butyramid og 3- m-tolylamino-propionamid og 3-(3-brom-fenylamino)-propionamid ble fremstilt analogt. 3-(3,5-dimetyl-fenylamino)-propionsyre-etylester (0,00226 mol) i tetra hyd rof uran (5 ml) ble dråpevis satt til en oppslemming av LiAIH4(0,0034 mol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved 5 °C under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 1 time. Et minimum av vann og CH2CI2/CH3OH (95/5) ble satt til. Løsningen ble tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet og ga 0,35 g av 3-(3,5-dimetyl-fenylamino-propan-l-ol (86 %). 5-(3,5-dimetyl-fenylamino)-pentan-l-ol ble fremstilt analogt.
En blanding av 3,5-dimetyl-fenylamin (0,0289 mol), l-brom-3-metyl-butan-2-on
(0,0347 mol) og NEt3(0,0433 mol) i toluen (80 ml) ble omrørt ved 120 °C i 24 timer. Presipitatet ble filtrert. Filtratet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet (6,3 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (cykloheksan/AcOEt 95/5; 15-40
um). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Utbytte: 0,789 g av l-(3,5-dimetyl-fenylamino)-3-metyl-butan-2-on (13 %).
NaBH4(0,0046 mol) ble porsjonsvis ved 5 °C satt til en løsning av l-(3,5-dimetyl-fenylamino)-3-metyl-butan-2-on, 0,0038 mol) i tetra hyd rof uran (10 ml) og CH3OH (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, helt i K2C0310 % og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 20 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Utbytte: 0,25 g av l-(3,5-dimetyl-fenylamino)-3-metyl-butan-2-ol (52 %, smeltepunkt: 65 °C).
En blanding av 3,5-dimetyl-fenylamin (0,0422 mol) og 2-fenoksymetyl-oksiran (0,0422 mol) i EtOH (50 ml) ble omrørt ved 80 °C i 12 timer, og deretter avkjølt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert, vasket med H20 og tørket. Moderfasen ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2; 10 pm). To fraksjoner ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Utbytte: 0,4 g intermediat l-(3,5-dimetyl-fenylamino)-3-fenoksy-propan-2-ol (4 %, smeltepunkt: 65 °C).
fb) Syntese av sluttforbindelser n- 4 og n- 5:
En blanding av n-3 (0,000695 mol), 2-(3,5-dimetyl-fenylamino)-etanol (0,0009 mol) og K2C03(0,0035 mol) i dimetylformamid (40 ml) ble omrørt ved 80 °C i 4 timer. H20 ble satt til. Løsningen ble mettet med K2C03(pulver) og ekstrahert med CH2CI2/CH3OH (95/5). Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet (0,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CHzCIz/CHsOH/NhUOH 93/7/0,5; 15-40 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet og ga 0,120 g av fraksjon 1 (31 %) og 0,045 g av fraksjon 2 (12 %). Fraksjon 1 ble krystallisert fra CH3CN/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert, skylt med diisopropyleter og tørket og ga 0,1 g av 2-[6-{[(3,5-dimetyl-fenyl)-(2-hydroksy-etyl)-amino]-metyl}-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-l-ylmetyl]-6-metyl-pyridin-3-ol (Forbindelse 58, eksempel på forbindelse n-4; 26 %, smeltepunkt: 180 °C). Fraksjon 2 ble krystallisert fra 2-propanon/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert, skylt med diisopropyleter og tørket og ga 0,016 g av 2-[6-[4-(2-hydroksy-etylamino)-2,6-dimetylbenzyl]-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-l-ylmetyl]-6-metyl-pyridin-3-ol (Forbindelse 143, eksempel på forbindelse n-5, 4 %, smeltepunkt: 162
°C).
En blanding av 4-{(3,5-dimetyl-fenyl)-[3-(3-hydroksy-6-metyl-pyridin-2-ylmetyl)-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl]-amino}-smørsyre-etylester (Forbindelse 71), fremstilt som beskrevet for forbindelser n-4, (0,000175 mol) og LiOH/HzO (0,00035 mol) i tetrahydrofuran (8 ml) og H20 (8 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Tetra hyd rofu ra net ble fordampet og en 1 N løsning av NaOH i vann ble satt til. Løsningen ble ekstrahert med CH2CI2/CH3OH (95/5). Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet ble tatt opp i H20. Presipitatet ble filtrert bort og tørket og ga 0,059 g av 4-{(3,5-dimetyl-fenyl)-[3-(3-hydroksy-6-metyl-pyridin-2-ylmetyl)-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl]-amino}-smørsyre (forbindelse 62, 56 %, smeltepunkt: 121 °C).
En blanding av (2-{(3,5-dimetyl-fenyl)-[3-(3-hydroksy-6-metyl-pyridin-2-ylmetyl)-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl]-amino}-etyl)-karbamidsyre-tert-butyl-ester, fremstilt som beskrevet for forbindelser n-4, (0,00012 mol) i en 3 N løsning av HCI i vann (10 ml) og tetra hyd rof uran (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Presipitatet ble filtrert bort og tatt opp i en 10 % løsning av K2C03 i vann. Løsningen ble mettet med K2C03 (pulver) og ekstrahert med CH2CI2/CH30H (95/5). Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet (0,07 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH30H/ NH40H 92/8/1; 10 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet ble krystallisert fra CH3CN/CH30H/ diisopropyleter og ga 0,03 g av 2-[6-{[(2-amino-etyl)-(3,5-dimetyl-fenyl)-amino]-metyl}-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-l-ylmetyl]-6-metyl-pyridin-3-ol (forbindelse 66, 44 %, smeltepunkt: 196 °C).
Eksempel 15
En blanding av o-l (0,0125 mol), o-2 (0,0145 mol) og Cs2C03(0,0605 mol) i dimetylformamid (300 ml) ble omrørt ved 80 °C i 4 timer, helt i isvann og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet (11,3 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CHzCIz/CHsOH/NhUOH 93/7/0,5; 15-40 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Utbytte: 2,6 g (35 %). Denne fraksjonen ble krystallisert fra 2-propanon/CH3OH/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket. Utbytte: 2,17 g av 4-{(3,5-dimetyl-fenyl)-[3-(3-hydroksy-6-metyl-pyridin-2-ylmetyl)-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl]-amino}-butyramid (o-3, forbindelse 59, 29 %, smeltepunkt: 170 °C).
Eksempel 16
En blanding av p-1 (0,0011 mol) og N-(propylamino)-morfolin (0,0044 mol) ble
omrørt ved 130 °C i 4 timer og deretter bragt til romtemperatur, tatt opp i H20 og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet (0,328 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH^I^CHsOH/trietylamin 99/1/0,1 til 90/10/1; 10 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet og ga 0,216 g intermediat p-2 (68 %).
En blanding av p-2 (0,0007 mol), p-3 (0,0008 mol) og K2C03(0,003 mol) i dimetyl-formamid (6 ml) ble omrørt ved 70 °C i 12 timer, deretter bragt til romtemperatur, tatt opp i H20 og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet (0,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH30H/NH40H 93/7/0,5 deretter toluen/iPrOH/NH4OH 80/20/1; 10 pm). To fraksjoner ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet og ga 0,13 g av fraksjon 1 og 0,036 g fraksjon 2. Fraksjon 1 ble tatt opp i diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket og ga 0,1 g av 2-[4,6-dimetyl-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-l-yl-metyl]-6-metyl-pyridin-3-ol (p-4, forbindelse 154, 33 %, smeltepunkt: 228 °C). Fraksjon 2 ble tatt opp i diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket og ga 0,03 g av 2-[5,7-dimetyl-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-l-ylmetyl]-6-metyl-pyridin-3-ol (p-5, forbindelse 156, 10 %, smeltepunkt: 234 °C).
Eksempel 17
Blandingen av q-1 (0,06 mol) og POCI3(100 ml) ble varmet ved 100 °C og HCI 12N (2,5 ml) ble dråpevis svært forsiktig satt til. Reaksjonen ble så omrørt i 12 timer ved 120 °C og tillatt å avkjøle til romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk og en 10 % løsning av kaliumkarbonat i vann ble satt til residuet. Det resulterende presipitatet ble filtrert bort, skylt med vann og tørket og ga 10 g av q-2 (93 %, smeltepunkt: 152 °C).
q-2 (0,022 mol) og q-3 (0,088 mol) ble omrørt ved 130 °C i 12 timer. Reaksjonen ble så tillatt å avkjøle til romtemperatur, residuet ble tatt opp i aceton og presipitatet ble filtrert bort. Acetonløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: ChkCI^MeOH/NhUOH 95/5/0,1). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet og ga 5 g av q-4 (72 %).
En blanding av q-4 (0,0158 mol), q-5 (0,019 mol) og kaliumkarbonat (0,0553 mol) i dimetylformamid (100 ml) ble omrørt ved 70 °C i 24 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble tatt opp i CHzCVCHsOH (90/10). Den organiske fasen ble vasket med en 10 % løsning av K2C03i vann, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i 2-propanon. Presipitatet ble filtrert bort, vasket med H20 og tørket og ga 5 g av q-6 og q-7 (50/50 blanding, 73 %).
En blanding av q-6 og q-7 (0,0103 mol) i en 48 % løsning av HBr i vann (50 ml) ble omrørt ved 60 °C i 12 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble tatt opp i CHzCIz/CHsOH (90/10). 10 % løsning av K2C03i vann ble satt til. Den vandige fasen ble mettet med K2C03(pulver). Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet og ga 3,7 g av q-8 og q-9 (100 %). Dette produktet ble anvendt direkte i det neste reaksjonstrinnet.
En blanding av q-8 (0,0006 mol), q-9 (0,0006 mol), N-(2-klor-etyl)-morfolin, HCI (0,0016 mol) og K2C03(0,0048 mol) i dimetylformamid (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble tatt opp i CH2CI2. Blandingen ble filtrert. Filtratet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet (1,2 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CHzCIz/C^OH/NI-UOH 90/10/0,5; 10 pm). To fraksjoner ble samlet og løsningsmid-delet ble fordampet, ga 0,023 g av fraksjon 1 (4 %) og 0,12 g av fraksjon 2 (18 %). Fraksjon 1 ble krystallisert fra CH3OH/CH3CN/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket og ga 0,02 g av 2-[5,7-dimetyl-2-(2-morfolin-4-yletyl-piperidin-4-ylamino)-benzoimidazol-l-ylmetyl]-6-metyl-pyridin-3-ol (q-10, forbindelse 162, 3 %, smeltepunkt: 226 °C). Fraksjon 2 ble krystallisert fra CH3OH/ CH3CN/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket og ga 0,1 g av 2-[4,6-dimetyl-2-(2-morfolin-4-yletyl-piperidin-4-ylamino)-benzoimidazol-l-ylmetyl]-6-metyl-pyridin-3-ol (q-11, forbindelse 170, 15 %, smeltepunkt: 237 °C).
Eksempel 18
LiAIH4(0,0002 mol) ble ved 5 °C satt til en blanding av 3-{4-[l-(3-hydroksy-6-metyl-pyridin-2-ylmetyl)-4,6-dimetyl-lH-benzoimidazol-2-ylamino]-piperidin-l-yl}-propionsyre-etylester (r-1; 0,00009 mol; smeltepunkt: 172 °C) i tetrahydrofuran (10 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 1 time, deretter ved romtemperatur i 3 timer. Et minimum av H20 og etylacetat ble satt til. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon/CH3CN/ diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket og ga 0,026 g av 2-{2-[l-(3-hydroksy-propyl)-piperidin-4-ylamino]-4,6-dimetyl-benzoimidazol-l-ylmetyl}-6-metyl-pyridin-3-ol (r-2; 68 %, smeltepunkt: 209 °C).
En blanding av r-2 (0,0001 mol) og CH2CI2(15 ml) ble avkjølt i et isbad. SOCI2(0,0005 mol) ble dråpevis satt til. Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 1 time, deretter ved romtemperatur i 12 timer. SOCI2(0,0005 mol) ble satt til. Blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet og ga 0,06 g intermediat r-3 (HCI, 100 %). Dette produktet ble anvendt direkte i det neste reaksjonstrinnet.
En blanding av r-3 (0,0001 mol), morfolin (0,0003 mol) og K2C03(0,0011 mol) i CH3CN (15 ml) ble omrørt ved 70 °C i 6 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble tatt opp i CH2CI2/H2O. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet (0,06g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: Ch^CI^ CH3OH/NH4OH 88/11/1; 5 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet, ga 0,016 g av 2-[4,6-dimetyl-2-(2-morfolin-4-ylpropyl-piperidin-4-ylamino)-benzoimidazol-l-ylmetyl]-6-metyl-pyridin-3-ol (r-4, forbindelse 161, 18 %, smeltepunkt: 223 °C).
Eksempel 19
En blanding av s-1 (0,166 mol) og urea (0,199 mol) i xylen (300 ml) ble omrørt under refluks i 12 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert bort, skylt med xylen og diisopropyleter og deretter tørket og ga 32 g intermediat s-2 (93 %, smeltepunkt: > 260 °C).
En blanding av s-2 (0,073 mol) i POCI3(150 ml) ble omrørt ved 100 °C. HCI kons.
(rundt 1,5 ml) ble dråpevis svært forsiktig satt til inntil oppløsningen av s-2. Blandingen ble omrørt ved 120 °C i 6 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørr-het. Residuet ble tatt opp i H20/is, basifisert med K2C03(pulver) og ekstrahert med etylacetat + 10 % metanol. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet og ga 13,5 g intermediat s-3 (83 %, smeltepunkt: 178 °C).
En blanding av s-3 (0,051 mol) og s-4 (0,056 mol) ble omrørt ved 160 °C i 2 timer. Residuet ble tatt opp i CH2CI2/H20 og basifisert med en 10 % løsning av K2C031 vann. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsnings-middelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: Ch^Cl^metanol/NI-UOH 95/5/0,5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet og ga 15,3 g intermediat s-5 (79 %).
En blanding av s-5 (0,0396 mol), s-6 (0,059 mol) og K2C03(0,1584 mol) i CH3CN (180 ml) ble omrørt og refluksert i 12 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble tatt opp i CH2CI2. Den organiske fasen ble vasket med H20, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet (20 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: toluen/2-propanol/NH4OH 85/15/1; 20-45 pm). To fraksjoner ble samlet og løs-ningsmiddelet ble fordampet og ga 5,3 g av fraksjon 1 (27 %) og 6,3 g av fraksjon 2 (32 %). Fraksjon 1 ble krystallisert to ganger i 2-propanon/CH3CN/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket og ga 4,9 g intermediat s-7 (25 %, smeltepunkt: 179 °C).
LiAIH4(0,009 mol) porsjonsvis ble satt til en blanding av s-7 (0,003 mol) i tetrahydrofuran (60 ml) ved 5 °C under N2-strøm. Reaksjonen ble omrørt ved 5 °C i 1 time og deretter ved romtemperatur i 12 timer. Etylacetat og H20 ble forsiktig satt til og den vandige fasen ble mettet med K2C03(pulver). Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04) og deretter filtrert over celitt. Filtratet ble fordampet inntil tørrhet og ga 1,3 g intermediat s-8 (97 %). Råproduktet ble anvendt direkte i det neste reaksjonstrinnet.
En blanding av s-8 (0,0028 mol) og Pd/C 10 % (2,5 g) i CH3OH (40 ml) ble hydrogenert ved 40 °C i 12 timer under et 8 bar trykk, deretter filtrert over celitt. Celitt ble vasket med en løsning av CH3OH/tetrahydrofuran (50/50). Filtratet ble fordampet inntil tørrhet og ga 1,8 g intermediat s-9 (95 %, smeltepunkt: 260 °C).
En blanding av s-9 (0,0027 mol), N-(2-klor-etyl)-morfolin, HCI (0,0032 mol) og trietylamin (0,0067 mol) i dimetylformamid (40 ml) ble omrørt ved 50 °C i 48 timer, helt i isvann og ekstrahert 3 ganger med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørr-het. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 85/14/1; 35-70 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsnings-middelet ble fordampet. Residuet ble tatt opp i 2-propanon/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket og ga 0,8 g intermediat s-10 (forbindelse 168, 61 %, smeltepunkt: 147 °C).
En blanding av s-10 (0,0014 mol) og Mn02(1,6 g) i CH2CI2(50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og deretter filtrert over celitt. Løsningsmiddelet av filtratet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket og ga 0,47 g intermediat s-11 (67 %, smeltepunkt: 136 °C).
CH3C02H (0,3 ml) ble ved romtemperatur satt til en blanding av s-11 (0,0005 mol), 3,5-dimetyl-anilin (0,0006 mol) og NaBH3CN (0,0006 mol) i CH3CN (30 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. CH3C02H (0,3 ml) ble satt til. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble tatt opp i CH2CI2. Den organiske fasen ble vasket med en 10 % løsning av K2C03i vann, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmid-delet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet (0,26 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CHzCIz/CHaOH/NhUOH 90/10/1; 5 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet (0,12 g, 36 %) ble krystallisert fra CH3CN/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket og ga 0,07 g av 2-{6-[(3,5-dimetyl-fenylamino)-metyl]-2-[2-(2-morfolin-4-yl-etyl)-piperidin-4-ylamino]-benzoimidazol-l-ylmetyl}-6-metyl-pyridin-3-ol (s-12, forbindelse 163, 21 %, smeltepunkt: 150 °C).
Eksempel 20
Benzyl-dietylfosfonat (0,0019 mol) ble satt til en blanding av NaH (0,0037 mol) i tetrahydrofuran (15 ml) ved 5 °C under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 30 minutter. En løsning avt-1 (0,0006 mol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble dråpevis satt til. Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 1 time, deretter ved romtemperatur i 12 timer. H20 ble satt til. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble krystallisert fra CH3OH. Presipitatet ble filtrert bort og tørket og ga 0,13 g av 6-metyl-2-{2-[2-(2-morfolin-4-yl-etyl)-piperidin-4-ylamino]-6-styryl-benzoimidazol-l-ylmetyl}-pyridin-3-ol (t-2; forbindelse 169, 37 %, smeltepunkt: 224 °C).
En blanding av t-2 (0,0002 mol) og Pd/C 10 % (0,035 g) i CH3OH (5 ml) og tetrahydrofuran (5 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i 6 timer under et 8 bar trykk og deretter filtrert over celitt. Celitt ble vasket med H20. Filtratet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble tatt opp i 2-propanon. Presipitatet ble filtrert, vasket med H20 og tørket og ga 0,08 g av 6-metyl-2-{2-[2-(2-morfolin-4-yl-etyl)-piperidin-4-ylamino]-6-fenetyl-benzoimidazol-l-ylmetyl}-pyridin-3-ol (t-3, forbindelse 165, 72 %, smeltepunkt: 159 °C).
Eksempel 21
En blanding av u-l (blanding cis + trans) (0,0379 mol), u-2 (0,0416 mol) og K2C03(0,1136 mol) ble omrørt ved 80 °C i 12 timer. H20 ble satt til. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet (10 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CHzCIz/C^OH/NhUOH 97/3/0,1; 35-70 pm). To fraksjoner ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet og ga 3 g intermediat u-3 (trans) (29 %) og 7,3 g intermediat u-4 (cis) (71 %).
En blanding av u-4 (0,0279 mol) i en 3 N løsning av HCI i vann (50 ml) og tetrahydrofuran (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. K2C03(pulver) ble satt til. CH2CI2ble satt til. Den vandige fasen ble mettet med K2C03(pulver). Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet og ga 4,39 g intermediat u-6 (93 %). u-5 ble analogt fremstilt.
En blanding av u-7 (0,0085 mol) og u-6 (0,0255 mol) ble omrørt ved 120 °C i 4 timer. En 10 % løsning av K2C03i vann ble satt til. Den vandige fasen ble mettet med K2C03(pulver). Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet (4,1 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: Ch^CI^ CH3OH/NH4OH 90/10/1; 15-40 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsnings-middelet ble fordampet og ga 1,6 g intermediat u-8 (59 %).
En blanding av u-8 (0,0048 mol), u-9 (0,0058 mol) og K2C03(0,0145 mol) i dimetylformamid (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, helt i H20, mettet med K2C03(pulver) og ekstrahert med Ch^CI^CHsOH. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørr-het. Residuet (3,3 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,5; 15-40 pm). To fraksjoner ble samlet og løs-ningsmiddelet ble fordampet, ga 0,55 g intermediat u-10 (26 %) og 0,36 g intermediat u-11 (17 %). En liten fraksjon av intermediat u-10 ble krystallisert fra 2-propanon/CH3CN/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket og ga 0,04 g (forbindelse 175, smeltepunkt: 199 °C). En liten fraksjon av intermediat u-11 ble krystallisert fra 2-propanon/CH3CN/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket og ga 0,04 g (forbindelse 187, smeltepunkt: 227 °C).
En blanding av u-10 (0,0011 mol) og Mn02(1 g) i CH2CI2(50 ml) og CH3OH (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og deretter filtrert over celitt. Celitt ble vasket med H20. Filtratet ble fordampet inntil tørrhet og ga 0,5 g intermediat u-12 (100 %). Råproduktet ble anvendt direkte i det neste reaksjonstrinnet.
CH3C02H (0,25 ml) ble satt til en blanding av u-12 (0,0005 mol), 3,5-dimetyl-anilin (0,0006 mol) og NaBH3CN (0,0006 mol) i CH2CI2(30 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. En 10 % løsning av K2C03i vann ble satt til. Blandingen ble mettet med K2C03(pulver). Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: C^CI^CHsOH/NI-UOH 95/5/0,1; 35-70 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet (0,25 g, 80 %) ble krystallisert fra 2-propanon/CH3CN/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket og ga 0,183 g av 2-{2-[3-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-propylamino]-6-[(3,5-dimetyl-fenylamino)-metyl]-benzoimidazol-l-ylmetyl}-6-metyl-pyridin-3-ol (u-13, forbindelse 172, 59 %, smeltepunkt: 192 °C).
Eksempel 22
En blanding av morfolin (0,0116 mol), epiklorhydrin (0,0116 mol) i etanol (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet og ga 2,08 g intermediat v-1 (100 %). Råproduktet ble anvendt direkte i det neste reaksjonstrinnet.
En blanding av v-1 (0,0116 mol), kaliumftalimid (0,01276 mol) i dimetylformamid (25 ml) ble omrørt under refluks i 4 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet ble tatt opp i CH2CI2og vasket med H20. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet og ga 3,4 g intermediat v-2 (100 %). Råproduktet ble anvendt direkte i det neste reaksjonstrinnet.
En blanding av v-2 (0,116 mol) og hydrazin (15 ml) i etanol (350 ml) ble omrørt ved 80 °C i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert bort og skylt med etanol og CH2CI2. En 10 % løsning av K2C03i vann ble satt til. Den vandige fasen ble mettet med K2C03(pulver) og ekstrahert med CH2Cl2/CH3OI-l (95/5). Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsnings-middelet ble fordampet inntil tørrhet og ga 14,8 g intermediat v-3 (80 %). Råproduktet ble anvendt direkte i det neste reaksjonstrinnet.
Intermediat v-5 ble fremstilt på en analog måte til prosedyren beskrevet for intermediat u-8. Intermediater v-7 (2 g; 31 %, smeltepunkt: 184 °C) og v-8 (2,1 g; 33 %, smeltepunkt: 208 °C) ble fremstilt på en analog måte til prosedyren beskrevet for fremstilling av u-10 og u-11. Intermediat v-9 (0,77g; 77 %, smeltepunkt: 152 °C) ble fremstilt på en analog måte til prosedyren beskrevet for intermediat u-12.
CH3C02H (0,2 ml) ble ved romtemperatur satt til en blanding av v-9 (0,00047 mol), 3,5-dimetyl-anilin (0,00056 mol) og BH3CN- på fast støtte materia le (0,000705 mol) i CH3OH (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Det faste støttematerialet ble filtrert bort, skylt med CH3OH og filtratet ble konsentrert. Residuet ble tatt opp med en 10 % løsning av K2C03i vann. Den vandige fasen ble mettet med K2C03(pulver) og ekstrahert med CHzCIz/CI-^OH (95/5). Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 35-70 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet (0,2 g) ble krystallisert fra 2-propanon/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket og ga 0,154 g av 2-[6-[(3,5-dimetyl-fenylamino)-metyl]-2-(2-hydroksy-3-morfolin-4-yl-propyl amino)-benzoimidazol-l-ylmetyl]-6-metyl-pyridin-3-ol (v-10; forbindelse 171, 62 %, smeltepunkt: 198 °C).
Eksempel 23
Intermediat w-2 ble fremstilt på en analog måte til prosedyren beskrevet for intermediat u-8. Intermediater w-4 (0,28 g; 28 %) og w-5 (0,025 g; 26 %) ble fremstilt på en analog måte til prosedyren beskrevet for intermediat u-10 og u-11. Intermediat w-6 (0,020 g; 80 %) ble fremstilt på en analog måte til prosedyren beskrevet for intermediat u-12.
2-[5-[(3,5-dimetyl-fenylamino)-metyl]-2-(3-[l,4]oksazepan-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-l-ylmetyl]-6-metyl-pyridin-3-ol (w-7, forbindelse 174, 0,007 g; 28 %) ble fremstilt på en analog måte til prosedyren beskrevet for forbindelse v-10.
Eksempel 24
En blanding av x-1 (0,0635 mol), x-2 (0,0635 mol) og K2C03(0,19 mol) i CH3CN (110 ml) ble omrørt ved 80 °C i 12 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, helt på is og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Utbytte: 20,2 g (96 %). HCI 3N (200 ml) og tetrahydrofuran (200 ml) ble så satt til og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. K2C03ble satt til. CH2CI2ble satt til. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Utbytte: 8,4 g intermediat x-3 (60 %).
En blanding av x-4 (0,0173 mol) og x-3 (0,026 mol) ble omrørt ved 125 °C i 4 timer, og deretter tatt opp i CH^I^CHsOH. Den organiske fasen ble vasket med mettet K2C03-løsning, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet (9 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,5; 20-45 pm). To fraksjoner ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Utbytte: 0,7 g intermediat x-5 (10 %).
En blanding av x-5 (0,0018 mol), x-6 (0,0022 mol) og K2C03(0,0056 mol) i dimetylformamid (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, helt på is, mettet med K2C03og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet (1,4 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: Ch^CI^ CH3OH/NH4OH 93/7/0,5; 5-40 pm). To fraksjoner ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Utbytte: 0,29 g intermediat x-7 (31 %) og 0,2 g intermediat x-8 (22 %).
SOCI2(0,0015 mol) ble satt til ved 5 °C til en blanding av x-7 (0,0003 mol) i CH2CI2(20 ml). Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 2 timer og deretter omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble tatt opp i diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket. Utbytte: 0,198 g intermediat x-9 (HCI salt, 100 %).
En blanding av x-9 (0,0003 mol), 3,5-dimetylanilin (0,0003 mol) og K2C03(0,0015 mol) i dimetylformamid (20 ml) ble omrørt ved 80 °C i 4 timer, helt i isvann, mettet med K2C03og ekstrahert med CH^I^CHsOH. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørr-het. Residuet (0,17 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0,5; 10 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løs-ningsmiddelet ble fordampet. Utbytte: 0,023 g intermediat x-10 (13 %).
LiAIH4(0,00008 mol) ble ved 5 °C satt til en blanding av x-10 (0,00004 mol) i tetrahydrofuran (10 ml). Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 2 timer, helt i H20. CH2CI2ble satt til. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet (0,023 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CHzCIz/CHaOH/NhUOH 92/8/0,5; 10 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Utbytte: 0,009 g av 2-(6-[(3,5-dimetyl-fenylamino)-metyl]-2-{3-[2-(2-hydroksy-etyl)-morfolin-4-yl]-propylamino}-benzoimidazol-l-ylmetyl)-6-metyl-pyridin-3-ol (x-11, forbindelse 181, 41 %).
Eksempel 25
En blanding av y-2 (0,0012 mol) og y-1 (0,0073 mol) ble omrørt ved 160 °C i 2 timer og deretter tatt opp i CH2CI2/CH3OH. Den organiske fasen ble vasket med K2C0310 %, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet (1,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2; 15-40 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Utbytte: 0,08 g intermediat y-3 (11 %).
En løsning av y-3 (0,0001 mol) i NH3/CH3OH 7N (15 ml) ble omrørt ved 80 °C i et forseglet kar i 24 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Utbytte: 0,075 g intermediat y-4 (100 %). Raforbindelsen ble anvendt direkte i det neste reaksjonstrinnet.
En blanding av y-4 (0,0001 mol) og Pd/C (0,03 g) i CH3OH (30 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i 2 timer under et 3 bar trykk, deretter filtrert over celitt. Celitt ble vasket med H20. Filtratet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket. Utbytte: 0,034 g av 2-(4-{3-[l-(3-hydroksy-6-metyl-pyridin-2-ylmetyl)-4,6-dimetyl-lH-benzoimidazol-2-ylamino]-propyl}-morfolin-2-yl)-acetamid (y-5, forbindelse 191, 55 %, smeltepunkt: 148 °C).
Eksempel 26
SOCI2(0,0035 mol) ble dråpevis ved 5 °C satt til en blanding av z-1 (0,0007 mol) i CH2CI2(30 ml). Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 2 timer og deretter omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble tatt opp i diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert, vasket med H20 og tørket. Utbytte: 0,415 g intermediat z-2 (4 HCI, 100 %).
En blanding av z-2 (0,0014 mol), z-3 (0,0016 mol) og K2C03(0,007 mol) i dimetylformamid (80 ml) ble omrørt ved 80 °C i 4 timer, helt i isvann, mettet med K2C03og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet (1 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/1; 10 um). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Utbytte: 0,22 g av den frie basen (26 %). Denne fraksjonen ble oppløst i 2-propanon/ diisopropyleter/HCI 7 N og omdannet til saltsyresaltet. Presipitatet ble filtrert bort og tørket. Utbytte: 0,25 g av 4-{(3,5-dimetyl-fenyl)-[3-(3-hydroksy-6-metyl-pyridin-2-ylmetyl)-2-(2-hydroksy-3-morfolin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl]-amino}-butyramid, HCI salt (z-4, forbindelse 178, 4 HCI, 24 %, smeltepunkt: 164 °C).
Eksempel 27
En blanding av aa-1 (0,0104 mol), aa-2 (0,0114 mol) og Cs2C03(0,0034 mol) i dimetylformamid (40 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, helt på is, mettet med K2C03og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet (8,6 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH^I^ CH3OH/NH4OH 94/6/0,5). To fraksjoner ble samlet og løsningsmiddelet ble fordam pet. Utbytte Fl og F2. Fl ble krystallisert fra CH3OH/2-propanon/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert og tørket. Utbytte: 0,75 g intermediat aa-3 (forbindelse 311, 16 %, smeltepunkt: 160 °C). F2 ble krystallisert fra få CH3OH/2-propanon/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert, vasket med diisopropyleter og tørket. Utbytte: 0,4 g intermediat aa-4 (forbindelse 336, 9 %, smeltepunkt: 202
°C).
En blanding av aa-3 (0,0005 mol) og Mn02(2.5 g) i CH2CI2(50 ml) og CH3OH (liten kvantitet) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter filtrert over celitt. Celitt ble vasket med CH2CI2. Filtratet ble fordampet inntil tørrhet. Utbytte: 0,21 g intermediat aa-5 (84 %).
En blanding av aa-5 (0,0004 mol), aa-6 (0,0005 mol) og BH3CN- på fast støttema-teriale (0,0007 mol) i CH3OH (15 ml) og CH3C02H (1,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter filtrert. Filtratet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet (0,25 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CHzCIz/C^OH/NI-UOH 95/5/0,5; 5 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løs-ningsmiddelet ble fordampet. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon. Presipitatet ble filtrert bort og tørket. Utbytte: 0,068 g av 2-(2-{[3-(2,3-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrokinoksalin-5-yl)-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl]-amino}-4-metyl-fenyl)-etanol (aa-7, forbindelse 193, 25 %, smeltepunkt: 162 °C).
Eksempel 28
SOCI2(0,0016 mol) ble dråpevis ved 5 °C satt til en løsning av aa-3 (0,0003 mol) i CH2CI2(0,0016 mol). Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 2 timer og deretter omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet ble tatt opp i diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert bort og tørket. Utbytte: 0,16 g intermediat ab-1 (4 HCI, 78 %).
En blanding av ab-1 (0,0003 mol), ab-2 (0,0003 mol) og Cs2C03(0,0016 mol) i dimetylformamid (25 ml) ble omrørt ved 80 °C i 3 timer, helt på is, mettet med K2C03og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet (0,45 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH^I^CHsOH/ NH4OH 89/10/1; 10 pm). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Residuet (0,07 g) ble krystallisert fra 2-propanon/diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert, vasket med H20 og tørket. Utbytte: 0,07 g av 4-{(3,5-dimetyl-fenyl)-[3-(2,3-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-kinoksalin-5-yl)-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl]-amino}-butyramid (ab-3, forbindelse 213, 17 %, smeltepunkt: 109 °C).
Eksempel 29
Intermediater ac-3 (forbindelse 327, 24 %, smeltepunkt: 254 °C) og ac-4 (forbindelse 359, 17 %, smeltepunkt: 242 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for intermediater aa-3 og aa-4, men anvendende K2C03i stedet for Cs2C03.
Intermediat ac-5 (80 %, smeltepunkt: 208 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for intermediat aa-5.
Sluttforbindelse 2-[6-{[2-(2-hydroksy-etyl)-5-metyl-fenylamino]-metyl}-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-l-ylmetyl]-pyridin-3-ol (ac-7, forbindelse 192, 81 %, smeltepunkt: 192 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for sluttforbindelse aa-7.
Eksempel 30
Intermediat ad-1 (4 HCI, 100 %) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for intermediat ab-1.
Sluttforbindelse 4-{(3,5-dimetyl-fenyl)-[3-(3-hydroksy-pyridin-2-ylmetyl)-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl]-amino}-butyramid (ad-3, forbindelse 228, 17 %, smeltepunkt: 170 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for sluttforbindelse ab-3.
Eksempel 31
En løsning av ae-2 (0,0246 mol) i dimetylformamid (30 ml) ble satt til en blanding av ae-1 (0,0205 mol) og NaH (0,0226 mol) i dimetylformamid (70 ml). Blandingen ble omrørt ved 50 °C i 48 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. H20 ble satt til. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med CH2CI2. Den organiske fasen ble separert, tørket (over MgS04), filtrert og løsningsmiddelet ble fordampet inntil tørrhet. Residuet (11 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CHzCIz/CHaOH/NhUOH 95/5/0,5 til 93/7/0,5; 15-40 pm). To fraksjoner ble samlet og løsningsmiddelet ble fordampet. Utbytte: 3,6 g intermediat ae-3 (41 %) og 2,3 g intermediat ae-4 (26 %).
Intermediat ae-5 (62 %, smeltepunkt: 130 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for intermediat aa-5.
Sluttforbindelse 3-(4-metyl-2-{[2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-3-(3,5,6-trimetyl-pyrazin-2-ylmetyl)-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl]-amino}-fenyl)-propan-l-ol (ae-7, forbindelse 255, 41 %, smeltepunkt: 120 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for sluttforbindelse aa-7.
Eksempel 32
Intermediat af-1 (4 HCI, 100 %) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for intermediat ab-1.
Sluttforbindelse 2-{(3,5-dimetyl-fenyl)-[2-(3-mofrolin-4-yl-propylamino)-3-(3,5,6-trimetyl-pyrazin-2-ylmetyl)-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl]-amino}-etanol (af-3, forbindelse 233, 24 %, smeltepunkt: 140 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for sluttforbindelse ab-3, men anvendende K2C03i stedet for Cs2C03.
Eksempel 33
Intermediater ag-3 (31 %) og ag-4 (30 %) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for intermediater aa-3 og aa-4.
Intermediat ag-5 (86 %) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for intermediat aa-5.
Sluttforbindelse 3-(2-{[3-(6-brom-pyridin-2-ylmetyl)-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl]-amino}-4-metyl-fenyl)-propan-l-ol (ag-7, forbindelse 267, 56 %, smeltepunkt: 141 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for sluttforbindelse aa-7.
Eksempel 34
Intermediat ah-1 (4 HCI, 89 %) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for intermediat ab-1.
Sluttforbindelse 4-[[3-(6-brom-pyridin-2-ylmetyl)-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl]-(3,5-dimetyl-fenyl)-amino]-butyramid (ah-3, forbindelse 261, 18 %, smeltepunkt: 82 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for sluttforbindelse ab-3.
Eksempel 35
Intermediater ai-3 (forbindelse 325, 19 %, smeltepunkt: 167 °C) og ai-4 (forbindelse 358, 9 %, smeltepunkt: 173 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for intermediater ae-3 og ae-4.
Intermediat ai-5 (100 %) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for intermediat aa-5.
Sluttforbindelse 3-(4-metyl-2-{[3-(l-metyl-lH-benzoimidazol-4-ylmetyl)-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl]-amino}-fenyl)-propan-l-ol (ai-7, forbindelse 218, 70 %, smeltepunkt: 198 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for sluttforbindelse aa-7.
Eksempel 36
Intermediat aj-1 (4 HCI, 100 %) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for intermediat ab-1.
Sluttforbindelse 4-{(3,5-dimetyl-fenyl)-[3-(l-metyl-lH-benzoimidazol-4-ylmetyl)-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl]-amino}-butyramid (aj-3, forbindelse 230, 21 %, smeltepunkt: 206 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for sluttforbindelse ab-3.
Eksempel 37
Intermediater ak-3 (forbindelse 346, 16 %, smeltepunkt: 135 °C) og ak-4 (forbindelse 360, 12 %, smeltepunkt: 138 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for intermediater aa-3 og aa-4, men anvendende K2C03i stedet for Cs2C03.
Intermediat ak-5 (70 %) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for intermediat aa-5.
Sluttforbindelse 3-(2-{[3-(3-metoksy-6-metyl-pyridin-2-ylmetyl)-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl]-amino}-4-metyl-fenyl)-propan-l-ol (ak-7, forbindelse 219, 38 %, smeltepunkt: 132 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for sluttforbindelse aa-7.
Eksempel 38
Intermediat al-1 (4 HCI, 100 %) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for intermediat ab-1.
Sluttforbindelse -{(3,5-dimetyl-fenyl)-[3-(3-metoksy-6-metyl-pyridin-2-ylmetyl)-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl]-amino}-butyramid (al-3, forbindelse 210, 16 %, smeltepunkt: 130 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for sluttforbindelse ab-3.
Eksempel 39
Intermediater am-3 (forbindelse 308, 8 %, smeltepunkt: 230 °C) og am-4 (forbindelse 322, 12 %, smeltepunkt: 235 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for intermediater aa-3 og aa-4.
Intermediat am-5 (46 %) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for intermediat aa-5.
Sluttforbindelse 4-brom-2-[6-{[2-(3-hydroksy-propyl)-5-metyl-fenylamino]-metyl}-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-benzoimidazol-l-ylmetyl]-fenol (am-7, forbindelse 201, 42 %, smeltepunkt: 134 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for sluttforbindelse aa-7.
Eksempel 40
Intermediater an-3 (22 %, smeltepunkt: 198 °C) og an-4 (19 %, smeltepunkt: 200 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for intermediater aa-3 og aa-4, men anvendende K2C03i stedet for Cs2C03.
Intermediat an-5 (82 %, smeltepunkt: 148 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for intermediat aa-5.
Sluttforbindelse 3-(4-metyl-2-{[2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-3-kinolin-8-ylmetyl-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl]-amino}-fenyl)-propan-l-ol (an-7, forbindelse 234, 50 %, smeltepunkt: 165 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for sluttforbindelse aa-7.
Eksempel 41
Intermediat ao-1 (4 HCI, 100 %) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for intermediat ab-1.
Sluttforbindelse 4-{(3,5-dimetyl-fenyl)-[2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-3-kinolin-8-ylmetyl-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl]-amino}-butyramid (ao-3, forbindelse 223, 16 %, smeltepunkt: 154 °C) ble syntetisert i henhold til prosedyren beskrevet for sluttforbindelse ab-3, men anvendende K2C03i stedet for Cs2C03.
De følgende tabeller gir forbindelser som ble fremstilt i henhold til ethvert av eksemplene over
Forbindelse fremstilt i henhold til skjema N:
Forbindelse fremstilt i henhold til skjema N:
Eksempel 42: In Wtro- utvelaelse for aktivitet mot respiratorisk syncytialvirus
Prosenten beskyttelse mot cytopatologi forårsaket av vimser (antiviralaktivitet eller EC50) oppnådd ved undersøkte forbindelser og deres cytotoksisitet (CC50) er begge beregnet fra doserings-responskurver. Selektiviteten til den antivirale effekten representeres ved selektivitetsindeksen (SI), beregnet ved å dividere CC50(cytotok-sisk dose for 50 % av cellene) med EC50(antiviralaktivitet for 50 % av cellene). Tabellene i eksperimentdelen over gir kategorien til hvilken hver av de fremstilte forbindelser tilhører: Forbindelser som hører til aktivitetskategori "A" har en pEC50(-log på EC50når uttrykt i molare enheter) lik eller mer enn 7. Forbindelser som hører til aktivitetskategori "B" har en pEC50-verdi mellom 6 og 7. Forbindelser som hører til aktivitetskategori "C" har en pEC50-verdi lik eller under 6.
Automatiserte tetrazolium-baserte kolorimetriske assayer ble anvendt for fastset-telse av EC50og CC50av testforbindelser. Flatbunnede 96-brønns plastikkmikrotiter-skåler ble fylt med 180 ul av Eagle's Basal Medium, supplementert med 5 % FCS (0 % for FLU) og 20 mM Hepes buffer. Deretter ble bruksløsninger (7,8 x endelig test-konsentrasjon) av forbindelser satt til i 45 pl volumer til en serie av tredoble brøn-ner for å tillate simultan evaluering av deres effekter på virus- og "liksom"-smittede celler. Fem femdoble fortynninger ble utført direkte i mikrotiterskålene ved å anvende et robotsystem. Ubehandlede viruskontroller og HeLa-cellekontroller ble inkludert i hver test. Omtrent 100 TCID50av respiratorisk syncytialvirus ble satt til i to av de tre radene i et volum på 50 pl. Det samme volumet av medium ble satt til i den tredje raden for å måle cytotoksisiteten til forbindelsene ved de samme kon-sentrasjonene som de som ble anvendt for å måle den antivirale aktiviteten. Etter to timer med inkubasjon ble en suspensjon (4 x IO<5>celler/ml) av HeLa-celler satt til alle brønner i et volum på 50 pl. Kulturene ble inkubert ved 37 °C i en 5 % C02atmosfære. Syv dager etter infeksjon ble cytotoksisiteten og antiviralaktiviteten undersøkt spektrofotometrisk. Til hver brønn i mikrotiterskålen ble 25 pl av en løs-ning av MTT (3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid) satt til. Skålene ble ytterligere inkubert ved 37 °C i 2 timer, etter hvilket mediumet ble fjernet fra hver kopp. Solubilisering av formazankrystallene ble oppnådd ved å sette til 100 pl 2-propanol. Fullstendig oppløsning av formazankrystallene ble oppnådd etterat skålene ble plassert på en platerister i 10 min. Til slutt ble absorbanser avlest i en åttekanals datamaskinkontrollert fotometer (Multiskan MCC, Flow Laboratories) ved to bølgelengder (540 og 690 nm). Absorbansen målt ved 690 nm ble automatisk subtrahert fra absorbansen ved 540 nm, for slik å eliminere effektene av ikke-spesifikk absorpsjon.
Claims (31)
1. Forbindelse med formelen
et /V-oksid, addisjonssalt, kvaternært amin, metalIkornpleks eller en stereokjemisk isomer form derav; hvori
G er en direktebinding eller Ci-i0alkandiyl valgfritt substituert med én eller flere substituenter individuelt valgt fra gruppen substituenter bestående av hydroksy, Ci.e-alkyloksy, A^C^e-alkyloksy, Q.e-alkyltio, A^C^e-alkyltio, HO(-CH2-CH2-0)n-, Ci-s-alkyloksyt-CHz-CrVCOn- eller Ar<1>C1.6-alkyloksy(-CH2-CH2-0)n-;
R<1>er Ar<1>eller en monocyklisk eller bicyklisk heterocykel valgt fra piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, furanyl, tetra hyd rofu ra ny I, tienyl, pyrrolyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, kinolinyl, kinoksalinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzimidazolyl, ben-zoksazolyl, benztiazolyl, pyridopyridyl, naftiridinyl, lW-imidazo[4,5-b]pyridinyl, 3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl, imidazo[l,2-a]pyridinyl, 2,3-dihydro-l,4-dioksino[2,3-b]-pyridyl eller et radikal med formel
hvori hver av nevnte monocykliske eller bicykliske heterocykler valgfritt kan substitueres med 1 eller hvor mulig flere, så som 2, 3, 4 eller 5 substituenter individuelt valgt fra gruppen substituenter bestående av halo, hydroksy, amino, cyano, karboksyl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, C!.6-alkyltio, Ci-e-alkyloksyCi-e-alkyl, Ar<1>, A^Ci-6-alkyl, A^Ci-6-alkyloksy, hydroksyCi_6-alkyl, mono- eller di(Ci_6-alkyl)amino, mono-eller di(Ci-6-alkyl)aminoCi.6-alkyl, polyhaloCi_6-alkyl, Ci_6-alkylkarbonylamino, Ci_6-alkyl-S02-NR5c-, Ar^SOz-NR^-, d-e-alkyloksykarbonyl, -C(=0)-NR5cR<5d>, HO(-CH2-CH2-0)n-, halo(-CH2-CH2-0)n-, Ci.g-alkyloksyC-CHz-CHz-O),,-, A^d-g-alkyloksy-(-CH2-CH2-0)n- og mono- eller di(Ci.6-alkyl)amino(-CH2-CH2-0)n-;
hver n er uavhengig 1, 2, 3 eller 4;
hver m er uavhengig 1 eller 2;
hver p er uavhengig 1 eller 2;
hver t er uavhengig 0, 1 eller 2;
Q er R<7>, pyrrolidinyl substituert med R<7>, piperidinyl substituert med R<7>eller homopiperidinyl substituert med R<7>hvori
R<7>er Ci-6-alkyl substituert med en heterocykel eller R<7>er Ci^-alkyl substituert med både et radikal -OR<8>og en heterocykel, hvori nevnte heterocykel er valgt fra gruppen bestående av oksazolidin, tiazolidin, 1-okso-tiazolidin, 1,1-dioksotiazolidin, morfolinyl, tiomorfolinyl, 1-okso-tiomorfolinyl, 1,1-dioksotiomorfolinyl, heksahydrooksazepin, heksahydrotiazepin, 1-okso-heksahydrotiazepin, 1,1-dioksoheksahydrotiazepin; hvori hver av nevnte heterocykel valgfritt kan substitueres med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci_6-alkyl, hydroksyCi_6-alkyl, aminokarbonylCi-6-alkyl, hydroksy, karboksyl, Ci_4alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller difC^alkyOaminokarbonyl, C^alkylkarbonylamino, aminosulfonyl og mono- eller di(Ci_4alkyl)aminosulfonyl;
R<8>er hydrogen, Ci_6-alkyl eller A^Ci-6-alkyl;
én av R<2>a ogR3aer valgt fra halo, valgfritt mono- eller polysubstituert Ci^-alkyl, valgfritt mono- eller polysubstituert C2-6-alkenyl, nitro, hydroksy, Ar<2>, N(R4aR4b), N-(R4aR4<b>)sulfonyl, N(R<4a>R<4b>)karbonyl, C^-alkyloksy, Ar^oksy, Ar^d-g-alkyloksy, karboksyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl eller -C(=Z)Ar<2>;og den andre ene av R2aog R<3a>er hydrogen;
hvori - =Z er =0, =CH-C(=0)-NR<5>aR5b,=CH2, =CH-C1.6-alkyl, =N-OH eller
=N-0-C1_6-alkyl; og
de valgfrie substituentene på Ci_6-alkyl og C2.6-alkenyl kan være de sam
me eller kan være forskjellige i forhold til hverandre og er hver uavhengig valgt fra gruppen substituenter bestående av hydroksy, cyano, halo, nitro,N(R4aR4b),N(R4aR<4b>)sulfonyl, Het, Ar<2>, d.6-alkyloksy, C1.6-alkyl-S(=0)t, Ai^oksy, Ar<2->S(=0)t, Ar^Ci-e-alkyloksy, Ar<2>Ci.6-alkyl-S(=0)t, Het-oksy, Het-S(=0)t, Hetd.e-alkyloksy, HetC1.6-alkyl-S(=0)t, karboksyl, C^-alkyloksykarbonyl og -C(=Z)Ar<2>;
hvis R<2a>er forskjellig fra hydrogen så er R<2b>hydrogen, Ci_6-alkyl eller halogen og R<3b>er hydrogen;
hvis R<3a>er forskjellig fra hydrogen så er R<3b>hydrogen, Ci_6-alkyl eller halogen og R<2b>er hydrogen;
R4aogR4<b>kan være de samme eller kan være forskjellige i forhold til hverandre og er hver uavhengig valgt fra gruppen substituenter bestående av hydrogen, Ci_6-alkyl, Ai^Ci-e-alkyl, (Ar<2>)(hydroksy)Ci.6-alkyl, Het-Ci_6-alkyl, hydroksyCi.6-alkyl, mono- og di-CCi.e-alkyloksyJd.e-alkyl, (hydroksyCi-e-alkyOoksyCi-e-alkyl, A^Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl, dihydroksyCi_6-alkyl, (Ci.6-alkyloksy)(hydroksy)Ci.6-alkyl, (A^Ci-e-alkyloksyJfhydroksyJCi-e-alkyl, A^oksy-Ci-6-alkyl, (A^oksyXhydroksy)-Ci-6-alkyl, aminoCi-6-alkyl, mono- og di(Ci.6-alkyl)amino-Ci.6-alkyl, karboksylCi_6-alkyl, Ci-e-alkyloksykarbonylCi-e-alkyl, aminokarbonylC!.6-alkyl, mono- og di(Ci.6-alkyl)aminokarbonylCi-6-alkyl, Ci-6-alkylkarbonylCi-6-alkyl, (Ci-4alkyloksy)2P(=0)-Ci-6-alkyl, (Ci.4alkyloksy)2P(=0)-0-Ci.6-alkyl, aminosulfonyl- Ci-6-alkyl, mono- og difCi-e-alkyOaminosulfonyl-Ci-e-alkyl, C!.6-alkylkarbonyl, Ar^karbonyl, Het-karbonyl, A^Ci-6-alkylkarbonyl, Het-C!.6-alkylkarbonyl,
Ci-6-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, mono- og di(d-6_alkyl)aminosulfonyl, Ar<2>sulfonyl, Ar<2>Ci.6-alkylsulfonyl, Ar<2>, Het, Het-sulfonyl, HetCi_6-alkylsulfonyl;
R<5>er hydrogen eller d-6-alkyl;
R5a ogR<5b>kan være de samme eller kan være forskjellige i forhold til hverandre og er hver uavhengig hydrogen eller d-6-alkyl; eller
R<5a>og R<5b>tatt sammen kan danne et bivalent radikal med formel -(CH2)S- hvori s er 4 eller 5;
R5c og R<5d>kan være de samme eller kan være forskjellige i forhold til hverandre og er hver uavhengig hydrogen eller d-6_alkyl; eller
R5c og R<5d>tatt sammen kan danne et bivalent radikal med formel -(CH2)S- hvori s er 4 eller 5;
Ar<1>er fenyl eller fenyl substituert med 1 eller mer, så som 2, 3 eller 4 substituenter valgt fra halo, hydroksy, d-6-alkyl, hydroksyd-6-alkyl, polyhalod-6-alkyl og d-6-alkyloksy;
Ar<2>er fenyl, fenyl koblet til C5.7cycloalkyl, eller fenyl substituert med 1 eller fler, så som 2, 3, 4 eller 5 substituenter valgt fra halo, cyano, d-6-alkyl, Het-d-6-alkyl, Ar<1->Ci-6-alkyl, cyanoCi-6-alkyl, C2.6-alkenyl, cyanoC2.6-alkenyl, R<6b->0-C3.6-alkenyl, C2.6-alkynyl, cyanoC2.6-alkynyl, R6b-0-C3.6-alkynyl, Ar<1>, Het, R6b-0-, R6b-S-, R<6c->SO-, R<6c->S02-, R6b-0-Ci.6-alkyl-S02-, -N(R6aR<6b>), polyhaloCi.6-alkyl, polyhalod-e-alkyloksy, polyhalod.6-alkyltio, R<6c->C(=0)-, R<6b->0-C(=0)-, N(R6aR6<b>)-C(=0)-, R<6b->O-d-i0<a>lkyl, R^-S-d-e-alkyl, R6c-S(=0)2-d.6-alkyl, N(R6aR6b)-d.6-alkyl, R6c-C(=0)-d.6-alkyl, R6b-0-C(=0)-d-e-alkyl,N(R6aR<6b>)-C(=0)-C1.6-alkyl, R<6c->C(=0)-NR6b-,R6c-C(=0)-0-, R6c-C(=0)-NR6b-d-6-alkyl, R6c-C(=0)-0-d-6-alkyl, N(R<6>aR6b)-S(=0)2-, H2N-d (=NH)-;
R<6a>er hydrogen, d_6-alkyl, Ar<1>, A^d-6-alkyl, d_6-alkylkarbonyl, A^karbonyl, A^Ci-6-a I kyl karbonyl, Ci-6-alkylsulfonyl, A^sulfonyl, A^d-6-alkylsulfonyl, d-6-alkyloksyCi-6-alkyl, aminod-6-alkyl, mono- eller di(d-6-alkyl)aminoCi_6-alkyl, hy-droksyC!.6-alkyl, (karboksyl)-C!.6-alkyl, (Ci-e-alkyloksykarbonylJ-Ci-e-alkyl, amino-karbonyld-6-alkyl, mono- og diCCi.e-alkylJaminokarbonylCi-e-alkyl, aminosulfonyl- Ci-6-alkyl, mono- og difCi-e-alkyOaminosulfonyl-Ci-e-alkyl, Het, Het-Ci-6-alkyl, Het-karbonyl, Het-sulfonyl, Het-Ci.6-alkylkarbonyl;
R<6b>er hydrogen, Ci.6-alkyl, Ar<1>eller Ar^Ci-e-alkyl;
R<6c>er Ci.6-alkyl#Ar<1>eller Ar^-alkyl;
Het er en heterocykel valgt fra tetra hyd rofu ra ny I, tetrahydrotienyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinonyl, furanyl, tienyl, pyrrolyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, tizdiazolyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, tetrahydrokinolinyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzodioksanyl, benzodioksolyl, indolinyl, indolyl, hver av nevnte heterocykel kan valgfritt substitueres med okso, amino, Ar<1>, C^alkyl, aminoCi_4alkyl, A^C^alkyl, mono- eller di(Ci.6-alkyl)aminoCi.6-alkyl, mono- eller di(Ci-6-alkyl)amino, (hydroksyCi.6-alkyl)amino og valgfritt ytterligere med ett eller to Ci_4alkylradikaler.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen har formelen:
hvori R<5>, G,R<1>, R<2a>, R<2b>, R<3a>, R<3b>er som krevet i krav 1 og
Alk<1>er Ci^-alkandiyl;
R<7a>er en heterocykel som er valgt fra gruppen bestående av oksazolidin, tiazolidin, 1-okso-tiazolidin, 1,1-dioksotiazolidin, morfolinyl, tiomorfolinyl, 1-okso-tiomorfolinyl, 1,1-dioksotiomorfolinyl, heksahydrooksazepin, heksahydrotiazepin, 1-okso-heksahydrotiazepin og 1,1-dioksoheksahydrotiazepin; hvori hver av nevnte heterocykel valgfritt kan substitueres med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-6-alkyl, hydroksy, karboksyl, Ci_4alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di(C!.4alkyl)aminokarbonyl, Ci^alkylkarbonylamino, aminosulfonyl og mono- eller di(Ci_4alkyl)aminosulfonyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen har formelen:
hvori R<5>, G,R<1>, R<2a>, R<2b>, R<3a>, R<3b>er som krevet i krav 1 og Alk<1>og R<7a>er som krevet i krav 2.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen har formelen:
hvori R<5>, G, R<1>, R<3b>, R<4a>er som krevet i krav 1 og Alk<1>og R<7a>er som krevet i krav 2; og
R<9>, R<10>, R<11>er hver uavhengig valgt fra halo, cyano, d-6-alkyl, Het-d-6-alkyl, Ar<1->Ci-6-alkyl, cyanoCi-6-alkyl, C2-6-alkenyl, cyanoC2-6-alkenyl, R6b-0-C3.6-alkenyl, C2.6-alkynyl, cyanoC2.6-alkynyl, R<6b->0-C3-6-alkynyl, Ar<1>, Het, R6b-0-, R6b-S-, R<6c->SO-, R<6c->S02-, R6b-0-d-6-alkyl-S02-, -N(R6aR6<b>), polyhalod-e-alkyl, polyhalod_6-alkyloksy, polyhalod-e-alkyltio, R<6c->C(=0)-, R<6b->0-C(=0)-, N(R6aR6<b>)-C(=0)-, R<6b->0-d_6-alkyl, R<6b->S-d-6-alkyl, R<6c->S(=0)2-C1.6-alkyl, N(R6aR6<b>)-d-6-alkyl, R<6c->C(=0)-C1.6-alkyl, R<6b->0-C(=0)-d-e-alkyl,N(R6aR<6b>)-C(=0)-d.6-alkyl, R<6c->C(=0)-NR6b-,R6<c->C(=0)-0-, R<6c->C(=0)-NR<6b->d-6-alkyl, R<6c->C(=0)-0-d.6-alkyl, N(R<6>aR6b)-S(=0)2-, H2N-d (=NH)-;
og Alk er d_6-alkandiyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen har formelen:
hvori R<5>, G, R<1>, R<4a>, R<2b>er som krevet i krav 1 og Alk<1>og R<7a>er som krevet i krav 2; R<9>, R<1>0,R1<1>og Alk er som krevet i krav 5.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen har formelen:
hvori R<5>, G, R<1>, R<3b>er som krevet i krav 1, og Alk<1>og R<7a>er som krevet i krav 2; R<9>, R<10>og Alk er som krevet i krav 5; og
R<6a>er hydrogen, Ci^-alkyl, Ar<1>, A^Ci^-alkyl, C!.6-alkylkarbonyl, A^karbonyl, A^<C>^-a I k<y>lkarbonyl, C!.6-alkylsulfonyl, A^sulfonyl, A^Ci-6-alkylsulfonyl, Ci.6-alkyloksyCi-6-alkyl, aminoCi_6-alkyl, mono- eller di(Ci.6-alkyl)aminoCi.6-alkyl, hy-droksyCi-6-alkyl, (karboksyl)-Ci_6-alkyl, (Ci.6-alkyloksykarbonyl)-Ci.6-alkyl, amino-karbonylCi-6-alkyl, mono- og difCi-e-alkyOaminokarbonylCi-e-alkyl, aminosulfonyl-Ci-6-alkyl, mono- og difCi-e-alkyOaminosulfonyl-Ci-e-alkyl, Het, Het-C!.6-alkyl, Het-karbonyl, Het-sulfonyl, Het-Ci_6-alkylkarbonyl;
R<6b>er hydrogen, C^-alkyl, Ar<1>eller A^C^e-alkyl.
7. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen har formelen:
hvori R<5>, G, R<1>, R<2b>er som krevet i krav 1 og Alk<1>og R<7a>er som krevet i krav 2; R<9>,R10og Alk er som krevet i krav 5; og R<6a>og R6b er som krevet i krav 7.
8. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen har formelen:
eller med formel:
hvori R<5>, G,R<1>, R<2a>, R<2b>, R<3a>, R<3b>er som krevet i krav 1, og Alk<1>og R<7a>er som krevet i krav 2.
9. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 2 til 8, hvori R<7a>er en heterocykel valgt fra gruppen bestående av oksazolidin, tiazolidin, morfolinyl, tiomorfolinyl, heksahydrooksazepin, heksahydrotiazepin; hvori hver av nevnte heterocykel valgfritt kan substitueres med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-6-alkyl, hydroksyCi-6-alkyl, aminokarbonylC!.6-alkyl.
10. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 2 til 9, hvori R<7a>er en heterocykel, hvori nevnte heterocykel er oksazolidin, tiazolidin, morfolinyl eller tiomorfolinyl, hvori hver av nevnte heterocykel valgfritt kan substitueres med én eller to substi tuenter valgt fra gruppen bestående av Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, aminokarbo-nylCi.6-alkyl.
11. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 2 til 9, hvori R<7a>er morfolinyl.
12. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 5 til 7, hvori Alk er metylen.
13. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 2 til 9, hvori Alk<1>er Ci_4alkandiyl.
14. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 5 til 7, hvoriR9,R10, R<11>er valgt fra halo, cyano, Ci_6-alkyl, Het-Ci_6-alkyl, A^-Ci^-alkyl, cyanoCi_6-alkyl, C2-6-alkenyl, cyanoC2-6-alkenyl, R<6b->0-C3.6-alkenyl, C2.6-alkynyl, cyanoC2.6-alkynyl, R<6b->0-C3.6-alkynyl, Ar<1>, Het, R<6b->0-, R<6b->S-, R<6c->SO-, R<6c->S02-, R^-O-d-g<->alkyl-SCV, -N-(R<6a>R<6b>), CF3, R<6C->C(=0)-, R<6b->0-C(=0)-, N(R<6a>R6b)-C(=0)-, R<6b->0-Ci_6-alkyl, R<6b->S-Ci-6-alkyl#R<6c->S(=0)2-C1.6-alkyl, NtR^R^-d-e-alkyl, R<6c->C(=0)-C1.6-alkyl, R<6b->0-C(<=>0)-C1.6-alkyl, N(R6aR6b)-C(=0)-d-6-alkyl og R<6c->C(=0)-NR<6b->, H2N-C-(=NH)-.
15. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 5 til 7, hvoriR9,R10, R<11>er valgt fra Ci-6-alkyl, Het-Ci-6-alkyl, Ar^d-6-alkyl, cyanod-6-alkyl, C2.6-alkenyl, cyanoC2.6-alkenyl, C2.6-alkynyl, cyanoC2.6-alkynyl, R6b-0-d-6_alkyl, amino-S(=0)2-d-6_alkyl, R<6b->0-C(=0)-Ci.6-alkyl, amino-C(=0)-Ci_6-alkyl, mono- og diamino-C(=0)-Ci.6-alkyl.
16. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 5 til 7, hvoriR9,R10, R<11>er Ci_6-alkyl eller R<6b->0-Ci_6-alkyl; og R<10>og/eller R<11>også kan være hydrogen.
17. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 16, hvori G er Ci_i0alkandiyl.
18. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 17, hvori G er metylen.
19. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 18 hvori R<1>er Ar<1>, kinolinyl, benzimidazolyl, et radikal med formel
pyrazinyl eller pyridyl; eller hvori Ar<1>, kinolinyl, benzimidazolyl, et radikal med formel (c-4) kan substitueres med 1 eller hvor mulig med 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halo, hydroksy, amino, cyano, karboksyl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, Ci_6-alkyltio, Ci.6-alkyloksyCi.6-alkyl, Ar<1>, A^Ci^-alkyl, A^Ci-6-alkyloksy, hydroksyC!.6-alkyl, mono- eller di(C!.6-alkyl)amino, mono- eller di(Ci_6-alkyl)aminoCi_6-alkyl, polyhaloCi_6-alkyl, Ci_6-alkylkarbonylamino, Ci_6-alkyl-S02-NR5c-, Ar^SOz-NR^-, d-e-alkyloksykarbonyl, -C(=0)-NR5cR<5d>, HO(-CH2-CH2-0)n-, halo(-CH2-CH2-0)n-, Ci.6-alkyloksy(-CH2-CH2-0)n-, A^d-e-alkyloksy-(-CH2-CH2-0)n- og mono- eller di(C1.6-alkyl)amino(-CH2-CH2-0)n-; hvori hver n er uavhengig 1, 2, 3 eller 4; hver m er uavhengig 1 eller 2; Ar1,R5c, R<5d>er som krevet i krav 1.
20. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 18 hvori R<1>er Ar<1>, kinolinyl, benzimidazolyl eller et radikal med formel (c-4) hvori m er 2, pyrazinyl eller pyridyl, hvori hvert av disse radikalene valgfritt kan substitueres med ett, to eller tre radikaler valgt fra gruppen bestående av halo, hydroksy, d-6-alkyl, d-6-alkyloksy, Ark^-6-alkyloksy, (d-6_alkyloksy)d-6_alkyloksy.
21. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 18 hvori RI er fenyl valgfritt substituert med ett, to eller tre radikaler valgt fra gruppen bestående av halo, hydroksy, Cl-6-alkyl, Cl-6-alkyloksy; kinolinyl; et radikal (c-4) hvori m er 2, valgfritt substituert med opp til to radikaler valgt fra Cl-6-alkyl; benzimidazolyl valgfritt substituert med Ci-6-alkyl; pyridyl valgfritt substituert med ett eller to radikaler valgt fra hydroksy, halo, d-6-alkyl, benzyloksy og d-6-alkyloksy, pyrazinyl valgfritt substituert med opp til tre radikaler valgt fra d-6_alkyl; eller pyridyl substituert eller valgfritt substituert med ett eller to radikaler valgt fra gruppen bestående av halo, hydroksy, Ci.6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, A^d-6-alkyloksy, (Ci.6-alkyloksy)Ci.6-alkyloksy.
22. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 18 hvori R<1>er pyridyl valgfritt substituert med ett eller to radikaler valgt fra hydroksy, halo, d-6-alkyl, benzyloksy og Ci.6-alkyloksy.
23. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 18 hvori R<1>er pyridyl valgfritt substituert med ett eller to radikaler valgt fra hydroksy og Ci-6-alkyl.
24. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 23, hvori, hvor passende, én av R<2a>og R<3a>er valgt fra (R4aR<4b>)N-CO-; d-e-alkyl valgfritt substituert med hydroksy,Ar<2>, Het eller -N(R4aR<4b>); og C2-6-alkenyl substituert med Ar<1>;og den andre ene av R<2a>og R<3a>er hydrogen; eller
hvisR2a er forskjellig fra hydrogen så er R<2b>hydrogen eller Ci_6-alkyl og R<3b>er hydrogen;
hvisR3a er forskjellig fra hydrogen så er R<3b>hydrogen eller Ci_6-alkyl og R<2b>er hydrogen;
Ar<2>, Het,R4a og R<4b>er som i definisjonene av forbindelsene med formel (I) eller som i enhver subgruppe spesifisert heri.
25. Forbindelse ifølge krav 24, hvori, hvor passende, R<2b>og R3b er begge hydrogen.
26. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er 2-[6-{[2-(3-hydroksy-propyl)-5-metyl-fenylamino]-metyl}-2-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-benzimidazol-l-ylmetyl]-6-metyl-pyridin-3-ol.
27. Forbindelse ifølge krav 26 eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
28. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 27, for anvendelse som en medisin.
29. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer, og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som beskrevet i ethvert av kravene 1 til 27.
30. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 27, for fremstillingen av et medikament for å inhibere RSV.
31. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 27, nevnte prosess omfatter (a) å reagere et intermediat med formel (II) med en reagens (III) som i det følgende reaksjonsskjema: (b) å redusere en forbindelse (I-l-a) eller (I-l-b) for å oppnå en forbindelse (I-2- a) eller (I-2-b) og deretter oksidere alkoholgruppen i (I-2-a) eller (I-2-b) med en mild oksidant for å oppnå et intermediat (I-3-a) eller (I-3-b) og deretter alkylere (I-3- a) eller (I-3-b) for å oppnå (I-4-a) eller (I-4-b) som ytterligere alkyleres for å oppnå (I-5-a) eller (I-5-b) som i de følgende reaksjonsskjemaene, hvori R<12>er Ci_6-alkyl hvori er R<4a>og R<4b>er som krevet i kravene 1 til 28, men er annet enn hydrogen, (c) å omdanne alkoholgruppen i (I-2-a) eller (I-2-b) til en utgående gruppe og deretter reagere de således oppnådde produkter med et amin og slik oppnå (I-6-a) eller (I-6-b) (d) å omdanne et intermediat (I-3-a) eller (I-3-b) til en forbindelse (I-7-a) eller (I-7-b) ved å anvende en Wittig- eller Wittig-Horner-prosedyre; å selektivt redusere dobbeltbindingen i (I-7-a) eller (I-7-b) og slik oppnå forbindelser (I-8-a) eller (1-8-b); å redusere cyanogruppen i (I-9-a) eller (I-9-b) til en metylen-amingruppe og slik oppnå (I-10-a) eller (I-10-b); å mono- eller dialkylere den siste og slik oppnå forbindelser (I-l l-a) eller (I-ll-b) ; eller (I-12-a) eller (I-12-b), hvori Alk<1>er C4.6-alkandiyl, R<23>"<1>er enhver av substituentene på alkenyl som definert i ethvert av kravene 1 - 28, og fortrinnsvis er R<2a><1>Ar2 eller CN:
og valgfritt omdanne de slik oppnådde forbindelsene med formel (I) til deres far-masøytisk akseptable baseaddisjons- eller syreaddisjonssaltform ved behandling med en passende base eller syre og omvendt behandle baseaddisjons- eller syreaddisjonssaltform med en syre eller en base for å oppnå den frie formen til forbindelsen med formel (I).
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP03104810 | 2003-12-18 | ||
US56718204P | 2004-04-30 | 2004-04-30 | |
EP04105312 | 2004-10-26 | ||
PCT/EP2004/053620 WO2005058871A1 (en) | 2003-12-18 | 2004-12-20 | Morpholinyl containing benzimidazoles as inhibitors of respiratory syncytial virus replication |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20063322L NO20063322L (no) | 2006-09-18 |
NO339314B1 true NO339314B1 (no) | 2016-11-28 |
Family
ID=34704695
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20063322A NO339314B1 (no) | 2003-12-18 | 2006-07-18 | Morfolinylinneholdende benzimidazoler som inhibitorer av respiratorisk syncytialvirusreplikasjon |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7449463B2 (no) |
EP (1) | EP1697345B1 (no) |
JP (1) | JP4951348B2 (no) |
KR (1) | KR100967406B1 (no) |
CN (2) | CN1894237A (no) |
AP (1) | AP2150A (no) |
AR (1) | AR046959A1 (no) |
AT (1) | ATE388950T1 (no) |
AU (1) | AU2004298460B2 (no) |
BR (1) | BRPI0417268B8 (no) |
CA (1) | CA2548668C (no) |
CY (1) | CY1108142T1 (no) |
DE (1) | DE602004012448T2 (no) |
DK (1) | DK1697345T3 (no) |
EA (1) | EA009876B1 (no) |
EG (1) | EG25799A (no) |
ES (1) | ES2303653T3 (no) |
HK (1) | HK1130799A1 (no) |
HR (1) | HRP20080245T3 (no) |
IL (1) | IL175910A (no) |
ME (1) | ME01042B (no) |
MX (1) | MXPA06007112A (no) |
MY (1) | MY143573A (no) |
NO (1) | NO339314B1 (no) |
NZ (1) | NZ547479A (no) |
PL (1) | PL1697345T3 (no) |
PT (1) | PT1697345E (no) |
RS (1) | RS50584B (no) |
SI (1) | SI1697345T1 (no) |
TW (1) | TWI351401B (no) |
UA (1) | UA84718C2 (no) |
WO (1) | WO2005058871A1 (no) |
ZA (1) | ZA200605894B (no) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR046959A1 (es) * | 2003-12-18 | 2006-01-04 | Tibotec Pharm Ltd | Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio |
TWI370820B (en) | 2005-04-27 | 2012-08-21 | Takeda Pharmaceutical | Fused heterocyclic compounds |
AU2006260969B2 (en) * | 2005-06-20 | 2011-11-17 | Janssen Sciences Ireland Uc | 1- ( 2-amino-3- (substituted alkyl)-3H-benzimidazolylmethyl) -3-substituted-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ones with activity on respiratory syncytial virus |
CA2612264C (en) * | 2005-06-20 | 2014-09-23 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Heterocyclylaminoalkyl substituted benzimidazoles |
US20120148678A1 (en) | 2010-12-08 | 2012-06-14 | Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc. | Sustained release of poorly water soluble active compounds |
PT2766359T (pt) | 2011-10-14 | 2016-07-14 | Ambit Biosciences Corp | Compostos heterocíclicos e utilização dos mesmos como moduladores de recetores tirosina-cinase de tipo iii |
UA119050C2 (uk) * | 2013-11-11 | 2019-04-25 | Ґілеад Саєнсиз, Інк. | ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ |
JO3637B1 (ar) * | 2015-04-28 | 2020-08-27 | Janssen Sciences Ireland Uc | مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv |
CN109562160B (zh) * | 2016-05-10 | 2022-07-29 | 乔治亚州立大学研究基金会股份有限公司 | 用于治疗rsv的双环稠合的吡唑衍生物 |
TW201813963A (zh) | 2016-09-23 | 2018-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201825465A (zh) | 2016-09-23 | 2018-07-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201815787A (zh) | 2016-09-23 | 2018-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
RS60209B1 (sr) | 2017-03-20 | 2020-06-30 | Forma Therapeutics Inc | Kompozicije pirolopirola kao aktivatori piruvat kinaze (pkr) |
TW201932470A (zh) | 2017-11-29 | 2019-08-16 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | 具有抗rsv活性之吡唑并嘧啶 |
JP7305658B2 (ja) | 2018-01-31 | 2023-07-10 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | 抗rsv活性を有するシクロアルキル置換ピラゾロピリミジン |
WO2019206828A1 (en) | 2018-04-23 | 2019-10-31 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Heteroaromatic compounds having activity against rsv |
WO2020061255A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase r |
US20220031671A1 (en) | 2018-09-19 | 2022-02-03 | Forma Therapeutics, Inc. | Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound |
GB201820751D0 (en) * | 2018-12-19 | 2019-01-30 | Bp Oil Int | Methods for preparing intermediates |
BR112022001125A2 (pt) | 2019-07-22 | 2022-03-15 | Lupin Ltd | Compostos macrocíclicos como agonistas de sting, seus métodos e seus usos |
JP7329239B2 (ja) | 2019-09-20 | 2023-08-18 | 株式会社タマディック | フライトシミュレーター |
WO2023018560A1 (en) * | 2021-08-13 | 2023-02-16 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Bicyclic fused pyrazole derivatives for the treatment of respiratory infections including rsv |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001000612A2 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
WO2001000615A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
WO2001000611A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR046971A1 (es) * | 2003-12-18 | 2006-01-04 | Tibotec Pharm Ltd | Aminobenzoimidazoles y benzoimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio |
AR046959A1 (es) * | 2003-12-18 | 2006-01-04 | Tibotec Pharm Ltd | Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio |
-
2004
- 2004-12-17 AR ARP040104755A patent/AR046959A1/es active IP Right Grant
- 2004-12-20 AP AP2006003640A patent/AP2150A/xx active
- 2004-12-20 AU AU2004298460A patent/AU2004298460B2/en not_active Ceased
- 2004-12-20 EP EP04817576A patent/EP1697345B1/en active Active
- 2004-12-20 AT AT04817576T patent/ATE388950T1/de active
- 2004-12-20 ME MEP-2008-207A patent/ME01042B/me unknown
- 2004-12-20 RS RSP-2008/0266A patent/RS50584B/sr unknown
- 2004-12-20 UA UAA200606224A patent/UA84718C2/ru unknown
- 2004-12-20 PL PL04817576T patent/PL1697345T3/pl unknown
- 2004-12-20 CN CNA2004800378255A patent/CN1894237A/zh active Pending
- 2004-12-20 MX MXPA06007112A patent/MXPA06007112A/es active IP Right Grant
- 2004-12-20 NZ NZ547479A patent/NZ547479A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-20 PT PT04817576T patent/PT1697345E/pt unknown
- 2004-12-20 CN CN200810166056.9A patent/CN101412709B/zh active Active
- 2004-12-20 ES ES04817576T patent/ES2303653T3/es active Active
- 2004-12-20 WO PCT/EP2004/053620 patent/WO2005058871A1/en active Application Filing
- 2004-12-20 DK DK04817576T patent/DK1697345T3/da active
- 2004-12-20 EA EA200601178A patent/EA009876B1/ru unknown
- 2004-12-20 KR KR1020067014047A patent/KR100967406B1/ko active IP Right Grant
- 2004-12-20 JP JP2006544467A patent/JP4951348B2/ja active Active
- 2004-12-20 MY MYPI20045259A patent/MY143573A/en unknown
- 2004-12-20 BR BRPI0417268A patent/BRPI0417268B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-12-20 CA CA2548668A patent/CA2548668C/en active Active
- 2004-12-20 SI SI200430732T patent/SI1697345T1/sl unknown
- 2004-12-20 DE DE602004012448T patent/DE602004012448T2/de active Active
- 2004-12-20 TW TW093139923A patent/TWI351401B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-12-20 US US10/563,691 patent/US7449463B2/en active Active
-
2006
- 2006-05-25 IL IL175910A patent/IL175910A/en active IP Right Grant
- 2006-06-14 EG EGNA2006000561 patent/EG25799A/xx active
- 2006-07-17 ZA ZA2006/05894A patent/ZA200605894B/en unknown
- 2006-07-18 NO NO20063322A patent/NO339314B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-06-03 HR HR20080245T patent/HRP20080245T3/xx unknown
- 2008-06-12 CY CY20081100633T patent/CY1108142T1/el unknown
- 2008-06-17 US US12/140,686 patent/US8883837B2/en active Active
-
2009
- 2009-10-13 HK HK09109448.0A patent/HK1130799A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001000612A2 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
WO2001000615A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
WO2001000611A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO339314B1 (no) | Morfolinylinneholdende benzimidazoler som inhibitorer av respiratorisk syncytialvirusreplikasjon | |
MXPA06007109A (es) | Derivados de piperidina-amino-bencimidazol como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio. | |
IL147327A (en) | Benzoimidiazoles and imidazopyridines, process and intermediates for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the preparation of drugs for the treatment or prevention of sensory viral infection | |
US8278455B2 (en) | 5- or 6-substituted benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication | |
CA2612263C (en) | 1-(2-amino-3-(substituted alkyl)-3h-benzimidazolylmethyl)-3-subtituted-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ones with activity on respiratory syncytial virus | |
AU2004298457B2 (en) | Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibitors of respiratory syncytial virus replication | |
EP1711485A1 (en) | Amino-benzimidazoles derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication | |
MXPA06007108A (es) | Aminobencimidazoles y bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: JANSSEN SCIENCES IRELAND UC, IE |
|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |