EA039734B1 - Пирроло[1.2-f][1.2.4]триазины, используемые для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций - Google Patents
Пирроло[1.2-f][1.2.4]триазины, используемые для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- EA039734B1 EA039734B1 EA201792639A EA201792639A EA039734B1 EA 039734 B1 EA039734 B1 EA 039734B1 EA 201792639 A EA201792639 A EA 201792639A EA 201792639 A EA201792639 A EA 201792639A EA 039734 B1 EA039734 B1 EA 039734B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- acn
- mmol
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- compound according
- Prior art date
Links
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title description 16
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title description 6
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 title description 2
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 256
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 241000711904 Pneumoviridae Species 0.000 claims abstract description 17
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 16
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 8
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000030925 respiratory syncytial virus infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 194
- -1 triethylsilyl Chemical group 0.000 claims description 127
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 7
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 claims 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006494 2-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- 125000006186 3,5-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- LUQVCHRDAGWYMG-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzamide Chemical class C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LUQVCHRDAGWYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 claims 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950010243 emorfazone Drugs 0.000 claims 1
- SMMKTKILBQHSFL-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-cyanoethoxy-[di(propan-2-yl)amino]phosphanyl]oxyhexyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound N#CCCOP(N(C(C)C)C(C)C)OCCCCCCNC(=O)C(F)(F)F SMMKTKILBQHSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 claims 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 432
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 371
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 302
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 271
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 224
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 202
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 196
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 187
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 175
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 152
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 122
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 101
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 81
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 81
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 75
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 73
- 239000000047 product Substances 0.000 description 66
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 59
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 56
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 53
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 48
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 46
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 40
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 39
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 37
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 37
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 25
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 20
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 18
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 17
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 16
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 16
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000004389 Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 11
- 108010081734 Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 10
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M cesium fluoride Substances [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 8
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 8
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 7
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 7
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 5
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 5
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 5
- VKTOBGBZBCELGC-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenoxy)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1O[P+](OC=1C=CC=CC=1)(C)OC1=CC=CC=C1 VKTOBGBZBCELGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 5
- NCGWKCHAJOUDHQ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;formic acid Chemical compound OC=O.OC=O.CCN(CC)CC NCGWKCHAJOUDHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- VGQOKOYKFDUPPJ-UHFFFAOYSA-N chloro-[2-[chloro(dimethyl)silyl]ethyl]-dimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)CC[Si](C)(C)Cl VGQOKOYKFDUPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- KLRHPHDUDFIRKB-UHFFFAOYSA-M indium(i) bromide Chemical compound [Br-].[In+] KLRHPHDUDFIRKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 4
- WJFREWBMJPXLBS-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutylbutan-1-amine;phosphono dihydrogen phosphate Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(O)=O.CCCCN(CCCC)CCCC WJFREWBMJPXLBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- JKNHZOAONLKYQL-UHFFFAOYSA-K tribromoindigane Chemical compound Br[In](Br)Br JKNHZOAONLKYQL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHSXHKMJBWOMRU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanethioic s-acid Chemical compound CC(C)(C)C(S)=O JHSXHKMJBWOMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethoxy)ethoxymethanol Chemical compound OCOCCOCO BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006677 Appel reaction Methods 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical group CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012237 artificial material Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- SSYDTHANSGMJTP-UHFFFAOYSA-N oxolane-3,4-diol Chemical compound OC1COCC1O SSYDTHANSGMJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- WRMXOVHLRUVREB-UHFFFAOYSA-N phosphono phosphate;tributylazanium Chemical compound OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC WRMXOVHLRUVREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MKYUZMCWFISYGU-CIOUSYIGSA-N (2R,3R,4R,5S)-5-(4-amino-2-fluoropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-2-azido-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound NC1=NC(=NN2C1=CC=C2[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@](O2)(CO)N=[N+]=[N-])O)F)F MKYUZMCWFISYGU-CIOUSYIGSA-N 0.000 description 1
- KQGQDXADUBDKJU-MRQALGCZSA-N (2R,3R,4R,5S)-5-(4-amino-5-fluoropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-2-azido-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound NC1=NC=NN2C1=C(C=C2[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@](O2)(CO)N=[N+]=[N-])O)F)F KQGQDXADUBDKJU-MRQALGCZSA-N 0.000 description 1
- NSNWXCHPVNWVIX-UWGFBGMZSA-N (2R,3R,4R,5S)-5-(4-amino-5-fluoropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolane-2-carbonitrile Chemical compound Nc1ncnn2c(cc(F)c12)[C@@H]1O[C@@](CO)(C#N)[C@@H](O)[C@H]1F NSNWXCHPVNWVIX-UWGFBGMZSA-N 0.000 description 1
- MNDFUGHQWYTTPI-FTYOSLGDSA-N (2R,3R,4R,5S)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-2-azido-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound Nc1ncnn2c(ccc12)[C@@H]1O[C@@](CO)(N=[N+]=[N-])[C@@H](O)[C@H]1F MNDFUGHQWYTTPI-FTYOSLGDSA-N 0.000 description 1
- FPLQNZWHSDETNG-QFOLPQNPSA-N (2R,3R,4R,5S)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)-2-methyloxolan-3-ol Chemical compound C[C@]1(CO)O[C@H]([C@H](F)[C@@H]1O)c1ccc2c(N)ncnn12 FPLQNZWHSDETNG-QFOLPQNPSA-N 0.000 description 1
- UCXQHUTVSQQQNX-TYZOXTDXSA-N (2R,3R,4S,5S)-5-(4-amino-5-fluoropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-fluorooxolane-2-carbonitrile Chemical compound NC1=NC=NN2C1=C(C=C2[C@H]1[C@@H]([C@@H]([C@@](O1)(C#N)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)F)F UCXQHUTVSQQQNX-TYZOXTDXSA-N 0.000 description 1
- AFUWDCJQPHQTJH-WAAVWZAJSA-N (2R,3S,4R)-2-ethenyl-5-methoxy-3,4-bis(phenylmethoxy)-2-(phenylmethoxymethyl)oxolane Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@@H]1[C@@](OC([C@@H]1OCC1=CC=CC=C1)OC)(C=C)COCC1=CC=CC=C1 AFUWDCJQPHQTJH-WAAVWZAJSA-N 0.000 description 1
- LHONSWJRWLFOLI-QFOLPQNPSA-N (2R,3S,4R,5S)-5-(4-amino-5-fluoropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolane-2-carbonitrile Chemical compound Nc1ncnn2c(cc(F)c12)[C@@H]1O[C@@](CO)(C#N)[C@@H](O)[C@H]1O LHONSWJRWLFOLI-QFOLPQNPSA-N 0.000 description 1
- UYZDOULEOAVJCL-QFOLPQNPSA-N (2R,3S,4R,5S)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-2-(chloromethyl)-2-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@](O2)(CO)CCl)O)O UYZDOULEOAVJCL-QFOLPQNPSA-N 0.000 description 1
- HIMWYMRKCLAHDL-MRBYEJRBSA-N (2R,3S,4R,5S)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-2-ethenyl-2-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound Nc1ncnn2c(ccc12)[C@@H]1O[C@@](CO)(C=C)[C@@H](O)[C@H]1O HIMWYMRKCLAHDL-MRBYEJRBSA-N 0.000 description 1
- UERNRFHISLXQFU-DFWYDOINSA-N (2S)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid pyridine Chemical compound c1ccncc1.OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 UERNRFHISLXQFU-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- JCITXJKOUPXRQP-CIOUSYIGSA-N (2S,3R,4R,5S)-5-(4-amino-2-fluoropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-2-azido-4-fluoro-2-(iodomethyl)oxolan-3-ol Chemical compound Nc1nc(F)nn2c(ccc12)[C@@H]1O[C@@](CI)(N=[N+]=[N-])[C@@H](O)[C@H]1F JCITXJKOUPXRQP-CIOUSYIGSA-N 0.000 description 1
- GNROIDMDDYSMIA-BGZDPUMWSA-N (2S,3R,4R,5S)-5-(4-amino-2-fluoropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-4-fluoro-2-(iodomethyl)oxolan-3-ol Chemical compound NC1=NC(=NN2C1=CC=C2[C@H]1[C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CI)O)F)F GNROIDMDDYSMIA-BGZDPUMWSA-N 0.000 description 1
- ZZCNLIFVRKIUFM-BGZDPUMWSA-N (2r,3r,4r,5s)-5-(4-amino-2-fluoropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C=1C=C2C(N)=NC(F)=NN2C=1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1F ZZCNLIFVRKIUFM-BGZDPUMWSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IGZFWIAREXANMY-KYXWUPHJSA-N (2s,3r,4s,5r)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C2C(N)=NC=NN2C=1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O IGZFWIAREXANMY-KYXWUPHJSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKBYUISTQQIFFO-ODZZBHCRSA-N (3R,4R,5R)-2-(4-amino-2-fluoropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3-fluoro-4-phenylmethoxy-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-ol Chemical compound NC1=NC(=NN2C1=CC=C2C1(O[C@@H]([C@H]([C@H]1F)OCC1=CC=CC=C1)COCC1=CC=CC=C1)O)F ZKBYUISTQQIFFO-ODZZBHCRSA-N 0.000 description 1
- WZRZIGSVBYHRFI-HLTSFMKQSA-N (3R,4R,5S)-5-(4-amino-2-fluoropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-4-fluoro-2-methylideneoxolan-3-ol Chemical compound Nc1nc(F)nn2c(ccc12)[C@@H]1OC(=C)[C@@H](O)[C@H]1F WZRZIGSVBYHRFI-HLTSFMKQSA-N 0.000 description 1
- RYGDWTHOKNKASO-BBBLOLIVSA-N (3R,4R,5S)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-4-fluoro-2-methylideneoxolan-3-ol Chemical compound Nc1ncnn2c(ccc12)[C@@H]1OC(=C)[C@@H](O)[C@H]1F RYGDWTHOKNKASO-BBBLOLIVSA-N 0.000 description 1
- BJRHEXOMZCHTJY-CMCBDOJDSA-N (3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-ethenyl-3,4-bis(phenylmethoxy)-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-ol Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2C1(O[C@]([C@H]([C@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)(C=C)COCC1=CC=CC=C1)O BJRHEXOMZCHTJY-CMCBDOJDSA-N 0.000 description 1
- DBDPIXIUAHBKLL-WSTZPKSXSA-N (3R,4S,5R)-3-hydroxy-5-methyl-4-phenylmethoxy-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-one Chemical compound C[C@]1(COCc2ccccc2)OC(=O)[C@H](O)[C@@H]1OCc1ccccc1 DBDPIXIUAHBKLL-WSTZPKSXSA-N 0.000 description 1
- AWWRPXKNCKFBQE-IUPYZPJSSA-N (3R,4S,5R)-5-ethenyl-2-methoxy-4-phenylmethoxy-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound COC1O[C@@](COCc2ccccc2)(C=C)[C@@H](OCc2ccccc2)[C@H]1O AWWRPXKNCKFBQE-IUPYZPJSSA-N 0.000 description 1
- DKWNIRWGEDOINA-FVOJZJPKSA-N (3R,4S,5R)-5-ethenyl-3,4-bis(phenylmethoxy)-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-ol Chemical compound OC1O[C@@](COCc2ccccc2)(C=C)[C@@H](OCc2ccccc2)[C@H]1OCc1ccccc1 DKWNIRWGEDOINA-FVOJZJPKSA-N 0.000 description 1
- OIUOUMGAHYHWCS-FULLSBAXSA-N (3R,4S,5R)-5-ethenyl-3,4-bis(phenylmethoxy)-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1C(O[C@]([C@H]1OCC1=CC=CC=C1)(C=C)COCC1=CC=CC=C1)=O OIUOUMGAHYHWCS-FULLSBAXSA-N 0.000 description 1
- DEHKEIKLKSXDTA-CMTIAEDTSA-N (3R,4S,5R)-5-methyl-3,4-bis(phenylmethoxy)-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-one Chemical compound C[C@]1(COCc2ccccc2)OC(=O)[C@H](OCc2ccccc2)[C@@H]1OCc1ccccc1 DEHKEIKLKSXDTA-CMTIAEDTSA-N 0.000 description 1
- IYHSCPYMAVOTQF-BESBDSHLSA-N (3ar,5r,6s,6ar)-2,2,5-trimethyl-6-phenylmethoxy-5-(phenylmethoxymethyl)-6,6a-dihydro-3ah-furo[2,3-d][1,3]dioxole Chemical compound C([C@]1(O[C@@H]2OC(O[C@@H]2[C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)(C)C)C)OCC1=CC=CC=C1 IYHSCPYMAVOTQF-BESBDSHLSA-N 0.000 description 1
- DFSYYZDXKFTDJV-BESBDSHLSA-N (3ar,5r,6s,6ar)-2,2-dimethyl-6-phenylmethoxy-5-(phenylmethoxymethyl)-6,6a-dihydro-3ah-furo[2,3-d][1,3]dioxole-5-carbaldehyde Chemical compound C([C@@]1(C=O)O[C@@H]2OC(O[C@@H]2[C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)(C)C)OCC1=CC=CC=C1 DFSYYZDXKFTDJV-BESBDSHLSA-N 0.000 description 1
- RWDIOJUGMSOBFO-HOUBMWHVSA-N (3ar,5r,6s,6ar)-5-ethenyl-2,2-dimethyl-6-phenylmethoxy-5-(phenylmethoxymethyl)-6,6a-dihydro-3ah-furo[2,3-d][1,3]dioxole Chemical compound C([C@@]1(C=C)O[C@@H]2OC(O[C@@H]2[C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)(C)C)OCC1=CC=CC=C1 RWDIOJUGMSOBFO-HOUBMWHVSA-N 0.000 description 1
- LDHBSABBBAUMCZ-UBFVSLLYSA-N (3r,4r,5r)-3,4-bis(phenylmethoxy)-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-one Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)=O)OCC1=CC=CC=C1 LDHBSABBBAUMCZ-UBFVSLLYSA-N 0.000 description 1
- DJGIFHJAWDEPNS-UHFFFAOYSA-N (4-nitroanilino)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DJGIFHJAWDEPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N (4r)-6-[(e)-2-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1/C=C/C=1C(C(C)C)=NC(C(C)(C)C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- KEJGAYKWRDILTF-XWKXPEBUSA-N (5s,6s)-5-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2,2-dimethyl-3a,5,6,6a-tetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol Chemical compound O1C(C)(C)OCC1[C@@H]1[C@H](O)C2OC(C)(C)OC2O1 KEJGAYKWRDILTF-XWKXPEBUSA-N 0.000 description 1
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHSXHKMJBWOMRU-UHFFFAOYSA-M 2,2-dimethylpropanethioate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=S JHSXHKMJBWOMRU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKBHYCHPWZPGAH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(3-chloro-4-methylphenyl)methoxy]azetidine-1-carbonyl]-7-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-6-one Chemical compound CC1=C(Cl)C=C(COC2CN(C2)C(=O)C2CC3(C2)COC(=O)N3)C=C1 AKBHYCHPWZPGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMQXVNHINOVNSD-UHFFFAOYSA-N 2-[chloro(diphenyl)methyl]-5,5-dimethoxycyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1=CC(OC)(OC)CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QMQXVNHINOVNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRUUOQXBMQIJJX-NBMBTHJLSA-N 2-ethylbutyl (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5S)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-2-azido-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@H]1[C@@H]([C@@H]([C@@](O1)(N=[N+]=[N-])COP(=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O KRUUOQXBMQIJJX-NBMBTHJLSA-N 0.000 description 1
- FPLKFDDMKRJMHS-JDPVSOAZSA-N 2-ethylbutyl (2s)-2-[[[(2r,3r,4r,5s)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-2-cyano-4-fluoro-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound C([C@@]1([C@H]([C@@H](F)[C@@H](O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)C#N)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 FPLKFDDMKRJMHS-JDPVSOAZSA-N 0.000 description 1
- DEAGOVGXNPHPIJ-FJXQXJEOSA-N 2-ethylbutyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(CC)COC(=O)[C@H](C)N DEAGOVGXNPHPIJ-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGJVBKOPYLSALJ-WZYRSQIMSA-N 2-fluoro-7-[(2S,3S,4R,5R)-3-fluoro-4-phenylmethoxy-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-yl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound Nc1nc(F)nn2c(ccc12)[C@@H]1O[C@H](COCc2ccccc2)[C@@H](OCc2ccccc2)[C@H]1F XGJVBKOPYLSALJ-WZYRSQIMSA-N 0.000 description 1
- AIMREYQYBFBEGQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-nitropropane Chemical compound CC(C)(C)[N+]([O-])=O AIMREYQYBFBEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N 4-[(9-cyclopentyl-7,7-difluoro-5-methyl-6-oxo-8h-pyrimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-yl)amino]-2-fluoro-5-methoxy-n-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound FC=1C=C(NC=2N=C3N(C4CCCC4)CC(F)(F)C(=O)N(C)C3=CN=2)C(OC)=CC=1C(=O)NC1CCN(C)CC1 GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAVMDSQKUALENT-UQJYGFKOSA-N 7-[(2S,3S,4S,5R)-5-ethenyl-3,4-bis(phenylmethoxy)-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-yl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound Nc1ncnn2c(ccc12)[C@@H]1O[C@@](COCc2ccccc2)(C=C)[C@@H](OCc2ccccc2)[C@H]1OCc1ccccc1 MAVMDSQKUALENT-UQJYGFKOSA-N 0.000 description 1
- YCWFXGZDDNUSCO-TWMKSMIVSA-N 7-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC[C@H]1O[C@H]([C@H]2[C@@H]1OC(O2)(C)C)C1=CC=C2C(=NC=NN21)N YCWFXGZDDNUSCO-TWMKSMIVSA-N 0.000 description 1
- MDLCXCFFNSWYNV-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-fluoropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound NC1=NC(F)=NN2C(Br)=CC=C12 MDLCXCFFNSWYNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 238000006822 Barton-McCombie deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- DGCUYFOHUJXJLC-ORAXTSPASA-N C(C)(C)(C)[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC[C@@]1([C@H]([C@H]2OC(O[C@H]2O1)(C)C)OCC1=CC2=CC=CC=C2C=C1)CI Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC[C@@]1([C@H]([C@H]2OC(O[C@H]2O1)(C)C)OCC1=CC2=CC=CC=C2C=C1)CI DGCUYFOHUJXJLC-ORAXTSPASA-N 0.000 description 1
- 101100133185 Caenorhabditis elegans nep-2 gene Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVQGRTCULQRTDC-WJQRCLFPSA-N N-[7-[(2S,3S,4R,5R)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-3-fluoro-5-(iodomethyl)oxolan-2-yl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]benzamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O[C@]1(CI)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=CC=C2C(=NC=NN21)NC(C1=CC=CC=C1)=O)F YVQGRTCULQRTDC-WJQRCLFPSA-N 0.000 description 1
- RHIZEZWITMGEJA-WJQRCLFPSA-N N-[7-[(2S,3S,4R,5R)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-3-fluoro-5-methyloxolan-2-yl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]benzamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O[C@]1(C)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=CC=C2C(=NC=NN21)NC(C1=CC=CC=C1)=O)F RHIZEZWITMGEJA-WJQRCLFPSA-N 0.000 description 1
- GQWWNHDAAKSTSL-KEXUJGGDSA-N N-[7-[(3aS,4R,6S,6aS)-4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-cyano-2,2-dimethyl-6,6a-dihydro-3aH-furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]-5-bromopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)Nc1ncnn2c(cc(Br)c12)[C@@H]1O[C@@](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)(C#N)[C@H]2OC(C)(C)O[C@@H]12 GQWWNHDAAKSTSL-KEXUJGGDSA-N 0.000 description 1
- RMOBXCKPSRXDLF-KEXUJGGDSA-N N-[7-[(3aS,4R,6S,6aS)-4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-cyano-2,2-dimethyl-6,6a-dihydro-3aH-furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]acetamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC[C@]1(O[C@H]([C@H]2[C@@H]1OC(O2)(C)C)C1=CC=C2C(=NC=NN21)NC(C)=O)C#N RMOBXCKPSRXDLF-KEXUJGGDSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038731 Respiratory tract irritation Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- FQOHNJLBXOVJNP-NAVOZUGXSA-N [(2R,3R,4S,5R)-2-acetyloxy-5-methyl-4-phenylmethoxy-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1O[C@](C)(COCc2ccccc2)[C@@H](OCc2ccccc2)[C@H]1OC(C)=O FQOHNJLBXOVJNP-NAVOZUGXSA-N 0.000 description 1
- GUOGQTOFOKTWQH-HNNXBMFYSA-N [(2S)-1-(2-ethylbutoxy)-1-oxopropan-2-yl]imino-[2-(4-nitrophenoxy)phenoxy]-oxidophosphanium Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(OC2=C(OP(=O)=N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)C=CC=C2)C=C1 GUOGQTOFOKTWQH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MIHVCFYEPFCPIM-USXUVBGUSA-N [(2S,3R,4S,5S)-5-(4-amino-2-fluoropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-2-azido-4-fluoro-2-(iodomethyl)oxolan-3-yl] 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@@H](F)[C@@H](O[C@@]1(CI)N=[N+]=[N-])C1=CC=C2N1N=C(F)N=C2N MIHVCFYEPFCPIM-USXUVBGUSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- CFRWBYGOAJPYSQ-ORAXTSPASA-N [(3aR,5R,6S,6aR)-2,2,5-trimethyl-6-(naphthalen-2-ylmethoxy)-6,6a-dihydro-3aH-furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]methoxy-tert-butyl-diphenylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](OC[C@@]1(C)O[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]2[C@@H]1OCc1ccc2ccccc2c1)(c1ccccc1)c1ccccc1 CFRWBYGOAJPYSQ-ORAXTSPASA-N 0.000 description 1
- JNRHMYSQMALVOX-KXNHARMFSA-N [(3as,4s,6r,6ar)-4-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]methanol Chemical compound NC1=NC=NN2C([C@@H]3O[C@H](CO)[C@H]4OC(O[C@H]43)(C)C)=CC=C21 JNRHMYSQMALVOX-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFTMLUSIDVFTKU-UHFFFAOYSA-M bromomethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CBr)C1=CC=CC=C1 YFTMLUSIDVFTKU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012094 cell viability reagent Substances 0.000 description 1
- 238000013043 cell viability test Methods 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 description 1
- 229940125880 compound 4j Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001485 cycloalkadienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002100 cyclohexa-1,3-dienyl group Chemical group [H]C1([*])C([H])=C([H])C([H])=C([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000012517 data analytics Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-M deoxycholate Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-M 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000003683 electrophilic halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDIUDSSYXZTGST-OLTFLJBFSA-N ethyl (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5S)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-2-cyano-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)NP(=O)(OC[C@]1(O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)c1ccc2c(N)ncnn12)C#N)Oc1ccccc1 MDIUDSSYXZTGST-OLTFLJBFSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000504 luminescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- XRDRKVPNHIWTBX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 XRDRKVPNHIWTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- RZZIKHSWRWWPAN-UHFFFAOYSA-N oxolane-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCCO1 RZZIKHSWRWWPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000135 prohibitive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000004943 pyrrolo[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 102200029231 rs11551768 Human genes 0.000 description 1
- LIFQCFNVZCHRCI-UHFFFAOYSA-N s-(2-hydroxyethyl) 2,2-dimethylpropanethioate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SCCO LIFQCFNVZCHRCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229910000108 silver(I,III) oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- XIVBALDBWQRRNU-XNCCSTQDSA-N tert-butyl N-[7-[(3aS,4R,6S,6aS)-4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-(chloromethyl)-2,2-dimethyl-6,6a-dihydro-3aH-furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OC[C@]1(O[C@H]([C@H]2[C@@H]1OC(O2)(C)C)C1=CC=C2C(=NC=NN21)NC(OC(C)(C)C)=O)CCl)(C)C XIVBALDBWQRRNU-XNCCSTQDSA-N 0.000 description 1
- HPEZXEMDEXBRSB-XNCCSTQDSA-N tert-butyl N-[7-[(3aS,4R,6S,6aS)-4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-cyano-2,2-dimethyl-6,6a-dihydro-3aH-furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)Nc1ncnn2c(ccc12)[C@@H]1O[C@@](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)(C#N)[C@H]2OC(C)(C)O[C@@H]12 HPEZXEMDEXBRSB-XNCCSTQDSA-N 0.000 description 1
- CWWFRQREKWVFME-BARDWOONSA-N tert-butyl N-[7-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)Nc1ncnn2c(ccc12)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H]2OC(C)(C)O[C@@H]12 CWWFRQREKWVFME-BARDWOONSA-N 0.000 description 1
- KIJIHNQLEOXPGH-WCIQWLHISA-N tert-butyl N-[7-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)Nc1ncnn2c(ccc12)[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H]2OC(C)(C)O[C@@H]12 KIJIHNQLEOXPGH-WCIQWLHISA-N 0.000 description 1
- QMFXONNCVZXZGJ-KKUMJFAQSA-N tert-butyl N-[7-[(3aS,6S,6aS)-4,4-bis(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-6,6a-dihydro-3aH-furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)Nc1ncnn2c(ccc12)[C@@H]1OC(CO)(CO)[C@H]2OC(C)(C)O[C@@H]12 QMFXONNCVZXZGJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/06—Heterocyclic radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям замещенных тетрагидрофуранилпирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-4-аминов формулы (I)где значения радикалов и входящих фрагментов раскрыты в формуле изобретения. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции вирусом Pneumovirinae у человека или для лечения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у человека, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество также являются предметом изобретения. Соединения по изобретению могут быть применены для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения инфекции вирусом Pneumovirinae или респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у человека.
Description
В изобретении предложены замещенные соединения тетрагидрофуранилпирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-4-амина, способы и фармацевтические композиции для лечения инфекции вирусом Pneumovirinaes, в частности, включая респираторно-синцитиальные вирусные инфекции, а также способы и промежуточные соединения, используемые для получения соединения.
Предпосылки изобретения
Pneumovirinae вирусы представляют собой вирусы, содержащие одноцепочечную молекулу РНК отрицательной полярности, которые являются ответственными за многие распространенные заболевания у человека и животных. Подсемейство вирусов Pneumovirinae является частью семейства Paramyxoviridae и включает респираторно-синцитиальный вирус человека (HRSV). Почти у всех детей первых двух лет жизни имеется инфекция HRSV. HRSV является основной причиной инфекции нижних дыхательных путей в младенчестве и детстве, и в случаях от 0,5 до 2% от общего числа инфицированных требуется госпитализация. Пожилые люди и взрослые с хроническими заболеваниями сердца болезнью легких или те, у которых ослаблен иммунитет, также обладают высоким риском развития тяжелых заболеваний HRSV (http://www.cdc.gov/rsv/index.html). В настоящее время не доступна ни одна вакцина, предотвращающая инфекцию HRSV. Для иммунопрофилактики доступно моноклональное антитело Palivizumab, но его использование у младенцев ограничено из-за высокого риска, например у недоношенных детей, или у детей с врожденным пороком сердца, или с болезнью легких, и его стоимость для широкого использования часто непомерно высока. Кроме того, в качестве единственного противовирусного средства для лечения инфекции HRSV был утвержден аналог нуклеозида рибавирин, но он имеет ограниченную эффективность. Таким образом, существует потребность в анти-Pneumovirinae лекарственных средствах.
Примеры пирроло[2,3-d]пиримидиновых соединений, используемых для лечения вирусных инфекций, описаны в U.S. 2012/0009147 A1 (Cho et al.), U.S. 2012/0020921 A1 (Cho et al.), WO 2008/089105 A2 (Babu et al.), WO 2008/141079 A1 (Babu et al.), WO 2009/132135 A1 (Butler et al.), WO 2010/002877 A2 (Francom), WO 2011/035231 A1 (Cho et al.), WO 2011/035250 A1 (Butler et al.), WO 2011/150288 A1 (Cho et al.), WO 2012/012465 (Cho et al.), WO 2012/012776 A1 (Mackman et al.), WO 2012/037038 (Clarke et al.), WO 2012/087596 A1 (Delaney et al.) и WO 2012/142075 A1 (Girijavallabhan et al.).
Сохраняется потребность в новых эффективных и обладающих приемлемыми профилями токсичности противовирусных средствах, которые могут использоваться при лечении вирусных инфекций Paramyxoviridae, включая вирусные инфекции Pneumovirinae, такие как инфекции HRSV.
Сущность изобретения
Предложены соединения, способы и фармацевтические составы для лечения инфекций, вызванных семейством вируса Pneumovirinae, включая лечение инфекций, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом у человека.
Предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
где R1 представляет собой Н или F;
R2 представляет собой Н или F;
R3 представляет собой ОН или F;
R4 представляет собой CN, C1-C4-алкил, С2-С4-алкенил, С2-С4-алкинил, С3-С4-циклоалкил, азидо, галоген или C1-C2-галогеналкил;
R6 представляет собой ОН;
R5 выбран из группы, включающей Н и
- 1 039734
где n' выбран из 1, 2, 3 и 4;
R8 представляет собой С1-С8-алкил;
R9 представляет собой фенил,
R10 выбран из Н и СН3;
R11 выбран из Н и C1-C6-алкила; и
R12 представляет собой C1-C8-алкил.
Подробное описание изобретения
Один вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой Н, и все другие переменные имеют значения, определенные выше для формулы (I).
Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой Н, имеют значения, определенные выше для формулы (I).
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где оба, R1 и R2, представляют собой Н, и все другие переменные, имеют значения, определенные выше для формулы (I).
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где оба, R1, R2, и R5 представляют собой Н, и все другие переменные имеют значения, определенные выше для формулы (I).
Другой самостоятельный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где оба, R1 и R2, представляют собой Н, R3 представляет собой ОН, и все другие переменные имеют значения, определенные выше для формулы (I).
Другой самостоятельный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где оба, R1 и R2, представляют собой Н, R3 представляет собой F, имеют значения, определенные выше для формулы (I).
Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль
где R3 представляет собой ОН или F;
R4 представляет собой C1-C4-алкил, С2-С4-алкенил, С2-С4-алкинил или азидо, где, когда R3 представляет собой ОН, R4 не является С2-С4-алкенилом;
R5 выбран из группы, включающей Н и
- 2 039734
где n' выбран из 1, 2, 3 и 4;
R8 представляет собой С1-С8-алкил;
R9 представляет собой фенил;
R10 выбран из Н и СН3;
R11 выбран из Н и C1-C6-алкила; и
R12 представляет собой C1-C8-алкил.
Следующий вариант осуществления изобретения включает соединение формул (I-II) или его фармацевтически приемлемую соль, где R4 представляет собой метил, этил, этенил, этинил или азидо, и все остальные группы являются такими, как определено для формул (I-II).
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий соединение формул (I-II) или его фармацевтически приемлемую соль, как описано выше, где R3 представляет собой F.
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий соединение формул (I-II) или его фармацевтически приемлемую соль, как описано выше, где R3 представляет собой ОН.
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий соединение формул (I-II) или его фармацевтически приемлемую соль, как описано выше, где R3 представляет собой F и R4 представляет собой метил, этил, винил или этинил.
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий соединение формул (I-II) или его фармацевтически приемлемую соль, как описано выше, где R3 представляет собой ОН и R4 представляет собой метил, этил, винил или этинил.
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий соединение формул (I-II) или его фармацевтически приемлемую соль, как описано выше, где оба, R1 и R2, представляют собой Н, R3 представляет собой F и R4 представляет собой метил, этил, винил или этинил.
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий соединение формул (I-II) или его фармацевтически приемлемую соль, как описано выше, где R5 представляет собой Н.
В каждом из описанных выше вариантов осуществления изобретения, включающих соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, где R5 выбран из группы, включающей
R12
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий соединение формул (I-II) или его фармацевтически приемлемую соль, как описано выше, где R8 представляет собой C1-С6-алкил.
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий соединение формул (I-II) или его фармацевтически приемлемую соль, как описано выше, где R8 представляет собой C1-С5-алкил.
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий соединение формул (I-II) или
- 3 039734 его фармацевтически приемлемую соль, как описано выше, где R8 и R12, каждый, выбраны из C1-C4алкила.
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий соединение формул (I-II) или его фармацевтически приемлемую соль, как описано выше, отвечающую дополнительному условию, что, когда R3 представляет собой F, R4 не представляет собой метил.
или
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий соединение формул (I-II) его фармацевтически приемлемую соль, где R5 выбран из группы, включающей Н и
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий соединение формул (I-II) его фармацевтически приемлемую соль, где R5 представляет собой или
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий соединение формул (I-II) его фармацевтически приемлемую соль, где R5 представляет собой
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий соединение формул (I-II) его фармацевтически приемлемую соль, где R5 представляет собой или или
или
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий соединение формул (I-II) его фармацевтически приемлемую соль, выбранное из группы, включающей
или
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий соединение формул (I-II) его фармацевтически приемлемую соль, выбранное из группы, включающей
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий соединение формул (I-II) или его фармацевтически приемлемую соль, выбранное из группы, включающей
- 4 039734
формул (I-II) или
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий соединение его фармацевтически приемлемую соль, выбранное из группы, включающей
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, выбранное из группы, включающей
Определения.
Термины гало и галоген относятся к атомам галогена, выбранным из F, Cl, Br и I.
Азидо относится к азидной группе, т.е. группе -N3. Термин n, как он используется в настоящем документе, относится к целому числу, такому как целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20, т.е. от 2 до 20, или 2-20. В некоторых случаях n относится к группам целых чисел, таких как от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 6, от 1 до 8, от 2 до 4, от 2 до 6, от 2 до 8 и т.д.
Термин галогеналкил, как он используется в настоящем документе, относится к алкилу, как определено в настоящем документе, где один или несколько атомов водорода, каждый, заменены на галогеновый заместитель. Например, (€1-Сб)галогеналкил представляет собой (C1-C6)алкил, где один или несколько атомов водорода заменены на галогеновый заместитель. Такой диапазон включает в себя от одного галогенового заместителя в алкильной группе до полного галогенирования алкильной группы.
Термин (C1-n)галогеналкил, как он используется в настоящем документе, где n обозначает целое число, либо отдельно, либо в комбинации с другим радикалом, предназначен для обозначения алкильного радикала, имеющего от 1 до n атомов углерода, как указано выше, где один или несколько атомов водорода, каждый, заменены на галогеновый заместитель. Примеры (C1-n)гαлогенαлкила, где n обозначает 2, включают, но этим не ограничиваются, хлорметил, хлорэтил, дихлорэтил, бромметил, бромэтил, диб
- 5 039734 ромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил и дифторэтил.
Термин (C1.n)алкил, как он используется в настоящем документе, где n обозначает целое число, либо отдельно, либо в комбинации с другим радикалом, предназначен для обозначения ациклических алкильных радикалов с прямой или разветвленной цепью, содержащих от 1 до n атомов углерода. (C1.4)алкил включает, но этим не ограничивается, метил, этил, пропил (н-пропил), бутил (н-бутил), 1метилэтил (изо-пропил), 1-метилпропил (втор-бутил), 2-метилпропил (изо-бутил) и 1,1-диметилэтил (трет-бутил или т-бутил). Сокращение Me означает метильную группу; Et означает этильную группу, Pr означает пропильную группу, iPr означает 1-метилэтильную группу, Bu означает бутильную группу, и tBu означает 1,1-диметилэтильную группу.
Термин алкил относится к углеводороду, содержащему нормальный, вторичный или третичные атомы. Например, алкильная группа может содержать от 1 до 4 атомов углерода (т.е. (^-С^алкил), от 1 до 3 атомов углерода (т.е. (C1-C3)алкил), или 1 или 2 атома углерода (т.е. (C1-C2)алкил). Примеры подходящих алкильных групп включают, но этим не ограничиваются, метил (Me, -СН3), этил (Et, -СН2СН3), 1пропил (н-Pr, н-пропил, -СН2СН2СН3), 2-пропил (изо-Pr, изо-пропил, -СН(СН3)2), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (изо-Bu, изо-бутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (втор-Bu, втор-бутил, -СН(СН3)СН2СН3) и 2-метил-2-пропил (трет-Bu, трет-бутил, -С(СН3)3) и тому подобное. Термин алкил относится также к насыщенному углеводородному радикалу с разветвленной или прямой цепью, содержащему в радикале два моновалентных центра, образованных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или от двух разных атомов углерода исходного алкана. Типичные алкильные радикалы включают, но этим не ограничиваются, метилен (-СН2-), 1,1-этил(-СН(СН3)-), 1,2-этил(-СН2СН2-), 1,1пропил(-СН(СН2СН3)-), 1,2-пропил(-СН2СН(СН3)-), 1,3-пропил(-СН2СН2СН2-), 1,4-бутил(-СН2СН2СН2СН2-) и тому подобное.
Алкенил представляет собой прямой или разветвленный углеводород, содержащий нормальные, вторичные или третичные атомы углерода по крайней мере с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, sp2 двойной связью. В качестве примеров, алкенильная группа может содержать от 2 до 4 атомов углерода (т.е. С2-С4-алкенил) или от 2 до 3 атомов углерода (т.е. С2-С3-алкенил). Примеры подходящих алкенильных групп включают, но этим не ограничиваются, этилен или винил (-СН=СН2) и аллил (-СН2СН=СН2).
Термин (С2.n)алкенил, как он используется в настоящем документе, где n обозначает целое число, либо отдельно, либо в комбинации с другим радикалом, предназначен для обозначения ненасыщенного ациклического радикала с прямой или разветвленной цепью, содержащего от двух до n атомов углерода, по меньшей мере два из которых связаны друг с другом двойной связью. Примеры таких радикалов включают, но этим не ограничиваются, этенил(винил), 1-пропенил, 2-пропенил и 1-бутенил. Если не указано иное, термин (С2.n)алкенил понимается как охватывающий отдельные стереоизомеры, когда возможно, включая, но этим не ограничиваясь, (Е) и (Z) изомеры и их смеси. Когда (С2.n)алкенильная группа является замещенной, понятно, что она замещена у любого своего атома углерода, который в ином случае связан с атомом водорода, если не указано иное, и замещена таким образом, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимается специалистами в данной области техники.
Алкинил представляет собой прямой или разветвленный углеводород, содержащий нормальные, вторичные или третичные атомы углерода по крайней мере с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углерод sp тройной связью. Например, алкинильная группа может содержать от 2 до 4 атомов углерода (т.е. С2-С4-алкинил) или от 2 до 3 атомов углерода (т.е. С2-С3-алкин). Примеры подходящих алкинильных групп включает, но этим не ограничиваются, ацетиленил (-С^СН), пропаргил (-СН2С^СН) и тому подобное.
Термин (С2.n)алкинил, как он используется в настоящем документе, где n обозначает целое число, либо отдельно, либо в комбинации с другим радикалом, предназначен для обозначения ненасыщенного ациклического радикала с прямой или разветвленной цепью, содержащего от двух до n атомов углерода, по меньшей мере два из которых соединены друг с другом тройной связью. Примеры таких радикалов, в которых n обозначает 4, включают, но этим не ограничиваются, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и 1бутинил. Когда (C2.n)алкинильная группа является замещенной, понятно, что она замещена у любого своего атома углерода, который в ином случае связан с атомом водорода, если не указано иное, и замещена таким образом, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, например, как это понимается специалистами в данной области техники.
Термин циклоалкил относится к циклической алифатической группе. Циклоалкильные группы в данном документе могут быть снабжены указаниями числа атомов углерода в своем кольце, например, С3-С4-циклоалкил, относящий к циклоалкильному кольцу с 3 или 4 кольцевыми атомами углерода, или С3-С6-циклоалкил, обозначающий циклоалкильное кольцо с 3, 4, 5 или 6 кольцевыми атомами углерода, т.е. циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное или циклогексильное кольцо.
Термин карбоцикл или карбоциклил относится к насыщенному (т.е. циклоалкил) или частично ненасыщенному (например, циклоалкенил, циклоалкадиенил и т.д.) кольцу, содержащему указанное число атомов углерода, например, от 3 до 4 атомов углерода или от 3 до 6 атомов углерода, в качестве моноциклической кольцевой системы. В одном варианте осуществления изобретения карбоцикл пред- 6 039734 ставляет собой моноцикл, содержащий 3-6 кольцевых углеродов (т.е. (С3-С6)карбоцикл). Неограничивающие примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное, 1-циклопент-1-енильное, 1-циклопент-2-енильное, 1-циклопент-3-енильное, циклогексильное, 1-циклогекс-1-енильное, 1-циклогекс-2-енильное, 1-циклогекс-3-енильное и циклогекса-1,3диенильное кольца.
Каждая карбоциклильная группа может быть замещена 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6-алкил), -N(C1-C6-алкил)2, C1-C6-алкил, C1-С6-алкокси и -CF3.
Фармацевтические композиции.
В данном документе предложена также фармацевтическая композиция для лечения инфекции вирусом Pneumovirinae у человека, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формул (I-II) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
В данном документе предложена также фармацевтическая композиция для лечения респираторносинцитиальной вирусной инфекции у человека, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формул (I-II) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
В данном документе предложена также фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения формул (I-II) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель и вспомогательное вещество.
Соединения по изобретению в процессе получения лекарственной формы объединяют с обычными носителями и вспомогательными веществами, которые выбирают в соответствии с обычной практикой. Таблетки будут содержать вспомогательные вещества, смазывающие вещества, наполнители, связующие вещества и тому подобное. Водные композиции готовят в стерильном виде, и, когда они предназначены для доставки иным образом, чем пероральное введение, обычно являются изотоническими.
Все композиции необязательно содержат вспомогательные вещества, такие как представленные в обзоре Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Вспомогательные вещества включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие агенты, такие как EDTA, углеводы, такие как декстран, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеариновую кислоту и тому подобное. рН составов находится в диапазоне от примерно 3 до примерно 11, однако обычно составляет от примерно 7 до 10.
Хотя возможно, чтобы активные ингредиенты вводились отдельно, может быть предпочтительным представить их в виде фармацевтических композиций. Композиции, как для ветеринарии, так и для использования человеком, содержат по меньшей мере один активный ингредиент, определенный выше, вместе с одним или несколькими приемлемыми носителями и, необязательно, с другими терапевтическими ингредиентами, в частности с такими дополнительными терапевтическими ингредиентам, которые рассматриваются в настоящем документе. Носитель (носители) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и физиологически безвредным для реципиента.
Композиции включают композиции, пригодные для вышеуказанных путей введения. Композиции могут быть представлены в виде стандартной лекарственной формы и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармации. Описание способов и составов, главным образом, можно найти в Remingtons Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Такие способы включают стадию приведения в ассоциацию активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. Обычно композиции получают путем однородного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или ими обоими, а затем, при необходимости, приданием формы продукту.
Композиции, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, каше или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранулы; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле. Активный ингредиент также может вводиться в виде болюса, лекарственной кашки или пасты.
Таблетки изготовляют путем прессования или формования, необязательно, с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в соответствующем аппарате активного ингредиента в свободной текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно, смешанного со связующим, лубрикантом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в соответствующем аппарате смеси порошкообразного активного ингредиента, смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки, необязательно, могут быть покрыты или на них могут быть нанесены зарубки и, необязательно, разработаны таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента.
В случае инфекций глаза или других внешних тканей, например, рта и кожи, композиции, предпочтительно, наносят в виде наружных мази или крема, содержащих активный(ые) ингредиент(ы) в количе- 7 039734 стве, например, от 0,075 до 20% мас./мас. (включая активный(ые) ингредиент(ы) в интервале между 0,1 и 20% с увеличением на 0,1% мас./мас., например 0,6% мас./мас., 0,7% мас./мас. и т.д.), предпочтительно, от 0,2 до 15% мас./мас., и, наиболее предпочтительно, от 0,5 до 10% мас./мас. При изготовлении в виде мази активные ингредиенты могут быть использованы либо с парафиновой, либо со смешиваемой с водой мазевой основой. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть в составе крема с кремовой основой типа масло-в-воде.
Если желательно, водная фаза кремовой основы может включать, например, по меньшей мере 30% мас./мас. многоатомного спирта, т.е. спирта, содержащего две или более гидроксильных групп, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая PEG 400) и их смеси. Местные составы могут, если желательно, включать соединение, которое усиливает абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Примеры таких усилителей дермального проникновения включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Масляная фаза эмульсий может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. Хотя фаза может содержать только эмульгатор (иначе известный как эмульгент), желательно, чтобы она содержала смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом, или их обоих, и с жиром, и с маслом. Предпочтительно, чтобы гидрофильный эмульгатор был включен вместе с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. Также предпочтительно включать как масло, так и жир. Вместе эмульгатор(ы) со стабилизатором(ами) или без него (них) образуют так называемый эмульгирующий воск, а воск вместе с маслом и жиром образует так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образует масляную дисперсную фазу кремовых составов.
Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для использования в составе, включают Tween® 60, Span® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия.
Выбор подходящих масел или жиров для состава базируется на цели достижения желательных косметических свойств. Крем, предпочтительно, должен быть нежирным, не оставляющим пятен и смываемым продуктом с подходящей консистенцией, чтобы избежать вытекания из тюбиков или других контейнеров. Могут быть использованы моно- или двухосновные алкиловые сложные эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как ди-изоадипат, изоцетил стеарат, диэфир жирных кислот кокосового масла и пропиленгликоля, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексил пальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью, известные как Crodamol CAP, три последние являются предпочтительными сложными эфирами. Они могут использоваться по отдельности или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. В качестве альтернативы используются липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.
Фармацевтические композиции по данному изобретению содержат комбинацию с одним или нескольким фармацевтически приемлемыми носителями или вспомогательными веществами и, необязательно, другими терапевтическими агентами. Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в виде какой-либо формы, подходящей для предназначенного способа введения. При использовании для перорального применения могут быть изготовлены, например, таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, дисперсные порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, растворы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, в том числе подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для того, чтобы разработать препарат с привлекательным запахом и вкусом. Приемлемыми являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем, которые подходят для изготовления таблеток. Этими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми, или они могут быть покрыты известными способами, включая микроинкапсуляцию для задержки дезинтеграции и адсорбции в желудочно-кишечном тракте, и тем самым обеспечивая пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может быть использован такой материал для удерживания, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, сам по себе или вместе с воском.
Композиции для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с наполнителями, подходящими для изготовления водных суспензий.
Такие наполнители включают суспендирующий агент, такой как натрий карбоксиметилцеллюлоза,
- 8 039734 метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и смола аравийской камеди, и диспергирующие или смачивающие агенты, такие как природные фосфатиды (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида с алифатическим спиртом с длинной цепью (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, производным жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат). Водная суспензия может также содержать один или несколько консервантов, такие как этилили н-пропил-п-гидрокси-бензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подслащивающих агентов, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть изготовлены посредством суспендирования активного ингредиента в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания вкуса в пероральный препарат могут быть добавлены подслащивающие агенты, такие как упомянуты выше, и ароматические вещества. Эти композиции могут быть стабилизированы путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, дают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты представлены теми, которые описаны выше. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например, подсластители, ароматические вещества и красители.
Фармацевтические композиции могут быть также в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгаторы включают природные камеди, такие как аравийская камедь и трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как моноолеат сорбита, и продукты конденсации этих частичных сложных эфиров с этиленоксидом, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсия может также содержать подсластители и вкусовые добавки. Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с использованием подсластителей, таких как глицерин, сорбит или сахароза. Такие препараты могут также содержать успокоительное средство, консервант, ароматизатор или краситель.
Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильных инъекционных или внутривенных препаратов, таких как стерильная инъекционная водная или масляная суспензия. Эта суспензия может быть приготовлена в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые упоминались выше. Стерильный инъекционный или внутривенный препарат может также быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или таком растворителе, как раствор в 1,3-бутан-диоле, или изготовлен в виде лиофилизированного порошка. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно могут быть использованы стерильные нелетучие масла. С этой целью может быть использовано любое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъецируемых препаратов также могут быть использованы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалом носителя для изготовления стандартной лекарственной формы, будет меняться в зависимости от проводимого лечения и конкретного пути введения. Например, состав с замедленным высвобождением, предназначенный для перорального введения людям, может содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного вещества, смешанного с соответствующим и удобным количеством материала-носителя, которое может меняться от примерно 5 до примерно 95% от общего количества композиции (масса:масса). Фармацевтическая композиция может быть получена таким образом, чтобы обеспечить легко измеримые количества для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать приблизительно от 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора для того, чтобы можно было осуществлять вливание подходящего объема со скоростью около 30 мл/ч.
Композиции, подходящие для местного применения для глаз, включают также глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно в водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент, предпочтительно, присутствует в таких составах в концентрации от 0,5 до 20%, преимущественно от 0,5 до 10%, и, в частности, примерно 1,5% мас./мас.
Композиции, подходящие для местного применения в полость рта, включают лепешки, содержащие активный ингредиент на ароматизированной основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканта; пастилки, содержащие активный ингредиент на инертной основе, такой как желатин и глицерин,
- 9 039734 или сахароза и гуммиарабик; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в соответствующем жидком носителе.
Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозиториев на подходящей основе, содержащей, например, масло какао или салицилат.
Композиции, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в диапазоне от 0,1 до 500 мкм, например 0,5, 1, 30, 35 и т.д., которые вводятся путем быстрого вдоха через носовой проход или путем ингаляции через рот таким образом, чтобы достигать альвеолярных мешочков.
Подходящие композиции включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Лекарственные формы, пригодные для введения аэрозолем или сухим порошком, могут быть получены в соответствии с обычными способами и могут быть доставлены вместе с другими терапевтическими агентами, такими как соединения, используемые ранее для лечения или профилактики инфекций Pneumovirinae, как описано ниже.
Другие варианты осуществления изобретения относятся к новой, эффективной, безопасной, нераздражающей и физиологически совместимой ингаляционной композиции, содержащей соединение формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтически приемлемую соль, пригодные для лечения инфекций Pneumovirinae, и возможно связанного с ними бронхиолита. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли неорганических кислот, включая гидрохлоридную, гидробромидную, сульфатную или фосфатную соли, поскольку они могут вызвать меньшее легочное раздражение. Предпочтительно, ингаляционный препарат поступает в эндобронхиальным пространство в виде аэрозоля, содержащего частицы с масс-медианным аэродинамическим диаметром (ММАД) в интервале от примерно 1 до примерно 5 мкм. Предпочтительно, соединение формулы (I) или формулы (II) вводят в состав для доставки при помощи аэрозоля с использованием небулайзера, компрессорного дозирующего ингалятора (pMDI) или ингалятора сухого порошка (ИСП).
Неограничивающие примеры небулайзеров включают распылительные, струйные, ультразвуковые, компрессорные, с вибрирующей пористой пластиной или эквивалентные небулайзеры, включая такие небулайзеры, в которых используется адаптивное устройство доставки аэрозоля (Denyer, J. Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery 2010, 23 Supp 1, S1-S10). В струйном небулайзере используется давление воздуха, чтобы разбить жидкий раствор на капельки аэрозоля. Ультразвуковой небулайзер работает с помощью пьезоэлектрического кристалла, который дробит жидкость на мелкие капельки аэрозоля. В компрессорной системе небулайзера раствор под давлением проходит через мелкие поры для образования капель аэрозоля. В устройстве с вибрирующей пористой пластиной используется быстрая вибрация для дробления потока жидкости до соответствующих размеров капель.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция для ингаляции доставляется в эндобронхиальным пространство в виде аэрозоля, содержащего частицы с ММАД, преимущественно, размером в интервале между примерно 1 мкм и примерно 5 мкм с использованием небулайзера, способного преобразовывать состав с соединением формулы (I) или формулы (II) в аэрозоль с частицами необходимого ММАД. Для того чтобы быть оптимально терапевтически эффективными и избегать верхних дыхательных путей и системных побочных эффектов, большинство из аэрозольных частиц не должно иметь ММАД больше, чем примерно 5 мкм. Если аэрозоль содержит большое количество частиц с ММАД размером более 5 мкм, частицы оседают в верхних дыхательных путях, что уменьшает количество лекарственного средства, доставляемого к месту воспаления и бронхоспазма в нижних отделах дыхательных путей. Если ММАД аэрозоля меньше, чем примерно 1 мкм, то частицы имеют тенденцию оставаться во взвешенном состоянии во вдыхаемом воздухе и впоследствии выдыхаются в процессе выдоха.
При изготовлении и доставке лекарственной формы в соответствии со способом, описанным в настоящем изобретении, аэрозольную композицию для ингаляции обеспечивает терапевтически эффективную дозу соединения формулы (I) или формулы (II) к участку инфекции Pneumovirinae, достаточную для лечения инфекции Pneumovirinae. Количество вводимого лекарственного средства должно быть скорректировано с учетом эффективности доставки терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I) или формулы (II). В предпочтительном варианте осуществления изобретения комбинация водной аэрозольной композиции с распылительным, струйным, компрессорные, с вибрирующей пористой пластиной или ультразвуковым небулайзером позволяет обеспечить доставку в дыхательные пути, в зависимости от небулайзера, приблизительно, по меньшей мере, 20, до приблизительно 90%, как правило, около 70% вводимой дозы соединения формулы (I) или формулы (II). В предпочтительном варианте осуществления, по меньшей мере, доставляется приблизительно от 30 до приблизительно 50% активного соединения. Более предпочтительно, доставляется от около 70 до около 90% активного соединения.
В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтически приемлемая соль доставляются в виде сухого порошка для ингаляции. Соединения вводят эндобронхиально в виде препарата сухого порошка для успешной доставки мелких частиц соединения в эндобронхиальное пространство с использованием сухого порошка или дозирующего ингалятора. Для доставки с помощью ИСП соединение формулы (I) или формулы (II) перерабатывают в частицы, преимущественно, с ММАД в интервале между примерно 1 мкм и примерно 5 мкм путем размола рас- 10 039734 пылительной сушкой, обработкой в критической жидкости или осаждением из раствора. Устройства и способы размола в среде, с помощью струйной мельницы и сушки распылением, которые могут позволить достичь размеров частиц с ММАД от приблизительно 1 мкм до приблизительно 5 мкм, хорошо известны в данной области техники. В одном варианте осуществления изобретения перед обработкой до частиц требуемых размеров к соединению формулы (I) или формулы (II) добавляют вспомогательные вещества. В другом варианте осуществления изобретения вспомогательные вещества смешивают с частицами требуемого размера для способствования диспергирования частиц лекарственного средства, например, используя в качестве вспомогательного вещества лактозу.
Определение размера частиц осуществляют с использованием устройств, хорошо известных в данной области техники. Например, многоступенчатый каскадный сепаратор Андерсона или иной подходящий способ, которые конкретно указаны в Фармакопее США, глава 601, в качестве характерных устройств для аэрозолей в дозированных ингаляторах и ингаляторах сухого порошка.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) или формулы (II) доставляется в виде сухого порошка с использованием такого устройства, как ингалятор сухого порошка или иные устройства для рассеивания сухого порошка. Неограничивающие примеры ингаляторов сухого порошка и устройств включает такие, которые описаны в US 5458135; US 5740794; US 5775320; US 5785049; US 3906950; US 4013075; US 4069819; US 4995385; US 5522385; US 4668218; US 4667668; US 4805811 и US 5388572. Существуют две основные конструкции ингаляторов сухого порошка. Одна конструкция представляет собой дозирующее устройство, в котором резервуар для лекарственного средства помещен внутри устройства, и пациент добавляет дозу лекарственного средства в ингаляционную камеру. Вторая конструкция представляет собой заводское дозированное устройство, в котором каждая индивидуальная доза помещена в отдельный контейнер. Обе системы зависят от состава препарата из мелких частиц с ММАД от 1 и 5 мкм и часто включают приготовление лекарств вместе с более крупными частицами вспомогательных веществ, таких как, но не ограничиваясь ими, лактоза. Порошок лекарственного средства помещают в ингаляционную камеру (либо дозирующим устройством, либо отделением отмеренной заводской дозы), и вдох пациента ускоряет выход порошка из устройства в ротовую полость. Характеристики неламинарного потока пути порошка вызывают разрушение агрегатов вспомогательного вещества-лекарственного средства, и масса крупных частиц вспомогательных веществ приводит к их удержанию на задней части глотки, в то время как более мелкие частицы лекарственного средства оседают глубоко в легких. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или формулы (II), или их фармацевтически приемлемая соль доставляются в виде сухого порошка с использованием ингалятора сухого порошка любого типа, как описано в настоящем документе, когда ММАД сухого порошка, исключая какие-либо вспомогательные вещества, составляет, преимущественно, в пределах от 1 до около 5 мкм.
В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) или формулы (II) доставляется в виде сухого порошка с использованием дозирующего ингалятора. Неограничивающие примеры дозирующих ингаляторов и устройств включают такие, которые описаны в US 5261538; US 5544647; US 5622163; US 4955371; US 3565070; US 3361306 и U S6116234. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтически приемлемая соль доставляются в виде сухого порошка с использованием дозирующего ингалятора, когда ММАД сухого порошка, исключая какие-либо вспомогательные вещества, составляет, преимущественно, в пределах примерно 1-5 мкм.
Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны в данной области как подходящие для этих целей.
Композиции, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим относительно крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители.
Композиции представлены в разовых или в многодозовых контейнерах, например, в запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, что требует только добавление стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Импровизированные растворы и суспензии для инъекций получают из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного типа. Предпочтительными являются такие стандартные дозированные составы, которые содержат дневную дозу или единичную часть дневной дозы, как описано выше, или соответствующую ее часть, активного ингредиента.
Следует учитывать, что помимо ингредиентов, в частности, упомянутых выше, композиции могут включать другие агенты, обычно используемые в данной области с учетом вида рассматриваемого состава, например, составы, пригодные для перорального введения, могут включать вкусовые агенты.
Кроме того, предложены ветеринарные композиции, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, как определено выше, вместе с ветеринарно приемлемым носителем.
- 11 039734
Ветеринарно приемлемыми носителями являются вещества, используемые для введения композиции, и они могут быть твердыми, жидкими или газообразными материалами, которые, с другой стороны, являются инертным или приемлемым в ветеринарии и совместимы с активным ингредиентом. Эти ветеринарные композиции могут быть введены перорально, парентерально или любым другим желательным путем.
Соединения, упомянутые в настоящем документе, используются для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, содержащего в качестве активного ингредиента одно или несколько соединений (составы с контролируемым высвобождением), в которых высвобождение активного ингредиента является контролируемым и регулируемым, что позволяет уменьшить частоту приема или улучшить фармакокинетику или профиль токсичности данного активного ингредиента.
Эффективная доза активного ингредиента зависит, по крайней мере, от природы заболевания, подлежащего лечению, токсичности, от того, используется ли данное соединение для профилактики (более низкие дозы) или против активной вирусной инфекции, способа доставки, а также фармацевтического состава, и будет определяется лечащим врачом с использованием обычных исследований с эскалацией дозы. Можно ожидать, что она будет составлять от примерно 0,0001 до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки; как правило, от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг массы тела в сутки; более типично, от около 0,01 до около 5 мг/кг массы тела в сутки; наиболее типично, от примерно 0,05 до примерно 0,5 мг/кг массы тела в сутки. Например, предполагаемая суточная доза для взрослого человека с массой тела около 70 кг находится в пределах от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 5 до 500 мг, и может быть в виде единичной или нескольких доз.
Пути введения.
Одно или несколько соединений (называемых здесь как активные ингредиенты) вводятся любым путем, соответствующим состоянию, подлежащего лечению. Подходящие способы включают пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (в том числе трансбуккальный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный) и тому подобное. Следует принять во внимание, что предпочтительный путь может меняться в зависимости, например, от состояния реципиента. Преимуществом рассматриваемых в данном документе соединений является то, что они являются перорально биологически доступными и могут быть введены перорально.
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий применение соединения формул (I-II) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира при изготовлении лекарственного средства для лечения инфекции вирусом Pneumovirinae или респираторно-синцитиальной вирусной инфекции.
Также предложен вариант осуществления изобретения, включающий применение соединения формулы (II) или одного из конкретных соединений по примерам, приведенным в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира при изготовлении лекарственного средства для лечения инфекции вирусом Pneumovirinae или респираторно-синцитиальной вирусной инфекции.
Метаболиты соединений.
Кроме того, в рамки настоящего документа подпадают in vivo метаболические продукты соединений, описанных в настоящем документе, в той мере, в какой такие продукты являются новыми и неочевидными относительно известного уровня техники. Такие продукты могут быть результатом, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и т.п. вводимого соединения, главным образом, вследствие ферментативных процессов. Соответственно, охватываются новые и неочевидные соединения, образованные способом, включающим контактирование соединения с организмом млекопитающего в течение периода времени, достаточного для образования метаболического продукта этого соединения. Такие продукты, как правило, идентифицируются получения меченного радиоактивным изотопом (например, 14С или 3Н) соединения, введения его парентерально в обнаруживаемой дозе (например, выше чем примерно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или человек, предоставляя достаточно времени для протекания метаболизма (обычно примерно от 30 с до 30 ч) и выделяя продукты их преобразования из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты можно легко выделить, поскольку они мечены (другие выделяют путем использования антител, способных связывать эпитопы, сохраняющиеся в метаболите). Структуры метаболитов определяются обычным образом, например, с помощью MS или ЯМР-анализа. Обычно анализ метаболитов осуществляют таким же образом, как и обычные исследования метаболизма лекарственных средств, хорошо известные специалистам в этой области техники. Продукты конверсии, при условии, что они в ином случае не обнаруживаются in vivo, могут быть использованы в диагностических анализах для терапевтического дозирования соединений, даже если они сами по себе не обладают HSV противовирусной активностью.
Средства и способы определения стабильности соединений в заместительных желудочно-кишечных секрециях известны. Соединения определяются в настоящем документе как стабильные в желудочнокишечном тракте, когда в случае для менее чем примерно 50 мол.% защищенных групп удаляется защита в заместительном желудочного соке или соке кишечника при инкубировании в течение 1 ч при 37°C.
- 12 039734
Просто стабильность соединений в желудочно-кишечном тракте не означает, что они не могут быть гидролизованы in vivo. Пролекарства обычно стабильны в пищеварительной системе, но могут быть в значительной степени гидролизованы до исходного препарата в пищеварительном канале, печени, легких или других органах метаболизма, или, главным образом, в клетках. Как используется в данном описании, под пролекарством понимается соединение, которое химически предназначено для эффективного высвобождения исходного лекарственного средства после того, как как оно преодолеет биологические барьеры при пероральной доставке.
Сокращения.
При описании экспериментальных подробностей используются некоторые сокращения и аббревиатуры. Хотя большинство из них понятно специалисту в этой области техники, в табл. 1 приведен список многих из этих сокращений и аббревиатур.
Таблица 1. Перечень сокращений и аббревиатур
Сокращения | Значение |
Ас | ацетат |
ACN | ацетонитрил |
AIBN | азобисизобутиронитрил |
Вп | бензил |
Ви | бутил |
Bz | бензоил |
BzCl | бензоил хлорид |
GDI | 1,1'-карбонилдиимидазол |
DAST | трифторид диэтиламиносеры |
DCE | 1,2-дихлорэтан |
DCM | дихлорметан |
DMAP | 4-диметиламинопиридин |
DMDO | Диметилдиоксиран |
ДМСО | диметилсульфоксид |
ДМФ | диметилформамид |
DMTrCl | 4,4-диметокситритилхлорид |
DMTr | 4,4'-диметокситритил |
EDCI | N- (3—иметиламинопропил)-Ν'-этилкарбодиимид гидрохлорид |
Et | этил |
Imid | имидазол |
KOtBu | трет-бутоксид калия |
ЖХ | жидкостная хроматография |
MCPBA | мета-хлорпербензойная кислота |
Me | метил |
m/ z | отношение массы к заряду |
MC или mc | Масс спектр |
NIS | N-йодсукцинимид |
- 13 039734
NMP | N-метил-2-пирролидон |
Ph | фенил |
Ph3P | трифенилфосфин |
РМВ | лара-метоксибензил |
РМВС1 | лара-метоксибензил хлорид |
PhOC(S)Cl | фенилхлортионоформиат |
(PhO)3PMeI | йодид метилтрифеноксифосфония |
Pyr | пиридин |
RT | комнатная температура |
TBAF | Фторид тетрабутиламмония |
TBS | трет-бутилдиметилсилил |
TBSC1 | трет-бутилдиметилсилил хлорид |
TMSN3 | триметилсилил азид |
TEA | триэтиламин |
TES | триэтилсилан |
ТФУ | трифторуксусная кислота |
ТГФ | тетрагидрофуран |
TMS | триметилсилил |
TMSC1 | триметилсилил хлорид |
Ts | 4-толуолсульфонил |
TsOH | п-толуолсульфоновая кислота |
δ | миллионные доли, указываемые относительно остаточного пика недейтерированного растворителя |
Общие схемы.
Схема 1
На схеме 1 показан общий путь синтеза промежуточных соединений, начиная с реакции йодирования (например, NIS) с целью получения нуклеинового основания S1b.
Схема 2
На схеме 2 показан общий путь синтеза промежуточных соединений, начиная с реакции фторирования (например, HBF4, NaNO2) способом, подобным тому, который описан в WO 2012037038 A1, с получением промежуточного соединения S2b. Промежуточное соединение S2b затем может быть йодировано (например, NIS) с целью получения нуклеинового основания S2c.
- 14 039734
Схема 3
На схеме 3 показан общий путь синтеза соединений, начиная с обмена литий-галоген (например, взаимодействие н-BuLi, [-CH2SiMe2Cl]2) с соответствующим нуклеиновым основанием S3b, затем добавление к лактону S3a. Восстановление боковой 1' гидроксильной группы в среде кислоты Льюиса (напри мер, BF3-Et2O, Et3SiH) дает промежуточное соединение S3c. Промежуточное соединение S3c сначала может быть защищено (например, BzCl, Pyr; NH4OH) по азотной функциональной группе, и бензильные группы затем могут быть удалены в условиях восстановления (например, НСО2Н, Pd/C, BCl3, BBr3) с получением промежуточного соединения S3d. Последовательность, включающая сначала селективную защиту 5' гидроксила (например, DMTrCl), затем защиту 2' и 3' гидроксила (например, TBSCl), затем селективное удаление 5' гидроксильной защитной группы в кислотных условиях (например, TsOH) приводит к получению промежуточного соединения S3e. 5' гидроксильная группа затем может быть преобразована в соответствующий йодид (например, (PhO)3PMeI), который затем подвергается воздействию основных условий (т.е. KOtBu) для осуществления реакции элиминирования, давая промежуточное соединение S3f. Окисление олефина S3f (например, DMDO) с последующей обработкой соответствующим нуклеофилом (например, TMSCN) в среде кислоты Льюиса (например, InBr3) и удаление гидроксильных защитных групп (например, CsF) дают промежуточное соединение S3g. Удаление защитной группы азота (например, NH2Me) приводит к получению конечного соединения типа S3h.
Схема 4
На схеме 4 показан общий путь синтеза соединении, начиная с окисления олефина S3f (например, DMDO) с последующей обработкой соответствующим нуклеофилом (например, TMSN3) в среде кислоты Льюиса (например, InBr3) способом, подобным тому, который описан в J. Med. Chem. 2007, 50, 54635470. Удаление гидроксильных защитных групп (например, CsF) дает далее промежуточное соединение S4a. Удаление защитной группы азота (например, NH2Me) приводит к получению конечного соединения типа S4b.
- 15 039734
Схема 5
На схеме 5 показан общий путь синтеза соединений, начиная с окисления олефина S3f (например, DMDO) в присутствии соответствующего спирта HORa с последующим удалением гидроксильных защитных групп (например, CsF) и получением промежуточного соединения S5a. Удаление защитной группы азота (например, NH2Me) приводит к получению конечного соединения типа S5b.
Схема 6
На схеме 6 показан общий путь синтеза соединении, начиная с окисления олефина S3f (например, DMDO) с последующей обработкой соответствующим нуклеофилом (например, (НС=С)3А1) способом, подобным тому, который описан в Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids 2005, 24, 343-347. Удаление гидроксильных защитных групп (например, CsF) дает далее промежуточное соединение S6a. Удаление защитной группы азота (например, NH2Me) приводит к получению конечного соединения типа S6b. Обработка конечного соединения в условиях гидрирования (например, Н2, Pd/C или катализатор Линдлара) может привести к селективному получению конечного соединения типа S6c и S6d, соответственно. Преобразование конечного соединения S6d посредством образования циклопропанового кольца (например, CH2N2) может привести к получению конечных соединений типа S6e.
Схема 7
- 16 039734
На схеме 7 показан общий путь синтеза соединений, начиная с синтетической последовательности по защите азота (например, TMSCl, Pyr; BzCl, Pyr; NH4OH) у промежуточного соединения S7a, синтезированного таким же образом, как описано в WO 2012037038 A1. Селективная защита 5' гидроксильной группы (например, DMTrCl) дает затем промежуточное соединение S7b. Защита 2' гидроксильной группы (например, TBSCl), затем удаление 5' гидроксильной группы в кислотных условиях (например, TsOH) дает промежуточное соединение S7e. Преобразование 5' гидроксильной группы в альдегид в условиях окисления (например, EDCI-HCl, Pyr, ТФУ, ДМСО), затем конденсация соответствующего енолята с формальдегидом и восстановление (например, NaBH4) дают промежуточное соединение S7f. Последующая селективная защита гидроксильных групп ортогональными защитными группами (например, DMTrCl и TBSCl), затем удаление большей части подвижных защитных групп в кислотных условиях (например, TsOH) дает далее промежуточное соединение S7g. Преобразование гидроксильной группы в альдегид в условиях окисления (например, EDCI-HCl, Pyr, ТФУ, ДМСО) дает промежуточное соединение S7h. Преобразование альдегида S7h в галоген олефиновое промежуточное соединение S7i может быть осуществлено в условиях олефинизации Виттига (например, [Ph3PCH2Br]+Br-, KOtBu). Реакция элиминирования в щелочных условиях (например, KOtBu) дает алкин, и удаление гидроксильных защитных групп (например, TBAF) и защитной группы азота (например, NH4OH) приводит к получению конечного соединения типа S7j.
Схема 8
На схеме 8 показан общий путь синтеза соединений, начиная с образования оксима (например, NH2OH-HCl) с последующим преобразованием оксима в нитрильную группу (например, CDI). Удаление защитной группы азота (например, NH4OH) и гидроксильных защитных групп (например, HF-Pyr) приводит затем к получению конечного соединения типа S8a.
Схема 9
нд F
S9c
На схеме 9 показан общий путь синтеза соединений, начиная с преобразования альдегида S7h в олефин в условиях олефинизации Виттига (например, [Ph3PCH3]+Br-, KOtBu). Удаление гидроксильных защитных групп (например, TBAF) и защитной группы азота (например, NH4OH) приводит к получению конечного соединения типа S9a. Реакция восстановления (например, Н2, Pd/C) может затем давать конечные соединения типа S9b, и реакция образования циклопропанового цикла (например, CH2N2) может давать конечные соединения типа S9c.
Схема 10
На схеме 10 показан общий путь синтеза соединений, начиная с реакции Аппеля (например, Ph3P,
- 17 039734
CCl4) для преобразования гидроксильной группы в хлорид. Удаление гидроксильных защитных групп (например, TBAF) и защитной группы азота (например, NH4OH) приводит к получению конечного соединения типа S10a.
Схема 11
На схеме 11 показан общий путь синтеза соединений, начиная с защиты свободной гидроксильной группы промежуточного соединения S7g подвижной защитной группой (например, PMBCl, K2CO3). Селективное удаление 2' и 5' силилокси защитных групп (например, TBAF), затем повторная защита устойчивыми защитными группами (например, BnBr, NaH) и удаление подвижных гидроксильных защитных групп в кислотных условиях (например, АсОН) дает промежуточное соединение S11a. Преобразование гидроксильной группы во фтор (например, DAST), затем удаление гидроксильных защитных групп (например, BBr3) и защитной группы азота (например, NH4OH) приводит к получению конечного соединения типа S11b.
Схема 12
На схеме 12 показан общий путь синтеза соединений, начиная с преобразования 5' гидроксильной группы в соответствующий йодид (например, (PhO)3PMeI), который затем обрабатывают в щелочных условиях (т.е. KOtBu) для осуществления реакции элиминирования, получая промежуточное соединение S12a. Окисление олефина S12a (например, DMDO) с последующей обработкой соответствующим нуклеофилом (например, TMSN3) в среде кислоты Льюиса (например, SnCl4) способом, подобным тому, который описан в J. Med. Chem. 2007, 50, 5463-5470, и удаление гидроксильных защитных групп (например, CsF) и защитной группы азота (например, NH4OH) приводит к получению конечного соединения типа S12b.
Схема 13
На схеме 13 показан общий путь синтеза соединений, начиная с окисления олефина S12a (например, DMDO) в присутствии соответствующего спирта HORa и удаления гидроксильных защитных групп (например, CsF). Удаление защитной группы азота (например, NH2Me) приводит к получению конечного соединения типа S13a.
Схема 14
На схеме 14 показан общий путь синтеза соединений, начиная с образования ксантата (например, PhOC(S)Cl, DMAP) с последующей реакцией деоксигенирования по Бартон-МакКомби (например, (TMS)3SiH, AIBN) с целью получения промежуточного соединения S14a. Удаление гидроксильных защитных групп (например, TBAF) и защитной группы азота (например, NH4OH) приводит к получению
- 18 039734
1) n-BuLi
[-CH2SiMe2CI]2 конечного соединения типа S14b.
Схема 15
ВпО 0Ас
S15a
1) К2СО3, МеОН
2) NIS, Bu4NI
3) ВпВг, Ад2О
SISb
2) Et3SiH BF3«Et2O
3) H2, Pd чернь
H0 ОН
S15C
На схеме 15 показан общий путь синтеза соединений, начиная с промежуточного соединения S15a, полученного способом, подобным тому, который описан в Biosci. Biotech. Biochem. 1993, 57, 1433-1438. Удаление ацетатных защитных групп в условиях гидролиза (например, K2CO3, МеОН), затем хемоселективное окисление (например, NIS, Bu4NI) и защита 2' гидроксильной группы (например, BnBr, Ag2O) дают промежуточное соединение S15b. Обмен литий-галоген (например, н-BuLi, [-CH2SiMe2Cl]2) с соответствующим нуклеиновым основанием S3b и добавление к лактону S15b, затем восстановление 1' гидроксильной группы в среде кислоты Льюиса (например, BF3-Et2O, Et3SiH) и удаление защитных групп (например, Н2, Pd чернь) приводит к получению конечного соединения типа S15c. Схема 16
NHBz
1) EDCI.HCI
Руг, TFA, DMSO VX
...................................—- N R1
2) СН2О, NaOH ΗΟ-Ά /
3) NaBH4 }—ι
TBS0 OTBS
SI 5a
1) DMTrCI, Et3N
2) TBSCI, Imid.
3) TsOH
1) Ph3P, CCI4
2) TBAF
3) NH4OH
S16b
HO OH
S16c
На схеме 16 показан общий путь синтеза соединений, начиная с преобразования 5' гидроксильной группы в альдегид в условиях окисления (например, EDCI-HCl, Pyr, ТФУ, ДМСО), затем конденсация соответствующего енолята с формальдегидом и восстановление (например, NaBH4) приводят к получению промежуточного соединения S16a. Последующая селективная защита гидроксильных групп ортогональными защитными группами (например, DMTrCl и TBSCl), затем удаление более подвижной защитной группы в кислотных условиях (например, TsOH) дают далее промежуточное соединение S16b. Реакцией Аппеля (например, Ph3P, CCl4) можно затем преобразовать гидроксильную группу в хлорид, и удаление гидроксильных защитных групп (например, TBAF) и защитной группы азота (например, NH4OH) приводит к получению конечного соединения типа S16c.
Схема 17
На схеме 17 показан общий путь синтеза соединений, начиная с защиты свободной гидроксильной группы промежуточного соединения S16b подвижной защитной группой (например, PMBCl, K2CO3). Селективное удаление 2', 3', и 5' силилокси защитных групп (например, TBAF), затем повторная защита устойчивыми защитными группами (например, BnBr, NaH) и удаление подвижных гидроксильных защитных групп в кислотных условиях (например, АсОН) дают промежуточное соединение S17a. Преобразование гидроксильной группы во фтор (например, DAST), затем удаление гидроксильных защитных групп (например, BBr3) и защитной группы азота (например, NH4OH) приводят к получению конечного соединения типа S17b.
- 19 039734
Схема 18
На схеме 18 показан общий путь синтеза соединений с помощью соответствующих реакций электрофильного галогенирования промежуточного соединения S18a с получением целевых соединений типа S18b (например, NCS), S18c (например, NIS), и S18d (например, Selectfluor).
Схема 19
На схеме 19 показан общий путь синтеза соединений, начиная с реакции поперечного связывания (например, Zn(CN)2, Pd(PtBu)3) с получением целевых соединений типа S19a. Соединение S19a затем может быть синтезировано с помощью реакции гидролиза нитрила (например, Н2О2, NH4OH, H2O) с получением соединения типа S19b.
Схема 20
Соногаширы
S18c реакция
НО
S20a
R = Н; TMS, Me, циклопропил, Ph
На схеме 20 показан общий путь синтеза соединений, начиная с реакции Соногаширы (например, CuI, PdCl2(PPh3)2) с получением целевых соединений типа S20a.
Схема 21
На схеме 21 показан общий путь синтеза соединений, начиная с реакции поперечного связывания
- 20 039734 (например, Pd(dppf)Cl2, Cs2CO3) с получением целевых соединений типа S21a. Схема 22
соединений, включающий синтез фосфорилированных путь синтеза
На схеме 22 показан общий аналогов типа S22b.
Схема 23
соединений, включающий синтез фосфорилированных
На схеме 23 показан общий путь синтеза аналогов типа S23b.
Схема 24
соединений, включающий синтез фосфорилированных
На схеме 24 показан общий путь синтеза аналогов типа S24b. Экспериментальная часть Промежуточное соединение 1b.
В раствор промежуточного соединения 1а (50 мг, 373 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре помещали N-йодсукцинимид (84 мг, 373 ммоль) в виде твердого вещества. Через 1,5 ч реакционную смесь разбавляли 1М раствором NaOH (10 мл) и полученную взвесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч твердые продукты собирали путем вакуумного фильтрования и сушили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 1b.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,89 (с, 1Н), 7,78 (шир-с, 1Н), 6,98 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 3,30 (шир-с, 1Н).
ГХ/МС: tR=1,21 мин, MS m/z=261,02 [M+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex 2,6 мк ХВ-С18 100А, 50x4,6 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 02,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,05 мин 100% ACN, 3,05-3,2 мин 100-2% ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tr=1,536 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
Промежуточное соединение 1d. (2S,3R,4R,5R)-2-(4-Аминопирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-7-ил)-3,4бис(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)тетрагидрофуран-2-ол
- 21 039734
К суспензии 7-йодпирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-4-амина 1b (6,84 г, 26,3 ммоль) и 1,2-бис(хлордиметилсилил)этана (5,66 г, 26,3 ммоль) в ТГФ (200 мл) при температуре -78°C в атмосфере аргона быстро добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексане, 34,4 мл, 86,0 ммоль). В процессе добавления внутреннюю температуру реакционной смеси повышали до -40,5°C, и реакционная смесь становилась прозрачным раствором коричневого цвета. Через 15 мин через канюлю быстро добавляли раствор (3R,4R,5R)-3,4бис(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)дигидрофуран-2(3H)-она (1с, приобретено у фирмы Carbosynth, 10 г, 23,9 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл), предварительно охлажденном до температуры -78°C. Через 1 ч реакционную смесь гасили уксусной кислотой (15 мл) и полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (800 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мл) и насыщенным солевым раствором (500 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали посредством хроматографии на колонке с SiO2 (колонка 220 г SiO2 Combiflash HP Gold Column, 0-100% этилацетат/гексан) с получением промежуточного соединения 1d.
ГХ/МС: tR=1,50 мин, MS m/z=553,34 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18 100А, 50x4,6 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 01,5 мин 2-100% ACN, 1,5-2,2 мин 100% ACN, 2,2-2,4 мин 100-2% ACN, 2,4-2,5 мин 2% ACN.
ВЭЖХ: tr=3,442 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
ТСХ: элюент: этилацетат, Rf=0,5 (УФ).
Промежуточное соединение 1е. 7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-бис(Бензилокси)-5-(бензилоксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-4-амин
В раствор промежуточного соединения 1d (4,74 г, 8,58 ммоль) и триэтилсилана (3,56 мл, 22,3 ммоль) в DCM (43 мл) медленно с помощью шприца при температуре 0°C в атмосфере аргона добавляли комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром (эфират трифторида бора) (1,59 мл, 12,9 ммоль). Спустя 2 ч реакционную смесь медленно разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали посредством хроматографии на колонке с SiO2 (24 г SiO2 Combiflash HP Gold Column, 0-100% этилацетат/гексан) с получением промежуточного соединения 1е.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,88 (с, 1Н), 7,37-7,22 (м, 15Н), 6,73 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 6,71 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,66 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,60 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 4,45 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 4,39 (дт, J=7,1, 3,6 Гц, 1Н), 4,25 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 4,14-4,10 (м, 1Н), 3,78 (дд, J=10,7, 3,4 Гц, 1Н), 3,65 (дд, J=10,7, 4,0 Гц, 1Н).
ГХ/МС: tR=2,01 мин, MS m/z=537,41 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18 100А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 0-1,5 мин 2-100% ACN, 1,5-2,2 мин 100% ACN, 2,2-2,4 мин 100-2% ACN, 2,4-2,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tR=3,596 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
ТСХ: элюент: этилацетат, Rf=0,3 (УФ).
Промежуточное соединение 1f. N-(7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-бис(Бензилокси)-5-(бензилоксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-4-ил)бензамид
- 22 039734
В раствор промежуточного соединения 1е (3,94 г, 7,34 ммоль) в пиридине (36,7 мл) медленно при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли бензоил хлорид (1,69 мл, 14,68 ммоль). Через 1 ч медленно добавляли дополнительное количество бензоил хлорида (1,69 мл, 14,68 ммоль). Спустя 19 ч медленно добавляли воду (20 мл), и реакционная смесь становилась слегка мутной. Затем медленно добавляли гидроксид аммония (~10 мл) до тех пор, пока реакционная смесь не становилась щелочной с рН 10. Через 1 ч с помощью капельной воронки добавляли по каплям воду (150 мл), и по мере добавления из реакционной смеси начинало медленно выпадать в осадок твердое вещество белого цвета. Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч и твердое вещество белого цвета собирали путем вакуумного фильтрования и сушили азеотропной отгонкой из толуола с получением промежуточного соединения 1f.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,23 (шир. с, 1Н), 7,62 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,38-7,21 (м, 18Н), 7,17 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 5,69 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,63-4,44 (м, 4Н), 4,43-4,39 (м, 1Н), 4,22 (т, J=4,5 Гц, 1Н), 4,15-4,10 (м, 1Н), 3,79 (дд, J=10,8, 3,2 Гц, 1Н), 3,65 (дд, J=10,7, 3,7 Гц, 1Н).
ГХ/МС: tR=1,91 мин, MS m/z=641,18 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18 100А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 0-1,5 мин 2-100% ACN, 1,5-2,2 мин 100% ACN, 2,2-2,4 мин 100-2% ACN, 2,4-2,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ТСХ: элюент: 50% этилацетат в гексане, Rf=0,6 (УФ).
Промежуточное соединение 1g. N-(7-((2S,3R,4S,5R)-3,4-Дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-1][1.2.4]триазин-4-ил)бензамид
К смеси промежуточного соединения 1f (4,39 г, 6,85 ммоль) и палладия на углероде (10 мас.%, 2,2 г) при комнатной температуре в атмосфере аргона последовательно добавляли этанол (68,5 мл) и муравьиную кислоту (51,7 мл, 1,37 моль). Спустя 3 д реакционную смесь фильтровали через слой из целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток азеотропно отгоняли с толуолом (3x20 мл) с получением промежуточного соединения 1g, которое напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,15 (с, 1Н), 7,67-7,40 (м, 5Н), 7,23 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 5,40 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 4,44 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 4,17 (т, J=5,1 Гц, 1Н), 4,03 (q, J=4,3 Гц, 1Н), 3,81 (дд, J=12,1, 3,5 Гц, 1Н), 3,71 (дд, J=12,0, 4,5 Гц, 1Н).
ГХ/МС: tR=1,04 мин, MS m/z=371,15 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18 100А, 50x4,6 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 01,5 мин 2-100% ACN, 1,5-2,2 мин 100% ACN, 2,2-2,4 мин 100-2% ACN, 2,4-2,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tR=2,055 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин.
2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
Промежуточное соединение 1h. N-(7-((2S,3R,4S,5R)-5-((бис(4-Метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-f] [ 1.2.4]триазин-4-ил)бензамид
- 23 039734
В раствор промежуточного соединения 1g (2,44 г, 6,59 ммоль) в пиридине (32,5 мл) при комнатной температуре одной порцией в виде твердого вещества добавляли 4,4'-диметокситритил хлорид (2,23 г, 6,59 ммоль). Спустя 5,5 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и полученную смесь промывали насыщенным солевым раствором (3x200 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и сырой остаток очищали посредством хроматографии на колонке с SiO2 (80 г SiO2 Combiflash HP Gold Column, 0-100% этилацетат/гексан) с получением промежуточного соединения 1h.
ГХ/МС: tR=1,68 мин, MS m/z=673,22 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18 100А, 50x4,6 м.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 01,5 мин 2-100% ACN, 1,5-2,2 мин 100% ACN, 2,2-2,4 мин 100-2% ACN, 2,4-2,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tR=4,270 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
ТСХ: элюент: 50% этилацетат в гексане, Rf=0,15 (УФ).
Промежуточное соединение 1i. N-(7-((2S,3S,4R,5R)-5-((бис(4-Метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-3,4-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-4-ил)бензамид
1h
Ii
В раствор промежуточного соединения 1h (1,84 г, 2,74 ммоль) и имидазола (2,23 г, 32,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (28,2 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутилдиметилсилил хлорид (2,47 г, 16,4 ммоль). Спустя 17 ч в реакционную смесь медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (500 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (500 мл) и органический слой промывали насыщенным солевым раствором (2x400 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали посредством хроматографии на колонке с SiO2 (80 г SiO2 Combiflash HP Gold Column, 0-100% этилацетат/гексан) с получением промежуточного соединения 1i.
ГХ/МС: tR=3,43 мин, MS m/z=901,37 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18 100А, 50x4,6 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 02,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,55 мин 100% ACN, 3,55-4,2 мин 100-2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tR=5,724 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
ТСХ: элюент: 50% этилацетат в гексане, Rf=0,75 (УФ).
Промежуточное соединение 1j. N-(7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-бис(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-£][1.2.4]триазин-4-ил)бензамид
- 24 039734
В раствор промежуточного соединения 1i (2,41 г, 2,67 ммоль) в дихлорметане (22,3 мл) при температуре 0°C медленно добавляли раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (509 мг, 2,67 ммоль) в метаноле (3,7 мл). Через 1,5 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната (100 мл) и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали посредством хроматографии на колонке с SiO2 (120 г SiO2 Combiflash HP Gold Column, 0-100% этилацетат/гексан) с получением промежуточного соединения 1j.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,72 (шир-с, 1Н), 8,16 (шир-т, J=7,1 Гц, 2Н), 8,07 (шир-т, J=7,7 Гц, 3H), 7,49-7,43 (м, 1Н), 5,75 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,28 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1Н), 4,81 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 4,70-4,63 (м, 1Н), 4,44 (д, j=12,3 Гц, 1Н), 4,24 (д, J=12,4 Гц, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 1,30 (с, 9Н), 0,65 (с, 3H), 0,64 (с, 3H), 0,41 (с, 3H), 0,00 (с, 3H).
ГХ/МС: tR=2,66 мин, MS m/z=599,19 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18 100А, 50x4,6 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 02,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,05 мин 100% ACN, 3,05-3,2 мин 100-2% ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tR=5,622 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
ТСХ: элюент: 50% этилацетат в гексане, Rf=0,55 (УФ).
Промежуточное соединение 1k. N-(7-((2S,3S,4R,5S)-3,4-бис(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5(йодметил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-4-ил)бензамид
NHBz NHBz
Υ%^Ν /vS но^ о (Ph0)3PMel ι-\ ο VZ γ / дмф γ Ύ
TBsd 6tbs tbsO 6tbs
1j 1k
К раствору метилтрифеноксифосфония йодида (0,99 г, 2,19 ммоль) в ДМФ (9,9 мл) при комнатной температуре добавляли промежуточное соединение 1j (1,19 г, 1,99 ммоль). Через 3 ч добавляли дополнительное количество йодида метилтрифеноксифосфония (0,99 г, 2,19 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали посредством хроматографии на колонке с SiO2 (колонка 80 г SiO2 Combiflash HP Gold Column, 0-100% этилацетат/гексан) с получением промежуточного соединения 1k.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,21 (шир. с, 1Н), 7,61 (шир. т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,53 (шир. т, J=7,5 Гц, 3H), 7,05 (шир. с, 1Н), 5,44 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 4,52 (т, J=4,3 Гц, 1Н), 4,08-3,99 (м, 2Н), 3,55 (дд, J=10,7, 5,2 Гц, 1Н), 3,38 (дд, J=10,7, 5,0 Гц, 1Н), 0,93 (с, 9H), 0,85 (с, 9Н), 0,16 (с, 3H), 0,11 (с, 3H), -0,01 (с, 3H), -0,11 (с, 1Н).
ГХ/МС: tR=3,06 мин, MS m/z=709,16 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18 100А, 50x4,6 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 02,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,05 мин 100% ACN, 3,05-3,2 мин 100-2% ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tR=5,837 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
ТСХ: элюент: 20% этилацетат в гексане, Rf=0,45 (УФ).
Промежуточное соединение 1l. N-(7-((2S,3S,4S)-3,4-бис(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5метилентетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-4-ил)бензамид
- 25 039734
В раствор промежуточного соединения 1k (1,77 г, 2,5 ммоль) в пиридине (25 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутоксид калия (700 мг, 6,24 ммоль). Спустя 2 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органический слой затем промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали посредством хроматографии на колонке с SiO2 (40 г SiO2 Combiflash HP Gold Column, 0-100% этилацетат/гексан) с получением промежуточного соединения 1l.
ГХ/МС: tR=2,87 мин, MS m/z=581,37 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18 100А, 50x4,6 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты.
Градиент: 0-2,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,05 мин 100% ACN, 3,05-3,2 мин 100-2% ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tR=5,750 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
ТСХ: элюент: 50% этилацетат в гексане, Rf=0,20 (УФ).
Промежуточное соединение 1m. N-(7-((2S,3S,4S)-3,4-бис(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-1][1.2.4]триазин-4-ил)бензамид
В раствор промежуточного соединения 11 (560 мг, 0,964 ммоль) в ацетоне (4,82 мл) при температуре 0°C добавляли DMDO (0,07М раствор в ацетоне, 13,8 мл, 0,964 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили азеотропной отгонкой с толуолом (2x1 мл) с получением 1m, который сразу же использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ГХ/МС: tR=2,57 мин, MS m/z=615, 14 [M+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18 100А, 50x4,6 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты.
Градиент: 0-2,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,05 мин 100% ACN, 3,05-3,2 мин 100-2% ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
Промежуточное соединение 1n. N-(7-((2S,3S,4S)-3,4-бис(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5-циано-5((триметилсилилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-f] [ 1.2.4]триазин-4-ил)бензамид
К раствору сырого промежуточного соединения 1m (~592 мг, ~ 0,964 ммоль) и триметилсилил цианида (640 мкл, 4,80 ммоль) в дихлорметане (19,2 мл) при температуре 0°C в атмосфере аргона добавляли бромид индия (III) (681 мг, 1,92 ммоль). Через 4,5 ч реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (6 мл) и давали нагреться до комнатной температуры. Полученную смесь распределяли между дихлорметаном (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20
- 26 039734 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 1n (смесь диастереомеров 1:1) (710 мг), который напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ГХ/МС: первый элюирующийся изомер tr=2,91 мин, MS m/z=696,28.
[М+1], второй элюирующийся изомер tR=3,02 мин, MS m/z=696,19 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18 100А, 50x4,6 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 02,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,05 мин 100% ACN, 3,05-3,2 мин 100-2% ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
Промежуточное соединение 1o. N-(7-((2S,3R,4S)-5-Циано-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-f] [ 1.2.4]триазин-4-ил)бензамид
NHBz NHBz
TBSO OTBS НО ОН
In Ιο
К раствору сырого промежуточного соединения 1n (668,23 мг, 0,96 ммоль) в ДМФ (9,6 мл) при комнатной температуре добавляли фторид цезия (729 мг, 4,8 ммоль). Спустя 5 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором (100 мл) и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 1o (смесь диастереомеров 1:1), который напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ГХ/МС: первый элюирующийся изомер tR=1,31 мин, MS m/z=396,19 [М+1], второй элюирующийся изомер tR=1,32 мин, MS m/z=396,19 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18 100А, 50x4,6 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 02,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,05 мин 100% ACN, 3,05-3,2 мин 100-2% ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
Пример 1. (2R,3S,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил
НО ОН НО ОН
Ιο 1
К раствору сырого промежуточного соединения 1о в метаноле (1 мл) при комнатной температуре добавляли метиламин (40% в воде, 0,3 мл). Спустя 2,5 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и сразу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Phenominex Luna, 5 мкм, С18 100А, колонка 100x30 мм, градиент 5-15% ацетонитрил/вода, 25 мин). Фракции, содержащие желаемый продукт, и 4' аномер объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Затем 4' аномеры разделяли с помощью препаративной с помощью препаративной ВЭЖХ (Phenominex Luna, 5 мкм, С18 100А, колонка 100x30 мм, градиент 5-15% ацетонитрил/вода, 25 мин). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и лиофилизовали с получением соединения по примеру 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,79 (с, 1Н), 6,85 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 5,45 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 4,59 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 4,40 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 3,88 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 3, 80 (д, J=12,0 Гц, 1Н).
ГХ/МС: tR=0,29 мин, MS m/z=292,16 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18 100А, 50x4,6 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 01,5 мин 2-100% ACN, 1,5-2,2 мин 100% ACN, 2,2-2,4 мин 100-2% ACN, 2,4-2,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
- 27 039734
ВЭЖХ: tR=0,377 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин; ВЭЖХ: tR=6,643 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Luna 5 мкм С18(2) 110А, 250x4,6 мм; растворители: ацетонитрил, вода; градиент: 5-15% ACN в течение 10 мин при 2 мл/мин.
Промежуточное соединение 2b. N-(7-((2S,3R,4R,5R)-3-Фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло [ 1.2-f] [ 1.2.4]триазин-4-ил)бензамид
NH2 NHBz тал BzCI, TMSCI, таА
У I N ------------- \ / N
АС Руг
НО F нб F
2а 2Ь
В продутую N2 колбу добавляли промежуточное соединение 2а, (2R,3R,4R,5S)-5-(4аминопирроло[1.2-1^[1.2.4]триазин-7-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ол (полученный в соответствии с WO 2012037038 A1, 1,20 г, 4,01 ммоль) (сушили путем совместного упаривания с пиридином 3 раза), затем растворяли в пиридине (18 мл). При температуре 0°C одной порцией добавляли хлортриметилсилан (1,54 мл, 13,13 ммоль), и полученную смесь перемешивали в атмосфере N2 в течение 1 ч. Добавляли по каплям бензоил хлорид (675 мкл, 5,82 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Для расходования оставшегося исходного вещества добавляли дополнительное количество бензоил хлорида (100 мкл). Наблюдалась смесь моно- и бис-Bz защищенных продуктов. Реакционную смесь гасили H2O (5 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем одной порцией добавляли концентрированный НН4ОН(водн_) (8 мл) и оставляли перемешиваться в течение 15 мин, в это время бис-Bz продукт преобразовывался в желаемый продукт. Растворители удаляли при пониженном давлении и затем остаток упаривали вместе с СН3ОН. Промежуточное соединение 2b выделяли после очистки выделяли после очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент элюентов 50-100% EtOAc в гексане.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,26-7,91 (м, 2Н), 7,88-7,79 (м, 1Н), 7,61 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,56-7,36 (м, 2Н), 7,37-7,24 (м, 1Н), 7,10 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 5,53 (д, J=23,4 Гц, 1Н), 5,45 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 5,16-4,91 (м, 1Н), 4,86 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 4,21-4,04 (м, 1Н), 3,82 (дд, J=8,0, 3,9 Гц, 1Н), 3,71 (ддд, J=12,3, 5,6, 2,6 Гц, 1Н), 3,52 (ддд, J=12,2, 5,7, 4,5 Гц, 1Н).
19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-Й6) δ-196,33 (дт, J=55,1, 22,5 Гц).
ГХ/МС: tR=0,77 мин, MS m/z=373,14 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100А, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN.
Промежуточное соединение 2с. N-(7-((2S,3R,4R,5R)-5-((бис(4-Метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-3-фтор-4-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-1][1.2.4]триазин-4-ил)бензамид
Промежуточное соединение 2b (1,3 г, 3,49 ммоль) сушили путем совместного упаривания с пиридином. Высушенное вещество затем растворяли в пиридине (15 мл) в атмосфере N2. При комнатной температуре одной порцией добавляли 4,4'-диметокситритил хлорид (1,71 г, 5,0 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Добавляли этанол (2 мл), и полученный раствор перемешивали в течение 5 мин. Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент элюентов 0-100% EtOAc в гексане, с получением промежуточного соединения 2с.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,28-8,02 (м, 2Н), 7,61 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,51 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,36 (ддт, J=6,0, 4,7, 2,0 Гц, 2Н), 7,31-7,04 (м, 7Н), 6,90-6,73 (м, 4Н), 5,62 (д, J=24,4 Гц, 1Н), 5,49 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 5,27-5,01 (м, 1Н), 4,32-4,13 (м, 1Н), 4,06-3,95 (м, 1Н), 3,69 (с, 4Н), 3,28 (с, 3H), 3,12 (дд, J=10,4, 5,2 Гц, 1Н).
19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-Й6) δ-195,58 (дт, J=52,1, 24,7 Гц).
- 28 039734
ГХ/МС: tR=1,37 мин, MS m/z=675,29 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100А, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN.
Промежуточное соединение 2d. N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-фтор-5(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-f][1.2.41триазин-4-ил)бензамид
NHBz NHBz
1· TBSCl, Imid, дмф ^V^N
DMTrO^^OyT^^ 2. TsOH, МеОН, CHCI3
HO F TBSO F
2c 2d
В раствор промежуточного соединения 2с (1,47 г, 2,18 ммоль) в ДМФ (8 мл), приготовленного в атмосфере N2, добавляли имидазол (251 мг, 3,70 ммоль), затем трет-бутилхлордиметилсилан (492 мг, 3,27 ммоль). Раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор разбавляли Н2О (5 мл) и затем растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между EtOAc и Н2О. Слои разделяли и затем органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором. Органические продукты сушили над Na2SO4, который удаляли путем фильтрования, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество использовали на следующей стадии как таковое.
Сырое вещество растворяли в CHCl3 (15 мл) и охлаждали до температуры 0°C. К смеси добавляли по каплям гидрат п-толуолсульфоновую кислоту (414 мг, 2,18 ммоль), растворенную в СН3ОН (6 мл) и оставляли перемешиваться в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили насыщ. NaHCO3(водн.). Органические продукты промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент элюентов 0-50% EtOAc в гексане, с получением промежуточного соединения 2d.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,21-7,98 (м, 2Н), 7,51 (дт, J=39,9, 7,5 Гц, 3H), 7,12-6,86 (м, 2Н), 5,48 (д, J=21,9 Гц, 1Н), 5,07 (дт, J=54,6, 3,8 Гц, 1Н), 4,86 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 4,28 (ддд, J=17,8, 7,1, 4,4 Гц, 1Н), 3,83-3,72 (м, 1Н), 3,63 (ддд, J=12,1, 5,2, 3,0 Гц, 1Н), 3,43 (ддд, J=12,1, 6,0, 4,2 Гц, 1Н), 0,80 (с, 9Н), 0,01 (с, 3H), 0,00 (с, 3H).
19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-de) δ-198,05 (дт, J=54,2, 19,8 Гц).
ГХ/МС: tR=1,35 мин, MS m/z=487,24 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100А, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN.
Промежуточное соединение 2е. N-(7-((2S,3S,4R)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-фтор-5,5бис(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-1][1.2.4]триазин-4-ил)бензамид
К раствору промежуточного соединения 2d (856 мг, 1,7 5 ммоль) в толуоле (4 мл) и ДМСО (6 мл), приготовленному в атмосфере N2, добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCI) (504 мг, 2,63 ммоль). К этой смеси добавляли пиридин (150 мкл) и ТФУ (70 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли дополнительное количество EDCI (100 мг) и пиридин (100 мкл) и смесь перемешивали еще 45 мин. Реакционную смесь гасили Н2О (10 мл) и CH2Cl2 (10 мл). Органические продукты промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением сырого альдегида, который использовали как таковой на следующей стадии.
Сырой альдегид растворяли в диоксане (5 мл) и добавляли 37% формальдегид(водн.) (925 мкл), затем 2н. NaOH(водн.) (925 мкл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь гасили АсОН, разбавляли EtOAc и промывали Н2О. Органические продукты сушили над Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением сырого альдольного продукта, который использовали как таковой на следующей стадии.
В атмосфере N2 сырой альдольный продукт растворяли в EtOH (9 мл) и охлаждали до температуры
- 29 039734
0°C. Одной порцией добавляли NaBH4 (80 мг, 2,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение мин. Реакционную смесь гасили АсОН, разбавляли CH2Cl2 и промывали раствором 1:1 воды и насыщ.
NaHCO3(BOДH.). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент элюирования от 0 до 100% EtOAc в гексане, с получением промежуточного соединения 2е.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,20-7,99 (м, 2Н), 7,51 (дт, J=39,5, 7,5 Гц, 3H), 7,15-6,93 (м, 2Н), 5,50 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 5,24 (дт, J=54,2, 5,4 Гц, 1Н), 4,78 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 4,48 (дд, J=10,7, 4,8 Гц, 1Н), 4,34 (дд, J=6,7, 4,9 Гц, 1Н), 3,62 (дд, J=11,9, 4,9 Гц, 1Н), 3,55-3,35 (м, 3H), 0,82 (с, 9Н), 0,07 (с, 3H), -0,09 (с, 3H).
19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-66) δ-200,37 (д, J=51,1 Гц).
ГХ/МС: tR=1,25 мин, MS m/z=511,21 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100А, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN.
Промежуточное соединение 2f N-(7-((2S,3S,4R,5R)-5-((бис(4-Метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-3-фтортетрагидрофуран2-ил)пирроло[1.2-1][1.2.4]триазин-4-ил)бензамид
Промежуточное соединение 2е (370 мг, 0,717 ммоль) в атмосфере N2 растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и TEA (200 мкл) и затем охлаждали до температуры 0°C. Одной порцией добавляли 4,4'-диметокситритил хлорид (0,364 г, 1,07 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Добавляли СН3ОН (2 мл) и раствор разбавляли CH2Cl2 и насыщ. NaHCO3(BOдH.). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент элюентов 5-100% EtOAc в гексане с получением сырого продукта в виде смеси бис-DMTr и 4'β продуктов. Эту смесь использовали дальше без дополнительной очистки.
В атмосфере N2 к сырому продукту (574 мг, смесь) в ДМФ (3 мл) добавляли имидазол (143 мг, 2,10 ммоль), затем трет-бутилхлордиметилсилан (158 мг, 1,05 ммоль). Раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор разбавляли СН3ОН (1 мл) и EtOAc. Органические продукты промывали Н2О и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент элюентов 0-50% EtOAc в гексане, с получением промежуточного соединения 2f, которое содержит немного бис-DMTr продукта.
ГХ/МС: tR=2,25 мин, MS m/z=933,52 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100А, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,5 мин 2-100% ACN, 1,5-2,8 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3 мин 2% ACN.
Промежуточное соединение 2g. N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-3-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-f] [ 1.2.4]триазин-4-ил)бензамид.
Промежуточное соединение 2f растворяли в CHCl3 (5 мл) и охлаждали до температуры 0°C. К смеси добавляли по каплям гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (90 мг, 0,474 ммоль), растворенный в СН3ОН (4 мл), и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 5 мин. Реакционную смесь гасили насыщ. NaHCO3(BOдH.). Органические продукты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью
- 30 039734 хроматографии на силикагеле, используя градиент элюентов 0-40% EtOAc в гексане, с получением промежуточного соединения 2g.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09-7,88 (м, 2Н), 7,48 (дт, J=35,4, 7,4 Гц, 3H), 7,30 (д, J=4,6 Гц, 1Н),
6,88 (с, 1Н), 5,69 (дд, J=18,8, 4,2 Гц, 1Н), 5,05 (дт, J=54,6, 4,7 Гц, 1Н), 4,62 (дд, J=14,9, 5,1 Гц, 1Н), 3,913,64 (м, 3H), 0,92-0,70 (м, 18Н), 0,13-0,04 (м, 6Н), 0,01 (м, 6Н).
19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -196 (м).
ГХ/МС: tR=2,61 мин, MS m/z=631,43 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100А, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,5 мин 2-100% ACN, 1,5-2,8 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3 мин 2% ACN.
Промежуточное соединение 2h. N-(7-((2S,3S,4R,5R)-5-((Е)-2-Бромвинил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2f] [ 1.2.4]триазин-4-ил)бензамид
NHBz дмсо То| EDC| NHBz
Tn руг>тфу________ТТ%
TBSO 2. бромметил трифенил TBSO—\ q T“NV
Д / фосфоний бромид, у у N
НО—* \—/ ΚΟίΒυ,ΤΓΦ /
TBSO F вг TBSd p
2g 2h
К раствору промежуточного соединения 2g (228 мг, 0,361 ммоль) в толуоле (0,75 мл) и ДМСО (0,15 мл) в атмосфере N2 добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCI) (208 мг, 1,08 ммоль). К этой смеси добавляли пиридин (30 мкл) и ТФУ (15 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали Н2О, затем насыщенным солевым раствором. Органические продукты сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением сырого альдегида. Этот продукт использовали как таковой без дополнительной очистки.
К суспензии бромида бромметилтрифенилфосфония (314 мг, 0,72 ммоль) в ТГФ (4 мл) при температуре -40°C добавляли KOtBu (1,0 M в ТГФ, 1,08 мл, 1,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч в атмосфере N2. Сырой альдегид растворяли в ТГФ (4 мл) и добавляли по каплям. Реакционную смесь убирали с холодной бани и давали нагреться до температуры 10°C в течение 1 ч. Реакционную смесь опять охлаждали до температуры -40°C и реакционную смесь гасили насыщ. NH4Cl(водн.). Слои разделяли и органические продукты сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием элюента из 0-50% EtOAc в гексане с получением промежуточного соединения 2h.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,08-7,85 (м, 2Н), 7,62-7,36 (м, 2Н), 7,34-7,01 (м, 3H), 6,92 (с, 1Н), 6,606,45 (м, 1Н), 6,35 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,61 (д, J=25,1 Гц, 1Н), 4,82 (дд, J=56,3, 4,9 Гц, 1Н), 4,69-4,46 (м, 1Н), 3,97 (д, J=11,4 Гц, 1Н), 3,53 (д, J=11,4 Гц, 1Н), 0,84 (д, J=3,9 Гц, 18Н), 0,13-0,10 (м, 12Н).
19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -190,60 (м).
ГХ/МС: tR=2,10 мин, MS m/z=705,54/707,29 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100А, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,5 мин 2-100% ACN, 1,5-2,8 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3 мин 2% ACN.
Промежуточное соединение 2i. N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5-((третбутилдиметилсилилокси)метил)-5-этинил-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-Г ][1.2.4]триазин-4ил)бензамид
Промежуточное соединение 2h (204 мг, 0,289 ммоль) в атмосфере N2 растворяли в ТГФ (8 мл) и охлаждали до температуры -40°C. Медленно добавляли KOtBu (1,0 M в ТГФ, 1,08 мл, 1,08 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 мин и гасили насыщ. NH4Cl(водн.). Раствор разбавляли EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором. Органические продукты сушили над Na2SO4,
- 31 039734 фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент элюентов 0-50% EtOAc в гексане, с получением промежуточного соединения 2i.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12-7,88 (м, 2Н), 7,51 (дт, J=36,5, 7,5 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 5,79 (д, J=22,1 Гц, 1Н), 5,02 (ддд, J=55,3, 5,1, 3,2 Гц, 1Н), 4,56 (дд, J=18,1, 5,1 Гц, 1Н), 3,91 (д, J=11,3 Гц, 1Н), 3,83-3,62 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 0,90 (дд, J=25,3, 1,6 Гц, 18Н), 0,20-0,08 (м, 12Н).
19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ-193,10 (шир. с).
ГХ/МС: tR=1,88 мин, MS m/z=625,24 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100А, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,5 мин 2-100% ACN, 1,5-2,8 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3 мин 2% ACN.
Промежуточное соединение 2j. N-(7-((2S,3R,4R,5R)-5-Этинил-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-4-ил)бензамид
В раствор промежуточного соединения 2i (152 мг, 0,243 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли TBAF (1,0М в ТГФ, 700 мкл, 0,700 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент элюентов 40-100% EtOAc в гексане, с получением промежуточного соединения 2j.
ГХ/МС: tR=0,88 мин, MS m/z=397,16 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100А, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,5 мин 2-100% ACN, 1,5-2,8 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3 мин 2% ACN.
Пример 2. (2R,3R,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-7-ил)-2-этинил-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3 -ол
В раствор промежуточного соединения 2j (71 мг, 0,179 ммоль) в СН3ОН (2 мл) добавляли конц. NH4OH(водн.) (0,7 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент элюентов 0%-20% СН3ОН в CH2Cl2, затем с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиент элюентов 0-20% ACN в Н2О, с получением соединения по примеру 2.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,77 (с, 1Н), 6,90-6,70 (м, 2Н), 5,62 (дд, J=25,5, 2,6 Гц, 1Н), 5,18 (ддд, J=56,0, 5,4, 2,7 Гц, 1Н), 4,57 (дд, J=20,5, 5,4 Гц, 1Н), 3,93-3,59 (м, 2Н), 3,02 (д, J=0,7 Гц, 1Н).
19F ЯМР (376 МГц, CD3OD) δ-193,76 (ддд, J=56,0, 25,5, 20,4 Гц).
ГХ/МС: tR=0,45 мин, MS m/z=293,13 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100А, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN.
ВЭЖХ: tR=3,112 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100.
Column: Phenomenex Kinetex C18, 2,6 мкм, 100А, 4,6x100 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ.
Градиент: 0-8,0 мин 2-98% ACN при 1,5 мл/мин.
Промежуточное соединение 3a. N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5-((третбутилдиметилсилилокси)метил)-3-фтор-5-формилтетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-1][1.2.4]триазин-4- 32 039734 ил)бензамид
В раствор промежуточного соединения 2g (1,13 г, 1,7 9 ммоль) в ДМСО (1 мл) и толуоле (10 мл), приготовленному в атмосфере N2, добавляли EDCI-HCl (1,02 г, 5,36 ммоль) и пиридин (149 мкл, 1,92 ммоль). Добавляли по каплям ТФУ (74 мкл, 0,97 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь проверяли с помощью ГХ/МС. Наблюдался один пик со временем удерживания аналогичным исходным веществам, но с М+1 пиком, равным ожидаемому для продукта. Добавляли еще 50 мкл пиридина и реакционную смесь перемешивали дополнительно 15 мин. Никаких изменений по данным ГХ/МС. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и гасили смесью 1:1 насыщ. NaHCO3(водн.) и Н2О. Смесь распределяли между EtOAc и еще Н2О. Органический слой отделяли и промывали Н2О, насыщенным солевым раствором и затем сушили над Na2SO4. Осушитель удаляли путем вакуумного фильтрования и фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали CH2Cl2, концентрировали и полученное вещество помещали в высокий вакуум на 1 ч. Продукт, промежуточное соединение 3 a, использовали как таковой на следующей стадии.
ГХ/МС: tR=1,90 мин, MS m/z=629,46 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100А, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,5 мин 2-100% ACN, 1,5-2,8 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3 мин 2% ACN.
Промежуточное соединение 3b. N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5-((третбутилдиметилсилилокси)метил)-3-фтор-5-((Е)-(гидроксиимино)метил)тетрагидрофуран-2ил)пирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-4-ил)бензамид
В раствор промежуточного соединения 3a (сырой продукт с предыдущей стадии, предположительно 1,79 ммоль) в пиридине (11 мл), приготовленного в атмосфере N2, одной порцией при комнатной температуре добавляли HONH2-HC1. Реакционную смесь 5 мин спустя контролировали с помощью ГХ/МС; исходное вещество было израсходовано. Реакционную смесь опять проверяли 25 мин спустя. Никаких изменений по сравнению с первоначальным моментом не было. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между EtOAc и H2O. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали, помещали в CH2Cl2, опять концентрировали и остаток помещали в высокий вакуум. Продукт, промежуточное соединение 3b, использовали как таковой на следующей стадии.
ГХ/МС: tR=1,83 мин, MS m/z=644,55 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100А, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,5 мин 2-100% ACN, 1,5-2,8 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3 мин 2% ACN.
Промежуточное соединение 3c. N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5-((третбутилдиметилсилилокси)метил)-5-циано-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-4ил)бензамид
В раствор промежуточного соединения 3b (сырой продукт с предыдущей стадии, предположительно 1,79 ммоль) в ACN (16 мл) одной порцией добавляли CDI (436 мг, 2,69 ммоль). Реакцию проводили в атмосфере N2. Через 20 мин реакционную смесь контролировали с помощью ГХ/МС. Пики с массой исходного материала и продукт были едва разделены по времени. Реакционную смесь проверяли 1,5 ч спу
- 33 039734 стя. УФ-пик, соответствующий исходному материалу, почти пропадал, а интенсивность массового пика была уменьшена. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и гасили смесью 1:1 насыщ. NaHCO3(BOдH.) и Н2О. Слои разделяли, водный слой опять экстрагировали CH2Cl2, и объединенные органический слои экстрагировали смесью 1: 1 насыщенного солевого раствора и Н2О, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и промежуточное соединение 3 c выделяли с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с использованием следующего градиента элюентов: 0% EtOAc в гексане, повышая к 20% EtOAc в гексане, пауза при 20% EtOAc в гексане, и затем повышая к 40% EtOAc в гексане.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,31 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,65 (т, J=8 Гц, 1Н), 7,54 (т, J=8 Гц, 1Н), 7,15 (д, 4 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 5,82 (д, J=24 Гц, 1Н), 5,51 (ддд, J=52, 4,8, 2,8 Гц, 1Н), 4,70 (дд, J=18,4, 4,4 Гц, 1Н), 3,94 (дд, J=53,2, 11,2 Гц, 2Н), 0,93 (с, 9Н), 0,84 (с, 9Н), 0,17 (с, 3H), 0,16 (с, 3H), 0, 05 (с, 3H), 0,01 (с, 3H).
19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ-194,658 (дт, J=53, 21,4 Гц).
ГХ/МС: tR=1,84 мин, MS m/z=626,60 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100А, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,5 мин 2-100% ACN, 1,5-2,8 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100%-2% ACN, 2,85-3 мин 2% ACN.
Промежуточное соединение 3d. (2R,3R,4S,5S)-5-(4-Аминопирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-7-ил)-3(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-2карбонитрил
Зс 3d
В раствор промежуточного соединения 3c (770 мг, 1,2 3 ммоль) в МеОН (11,2 мл), охлажденного на бане с ледяной водой, добавляли концентрированный NH4OH(вOдH.) (3,74 мл). Охлаждающую баню удаляли и образовавшийся гетерогенный раствор перемешивали в течение ночи. На следующий день реакция завершалась не полностью, как определялось данными ГХ/МС. Добавляли дополнительное количество концентрированного NH4OH(BOдH.) (4 мл) и 2-МеТГФ (12 мл). Реакционная смесь становилась гомогенной, но через 20 мин не наблюдалось дальнейшего прогресса реакции. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в ТГФ (15 мл). К этой смеси добавляли концентрированный NH4OH(вOдH.) (5 мл) и достаточное количество МеОН (1,9 мл), чтобы сделать раствор гомогенным и монофазным. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакция почти завершалась (оставалось примерно 5% исходного вещества). Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и Н2О. Слои разделяли, водный слой разбавляли насыщенным раствором NaHCO3(BOдH.) и экстрагировали CH2C12. Водный слой нейтрализовали с помощью 2н. HCl и затем экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, который удаляли путем фильтрования. Фильтрат концентрировали и промежуточное соединение 3d выделяли из остатка с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с использованием следующего градиента элюентов: 0% EtOAc в гексане, повышая к 50% EtOAc в гексане, пауза при 50% EtOAc в гексане, и затем повышая к 100% EtOAc в гексане.
ГХ/МС: tR=1,59 мин, MS m/z=522,47 [M+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100А, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,8 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN.
Пример 3. (2R,3R,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[1.2-f][1.2.4]триαзин-7-ил)-4-фтор-3-гидрокси-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил
В раствор промежуточного соединения 3d (100 мг, 0,191 ммоль) в ТГФ (2 мл) в полипропиленовой пробирке в атмосфере N2 при температуре 0°C добавляли 70% HF-пиридин в пиридине (60 мкл, 0,478 ммоль). Через 20 мин проверяли реакционную смесь; реакция не протекала, поэтому добавляли дополни
- 34 039734 тельное количество 70% HF-пиридина в пиридине (150 мкл) и охлаждающую баню удаляли. Через 1 ч и 50 м добавляли дополнительное количество 70% HF-пиридин в пиридине (150 мкл). Спустя еще 2 ч добавляли дополнительное количество 70% HF-пиридина в пиридине (300 мкл). Спустя еще 2 ч и 15 мин добавляли дополнительное количество 70% HF-пиридина в пиридине (1 мл). Реакционная смесь становилась прозрачной и гомогенной при последнем добавлении 70% HF-пиридина в пиридине. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакция завершалась на следующий день. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и гасили Н2О и небольшим количеством насыщенного раствора NαHCO3(водн.). Смесь концентрировали и остаток помещали в ДМСО. Оставшееся нерастворимое вещество удаляли путем фильтрования и фильтрат частично очищали с помощью ВЭЖХ. Выделенное вещество растворяли в ДМФ и очищали с помощью ВЭЖХ. Соединение по примеру 3 выделяли с 0,5% в виде соли с ТФУ.
1H ЯМР (400 МГц, ДМФ-d7) δ 7,92 (с, 1Н), 6,99 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 6,64 (д, J=6 Гц, 1Н), 5,92 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 5,83 (дд, J=25,2, 2 Гц, 1Н), 5,40 (ддд, J=54,8, 4,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,75 (дт, J=22, 5,2 Гц, 1Н), 4,02 (дд, J=12, 6,4 Гц, 1Н), 3,87 (дд, J=12, 6,4 Гц, 1Н).
19F ЯМР (376 МГц, ДМФ-d7) δ-74,92 (с), -193,726 (дт, J=54,5, 23,3 Гц).
ГХ/МС: tR=0,56 мин, MS m/z=294,10 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100А, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,8 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN.
ВЭЖХ: tR=3,220 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Phenomenex Kinetex C18, 2,6 мкм, 100А, 4,6x100 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ.
Градиент: 0-8,0 мин 2-98% ACN при 1,5 мл/мин.
Промежуточное соединение 4b. (3aR,5R,6aS)-5-((R)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2,2диметилдигидрофуро[3,2-d][1,3]диоксол-6(3aH)-он.
4а 4Ь
В 10-литровую 4-горлую круглодонную колбу помещали раствор промежуточного соединения 4а, (3aR,5S,6S,6aR)-5-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,2-d][1,3]диоксол6-ола, (500 г, 1,90 моль) в смеси дихлорметан/вода (2,7 л/2,3 л) при комнатной температуре. К нему добавляли карбонат натрия (290 г, 3,42 моль). Затем добавляли карбонат калия (451 г, 3,24 моль). Затем добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидиноокси (TEMPO, 15,2 г, 96,31 ммоль). К смеси добавляли бромид тетрабутиламмония (31 г, 95,20 ммоль). К ней порциями при температуре 35°C добавляли N-бромсукцинимид (514 г, 2,86 моль). Полученный раствор оставляли взаимодействовать при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный раствор экстрагировали 2x1 л дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 1x1,5 л воды. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Это давало (сырое) промежуточное соединение 4b.
Промежуточное соединение 4с. (3αR,5S,6R,6αR)-5-((R)-2,2-Диметил-1,3-диоксолαн-4-ил)-2,2диметилтетрагидрофуро[3,2-d][1,3]диоксол-6-ол
4Ь 4с
В 2-литровую 4-горлую круглодонную колбу помещали раствор промежуточного соединения 4b (370 г, 1,29 моль) в метаноле (1300 мл). К нему порциями при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (26,4 г, 706,38 ммоль). Полученный раствор оставляли взаимодействовать при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Реакцию затем гасили путем добавления 1000 мл 5%-ного водного раствора хлорида аммония. Полученный раствор экстрагировали 3x500 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Полученный раствор промывали 2x300 мл воды. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали перекристаллизацией из петролейного эфира. Это дает промежуточное соединение 4с.
Промежуточное соединение 4d
- 35 039734
В 5000-миллилитровую 4-горлую круглодонную колбу помещали раствор промежуточного соединения 4с (350 г, 1,34 моль) в дихлорметане (700 мл). К нему добавляли бромид тетрабутиламмония (476,8 г, 1,48 моль). К смеси добавляли 50% гидроксид натрия/вода (700 г). К ней несколькими партиями добавляли 2-(бромметил) нафталин (340 г, 1,54 моль). Полученный раствор оставляли взаимодействовать при перемешивании в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакцию затем гасили путем добавления 1800 мл смеси дихлорметан/вода (1:1). Полученный раствор экстрагировали 2x1 л дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 1x1000 мл воды. Остаток растворяли в смеси 1000/1000 мл петролейный эфир/вода. Сырой продукт очищали перекристаллизацией из петролейного эфира. Это давало промежуточное соединение 4d.
Промежуточное соединение 4е. (R)-1-((3aR,5R,6R,6αR)-2,2-Диметил-6-(нафталин-2илметокси)тетрагидрофуро[3,2-d][1,3]диоксол-5-ил)этан-1,2-диол
4d 4е
В 5-литровую 4-горлую круглодонную колбу помещали промежуточное соединение 4d (500 г, 1,25 моль). К нему добавляли уксусную кислоту (1,8 л). К смеси добавляли воду (600 мл). Полученный раствор оставляли взаимодействовать при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. Твердые продукты отфильтровывали. Полученный раствор экстрагировали 3x1 л петролейного эфира и водные слои объединяли. Полученный раствор разбавляли 2 л этилацетата. Полученную смесь промывали 2x2 л хлорида натрия(водн.). Значение рН раствора устанавливали равным 8 с помощью карбоната натрия (50%). Полученный раствор экстрагировали 2x1 л этилацетата, и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Это давало промежуточное соединение 4е.
Промежуточное соединение 4f. (3аR,5S,6R,6aR)-2,2-Диметил-6-(нaфталин-2-илметокси)тетрагидрофуро [3,2-d][1,3] диоксол-5 -карбальдегид
В 10-литровую 4-горлую круглодонную колбу при комнатной температуре помещали раствор промежуточного соединения 4е (300 г, 833,33 ммоль) в 1,4-диоксане (2100 мл). Его обрабатывали путем добавления раствора перйодата натрия (250 г) в воде (4000 мл) при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Полученный раствор оставляли взаимодействовать при перемешивании в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Твердые продукты отфильтровывали. Полученный раствор экстрагировали 3x1000 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 2x1000 мл раствора хлорида натрия(водн.). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Это давало промежуточное соединение 4f.
Промежуточное соединение 4g. ((3aR,6S,6aR)-2,2-Диметил-6-(нαфталин-2-илметокси)тетрαгидрофуро[3,2-d] [ 1,3]диоксол-5,5-диил)диметанол
В 10-литровую 4-горлую круглодонную колбу помещали раствор промежуточного соединения 4f (250 г, 761,36 ммоль) в смеси вода/тетрагидрофуран (1250/1250 мл) при комнатной температуре. К нему по каплям при перемешивании при температуре 0-15°C добавляли 2н. гидроксид натрия(водн.) (1500 мл). К смеси добавляли формальдегид (620 мл). Полученный раствор оставляли взаимодействовать при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор экстрагировали 2x2000 мл этилацетата. Полученную смесь промывали 2x2000 мл раствора хлорида натрия(водн.). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток наносили на колонку с силикагелем с петролейным эфиром:этилацетатом (2/1). Сырой продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат:этанол при соотношении 1г/(1 мл:1 мл). Это давало промежуточное соединение 4g.
Промежуточное соединение 4h. ((3aR,5R,6S,6aR)-5-((трет-Бутилдифенилсилилокси)метил)-2,2диметил-6-(нафталин-2-илметокси)тетрагидрофуро[3,2-d][1,3]диоксол-5-ил)метанол
- 36 039734
В 5-литровую 4-горлую круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали раствор промежуточного соединения 4g (125 г, 346,84 ммоль) в дихлорметане (2500 мл) при комнатной температуре. К смеси при комнатной температуре добавляли триэтиламин (157,5 мл). К нему по каплям при перемешивании при температуре 0-10°C добавляли трет-бутилдифенилсилил хлорид (157,5 мл). Полученный раствор оставляли взаимодействовать при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию затем гасили путем добавления 37,5 мл метанола. Полученную смесь промывали 2x500 мл 5% хлорида водорода(водн.) и 2x500 мл раствора бикарбоната натрия(водн.). Полученную смесь промывали 2x500 мл 1н. гидроксида натрия(водн.). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали перекристаллизацией из смеси дихлорметан/гексан. Это давало промежуточное соединение 4h.
Промежуточное соединение 4i. трет-Бутил(((3aR,5R,6S,6aR)-5-(йодметил)-2,2-диметил-6(нафталин-2-илметокси)тетрагидрофуро[3,2-d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)дифенилсилан
В 1000-миллилитровую 3-горлую круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали раствор промежуточного соединения 4h (20 г, 31,73 ммоль) в толуоле (320 мл), трифенилфосфин (35 г, 132,11 ммоль), имидазол (8,96 г, 132,26 ммоль). Затем несколькими партиями при температуре 60°C добавляли йод (16,95 г, 66,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при температуре 80°C на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры на бане вода/лед. Полученный раствор разбавляли 1000 мл этилацетата. Полученную смесь промывали 2x300 мл тиосульфата натрия(водн.). Полученную смесь промывали 1x300 мл раствора хлорида натрия(водн.). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем с помощью смеси этилацетат/петролейный эфир (1:10). Это давало промежуточное соединение 4i.
Промежуточное соединение 4j. трет-Бутилдифенил(((3aR,5R,6S,6aR)-2,2,5-триметил-6-(нафталин-2илметокси)тетрагидрофуро [3,2-d] [ 1,3]диоксол-5 -ил)метокси)силан
В 2000-миллилитровую круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали раствор промежуточного соединения 4i (66 г, 88,47 ммоль) в смеси этанол/этилацетат (600/600 мл), триэтиламин (20,7 г, 202,52 ммоль), палладий на углероде (10 мас.%, 24,8 г, 23,30 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при температуре 40°C. Твердые продукты отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли 1500 мл этилацетата. Полученную смесь промывали 1x500 мл раствора хлорида натрия(водн.). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Это давало промежуточное соединение 4j.
Промежуточное соединение 4k. (3aR,5R,6S,6aR)-5-((трет-Бутuлдифенилсилилокси)метил)-2,2,5триметилтетрагидрофуро[3,2-d][1,3]дuоксол-6-ол
- 37 039734
В 500-миллилитровую круглодонную колбу помещали раствор промежуточного соединения 4j (1,0 г, 1,63 ммоль) в дихлорметане (15 мл), воду (1,25 мл) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (ДДQ, 780 мг, 3,40 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. По лученный раствор разбавляли 50 мл дихлорметана. Полученную смесь промывали 1x30 мл воды и 2x30 мл раствора бикарбоната натрия(водн.). Полученную смесь промывали 1x30 мл раствора хлорида натрия(водн.). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем с помощью смеси этилацетат/петролейный эфир (1:20~1:10). Это давало промежуточное соединение 4k.
Промежуточное соединение 4l. (3aR,5R,6S,6aR)-5-(Гидроксиметил)-2,2,5-триметилтетрагидрофуро[3,2-й] [ 1,3]диоксол-6-ол
В 50-миллилитровую круглодонную колбу помещали раствор промежуточного соединения 4k (520 мг, 1,12 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл), фторид тетрабутиламмония (369 мг, 1,40 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем с помощью смеси дихлорметан/метанол (100:1). Это давало промежуточное соединение 4l.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-Й6): δ 5,64 (д, J=3,9 Гц, 1H), 4,96 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,24-3,30 (м, 1Н), 3,11-3,18 (м, 1Н), 1,50 (с, 3H), 1,27 (с, 3H), 1,16 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 4m. (3aR,5R,6S,6aR)-6-(Бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-2,2,5-триметилтетрагидрофуро[3,2-d][1,3]диоксол.
4m
В 50-миллилитровую 3-горлую круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали раствор промежуточного соединения 4l (180 мг, 0,84 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл). Затем при температуре 0°C добавляли порциями гидрид натрия (60 мас.%, 140 мг, 3,50 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при температуре 0°C. Полученный раствор оставляли взаимодействовать при перемешивании в течение дополнительных 30 мин при комнатной температуре. К этому раствору по каплям при перемешивании при температуре 0°C добавляли бензил бромид (452 мг, 2,62 ммоль). Полученный раствор оставляли взаимодействовать при перемешивании в течение дополнительных 3 ч при комнатной температуре. Реакцию затем гасили путем добавления 30 мл хлорида аммония(водн.). Полученный раствор экстрагировали 50 мл дихлорметана и органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем с помощью смеси этилацетат/петролейный эфир (1:30-1:20). Это давало про межуточное соединение 4m.
Промежуточное соединение 4n. (2R,3R,4S,5R)-4-(Бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5-метилтетрагидрофуран-2,3-диил диацетат
H2SO4
АсОН, Ас2О
4m 4η
В 1000-миллилитровую круглодонную колбу помещали промежуточное соединение 4m (также полученное в соответствии с Biosci. Biotech. Biochem. 1993, 57, 1433-1438, 45 г, 111,19 ммоль), уксусную кислоту (270 мл), уксусный ангидрид (90 мл), серную кислоту (45 d). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакцию затем гасили путем добавления 1000 мл смеси вода/лед. Полученный раствор разбавляли 3000 мл этилацетата. Полученную смесь промывали 2x1000
- 38 039734 мл воды и 4x1000 мл раствора бикарбоната натрия(водн.). Полученную смесь промывали 2x1000 мл раствора хлорида натрия(водн.). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем с помощью смеси этилацетат/петролейный эфир (1:301:20). Это давало промежуточное соединение 4n.
1Н ЯМР (300 МГц, CDC13): δ 7,28-7,38 (м, 10H), 6,13 (с, 1Н), 5,37 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 4,44-4,68 (м, 4Н), 4,33 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 3,33-3,45 (м, 2Н), 2,15 (с, 3H), 1,88 (с, 3H), 1,35 (с, 3H).
MS m/z=451 [M+Na].
Промежуточное соединение 4о. (3R,4S,5R)-4-(Бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-3-гидрокси-5метилдигидрофуран-2(3H)-он.
Промежуточное соединение 4n (1,3 г, 3 ммоль) растворяли в безводном МеОН (15 мл). Добавляли порошок карбоната калия (456 мг, 3,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли ацетонитрил и перемешивали в течение 5 мин. Нерастворимые вещества отфильтровали и промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество растворяли в безводном DCM (20 мл). Добавляли тетрабутиламмоний йодид (1,66 г, 4,5 ммоль) и N-йод-сукцинимид (NIS, 1,69 г, 2,5 ммоль). В течение 16 ч реакционную смесь перемешивали в темноте. Добавляли еще NIS (0,85 г, 1,25 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч. Добавляли еще NIS (0,85 г, 1,25 ммоль) и перемешивали в течение 2 дней в темноте. Разбавляли реакционную смесь EtOAc и два раза промывали водным раствором тиосульфата натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую часть сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Очищали на колонке с силикагелем (0-30% EtOAc в гексане) с получением промежуточного соединения 4о.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13): δ 7,35-7,22 (м, 10H), 4,82 (шир., 1Н), 4,75-4,66 (м, 2Н), 4,55-4,44 (м, 2Н), 4,13 (д, J=8 Гц, 1H), 3,70-3,45 (м, 2Н), 1,38 (с, 3H).
ГХ/МС: tR=2,58 мин, MS m/z=342,9 [M+1], 360,0 [М+Н2О]; ГХ/МС система: Thermo LCQ Advantage; Phenomenex Gemini, C18, 5 мкм, 110A, 30x4,6 мм; буфер А: 0,1% уксусная кислота в воде; буфер В: 0,1% уксусная кислота в ацетонитриле 5-100% буфер В за 2,5 мин, затем 100% в течение 0,9 мин при 2 мл/мин.
ВЭЖХ: tR=3,78 мин; система ВЭЖХ: Agilent 1100; Phenomenex Gemini, C18, 5 мкм, 110A, 50x4,6 мм; буфер А: 0,05% ТФУ в воде; буфер В: 0,05% ТФУ в ацетонитриле; 2-98% буфер В за 5 мин при 2 мл/мин.
Промежуточное соединение 4р. (3R,4S,5R)-3,4-бис(Бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5-метилдигидрофуран-2(3Н)-он вп°оО° А92°’BnBr Вп°^х°х°
Впб ОН ЕЮАс Впб ОВп
4о 4р
Промежуточное соединение 4о (955 мг, 2,79 ммоль) растворяли в EtOAc (10 мл). Добавляли бензил бромид (400 мкл, 3,35 ммоль) и оксид серебра(1) (712 мг, 3,07 ммоль). Перемешивали при температуре 60°C в атмосфере N2 (газ) в темноте в течение 3 ч. Добавляли еще бензил бромид (400 мкл, 3,35 ммоль) и перемешивали при температуре 60°C в атмосфере N2 (газ) в темноте в течение 16 ч. Добавляли еще оксид серебра(1) (350 мг, 1,5 ммоль) и перемешивали при температуре 60°C в атмосфере N2 (газ) в темноте в течение 8 ч. Охлаждали до комнатной температуры. Твердые продукты отфильтровали и промывали EtOAc. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением масла. Добавляли гексан и перемешивали в течение 2 ч с получением твердого вещества. Собирали твердое вещество и промывали гексаном. Сушили твердое вещество в высоком вакууме с получением промежуточного соединения 4р.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13): δ 7,35-7,16 (м, 15Н), 5,03 (д, J=12 Гц, 1Н), 4,79-4,71 (м, 2Н), 4,52-4,40 (м, 4Н), 4,06 (д, J=6 Гц, 1Н), 3,49-3,39 (м, 2Н), 1,38 (с, 3H).
ГХ/МС: tR=2,91 мин, MS m/z=433,1 [M+1], 450,1 [М+Н2О]; ГХ/МС система: Thermo LCQ Advantage; Phenomenex Gemini, C18, 5 мкм, 110A, 30x4,6 мм; буфер А: 0,1% уксусная кислота в воде; буфер В: 0,1% уксусная кислота в ацетонитриле; 5-100% буфер В за 2,5 мин, затем 100% в течение 0,9 мин при 2 мл/мин.
ВЭЖХ: tR=4,54 мин; система ВЭЖХ: Agilent 1100; Phenomenex Gemini, C18, 5 мкм, 110A, 50x4,6 мм; буфер А: 0,05% ТФУ в воде; буфер В: 0,05% ТФУ в ацетонитриле 2-98% буфер В за 5 мин при 2 мл/мин.
Промежуточное соединение 4q. (3R,4S,5R)-2-(4-Аминопирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-7-ил)-3,4бис(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5-метилтетрагидрофуран-2-ол
- 39 039734
4p 1b 4q
Промежуточное соединение 1b (148 мг, 0,570 ммоль) и 1,2-бис(хлордиметилсилил)этан (123 мг, 0,570 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл) и перемешивали в атмосфере Ar (газ) при температуре -70°C. В реакционную смесь по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5М раствор в гексане, 684 мкл, 1,71 ммоль), поддерживая при этом температуру ниже -65°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры -40°C и выдерживали в течение 15 мин. Затем в реакционную смесь в атмосфере Ar (газ) добавляли раствор промежуточного соединения 4р (224 мг, 0,518 ммоль) в ТГФ (10 мл), предварительно охлажденный до температуры -70°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при температуре -40°C. Реакционную смесь затем выливали в перемешиваемую смесь EtOAc и лимонной кислоты(водн.). Перемешивали в течение 5 мин. Объединяли органический слой и промывали насыщенным раствором NaCl(B0ДH.). Сушили органический слой над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением промежуточного соединения 4q.
ГХ/МС: tR=2,60 мин, MS m/z=567,3 [M+1], 565,1 [М-1]; ГХ/МС система: Thermo LCQ Advantage; Phenomenex Gemini, C18, 5 мкм, 110A, 30x4,6 мм; буфер А: 0,1% уксусная кислота в воде; буфер В: 0,1% уксусная кислота в ацетонитриле; 5-100% буфер В за 2,5 мин, затем 100% в течение 0,9 мин при 2 мл/мин.
ВЭЖХ: tR=3,22 мин; система ВЭЖХ: Agilent 1100; Phenomenex Gemini, C18, 5 мкм, 110A, 50x4,6 мм; буфер А: 0,05% ТФУ в воде; буфер В: 0,05% ТФУ в ацетонитриле; 2-98% буфер В за 5 мин при 2 мл/мин.
Промежуточное соединение 4r. 7-((2S,3S,4S,5R)-3,4-бис(Бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-5метилтетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-4-амин
Впб бВп ВпО OBn
4q 4r
Промежуточное соединение 4q (81 мг, 0,143 ммоль) растворяли в безводном DCM (15 мл) и перемешивали в атмосфере N2 (газ) на ледяной бане. Одной порцией добавляли триэтилсилан (114 мкл, 0,715 ммоль). Добавляли по каплям трифторид бора-диэтил эфират (27 мкл, 0,215 ммоль). Перемешивали в течение 15 мин и затем ледяную баню отставляли. Перемешивали в течение 60 мин. Добавляли триэтиламин (100 мкл, 0,715 ммоль) и концентрировали при пониженном давлении. Растворяли в EtOAc и промывали насыщенным раствором NaHCOз(BOДH.) (2x) и затем насыщенным раствором NaCl(B0ДH.). Органические фракции сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали на колонке с силикагелем (0-80% EtOAc в гексане) с получением промежуточного соединения 4r.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 7,71 (с, 1Н), 7,35-7,10 (м, 16Н), 6,82-6,78 (м, 1Н), 5,57 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 4,70-4,45 (м, 6Н), 4,25-4,15 (м, 2Н), 3,55-3,40 (м, 2Н), 1,42 (с, 3H).
ГХ/МС: tR=2,75 мин, MS m/z=551,4 [M+1]; ГХ/МС система: Thermo LCQ Advantage Phenomenex Gemini, C18, 5 мкм, 110А, 30x4,6 мм; буфер А: 0,1% уксусная кислота в воде; буфер В: 0,1% уксусная кислота в ацетонитриле; 5-100% буфер В за 2,5 мин, затем 100% в течение 0,9 мин при 2 мл/мин.
ВЭЖХ: tR=3,57 мин; система ВЭЖХ: Agilent 1100; Phenomenex Gemini, C18, 5 мкм, 110A, 50x4,6 мм; буфер А: 0,05% ТФУ в воде; буфер В: 0,05% ТФУ в ацетонитриле; 2-98% буфер В за 5 мин при 2 мл/мин.
Пример 4. (2R,3S,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-7-ил)-2-(гидроксиметил)-2метилтетрагидрофуран-3,4-диол
Промежуточное соединение 4r (23 мг, 0,042 ммоль) растворяли в растворе муравьиная кислота/МеОН (1:9, 10 мл). Добавляли палладиевую чернь и перемешивали при температуре 60°C в течение 90
- 40 039734 мин. Охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Концентрировали при пониженном давлении. Растворяли в NaHCO3(вOдH,) и очищали с помощью ВЭЖХ в нейтральных условиях с получением соединения по примеру 4.
Система препаративной ВЭЖХ: Gilson 215 Liquid Handler; Phenomenex Gemini, C18, 4 мкм, 100x30,0 мм.
Буфер А: 0,1% ТФУ в воде; буфер В: 0,1% ТФУ в ацетонитриле; 5-100% буфер В за 13 мин при 20 мл/мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,01 (с, 1Н), 7,41 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,33 (д, J=8 Гц, 1Н), 4,53-4,49 (м, 1Н), 4,15 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 1,27 (с, 3H).
ГХ/МС: tR=0,30 мин, MS m/z=281,3 [M+1], 279,0 [М-1]; ГХ/МС система: Thermo LCQ Advantage; Phenomenex Gemini, C18, 5 мкм, 110A, 30x4,6 мм; буфер А: 0,1% уксусная кислота в воде; буфер В: 0,1% уксусная кислота в ацетонитриле; 5-100% буфер В за 2,5 мин, затем 100% в течение 0,9 мин при 2 мл/мин.
ВЭЖХ: tR=0,42 мин; система ВЭЖХ: Agilent 1100; Phenomenex Gemini, C18, 5 мкм, 110A, 50x4,6 мм; буфер А: 0,05% ТФУ в воде; буфер В: 0,05% ТФУ в ацетонитриле; 2-98% буфер В за 5 мин при 2 мл/мин.
Промежуточное соединение 5а. N-(7-((2S,3S,4S,5R)-5-Азидо-3,4-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)5-((триметилсилилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-1][1.2.4]триазин-4-ил)бензамид
К раствору сырого промежуточного соединения 1m, N-(7-((2S,3S,4S)-3,4-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-1][Г2.4]триазин-4-ил)бензамида, (~110 мг, ~0,18 ммоль) и азидотриметилсилана (242 мкл, 1,84 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли бромид индия (III) (130 мг, 0,369 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 мл). Полученную смесь распределяли между дихлорметаном (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 5а, которое напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ГХ/МС: tR=3,52 мин, MS m/z=712,16 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100A, 50x4,6 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 02,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,55 мин 100% ACN, 3,55-4,2 мин 100-2% ACN при 2 мкл/мин.
Промежуточное соединение 5b. N-(7-((2S,3R,4S,5R)-5-Азидо-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-Г][Г2.4]триазин-4-ил)бензамид
К раствору сырого промежуточного соединения 5а (~120 мг, ~0,168 ммоль) в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре добавляли фторид цезия (256 мг, 1,68 ммоль). Через 25 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором (100 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 5b, которое напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ГХ/МС: tR=1,40 мин, MS m/z=412,17 [M+1]; ЖХ система: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100A, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 0-2,0 мин 2-100% ACN,
- 41 039734
2,0-3,05 мин 100% ACN, 3,05-3,2 мин 100-2% ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tR=2,46 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
Пример 5. (2R,3S,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-7-ил)-2-азидо-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диол
NHBz NH2 j1 NH4OH
Η0->η>-Νν “ТСДГ НОддУУ yf Y МбОНγ
Ν3 \__/ Ν3 \J
НО онно он
5b5
К раствору сырого промежуточного соединения 5b в метаноле (1 мл) при комнатной температуре добавляли концентрированный гидроксид аммония (1 мл). Через 2 дня реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сразу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Phenominex Synergi 4 мк Hydro-RR 80А, колонка 150x30 мм, градиент 5-100% ацетонитрил/вода). Фракции, содержащие желаемые продукты, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток вновь очищали посредством хроматографии на колонке с SiO2 (4 г SiO2 Combiflash HP Gold Column, 0-20% метанол/дихлорметан) с получением соединения по примеру 5.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,79 (с, 1Н), 6,86 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 5,51 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 4,63 (т, J=5,8 Гц, 1Н), 4,37 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 3,69 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 3,59 (д, J=12,0 Гц, 1Н).
ГХ/МС: tR=0,76 мин, MS m/z=308,08 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 0-1,5 мин 2-100% ACN, 1,5-2,2 мин 100% ACN, 2,2-2,4 мин 100-2% ACN, 2,4-2,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tR=1,287 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин; ТСХ: элюент: 20% метанол в дихлорметане, Rf=0,4 (УФ).
Пример 6 (также указываемый как ТР1). ((2R,3R,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-7ил)-2-циано-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил тетрагидротрифосфат
Соединение по примеру 3 (15,0 мг, 0,05 ммоль) сушили в колбе в вакууме в течение ночи. В колбу добавляли триметилфосфат (0,5 мл) и 1,8-бис(диметиламино)нафталин (25 мг, 0,12 ммоль) и раствор оставляли перемешиваться в атмосфере N2, охлаждая на бане лед/вода. Добавляли дистиллированный оксихлорид фосфора (10 мкл, 0,11 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 4 ч при охлаждении. Добавляли трибутиламин (0,1 мл, 0,42 ммоль) и пирофосфат трибутиламмония (0,8 мл 0,5М раствора в ДМФ, 0,4 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение еще 45 мин при охлаждении. Реакционную смесь гасили бикарбонатом триэтиламмония (0,5М, 5 мл). Растворители удаляли путем упаривания на роторе и оставшуюся сырую смесь растворяли в 2 мл воды. Продукт очищали с использованием колонки Sephadex DEAE А-25 с линейным градиентом 0-1М бикарбоната триэтиламмония. Продукт, содержащий фракции, объединяли и концентрировали с получением соединения по примеру 6 (ТР1), затем растворяли в 1 мл воды с получением 10 мМ раствора.
MS m/z=532,0 [М-1].
Ионообменная ВЭЖХ, время удерживания: 12,015 мин; колонка: DNAPac РА-100 4x250 мм SN.
Растворитель А: вода milliQ; растворитель В: 0,5М тетраэтиламмония бромид; программа градиента растворителя: уравновешивание с использованием 100% А в течение 10 мин, затем градиент 0-80% В в течение 14 мин; поток: 1 мл/мин.
Пример 7 (также ТР2). ((2R,3R,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-7-ил)-2-этинил-4фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил тетрагидротрифосфат
- 42 039734
Соединение по примеру 2 (16,0 мг, 0,055 ммоль) сушили в колбе в вакууме в течение ночи. В колбу добавляли триметилфосфат (0,5 мл) и 1,8-бис(диметиламино)нафталин (28 мг, 0,13 ммоль) и раствор оставляли перемешиваться в атмосфере N2, охлаждая на бане лед/вода. Добавляли дистиллированный оксихлорид фосфора (11 мкл, 0,12 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 4 ч при охлаждении. Добавляли трибутиламин (0,11 мл, 0,42 ммоль) и трибутиламмония пирофосфат (0,9 мл 0,5М раствора в ДМФ, 0,45 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение еще 45 мин при охлаждении. Реакционную смесь гасили бикарбонатом триэтиламмония (0,5М, 5 мл). Растворители удаляли путем упаривания на роторе и оставшуюся сырую смесь растворяли в 2 мл воды. Продукт очищали с использованием колонки Sephadex DEAE А-25 с линейным градиентом 0-1М бикарбоната триэтиламмония. Продукт, содержащий фракции, объединяли и концентрировали с получением соединения по примеру 7 (ТР2), затем растворяли в 1,4 мл воды с получением 10 Мм раствора.
MS m/z=531,0 [М-1].
Ионообменная ВЭЖХ, время удерживания: 19,829 мин; колонка: DNAPac РА-100 4x250 мм SN.
Растворитель A: milliQ вода; растворитель В: 0,5М бромид тетраэтиламмония; программа градиента растворителя: уравновешивание с использованием 100% А в течение 10 мин, затем градиент 0-80% В в течение 14 мин; поток: 1 мл/мин.
Пример 8 (TP3). ((2R,3S,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-7-ил)-2-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил тетрагидротрифосфат
К раствору соединения по примеру 1 (5,0 мг, 0,017 ммоль) в РО(ОМе)3 (0,6 мл) при температуре 0°C добавляли POCl3 (45 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 10 ч, в этот момент ионообменная ВЭЖХ показывала приблизительно 50% конверсии. Добавляли раствор солей пирофосфата трибутиламина (250 мг) в ACN (0,6 мл), затем трибутиламин (110 мг, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 0,5 ч, и ионообменная ВЭЖХ показывала, что реакция завершалась. Реакционную смесь гасили буфером с бикарбонатом триэтиламмония (1М, 5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем концентрировали и дважды упаривали совместно с водой. Остаток растворяли в Н2О (5 мл) и помещали на ионообменную колонку, элюировали Н2О, затем 5-35% буфером с бикарбонатом триэтиламмония (1 М)-Н2О. Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали и упаривали совместно с Н2О. Остаток опять очищали с помощью ионообменной колонки с получением сырого продукта. 31Р ЯМР показывал, что данный продукт содержал примеси, поэтому продукт вновь очищали с помощью колонки С18, элюировали 0-15% ACN-H2O, содержащими 0,05% TEA, и фракции, содержащий продукт, объединяли и концентрировали с получением 3,6 мг продукта, который содержал только 1,5 эквив. TEA, как было показано с помощью 1H ЯМР анализа. Продукт растворяли в Н2О (1 мл) и добавляли буфер с бикарбонатом триэтиламмония (1М, 0,1 мл). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и два раза упаривали совместно с Н2О при пониженном давлении с получением соединения по примеру 8 (TP3), в виде соли с тетра-ТЕА.
1Н ЯМР (400 МГц, D2O): δ 7,78 (с, 1Н), 6,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 5,51 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 4,65-4,55 (м, 2Н), 4,20-4,08 (м, 2Н), 3,15-3,00 (м, 24Н), 1,18-1,08 (м, 36Н).
31Р ЯМР (162 МГц, D2O): δ-6,25 (д, J=52 Гц), -12,21 (д, J=52 Гц), -22,32 (т, J=52 Гц).
MS m/z=530,2 [M-1], 532,1 [М+1].
Пример 9 (ТР4). ((2R,3S,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-2-азидо-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил тетрагидротрифосфат
- 43 039734
К раствору соединения по примеру 5 (6,0 мг, 0,019 ммоль) в PO(OMe)3 (0,6 мл) при температуре 0°C добавляли Р0С1з (45 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 10 ч, в этот момент ионообменная ВЭЖХ показывала приблизительно 50% конверсии. Добавляли раствор солей пирофосфата трибутиламина (250 мг) в ACN (0,6 мл), затем трибутиламин (110 мг, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили буфером с бикарбонатом триэтиламмония (1М, 5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем концентрировали и два раза упаривали совместно с водой. Остаток растворяли в Н2О (5 мл) и помещали на ионообменную колонку, элюировали Н2О, затем 5-35% буфером с бикарбонатом триэтиламмония (1М)-Н2О. Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали и упаривали совместно с Н2О. Остаток опять очищали с помощью ионообменной колонки с получением сырого продукта. 31Р ЯМР показывал, что данный продукт содержал примеси, поэтому продукт повторно очищали с помощью ионообменной колонки опять с получением сырого продукта. Продукт обрабатывали NaHCO3 (10 мг) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток растворяли в 0,5 мл Н2О и добавляли 40 мкл NaOH (1н.). Полученную смесь очищали на колонке С18, элюировали Н2О, и фракции, содержащий продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения по примеру 9 (ТР4) в виде тетранатриевой соли.
1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ 7,76 (с, 1Н), 6,88 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,59 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,60 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 4,55 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 3,99 (квд, J=11,2, 5,5 Гц, 3H).
31Р ЯМР (162 МГц, D2O): δ -8,13 (д, J=19,8 Гц), -14,04 (д, J=18,9 Гц), -24,00 (т, J=19,3 Гц).
MS m/z=546,1 [M-1], 547,9 [М+1].
Промежуточное соединение PD1a. S-2-Гидроксиэтил 2,2-диметилпропантиоат
К раствору 2-тиоэтанола (3,50 мл, 50,0 ммоль) и триэтиламина (7,02 мл, 50,0 ммоль) в CH2Cl2, который охлаждали до температуры -78°C, добавляли по каплям пивалил хлорид (6,15 мл, 50,0 ммоль) в течение 30 мин. Реакционной смеси позволяли медленно нагреться до комнатной температуры и протекание реакции отслеживали с помощью ТСХ. Через 30 мин определяли, что реакция завершалась, и гасили водой. Слои разделяли и водный слой промывали CH2Cl2. Органические продукты объединяли и сушили над сульфатом натрия. Твердые продукты фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле 0-50% EtOAc/гексан с получением промежуточного соединения PD1a.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 4,89 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 3,49-3,36 (м, 2Н), 2,86 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 1,14 (с, 9Н)
Оксихлорид фосфора (281 мкл, 3,08 ммоль) помещали в CH2Cl2 (5 мл) и охлаждали раствор до -78°C. Тиоэфир PD1a (1,00 г, 6,17 ммоль) помещали в CH2Cl2 (5 мл) и медленно добавляли в раствор с POCl3. Затем добавляли по каплям TEA (891 мкл, 6,16 ммоль) и оставляли перемешиваться холодным в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Одной порцией добавляли п-нитрофенол (428 мг, 3,08 ммоль), затем медленно добавляли TEA (449 мкл, 3,08 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. ТСХ (70:30 гексан/EtOAC) показывала только одно пятно, но по данным ГХ/МС было два пика (продукт и бис-п-нитрофенолат). Раствор разбавляли эфиром и твердые продукты удаляли путем фильтрования и отбрасывали. Маточный раствор концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением смеси про- 44 039734 дукта и бис-п-нитрофенолата. Смесь затем вновь очищали с помощью ВЭЖХ с получением промежуточного соединения PD1b, S,S'-2,2'-((4-нитрофенокси)фосфорuл)бис(окси)бис(этан-2,1-диил)бис(2,2диметилпропантиоат).
1H ЯМР (400 МГц, CDQ3) δ 8,29-8,21 (м, 2Н), 7,46-7,36 (м, 2Н), 4,23 (шир. кв, J=7,7 Гц, 4Н), 3,16 (шир. т, J=6,7 Гц, 4Н), 1,23 (с, 18Н).
31Р ЯМР (162 МГц, CDCla) δ -7,72 (с).
Пример 10 (также указываемый как PD1). S,S-2,2-((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[1.2Ц[1.2.4]триазин-7-ил)-2-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)фосфорил)бис(окси)бис(этан-2,1 -диил) бис(2,2-диметилпропантиоат)
Соединение по примеру 1 (6,0 мг, 0,02 ммоль) растворяли в NMP (0,1 мл) и добавляли ТГФ (0,2 мл). Затем при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли трет-бутил магний хлорид (1,0М раствор в ТГФ, 0,031 мл, 0,031 ммоль). Через 10 мин добавляли раствор промежуточного соединения PD1b (15,7 мг, 0,031 ммоль) в ТГФ (0,1 мл) и полученную смесь нагревали до температуры 50°C. Через 5 ч образовавшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Phenominex Synergi 4 мк Hydro-RR 80А, колонка 150x30 мм, 40-100% градиент ацетонитрил/вода). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и лиофилизовали с получением соединения по примеру 10 (PD1).
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7,82 (с, 1Н), 6,69 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 6,64 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 5,56 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 4,61 (шир. с, 2Н), 4,45-4,32 (м, 2Н), 4,22-4,06 (м, 4Н), 3,13 (дт, J=11,7, 6,7 Гц, 4Н), 1,23 (с, 9Н), 1,21 (с, 9Н).
31Р ЯМР (162 МГц, CDCI3) δ -2,34 (с).
ГХ/МС: tR=1,70 мин, MS m/z=660,02 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x4,6 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 02,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,05 мин 100% ACN, 3,05-3,2 мин 100-2% ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tR=3,204 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ.
Градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
Пример 11 (PD2). S,S-2,2-((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-7-ил)-2-циано-4фтор-3 -гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)фосфорил)бис(окси)бис(этан-2,1 -диил)бис(2,2-диметилпропантиоат
Соединение по примеру 3 (10,5 мг, 0,036 ммоль) растворяли в NMP (0,1 мл) и добавляли ТГФ (0,1 мл). Затем при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли трет-бутил магний хлорид (1,0М раствор в ТГФ, 0,054 мл, 0,054 ммоль). Через 10 мин добавляли раствор промежуточного соединения PD1b (27,3 мг, 0,054 ммоль) в ТГФ (0,1 мл) и полученную смесь нагревали до температуры 50°C. Через 24 ч образовавшийся остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Phenominex Synergi 4 мкм Hydro-RR 80А, колонка 150x30 мм, 40-100% градиент ацетонитрил/вода). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и лиофилизовали с получением соединения по примеру 11 (PD2).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,94 (с, 1Н), 6,75 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 6,67 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 5,77 (дд, J=27,8, 1,4 Гц, 1Н), 5,43 (ддд, J=55,2, 4,9, 1,3 Гц, 1Н), 4,93 (дд, J=21,2, 4,9 Гц, 1Н), 4,49 (дд, J=11,3, 7,8 Гц, 1Н), 4,40 (дд, J=11,3, 7,8 Гц, 1Н), 4,10 (ддт, J=15,9, 8,0, 6,7 Гц, 4Н), 3,16-3,04 (м, 4Н), 1,23 (с, 9Н), 1,21 (с, 9Н).
31Р ЯМР (162 МГц, CDCl3) δ -2,10 (с).
19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -191,64 (ддд, J=55,0, 27,8, 21,3 Гц).
ГХ/МС: tR=1,85 мин, MS m/z=662,03 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
- 45 039734
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100A, 50x4,6 мм; растворители:
ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 0-2,0 мин 2-100% ACN,
2,0-3,05 мин 100% ACN, 3,05-3,2 мин 100-2%.
ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tR=3,385 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
Промежуточное соединение PD3c. (2S)-2-Этилбутил 2-((4-нитрофенокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат.
Фенил дихлорфосфат PD3a (1,5 мл, 10 ммоль) растворяли в 30 мл безводного DCM и перемешивали в атмосфере N2 (газ) на ледяной бане. Добавляли одной порцией HCl соль амино сложного эфира PD3b, гидрохлорид (S)-2-этилбутил 2-аминопропаноата, (полученного в соответствии с Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 3765-3770, 2,1 г, 10 ммоль). Добавляли по каплям TEA (3 мл, 22 ммоль). Перемешивали в течение 1 ч при температуре 0°C. Добавляли одной порцией п-нитрофенол (1,4 г, 10 ммоль) и TEA (1,5 мл, 11 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Разбавляли DCM и промывали насыщенным раствором NaHCOз(BOдH.). Органические фракции сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали на колонке с силикагелем (0-15% EtOAc в гексане) с получением промежуточного соединения PD3c.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,23 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,41-7,30 (м, 4Н), 7,25-7,19 (м, 3H), 4,10-4,00 (м, 3H), 3,90-3,83 (м, 1Н), 1,55-1,45 (м, 1Н), 1,42-1,31 (м, 7Н), 0,87 (т, J=7,2 Гц, 6Н).
31Р ЯМР (162 МГц, CDCl3) δ -3,04 (с), -3,10 (с).
ГХ/МС: tR=2,87 мин, MS m/z=451,1 [M+1], 449,0 [М-1]; система ГХ/МС: Thermo LCQ Advantage; Phenomenex Gemini, C18, 5 мкм, 110A, 30x4,6 мм; буфер А: 0,1% уксусная кислота в воде; буфер В: 0,1% уксусная кислота в ацетонитриле; 5-100% буфер В за 2,5 мин, затем 100% в течение 0,9 мин при 2 мл/мин.
ВЭЖХ: tR=4,40 мин; система ВЭЖХ: Agilent 1100; Phenomenex Gemini, C18, 5 мкм, 110A, 50x4,6 мм; буфер А: 0,05% ТФУ в воде; буфер В: 0,05% ТФУ в ацетонитриле; 2-98% буфер В за 5 мин при 2 мл/мин.
Пример 12 (PD3). (2S)-2-Этилбутил 2-((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-аминопирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-7ил)-2-циано-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат
PD3c PD3
Соединение по примеру 3 (15 мг, 0,051 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (1 мл) и перемешивали в атмосфере N2 (газ). п-Нитрофенилфосфоамидат PD3c (35 мг, 0,077 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (0,5 мл) и добавляли в реакционную смесь одной порцией. Добавляли по каплям tBuMgCl в ТГФ (1М в ТГФ, 77 мкл, 0,077 ммоль). Перемешивали в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество пнитрофенилфосфоамидата (35 мг в 0,5 мл безводного ДМФ) и дополнительное количество tBuMgCl (1М в ТГФ, 50 мкл, 0,050 ммоль). Перемешивали в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество пнитрофенилфосфоамидата (35 мг в 0,5 мл безводного ДМФ) и дополнительное количество раствора tBuMgCl (1М в ТГФ, 50 мкл, 0,050 ммоль). Перемешивали в течение 16 ч. Разбавляли EtOAc и промывали насыщенным раствором NaHCOз(BOдH.) (3x). Промывали насыщенным раствором NaCl(BOдH.) и органические фракции сушили над безводным Na2SO4. Концентрировали при пониженном давлении. Очищали на колонке с силикагелем (0-5% МеОН в DCM). Объединяли фракции и концентрировали при пониженном давлении. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с ТФУ в качестве модификатора с получением соединения по примеру 12 (PD3).
Система препаративной ВЭЖХ: Gilson 215 Liquid Handler; Phenomenex Gemini, C18 4 мкм, 100x30,0 мм.
Буфер А: 0,1% ТФУ в воде; буфер В: 0,1% ТФУ в ацетонитриле; 5-100% буфер В за 13 мин при 20 мл/мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (с, 1Н), 7,31-7,13 (м, 6Н), 6,80-6,75 (м, 1Н), 5,80-5,70 (м, 1Н), 5,35- 46 039734
5,20 (м, 1Н), 4,80-4,62 (м, 1Н), 4,60-4,45 (м, 2Н), 4,35-4,10 (м, 1Н), 4,06-3,96 (м, 3H), 1,49-1,28 (м, 8Н),
0,90-0,82 (м, 6Н).
31Р ЯМР (162 МГц, CDCI3) δ 2,36 (с), 2,22 (с).
ВЭЖХ: tR=3,00 мин; система ВЭЖХ: Agilent 1100; Phenomenex Gemini, C18, 5 мкм, 110A, 50x4,6 мм; буфер А: 0,05% ТФУ в воде; буфер В: 0,05% ТФУ в ацетонитриле; 2-98% буфер В за 5 минут при 2 мл/мин.
ГХ/МС: tR=2,39 мин, MS m/z=605,1 [M+1], 603,0 [М-1]; система ГХ/МС: Thermo LCQ Advantage; Phenomenex Gemini, C18, 5 мкм, 110A, 30x4,6 мм; буфер А: 0,1% уксусная кислота в воде; буфер В: 0,1% уксусная кислота в ацетонитриле; 5-100% буфер В за 2,5 мин, затем 100% в течение 0,9 мин при 2 мл/мин.
Промежуточное соединение 6а. N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5-((третбутилдиметилсилилокси)метил)-3-фтор-5-винилтетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-4ил)бензамид
2д ба
Промежуточное соединение 2g, N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-((третбутилдиметилсилилокси)метил)-3-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[1.2f][1.2.4]триазин-4-ил)бензамид, (220 мг, 0,35 ммоль) растворяли в 5 мл безводного ДМСО и перемешивали в атмосфере N2 (газ). Добавляли EDCI (100 мг, 0,52 ммоль) и затем ТФУ-пиридин (34 мг, 0,18 ммоль). Перемешивали в течение 1 ч. Добавляли еще EDCI (100 мг, 0,52 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Отслеживание с помощью ГХ/МС показывало, что оставался исходный спиртовой продукт. Добавляли еще EDCI (100 мг, 0,52 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Отслеживание с помощью ГХ/МС показывало, что реакция достигает полной конверсии. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором NaHCO3(водн.) (2x) и затем насыщенным раствором NaCl(водн.). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали на колонке с силикагелем (020% EtOAc в гексане). Объединяли фракции и концентрировали при пониженном давлении с получением альдегид в виде твердого вещества. Метил трифенилфосфония бромид (500 мг, 1,4 0 ммоль) суспендировали в 10 мл безводного ТГФ и перемешивали при температуре -78°C в атмосфере Ar (газ). Добавляли по каплям 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (560 мкл, 1,40 ммоль). Перемешивали реакционную смесь на ледяной бане в течение 1 ч с получением смеси желтого цвета. Полученный выше альдегид разбавляли в 5 мл безводного ТГФ и добавляли по каплям в реакционную смесь. Ледяную баню отставляли и давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором NaHCO3(водн.) и затем насыщенным раствором NaCl(водн.). Органические фракции сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали на колонке с силикагелем (0-20% EtOAc в гексане) с получением промежуточного соединения 6а.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,22 (шир. с, 1Н), 8,03 (шир. с, 2Н), 7,58 (дт, J=40,4, 7,4 Гц, 3H), 7,12 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,01 (дд, J=17,5, 10,9 Гц, 1Н), 5,58 (д, J=22,8 Гц, 1Н), 5,46 (дд, J=17,5, 2,1 Гц, 1Н), 5,25 (дд, J=11,0, 2,0 Гц, 1Н), 5,14 (ддд, J=55,4, 4,9, 2,7 Гц, 1Н), 4,61 (дд, J=20,8, 4,8 Гц, 1Н), 3,633,40 (м, 2Н), 0,89 (с, 9Н), 0,84 (с, 9Н), 0,09 (д, J=8,4 Гц, 6Н), 0,00 (д, J=14,1 Гц, 6Н).
19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-б6) δ -191,86 (д, J=56,8 Гц).
MS m/z=627,3 [M+1].
Пример 13. (2R,3R,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[1.2-f] [ 1.2.4]триазин-7-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)2-винилтетрагидрофуран-3 -ол
6а 13
Промежуточное соединение 6а (146 мг, 0,23 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл), и полученный раствор перемешивали на ледяной бане. Добавляли 1М раствор TBAF в ТГФ (700 мкл, 0,70 ммоль) и пере
- 47 039734 мешивали в течение 2 ч. Разбавляли EtOAc и промывали насыщенным раствором NaCl(BogH.) (5х). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Растворяли в 7М растворе аммиака в МеОН (7 мл) и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Очищали на колонке C18 препаративной ВЭЖХ с ТФУ в качестве модификатора. Объединяли фракции и концентрировали при пониженном давлении. Растворяли в NaHCOз(BOДH_) и вновь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в нейтральных условиях. Объединяли фракции и сушили вымораживанием с получением соединения по примеру 13.
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,54 (с, 1Н), 6,62-6,49 (м, 2Н), 5,98-5,79 (м, 1Н), 5,55-5,36 (м, 2Н), 5,31 (д, J=11,1 Гц, 1Н), 5,11 (ддд, J=54,8, 5,2, 2,9 Гц, 1Н), 4,42 (дд, J=20,6, 4,8 Гц, 1Н), 3,62-3,43 (м, 2Н).
19F ЯМР (376 МГц, D2O) δ -193,23 (дд, J=54,7, 44,2 Гц).
MS m/z=295,2 [M+1].
Пример 14. (2R,3R,4R,5S)-5-(4-Аминoпиррoлo[1.2-f][1.2.4]триазин-7-ил)-2-этил-4-фтoр-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3 -ол
НО F Н0 F
14
Соединение по примеру 13 (5 мг, 0,017 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл). Затем добавляли катализатор Degussa 10% Pd/C (2 мг) и полученную смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода. Через 40 мин полученную смесь фильтровали для удаления Pd/C, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и сушили вымораживанием с получением соединения по примеру 14.
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,67 (с, 1Н), 6,79-6,55 (м, 2Н), 5,54-5,12 (м, 2Н), 4,46 (дд, J=15,1, 5,5 Гц, 1Н), 3,65-3,44 (м, 2Н), 1,89-1,44 (м, 2Н), 0,84 (т, J=7,6 Гц, 3H).
19F ЯМР (376 МГц, D2O) δ -197,62 (ддд, J=54,5, 20,6, 15,0 Гц).
MS m/z=297,3 [M+1].
Пример 15 (PD4). S,S-2,2-((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-Аминoпиррoлo[1.2-f][1.2.4]триазин-7-ил)-4-фтoр-3гидрокси-2-винилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)фосфорил)бис(окси)бис(этан-2,1-диил)бис(2,2-диметилпропантиоат)
PD1b PD4
Соединение по примеру 13 (5 мг, 0,017 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (0,5 мл). Добавляли одной порцией п-нитро-фенонат (13 мг, 0,026 ммоль). Добавляли по каплям 1М раствор третбутилмагний хлорида в ТГФ (25 мкл, 0,026 ммоль). Перемешивали в течение 1 ч. Нагревали до температуры 50°C и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли еще п-нитрофенонат (13 мг, 0,026 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли еще 1М раствор трет-бутилмагний хлорида в ТГФ (25 мкл, 0,026 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при температуре 50°C. Охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь очищали напрямую на колонке препаративной ВЭЖХ и элюировали с линейным градиентом 0-100% ACN в воде с получением соединения по примеру 15 (PD4).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,84 (с, 1Н), 6,92 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 6,10 (дд, J=17,4, 10,9 Гц, 1Н), 5,67 (дд, J=5,8, 1,9 Гц, 1Н), 5,61 (с, 1Н), 5,45-5,35 (м, 1Н), 5,15 (ддд, J=55,6, 5,0, 2,2 Гц, 1Н), 4,65 (дд, J=22,5, 5,1 Гц, 1Н), 4,13 (дд, J=11,1, 5,2 Гц, 1Н), 4,08-3,95 (м, 5Н), 3,06 (дд, J=7,0, 6,1 Гц, 4Н), 1,21 (с, 9Н), 1,18 (с, 9Н).
19F ЯМР (376 МГц, CD3OD) δ 192,99 (тд, J=55,7, 23,6 Гц).
MS m/z=663,0 [М+1].
Пример 16 (PD5). (2S)-2-Этилбутил 2-(((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-аминoпиррoлo[2,1-f][1,2,4]триазин-7ил)-2-азидо-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат
- 48 039734
Соединение по примеру 5 (5 мг, 0,016 ммоль) растворяли в безводном N-метил-2-пирролидоне (0,2 мл) и в атмосфере аргона добавляли ТГФ (0,1 мл). Затем при комнатной температуре добавляли третбутил магний хлорид (1М в ТГФ, 24 мкл, 0,024 ммоль) и в осадок выпадало твердое вещество белого цвета. Через 5 мин в реакционную смесь одной порцией добавляли раствор п-нитрофенилфосфоамидата PD3c (15 мг, 0,032 ммоль) в ТГФ (0,1 мл) и полученную смесь нагревали при температуре 50°C. Через 3,5 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Затем добавляли п-нитрофенилфосфоамидат PD3c (50 мг, 0,111 ммоль) и трет-бутил магний хлорид (1М в ТГФ, 24 мкл, 0,024 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще 5 дней. Образовавшийся остаток затем очищали напрямую с помощью препаративной ВЭЖХ (Phenominex Synergi 4 мкм Hydro-RR 80А, колонка 150x30 мм, градиент 40-100% ацетонитрил/вода). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и лиофилизовали с получением соединения по примеру 16 (PD5) (смесь диастереомеров 2:1).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,88 (шир. с, 1Н), 7,33-7,22 (шир. м, 2Н), 7,22-7,10 (шир. м, 3H), 6,69 (шир. д, J=4,4 Гц, 1Н), 6,61 (шир. д, J=4,5 Гц, 1Н), 5,64-5,56 (м, 1Н), 4,54 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 4,50-4,20 (м, 3H), 4,11-3,94 (м, 3H), 3,90-3,76 (м, 1Н), 1,49 (с, J=6,2 Гц, 1Н), 1,40-1,24 (м, 7Н), 0,86 (т, J=7,4 Гц, 6Н).
31Р ЯМР (162 МГц, CDCl3) δ 2,68 (с), 2,56 (с).
ГХ/МС: tR=1,70 мин, MS m/z=619,09 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 0-2,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,05 мин 100% ACN, 3,05-3,2 мин 100-2% ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tR=3,010 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
Пример 17 (ТР5). ((2R,3R,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триαзин-7-ил)-4-фтор-3-гидрокси2-винилтетрагидрофуран-2-ил)метил тетрагидротрифосфат
К раствору соединения по примеру 13 (6,0 мг, 0,020 ммоль) в РО(ОМе)3 (0,6 мл) при температуре 0°C добавляли POCl3 (50 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 6 ч, в этот момент ионообменная ВЭЖХ показывала приблизительно 90% конверсии. Добавляли раствор солей пирофосфата трибутиламина (250 мг) в ACN (0,6 мл), затем трибутиламин (110 мг, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили буфером с бикарбонатом триэтиламмония (1М, 5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем концентрировали и два раза упаривали совместно с водой. Остаток растворяли в Н2О (5 мл) и помещали на ионообменную колонку, элюировали Н2О, затем 5-35% буфером с бикарбонатом триэтиламмония (1М)-Н2О. Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали и упаривали совместно с Н2О. Твердый остаток растворяли в 3 мл Н2О и добавляли 100 мкл NaOH (1н.). Полученную смесь очищали на колонке С-18, элюировали Н2О, и фракции, содержащий продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения по примеру 17 (ТР5) в виде тетранатриевой соли.
1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ 7,74 (с, 1Н), 6,89 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 6,00 (дд, J=17,4, 11,1 Гц, 1Н), 5,72 (д, J=23,3 Гц, 1Н), 5,49 (д, J=16,9 Гц, 1Н), 5,32 (д, J=11,1 Гц, 1Н), 5,14 (дд, J=54,0, 4,6 Гц, 1Н), 4,72 (дд, J=23,7, 4,5 Гц, 1Н), 4,09 (дд, J=11,3, 5,8 Гц, 1Н), 3,79 (дд, J=11,6, 3,8 Гц, 1Н).
31Р ЯМР (162 МГц, D2O): δ -8,38 (д, J=20,5 Гц), -13,67 (д, J=19,3 Гц), -24,20 (т, J=19,9 Гц).
19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -194,58 (дт, J=55,0, 23,8 Гц).
MS m/z=533,0 [М-1], 535,0 [М+1].
Пример 18 (ТР6). ((2R,3R,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-2-этил-4-фтор-3- 49 039734 гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил тетрагидротрифосфат
К раствору соединения по примеру 14 (5,0 мг, 0,017 ммоль) в РО(ОМе)3 (0,6 мл) при температуре 0°C добавляли POCl3 (45 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 6 ч, в этот момент ионообменная ВЭЖХ показывала приблизительно 90% конверсии. Добавляли раствор солей пирофосфата трибутиламина (250 мг) в ACN (0,6 мл), затем трибутиламин (110 мг, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили буфером с бикарбонатом триэтиламмония (1М, 5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем концентрировали и два раза упаривали совместно с водой. Остаток растворяли в Н2О (5 мл) и помещали на ионообменную колонку, элюировали Н2О, затем 5-35% буфером с бикарбонатом триэтиламмония (1М)-Н2О. Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали и упаривали совместно с Н2О. Твердый остаток растворяли в 3 мл Н2О и добавляли 100 мкл NaOH (1н.). Полученную смесь очищали на колонке С-18, элюировали Н2О, и фракции, содержащий продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 18 (ТР6) в виде тетранатриевой соли.
1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ 7,73 (с, 1Н), 6,86 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,60 (дд, J=21,9, 3,5 Гц, 1Н), 5,23 (дт, J=55,2, 4,2 Гц, 1Н), 4,65 (дд, J=20,6, 5,3 Гц, 1Н), 4,08-3,84 (м, 3H), 1,83 (дкв, J=14,4, 7,4, 6,9 Гц, 1Н), 1,62 (дкв, J=15,0, 7,5 Гц, 1Н), 0,87 (т, J=7,5 Гц, 3H).
31Р ЯМР (162 МГц, D2O): -5,72 (д, J=20,2 Гц), -10,81 (д, J=19,3 Гц), -21,60 (т, J=19,8 Гц).
19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -194,77 (дт, J=55,2, 21,2 Гц). MS m/z=535,1 [М-1], 536,9,0 [М+1].
Промежуточное соединение 8а. N-(7-((2S,3R,4R,5S)-3-Фтор-4-гидрокси-5-(йодметил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4-ил)бензамид.
В колбу, продутую аргоном, добавляли 2b (68 мг, 0,183 ммоль) в ДМФ (2 мл), затем йодид метилтрифеноксифосфония (124 мг, 0,274 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 5 мин, при этом с помощью ЖХМС наблюдалась полная конверсия в продукт. Реакционную смесь гасили метанолом и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество распределяли между EtOAc и Н2О. Органические продукты разделяли и промывали насыщенным солевым раствором. Полученное вещество сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20-100 % EtOAc/Гексан) с получением промежуточного соединения 8а.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,17 (м, 3H), 7,63 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,17-6,96 (м, 2Н), 5,74 (с, 1Н), 5,60 (д, J=24,9 Гц, 1Н), 5,19 (ддд, J=54,6, 4,5, 2,1 Гц, 1Н), 4,09-3,92 (м, 1Н), 3,72 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 3,63 (дд, J=11,0, 3,4 Гц, 1Н), 3,44 (дд, J=11,0, 5,9 Гц, 1H).
19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-de) δ -194,23 (м).
ГХ/МС: tR=1,13 мин, MS m/z=483,23 [M+1].
LC система: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100A, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN.
Промежуточное соединение 8b. (3R,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-4-фтор-2метилентетрагидрофуран-3-ол
- 50 039734
Промежуточное соединение 8а (80 мг, 0,166 ммоль) растворяли в ТГФ. Одной порцией добавляли DBU (0,074 мл, 0,498 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при температуре 60°C на масляной бане в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество очищали путем хроматографии на силикагеле (0-70% EtOAc/Hex) с получением промежуточного соединения 8b.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,34-8,05 (м, 3H), 7,63 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,13 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 5,97-5,82 (м, 2Н), 5,39-5,13 (м, 1Н), 4,89-4,69 (м, 1Н), 4,38 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 4,16 (т, J=1,8 Гц, 1Н).
19F ЯМР (376 МГц, ДМСОЧ) δ -198,14 (ддд, J=53,9, 24,7, 20,9 Гц).
ГХ/МС: tR=1,05 мин, MS m/z=355,15 [M+1].
LC система: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100A, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN.
Промежуточное соединение 8с. (2S,3R,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-2азидо-4-фтор-2-(йодметил)тетрагидрофуран-3-ол
Хлорид бензилтриметиламмония (55 мг, 0,296 ммоль) и азид натрия (19,3 мг, 0,296 ммоль) растворяли в ACN (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем фильтровали и с помощью шприца добавляли в раствор промежуточного соединения 8b (50 мг, 0,141 ммоль) в ТГФ (1 мл). Затем добавляли N-метилморфолин (0,078 мл, 0,706 ммоль), затем по каплям добавляли раствор йода (65 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (1 мл). Через 15 мин добавляли N-ацетил цистеин до тех пор, пока больше не наблюдалось выделение газа. Затем добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия до тех пор, пока раствор не становился светло-желтым. Сырую смесь распределяли между EtOAc и Н2О. Фазы разделяли и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-60% EtOAc/Hex) с получением промежуточного соединения 8с.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,31-8,05 (м, 3H), 7,63 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,34 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 5,80 (д, J=23,7 Гц, 1Н), 5,55-5,31 (м, 1Н), 4,62 (дт, J=21,9, 5,9 Гц, 1Н), 3,78-3,56 (м, 2Н).
19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-de) δ -194,44 (дт, J=54,7, 22,8 Гц).
ГХ/МС: tR=1,19 мин, MS m/z=524,09 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, C18, 100А, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN.
Промежуточное соединение 8d. (2S,3R,4S,5S)-5-(4-Аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-2азидо-4-фтор-2-(йодметил)тетрагидрофуран-3-ил ацетат
- 51 039734
В раствор промежуточного соединения 8с (40 мг, 0,076 ммоль) в ТГФ (1 мл при комнатной температуре) добавляли уксусный ангидрид (0,009 мл, 0,092 ммоль), затем DMAP (10 мг, 0,082 ммоль). Через мин реакционную смесь гасили метанолом и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/Hex) с получением промежуточного соединения 8d.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,15-8,02 (м, 3H), 7,62 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,95-5,80 (м, 1Н), 5,70-5,43 (м, 2Н), 3,71 (д, J=11,3 Гц, 1Н), 3,60 (д, J=11,3 Гц, 1Н), 2,25 (с, 3H).
19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -192,78 (ддд, J=55,7, 24,6, 18,5 Гц).
ГХ/МС: tR=1,35 мин, MS m/z=566, 14 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100А, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100%.
ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN.
Промежуточное соединение 8е. ((2R,3R,4S,5S)-3-Ацетокси-2-азидо-5-(4-бензамидопирроло[2,11][1,2,4]триазин-7-ил)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метил бензоат
В раствор промежуточного соединения 8d (30 мг, 0,053 ммоль) в ДМФ (2 мл) при комнатной температуре добавляли 15-краун-5 (0,105 мл, 0,531 ммоль) и бензоат натрия (77 мг, 0,531 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при температуре 105°C. Через 30 ч температуре реакционной смеси давали дойти до комнатной и смесь распределяли между 5% раствором LiCl(водн.) и EtOAc. Фазы разделяли и водную фазу промывали EtOAc (2x). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-60% EtOAc/Hex) с получением промежуточного соединения 8е.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,25-7,97 (м, 4Н), 7,69-7,40 (м, 6Н), 7,36 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 6,95-6,80 (м, 1Н), 5,90 (д, J=25,0 Гц, 1Н), 5,65 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 5,62-5,48 (м, 1Н), 4,69 (дд, J=79,3, 12,0 Гц, 2Н), 2,20 (с, 3H).
19F ЯМР (376 МГц, CDC13) δ -192,57 (ддд, J=53,9, 25,1, 22,0 Гц).
ГХ/МС: tR=1,45 мин, MS m/z=560,14 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100А, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN.
Пример 19. (2R,3R,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-2-азидо-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3 -ол
К промежуточному соединению 8е (24 мг, 0,043 ммоль) добавляли 7н. раствор NH3 в СН3ОН (2 мл) при комнатной температуре. Через 16 ч полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ без кислотного модификатора с получением соединения по примеру 19.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7,81 (с, 1Н), 6,85 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 5,80 (дд, J=24,7, 1,9 Гц, 1Н), 5,22 (ддд, J=55,6, 5,1, 1,9 Гц, 1Н), 4,63 (дд, J=22,9, 5,1 Гц, 1Н), 3,81 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 3,70 (д, J=12,2 Гц, 1Н).
19F ЯМР (376 МГц, метанол-й4) δ -195,30 (ддд, J=55,5, 24,6, 22,9 Гц).
ГХ/МС: tR=0,61 мин, MS m/z=310,02 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100А, 50x3,00 мм.
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин
- 52 039734
2% ACN.
Промежуточное соединение 9b. ((3aR,5R,6S,6aR)-6-(Бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-2,2диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил)метанол
NaH
ВпВг
ТГФ
9а 9b
К раствору гидрида натрия (60 мас.%, 1,55 г, 38,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) при температуре 0°C в атмосфере аргона добавляли ((3aR,6S,6aR)-6-(бензuлоксu)-2,2-диметuлтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол5,5-диил)диметанол (9а, приобретено у фирмы Carbosynth, 10,0 г, 32,2 ммоль). Через 10 мин добавляли бензил бромид (4,54 мл, 38,6 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Спустя 2 ч реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (500 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органическую фазу затем промывали насыщенным солевым раствором (400 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла. Сырой остаток очищали посредством хроматографии на колонке с SiO2 (колонка 220 г SiO2 Combiflash HP Gold, 0-100% этилацетат/гексан) с получением промежуточного соединения 9а (9,49 г, 73%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,38-7,19 (м, 10H), 5,68 (почти т, J=3,6 Гц, 1Н), 4,73 (кв, J=4,4 Гц, 1Н), 4,63 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 4,49-4,36 (м, 3H), 4,24 (шир. с, 1Н), 4,20-4,13 (м, 1Н), 3,81 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 3,56 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 3,46 (кв, J=10,3 Гц, 2Н), 1,47 (с, 3H), 1,25 (с, 3H).
ГХ/МС: tR=1,88 мин, MS m/z=423,31 [M+Na]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 0-2,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,05 мин
100% ACN, 3,05-3,2 мин 100-2% ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tR=3,79 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
ТСХ: элюент: 40% этилацетат в гексане, Rf=0,4 (УФ).
Промежуточное соединение 9с. (3aR,5R,6S,6aR)-6-(Бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-2,2диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-карбальдегид
ВпО™\ п перйодинан
Десса-Мартина . „ СН2С12
BnO u
9b 9с
В раствор промежуточного соединения 9b (1,95 г, 4,87 ммоль) в дихлорметане (24,5 мл) при комнатной температуре добавляли перйодинан Десс-Мартина (3,1 г, 7,3 ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь очищали посредством хроматографии на колонке с SiO2 (колонка 80 г SiO2 Combiflash HP Gold, 0100% этилацетат/гексан) с получением промежуточного соединения 9с (1,94 г, 100%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,91 (с, 1Н), 7,36-7,11 (м, 10H), 5,84 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 4,71 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 4,59 (д, J=12,2 Гц, 1Н), 4,59-4,58 (м, 1Н), 4,52 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,46 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,37 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 3,68 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,61 (д, J=11,0 Гц, 1H), 1,60 (с, 3H), 1,35 (с, 3H).
ГХ/МС: tR=1,99 мин, MS m/z=421,25 [M+Na]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 0-2,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,05 мин 100% ACN, 3,05-3,2 мин 100-2% ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tR=4,09 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
ТСХ: элюент: 40% этилацетат в гексане, Rf=0,6 (УФ).
Промежуточное соединение 9d. (3aR,5R,6S,6aR)-6-(Бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-2,2дuметил-5-винuлтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол
- 53 039734
К раствору метилтрифенилфосфония бромида (5,38 г, 15,1 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при температуре -78°C добавляли 2,5М раствор н-бутиллития (6,02 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры 0°C и с помощью шприца медленно добавляли раствор промежуточного соединения 9с (2,00 г, 5,02 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл) и распределяли между водой (200 мл) и этилацетатом (200 мл). Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали посредством хроматографии на колонке с SiO2 (колонка 120 г SiO2 Combiflash HP Gold, 0-50% этилацетат/гексан) с получением промежуточного соединения 9d (1,01 г, 51%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42-7,17 (м, 10H), 6,19 (дд, J=17,6, 11,0 Гц, 1Н), 5,76 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 5,52 (дд, J=17,5, 1,9 Гц, 1Н), 5,25 (дд, J=11,1, 1,8 Гц, 1Н), 4,76 (д, J=12,3 Гц, 1Н), 4,62-4,55 (м, 2Н), 4,52 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 4,41 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 4,25 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 3,32 (д, J=1,5 Гц, 2Н), 1,52 (с, 3H), 1,29 (с, 3H).
ГХ/МС: tR=2,13 мин, MS m/z=419,24 [M+Na]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 0-2,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,05 мин 100% ACN, 3,05-3,2 мин 100-2% ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tR=4,37 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
ТСХ: элюент: 50% этилацетат в гексане, Rf=0,55 (УФ).
Промежуточное соединение 9е. (3R,4S,5R)-4-(Бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-2-метокси-5винилтетрагидрофуран-3 -ол
BnO-д q НС| ВпО—у q __у О V\ —МеОН J—ί
ВпО ° диоксан ВпО он
9d 9е
D раствор промежуточного соединения 9d (1,01 г, 2,55 ммоль) в метаноле (12,5 мл) при комнатной температуре добавляли 4М раствор HCl в диоксане (320 мкл). Через 1,25 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого промежуточного соединения 9е (1,05 г, смесь 1' аномеров ~2,5:1) в виде бесцветного масла.
ГХ/МС: основной аномер tR=2,00 мин, MS m/z=393,22 [M+Na], побочный аномер tR=1,98 мин, MS m/z=393,22 [M+Na]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 0-2,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,05 мин 100% ACN, 3,05-3,2 мин 100-2% ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: основной аномер tR=4,01 мин, побочный аномер tR=3,955 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
ТСХ: элюент: 25% этилацетат в гексане, основной аномер Rf=0,30 (УФ), побочный аномер Rf=0,25 (УФ).
Промежуточное соединение 9f. (2R,3S,4R)-3,4-бис(Бензилокси)-2-((бензилокси)метил)-5-метокси-2винилтетрагидрофуран
NaH 0^ BnBr ТГФ
ВпО ОН ВпО ОВп
9е 9f
- 54 039734
В раствор промежуточного соединения 9е (1,0 г, 2,7 ммоль) в ТГФ (13,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли NaH (60 мас.%, 130 мг, 3,2 ммоль) в виде твердого вещества. Через 15 мин добавляли бензил бромид (0,38 мл, 3,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл) и распределяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Фазы разделяли и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого промежуточного соединения 9f (1,57 г, смесь 1' аномеров ~2:1) в виде бесцветного масла.
ГХ/МС: основной аномер tR=1,88 мин, MS m/z=483,36 [M+Na], побочный аномер tR=1,83 мин, MS m/z=483,36 [M+Na]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 0-1,5 мин 2-100% ACN, 1,5-2,2 мин 100% ACN, 2,2-2,4 мин 100-2% ACN, 2,4-2,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: основной аномер tR=4,83 мин, побочный аномер tR=4,62 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
Промежуточное соединение 9g. (3R,4S,5R)-3,4-бис(Бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-5винилтетрагидрофуран-2-ол °\ тфу , _ , Н2° ;—ВпО ОВп ВпО ОВп
9f 9д
К промежуточному соединению 9f (1,5 г, 3,2 ммоль) при температуре 0°C добавляли раствор ТФУ (16 мл) и воду (1,6 мл) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 9 ч добавляли воду (1 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться еще 10 ч. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x150 мл) и насыщенным солевым раствором (150 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с SiO2 (колонка 24 г SiO2 Combiflash HP Gold, 0-100% этилацетат/гексан). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли с получением промежуточного соединения 9g (580 мг) в виде бесцветного масла, которое было смесью с другими примесями. Смесь использовали на следующей стадии напрямую.
ГХ/МС: tR=3,13 мин, MS m/z=463,88 [M+OH]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 0-2,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,05 мин 100% ACN, 3,05-3,2 мин 100-2% ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tR=4,34 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
Промежуточное соединение 9h. (3R,4S,5R)-3,4-бис(Бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-5винилдигидрофуран-2(3H)-он
ТРАР он NMO . СН2С12
ВпО ОВп ВпО ОВп
9д 9h
В раствор промежуточного соединения 9g (580 мг, 1,30 ммоль) и 4А MS (100 мг) в DCM (6,45 мл) при комнатной температуре добавляли тетрапропиламмония перрутенат (45,7 мг, 130 мкмоль) и 4метилморфолин N-оксид (457 мг, 3,89 ммоль). Через 1 ч в реакционную смесь добавляли силикагель (~500 мг) и полученную взвесь фильтровали через слой из силикагеля (~1 г). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали посредством хроматографии на колонке с SiO2 (колонка 12 г SiO2 Combiflash HP Gold, 0-100% этилацетат/гексан) с получением промежуточного соединения 9h (254 мг, 18% за две стадии) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,38-7,23 (м, 13Н), 7,20-7,13 (м, 2Н), 5,91 (дд, J=17,5, 11,2 Гц, 1Н), 5,49 (дд, J=17,5, 0,9 Гц, 1Н), 5,33 (дд, J=11,2, 0,9 Гц, 1Н), 4,96 (д, J=12,0 Гц, 1Н). 4,74-4,68 (м, 2Н), 4,55-4,47 (м, 3H), 4,39 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 4,20 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 3,55 (д, J=10,8 Гц, 1Н), 3,46 (д, J=10,8 Гц, 1Н).
ГХ/МС: tR=2,19 мин, MS m/z=444,78 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с
- 55 039734
0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 0-2,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,05 мин
100% ACN, 3,05-3,2 мин 100-2% ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tR=4,53 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110A, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
ТСХ: элюент: 25% этилацетат в гексане, Rf=0,45 (УФ).
Промежуточное соединение 9i. (3R,4S,5R)-2-(4-Аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-5-винилтетрагидрофуран-2-ол
К суспензии промежуточного соединения 1b (0,21 г, 0,81 ммоль) и 1,2-бис(хлордиметилсилил)этана (0,17 г, 0,81 ммоль) в ТГФ (4 мл) при температуре -78°C в атмосфере аргона быстро добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексане, 1,0 мл, 2,5 ммоль). Полученную смесь затем переносили через канюлю в раствор 9h (0,18 г, 0,41 ммоль) в ТГФ (1 мл) при температуре -78°C в атмосфере аргона. Через 20 мин реакционной смеси давали нагреться до температуры 0°C и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (1 мл). Полученную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали посредством хроматографии на колонке с SiO2 (колонка 12 г SiO2 Combiflash HP Gold Column, 0-100% этилацетат/гексан) с получением промежуточного соединения 9i (11,1 мг, 5%, смесь изомеров) в виде бесцветного масла.
ГХ/МС: tR=1,97 мин, MS m/z=579,27 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100A, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 0-2,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,05 мин 100% ACN, 3,05-3,2 мин 100-2% ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tR=3,37 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110A, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
ТСХ: элюент: этилацетат, Rf=0,3 (УФ).
Промежуточное соединение 9j. 7-((2S,3S,4S,5R)-3,4-бис(Бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-5винилтетрагидрофуран-2-ил)пирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4-амин
NH2 nh2 N Et3S i H ν \\ μ A BFo.EtoO \\ A J
ВпО^ч ог% — ch2ci2
ВпО ОВп ВпО ОВп
9i 9j
В раствор промежуточного соединения 9i (11,0 мг, 19,0 мкмоль) и триэтилсилана (0,5 мл) в DCM (1 мл) медленно при температуре 0°C в атмосфере аргона добавляли трифторид бора-диэтил эфират (0,1 мл). Через 1 ч реакционную смесь медленно разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали посредством хроматографии на колонке с SiO2 (колонка 4 г SiO2 Combiflash HP Gold, 0-100% этилацетат/гексан) с получением промежуточного соединения 9j (7,7 мг, 72%) в виде бесцветной пленки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,87 (с, 1Н), 7,37-7,17 (м, 15Н), 6,73 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 6,51 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 6,23 (дд, J=17,5, 10,9 Гц, 1Н), 5,70 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 5,59 (дд, J=17,5, 1,8 Гц, 1Н), 5,32 (дд, J=10,9, 1,7 Гц, 1Н), 4,72-4,56 (м, 4Н), 4,49 (д, J=11,9 Гц, 2Н), 4,43 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,25 (дд, J=5,6, 4,0 Гц, 1Н), 3,56 (с, 2Н).
ГХ/МС: tR=2,32 мин, MS m/z=563,33 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100A, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 0-2,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,05 мин 100% ACN, 3,05-3,2 мин 100-2% ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
- 56 039734
ВЭЖХ: tR=3,51 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
ТСХ: элюент: этилацетат, Rf=0,40 (УФ).
Пример 20. (2R,3S,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-2-(гидроксиметил)-2винилтетрагидрофуран-3,4-диол nh2 nh2
ΒηΟΑ ο но-у^
У ch2ci2
BnO ОВп НО ОН
9j 20
В раствор промежуточного соединения 9j (7,7 мг, 13,7 мкмоль) в дихлорметане (1 мл) при температуре -78°C в атмосфере аргона добавляли по каплям трибромид бора (1М, 0,06 мл, 60 мкмоль). Через 1 ч реакционной смеси давали нагреться до температуры 0°C и перемешивали дополнительное количество 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры -78°C и гасили раствором смеси 2:1 метанол/пиридин (1,5 мл). Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Phenominex Synergi 4 мк Hydro-RR 80А, колонка 150x30 мм, 0-100% градиент ацетонитрил/вода) с получением соединения по примеру 20 (0,5 мг, 13%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,78 (с, 1Н), 6,88 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 6,02 (дд, J=17,4, 11,0 Гц, 1Н), 5,47 (дд, J=17,4, 2,0 Гц, 1Н), 5,23 (дд, J=10,9, 2,1 Гц, 1Н), 5,15 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 4,72 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1Н), 4,34 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 3,60 (д, J=11,8 Гц, 1Н), 3,49 (д, J=11,8 Гц, 1Н).
ГХ/МС: tR=0,84 мин, MS m/z=293,19 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 0-1,5 мин 2-100% ACN, 1,5-2,2 мин 100% ACN, 2,2-2,4 мин 100-2% ACN, 2,4-2,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tR=2,181 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
Пример 21. (2R,3R,4R,5S)-5-(4-Амино-5-фторпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-2-азидо-4-фтор-2(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ол
21
Соединение по примеру 19 (237 мг, 0,766 ммоль) и selectfluor (407 мг, 1,15 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (5 мл) и добавляли АсОН (0,2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нейтрализовали раствором бикарбоната натрия и фильтровали для удаления твердых веществ. После концентрирования в вакууме остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил от 0 до 30% в воде) с получением соединения по примеру 21 (27 мг, 11%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,73 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 5,80 (дд, J=23,9, 1,7 Гц, 1Н), 5,16 (ддд, J=55,3, 5,0, 1,7 Гц, 1Н), 4,56 (дд, J=23,5, 5,0 Гц, 1Н), 3,94-3,60 (м, 2Н).
19F ЯМР (376 МГц, CD3OD) δ -161,76 (с), -195,42 (д, J=55,4 Гц).
MS m/z=328 [M+H]. Система МС: Thermo LCQ Fleet.
Промежуточное соединение 11b. 2-Фторпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амин NH2 nh2
СуУ fBuNCy ΝίΆί4Η2 HF/Pyr ^Ν'Ν*Α
11a 11b
- 57 039734
Промежуточное соединение 11а (2,0 г, 13,4 ммоль) помещали в сосуд polyTube. Реакционный сосуд затем помещали на ледяную баню и последовательно добавляли 70% HF/Pyr (18 мл) и пиридин (9 мл). Затем сразу после добавления пиридина в течение 20 мин медленно добавляли tBuNO2 (2,07 мл, 17,43 ммоль). Раствор из желтовато-коричневого цвета становился темным с выделением тепла и образованием газа. Реакционную смесь затем перемешивали в течение еще 20 мин и реакционную смесь затем разбавляли водой и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органические продукты разделяли, и водный слой промывали этилацетатом три раза. Органические продукты объединяли и промывали насыщенным солевым раствором. Сырой продукт сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50-100% EtOAc/Hex) с получением промежуточного соединения 11b (1,68 г, 82%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,49-8,09 (м, 2Н), 7,58 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 6,95 (д, J=4,5, 1H), 6,59 (д, J=4,5, 1H).
19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-de) δ -73,42 (с).
ГХ/МС: tR=1,03 мин, MS m/z=153,08 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 11с. 7-Бром-2-фторпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин
Раствор 11b (3,36 г, 22,1 ммоль) в ДМФ (50 мл) на ледяной бане охлаждали до температуры 0°C. С помощью капельной воронки в течение 40 мин добавляли по каплям раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (3,16 г, 11,0 ммоль) в ДМФ (50 мл). Через 1 ч реакционную смесь гасили насыщ. раствором Na2S2O3(водн,) и сырой продукт распределяли между EtOAc и 5% раствором LiCl(водн,). Органические продукты экстрагировали 5% раствором LiCl(водн,) (4x), затем насыщенным солевым раствором. Органические продукты сушили над Na2SO4, твердые продукты удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток диспергировали с помощью ультразвука в CH2Cl2 и твердые продукты собирали путем фильтрования и сушили в высоком вакууме с получением промежуточного соединения 11с (3,93 г, 77%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,49-8,44 (м, 2Н), 7,08 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=4,6 Гц, 1Н).
19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-<16) δ -71,45 (с).
ГХ/МС: tR=1,22 мин, MS m/z=232,98 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 11e. (3R,4R,5R)-2-(4-Амино-2-фторпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)4-(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ол
К раствору 11с (2,09 г, 9,08 ммоль) в ТГФ (30 мл) одной порцией добавляли 1,2-бис(хлордиметилсилил)этан (STABASE, 1,96 г, 9,08 ммоль) и полученной смеси давали перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры -78°C с использованием бани с сухим льдом в метаноле. Добавляли nBuLi (2,5М в гексане, 10,9 мл, 27,2 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру -65°C. Затем в реакционную смесь в течение 1 мин добавляли раствор промежуточного соединения 11d (полученный в соответствии с WO 2012012776, 2,5 г, 7,5 ммоль) в ТГФ (25 мл). Спустя 5 мин реакционную смесь гасили уксусной кислотой и давали вернуться до температуры окружающей среды. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали этилацетатом. Органические продукты промывали водой, затем насыщенным солевым раствором. Слои разделяли и органические продукты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 11e в виде смеси изомеров, которую использовали как тако- 58 039734 вой на следующей стадии.
ГХ/МС: tR=1,32 и 1,40 мин, MS m/z=483,15 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN,
1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 11f 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(Бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)-2-фторпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин
Промежуточное соединение 11e (1,99 г, 3,72 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (80 мл) и к смеси добавляли TES (4,75 мл, 29,7 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C и медленно добавляли BF3-Et2O (1,07 мл, 4,09 ммоль). Через 15 мин реакционную смесь гасили насыщ. раствором NaHCO3(водн), и слои разделяли. Водный слой промывали CH2Cl2. Органические слои объединяли и промывали насыщ. раствором NaHCO3(водн.). Органические продукты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-60% EtOAc/Hex) с получением промежуточного соединения 11f (1,12 г, 64%, смесь 1' аномеров 2:1).
ГХ/МС: tR=1,55 мин, MS m/z=467,47 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 11g. (2R,3R,4R,5S)-5-(4-Амино-2-фторпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ол
Промежуточное соединение 11f (0,82 г, 1,76 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (25 мл). Реакционный сосуд продували аргоном и добавляли 10% Pd/C (468 мг, 0,439 ммоль). Сосуд откачивали и заполняли Н2(газ) (3x). Через 1 ч реакционный сосуд продували азотом. Полученную смесь фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали СН3ОН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем упаривали вместе с этилацетатом, затем гексаном с получением промежуточного соединения 11g (503 мг, 98%, смесь 1' аномеров 2:1).
ГХ/МС: tR=0,81 мин, MS m/z=286,97 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 11h. (2S,3R,4R,5S)-5-(4-Амино-2-фторпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7ил)-4-фтор-2-(йодметил)тетрагидрофуран-3-ол
В колбу, продутую аргоном, добавляли раствор 11g (283 мг, 0,989 ммоль) в ДМФ (10 мл), затем раствор метил трифеноксифосфония йодида (0,536 г, 1,19 ммоль) в 4 мл ДМФ. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре 0°C в течение 10 мин и затем нагревали до температуры окружающей среды. Через 30 мин реакционную смесь гасили насыщ. раствором Na2S2O3(водн.)· Сырое вещество распределяли между EtOAc и 5% раствором LiCl(βодн_). Органические продукты разделяли и промыва- 59 039734 ли насыщенным солевым раствором. Органические продукты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток обрабатывали ACN и очищали с помощью
ВЭЖХ без кислотного модификатора с получением промежуточного соединения 11h (201 мг, 52%, смесь
1'аномеров 2:1) в виде твердого вещества белого цвета.
ГХ/МС: tR=1,08 мин, MS m/z=397,12 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 11i. (3R,4R,5S)-5-(4-Амино-2-фторпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-4фтор-2-метилентетрагидрофуран-3-ол
К раствору 11h (356 мг, 0,899 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли DBU (0,403 мл, 2,70 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре 60°C. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40-100% EtOAc/Hex) с получением промежуточного соединения 11i (201 мг, 83%, 2:1 смесь 1' аномеров) в виде твердого вещества белого цвета.
ГХ/МС: tR=1,04 мин, MS m/z=269,14 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 11j. (2S,3R,4R,5S)-5-(4-Амино-2-фторпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7ил)-2-азидо-4-фтор-2-(йодметил)тетрагидрофуран-3-ол
Бензилтриметиламмония хлорид (292 мг, 1,57 ммоль) и азид натрия (102 мг, 1,57 ммоль) растворяли в ACN (4 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь фильтровали и фильтрат добавляли к раствору 11i (0,201 г, 0,749 ммоль) в ТГФ (4 мл). Добавляли NMM (0,412 мл, 3,75 ммоль), затем по каплям добавляли раствор йода (0,342 г, 1,35 ммоль) в ТГФ (4 мл). Через 15 мин порциями добавляли N-ацетил цистеин до тех пор, пока на наблюдалось выделение газа. Добавляли насыщ. раствор Na2S2O3(водн.), пока раствор не становился свело-желтым. Полученную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20-100% EtOAc/Hex) с получением промежуточного соединения 11j (183 мг, 56%) в виде единственного изомера.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,44 (д, J=28,6 Гц, 2Н), 6,98 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 6,32 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 5,60 (дд, J=23,8, 2,5 Гц, 1Н), 5,36 (ддд, J=54,9, 5,0, 2,6 Гц, 1Н), 4,60 (ддд, J=21,5, 6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,63 (ABq, Δδ=0,09 м.д., J=8 Гц, 2H).
19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-й6) δ -71,74 (с), -194,57 (ддд, J=54,9, 24,0, 21,7 Гц).
ГХ/МС: tR=1,71 мин, MS m/z=437,93 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-2,4 мин 2-100% ACN, 2,4-2,80 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3,0 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 11k. (2S,3R,4S,5S)-5-(4-Амино-2-фторпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7ил)-2-азидо-4-фтор-2-(йодметил)тетрагидрофуран-3-ил изобутират
- 60 039734
К раствору 11j (0,183 г, 0,419 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ангидрид изобутановой кислоты (0,083 мл, 0,502 ммоль), TEA (0,118 мл, 0,837 ммоль) и DMAP (10 мг, 0,084 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 15 мин и реакционную смесь гасили СН3ОН. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/Hex) с получением промежуточного соединения Ilk (0,198 г, 93%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,48 (д, J=30,7 Гц, 2Н), 6,99 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 6,84 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,77-5,47 (м, 3H), 3,69 (ABq, Δδ=0,05 м.д., J=12 Гц, 2Н), 2,70 (р, J=7,0 Гц, 1Н), 1,24-1,05 (д, J=7,0 Гц, 6Н).
19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-06) δ -71,58 (с), -194,89 (ддд, J=55,0, 24,3, 16,8 Гц).
ГХ/МС: tR=1,56 мин, MS m/z=508,13 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-2,4 мин 2-100% ACN, 2,4-2,80 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3,0 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 111. ((2R,3R,4S,5S)-5-(4-Амино-2-фторпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7ил)-2-азидо-4-фтор-3-(изобутирилокси)тетрагидрофуран-2-ил)метил 3-хлорбензоат
Промежуточное соединение 11k (0,153 г, 0,302 ммоль) растворяли в CH2C12 (10 мл) и H2O (6 мл). Последовательно добавляли двухосновный фосфат калия (0,138 г, 0,603 ммоль), бисульфат тетрабутиламмония (0,210 г, 0,618 ммоль) и 3-хлорбензойную кислоту (0,097 г, 0,618 ммоль). Полученную смесь охлаждали до температуры 0°C и добавляли МСРВА (0,203 г, 0,905 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь затем гасили насыщ. раствором Na2S2O3(BOДH.) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой водный остаток разбавляли ACN и очищали с помощью с помощью препаративной ВЭЖХ без кислотного модификатора с получением промежуточного соединения 11l (20 мг, 13%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,46 (д, J=26,4 Гц, 2Н), 7,96-7,81 (м, 2Н), 7,81-7,66 (м, 1Н), 7,62-7,46 (м, 1Н), 6,94 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 5,73 (с, 3H), 4,60 (ABq, Δδ=0,08 м.д., J=12 Гц, 2Н), 2,66 (р, J=7,0 Гц, 1Н), 1,20-1,01 (м, 6Н).
19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-Й6) 8=-71,45 (с), -193,41 (ддд, J=54,4, 25,4, 21,2 Гц).
ГХ/МС: tR=2,22 мин, MS m/z=536,17 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-2,4 мин 2-100% ACN, 2,4-2,80 мин 100% ACN, 2,82,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3,0 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Пример 22. (2R,3R,4R,5S)-5-(4-Амино-2-фторпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-2-азидо-4-фтор-2(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ол
CL H2N Н2^
СН3ОН, NH4OH
Х— 0^%·^% N3 )—( CL.0 F λ 111 | ------‘ H&\,ofNN'F Νί'Η НО F 22 |
- 61 039734
В раствор промежуточного соединения 111 (22 мг, 0,041 ммоль) в СН3ОН (1 мл) при комнатной температуре добавляли конц. NH4OH (1 мл). Через 30 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток разбавляли минимальным количеством Н2О и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ без модификатора с получением соединения по примеру 22 (10 мг, 77%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dd δ 8,40 (д, J=30,9 Гц, 2Н), 6,95 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 5,89 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 5,61 (дд, J=23,8, 2,1 Гц, 1Н), 5,44 (т, J=6,1 Гц, 1Н), 5,18 (ддд, J=55,3, 5,1, 2,2 Гц, 1Н), 4,44 (ддд, J=23,7, 7,5, 5,0 Гц, 1Н), 3,59 (ддд, J=48,5, 12,0, 6,1 Гц, 2Н).
19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -71,18 (с), -193,48 (дт, J=55,3, 23,8 Гц).
ГХ/МС: tR=1,13 мин, MS m/z=327,86 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-2,4 мин 2-100% ACN, 2,4-2,80 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3,0 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 12а. (2R,3R,4S,5S)-5-(4-Амино-5-фторпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7ил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-2-карбонитрил
В раствор промежуточного соединения 3d (57 мг, 0,109 ммоль) в ACN (3 мл) одной порцией добавляли Selectfluor II (52 мг, 0,164 ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного раствора NaHCO3(BOДH.). Добавляли этилацетат (4 мл) и двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc и насыщенным раствором NaHCO3(BOДH.). Слои разделяли и органическую фазу экстрагировали водой и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4. Осушитель удаляли путем вакуумного фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Промежуточное соединение 12а (11 мг, 18,7%) выделяли из концентрированного сырого вещества с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с использованием следующего градиента элюентов: 0% EtOAc в гексане, повышая к 70% EtOAc в гексане, быстро, повышая к 100% EtOAc после того, как исходный продут был элюирован из колонки.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,72 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 5,65 (дд, J=24,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,38 (дкв, J=54,4, 2 Гц, 1Н), 4,88 (дд, J=19,2, 4,4 Гц, 1Н), 3,96 (ABq, ΔδАв=0,141 м.д., J=11 Гц, 2Н), 0,99 (с, 9Н), 0,86 (с, 9Н), 0,21 (с, 6Н), 0,07 (с, 3H), -0, 02 (с, 3H).
19F ЯМР (376 МГц, CD3OD) δ -161,795 (с), -194,806 (ддд, J=54,5, 19,2, 18,8 Гц).
ГХ/МС: RT=2,06 мин, MS m/z=540,64 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; MS: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-2,4 мин 2-100% ACN, 2,4-2,8 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3 мин 2% ACN.
Пример 23. (2R,3R,4R,5S)-5-(4-Амино-5-фторпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-4-фтор-3-гидрокси2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил
В раствор промежуточного соединения 12а (29 мг, 0,054 ммоль) в ТГФ (2 мл) в полипропиленовой пробирке добавляли 70% HF-пиридин в пиридине (51 мкл, 1,97 ммоль) при температуре 0°C в атмосфере N2. Через 1,5 ч реакционную смесь удаляли с ледяной бани. Дополнительное количество 70% HF-пиридин в пиридине добавляли через 3 ч (150 мкл), 5 ч 45 мин (200 мкл) и 21 ч 15 мин (0,7 мл). Реакционную смесь затем перемешивали в течение еще 24 ч при температуре, в этот момент реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и затем гасили водой и насыщенным раствором NaHCO3(BOДH.). Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток помещали в ДМФ. Полученный раствор/суспензию фильтровали через шприцевый фильтр (Whatman). Фильтрат инъектировали на колонку ВЭЖХ и наполовину очищенный продукт далее очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с использованием следующего градиента элюентов: 0% МеОН в DCM, повышая к 20% МеОН в
- 62 039734
DCM. Продукт, содержащий фракции, концентрировали, и остаток лиофилизовали с получением соединения по примеру 23 (5 мг, 30%) в виде порошка белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМФ-d7) δ 7,74 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 5,75 (дд, J=25,2, 1,6 Гц, 1Н), 5,23 (ддд,
J=54,8, 4,8, 1,6 Гц, 1Н), 4,64 (дд, J=22, 4,4 Гц, 1Н), 3,90 (ABq, ΔδAв=0,151 м.д., J=12 Гц, 2Н).
19F ЯМР (376 МГц, ДМФ-47) δ -161,727 (с), -193,726 (ддд, J=54,5, 22,9, 21,8 Гц).
ГХ/МС: RT=0,81 мин, MS m/z=312,13 [M+1]; LC: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; MS: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, С18, 100A, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-2,4 мин 2-100% ACN, 2,4-2,8 мин 100% ACN, 2,82,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3 мин 2% ACN.
Промежуточное соединение 13а. N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-5-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)-3-фтор-5-(йодметил)тетрагидрофуран-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)бензамид
NHBz NHBz
TBSO У / l2, PPh3, имидазол TBSO^ Vn \N
Vy ------- , yy ho-^y \__j \__/
TBSCi F ТГФ TBS<5 V
2g 13a
К раствору трифенилфосфина (973 мг, 3,71 ммоль) и имидазола (252 мг, 3,71 ммоль) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавляли йод (253 мг, 1,86 ммоль). После завершения растворения йода по каплям медленно добавляли раствор соединение 2g (650 мг, 0,93 ммоль) в ТГФ (5 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 3 дней и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (от 0 до 50% EtOAc в гексане) с получением промежуточного соединения 13а (230 мг, 33%) в виде масла.
MS m/z=742 [M+H]. Система МС: Thermo LCQ Fleet.
Промежуточное соединение 13b. N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-5-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)-3 -фтор-5-метилтетрагидрофуран-2-ил)пирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4ил)бензамид
13а
Промежуточное соединение 13а (200 мг, 0,243 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и в атмосфере азота добавляли 10% Pd/C (100 мг, 0,094 ммоль) и TEA (0,035 мл, 0,243 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 40 мин. Полученную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (от 0 до 40% EtOAc в гексане) с получением промежуточного соединения 13b (145 мг, 72%) в виде твердого вещества белого цвета с 75%-ной чистотой.
MS m/z=616 [M+H]. Система МС: Thermo LCQ Fleet.
Пример 24. (2R,3R,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)2-метилтетрагидрофуран-3-ол
NHBz NH2
TBSO^ η О/ TBAF, ТГФ; Н% о ί-Ν, J уу Ν ------” У γ Ν
Ά \__/ ΝΗ3, МеОН г )—( tbsc)' V Ηθ F
13b 24
Промежуточное соединение 13b (145 мг, 75%-ная чистота, 0,177 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и добавляли TBAF (1М в ТГФ, 0,53 мл, 0,531 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем добавляли метанольный аммиак (7н., 10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (от 0 до 35% ацетонитрил в воде, в течение 20 мин) с получением соединения по примеру 24 (30 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
- 63 039734
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,78 (с, 1Н), 6,84 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 5,53 (дд,
J=21,5, 4,0 Гц, 1Н), 5,25 (ддд, J=55,5, 5,3, 4,1 Гц, 1Н), 4,44 (дд, J=17,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,65-3,43 (м, 2Н), 1,27 (с, 3H).
19F ЯМР (376 МГц, CD3OD) δ -197,08 (ддд, J=55,4, 21,5, 17,1 Гц).
MS m/z=282 [M+H]. Система МС: Thermo LCQ Fleet.
Промежуточное соединение 14а. (2S,3R,4S,5R)-2-(4-Аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диол
Промежуточное соединение 1е (2,64 г, 4,91 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (50 мл). Колбу продували аргоном и добавляли 10% Pd/C (1,05 г, 0,982 ммоль). Колбу откачивали и три раза заполняли Н2(газ). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2(газ). Через 1 ч колбу продували азотом и реакционную смесь фильтровали через слой из целита, промывая СН3ОН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем упаривали вместе с EtOAc, затем с гексаном. Остаток помещали в высокий вакуум с получением промежуточного соединения 14а (1,31 г, 99%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,80 (с, 1Н), 7,66 (с, 2Н), 6,82 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 6,66 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 5,09 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 5,06-4,56 (м, 3H), 4,21 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 3,93 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 3,77 (кв, J=4,5 Гц, 1Н), 3,48 (ддд, J=38,9, 11,8, 4,4 Гц, 2Н).
ГХ/МС: tR=0,47 мин, MS m/z=267,13 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-2,4 мин 2-100% ACN, 2,4-2,80 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3,0 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 14b. ((3aR,4R,6S,6aS)-6-(4-Аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d] [ 1,3]диоксол-4-ил)метанол
Промежуточное соединение 14а (3,13 г, 11,7 ммоль) растворяли в ацетоне (80 мл) и добавляли TsOH (6,00 г, 31,5 ммоль). В течение 10 мин медленно добавляли триэтилортоформиат (6,0 мл, 36,1 ммоль). Полученной смеси давали перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия до рН 8 реакционной смеси. Твердые продукты удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток распределяли между EtOAc и насыщенным солевым раствором. Фазы разделяли и органические продукты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (60-100% EtOAc/Hex-20% MeOH/EtOAc) с получением промежуточного соединения 14b (2,55 г, 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,83 (с, 1Н), 7,71 (с, 2Н), 6,83 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 6,73 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 5,21 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 5,01 (дд, J=6,6, 4,9 Гц, 1Н), 4,84 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 4,71 (дд, J=6,7, 3,7 Гц, 1Н), 3,993,85 (м, 1Н), 3,46 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 1,48 (с, 3H), 1,29 (с, 3H).
ГХ/МС: tR=0,87 мин, MS m/z=307,21 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% CAN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 14с. 7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,2диметилтетрагидрофуро[3,4-d] [ 1,3]диоксол-4-ил)пирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4-амин
- 64 039734
Промежуточное соединение 14b (2,55 г, 8,32 ммоль) растворяли в DCM (50 мл) и смесь охлаждали до температуры 0°C. Добавляли имидазол (1,70 г, 24,9 ммоль), затем TBSCl (1,88 г, 12,5 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь гасили метанолом. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, и сырой остаток распределяли между водой и EtOAc. Органические продукты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50-100% EtOAc/Hex) с получением промежуточного соединения 14с (2,60 г, 74%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,83 (с, 1Н), 7,74 (с, 2Н), 6,82 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 6,68 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 5,26 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 5,00 (дд, J=6,5, 4,5 Гц, 1Н), 4,71 (дд, J=6,5, 3,7 Гц, 1Н), 3,97 (тд, J=5,1, 3,6 Гц, 1Н), 3,64 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 1,48 (с, 3H), 1,28 (с, 3H), 0,83 (с, 9Н), -0,02 (с, 6Н).
ГХ/МС: tR=1,91 мин, MS m/z=421,60 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-2,4 мин 2-100% ACN, 2,4-2,80 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3,0 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 14d. трет-Бутил(7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d] [ 1,3]диоксол-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4ил)карбамат
Промежуточное соединение 14с (2,59 г, 6,16 ммоль) растворяли в ТГФ (60 мл), и полученный рас твор охлаждали до температуры 0°C. Затем добавляли Boc2O (2,69 г, 12,3 ммоль) и DMAP (0,3 г, 2,46 ммоль). Медленно добавляли TEA (2,56 мл, 18,3 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C и добавляли МеОН (10 мл), затем конц. NH4OH(BOДH.) (50 мл). Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой остаток распределяли между EtOAc и воду. Слои разделяли и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/Hex) с получением промежуточного соединения 14d (2,82 г, 88%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,46 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,19 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,33 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 5,02 (дд, J=6,5, 4,3 Гц, 1Н), 4,72 (дд, J=6,5, 3,6 Гц, 1Н), 4,01 (кв, J=5,0 Гц, 1Н), 3,64 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 1,32 (д, J=22,7 Гц, 6Н), 0,82 (с, 9Н), -0,03 (с, 6Н).
ГХ/МС: tR=1,89 мин, MS m/z=521,27 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-2,4 мин 2-100% ACN, 2,4-2,80 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3,0 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 14е. трет-Бутил (7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(Гuдроксиметил)-2,2-диметuлтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)карбамат
- 65 039734
14d 14e
Промежуточное соединение 14d (2,8 г, 5,4 ммоль) растворяли в ТГФ (50 мл) и добавляли TBAF (1,0М в ТГФ, 5,92 мл, 5,92 ммоль). Через 30 мин добавляли дополнительное количество TBAF (1,0М в ТГФ, 5,92 мл, 5,92 ммоль). Спустя еще 30 мин реакционную смесь гасили водой и полученную смесь экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/Hex) с получением промежуточного соединения 14е (2,19 г, 86%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 10,46 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 5,29 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,03 (дд, J=6,6, 4,7 Гц, 1Н), 4,85 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 4,72 (дд, J=6,6, 3,6 Гц, 1Н), 4,05-3,90 (м, 1Н), 3,46 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 1,50 (с, 12Н), 1,29 (с, 3H).
ГХ/МС: tR=1,52 мин, MS m/z=407,05 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-2,4 мин 2-100% ACN, 2,4-2,80 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3,0 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 14f. трет-Бутил (7-((3aS,4S,6aS)-6,6-бис(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d] [ 1,3]диоксол-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)карбамат
Промежуточное соединение 14е (1,78 г, 4,38 ммоль) растворяли в ДМСО (20 мл) и толуоле (15 мл). Добавляли пиридин (0,35 мл, 4,38 ммоль) и EDCI (1,26 г, 6,56 ммоль), затем ТФУ (0,178 мл, 2,39 ммоль). Через 90 мин добавляли дополнительное количество пиридина (0,35 мл, 4,38 ммоль) и EDCI (1,26 г, 6,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Реакционную смесь гасили водой и полученную смесь экстрагировали CH2Cl2. Водный слой опять экстрагировали CH2Cl2. Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт помещали в высокий вакуум в течение 15 мин, затем использовали как таковой на следующей стадии.
Сырой остаток растворяли в диоксане (15 мл) и последовательно добавляли формальдегид (37% в воде, 5,0 мл, 37,2 ммоль) и 2н. NaOH (5,34 мл, 10,7 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь гасили АсОН и полученную смесь распределяли между насыщ. NaHCO3(водн.) и CH2Cl2. Водный слой опять экстрагировали CH2Cl2. Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт помещали в высокий вакуум на 15 мин, затем напрямую использовали на следующей реакции.
Сырой остаток растворяли в EtOH (50 мл) и небольшими порциями добавляли NaBH4 (0,324 г, 8,76 ммоль). Через 20 мин реакционную смесь гасили АсОН и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток распределяли между EtOAc и насыщ. NaHCO3(водн.). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50-100% EtOAc/Hex) с получением промежуточного соединения 14f (1,91 г, 68%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 10,45 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,19 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 6,95 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 5,35 (д, J=5,2 Гц, 1н), 5,06 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 4,79-4,74 (м, 2Н), 4,45 (т, J=5,8 Гц, 1Н), 3,73-3,46 (м, 3H), 3,40-3,30 (м, 1Н), 1,50 (с, 12Н), 1,27 (с, 3H).
ГХ/МС: tR=1,45 мин, MS m/z=437,09 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-2,4 мин 2-100% ACN, 2,4-2,80
- 66 039734 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3,0 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 14g. трет-Бутил (7-((3aS,4S,6S,6aS)-6-((бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-6-(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)пирроло[2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-ил)карбамат
Промежуточное соединение 14f (1,15 г, 2,63 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (50 мл) и добавляли TEA (0,73 мл, 5,27 ммоль). Полученный раствор охлаждали до температуры 0°C и добавляли DMTrCl (1,35 г, 3,95 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь гасили СН3ОН и затем разбавляли CH2Cl2. Полученную смесь промывали насыщ. NaHCO3(водн.) и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/Hex) с получением 14g (1,95 г, 79%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,46 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,56-7,07 (м, 10H), 7,07-6,70 (м, 5Н), 5,24 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 5,04 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 4,93-4,71 (м, 2Н), 3,80-3,59 (м, 7Н), 3,52 (дд, J=10,9, 4,8 Гц, 1Н), 3,25 (д, J=9,9 Гц, 1Н), 3,09 (д, J=9,9 Гц, 1Н), 1,50 (с, 9Н), 1,25 (с, 3H), 1,21 (с, 3H).
ГХ/МС: tR=2,54 мин, MS m/z=739,28 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-2,4 мин 2-100% ACN, 2,4-2,80 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3,0 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 14h. трет-Бутил(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-((бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-й][1,3]диоксол4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)карбамат
Промежуточное соединение 14g (1,53 г, 2,0 8 ммоль) растворяли в ДМФ (10 мл) и добавляли имидазол (0,42 г, 6,23 ммоль), затем TBSCl (0,47 г, 3,11 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь гасили метанолом и распределяли между EtOAc и 5% раствором LiCl(водн.). Фазы разделяли и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/Hex) с получением 14h (1,77 г, 78%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,47 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,56-6,66 (м, 15Н), 5,31 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 5,14 (дд, J=6,5, 4,9 Гц, 1Н), 4,73 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 3,87 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 3,72 (с, 6Н), 3,53 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,08 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 1,50 (с, 9Н), 1,25 (с, 3H), 1,22 (с, 3H), 0,75 (с, 9Н), -0, 04 (с, 3H), -0,08 (с, 3H).
ГХ/МС: tR=2,34 мин, MS m/z=853,50 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-1,0 мин 2-100% ACN, 1,0-2,80 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3,0 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 14i. трет-Бутил(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)пирроло[2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-ил)карбамат
- 67 039734
Промежуточное соединение 14h (1,38 г, 1,62 ммоль) растворяли в хлороформе (20 мл) и полученный раствор охлаждали до температуры 0°C. Затем медленно добавляли раствор TsOH (0,34 г, 1,78 ммоль) в СН3ОН (16 мл). Через 30 мин реакционную смесь гасили насыщ. раствором NaHCO3(водн.) и полученную смесь распределяли между EtOAc и насыщенным солевым раствором. Слои разделяли и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/Hex) с получением промежуточного соединения 14i (0,84 г, 94%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 10,42 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 5,37 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,05 (дд, J=6,2, 4,8 Гц, 1Н), 4,71 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 4,51 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 3,70 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 3,59 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 3,49 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 1,49 (с, 12Н), 1,28 (с, 3H), 0,82 (с, 9Н), -0,01 (с, 3H), -0,02 (с, 3H).
ГХ/МС: tR=1,88 мин, MS m/z=551,25 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ.
Система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-1,0 мин 2-100% ACN, 1,0-2,80 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3,0 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 14j. трет-Бутил(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-циано-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4ил)карбамат
Промежуточное соединение 14i (0,838 г, 1,52 ммоль) растворяли в ДМСО (5 мл) и толуоле (3 мл). Добавляли пиридин (0,14 мл, 1,67 ммоль) и EDCI (0,438 г, 2,28 ммоль), затем ТФУ (0,057 мл, 0,761 ммоль). Через 30 мин добавляли дополнительное количество пиридина (0,14 мл, 1,67 ммоль) и EDCI (0,438 г, 2,28 ммоль). Через 1 ч добавляли дополнительное количество пиридина (0,14 мл, 1,67 ммоль) и EDCI (0,438 г, 2,28 ммоль). Спустя 2 ч реакционную смесь гасили 1/2 насыщ. NaHCO3(водн.) и распределяли между EtOAc и 1/2 насыщ. NaHCO3(водн.). Слои разделяли и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH2Cl2, концентрировали в высоком вакууме в течение 1 ч с получением остатка, который использовали на следующей ста дии напрямую.
Остаток растворяли в пиридине (8 мл) и одной порцией добавляли гидроксиламин гидрохлорид (0,159 г, 2,28 ммоль). Через 15 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между EtOAc и водой. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток помещали в высокий вакуум в течение 30 мин и использовали на третьей стадии как таковой.
Сырой остаток растворяли в ACN (8 мл). Одной порцией добавляли CDI (0,37 г, 2,28 ммоль). Через 45 мин добавляли дополнительное количество CDI (0,37 г, 2,28 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь гасили 1/2 насыщ. NaHCO3(водн.). Сырой продукт распределяли между EtOAc и 1/2 насыщ. NaHCO3(водн.). Слои разделяли и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/Hex) с получением промежуточного соединения 14j (0,72 г, 87%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 10,53 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,00 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,62 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 5,28 (дд, J=6,6, 3,7 Гц, 1Н), 4,93 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 3,83 (с, 2Н), 1,62 (с, 3H), 1,50 (с, 9Н), 1,33 (с, 3H), 0,83 (с, 9Н), 0, 00 (с, 6Н).
ГХ/МС: tR=2,50 мин, MS m/z=546,15 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-2,4 мин 2-100% ACN, 2,4-2,80
- 68 039734 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3,0 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 14k. (3aS,4R,6S,6aS)-6-(4-Аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-4(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-б][1,3]диоксол-4-карбонитрил
Промежуточное соединение 14j (0,688 г, 1,26 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (15 мл). Одной порцией добавляли бромид цинка (0,567 г, 2,52 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 3 ч реакционную смесь помещали на силикагелевый картридж и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40-100% EtOAc/Hex) с получением промежуточного соединения 14k (0,56 г, 99%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,86 (с, 1Н), 7,80 (с, 2Н), 6,85 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 5,55 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 5,25 (дд, J=6,6, 3,8 Гц, 1Н), 4,92 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 1,61 (с, 3H), 1,33 (с, 3H), 0,83 (с, 9Н), -0,13 (с, 6Н).
ГХ/МС: tR=2,27 мин, MS m/z=446,68 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-2,4 мин 2-100% ACN, 2,4-2,80 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3,0 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 14l. N-(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-6циано-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)ацетамид
Промежуточное соединение 14k (0,20 г, 0,449 ммоль) растворяли в пиридине (2 мл), затем добавляли уксусный ангидрид (0,21 мл, 2,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 30 мин реакционную смесь гасили метанолом и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток напрямую очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/Hex) с получением промежуточного соединения 14l (0,185 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 10,87 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,24 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 5,65 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 5,29 (дд, J=6,6, 3,6 Гц, 1Н), 4,93 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 3,84 (с, 2Н), 2,36 (с, 3H), 1,62 (с, 3H), 1,33 (с, 3H), 0,83 (с, 9Н), 0,00 (с, 3H), -0,01 (с, 3H).
ГХ/МС: tR=1,14 мин, MS m/z=488,38 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 14m. N-(5-Бром-7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-циано-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4ил)ацетамид
- 69 039734
Промежуточное соединение 14l (80 мг, 0,164 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл) и одной порцией добавляли NBS (29 мг, 0,164 ммоль). Через 45 мин реакционную смесь разбавляли метанолом. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/Hex) с получением промежуточного соединения 14m (50 мг, 54%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 10,13 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 5,65 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 5,29 (дд, J=6,6, 3,2 Гц, 1Н), 4,91 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 3,84 (д, J=1,6 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3H), 1,62 (с, 3H), 1,33 (с, 3H), 0,83 (с, 9Н), 0,02 (с, 3H), 0,00 (с, 3H).
ГХ/МС: tR=1,79 мин, MS m/z=566,40 [М+1]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 14n. N-(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)6-циано-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)-5-фторпирроло[2,1-f:][1,2,4]триазин-4ил)ацетамид.
Промежуточное соединение 14m (50 мг, 0,088 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и раствор охлаждали до температуры -78°C. Добавляли nBuLi (2,5М в гексане, 0,071 мл, 0,18 ммоль). Через 5 мин добавляли N-фторбензолсульфонимид (NSFI, 33,4 мг, 0,106 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь затем гасили АсОН. Растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением промежуточного соединения 14n (10 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 8,13 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 5,65 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 5,23 (дд, J=6,7, 3,6 Гц, 1Н), 4,97 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 3,92 (д, J=1,7 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3H), 1,70 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 0,90 (с, 9Н), 0,08 (с, 6Н).
19F ЯМР (376 МГц, метанол-ф) δ -156,43 (с).
ГХ/МС: tR=1,65 мин, MS m/z=506,18 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-2,4 мин 2-100% ACN, 2,4-2,80 мин 100% ACN, 2,8-2,85 мин 100-2% ACN, 2,85-3,0 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Пример 25. (2R,3S,4R,5S)-5-(4-Амино-5-фторпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-2(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил.
Промежуточное соединение 14n (11 мг, 0,022 ммоль) помещали в раствор 50% ТФУ в воде при температуре окружающей среды. Спустя 2 ч реакционную смесь гасили твердым Na2CO3 до достижения рН 8. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой остаток очищали с помощью обращеннофазовой ВЭЖХ. Фракции, содержащие соединение по примеру 25, объединяли и отставляли, и фракции, содержащие N6-Acyl, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток N6-Acyl промежуточного соединения обрабатывали конц. NH4OH(воgн.) (1 мл) и смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды. Через 30 мин полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой остаток очищали с помощью ВЭЖХ. Фракции, содержащие соединение по примеру 25, объединяли с ранее отставленными фракциями, содержащими соединение по примеру 25, с получением соединения по примеру 25 (4 мг, 58%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d6) δ 7,71 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 5,44 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,48 (т, J=5,6 Гц,
- 70 039734
1Н), 4,36 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 3,83 ((ABq, Δδ=0,05 м.д., J=12 Гц, 2Н).
19F ЯМР (376 МГц, метанол-d4) δ -161,81 (с).
ГХ/МС: tR=0,47 мин, MS m/z=310,13 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0-1,4 мин 2-100% ACN, 1,4-1,80 мин 100% ACN, 1,8-1,85 мин 100-2% ACN, 1,85-2 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Промежуточное соединение 15а. трет-Бутил (7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-(хлорметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d] [ 1,3]диоксол-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)карбамат.
14Ϊ 15а
Промежуточное соединение 14i (100 мг, 0,18 ммоль) растворяли в безводном пиридине (5 мл). Одной порцией добавляли трифторметансульфонил хлорид (23 мкл, 0,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Затем добавляли дополнительное количество трифторметансульфонил хлорида (100 мкл). Через 30 мин добавляли дополнительное количество трифторметансульфонил хлорида (100 мкл). Спустя еще 30 мин добавляли дополнительное количество трифторметансульфонил хлорида (100 мкл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, в этот момент реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток растворяли в безводном ДМФ (5 мл) и одной порцией затем добавляли хлорид лития (153 мг, 3,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этил ацетатом (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3x20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагель (0-20% этилацетат в гексане) с получением промежуточного соединения 15а.
MS m/z=569,0 [M+H]. Система МС: Thermo LCQ Advantage.
Пример 26. (2R,3S,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-2-(хлорметил)-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диол
15а 26
Промежуточное соединение 15а растворяли в растворе ТФУ и воде (1:1, 5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток растворяли в водном растворе бикарбоната натрия и ацетонитриле и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения по примеру 26 (19 мг, 34%) в виде порошка белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,61 (с, 1Н), 6,72-6,64 (м, 2Н), 5,19 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 4,73-4,66 (м, 1Н), 4,28 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 3,72-3,57 (м, 2Н).
MS m/z=315,3 [M+H]. Система МС: Thermo LCQ Advantage.
Пример 27 (также ТР7). ((2R,3R,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-2-азидо-4фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил тетрагидротрифосфат
- 71 039734
19 27
Соединение по примеру 27 получали в виде тетранатриевой соли способом, аналогичным описанному в примере ТР4, исходя из соединения по примеру 19.
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,76 (с, 1Н), 6,83 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,94 (д, J=25,2 Гц, 1Н), 5,24 (дд, J=55,2, 5,2 Гц, 1Н), 4,78 (дд, J=26,8, 5,2 Гц, 1Н), 4,08-4,18 (м, 2Н).
19F ЯМР (376 МГц, D2O) δ -193,74-194,02 (м).
31Р ЯМР (162 МГц, D2O) δ -4,60 (д, J=53,2 Гц, 1P), -10,25 (д, J=48,4 Гц, 1P), -20,28 (т, J=48,4 Гц, 1P).
Пример 28. ((2R,3R,4R,5S)-5-(4-Амино-5-фторпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-2-азидо-4-фΊΌр-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил тетрагидротрифосфат
НО F НО' >
28
Соединение по примеру 28 получали в виде тетранатриевой соли способом, аналогичным описанному в примере ТР4, исходя из соединения по примеру 21.
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,64 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,90 (д, J=24,4 Гц, 1Н), 5,20 (дд, J=54,8, 4,8 Гц, 1Н), 4,72 (дд, J=27,2, 4,8 Гц, 1Н), 4,05-4,18 (м, 2Н).
19F ЯМР (37 6 МГц, D2O) δ -161,00 (с), -196,39-196,69 (м).
31Р ЯМР (162 МГц, D2O) δ -8,24 (д, J=50,4 Гц), -14,20 (д, J=46,0 Гц), -24,08 (т, J=48,4 Гц).
MS m/z=567,87 [М+1]. Система МС: Thermo LCQ Advantage.
Пример 29. ((2R,3R,4R,5S)-5-(4-Амино-2-фторпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-2-азидо-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил тетрагидротрифосфат
29
Соединение по примеру 29 получали в виде тетранатриевой соли способом, аналогичным описанному в примере ТР4, исходя из соединения по примеру 22.
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 6,81 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,81 (д, J=24,4 Гц, 1Н), 5,16 (дд, J=54,4, 4,8 Гц, 1Н), 4,70 (дд, J=26,8, 4,4 Гц, 1Н), 4,02-4,12 (м, 2Н).
19F ЯМР (37 6 МГц, D2O) δ -75,95 (с), -196,51-196,80 (м).
31Р ЯМР (162 МГц, D2O) δ -8,29 (д, J=53,2 Гц), -14,22 (д, J=48,4 Гц), -24,09 (т, J=48,4 Гц).
MS m/z=567,59 [М+1]. Система МС: Thermo LCQ Advantage.
Пример 30. ((2R,3R,4R,5S)-5-(4-Амино-5-фторпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-2-циано-4-фтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил тетрагидротрифосфат
- 72 039734
30
Соединение по примеру 30 получали в виде тетранатриевой соли способом, аналогичным описанному в примере ТР4, исходя из соединения по примеру 23.
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,64 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 5,87 (д, J=24,8 Гц, 1Н), 5,26 (дд, J=53,6, 4,0 Гц, 1Н), 4,82 (дд, J=25,2, 4,4 Гц, 1Н), 4,26-4,35 (м, 2Н).
19F ЯМР (37 6 МГц, D2O) δ -161,05 (с), -194,92-195,19 (м).
31Р ЯМР (162 МГц, D2O) δ -8,22 (д, J=50,8 Гц), -14,48 (д, J=48,4 Гц), -24,01 (т, J=48,4 Гц).
MS m/z=551,91 [М+1]. Система МС: Thermo LCQ Advantage.
Пример 31 (также TP11). ((2R,3R,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-4-фтор-3гидрокси-2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил тетрагидротрифосфат
НО F НО' >
ТР11
Соединение по примеру 31 получали в виде тетранатриевой соли способом, аналогичным описанному в примере ТР4, исходя из соединения по примеру 24.
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,66 (с, 1Н), 6,78 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,72 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 5,58 (дд, J=23,6, 2,4 Гц, 1Н), 5,16 (ддд, J=55,2, 5,2, 2,8 Гц, 1Н), 4,51 (дд, J=23,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,88 (дд, J=11,6, 6,0 Гц, 1Н), 3,78 (дд, J=10,8, 4,0 Гц, 1Н), 1,2 (с, 3H).
19F ЯМР (376 МГц, D2O) δ -195,74-196,01 (м).
31Р ЯМР (162 МГц, D2O) δ -8,24 (д, J=50,4 Гц), -13,54 (д, J=45,6 Гц), -24,11 (т, J=48,0 Гц).
Пример 32 (также ТР12). ((2R,3S,4R,5S)-5-(4-Амино-5-фторпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-2циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил тетрагидротрифосфат
НО ОН НО' 'ОН 25 ТР12
Соединение по примеру 32 получали в виде тетранатриевой соли способом, аналогичным описанному в примере ТР4, исходя из соединения по примеру 25.
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,59 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 5,44 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 4,56 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,48 (дд, J=5,6 Гц, 1Н), 4,16 (дд, J=11,6, 6,0 Гц, 1Н), 4,08 (дд, J=11,2, 5,2 Гц, 1Н).
19F ЯМР (376 МГц, D2O) δ -161,25 (с).
31Р ЯМР (162 МГц, D2O) δ -8,29 (д, J=48,4 Гц), -14,49 (д, J=53,2 Гц), -24,15 (т, J=48,4 Гц).
MS m/z=549,90 [М+1]. Система МС: Thermo LCQ Advantage.
Пример 33 (также ТР13). ((2R,3S,4R,5S)-5-(4-Аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-2-(хлорметил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил тетрагидротрифосфат
- 73 039734
HO-p^°
NH2 НО ^р/Р Пример 33 /^An но' о:^° ^\Г2 но-х 0 ΑΎ Р(О)С1з; но Ц о £/% С1—oY / ci—\ / u ( [nBu3NH]2P2O7H2 Υ-(
Н0 он но4 'он
ТР13
Соединение по примеру 33 получали в виде тетра-триэтиламиновой соли способом, аналогичным описанному в примере TP3, исходя из соединения по примеру 26.
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,76 (с, 1Н), 6,92 (шир. с, 1Н), 6,85 (шир. с, 1Н), 5,32 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 4,78 (дд, J=8, 6,4 Гц, 1Н), 4,53 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,08 (дд, J=10,0, 4,0 Гц, 1Н), 3,83-3,95 (м, 3H), 3,07 (кв, J=7,6 Гц, 24 Н), 1,16 (т, J=7,6 Гц, 36Н).
31Р ЯМР (162 МГц, D2O) δ -9,44 (д, J=45,6 Гц), -11,51 (д, J=48,8 Гц), -22,95 (т, J=48,4 Гц).
MS m/z=555,06 [М+1]. Система МС: Thermo LCQ Advantage.
Пример 34 (также PD6). (2S)-2-Этилбутил 2-(((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-2-циано-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат
PD3c PD6
Соединение по примеру 1 (3,8 мг, 0,013 ммоль) растворяли в безводном N-метил-2-пирролидоне (0,2 мл) и в атмосфере аргона добавляли ТГФ (0,1 мл). Затем при комнатной температуре добавляли трет-бутил магний хлорид (1М в ТГФ, 20 мкл, 0,024 ммоль) и в осадок выпадало твердое вещество белого цвета. Через 5 мин в реакционную смесь одной порцией добавляли раствор п-нитрофенилфосфорамидата PD3c (12 мг, 0,026 ммоль) в ТГФ (0,1 мл) и полученную смесь нагревали при температуре 50°C. Через 20 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем напрямую очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Phenominex Synergi 4 мк Hydro-RR 80А, колонка 150x30 мм, градиент 40-100% ацетонитрил/вода). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и лиофилизовали с получением соединения по примеру 34 (2,9 мг, 37%, 3:2 смесь диастереомеров) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,80 (с, 0,3H), 7,78 (с, 0,6Н), 7,38-7,10 (м, 5Н), 6,85 (шир. дд, J=4,7, 2,2 Гц, 1Н), 6,75-6,71 (м, 1Н), 5,54-5,46 (м, 1Н), 4,65-4,58 (м, 1Н), 4,53-4,31 (м, 3H), 4,07-3,84 (м, 3H), 1,541,39 (м, 1Н), 1,38-1,19 (м, 7Н), 0,92-0,81 (м, 6Н) 29Н.
31Р ЯМР (162 МГц, CD3OD) δ 3,25 (шир. с).
ГХ/МС: tR=1,55 мин, MS m/z=603,19 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 0-2,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,05 мин 100% ACN, 3,05-3,2 мин 100-2% ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: tR=2,98 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
Пример 35 (также PD7). (2S)-Этил 2-(((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-аминопирроло[2,1-f ][1,2,4]триазин-7ил)-2-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат
j PD7a PD7
Соединение по примеру 1 (19 мг, 65,3 мкмоль) растворяли в NMP (0,2 мл). При комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли ТГФ (0,1 мл), затем трет-бутил магний хлорид (1,0М раствор в тетрагидрофуране, 0,098 мл). Через 5 мин добавляли раствор промежуточного соединения PD7a (полученный
- 74 039734 в соответствии с US 20120009147 A1, 51,4 мг, 130 мкмоль) в ТГФ (0,1 мл) и полученную смесь нагревали до температуры 50°C. Через 1 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и напрямую очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Phenominex Synergi 4 мк Hydro-RR 80А, колонка 150x30 мм, 5-100% градиент ацетонитрил/вода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, и образовавшийся остаток вновь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Phenominex Luna, 5 мкм, колонка С18, 100x30 мм, градиент 5-100% ацетонитрил/вода) с получением соединения по примеру 35 (12 мг, 34%, 3:2 смесь диастереомеров) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,80 (д, J=2,3 Гц, 0,4Н), 7,78 (д, J=2,3 Гц, 0,6Н), 7,36-7,12 (м, 5Н), 6,886,81 (м, 1Н), 6,76-6,70 (м, 1Н), 5,53-5,46 (м, 1Н), 4,66-4,60 (м, 1Н), 4,55-4,30 (м, 3H), 4,15-3,98 (м, 2Н), 3,93-3,79 (м, 1Н), 1,30-1,12 (м, 6Н).
31Р ЯМР (162 МГц, CD3OD) δ 3,27 (шир. с).
ГХ/МС: основной диастереомер tR=1,28 мин, MS m/z=547,14 [М+Н], побочный диастереомер tR=1,30 мин, MS m/z=547,04 [M+H]; система ЖХ: Thermo Accela 1250 СВЭЖХ; система МС: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex, 2,6 мк, ХВ-С18, 100А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 0-2,0 мин 2-100% ACN, 2,0-3,05 мин 100% aCn, 3,053,2 мин 100-2% ACN, 3,2-3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин.
ВЭЖХ: основной диастереомер tR=2,44 мин, побочный диастереомер tR=2,46 мин; система ВЭЖХ: серии Agilent 1100; колонка: Gemini C18, 5 мк, 110А, 50x4,6 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0-5,0 мин 2-98% ACN, 5,0-6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
Противовирусная активность.
Другой вариант осуществления изобретения относится к способам ингибирования вирусных инфекций, включающий стадию обработки образца или субъекта, полагаемого в необходимости такого ингибирования, композицией по настоящему документу.
Рассматриваемые в настоящем документе образцы, предположительно содержащие вирус, включают природные или искусственные материалы, такие как живые организмы; ткани или культуры клеток; биологические образцы, такие как образцы биологического материала (кровь, сыворотка, моча, спинномозговая жидкость, слезы, мокрота, слюна, образцы тканей и тому подобное); лабораторные образцы; продукты питания, образцы воды или воздуха; образцы биопрепаратов, такие как экстракты клеток, особенно рекомбинантных клеток, синтезирующих желаемый гликопротеин; и тому подобное. Как правило, образец предположительно содержит организм, который вызывает вирусную инфекцию, часто патогенный организм, такой как вирус опухоли. Образцы могут содержаться в любой среде, включая воду и смеси органических растворителей/воды. Образцы включают живые организмы, такие как люди, и искусственные материалы, такие как клеточные культуры.
При желании антивирусную активность соединения после применения композиции можно исследовать любым методом, в том числе прямыми и косвенными методами обнаружения такой активности. Предусмотрены все, количественные, качественные и полуколичественные, методы определения такой активности. Обычно применяется один из способов скрининга, описанных выше, однако, любой другой метод, такой как наблюдение за физиологическими свойствами живого организма, также применим.
Противовирусная активность соединения может быть определена с использованием стандартных протоколов скрининга, которые являются известными. Например, противовирусная активность соединения может быть оценена с использованием следующих общих протоколов.
Анализ противовирусной активности в отношении респираторно-синцитиального вируса (RSV) и анализ цитотоксичности.
Анти-RSV активность.
Противовирусную активность в отношении RSV определяли с использованием анализа защиты против инфекции цитопатическими клетками на клетках клеточной линии НЕр-2. В этом анализе соединения, ингибирующие вирусную инфекцию и/или репликацию, производят цитопротективное действие против индуцированного вирусом уничтожения клеток, что может быть определено количественно с использованием реагента показателя жизнеспособности клеток. Методы, используемые в данном документе, представляют собой новые адаптации способов, описанных в опубликованной литературе (Chapman et al., Antimicrob Agents Chemother., 2001, 51(9):3346-53).
Клетки Нер-2 получали от фирмы АТСС (Manassas, VI) и выдерживали в среде MEM с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки и пенициллина/стрептомицина. Клетки пересевали два раза в неделю и держали на субконфлюэнтной стадии. Коммерческий материал RSV штамма А2 (Advanced Biotechnologies, Columbia, MD) титровали перед тем, как исследовали соединение для определения соответствующего разведения вирусного материала, который генерировал желаемый цитопатический эффект в клетках Нер-2.
В противовирусных исследованиях клетки Нер-2 выращивали в больших колбах для культивирования клеток почти до слияния, но не до конца. Исследуемые соединения предварительно разводили в ДМСО в 384-луночных планшетах для разведения соединения в формате стандартизированная дозаответ либо в количестве 8, либо в количестве 40 образцов на планшет. Проводили 3-кратное серийное
- 75 039734 разведение каждого исследуемого соединения на планшетах, и исследуемые образцы переносили посредством аппарата акустической передачи (Echo, Labcyte) при 100 нл на лунку на 384-луночные планшеты для анализа культуры клеток. Каждое разведение соединения переносили в виде одного или четырехкратно повторяющихся образцов на сухие планшеты для анализа, которые хранились до тех пор, пока анализ не был готов для проведения. Положительные и отрицательные контроли размещали на противоположных сторонах планшета в вертикальных участках (1 колонка).
После этого готовили инфекционную смесь с использованием соответствующего разведения вирусного материала, предварительно определенного титрованием с клетками при плотности 50000/мл, и добавляли 20 мкл/лунка планшеты для исследования w/соединения посредством автоматики (uFlow, Biotek). Каждая пластина включала положительный и отрицательный контроли (16 повторений каждый), чтобы создать 0 и 100% стандарты ингибирования вируса соответственно. После инфицирования в испытательные планшеты добавляли реагент для контроля жизнеспособности клеток, Cell TiterGlo (Promega, Madison, WI) и инкубировали в течение 4 дней при температуре 37°C в инкубаторе клеточных культур. После инкубирования в аналитические планшеты добавляли реагент для контроля жизнеспособности клеток, Cell TiterGlo (Promega, Madison, WI), быстро инкубировали и на всех аналитических планшетах определяли регистрируемую величину люминесценции (Envision, Perkin Elmer). Индуцированное RSV цитопатическое действие, процент ингибирования, определяли по степени жизнеспособности оставшихся клеток. Это количественные показатели рассчитывали для каждой исследуемой концентрации относительно к 0 и 100% контролям ингибирования, и определяли значение ЕС50 для каждого соединения с помощью нелинейной регрессии в виде концентрации, ингибирующей индуцированное RSV цитопатическое действие на 50%. В качестве положительных контролей на противовирусную активность использовали различные эффективные анти-RSV экспериментальные соединения.
Анализ цитотоксичности на клетках НЕр-2.
Цитотоксичность исследуемых соединений определяли на неинфицированных клетках НЕр-2 параллельно с исследованием противовирусной активности, используя реагент для контроля жизнеспособности клеток таким же образом, как описано выше для других видов клеток (Cihlar et al., Antimicrob Agents Chemother., 2008, 52(2):655-65). Для определения цитотоксичности соединения использовали тот же протокол, что и для определения противовирусной активности, за исключением того, что клетки не были инфицированы RSV. Наоборот, неинфицированную смесь клеток при той же плотности добавляли по 20 мкл/лунка на планшеты, содержащие предварительно разведенные соединения, также при 100 нл/образец. Планшеты затем инкубировали в течение 4 дней с последующим испытанием на жизнеспособность клеток, используя такое же добавление реагента CellTiter Glo и определение регистрируемой величины люминесценции. Неочищенные клетки и клетки, обработанные 2 мкМ пуромицина (Sigma, St. Louis, МО), служили в качестве 100 и 0% контроля жизнеспособности клеток, соответственно. Процент жизнеспособности клеток рассчитывали для каждой концентрации исследуемого соединения по сравнению с контролем 0 и 100%, и величину СС50 определяли с помощью нелинейной регрессии в виде концентрации соединения, восстанавливающей жизнеспособность клеток на 50%.
Анализ цитотоксичности на клетках МТ-4.
Линию клеток МТ-4 получали от фирмы NIH AIDS Research and Reference Reagent Program (Germantown, MD) и культивировали в среде RPMI-1640 (Irvine Scientific, Santa Ana, CA, Cat # 9160), дополненной 10% FBS, 100 ед./мл пенициллина, 100 ед./мл стрептомицина и 2 мМ L-глутамина. Клетки МТ-4 пересевали два раза в неделю для поддержания плотности клеток ниже 0,6x106 клеток/мл. Полную среду RPMI-1640, содержащую 100x концентрацию 3-кратно серийно разведенного соединения, в пределах от 26 нМ до 530 мкМ, штамповали в четырех повторностях в черные 384-луночные планшеты. После добавления соединения в каждую лунку с помощью дозатора жидкости MicroFlo (BioTek, Winooski, VT) добавляли 2x103 МТ-4 клеток и клетки культивировали в течение 5 дней при температуре 37°C в инкубаторе с 5% CO2. После инкубирования клетки уравновешивали до 25°C и жизнеспособность клеток определяли путем добавления 25 мкл реагента для контроля жизнеспособности клеток Cell-Titer Glo. Смесь инкубировали в течение 10 мин при 25°C и сигнал люминесценции количественно оценивали на планшетном ридере люминесценции Victor. Значение СС50 определяется как концентрацию соединения, которая уменьшает жизнеспособность клеток на 50%, как определено с помощью сигнала Cell-Titer Glo. Данные анализировали с использованием программного обеспечения для сбора и анализа данных Pipeline Pilot Plate Data Analytics Collection (версия 7.0, Accelrys, San Diego, CA). Значения СС50 вычисляли проведением нелинейного регрессионного анализа с использованием 4-параметрического уравнения сигмовидной кривой доза-эффект
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10A[(LogCC50-X)*HillSlope]) (пер. Y=низ+(верх-низ)/(1+10A[(LogCC50-X) *коэффициентХилла])), где верх (Тор) и низ (Bottom) фиксировались на уровне 100 и 0% жизнеспособности клеток соответственно. Значения СС50 были вычислены как среднее значение±стандартное отклонение в 3 независимых экспериментах
- 76 039734
Пример | ЕС50/мкм | НЕп-2 СС50/мкм | МТ-4 СС50/мкм |
1 | 7,3 | >50 | >53 |
2 | 9, 6 | >100 | >106 |
3 | 2,0 | >100 | >106 |
4 | 30 | >50 | >53 |
5 | 2,1 | >50 | >53 |
10 (PD1) | 1, 0 | 39 | 7,3 |
11 (PD2) | 1,2 | 42 | 19,7 |
12 (PD3) | 3,0 | >50 | 27 |
13 | 10,5 | >100 | >106 |
14 | 40 | >100 | >106 |
15 (PD4) | 1, 6 | 35 | 7,9 |
16 (PD5) | 0,3 | 18 | 25 |
19 | 0,40 | >44 | 16 |
20 | >50 | >50 | |
21 | 50 | 36 | 15 |
22 | 0,57 | >100 | 32 |
23 | 23,5 | 72 | 21 |
24 | 1,0 | >100 | 11 |
25 | 9,2 | >100 | >93 |
26 | >50 | 42 | >57 |
34 (PD6) | 0,21 | >50 | >50 |
35 (PD7) | 0,34 | >50 | 47 |
Еще один положительный эффект связан с тем преимуществом, который обеспечивают соединения, которые имеют замещение R4, по сравнению с соединениями, не имеют замещения R4 (т.е. такие, в которых R4=H) в отношении МТ-4 цитотоксичности. Например, соединение (2S,3R,4S,5R)-2-(4 аминоnирроло[1.2-f][1.2.4]триазин-7-ил)-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диол (Patil S.A.; Otter R.A.; Klein R.S. TeTpahedron Lett. 1994, 35, 5339-5342), имеющее структуру
демонстрирует МТ-4 СС50=0,007 мкм; тогда как соединения по примерам 1, 4, 5, 20 и 26, все демонстрируют МТ-4 СС50>53 мкм. Далее, соединение (2R,3R,4R,5S)-5-(4-аминопирроло[1.2-f][1.2.4]триазин7-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ол (WO 2012037038 A1), имеющее структуру
демонстрирует МТ-4 СС50=30 мкм; тогда как соединения по примерам 2, 3, 13 и 14, все демонстри- 77 039734 руют МТ-4 СС50>106 мкм.
Другой положительный эффект связан с тем преимуществом, который обеспечивают соединения с
R3=F, которые имеют замещение R4 по сравнению с соединениями, не имеющими замещения R4 (т.е. те, в которых R4=H) в отношении НЕр-2 анти-RSV активности. Например, соединение (2R,3R,4R,5S)-5-(4аминопирроло[1.2-1][1.2.4]триазин-7-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ол (WO
2012037038 A1), имеющее структуру, указанную выше, имеет НЕр-2 ЕС50=>100 мкм; тогда как соединения по примерам 2, 3, 13, 14, 19, 21, 22, 23 и 24, все демонстрируют ЕС50=<100 мкМ.
Получение RSV RNP.
RSV RNP подготовка.
RSV рибонуклеопротеиновые (RNP) комплексы получали способом, модифицированным Mason et al. (1). Клетки Нер-2 высевали при плотности клеток 7,1 х104 клеток/см2 в MEM + 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), и позволяли закрепляться в течение ночи при температуре 37°C (5% СО2). После прикрепления клетки инфицировали RSV А2 (MOI=5) в 35 мл MEM + 2% FBS. Через 20 ч после инфицирования среду заменяли на MEM + 2% FBS, дополненную 2 мкг/мл актиномицином D, и возвращали к температуре 37°C в течение одного часа. Клетки затем промывали один раз с помощью PBS и обрабатывали 35 мл PBS + 250 мкг/мл лизолецитина в течение одной минуты, после чего всю жидкость аспирировали. Клетки собирали соскребанием их в 1,2 мл буфера А [50 мМ ТРИС ацетат (рН 8,0), 100 мМ ацетата калия, 1 мМ DTT и 2 мкг/мл актиномицина D] и лизировали путем многократного пропускания через шприц с иглой 18 калибра (10 раз). Клеточный лизат помещали на лед на 10 мин и затем центрифугировали при 2400g в течение 10 мин при температуре 4°C. Супернатант (S1) удаляли и осадок (Р1) восстанавливали в 600 мкл буфера В [10 мм ТРИС ацетат (рН 8,0), 10 мМ ацетата калия и 1,5 мМ MgCl2] с добавлением 1% Тритон Х-100 при повторном пропускании через иглу 18 калибра (10 раз). Ресуспендированный осадок помещали на лед на 10 мин и затем центрифугировали при 2400g в течение 10 мин при температуре 4°C. Супернатант (S2) удаляли и осадок (Р2) восстанавливали в 600 мкл буфера В с добавлением 0,5% деоксихолата и 0,1% Tween 40. Ресуспендированный осадок помещали на лед на е 10 мин и затем центрифугировали при 2400g в течение 10 мин при температуре 4°C. Супернатант (S3), фракцию, содержащую обогащенные RSV RNP комплексы, собирали и концентрацию белка определяли по УФпоглощению при 280 нм. Аликвоты RSV RNP фракции S3 хранили при температуре -80°C.
Анализ RSV RNP.
Реакционная смесь для транскрипции содержала 25 мкг сырых комплексов RSV RNP в 30 мкл реакционного буфера [50 мМ ТРИС-ацетата (рН 8,0), 120 мМ ацетата калия, 5% глицерина, 4,5 мМ MgCl2, 3 мМ DTT, 2 мМ этиленгликоль-бис(2-аминоэтиловый эфир)тетрауксусная кислота (EGTA), 50 мкг/мл BSA, 2,5 Ед. РНазина (Promega), ATP, GTP, UTP, CTP и 1,5 мкКи [а-32Р] NTP (3000 Ки/ммоль)]. Радиомеченый нуклеотид, используемый в анализе транскрипции, выбрали в соответствии с нуклеотидным аналогом, оцениваемым на ингибирование транскрипции RSV-RNP. Холодный конкурентный NTP добавляли при конечной концентрации наполовину его Km (АТР=20 мкМ, GTP=12,5 мкМ, UTP=6 мкМ и СТР=2 мкМ). Остальные три нуклеотида добавляли при конечной концентрации 100 мкМ.
Для определения того, ингибируют ли аналоги нуклеотидов RSV RNP транскрипцию, добавляли соединения с использованием 6-стадийного серийного разбавления с 5-кратным увеличением объема. Чрез 90 мин инкубирования при температуре 30°C, реакции RNP останавливали с помощью 350 мкл лизисного буфера Qiagen RLT, и RNA очищали с использованием набора Qiagen RNeasy 96. Очищенную RNA денатурировали в загрузочном буфере для образцов RNA (Sigma) при температуре 65°C в течение 10 мин и прогоняли на геле 1,2% агароза/MOPS, содержащем 2М формальдегид. Агарозный гель сушили и экспонировали на люминофорный экран Storm и анализировали с использованием phosphorimager Storm (GE Healthcare).
Концентрацию соединения, которая уменьшает общие радиомеченые транскрипты на 50% (IC50), рассчитывали с помощью нелинейного регрессионного анализа в двух повторностях.
Ссылка Mason S., Lawetz С., Gaudette Y., Do F., Scouten E., Lagace L., Simoneau B. and Liuzzi M. (2004) Polyadenylation-dependent screening assay for respiratory syncytial virus RNA transcriptase activity and identification of an inhibitor. Nucleic Acids Research, 32, 4758-4767
Пример | IC50/mkm |
6 (TP1) | 0, 086 |
7 (TP2) | 1 |
8 (TP3) | 0, 025 |
9 (TP4) | 0, 12 |
17 (TP5) | 0,56 |
- 78 039734
Еще одно рассмотрение относится к тому преимуществу, что соединения, показанные в примерах, демонстрируют сильное ингибирование транскрипции RSV RNP по сравнению с соединениями с замещением 2СМе. Например, ((2R,3R,4R,5S)-5-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил тетрагидротрифосфат (WO 2008089105 A2 и WO 2010002877 A2), имеющий структуру
демонстрирует IC50=8,5 мкм; тогда как соединение по примеру TP3 демонстрирует IC50=0,025 мкм. Более того, соединение ((2R,3R,4R,5S)-5-(4-аминопирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-4-фтор-3-гидрокси4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил тетрагидротрифосфат (WO 2011035231 А1), имеющее структуру
демонстрирует IC50=>100 мкм; тогда как соединение по примеру ТР1 демонстрирует IC50=0,086 мкм и соединение по примеру ТР2 демонстрирует IC50=1 мкм.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (35)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая сольгде R1 представляет собой Н или F;R2 представляет собой Н или F;R3 представляет собой ОН или F;R4 представляет собой C1-C4-алкил, С2-С4-алкенил, С2-С4-алкинил или азидо, где когда R3 представ- 79 039734 ляет собой ОН, R4 не является С2-С4-алкенилом;R6 представляет собой ОН;R5 выбран из группы, включающей Н игде n' выбран из 1, 2, 3 и 4;R8 представляет собой C1-C8-алкил;R9 представляет собой фенил,R10 выбран из Н и СН3;R11 выбран из Н и C1-C6-алкила; иR12 представляет собой C1-C8-алкил.
- 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой Н.
- 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой Н.
- 4. Соединение по любому из пп.1-3 где оба R1 и R2 представляют собой Н.
- 5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2 и R5, каждый, представляют собой Н.
- 6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где оба R1 и R2 представляют собой Н, и R3 представляет собой ОН.
- 7. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где оба R1 и R2 представляют собой Н и R3 представляет собой F.
- 8. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль формулы (II)но где R3 представляет собой ОН или F;R4 представляет собой C1-C4-алкил, С2-С4-алкенил, С2-С4-алкинил или азидо, где, когда R3 представляет собой ОН, R4 не является С2-С4-алкенилом;R5 выбран из группы, включающей Н игде n' выбран из 1, 2, 3 и 4;- 80 039734R8 представляет собой C1-C8-алкил;R9 представляет собой фенил;R10 выбран из Н и СН3;R11 выбран из Н и C1-C6-алкила; иR12 представляет собой C1-C8-алкил.
- 9. Соединение по любому из пп.1-5 или 8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой метил, этил, этенил, этинил или азидо.
- 10. Соединение по любому из пп.1-5, 8 или 9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой F.
- 11. Соединение по любому из пп.1-5, 8 или 9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой ОН.
- 12. Соединение по любому из пп.1-5 или 7-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой F и R4 представляет собой метил, этил, винил или этинил.
- 13. Соединение по любому из пп.1-6, 8, 9 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой ОН и R4 представляет собой метил, этил, винил или этинил.
- 14. Соединение по любому из пп.1-4 или 6-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой Н.
- 15. Соединение по любому из пп.1-4 или 6-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 выбран из группы, включающей:
- 16. Соединение по любому из пп.1-4, 6-13 или 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 представляет собой C1-C6-алкил.
- 17. Соединение по любому из пп.1-4, 6-13 или 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 представляет собой C1-C5-алкил.
- 18. Соединение по любому из пп.1-4 или 6-13, 16 или 17 или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 и R12, каждый, выбран из C1-C4-алкила.
- 19. Соединение по любому из пп.1-5, 7-10, или 16-18 или его фармацевтически приемлемая соль, отвечающее дополнительному условию, что, когда R3 представляет собой F, R4 не представляет собой метил.
- 20. Соединение по любому из пп.1-4 или 6-13, 15 или 19, или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 выбран из группы, включающей Н и
- 21. Соединение по любому из пп.1-4 или 6-13, 15, 19 или 20 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой:
- 22. Соединение по любому из пп.1-4 или 6-13, 15, 19 или 20 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой- 81 039734
- 23. Соединение по любому из пп.1-4 или 6-13, 15, 19 или 20 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой
- 24. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 14 или 20 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, включающей
- 25. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9 или 20 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, включающей
- 26. Соединение по любому из пп.1-5 или 8, 9 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, включающейСоединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное
- 27. чающей из группы, вклю-Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, вклю
- 28. чающей- 82 039734
- 29. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции вирусом Pneumovirinae у человека, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-28 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
- 30. Фармацевтическая композиция для лечения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у человека, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-28 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
- 31. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-28 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель и вспомогательное вещество.
- 32. Применение композиции, содержащей соединение по любому из пп.1-28 или его фармацевтически приемлемую соль для лечения инфекции вирусом Pneumovirinae или респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у человека.
- 33. Применение соединения по любому из пп.1-28 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения инфекции вирусом Pneumovirinae или респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у человека.
- 34. Соединение, выбранное из соединений формулы (А), формулы (В), формулы (С), формулы (D) и формулы (Е)где R1 представляет собой Н или F;X1 представляет собой защитную группу кислорода, которая представляет собой силильную эфирную защитную группу, выбранную из триметилсилила (TMS), триэтилсилила (TES), диметилизопропилсилила (IPDMS), диэтилизопропилсилила (DEIPS), диметилгексилсилила (TDS), трет-бутилдиметилсилила (TBS или TBDMS), трет-бутилдифенилсилила (TBDPS), трибензилсилила, три-п-ксилилсилила, триизопропилсилила (TIPS), дифенилметилсилила (DPMS), ди-трет-бутилметилсилила (DTBMS), трифенилсилила (TPS), метилдифенилсилила (MDPS), трет-бутилметоксифенилсилила, трис(триметилсилил)силила (sisyl), (2-гидроксистирил)диметилсилила (HSDMS), (2гидроксистирил)диизопропилсилила (HSDIS), трет-бутилметоксифенилсилила (TBMPS) и трет-бутоксидифенилсилила (DPTBOS);защитную группу бензильного типа, выбранную из бензила, галогенированного бензила, пметоксибензила, бензилоксиметила, 2,4-диметоксибензила, 3,4-диметоксибензила, 2,6-диметоксибен- 83 039734 зила, п-СР3-бензила, п-метилбензила, 3,5-диметилбензила, п-трет-бутилбензила, о-нитробензила, пнитробензила, п-цианобензила, п-фенилбензила, п-ациламинобензила (РАВ), п-азидобензила (Azb), 4азидо-3-хлорбензила, 2-трифторметилбензила, п-(метилсульфинил)бензила, 2-пиколила, 4-пиколила, 3метил-2-пиколил N-оксидо, 2-хинолинилметила, дифенилметила (DPM), π,π'-динитробензгидрила, трифенилметила, α-нафтилдифенилметила, п-метоксифенилдифенилметила, ди(п-метоксифенил)фенилметила, три(п-метоксифенил)метила, 4,4',4-трис(бензоилоксифенил)метила и 2-нафтилметила;и X2 представляет собой аминозащитную группу, которая выбрана из п-метоксибензил карбонила (Moz или MeOZ), ацетила (Ас), бензоила (Bz), пметоксибензила (РМВ), 3,4-диметоксибензила (DMPM), п-метоксифенила (РМР), тозила (Ts или Tos), трифторацетамида и тритила; или представляет собой карбаматную защитную группу, выбранную из 9флуоренилметилоксикарбонила (FMOC), 9-(2-сульфо)флуоренилметила, 9-(2,7-дибром)флуоренилметила, 17-тетрабензо[а,с^д]флуоренилметила (Tbfmoc), 2-хлор-З-инденилметила (Climoc), бенз[1]инден-3-илметила (Bimoc), 2,7-ди-трет-бутил[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксанил)] метила (DBD-Tmoc), [2-(1,3-дитианил)]метила (Dmoc), 1,1-диоксобензо[Ь]тиофен-2-илметила (Bsmoc), 1,1диметил-2-цианоэтила, 2-фосфониоэтила (Реос), 2-метилтиоэтила, 2-(п-толуолсульфонил)этила, 2,2,2трихлорэтила (Тгос), 2-(триметилсилил)этила (Теос), 2-фенилэтила (hZ), 1-(1-адамантил)-1-метилэтила (Adpoc), 1,1-диметил-2-бромэтила, 1,1-диметил-2-хлорэтила, 1,1-диметил-2,2-дибромэтила (DB-t-BOC), 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтила (ТСВОС), 1-метил-1-(4-бифенилил)этил а(Врос), 1-(3,5-ди-третбутилфенил)-1-метилэтила (t-Bumeoc), 2-(2'-пиридил)этила, 2-(4'-пиридил)этила, 2,2-бис(4'-нитрофенил)этила (Впреос), Х-(2-пивалоиламино)-1,1-диметилэтила, 2-[(2-нитрофенил)дитио]-1-фенилэтила (NpSSPeoc), 2-(Х,Х-дициклогексилкарбоксамидо)этила, трет-бутил (Вос или ВОС), 1-адамантила (1Adoc), 2-адамантила (2-Adoc), винила (Voc), аллила (Aloe или alloc), 1-изопропилаллила (Ipaoc), циннамила (Сое), 4-нитроциннамила (Noe), 3-(3'-пир идил)проп-2-енила (Paloc), 8-хинолила, Nгидроксипиперидинила, метилдитио, этилдитио, изопропилдитио, трет-бутилдитио, фенилдитио, бензила, п-метоксибензила, п-нитробензила, п-бромбензила, п-хлорбензила, 2,4-дихлорбензила, 4-метилсульфинилбензила (Msz), 9-антрилметила, 4-метилтиофенила (Mtpc), 1 -метил- 1-(трифенилфосфонио)этила (2-трифенилфосфониоизопропил) (Ррос), 2-дансилэтила (Dnseoc), 2-(4-нитрофенил)этила (Npeoc), 4-фенилацетоксибензила (PhAcOZ), 4-азидобензил (ACBZ), 4-азидометоксибензила, м-хлор-пацилоксибензила, п-(дигидроксиборил)бензила, карбобензилокси (Cbz), 4-бензизоксазолилметила (Bic), 2-(трифторметил)-6-хромонилметила (Тсгос), фенила, дифенилметила, бутинила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, 1-метилциклобутила, 1-метилциклогексила, 1,1-диметилпропинила и 1метил-1 -циклопропилметила;или амидные защитные группы для аминов выбирают из N-формила, N-ацетила, N-хлорацетила, Nтрихлорацетила, N-трифторацетила (TFA), N-фенилацетила, N-3-фенилпропионила, N-4-пентоила, Nпиколиноила, N-3-пиридилкарбоксамидо, N-бензоилфенилаланила, N-бензоила и N-п-фенилбензоил амидов.
- 35. Соединение по п.34, в котором галогенированный бензил выбран из группы, состоящей из пгалогенбензила, п-Вг-бензила, 2,6-дихлорбензила и 2,6-дифторбензила.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361902544P | 2013-11-11 | 2013-11-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201792639A1 EA201792639A1 (ru) | 2018-09-28 |
EA039734B1 true EA039734B1 (ru) | 2022-03-04 |
Family
ID=52003049
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201792639A EA039734B1 (ru) | 2013-11-11 | 2014-11-06 | Пирроло[1.2-f][1.2.4]триазины, используемые для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций |
EA201690978A EA029712B1 (ru) | 2013-11-11 | 2014-11-06 | ПИРРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНО-СИНЦИТИАЛЬНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201690978A EA029712B1 (ru) | 2013-11-11 | 2014-11-06 | ПИРРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНО-СИНЦИТИАЛЬНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9388208B2 (ru) |
EP (3) | EP4122932A1 (ru) |
JP (7) | JP6234571B2 (ru) |
KR (4) | KR102243724B1 (ru) |
CN (3) | CN110003215B (ru) |
AP (1) | AP2016009186A0 (ru) |
AU (5) | AU2014346665A1 (ru) |
BR (1) | BR112016010261B1 (ru) |
CA (1) | CA2928674C (ru) |
CL (1) | CL2016001120A1 (ru) |
CR (1) | CR20160220A (ru) |
CU (1) | CU20160065A7 (ru) |
CY (1) | CY1121948T1 (ru) |
DK (2) | DK3068405T3 (ru) |
DO (1) | DOP2016000107A (ru) |
EA (2) | EA039734B1 (ru) |
ES (2) | ES2743619T3 (ru) |
GT (1) | GT201600086A (ru) |
HR (2) | HRP20220920T1 (ru) |
HU (2) | HUE044960T2 (ru) |
IL (1) | IL245324B (ru) |
LT (2) | LT3068405T (ru) |
MD (1) | MD4596C1 (ru) |
MX (2) | MX2016006066A (ru) |
MY (2) | MY197933A (ru) |
NZ (1) | NZ719592A (ru) |
PE (1) | PE20160670A1 (ru) |
PH (1) | PH12016500867A1 (ru) |
PL (2) | PL3068405T3 (ru) |
PT (2) | PT3068405T (ru) |
SG (1) | SG11201603427XA (ru) |
SI (2) | SI3505173T1 (ru) |
TR (1) | TR201910961T4 (ru) |
UA (1) | UA119050C2 (ru) |
WO (1) | WO2015069939A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201603123B (ru) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011035250A1 (en) | 2009-09-21 | 2011-03-24 | Gilead Sciences, Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 1'-substituted carba-nucleoside analogs |
PL2595980T3 (pl) | 2010-07-22 | 2015-03-31 | Gilead Sciences Inc | Sposoby i związki do leczenia infekcji wirusowych Paramyxoviridae |
UA119050C2 (uk) * | 2013-11-11 | 2019-04-25 | Ґілеад Саєнсиз, Інк. | ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ |
WO2015143712A1 (en) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
TWI678369B (zh) | 2014-07-28 | 2019-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療呼吸道合胞病毒感染之噻吩並[3,2-d]嘧啶、呋喃並[3,2-d]嘧啶及吡咯並[3,2-d]嘧啶化合物類 |
AU2015320511B2 (en) | 2014-09-26 | 2020-11-12 | Riboscience Llc | 4'-vinyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of Respiratory Syncytial Virus RNA replication |
TWI687432B (zh) * | 2014-10-29 | 2020-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 絲狀病毒科病毒感染之治療 |
HRP20211456T1 (hr) | 2014-12-26 | 2021-12-24 | Emory University | Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina |
ES2918585T3 (es) | 2015-09-16 | 2022-07-19 | Gilead Sciences Inc | Métodos para el tratamiento de infecciones por el virus Arenaviridae |
MX2018003212A (es) * | 2015-09-23 | 2018-07-06 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores de transcriptasa inversa de nucleosido 4'-substituido y preparaciones de los mismos. |
AU2017231824B2 (en) | 2016-03-09 | 2021-07-01 | Alios Biopharma, Inc. | Acyclic antivirals |
EP3595672B1 (en) * | 2017-03-14 | 2023-09-06 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for use in methods of treating feline coronavirus infections |
ES2938859T3 (es) | 2017-05-01 | 2023-04-17 | Gilead Sciences Inc | Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato |
EP3651734A1 (en) | 2017-07-11 | 2020-05-20 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections |
MA50172A (fr) | 2017-09-18 | 2021-04-07 | Janssen Biopharma Inc | Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci |
CN109748921B (zh) * | 2017-11-03 | 2022-03-22 | 中国科学院上海药物研究所 | N-叔丁氧羰基保护的杂环类化合物、其制备方法及其用于制备c-核苷类似物的方法 |
KR102248165B1 (ko) | 2017-12-07 | 2021-05-06 | 에모리 유니버시티 | N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도 |
US11040975B2 (en) | 2017-12-08 | 2021-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Carbocyclic nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
CN108787177B (zh) * | 2018-08-07 | 2024-03-15 | 中南大学 | 淤浆法制备黄原酸盐的方法及系统 |
US20220267362A1 (en) * | 2019-05-14 | 2022-08-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods for Glycosylation |
JP2023512656A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-28 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | SARS CoV-2感染を治療するための方法 |
JP7429799B2 (ja) * | 2020-02-18 | 2024-02-08 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 抗ウイルス化合物 |
TWI791193B (zh) * | 2020-02-18 | 2023-02-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
TW202322824A (zh) | 2020-02-18 | 2023-06-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
TWI775313B (zh) * | 2020-02-18 | 2022-08-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
CN111187269A (zh) * | 2020-02-27 | 2020-05-22 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种瑞德西韦中间体的合成方法 |
CN113336758B (zh) * | 2020-03-03 | 2022-08-19 | 北京桦冠医药科技有限公司 | 化合物7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的一种新合成方法 |
CN111233870A (zh) * | 2020-03-11 | 2020-06-05 | 中国科学技术大学 | 用于快速制备瑞德西韦药物中间体的方法 |
TWI785528B (zh) | 2020-03-12 | 2022-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 1’-氰基核苷之製備方法 |
KR20220164784A (ko) | 2020-04-06 | 2022-12-13 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 1'-시아노 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체의 흡입 제형 |
CN112778310A (zh) | 2020-04-20 | 2021-05-11 | 中国科学院上海药物研究所 | 核苷类似物或含有核苷类似物的组合制剂在抗病毒中的应用 |
CN113527303B (zh) * | 2020-04-21 | 2022-06-10 | 浙江工业大学 | 一种瑞德西韦母核中间体的制备工艺 |
CN111440176B (zh) * | 2020-04-28 | 2022-04-26 | 江苏大学 | 金属配合物促进的瑞德西韦中间体的合成方法 |
EP4157272A1 (en) | 2020-05-29 | 2023-04-05 | Gilead Sciences, Inc. | Remdesivir treatment methods |
CN111620903A (zh) * | 2020-06-17 | 2020-09-04 | 安徽贝克联合制药有限公司 | C-核苷类似物以及用于合成瑞德西韦合成的含腈c-核苷类化合物的制备方法及其应用 |
TWI819321B (zh) | 2020-06-24 | 2023-10-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 1'-氰基核苷類似物及其用途 |
CN111732618A (zh) * | 2020-07-03 | 2020-10-02 | 镇江巨杰新材料技术研发中心(有限合伙) | 瑞德西韦关键片段的合成方法 |
CN111793101B (zh) * | 2020-07-17 | 2022-09-30 | 四川大学 | C-核苷化合物的合成方法 |
CA3185450A1 (en) | 2020-08-06 | 2022-02-10 | Istvan Borza | Remdesivir intermediates |
TW202228722A (zh) | 2020-08-27 | 2022-08-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療病毒感染之化合物及方法 |
CN113880846B (zh) * | 2020-12-31 | 2022-10-14 | 山东诚汇双达药业有限公司 | 一种7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法 |
WO2022221514A1 (en) * | 2021-04-16 | 2022-10-20 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing carbanucleosides using amides |
CA3228162A1 (en) | 2021-08-18 | 2023-02-23 | Gilead Sciences, Inc. | Phospholipid compounds and methods of making and using the same |
KR20240050362A (ko) | 2021-08-20 | 2024-04-18 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 바이러스 증식 억제 작용을 갖는 뉴클레오사이드 유도체 및 그들의 프로드러그 |
EP4320128A1 (en) | 2022-03-02 | 2024-02-14 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds and methods for treatment of viral infections |
US20240199676A1 (en) | 2022-03-03 | 2024-06-20 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds and methods of making and using the same |
US20230382940A1 (en) | 2022-03-03 | 2023-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds and methods of making and using the same |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002032920A2 (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Pharmasset Limited | Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation |
EA009876B1 (ru) * | 2003-12-18 | 2008-04-28 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Морфолинилсодержащие бензимидазолы в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса |
WO2012012776A1 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections |
WO2012037038A1 (en) * | 2010-09-13 | 2012-03-22 | Gilead Sciences, Inc. | 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
WO2013138236A1 (en) * | 2012-03-13 | 2013-09-19 | Gilead Sciences , Inc. | 2'- substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3361306A (en) | 1966-03-31 | 1968-01-02 | Merck & Co Inc | Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient |
US3565070A (en) | 1969-02-28 | 1971-02-23 | Riker Laboratories Inc | Inhalation actuable aerosol dispenser |
FR2224175B1 (ru) | 1973-04-04 | 1978-04-14 | Isf Spa | |
US4069819A (en) | 1973-04-13 | 1978-01-24 | Societa Farmaceutici S.P.A. | Inhalation device |
IT1017153B (it) | 1974-07-15 | 1977-07-20 | Isf Spa | Apparecchio per inalazioni |
SE438261B (sv) | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
US4805811A (en) | 1985-03-29 | 1989-02-21 | Aktiebolaget Draco | Dosage device |
SE448277B (sv) | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
IT1228459B (it) | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula. |
US4955371A (en) | 1989-05-08 | 1990-09-11 | Transtech Scientific, Inc. | Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine |
ATE189124T1 (de) | 1991-07-02 | 2000-02-15 | Inhale Inc | Verfahren und vorrichtung zum abgeben von medikamenten in aerosolform |
US5261538A (en) | 1992-04-21 | 1993-11-16 | Glaxo Inc. | Aerosol testing method |
US5785049A (en) | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
US5388572A (en) | 1993-10-26 | 1995-02-14 | Tenax Corporation (A Connecticut Corp.) | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated piston to aerosolize dose and deliver same |
US5522385A (en) | 1994-09-27 | 1996-06-04 | Aradigm Corporation | Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery |
US5544647A (en) | 1994-11-29 | 1996-08-13 | Iep Group, Inc. | Metered dose inhalator |
US5622163A (en) | 1994-11-29 | 1997-04-22 | Iep Group, Inc. | Counter for fluid dispensers |
US6116234A (en) | 1999-02-01 | 2000-09-12 | Iep Pharmaceutical Devices Inc. | Metered dose inhaler agitator |
GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
WO2003026589A2 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides |
WO2005020885A2 (en) | 2003-05-21 | 2005-03-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars) |
PT2114980E (pt) | 2007-01-12 | 2012-09-25 | Biocryst Pharm Inc | Análogos de nucleósidos anti-virais |
PL2155758T3 (pl) | 2007-05-10 | 2013-06-28 | Biocryst Pharm Inc | Pochodne tetrahydrofuro[3,4-d]dioksolanu przeznaczone do stosowania w leczeniu infekcji wirusowych i raka |
EP2019519B1 (en) | 2007-07-25 | 2011-07-06 | Nokia Siemens Networks Oy | Method for addressing ethernet streams with a structured GPON GEM Port ID |
PT2268642E (pt) * | 2008-04-23 | 2015-06-02 | Gilead Sciences Inc | Análogos de carba-nulceósidos 1¿-substituídos para tratamento antiviral |
EP2313102A2 (en) | 2008-07-03 | 2011-04-27 | Biota Scientific Management | Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
KR101818779B1 (ko) * | 2009-09-21 | 2018-01-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 항바이러스 치료용 2'―플루오로 치환된 카바-뉴클레오사이드 유사체 |
US8455451B2 (en) | 2009-09-21 | 2013-06-04 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
WO2011035250A1 (en) | 2009-09-21 | 2011-03-24 | Gilead Sciences, Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 1'-substituted carba-nucleoside analogs |
TW201201815A (en) | 2010-05-28 | 2012-01-16 | Gilead Sciences Inc | 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment |
KR101995598B1 (ko) | 2010-07-19 | 2019-07-02 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 부분입체 이성질성으로 순수한 포스포라미데이트 전구약물의 제조 방법 |
PE20171624A1 (es) * | 2010-09-20 | 2017-11-02 | Gilead Sciences Inc | Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro para tratamiento antiviral |
WO2012087596A1 (en) * | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Gilead Sciences, Inc. | Combinations for treating hcv |
EP2697242B1 (en) | 2011-04-13 | 2018-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
US20130143835A1 (en) * | 2011-12-05 | 2013-06-06 | Medivir Ab | HCV Polymerase Inhibitors |
CN104114568B (zh) * | 2011-12-22 | 2017-09-01 | 艾丽奥斯生物制药有限公司 | 取代的核苷、核苷酸及其类似物 |
TR201809048T4 (tr) | 2012-10-08 | 2018-07-23 | Centre Nat Rech Scient | Hcv enfeksiyonu için 2'-kloro nükleosit analogları. |
AR094537A1 (es) | 2013-11-07 | 2015-08-12 | Bristol Myers Squibb Co | COMPUESTOS DE PIRIDILO SUSTITUIDOS CON ALQUILAMIDA ÚTILES COMO MODULADORES DE LAS RESPUESTAS DE IL-12, IL-23 Y/O IFNa |
UA119050C2 (uk) * | 2013-11-11 | 2019-04-25 | Ґілеад Саєнсиз, Інк. | ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ |
-
2014
- 2014-06-11 UA UAA201606308A patent/UA119050C2/uk unknown
- 2014-11-06 LT LTEP14806123.7T patent/LT3068405T/lt unknown
- 2014-11-06 DK DK14806123.7T patent/DK3068405T3/da active
- 2014-11-06 SI SI201431978T patent/SI3505173T1/sl unknown
- 2014-11-06 LT LTEP18209267.6T patent/LT3505173T/lt unknown
- 2014-11-06 EP EP22182880.9A patent/EP4122932A1/en active Pending
- 2014-11-06 CN CN201910045494.8A patent/CN110003215B/zh active Active
- 2014-11-06 CN CN202111444706.3A patent/CN114085243B/zh active Active
- 2014-11-06 BR BR112016010261-4A patent/BR112016010261B1/pt active IP Right Grant
- 2014-11-06 PT PT14806123T patent/PT3068405T/pt unknown
- 2014-11-06 MY MYPI2021000404A patent/MY197933A/en unknown
- 2014-11-06 WO PCT/US2014/064412 patent/WO2015069939A1/en active Application Filing
- 2014-11-06 HU HUE14806123A patent/HUE044960T2/hu unknown
- 2014-11-06 TR TR2019/10961T patent/TR201910961T4/tr unknown
- 2014-11-06 KR KR1020207013948A patent/KR102243724B1/ko active IP Right Grant
- 2014-11-06 HR HRP20220920TT patent/HRP20220920T1/hr unknown
- 2014-11-06 EA EA201792639A patent/EA039734B1/ru unknown
- 2014-11-06 PL PL14806123T patent/PL3068405T3/pl unknown
- 2014-11-06 JP JP2016528882A patent/JP6234571B2/ja active Active
- 2014-11-06 DK DK18209267.6T patent/DK3505173T3/da active
- 2014-11-06 NZ NZ719592A patent/NZ719592A/en unknown
- 2014-11-06 MY MYPI2016701599A patent/MY182986A/en unknown
- 2014-11-06 SI SI201431284T patent/SI3068405T1/sl unknown
- 2014-11-06 PT PT182092676T patent/PT3505173T/pt unknown
- 2014-11-06 AU AU2014346665A patent/AU2014346665A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-06 SG SG11201603427XA patent/SG11201603427XA/en unknown
- 2014-11-06 EP EP14806123.7A patent/EP3068405B1/en active Active
- 2014-11-06 ES ES14806123T patent/ES2743619T3/es active Active
- 2014-11-06 CA CA2928674A patent/CA2928674C/en active Active
- 2014-11-06 KR KR1020217011476A patent/KR102355881B1/ko active IP Right Grant
- 2014-11-06 KR KR1020187014999A patent/KR102113705B1/ko active IP Right Grant
- 2014-11-06 ES ES18209267T patent/ES2926155T3/es active Active
- 2014-11-06 EP EP18209267.6A patent/EP3505173B1/en active Active
- 2014-11-06 MD MDA20160063A patent/MD4596C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-11-06 MX MX2016006066A patent/MX2016006066A/es active IP Right Grant
- 2014-11-06 HU HUE18209267A patent/HUE059683T2/hu unknown
- 2014-11-06 KR KR1020167015220A patent/KR101864973B1/ko active IP Right Grant
- 2014-11-06 EA EA201690978A patent/EA029712B1/ru unknown
- 2014-11-06 AP AP2016009186A patent/AP2016009186A0/en unknown
- 2014-11-06 PE PE2016000605A patent/PE20160670A1/es unknown
- 2014-11-06 PL PL18209267.6T patent/PL3505173T3/pl unknown
- 2014-11-06 US US14/534,715 patent/US9388208B2/en active Active
- 2014-11-06 CN CN201480072871.2A patent/CN105899216B/zh active Active
-
2016
- 2016-04-27 IL IL245324A patent/IL245324B/en active IP Right Grant
- 2016-05-09 DO DO2016000107A patent/DOP2016000107A/es unknown
- 2016-05-09 MX MX2020010628A patent/MX2020010628A/es unknown
- 2016-05-10 PH PH12016500867A patent/PH12016500867A1/en unknown
- 2016-05-10 ZA ZA2016/03123A patent/ZA201603123B/en unknown
- 2016-05-11 CL CL2016001120A patent/CL2016001120A1/es unknown
- 2016-05-11 CR CR20160220A patent/CR20160220A/es unknown
- 2016-05-11 GT GT201600086A patent/GT201600086A/es unknown
- 2016-05-11 CU CUP2016000065A patent/CU20160065A7/es unknown
- 2016-06-14 US US15/182,529 patent/US9701682B2/en active Active
-
2017
- 2017-05-31 US US15/610,104 patent/US10059716B2/en active Active
- 2017-08-23 JP JP2017160336A patent/JP6393380B2/ja active Active
- 2017-09-18 AU AU2017232039A patent/AU2017232039C1/en active Active
-
2018
- 2018-01-05 JP JP2018000710A patent/JP2018070658A/ja not_active Withdrawn
- 2018-07-25 US US16/045,371 patent/US10377761B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-21 AU AU2019204381A patent/AU2019204381B2/en active Active
- 2019-07-18 HR HRP20191303TT patent/HRP20191303T1/hr unknown
- 2019-07-30 CY CY20191100814T patent/CY1121948T1/el unknown
- 2019-12-09 JP JP2019222179A patent/JP7054394B2/ja active Active
-
2020
- 2020-11-20 JP JP2020193294A patent/JP7247155B2/ja active Active
-
2021
- 2021-03-11 AU AU2021201554A patent/AU2021201554B2/en active Active
-
2022
- 2022-04-07 JP JP2022063956A patent/JP2022088661A/ja not_active Withdrawn
-
2023
- 2023-04-26 AU AU2023202506A patent/AU2023202506A1/en active Pending
-
2024
- 2024-01-19 JP JP2024006714A patent/JP2024041986A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002032920A2 (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Pharmasset Limited | Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation |
EA009876B1 (ru) * | 2003-12-18 | 2008-04-28 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Морфолинилсодержащие бензимидазолы в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса |
WO2012012776A1 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections |
WO2012037038A1 (en) * | 2010-09-13 | 2012-03-22 | Gilead Sciences, Inc. | 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
WO2013138236A1 (en) * | 2012-03-13 | 2013-09-19 | Gilead Sciences , Inc. | 2'- substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2021201554B2 (en) | Pyrrolo [1,2,f] [1,2,4] triazines useful for treating respiratory syncitial virus infections | |
EA045066B1 (ru) | ПИРРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНО-СИНЦИТИАЛЬНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ |