MX2007011962A - Derivados heterociclicos espirociclicos y metodos de uso. - Google Patents

Derivados heterociclicos espirociclicos y metodos de uso.

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MX2007011962A
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Roland E Dolle
Bertrand Le Bourdonnec
Guo-Hua Chu
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Abstract

Se describen derivados heterociclicos espirociclicos, composiciones farmaceuticas que contienen esos compuestos, y metodos para su uso farmaceutico. En ciertas modalidades, los derivados heterociclicos espirociclicos son ligandos del receptor de opioide d y pueden ser utiles, inter alia, para tratar y/o prevenir el dolor, ansiedad, trastornos gastrointestinales y otras condiciones mediadas por el receptor de opioide d.

Description

DERIVADOS HETEROCICLICOS ESPIROCICLICOS Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS DESCRIPCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a derivados heterocíclicos espirocíclicos (incluyendo derivados de e spi ro ( 2H-1-benzopiran-2, 4' -piperidinas ) , a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a métodos para su utilización farmacéutica. En ciertas realizaciones, los derivados heterocíclicos espirocíclicos son ligandos del receptor opiode d y son útiles, entre otras aplicaciones, para tratar y/o prevenir el dolor, la ansiedad, los trastornos gastrointestinales y otras condiciones medidas por el receptor opiode d.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existen al menos tres receptores opioides diferentes (µ, d y K) que están presentes tanto en el sistema nervioso central como en el periférico de muchas especies, incluyendo humanos. Lord, J. A. H., y colab., Nature (Naturaleza) , 1977, 267, 495. La activación de los receptores opioides d induce analgesia en varios modelos de animales. Moulin, y colab., Pain (Dolor), 1985, 23, 213. Algunos informes sugieren que los analgésicos que actúan sobre los receptores opioides d no producen los efectos secundarios asociados con la activación del receptor µ y K. Galligan, y colab., J. Pharm. Exp. Ther., 1985/ 229, 641. También se ha identificado que el receptor opioide d tiene una función en los sistemas circulatorios. Los ligandos para el receptor d también han demostrado tener actividades inmunomoduladoras . Dondio, y colab., Exp. Opin. Ther. Patents, 1997, 10, 1075. Además, los agonistas selectivos del receptor opioide d han demostrado promover la supervivencia de órganos y células. Su, T-P, Journal of Biomedical Science (Periódico de Ciencias Biomédicas) , 2000, 9(3.), 195-199. Los ligandos para el receptor opioide d pueden, por lo tanto, tener un uso potencial como analgésicos, como agentes antihipertensivos, agentes inmunomoduladores y/o agentes para el tratamiento de trastornos cardíacos. Varios ligandos opioides d son peptídicos por naturaleza y, por lo tanto, no son adecuados para la administración por las vías sistémicas. Se han desarrollado varios receptores opioides d no peptídicos. Véase, por ejemplo, E. J. Bils y, y colab., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Periódico de Farmacología y Terapéutica Experimental), 1995, 273 (1) , 359-366; WO 93/15062, WO 95/04734, WO 95/31464, WO 96/22276, WO 97/10216, WO 01/46192, WO 02/094794, WO 02/094810, WO 02/094811, WO 02/094812, WO 02/48122, WO 03/029215, WO 03/033486, JP-4275288, EP-A-0, 864, 559, US-A-5, 35 , 863, US-B-6, 200, 978, US-B-6,436,959 y US 2003/0069241. Aunque existe una gran cantidad de moduladores del receptor opioide d no peptídicos, aún existe la necesidad de compuestos con actividad selectiva del receptor opioide d que puedan ser usados en métodos para obtener características farmacéuticas beneficiosas y, al mismo tiempo, puedan minimizar efectos secundarios no deseados. La presente invención se refiere a dichos compuestos así como también a otros objetivos importantes.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En una realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XIV: XIV donde : W2 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, aminocarbonilo (-C(=0)-NH2) , N -alquilaminocarbonilo (-C (=0) -NH ( alquilo )) , y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)); R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo, con la condición de que, al menos uno de R23 y R24 sea alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y X¿ es -CH2- o -0-; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido o N-óxido del mismo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XVII: donde : W2 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) , N-alquil aminocarbonilo (-C(=0)-NH (alquilo) ) , y N , N -dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo) ) ; R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; X2 es -CH2- o -0-; y J2 cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, y -S (=0) 2-alquilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que: cuando W2 es para-dietilaminocarbonilf enilo, X2 es 0, y A2 y B2 juntos forman un enlace doble, entonces, el anillo arilo de J2 está sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halo y -S (=0) ^-alquilo donde el grupo alquilo es C2-C6 alquilo; cuando W2 es para-dietilaminocarbonilf enilo, X2 es 0, y A2 y B2 son cada uno H, entonces, el anillo arilo de J2 está sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, y -S (=0) 2-alquilo; y el compuesto de la fórmula XVII es diferente de: Incluso en otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XX: donde: W2 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) , N-alquilaminocarbonilo (-C (=0) -NH (alquil) ) , y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)); R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; X2 es -CH2- o -0-; y J2 cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido independientemente con 0-3 grupos hidroxi o halo; O un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula XX es diferente de 4- [ ( 4 -N, N -dietilaminocarbonil) fenil] -espiro [2H, l-benzopiran-2, 3' -pirrolidina] . En aún otra realización, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula XXII: XÜÜ donde : W2 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de heteroarilo, hidroxi, carboxilo (-COOH), -C(=0)-alquilo, -C (=0) -arilo, -C (=0) -O-alquilo, -S (=0)2-N (alquil) (alquilo) ; aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) , N-alquilaminocarbonilo ( -C ( =0 ) -NH ( alquilo ) ) , y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)); R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y J2 cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de halo, heterocicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, -S(=0)2-alquilo, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH (alquilo) , -S(=0)2- N (alquil) (alquilo) , carboxi (-C00H), -C (=0) -O-alquilo , y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)); o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que: cuando W2 es para-dietilaminocarbonilf enilo, para-prop-2-i l ami no ca rbon i l f e n i l o , o para-pent-3-ilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, y A y B son cada uno H o juntos forman un enlace doble, entonces, J2 es diferente de fenilo o anisilo insustituido; y cuando es : R23 y R24 son cada uno H, y A y B juntos forman un enlace doble; juntos forman un enlace doble; entonces J2 es diferente de fenilo insustituido. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XXV: XXV donde : W2 es arilo opcionalmente sustituido con -C(=0) -alquilo o -C (=0) -arilo; R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; X2 es -CH2- o -0-; y J2 cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxilo, -S (=0) 2-alquilo, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH ( alquilo ) , -S(=0)2-N ( alquil ) (alquilo) , -C(=0)-N (alquil) (alquilo) , carboxi (-C00H), y -C (=0) -O-alquilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula XXV es diferente de -fenil-espiro [2H, l-benzopiran-2, ' -piperidina] . Incluso en otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XXVII: XXVDI donde : W2 es para-dialquilaminocarbonilf enilo, cuyo grupo fenilo además está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de tetrazolilo, N-alqui 11 e t ra zol i lo , hidroxilo, carboxi (-COOH) , y aminocarbonilo (-C (=0) -NH2 ) ; R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente H, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, halo, o heterocicloalquilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que : cuando uno de Q1 y Q2 es hidroxilo y el otro es H, o ambos Q1 y Q2 son hidroxilo, entonces, el grupo fenilo de W2 además está sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre tetrazolilo, N-alquiltetrazolilo, hidroxilo, carboxilo (-C00H), y aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) ; cuando Q1, Q2, R23, y R24 son cada uno H y el grupo fenilo de W2 está además sustituido con un hidroxi, entonces A2 y B2 son, cada uno, H; cuando W2 e s para-dialquilaminocarbonilfenilo, entonces, al menos uno de Q1, Q2, R23, y R24 es diferente de H; cuando W2 es para-dialquilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, y Q2 es halo, entonces Q1 es diferente de H o hidroxilo; cuando W2 es para-dialquilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, Q1 es metoxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutoxi, o ciclopentoxi, y Q2 es H, entonces, A2 y B2 son cada uno H; y cuando W2 es para-dialquilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, y Q1 es H o OH, entonces, Q2 es diferente de metoxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutoxi, o ciclopentoxi. Aún en otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XXVIll: XXV.II donde : D es K es carboxilo (-COOH), -C (=0) -O-alquilo, -S(=0)2-N(alquil) (alquilo) , heteroarilo, alquilheteroarilo, aminocarbonilo (-C(=0)-NH2) , o N -alquilaminocarbonilo (-C(=0) -NH (alquilo) ) ; R23, R24, y R26 son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y X2 es -CH2- o -O-; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XXIX: XXIX donde : W2 es para-N (alquil) , N (alquil-Z) aminocarbonilarilo o para-N (alquilo) , N (alquil-Z) aminocarbonilheteroarilo, donde el anillo arilo o de W2 está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente de hidroxilo y alcoxilo; Z es alcoxilo, alquilamino, o dialquilamino; R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y X2 es -CH2- o -O-; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo. Incluso en otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XXX: xxx donde : 1Ñ¿ es R y R son , cada uno , independientemente H o alquilo; p es 1 o 2 ; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; X2 es -CH2- o -0-; y J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halo o haloalcoxilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que cuando W2 es : entonces, el anillo arilo de J2 está sustituido con al menos un haloalcoxilo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XXXII: donde : D es N (alquilo), N (alquil) aminocarbonilheteroarilo; R23, R24, y R26 son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y X2 es -CH2- o -O-; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que cuando D es: y X2 es -O-, entonces, A2 y B2 son cada uno H. En una realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XXXIII: XXXOOI donde : F1 es heteroarilo; y G e s C ?-6a 1 q u i 1 e n o sustituido con NH2, NHC (=0) alquilo, NH (C (O) (H) alquilo, o NHS (=0) 2alquÍlo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XXXIV: XXXJV r donde: F2 es arilo o heteroarilo; y Q3 es hidroxi o alcoxilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo. Aún en otra realización, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden: un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto como se describe aquí, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XVII, XX, XXII, XXV, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXII, XXXIII, y/o XXXIV. Aún en otra realización, la invención se refiere a métodos de ligado de receptores opioides en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprenden los siguientes pasos: lí administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XVII, XX, XXII, XXV, XXVII, XXVI IA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXII, XXXIII, y/o XXXIV. Estas y otras realizaciones de la invención serán más obvias considerando la siguiente descripción detallada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES ILUSTRATIVAS La invención se refiere a derivados espirocíclicos heterocíclicos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos para su uso farmacéutico. Esta invención se refiere, por su materia, a la Solicitud de Patente Estadounidense N° 10/957.554, presentada el 1ro de octubre de 2004 y a la Solicitud Provisoria N° 60/507.864, presentada el 1ro de octubre de 2003, cuyas descripciones completas se incorporan aquí como referencia. En ciertas realizaciones, los derivados espirocíclicos heterocíclicos son ligandos del receptor opioide d y pueden ser útiles, entre otras cosas, para los métodos de tratamiento y/o prevención de enfermedades y condiciones que pueden estar mediadas o moduladas por el receptor opioide d incluyendo, por ejemplo, dolor, trastornos gastrointestinales incluso incontinencia y vejiga sobreactiva, trastornos inmunomodulatorios , trastornos inflamatorios, trastornos de la función respiratoria, ansiedad, trastornos del ánimo, trastornos relacionados con el estrés, trastornos por déficit de atención e hiperactividad, trastornos del sistema nervioso simpático, depresión, tos, trastornos motores, daños traumáticos especialmente en el sistema nervioso central, ictus, edema cerebral, isquemia cerebral, déficits cerebrales subsiguientes a cirugía e injerto de bypass cardíaco eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enferm Sjógren, epilepsia, rechazo de transplante de órganos y transplantes de piel y adicción a sustancias. En otras realizaciones, los derivados espirocíclicos heterocíclicos son ligandos del receptor opioide d y pueden ser útiles para, entre otras cosas, los métodos para mejorar la supervivencia de órganos y células, para los métodos para proporcionar cardioprotección luego del infarto del miocardio, para los métodos para reducir la necesidad de anestesia, para los métodos para producir y/o mantener un estado anestésico y métodos para detectar, captar imágenes o monitorear la degeneración o disfunción de receptores opioides en un paciente. Como utilizamos anteriormente y en toda la descripción, se debe entender que los siguientes términos, a menos que se indique de otro modo, tienen los siguientes significados . "Alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, saturado, opcionalmente sustituido que tiene entre alrededor de 1 y alrededor de 20 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono posibles), preferentemente, entre alrededor de 1 y alrededor de 8 átomos de carbono, referidos aquí como "alquilo inferior", más preferentemente, entre alrededor de 1 y alrededor de 6, incluso más preferentemente, entre alrededor de 1 y alrededor de 4, más preferentemente, entre alrededor de 2 y alrededor de 3. En ciertas realizaciones alternativas preferidas, el grupo alquilo, más preferentemente, tiene 1 átomo de carbono. Los grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, 3-metilpentilo, 2 , 2 -dimetilbutilo, y 2, 3-dimetilbutilo. Como se utiliza aquí, "alquileno" se refiere a un radical alquilo bivalente opcionalmente sustituido que tiene la fórmula general -(CH2)n-, donde n es 1 a 10, preferentemente, 1 a 6, prefiriéndose entre 1 y . En realizaciones alternativas, n es preferentemente, 4 a 6. Los ejemplos no limitantes incluyen metileno, dimetileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, y hexametileno. "Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene uno o más anillos en sus estructuras y entre alrededor de 3 y alrededor de 20 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono incluidos), prefiriéndose entre alrededor de 3 y alrededor de 10 átomos de carbono. Las estructuras de anillos múltiples pueden tener estructuras con puente o anillo fusionado. Los grupos cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, c i c l o o c t i l o , 2 - [4-isopropilo-l-metil-7-oxa-biciclo [2.2.1] hept añilo] , 2- [1, 2, 3, -tetrahidro-naftalenilo] , y adamantilo. "Alquilcicloalquilo" se refiere a un sistema anular opcionalmente sustituido que comprende un grupo cicloalquilo que tiene uno o más sustituyentes alquilo, donde cicloalquilo y alquilo son, cada uno, como definimos previamente. Los grupos alquilcicloalquilo ejemplares incluyen, por ejemplo, 2-metilciclohexilo, 3 , 3-dimet ilciclopent ilo , trans-2,3-dimetilciclooctilo, y 4-metildecahidronaftalenilo. "Heterocicloalquilo" se refiere a un sistema anular opcionalmente sustituido formado por un radical cicloalquilo donde, en al menos uno de los anillos, se reemplaza independientemente uno o más miembros del anillo de átomos de carbono por un grupo heteroátomo seleccionado del grupo formado por O, S, N, y NH, donde cicloalquilo es como definimos anteriormente. Se prefieren los sistemas anular heterocicloalquilo que tienen un total entre 5 y 14 átomos de carbono de átomos y heteroátomos que son miembros del anillo (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y números específicos de carbono y miembros en el anillo heteroátomo) . En otras realizaciones preferidas, los grupos heterocíclicos pueden fusionarse con uno o más anillos aromáticos. Los grupos heterocicloalquilo ejemplares incluyen, pero no están limitados a, tetrahidrofuranilo, t e t r ah i d r o t i e n i 1 o , piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piperadinilo , decahidroquinolilo , octahidrocromenilo, octahidro-c i clopenta [ c ] pi rani lo , 1 , 2 , 3 , 4 , -tetrahidroquinolilo, octahidro- [2 ] pirindinilo, decahidro-cicloocta [c] furanilo, tetrahidroquinolilo, e imidazolidinilo. "Alquilheterocicloalquilo" se refiere a un sistema anular opcionalmente sustituido que comprende un grupo heterocicloalquilo que tiene uno o más sustituyentes alquilo, donde heterocicloalquilo y alquilo son, cada uno, como definimos previamente. Los grupos alquilheterocicloalquilo ejemplares incluyen, por ejemplo, 2-metilpiperidinilo, 3,3-dime t i Ipi r rol idini lo , trans-2, 3-dimet ilmor olini lo , y 4-metildecahidroquinolinilo . "Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene entre alrededor de 2 y alrededor de 10 átomos de carbono y uno o más enlaces dobles (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono incluidas), donde alquilo es como definimos previamente. "Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene entre alrededor de 2 y alrededor de 10 átomos de carbono y uno o más enlaces triples (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono incluidas), donde alquilo es como definimos previamente. "Arilo" se refiere a un sistema anular aromático mono-, di-, tri- o multicíclico opcionalmente sustituido, que tiene entre alrededor de 5 y alrededor de 50 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono incluidas), prefiriéndose con entre alrededor de 6 y alrededor de 10 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrenilo. "Aralquilo" se refiere a una porción opcionalmente sustituida compuesta por un radical alquilo que porta un sustituyente arilo y tiene entre alrededor de 6 y alrededor de 50 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono incluidas), prefiriéndose entre alrededor de 6 y alrededor de 10 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo, y difeniletilo. "Halo" se refiere a una porción fluoro, cloro, bromo o yodo, preferentemente, fluoro. "Heteroarilo" se refiere a un sistema anular arilo opcionalmente sustituido donde en, al menos uno de los anillo, uno o más átomos de carbono que son miembros del anillo, está independientemente reemplazado por un grupo heteroátomo seleccionado del grupo formado por S, 0, N y NH, donde arilo es como definimos previamente. Se prefieren los grupos heteroarilo que tienen un total de entre alrededor de 5 y alrededor de 14 átomos de carbono y heteroátomos que son miembros del anillo (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono incluidas) . Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen, pero no están limitados a, pirrilo, furilo, piridilo, 1 , 2, 4-t iadia zol i lo , pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolílo, isoquinolilo, tiofenilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo, e isoxazolilo. El heteroarilo puede estar unido mediante un carbono o un heteroátomo con el resto de la molécula . "Heteroarilalquilo" y "heteroaralquilo", cada uno, se refiere a un radical alquilo opcionalmente sustituido, sustituido con heteroarilo donde heteroarilo y alquilo son como definimos anteriormente. Los ejemplos no limitantes incluyen, por ejemplo, 2 - (lH-pirrol-3-i 1 ) e t i 1 o , 3-piridilmetilo, 5- (2#-tetrazolil) metilo, y 3- (pirimidin-2-il) -2-metilciclopentanilo. "Perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo donde dos o más átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos halo (F, Cl, Br, I) y alquilo es como definimos previamente. Los grupos perhaloalquilo ejemplares incluyen, por ejemplo, perhalometilo, como por ejemplo, perf luorometilo y difluorometilo. "Alcoxi" y "alcoxilo" se refieren a un grupo alquil-0- donde alquilo es como definimos previamente. Los grupos alcoxi y alcoxilo ejemplares incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi. "Alqueniloxi" se refiere a un grupo alquenil-O-opcionalmente sustituido donde alquenilo es como definimos previamente. Los grupos alqueniloxi y alqueniloxilo ejemplares incluyen, por ejemplo, aliloxi, buteniloxi, hepteniloxi, 2-metil-3-buten-l-iloxi y 2, 2-dimetilaliloxi . "Alquiniloxi" se refiere a un grupo alquinil-O-opcionalmente sustituido donde alquinilo es como definimos previamente. Los grupos alquiniloxi y alquiniloxi lo ejemplares incluyen, por ejemplo, propargiloxi, butiniloxi, heptiniloxi, 2 -metil-3-butin-l-i l o x i y 2 , 2 - dimetilpropargiloxi . "Ariloxi" y "ariloxilo" se refiere a un grupo aril-0- opcionalmente sustituido donde arilo es como definimos previamente. Los grupos ariloxi y ariloxilo ejemplares incluyen, por ejemplo, fenoxi y naftoxi. "Aralcoxi" y "aralcoxilo" se refiere a un grupo aralquil-O- opcionalmente sustituido donde aralquilo es como definimos previamente. Los grupos aralcoxi y aralcoxilo ejemplares incluyen por ejemplo, benciloxi, 1-feniletoxi, 2-f eniletoxi y 3-naf tilheptoxi . "Cicloalcoxilo" se refiere a un grupo cicloalquil-0- opcionalmente sustituido donde cicloalquilo es como definimos previamente. Los grupos cicloalcoxilo ejemplares incluyen por ejemplo, ciclopropanoxi , ciclobut anoxi , ciclopentanoxi, ciclohexanoxi y cicloheptanoxi . "Heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroarilo-0- opcionalmente sustituido donde heteroarilo es como definimos previamente. Los grupos heteroariloxi ejemplares incluyen, pero no están limitados a pirriloxi, furiloxil, piridiloxi, 1, 2, -tiadiazoliloxi, pirimidiloxi, tieniloxi, isotiazoliloxi, imidazoliloxi, tetrazoliloxi, piraziniloxi, pirimidiloxi, quinoliloxi, isoquinoliloxi, tiofeniloxi, benzotieniloxi , isobenzof uriloxi , pirazoliloxi , indoliloxi, puriniloxi, c a r ba z o 1 i 1 ox i , be n z imi da z o 1 i 1 ox i , e isoxazoliloxi .
"Heteroaralcoxi" se refiere a un grupo heteroarilalquil-O- donde heteroarilalquilo es como definimos previamente. Los grupos heteroaralcoxi ejemplares incluyen, pero no están limitados a, pirriletiloxi, f uriletiloxi, p i r i d i l me t i l o x i , 1 , 2 , 4 -tiadiazolilpropiloxi, pirimidilmetiloxi, tieniletiloxi, isotiazolilbutiloxi, e imidazolil-2-metilpropiloxi . "Heterocicloalquilarilo" se refiere a un sistema anular opcionalmente sustituido compuesto por un radical arilo que porta un sustituyente heterocicloalquilo, donde el heterocicloalquilo y arilo son como definimos previamente. Los grupos heterocicloalquilarilo ejemplares incluyen, pero no están limitados a, morf olinilf enilo, piperidinilnaftilo, p i p e r i d i n i 1 f e n i 1 o , t e t r a h i d r o f u r a n i 1 f e n i 1 o , y pirrolidinilf enilo . "Alquilheteroarilo" se refiere a una sistema anular opcionalmente sustituido compuesto por un radical heteroarilo que porta un sustituyente alquilo, donde heteroarilo y alquilo son como definimos previamente. Los grupos alquilheteroarilo ejemplares incluyen, pero no están limitados a, metilpirrilo, etilf urilo, 2 , 3-dimetilpiridilo, N-metil-1, 2, 4-tiadiazolilo, propilpirimidilo, 2-butiltienilo, metilisotiazolilo, 2-etilimidazolilo, butiltetrazolilo, 5-etilbenzotienilo, y N-metilindolilo. Los grupos alquilheteroarilo pueden estar unidos mediante un carbono o heteroátomo al resto de la molécula. "Heteroarilarilo" se refiere a un sistema anular opcionalmente sustituido compuesto por un radical arilo que porta un sustituyente heteroarilo, donde heteroarilo y arilo son como definimos previamente. Los grupos heteroarilarilo ejemplares incluyen, pero no están limitados a, pirrilfenilo, fur i Ina f tilo , pi r idi 1 f eni 1 o , 1 , 2 , -tiadiazolilnaf tilo, pi r imidi 1 f eni lo , t ieni 1 f eni lo , i s o t ia z ol i 1 na f t i 1 o , imidazolilf enilo, tetrazolilf enilo, pirazinilnaf tilo, pirimidilf enilo , quinoli 1 f eni lo , i soquinol i lnaf t i lo , tiof enilf enilo, benzotienilf enilo, isobenzof urilnaf tilo, p i r a z o 1 i 1 f e n i 1 o , i ndo 1 i 1 na f t i 1 o , pu r i n i 1 f e n i 1 o , carbazolilnaftilo, benzimidazolilfenilo, e isoxazolilf enilo. El heteroarilarilo puede estar unido mediante un carbono o heteroátomo al resto de la molécula. "Alquilheteroarilarilo" se refiere a un sistema anular opcionalmente sustituido, compuesto por un radical arilo que porta un sustituyente alquilheteroarilo y tiene entre alrededor de 12 y alrededor de 50 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono incluidas) , prefiriéndose entre alrededor de 12 y alrededor de 30 átomos de carbono donde arilo y alquilheteroarilo son como definimos previamente. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen, pero no están limitados a metilpirrilf enilo, etilf urilnaf tilo, metilet ilpiridilf enilo , dimetiletilpirimidilf enilo , y dimetiltienilf enilo . Típicamente, las porciones químicas sustituidas incluyen uno o más sustituyentes que reemplazan el hidrógeno. Los sustituyentes ejemplares incluyen, por ejemplo, halo (por ejemplo, F, Cl, Br, I) , alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquil heteroarilo, heteroaralquilo, espiroalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo (-0H), oxo (=0), alcoxilo, ariloxilo, aralcoxilo, nitro (-N02), ciano (-CN), amino (-NH2) , amino ( -NHR" ) -N-sustituido, amino |-N(R")R") -N,N-disustituido, carboxilo (-C00H), -C(=0)R", -OR", -C(=0)0R", -C(=0)NHS02R " , -NHC(=0)R", aminocarbonilo ( -C(=0)NH2), aminocarbonilo (-C(=0)NHR") -N-sustituido, aminocarbonilo (-C(=0)N(R")R") -N,N-disustituido, tiol, tiolato (SR"), ácido sulfónico y sus esteres (S03R"), ácido fosfónico y sus monoésteres (P(=0)0R"0H) y di-ésteres ( P (=0) OR'OR" ) , S(=0)2R", S(=0)2NH2, S(=0)2NHR", S(=0)2NR"R", S02NHC (=0) R" , NHS(=0)2R", NR"S(=0)2R", CF3, C F2CF3, NHC(=0)NHR", NHC ( =0 ) NR"R" , NR"C(=0)NHR", NR"C (=0) R"R", NR"C(=0)R", NR"C (=N-CN) R"R" , y compuestos similares. Los sustituyentes arilo también pueden incluir (CH2 ) pS02NR" (CH2 ) q y (CH2 ) PC02NR" (CH2 ) q, donde p y q son, independientemente, enteros entre 0 y 3, donde las unidades metileno están unidas con una disposición 1,2 obteniéndose arilos del tipo: Con respecto a los sustituyentes anteriormente mencionados, cada porción R" puede ser, independientemente, cualquiera de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, aralquil, heteroarilo, o heterocicloalquilo, o cuando (R"(R")) está unida al átomo de nitrógeno, R" y R pueden tomarse juntas para formar un anillo heterocicloalquilo de 4-8 miembros de nitrógeno, donde dicho anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes grupos adicionales -O-, -S-, -SO, -S02-, -NH-, -N (alquil)-, o -N (arilo)-, por ejemplo. Como se utiliza aquí "*" denota la presencia de un centro estereoisomérico no racémico en una molécula, donde predomina una forma estereoisomérica (R o S) pero para el cual, no se ha establecido definitivamente la configuración absoluta en su centro. Esto es equivalente a decir que la configuración de la molécula en el átomo de carbono con asterisco es mayor que 50 % R o mayor que 50 % S. Más preferentemente, el compuesto o su centro estereoisomérico, está "sustancialmente enriquecido" e incluso más preferentemente, es sustancial y enantioméricamente puro. Como se usa aquí, el término "sustancialmente enriquecido", cuando se refiere a un estereoisómero o centro estereoisomérico, denota que al menos alrededor del 60 %, preferentemente, alrededor del 70 %, más preferentemente, alrededor del 80%, incluso más preferentemente, alrededor del 90 %, de un estereoisómero o un centro estereoisomérico, predomina en la mezcla, prefiriéndose un predominio de, al menos, alrededor del 95 % de un estereoisómero o un centro estereoisomérico. En algunas realizaciones, el compuesto es "sustancial e enantioméricamente puro", es decir, predomina al menos alrededor del 97,5 %, más preferentemente, alrededor del 99 %, incluso más preferentemente, alrededor del 99,5 % de una de las formas estereoisoméricas. Por ejemplo, un compuesto que tiene un centro estereoisomérico pueden estar representado por una o dos formas estereoisoméricas (R o S) , difiriendo sólo en la disposición espacial de átomos alrededor de un solo átomo de carbono. El "*" denota cantidades no iguales de dos isómeros. Cuando un compuesto tiene dos o más centros es tereoisoméricos , se evalúa individualmente cada centro marcado con un asterisco. El predominio de una forma estereoisomérica (R o S) que ocurre en, al menos, un centro, se considera no racémica según la definición provista aquí. El rango de compuestos no racémicos posible se extiende desde el punto en que predomina una forma estereoisomérica en un solo centro quiral e incluye todas las combinaciones y subcombinaciones hasta e incluyendo al compuesto en el que, todos los centros estereoisoméricos en el compuesto son, cada uno, individualmente, R o S. El uso de "*" puede expresarse, por ejemplo, en el número de identificación de compuesto como por ejemplo, 4*, e indica que no ha sido establecida la configuración estereoisomérica de, al menos, un centro quiral del compuesto identificado. El centro específico se identifica dentro de una estructura colocando el "*" adyacente al centro quiral en cuestión como por ejemplo, en la siguiente estructura.
En algunos compuestos, pueden estar presentes varios centros quirales. La presencia de dos "*" en una sola estructura indica que pueden estar presentes dos pares racémicos, pero que cada par es diaestereomérico con respecto al otro par. Como tal, el primer par de enantiómeros que tienen dos centros quirales puede tener configuraciones como por ejemplo, (R, R) y (S, S) . El segundo par, entonces, tiene configuraciones por ejemplo, (R, S) y (S, R) . Alternativamente, cuando se proveen inicialmente sólo dos estereoisómeros que portan una relación enantiomérica entre sí, por ejemplo, el par (R, R) y (S, S), los asteriscos pueden indicar que los enantiómeros han sido enriquecidos (parcialmente resueltos) o preferentemente, completamente resueltos, en los enantiómeros individuales. "Ligando" o "modulador" se refieren a un compuesto que se liga a un receptor para formar un complejo e incluye, agonistas, agonistas parciales, antagonistas y agonistas inversos. "Agonista" se refiere a un compuesto que puede ligarse a un receptor para formar un complejo que puede producir una respuesta farmacológica completa, que generalmente es peculiar con respecto a la naturaleza del receptor involucrado y que puede alterar el equilibrio entre el receptor inactivo y el activo. "Agonista parcial" se refiere a un compuesto que puede ligarse a un receptor para formar un complejo que puede producir sólo una proporción de la respuesta farmacológica total, típicamente peculiar a la naturaleza del receptor involucrado, incluso si el compuesto ocupa una elevada proporción de los receptores. "Antagonista" se refiere a un compuesto que puede ligarse a un receptor para formar un complejo que no ofrece ninguna respuesta, típicamente del mismo modo que lo hace un receptor no ocupado y que preferentemente, no altera el equilibrio entre el receptor inactivo y activo. "Agonista inverso" se refiere a un compuesto que puede ligarse a un receptor para formar un complejo que puede preferentemente, estabilizar la conformación inactiva del receptor. "Prof ármac o" se re f iere a compuestos específicamente diseñados para maximizar la cantidad de especies activas que alcanza el sitio deseado de reacción, compuestos que son, en sí mismos, generalmente inactivos o mínimamente activos para la actividad deseada pero que, mediante biotransformación, se convierten en metabolitos biológicamente activos. "Estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica pero difieren con respecto a la disposición de átomos o grupos en el espacio. "N-óxido" se refiere a compuestos donde el átomo de nitrógeno básico tanto del anillo heteroaromático como de la amina terciaria, se oxidan para obtener un nitrógeno cuaternario que porta una carga formal positiva y un átomo de oxígeno unido que porta la carga formal negativa. "Hidrato" se refiere a un compuesto como el descrito aquí que está asociado con agua en la forma molecular, es decir, donde no está escindido el enlace H-OH y puede estar representado, por ejemplo, por la fórmula R-H20, donde R es un compuesto como el descrito aquí. Un compuesto dado puede formar más de un hidrato incluso, por ejemplo, monohidratos (R-H20), dihidratos (R-2H20) , trihidratos (R*3H20), y compuestos similares. Como se usa aquí "haloalcoxilo" se refiere a un grupo alcoxilo donde uno, preferentemente, dos o más hidrógeno (s) de la porción alquilo de dicho alcoxilo, es reemplazados por átomos halo, y alcoxilo, alquilo y halo son, cada uno, como definimos previamente. "Solvato" se refiere a un compuesto de la presente invención que está asociado con un solvente én la forma molecular, es decir, en el que el solvente está coordinadamente ligado y puede estar representado, por ejemplo, por la fórmula R* (solvente) , donde R es un compuesto de la invención. Un compuesto dado puede formar más de un solvato, incluso, por ejemplo, monosolvatos (R* (solvente) ) o polisolvatos (R • n ( solvente ) ) donde N es un entero > 1) incluyendo, por ejemplo, disolvatos ( R • 2 ( sol vent e ) ) , trisolvatos (R- 3 (solvente) ) , y similares, o hemisolvatos, como por ej emplo, R • n/2 (solvente ) , R* n/3 ( solvente ) , R • n/4 ( solvente ) y similares, donde n es un entero. Los solventes mencionados aquí incluyen solventes mixtos, por ejemplo, metanol / agua y como tales, los solvatos pueden incorporar uno o más solventes dentro del solvato- "Hidrato ácido" se refiere a un complejo que puede formarse mediante la asociación de un compuesto que tiene una o más porciones base con, al menos, un compuesto que tiene una o más porciones acidas o mediante la asociación de un compuesto que tiene una o más porciones acidas con, al menos, un compuesto que tiene una o más porciones base, dicho complejo además está asociado con moléculas de agua de manera tal de formar un hidrato, donde dicho hidrato es como definimos previamente y R representa el complejo descrito anteriormente aquí. "Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto relacionado está modificado al preparar sales acidas o básicas con ellos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos como por ejemplo, aminas; sales de álcalis u orgánicas de residuos ácidos como por ejemplo, ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas convencionales o sales de amonio cuaternario del compuesto relacionado formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácido inorgánicos como por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y sales preparadas con ácidos orgánicos como por ejemplo, ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicíclico, sulfanílico, 2 -acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico y similares. Estas sales fisiológicamente aceptables se preparan mediante los métodos conocidos en el arte, por ejemplo, disolviendo las bases de amina libre con un exceso de ácido en alcohol acuoso, o neutralizando un ácido carboxílico libre con una base de metal alcalino como por ejemplo, hidróxido, o con una amina. Los compuestos descritos aquí pueden usarse o prepararse de formas alternativas. Por ejemplo, muchos compuestos que contienen amino pueden usarse o prepararse como sal de adición acida. A menudo, dichas sales mejoran el aislamiento y manejo de las propiedades del compuesto. Por ejemplo, de acuerdo con los reactivos, las condiciones de reacción y condiciones similares, se pueden usar o preparar los compuestos descritos aquí como por ejemplo, Sus sales de hidrocloruro o tosilato. Las formas cristalinas isomórficas, todas formas quirales y racémicas, N-óxidos, hidratos, solvatos e hidrato de sal de ácidos, también se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos ácidos o básicos descritos aquí, pueden existir como zwiteriones. Todas las formas de los compuestos, incluso el ácido libre, base libre y zwiteriones, están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Se sabe en el arte que los compuestos que contienen tanto átomos de nitrógeno básico como grupos ácidos, a menudo existen en equilibrio con sus formas zwiteriónicas . De esta manera, cualquiera de los compuesto descritos aquí que contienen, por ejemplo, tanto grupos de nitrógeno básico como grupos ácidos, pueden también incluyen referencia a sus correspondientes zwiteriones. "Cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto como el descrito aquí que puede ser terapéuticamente efectivo para inhibir, prevenir o tratar síntomas de una enfermedad, trastorno, condición o efecto secundario particular. Dichas enfermedades, trastornos, condiciones y efectos secundarios incluyen, pero no están limitados a las condiciones patológicas asociadas con el enlace del receptor opioide d (por ejemplo, con respecto al tratamiento y/o prevención del dolor) , donde el tratamiento o prevención comprende, por ejemplo, agonizar su actividad mediante el contacto de los compuestos descritos aquí con células, tejidos o receptores. De esta forma, por ejemplo, el término "cantidad efectiva", cuando se utiliza con respecto a los compuestos descritos aquí por ejemplo, opioides o reemplazos de opioides para el tratamiento del dolor, se refiere al tratamiento y/o prevención de la condición dolorosa. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza en relación a los compuestos activos contra la disfunción gastrointestinal, se refiere al tratamiento y/o prevención de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones generalmente asociadas con la disfunción gastrointestinal. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza en relación a los compuestos útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos del tracto urogenital, se refiere al tratamiento y/o prevención de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones generalmente asociadas con los trastornos del tracto urogenital y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva", cuando se utiliza en relación a los compuestos útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos inmunomodulatorios, se refiere al tratamiento y/o prevención de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones generalmente asociadas con trastornos inmunomodulatorios y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva", cuando se utiliza en relación a compuestos útiles en el tratamiento y/o prevención de trastornos inflamatorios, se refiere al tratamiento y/o prevención de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones generalmente asociadas con trastornos inflamatorios y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza en relación a compuestos útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos de la función respiratoria, se refiere al tratamiento y/o prevención de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones generalmente asociadas con trastornos en la función respiratoria y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva", cuando se utiliza en relación a compuestos útiles para el tratamiento y/o prevención de la ansiedad, trastornos del ánimo, trastornos relacionados con el estrés y trastorno por déficit de atención e hiperactividad, se refiere al tratamiento y/o prevención de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones generalmente asociadas con la ansiedad, trastornos del ánimo, trastornos relacionados con el estrés y trastorno por déficit de atención e hiperactividad y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza en relación a compuestos útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos del sistema nervioso simpático, se refiere al tratamiento y/o prevención de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones generalmente asociadas con trastornos del sistema nervioso simpático y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza en relación a compuestos útiles para el tratamiento y/o prevención de la tos, se refiere al tratamiento y/o prevención de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones generalmente asociadas con la tos y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza en relación a compuestos útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos motores se refiere al tratamiento y/o prevención de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones generalmente asociadas con trastornos motores y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza en relación a compuestos útiles para el tratamiento y/o prevención de daños traumáticos, se refiere al tratamiento y/o prevención de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones generalmente asociadas con daños traumáticos y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza en relación a compuestos útiles para el tratamient y/o prevención de ictus, arritmia cardiaca o glaucoma, se refiere al tratamiento y/o prevención de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones generalmente asociadas con ictus, arritmia cardiaca o glaucoma y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza en relación a compuestos útiles para el tratamient y/o prevención de la disfunción sexual, se refiere al tratamiento y/o prevención de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones generalmente asociadas con la disfunción sexual y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza en relación a compuestos útiles para mantener y/o mejorar un nivel mínimamente aceptable de supervivencia de órganos o células, incluso conservación de órganos, se refiere al mantenimiento y/o mejora de un nivel mínimamente aceptable de supervivencia de órganos o células, incluso la conservación de órganos. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza en relación a compuestos útiles para el tratamiento y/o prevención del infarto del miocardio, se refiere al nivel mínimo del compuesto necesario para proveer cardioprotección después del infarto del miocardio. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza en relación a compuestos útiles para el tratamiento y/o prevención de shock, edema cerebral, isquemia cerebral, déficits cerebrales subsiguientes a la cirugía e injerto de bypass, lupus sistémico eritematoso, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren , epilepsia y rechazo en transplantes de órganos y piel, se refiere al tratamiento y/o prevención de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones generalmente asociadas con el shock, edema cerebral, isquemia cerebral, déficits cerebrales subsiguientes a la cirugía e injerto de bypass, lupus sistémico eritematoso, enfermedad de Hodgkin, enfermedad Sjógren , epilepsia y rechazo en transplantes de órganos y piel y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza en relación a compuestos útiles para el tratamiento de la adicción a sustancias, se refiere al tratamiento de síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones generalmente asociadas con la adición a sustancias y otras condiciones relacionadas. El término "cantidad efectiva" cuando se utiliza en relación a los compuestos útiles para reducir la necesidad de anestesia o producir y/o mantener un estado anestésico, se refiere a la producción y/o mantenimiento de un estado anestésico mínimamente aceptable . "Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que están dentro del alcance del sano juicio médico, adecuados para contactarse con los tejidos de seres humanos y animales sin producir toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesiva u otros problemas o complicaciones proporcionales a una razonable relación riesgo/beneficio. El término específicamente incluye los usos veterinarios. "En combinación con", "terapia de combinación" y "productos de combinación" se refiere, en ciertas realizaciones, a administrar concurrentemente a un paciente, un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVI IA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, y/o XXXIV, y uno o más agentes adicionales incluyendo por ejemplo, un opioide, un agente anestésico (como por ejemplo, un anestésico inhalado, hipnótico, ansiolítico, bloqueador neuromuscuiar y opioide), un agente antiparkinsoniano (por ejemplo, en el caso del tratamiento o prevención de un trastorno motor, especialmente la enfermedad de Parkinson), un antidepresivo (por ejemplo, en el caso del tratamiento o prevención de un trastorno del ánimo, particularmente depresión), un agente para el tratamiento de la incontinencia (por ejemplo, en el caso del tratamiento o prevención de un trastorno del tracto urogenital) , un agente para el tratamiento del dolor, incluso neuralgias o dolor neuropático y/o otros ingredientes opcionales (incluso por ejemplo, antibióticos, antivirales, antifúngicos, antinflamatorios, anestésicos y sus mezclas) . Cuando se administra en combinación, cada componente puede administrarse al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden, en diferentes momentos en el tiempo. De esta forma, cada componente puede administrarse separado pero suficientemente cercano en el tiempo como para proveer el efecto terapéutico deseado. "Unidad de dosificación" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para el individuo particular a ser tratado. Cada unidad puede contener una cantidad predeterminada de el/los compuesto/s activo/s, calculada para producir el/los efecto/s terapéutico/s deseados asociados con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación para las formas unitarias de dosificación de la invención pueden realizarse mediante (a) las características únicas de el/los compuesto/s activo/s y el/los efecto/s terapéutico/s particular/es a ser logrados y (b) las limitaciones inherentes del arte de la fabricación de dicho/s compuesto/s activo/s. "Dolor" se refiere a la percepción o condición de experiencia sensorial o emocional desagradable, asociada con un daño de tejido real o potencial o descrito en términos de dicho daño. "Dolor" incluye, pero no está limitado a dos amplias categorías de dolor: dolor agudo y crónico (Buschmann, H.; Christoph, T; Friderichs, E.; Maul, C; Sundermann, B; eds.; Analgesics (Analgésicos) , Wiley-VCH, Verlag GMbH & Co. KgaA, Weinheim; 2002; Jain, K. K. "A Guide to Drug Evaluation for Chronic Pain" (Una Guía para la Evaluación de Fármacos para el Dolor Crónico) ; Emerging Drugs (Fármacos Emergentes) , 5(2), 241-257(2000)). Los ejemplos no limitantes del dolor incluyen, por ejemplo, dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor somático, neuralgias, dolor neuropático, dolor por SIDA, dolor por cáncer, dolor fantasma y dolor psicogénico y dolor producido por hiperalgesia, dolor provocado por artritis reumatoide, migraña, alodinia y condiciones similares. "Disfunción gastrointestinal" se refiere colectivamente a enfermedades del estómago, intestino delgado y grueso. Los ejemplos no limitantes de disfunción gastrointestinal incluyen, por ejemplo, diarrea, náuseas, emesis, emesis posquirúrgica, emesis inducida por opioides, síndrome de colon irritable, disfunción intestinal producida por opiodes, enfermedad inflamatoria intestinal, motilidad gástrica aumentada, vaciado gástrico aumentado, estimulación de propulsión del intestino delgado, estimulación de propulsión del intestino grueso, amplitud disminuida de las contracciones segméntales no propulsivas, trastornos asociados con el esfínter de Oddi, trastornos asociados con el tono del esfínter anal, relajación insuficiente del reflejo con distensión rectal, trastornos asociados con secreciones gástricas, biliares, pancreáticas o intestinales, cambios en la absorción de agua de los contenidos del intestino, reflujo gastroesofágico, gastroparesis, cólicos intestinales, inflamación, distensión, dolor y molestia abdominal o epigástrica, dispepsia no ulcerosa, gastritis o cambios en la absorción de medicaciones o sustancias nutritivas administradas oralmente. "Trastornos del tracto urogenital" se refiere colectivamente a enfermedades del aparato urinario y genital. Los ejemplos no limitantes de trastornos del tracto urogenital incluyen incontinencia (es decir, pérdida involuntaria de orina) como por ejemplo, incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria urgente e hiperplasia prostática benigna, trastorno de vejiga sobreactiva, retención urinaria, cólico renal, glomerulonefritis y cistitis intersticial. "Trastorno de vejiga sobreactiva" se refiere a una condición con síntomas de urgencia con o sin incontinencia, y está asociada generalmente con frecuencia urinaria aumentada y nocturia. Los trastornos de vejiga sobreactiva están generalmente asociados con el hallazgo urodinámico de contracciones involuntarias de vejiga, referidas en gener como inestabilidad de vejiga. "Trastornos inmunomodulatorios" se refiere colectivamente a enfermedades caracterizadas por un si inmune comprometido o sobreestimulado . Los ejemplos no limitantes de trastornos inmunomodulatorios incluyen enfermedades autoinmunes (como por ejemplo, artritis, trastornos autoinmunes asociados con injertos de piel, trastornos autoinmunes asociados con transplantes de órganos y trastornos autoinmunes asociados con cirugía) , enfermedades del colágeno, alergias, efectos secundarios asociados con la administración de un agente anti-tumoral, efectos secundarios asociados con la administración de un agente antiviral, esclerosis múltiple y síndrome de Guillain-Barre. "Trast ornos inflamatorios" se refiere colectivamente a enfermedades caracterizadas por eventos celulares en tejidos dañados. Los ejemplos no limitantes de enfermedades inflamatorias incluyen, artritis, psoriasis, asma y enfermedad inflamatoria del intestino. "Trastornos de la función respiratoria se refiere a condiciones en las que está comprometida la respiración y/o flujo de aire dentro de los pulmones. Los ejemplos no limitantes de trastornos de la función respiratoria incluyen asma, apnea, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y edema pulmonar. "Edema pulmonar" se refiere a la presencia de cantidades anormalmente grandes de fluido en los espacios de tejido intercelular de los pulmones. "Ansiedad" se refiere al estado emocional desagradable que consiste en respuestas psicof isiolóqicas a la anticipación de peligro real, irreal o imaginado, que resultan ostensiblemente de un conflicto intrapsíquico no reconocido. "Trastornos del ánimo" se refiere a trastornos que alteran el ánimo como característica predominante, incluyendo depresión, trastorno bipolar maníaco-depresivo, trastorno de personalidad borderline y trastornos afectivos de estación. "Depresión" se refiere a un estado mental del ánimo depresivo caracterizado por sentimiento de tristeza, desesperación y desánimo, incluyendo melancolía, distimia y depresión mayor. "Trastornos relacionados con el estrés" se refiere colectivamente a enfermedades caracterizadas por un estado de hiper- e hipo-excitación con hiper- e hipo-viqilancia. Los ejemplos no limitantes de trastornos relacionados con el estrés, incluyen trastornos post-traumáticos por estrés, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social y trastorno obsesivo-compulsivo. "Trastorno por déficit de atención e hiperactividad" se refiere a una condición caracterizada por la incapacidad de controlar el comportamiento debido a una dificultad en el procesamiento de estímulos neurales. "Trastornos del sistema nervioso simpático" se refiere colectivamente a enfermedades caracterizadas por alteraciones del sistema nervioso autónomo. Los ejemplos no limitantes de trastornos del sistema nervioso simpático incluyen hipertensión y trastornos similares. "Tos" se refiere a la condición de toser y agentes "antitusivos" se refiere a aquellos materiales que modulan la respuesta de la tos. "Trastornos motores se refiere a manifestaciones involuntarias de hiper o hipo actividad y coordinación muscular. Los ejemplos no limitantes de trastornos motores incluyen temblores, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, parasomnias (trastornos del sueño) incluso síndrome de piernas inquietas, escalofríos posqui rúrgi cos y disquinesia. "Daño traumático del sistema nervioso central" se refiere a una herida o daño físico de la espina dorsal o cerebro. "Ictus" se refiere a una condición producida por la falta de oxígeno en el cerebro. "Arritmia cardíaca" se refiere a una condición caracterizada por un trastorno en la actividad eléctrica del corazón que se manifiesta como anormalidad en el ritmo cardíaco o ritmo del corazón. Los pacientes con arritmia cardiaca pueden experimentar una amplia variedad de síntomas desde palpitaciones hasta desmayos. "Glaucoma" se refiere colectivamente a enfermedades del ojo caracterizadas por un aumento en la presión intraocular que produce cambios patológicos en la papila óptica y defectos típicos en el campo visual. "Disfunción sexual" se refiere colectivamente a trastornos, defectos o anormalidades en el funcionamiento de los órganos sexuales masculino y femenino incluyendo, pero sin limitarse a, eyaculación precoz y disfunción eréctil. "Cardioprotección" se refiere a condiciones o agentes que protegen o restauran el corazón después de la disfunción, fallo cardíaco y daño por reperfusión. "Infarto del miocardio" se refiere a daño irreversible en el músculo cardíaco provocado por una falta local de oxígeno. "Adicción" se refiere a un patrón de abuso compulsivo de sustancias (alcohol, nicotina o fármaco) caracterizado por una búsqueda continua de sustancia y, en algunos casos, la necesidad de utilizar la sustancia para efectos que no son el uso prescripto o legal. "Estado anestésico" se refiere al estado de pérdida de sentimientos o sensaciones, incluyendo no sólo la pérdida de sensibilidad táctil o cualquiera de los otros sentidos, sino también la pérdida de sensación de dolor inducida, para permitir la realización de una cirugía u otro procedimiento doloroso, incluyendo específicamente, amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación. "Supervivencia mejorada de órganos y células" se refiere al mantenimiento y/o mejora de un nivel mínimamente aceptable de supervivencia de órganos o células. "Paciente" se refiere a animales, incluyendo mamíferos, preferentemente, humanos. "Efecto secundario" se refiere a una consecuencia que no es la/las buscada/s con un agente o medida como por ejemplo, los efectos adversos producidos por un fármaco, especialmente en un tejido o sistema orgánico que no son los beneficios buscados con su administración. En el caso, por ejemplo, de opioides, el término "efecto secundario" puede referirse a condiciones como por ejemplo, constipación, náusea, vómitos, disnea y prurito. Cuando ocurre cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o fórmula, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra ocurrencia. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten sólo si dichas combinaciones producen compuestos estables . Se sabe que las fórmulas y nombres químicos utilizados aquí reflejan correcta y precisamente los compuestos químicos subyacentes. Sin embargo, la naturaleza y valor de la presente invención no depende de la exactitud teórica de dichas fórmulas, completas o por partes. De esta manera, debe entenderse que las fórmulas utilizadas aquí, así como también los nombres químicos atribuidos a los compuestos debidamente indicados, no pretenden limitar la invención de ninguna forma, tampoco restringirla a cualquiera de sus formas tautoméricas específicas o cualquier isómero óptico o geométrico específico, excepto cuando se defina claramente la estereoquímica . En ciertas realizaciones preferidas, los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención pueden incluir un compuesto modulador opioide d periférico. El término "periférico" designa que el compuesto actúa primariamente sobre sistemas fisiológicos y componentes externos al sistema nervioso central. En una forma preferida, los compuestos moduladores opioides d periféricos utilizados en los métodos de la presente invención, exhiben elevados niveles de actividad con respecto al tejido periférico como por ejemplo, tejido gastrointestinal, mientras que, al mismo tiempo, exhiben una actividad reducida del SNC y preferentemente, sustancialmente ninguna actividad del SNC. La frase "sustancialmente ninguna actividad del SNC", como se utiliza aquí, significa menos que alrededor del 50% de actividad farmacológica de los compuestos utilizados en los métodos presentes es exhibida en el SNC, preferentemente, menos que alrededor del 25 %, más preferentemente, menos que alrededor del 10 %, incluso más preferentemente, menos que alrededor del 5 % y más preferentemente, 0 % de actividad farmacológica de los compuestos utilizados en los métodos presentes, es exhibida en el SNC. Además, se prefiere en ciertas realizaciones de la invención, que el compuesto modulador opioide d no cruce sustancialmente la barrera sangre-cerebro. La frase "que no cruce la barrera sangre-cerebro", como se usa aqui, significa que menos que alrededor del 20% en peso del compuesto utilizado en los métodos presentes cruza la barrera sangre-cerebro, preferentemente, menos que alrededor del 15% en peso, más preferentemente, menos que alrededor del 10 % en peso, incluso más preferentemente, menos que alrededor del 5 % en peso y más preferentemente, el 0% en peso del compuesto cruza la barrera sangre-cerebro. Los compuestos seleccionados pueden evaluarse según la penetración al SNC, por ejemplo, determinando los niveles plasma y cerebro luego de la administración i.v. (intravenosa). De esta forma, en una realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XIV: XIV donde : W2 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, aminocarbonilo (-C(=0)-NH2) , N -alquilaminocarbonilo (-C (=0) -NH (alquilo) ) , y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)); R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo, con la condición de que, al menos uno de R23 y R24 sea alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y X2 es -CH2- o -0-; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XIV, W es arilo o heteroarilo. Cuando W2 es arilo, el anillo arilo es preferentemente, fenilo. Cuando W2 es heteroarilo, el anillo heteroarilo es preferentemente, piridilo. Como explicitamos arriba, W2 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, aminocarbonilo (-C (=0) -NH2 ) , N-alquilaminocarbonilo (-C(=0)-N H ( a l q u i l o ) ) , y N , N -dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo) ) . En realizaciones preferidas, W2 está sustituido con 1-2 grupos, seleccionados independientemente entre hidroxi, aminocarbonilo (-C(=0)-NH2) , N-alquilaminocarbonilo ( -C (=0) -NH (alquilo) ) , y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo) ) . Más preferentemente, W2 está sustituido con N , N -dialquilaminocarbonilo y/o hidroxilo. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XIV, W2 es: más preferentemente: En realizaciones en las que W2 está sustituido con N-alquilaminocarbonilo (-C(=0)-NH (alquil ) ) o N , N -dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo) ) , el grupo alquilo es preferentemente, alquilo inferior, más preferentemente, con grupos alquilo con entre 1 y 3 átomos de carbono, y aún más preferentemente, con grupos alquilo de 2 carbonos. En las realizaciones particularmente preferidas, el grupo alquilo es etilo. En realizaciones preferidas de compuestos de la fórmula XIV, p es 1. En realizaciones preferidas de compuestos de la fórmula XIV, A2 y B2 juntos forman un enlace doble. En realizaciones preferidas de compuestos de la fórmula XIV, X2 es -0-. En realizaciones preferidas de compuestos de la fórmula XIV, R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo, preferentemente, H o C?~C3 alquilo, más preferentemente, H o metilo. En ciertas realizaciones preferidas, uno de R23 y R24 es H y el otro es alquilo. En realizaciones preferidas, los compuestos de la fórmula XIV tienen la siguiente fórmula XV: XV siendo aún más preferidos, los compuestos de la fórmula XVI : XVE En realizaciones preferidas, el compuesto de la fórmula XIV es: más preferentemente, En una realización alternativa, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XVII: XVll donde: W2 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) , N-alquilaminocarbonilo (-C (=0) -NH (alquilo) ) , y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo) ) ; R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquil; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; X2 es -CH2- o -0-; y J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido con 0-3grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, y -S (=0) 2~alquilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que: cuando W2 es para-dietilaminocarbonilfenilo, X2 es 0, y A2 y B2 juntos forman un enlace doble, entonces, el anillo arilo de J2 está sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halo, y -S (-0) 2-alquilo donde el grupo alquilo es C2-C6 alquilo; cuando W2 es para-dietilaminocarbonilfenilo, X2 es 0, y A2 y B2 son cada uno H, entonces, el anillo arilo de J2 está sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, y -S (=0) 2-alquilo; y el compuesto de la fórmula XVII es diferente de: En realizaciones preferidas de compuestos de la fórmula XVII, W2 es arilo o heteroarilo. Cuando W2 es arilo, el anillo arilo es preferentemente, fenilo. Cuando W2 es heteroarilo, el anillo heteroarilo es preferentemente, piridilo. Como explicitamos arriba, W2 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) , N-alquilaminocarbonilo (-C(=0)-N H ( a l q u i l o ) ) , y N , N -dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)). En realizaciones preferidas, W2 está sustituido con 1-2 grupos, seleccionados independientemente entre hidroxi, aminocarbonilo (-C(=0) -NH2) , N-alquilaminocarbonilo (-C (=0) -NH (alquilo) ) , y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo) ) . Más preferentemente, W2 e stá sustituido con N , N -dialquilaminocarbonilo y/o hidroxilo. En realizaciones preferidas de compuestos de la fórmula XVII, W2 es: En realizaciones donde W2 está sustituido con N-alquilaminocarbonilo (-C(=0)-NH (alquilo) ) o N , N -dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo) ) , el grupo alquilo es preferentemente, alquilo inferior, preferentemente, grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente, grupos alquilo con 2 carbonos. En realizaciones particularmente preferidas, el grupo alquilo es etilo. En realizaciones preferidas de compuestos de la fórmula XVII, X2 es -0- . En realizaciones preferidas de compuestos de la fórmula XVII, A2 y B2 juntos forman un enlace doble. En realizaciones preferidas de compuestos de la fórmula XVII, R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquil, preferentemente, H o C?~C3 alquilo, más preferentemente, H o metilo, incluso más preferentemente, H. En realizaciones preferidas de compuestos de la fórmula XVII, J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que está ligado, forma un anillo arilo de 6 miembros, preferentemente, fenilo. Como especificamos anteriormente, J2 está sustituido con 0-3 grupos, preferentemente, 0-2, más preferentemente, 0-1 grupos, seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, y -S (=0) 2-alquilo . En realizaciones donde J2 está sustituido con halo, el grupo halo es preferentemente, fluoro. En realizaciones donde J2 está sustituido con -S (=0) 2-a lqui lo , el grupo alquilo es preferentemente, alquilo inferior, preferentemente, grupos alquilo de 1 a 3 carbonos, incluso más preferentemente, grupos alquilo de 1 a 2 carbonos, incluso más preferentemente, metilo o etilo. En realizaciones preferidas, los compuestos de la fórmula XVII tienen la siguiente fórmula XVIII: donde : Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente H, halo, hidroxi, o -S (=0) 2-alquilo. En realizaciones donde Q1 o Q2 es halo, el grupo halo es preferentemente, fluoro. En realizaciones donde Q1 o Q2 es -S (=0) 2-alquilo, el grupo alquilo es preferentemente, alquilo inferior, preferentemente, grupos alquilo de 1 a 3 carbonos, incluso más preferentemente, grupos alquilo de 1 a 2 carbonos, incluso más preferentemente, metilo o etilo. Incluso más preferentemente, los compuestos de la fórmula XVIII tienen la siguiente fórmula XIX: En realizaciones preferidas, los compuestos de la fórmula XVII tienen las siguientes estructuras: En ciertas realizaciones, los compuestos anteriores pueden resolverse en cualquiera de sus formas enantioméricas R y S, o (R,R), (S,S), (R,S), y (S,R), o resolverse parcialmente en cualquiera de sus mezclas no racémicas. Más preferentemente, los compuestos de la fórmula XVII tienen las siguientes estructuras: incluso más preferentemente: incluso más preferentemente: incluso más preferentemente: En ciertas realizaciones, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XX: XX donde : W2 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo, aminocarbonilo (-C(=0)-NH2) , N-alquilaminocarbonilo (-C (=0) -NH ( alquilo )) , y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) - (alquil) (alquilo)); R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquil; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; X2 es -CH2- o -0-; y J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que está ligado, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido independientemente con 0-3 grupos hidroxilo o halo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula XX es diferente de 4 - [ (4-N, N-dietilaminocarbonilo) fenil] -espiro [2H, l-benzopiran-2, 3' -pirrolidina] . En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XX, W2 es arilo o heteroarilo. Cuando W2 es arilo, el anillo arilo es preferentemente, fenilo. Cuando W2 es heteroarilo, el anillo heteroarilo es preferentemente, piridilo . Como especificamos anteriormente, W2 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de h i d r o x i l o , a m i n o c a r b o n i l o ( -C (=0) -NH2 ) , N-a lquilaminocarbonilo ( -C (=0) -N H (alquilo) ) , y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) - (alquil ) (alquilo) ) . En realizaciones preferidas, W2 está sustituido con 1-2 grupos, seleccionados independientemente entre hidroxilo, aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) , N-alquilaminocarbonilo (-C(=0)-N H ( a l q u i l o ) ) , y N , N -dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)) . Más preferentemente, W2 está sustituido con N, N-dialquilaminocarbonilo y/o hidroxilo. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XX, W2 es: En realizaciones donde W2 está sustituido con N-alquilaminocarbonilo (-C(=0)-NH ( alquilo) ) o N , N -dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo) ), el grupo alquilo es preferentemente, alquilo inferior, preferentemente, con grupos alquilo de 1 a 3 carbonos, y más preferentemente, grupos alquilo de 2 carbonos. En realizaciones particularmente preferidas, el grupo alquilo es etilo. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XX, A2 y B2 juntos forman un enlace doble. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XX, X2 es -0-. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XX, R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquil, preferentemente, H o C?~C3 alquilo, más preferentemente, H o metilo, incluso más preferentemente, H. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XX, J2 cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que está ligado, forma un anillo arilo de 6 miembros, preferentemente, fenil. Como especificamos anteriormente, J2 está sustituido independientemente con 0-3, preferentemente, 0-2, más preferentemente, 0-1, grupos hidroxilo o halo, más preferentemente, incluso, 0-1 grupos hidroxilo. En realizaciones preferidas, los compuestos de la fórmula XX tienen la siguiente fórmula XXI: donde: Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente H, hidroxilo, o halo. En realizaciones donde al menos uno de Q1 y Q2 es halo, el grupo halo es preferentemente, fluoro. En realizaciones preferidas, los compuestos de la fórmula XX tienen las siguientes estructuras: En una realización alternativa, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XXII XXII donde : W2 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de heteroarilo, hidroxilo, carboxilo (-COOH), -C(=0)-alquilo, -C (=0) -arilo, -C (=0) -O-alquilo, -S (=0)2-N (alquil) (alquilo) ; aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) , N-alquilaminocarbonilo (-C (=0) -NH ( alquilo ) ) , y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)); R 23 y R 24 son, cada uno, independientemente H o alquil; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble ; y J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido con 0-3grupos seleccionados independientemente de halo, heterocicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, -S(=0)2- alquilo, -S(=0)2-NH2, -S(=0) -NH (alquilo) , -S(=0)2- N (alquil) (alquilo) , carboxilo (-COOH), -C (=0) -O-alquilo, y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) - (alquil) (alquilo)); o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que: cuando W2 es para-dietilaminocarbonilfenilo, para-prop-2-i laminocarboni l fenilo , o para-pent-3-ilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, y A y B son, cada uno, H, o juntos forman un enlace doble, entonces J2 es diferente de fenilo o anisilo insustituido; y cuando W2 es : Atento R23 y R24 son cada uno H, y A y B juntos forman un enlace doble; entonces J2 es diferente de fenilo insustituido. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXII, W2 es arilo o heteroarilo. Cuando W2 es arilo, el anillo arilo es preferentemente, fenilo. Cuando W2 es heteroarilo, el anillo heteroarilo es preferentemente, piridilo.
Como especificamos anteriormente, W2 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de h i d r o x i l o , a m i n o c a r b o n i l o ( -C(=0)-NH2) , N-a lquilaminocarbonilo ( -C (=0) -N H (alquilo) ) , y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo) ) . En realizaciones preferidas, W2 está sustituido con 1-2 grupos, seleccionados independientemente entre hidroxilo, aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) , N-alquilaminocarbonilo (-C(=0)-N H ( a l q u i l o ) ) , y N , N -dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)) . Más preferentemente, W2 está sustituido con N, N-dialquilaminocarbonilo y/o hidroxilo. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXII, W2 es: En realizaciones donde W2 está sustituido con N-alquilaminocarbonilo (-C(=0)-NH (alquilo) ) o N , N -dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo) ) , el grupo alquilo es preferentemente, alquilo inferior, más preferentemente, con grupos alquilo de 1 a 3 carbonos, incluso más preferentemente, con grupos alquilo de 2 carbonos. En las realizaciones particularmente preferidas, el grupo alquilo es etilo.
En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXII, R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo, preferentemente, H o C?-C3 alquilo, más preferentemente, H o metilo, incluso más preferentemente, H. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXII, J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que está ligado, forma un anillo arilo de 6 miembros, preferentemente, fenilo. Como especificamos anteriormente, J2 está sustituido con 0-3 grupos, preferentemente, 0-2 grupos, selección ados independientemente entre halo, heterocicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, -S (=0) 2-alquilo, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH(alquilo) , -S (=0) 2-N (alquil) (alquilo) , c a rbox i l o ( -C 0 0 H ) , -C (=0) -O-a 1 q u i 1 o , y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)) . En realizaciones donde J2 está sustituido con alcoxilo, -S(=0)2-alquilo, -S (=0)2-NH (alquilo) , -S (=0) 2-N (alquil) (alquilo) , -C (=0) -O-a lqui lo , o N , N -dialquilaminocarbonilo (-C(=0)-N (alquil) (alquilo)), el grupo alquilo es preferentemente, alquilo inferior, más preferentemente, con grupos alquilo de 1 a 3 carbonos, incluso más preferentemente, con grupos alquilo de 2 carbonos. En realizaciones particularmente preferidas, el grupo alquilo es metilo o etilo. En realizaciones donde J2 está sustituido con halo, el grupo halo es preferentemente, fluoro.
En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXII, los compuestos tienen la siguiente fórmula XXIII: xxip r donde : Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente H, halo, heterocicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, -S(=0)2-alquilo, -S(=0)2-NH2, -S (=0) 2-NH ( a 1 qu i 1 o ) , -S(=0)2- N(alquil) (alquilo) , carboxilo (-COOH), -C (=0) -O-alquilo, o N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) - (alquil) (alquilo) ) . En ciertas realizaciones preferidas, al menos uno de Q1 o Q2 es H, más preferentemente, uno de Q1 o Q2 es H. En realizaciones donde Q1 o Q2 es alcoxilo, -S (=0) 2-alquilo, -S(=0)2-NH(alquilo), -S (=0) 2-N (alquil) (alquilo) , -C (=0) -0-alquilo, o N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)), el grupo alquilo es preferentemente, alquilo inferior, más preferentemente, con grupos alquilo de 1 a 3 carbonos, incluso más preferentemente, con grupos alquilo de 1 a 2 carbonos. En realizaciones particularmente preferidas, el grupo alquilo es metilo o etilo. En realizaciones donde Q1 o Q2 es halo, el grupo halo es preferentemente, fluoro. En ciertas realizaciones preferidas, uno de Q1 o Q2 es H. En realizaciones preferidas, los compuestos de la fórmula XXII tienen la siguiente fórmula XXIV: XXIV En realizaciones preferidas, los compuestos de la fórmula XXII tienen la siguiente estructura: En realizaciones preferidas, los compuestos de la fórmula XXII tienen la siguiente estructura: En ciertas realizaciones, los compuestos anteriores pueden resolverse en cualquiera de sus enantiómeros R y S, o (R,R), (S,S), (R,S), y (S,R), o pueden resolverse en cualquiera de sus mezclas no racémicas. Más preferentemente, los compuestos de la fórmula XXII tienen las siguientes estructuras: incluso más preferentemente, En una realización alternativa, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XXV: xxv donde : W2 es arilo opcionalmente sustituido con -C(=0) -alquilo o -C (=0) -arilo; R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; X2 es -CH2- o -0- y J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que está ligado, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido con 0-3grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, alcoxilo, -S (=0) 2-alqui lo, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH ( alquilo ) , -S(=0) N (alquil ) (alquilo) , -C(=0)-N (alquil) (alquilo) , carboxilo (-C00H), y -C (=0) -O-alquilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de qae el compuesto de la fórmula XXV sea diferente de 4 -fenil-espiro [2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] . En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXV, W2 es arilo más preferentemente, fenilo. En realizaciones donde W2 está sustituido con -C (=0) -alquilo, el grupo alquilo es preferentemente, alquilo inferior, más preferentemente, con grupos alquilo de 1 a 3 carbonos, incluso más preferentemente, con grupos alquilo de 1 carbono. En realizaciones particularmente preferidas, el grupo alquilo es metilo. En realizaciones donde W2 está sustituido con o - C(=0)-arilo, preferentemente, el grupo arilo grupo es un anillo arilo de 6 miembros, más preferentemente, fenilo. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXV, A2 y B2 juntos forman un enlace doble. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXV, X2 es -O- . En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXV, p es 1. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXV, R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquil, preferentemente, H o C?~C3 alquilo, más preferentemente, H o metilo, incluso más preferentemente, H. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXV, J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que está liqado, forma un anillo arilo de 6 miembros, preferentemente, fenilo. Como especificamos anteriormente, J2 está sustituido con 0-3 grupos, preferentemente, 0-2, incluso más preferentemente, 0-1 grupos, seleccionados independientemente entre halo, heterocicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, -S(=0)2- alquilo, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH (alquilo) , -S(=0)2- N (alquil) (alquilo) , carboxilo (-COOH), -C (=0) -O-alquilo, y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo) ) . En realizaciones donde J2 está sustituido con alcoxilo, -S(=0)2-alquilo, -S (=0) 2-NH ( alquilo ) , -S (=0) 2-N (alquil) (alquilo) , -C (=0) -0-a 1 qui 1 o , o N , N -dialquilaminocarbonilo (-C(=0)-N (alquil) (alquilo)), el grupo alquilo es preferentemente, alquilo inferior, más preferentemente, con grupos alquilo de 1 a 3 carbonos, incluso más preferentemente, con grupos alquilo de 1 a 2 carbonos. En realizaciones particularmente preferidas, el grupo alquilo es metilo o etilo. En realizaciones donde J2 está sustituido con halo, el grupo halo es preferentemente, fluoro. En realizaciones preferidas, los compuestos de la fórmula XXV tienen la siguiente fórmula XXVI: XXVI donde: Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente H, hidroxilo, alcoxilo, -S (=0) 2-alquilo, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH (alquilo), -S (=0) 2-N (alquil) (alquilo) , -C(=0)-N (alquil) (alquilo) , carboxilo (-C00H), o -C (=0) -O-alquilo. En realizaciones donde Q1 o Q2 es alcoxilo, -S (=0) 2-alquilo, -S (=0)2-NH (alquilo) , -S (=0) 2-N (alquil) (alquilo) , -C(=0)-0-alquil, o N, N-dialquilaminocarbonilo (-C(=0)- (alquil) (alquilo) ) , el grupo alquilo es preferentemente, alquilo inferior, más preferentemente, con grupos alquilo de 1 a 3 carbonos, incluso más preferentemente, con grupos alquilo de 1 a 2 carbonos. En realizaciones particularmente preferidas, el grupo alquilo es metilo o etilo. En realizaciones donde Q1 o Q2 es halo, el grupo halo es preferentemente, fluoro. En realizaciones preferidas, los compuestos de la fórmula XXV tienen la siguiente estructura: En una realización alternativa, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XXVII: donde: W2 es para-dialquilaminocarbonilfenilo, cuyo grupo fenilo además está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre tetrazolilo, N-alquiltetrazolilo , hidroxilo, carboxilo (-COOH) , y aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) ; R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente H, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, halo, o heterocicloalquilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que : cuando uno de Q1 y Q2 es hidroxilo y el otro es H, o ambos Q1 y Q2 son hidroxilo, entonces, el grupo fenilo de W2 está además sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre tetrazolilo, N-alquiltetrazolilo, hidroxilo, carboxilo (-C00H), y aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) ; cuando Q1, Q2, R23, y R24 son cada uno H y el grupo fenilo de W2 además está sustituido con un hidroxi, entonces A2 y B2 son cada uno H; cuando W2 e s para-dialquilaminocarbonilfenilo, entonces, al menos uno de Q1, Q2, R23, y R24 es diferente de H; cuando W2 es para-dialquilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, y Q2 es halo, entonces, Q1 es diferente de H o hidroxi; cuando W2 es para-dialquilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, Q1 es metoxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutoxi, o ciclopentoxi, y Q2 es H, entonces, A2 y B2 son cada uno H; y cuando W2 es para-dialquilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, y Q1 es H o OH, entonces, Q2 es diferente de metoxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutoxi, o ciclopentoxi. En las realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXVII, W2 es para-dialquilaminocarbonilf enilo. Como especificamos anteriormente, W2 está además opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre tetrazolilo, N-alquiltetrazolilo, hidroxilo, carboxilo (-COOH), y aminocarbonilo ( -C(=0)-NH2). En realizaciones preferidas donde W2 está sustituido con 1-2 grupos, W2 está preferentemente, sustituido con hidroxilo. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXVII, W2 es: Alqut .
En realizaciones donde W2 está sustituido con N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo) ) , el grupo alquilo es preferentemente, alquilo inferior, más preferentemente, grupos alquilo de 1 a 3 carbonos y más preferentemente, grupos alquilo de entre 1 y 3 carbonos y, más preferentemente, aún grupos alquilo de 2 carbonos. En realizaciones particularmente preferidas, el grupo alquilo es etilo. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXVII, R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo, preferentemente, H o C?~C3 alquilo, más preferentemente, H o metilo, incluso más preferentemente, H. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXVII, Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente H, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, ha l o , o heterocicloalquilo. En realizaciones donde Q1 o Q2 es alcoxilo, el alcoxilo es preferentemente, C?-C3 alcoxilo, más preferentemente, Ci alcoxilo, incluso más preferentemente, metoxi. En realizaciones donde Q1 o Q2 es halo, el grupo halo es preferentemente, fluoro. En realizaciones donde Q1 o Q2 es heterocicloalquilo, el heterocicloalquilo es preferentemente, un anillo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, más preferentemente, pirrolidinilo o morfolinilo. En realizaciones donde Q1 o Q2 es haloalcoxilo, el alcoxilo está sustituido con uno o más, preferentemente, dos o más, átomos fluoro. En realizaciones preferidas, los compuestos de la fórmula XXVII, tienen las siguientes estructuras: mas prererenremenre, En algunas realizaciones preferidas, el compuesto ula XXVII tiene la siguiente estructura: donde "*"denota un centro quiral, como describimos anteriormente. En ciertas realizaciones preferidas, el compuesto es enantioméricamente puro. En una realización alternativa, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XXVIll: XXV1ID K es carboxilo (-COOH), -C (=0) -O-alquil , -S(=0)2- N(alquil) (alquilo) , heteroarilo, alquilheteroarilo, aminocarbonilo (-C(=0)-NH2) , o N -alquilaminocarbonilo (-C(=0)-NH (alquilo) ) ; R23, R24, y R26 son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y X¿ es -CH2- o -O-; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXVIll, D es: más preferentemente: En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXVIll donde K es -S (=0) 2-N (alquil) (alquilo) , o N-alquilaminocarbonilo (-C (=0) -NH (alquilo) ) , el grupo alguilo es independiente y preferentemente, alguilo inferior, más preferentemente, grupos alquilo de 1 a 3 carbonos e, incluso más preferentemente, grupos alquilo de 2 carbonos. En realizaciones particularmente preferidas, el grupo alquilo es etilo.
En realizaciones preferidas de los compuestos de la f órmula XXVI l l donde K es -C (=0) -O-a 1 qu i 1 o o alquiltetrazolilo, el grupo alquilo es independiente y preferentemente, alquilo inferior, más preferentemente, grupos alquilo de 1 a 3 carbonos e, incluso más preferentemente, grupos alquilo de 1-2 carbonos. En realizaciones particularmente preferidas, el grupo alquilo es metilo o etilo. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXVIll donde K es heteroarilo o alquilheteroarilo, el grupo heteroarilo es preferentemente, un anillo heteroarilo de 5 miembros, más preferentemente, un anillo tetrazolilo. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXVIll, A2 y B2 juntos forman un enlace doble. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXVIll, p es 1. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXVIll, X2 es -0- . En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXVIII, R23, R24, y R 26 son , cada uno, independientemente H o alquilo, preferentemente, H o C?-C3 alquilo, más preferentemente, H o metilo, incluso más preferentemente, H. En ciertas realizaciones preferidas, uno de R23 y R24 es H y el otro es alquilo. En realizaciones preferidas, los compuestos de la fórmula XXVIll, tienen las siguientes estructuras más preferentemente: En una realización alternativa, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XXIX: XXIX donde : W2 es para-N (alquil) ,N (alquil-Z) aminocarboniloarilo o para-N (alquil) , N (alquil-Z) aminocarbonilheteroarilo, donde el anillo arilo o heteroarilo de W2 está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo alcoxilo; Z es alcoxilo, alquilamino, o dialquilamino; R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y X2 es -CH2- o -O-; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo. En realizaciones preferidas de los compuestos de la f ó rmu l a X X I X W para-¥¡ (alquilo) , N (alquil-Z) -aminocarboniloarilo o para-i^ (alquilo) , N (alquil-Z) -aminocarboni lhe t e roa r ilo . Cuando W2 e s para-N (alquilo) , N (alquil-Z ) aminocarbonilarilo, el anillo arilo es preferentemente, fenilo. Cuando para-N (alquilo) , N (alquil-Z) aminocarbonilheteroarilo, el anillo heteroarilo es preferentemente, piridilo. Como especificamos anteriormente, W2 está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo y alcoxilo. En realizaciones preferidas, W2 está sustituido con 0-1 grupos, seleccionados independientemente entre hidroxilo y alcoxilo, más preferentemente, hidroxilo. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXIX, W2 es: más preferentemente más preferentemente aún: En realizaciones donde W e s para-N (alquilo) , N (alquil-Z) aminocarbonilarilo o para-N (alquilo) , N(alquil-Z ) aminoca rbon i lhe t e r oa r i 1 o , el grupo alquilo es preferentemente, alquilo inferior, más preferentemente, grupos alquilo de 1 a 3 carbonos e incluso, más preferentemente, grupos alquilo de 2 carbonos. En realizaciones particularmente preferidas, el grupo alquilo es etilo. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXIX, p es 1. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXIX, A2 y B2 juntos forman un enlace doble. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXIX, X2 es -O- . En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXIX, R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo, preferentemente, H o C?-C3 alquilo, más preferentemente, H o metilo. En ciertas realizaciones preferidas, uno de R23 y R24 es H y el otro es alquilo. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXIX, Z es alcoxilo, alquilamino, o dialquilamino, preferentemente, alcoxilo. En realizaciones donde Z es alcoxilo, alquilamino, o dialquilamino, el grupo alquilo es preferentemente, alquilo inferior, más preferentemente, grupos alquilo de 1 a 3 carbonos e incluso, más preferentemente, grupos alquilo de 1 carbono. En realizaciones particularmente preferidas, el grupo alquilo es metilo. En ciertas realizaciones, los compuestos de la fórmula XXIX tienen las siguientes estructuras: más preferentemente: En una realización alternativa, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XXX: xxx donde : W es : R y R son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2 ; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; X2 es -CH2- o -0-; y J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que está ligado, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halo o haloalcoxilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que cuando W2 es : entonces, el anillo arilo de J2 está sustituido con al menos un haloalcoxilo. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXX, W2 es: En realizaciones preferidas de los compuestos de la formula XXX, p es 1.
En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXX, R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo, preferentemente, H o C?~C3 alquil, más preferentemente, H o metilo, incluso más preferentemente, H. En ciertas realizaciones preferidas, uno de R23 y R24 es H y el otro es alquilo. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXX, J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que está ligado, forma un anillo arilo de 6 miembros, preferentemente, un anillo fenil. En realizaciones donde J2 está sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halo o haloalcoxilo, el grupo halo de halo o haloalcoxilo es, preferentemente, fluoro. En realizaciones preferidas, los compuestos de la fórmula XXX tienen la siguiente fórmula XXXI: XXXI donde : Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente H, halo, o haloalcoxilo, con la condición de que, al menos uno de Q1 y Q2 es diferente de H. En realizaciones donde Q1 o Q2 es halo o haloalcoxilo, el grupo halo de halo o haloalcoxilo es preferentemente, fluoro. En realizaciones preferidas, los compuestos de la fórmula XXX tienen las siguientes estructuras más preferentemente, En una realización alternativa, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XXXII: XXXII donde : D es N (alquil) ,N (alquil) aminocarbonilheteroarilo; R23, R24, y R26 son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y X2 es -CH2- o -O-; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que cuando D es: y X2 es -O-, entonces A2 y B2 son, cada uno, H. En realizaciones de los compuestos de la fórmula X X X I I d o n d e D e s N ( a l q u i l ) , (alquil) aminocarbonilheteroarilo, el grupo heteroarilo es preferentemente, piridilo o tienilo. En realizaciones de los compuestos de la fórmula X X X I I d o n d e D e s N ( a l q u i l ) , N ( alquil ) aminocarbonilheteroarilo, el grupo alquilo es preferentemente, alquilo inferior, más preferentemente, grupos alquilo de 1 a 3 carbonos, más preferentemente, aún grupos alquilo de 2-3 carbonos . En realizaciones particularmente preferidas, el grupo alquilo es etilo o isopropilo. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXXII, A2 y B2 son cada uno H. En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXXII, X2 es -O- . En realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXXII, R23, R 4 , y R 26 son, cada uno, independientemente H o alquilo, preferentemente, H o C?-C3 alquilo, más preferentemente, H o metilo, incluso, más preferentemente, H. En ciertas realizaciones preferidas, uno de R23 y R24 es H y el otro es alquilo. En ciertas realizaciones, los compuestos de la fórmula XXXII, tienen las siguientes estructuras preferentemente, En otra realización, la presente invención se refiere, en parte a los compuestos de la fórmula XXXIII: XXXIII donde : F1 es heteroarilo ; y G es C?-6alquileno sustituido con NH2 , NHC (=0) alquilo, NH (C (O) N (H) alquilo, o NHS (=0) 2alquilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo. En la fórmula XXXIII anterior, F1 es heteroarilo, preferentemente, un heteroarilo con 5 o 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos, más preferentemente, de 2 a 4 heteroátomos. En ciertas realizaciones más preferidas, F1 es un heteroarilo de 5 miembros, incluso más preferentemente, un tetrazol. Además en la fórmula XXXIII anterior, G es Ci-ea 1 q u i 1 e n o sustituido cpn NH2, NHC ( =0 ) alqui lo , NH (C (0)N (H) alquilo, o NHS (=0) 2alquilo . En realizaciones preferidas, G es C?-6alquileno sustituido con NH2. En otras realizaciones preferidas, G es C?_6alquileno sustituido con NHC (=0) alquilo. Incluso, en otras realizaciones preferidas, G es C ?-6alquileno sustituido con NHS (=0) 2alquilo . Más preferentemente, G es C?_6alquileno sustituido con NH2. En algunas realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula XXXIII, F1-G es: En ciertas realizaciones preferidas, los compuestos de la fórmula XXXIII se seleccionan del grupo formado por: En una realización, la presente invención se refiere en parte a los compuestos de la fórmula XXXIV: XXXIV donde: F2 es arilo o heteroarilo; y Q3 es hidroxilo o alcoxilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo. En la fórmula XXXIV anterior, F2 es arilo o heteroarilo. Cuando F es arilo, preferentemente, es C6-?oarilo, más preferentemente, C6arilo, incluso más preferentemente, fenilo. Cuando F2 es heteroarilo, preferentemente, es C6-?oheteroarilo, más preferentemente, es piridilo o benzotiofenilo. Además en la fórmula XXXIV anterior, Q3 es hidroxilo o alcoxilo, preferentemente, hidroxilo. En otra realización, el compuesto de la invención se selecciona del grupo formado por: más preferentemente, del grupo formado por: o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo. La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden: un vehículo farmacéuticamente aceptable; y una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica además comprende una cantidad efectiva de al menos un opioide. En una realización preferida, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden: un vehículo farmacéuticamente aceptable; y una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula XXVIIA: XXVIIA aonae: W2 es para-dialquilaminocarbonilfenilo, cuyo grupo fenilo además está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre tetrazolilo, N-alquiltetrazolilo, hidroxilo, carboxilo (-COOH) , y aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) ; R 23 R .2. son, cada uno, independientemente H alquilo, A y B son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente H, hidroxilo , alcoxi lo , ha loalcoxilo , halo , o heterocicloalquilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que: cuando uno de Q1 y Q2 es hidroxi y el otro es H, entonces, el grupo fenilo de W2 está además sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre tetrazolilo, N -alqui 1 te tra zolilo , hidroxilo, carboxilo ( -C O O H ) , y aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) ; cuando Q1, Q2, R23, y R24 son cada uno H y el grupo fenilo de W2 está además sustituido con un hidroxilo, entonces, A2 y B2 son cada uno H; cuando W2 e s para-dialquilaminocarbonilfenilo, entonces, al menos uno de Q1, Q2, R23, y R24 es diferente de H; cuando W2 es para-dialquilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, y Q2 es halo, entonces, Q1 es diferente de H; cuando W2 es para-dialquilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, Q1 es metoxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutoxi, o ciclopentoxi, y Q2 es H, entonces, A2 y B2 son cada uno H; y cuando W2 es para-dialquilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, y Q1 es H, entonces, Q2 es diferente de metoxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutoxi, o ciclopentoxi. Los compuestos, como se describen aquí, pueden ser útiles como agentes analgésicos para usar durante anestesia general y el cuidado de anestesia monitoreada. Se utilizan, a menudo, las combinaciones de agentes con diferentes propiedades para lograr un equilibrio de efectos necesario para mantener el estado anestésico (por ejemplo, amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación). Se incluyen en esta combinación, anestésicos, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueadores neuromusculares y opioides. En cualquiera de las explicaciones anteriores, un compuesto, como se describe aquí, puede ser tanto un compuesto de las fórmulas descriptas aquí, un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, N-óxido o una forma cristalina isofórmica del mismo. Los compuestos utilizados en los métodos y composiciones de la presente invención pueden existir en forma de profármaco. Como se usa aquí, "profármaco" pretende incluir a cualquier portador enlazado covalentemente que libera el fármaco activo original, por ejemplo, de acuerdo con las fórmulas XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y /o XXXIV, u otras fórmulas o compuestos como se describen aquí, como por ejemplo, los compuestos de la fórmula XXVIIA, in vivo, cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Como se sabe que los profármacos aumentan las cualidades convenientes de los farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.), los compuestos descritos aquí, pueden, si se desea, ser administrados en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos utilizados en la presente invención, por ejemplo, de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV, pueden prepararse modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de manera tal que las modificaciones se escindan, tanto mediante manipulación de rutina o in vivo, en el compuesto original. De esta forma, los profármacos incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos aquí donde un grupo hidroxilo, amino o carboxilo está unido a cualquier grupo que, cuando se administra el profármaco a un sujeto mamífero, se escinde para formar un hidroxilo libre, amino libre o ácido carboxílico, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, derivados de acetato, formato y benzoato de alcohol y grupos funcionales amina; y esteres de alquilo, carbocíclicos, arilo y alquilarilo como por ejemplo, esteres de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, fenilo, bencilo, y fenetilo y compuestos similares. Los compuestos descritos aquí pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos, y pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. De esta forma, están incluidas todas las formas quirales, diaestereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica específica. Se conoce en el arte cómo preparar y aislar dichas formas ópticamente activas. Por ejemplo, se pueden separar las mezclas de estereoisómeros mediante técnicas estándar incluyendo, pero sin limitarse a, resolución de formas racémicas, cromatografía normal, en fase inversa y quiral, formación de sal preferencial, recristalización y métodos similares o, mediante síntesis quiral tanto de materiales de partida quirales como mediante síntesis deliberada de centros quirales objetivo. Los compuestos descritos aquí pueden prepararse en una cantidad de formas conocidas por el experto en el arte. Se pueden sintetizar, por ejemplo, mediante los métodos descritos más adelante o se pueden sintetizar sus variaciones, tal como conoce el técnico entrenado. Se considera que todos los procesos descritos asociados con presente invención pueden practicarse a cualquier escala incluso miligramos, gramos, multigrados, kilogramos, multikilogramos o a escala industrial comercial. Como se comprende rápidamente, los grupos funcionales presentes pueden contener grupos protectores durante el transcurso de la síntesis. Los grupos protectores son conocidos per se como grupos funcionales químicos que se pueden anexar selectivamente y removerse de las funcionalidades como por ejemplo, grupos hidroxilo y grupos carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para ofrecer dicha funcionalidad inerte a las condiciones de reacción química a las que se expone el compuesto. Se puede utilizar cualquiera de una variedad de grupos protectores con la presente invención. Los grupos protectores preferidos incluyen al grupo benciloxicarbonilo y terapéuticamente ef ectiva-butiloxicarbonilo . Otros grupos protectores preferidos que pueden ser utilizados de acuerdo con la presente invención, pueden estar descritos en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. , Protective Grupos in Organic Sintesis (Grupos Protectores en la Sintesis Orgánica) 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991, cuyas descripciones completas se incorporan aquí como referencia. Los compuestos agonistas d, como se describen aquí, pueden administrarse mediante cualquier medio que resulte en el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente en el cuerpo del paciente. Los compuestos pueden administrarse mediante cualquier medio convencional disponible para usar junto con farmacéuticos, como agentes terapéuticos individuales o en combinación con agentes terapéuticos. Por ejemplo, pueden administrarse como agente activo único en una composición farmacéutica o pueden usarse en combinación con otros ingredientes terapéuticamente activos incluyendo, por ejemplo, agentes analgésicos opioides. En dichas combinaciones, los compuestos seleccionados, como se describen aquí, pueden proporcionar una actividad equivalente o incluso, una actividad terapéutica aumentada como por ejemplo, mejora del dolor y, al mismo tiempo, pueden proporcionar efectos secundarios adversos reducidos asociados con los opioides como por ejemplo, adicción o prurito, disminuyendo la cantidad de opioide requerida para lograr el efecto terapéutico. Los compuestos se combinan preferentemente, con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar como se describe por ejemplo, en Pharmaceutical Sciences de Remington (Ciencias Farmacéuticas) (Mack Publishing Co . , Easton, PA, 1980) , cuyas descripciones completas se incorporan aquí como referencia. Además del vehículo farmacéutico, los compuestos de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, xxx, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV, se pueden co-administrar con, al menos un opioide, preferentemente, un compuesto modulador del receptor opioide µ. En ciertas realizaciones, la combinación de los compuestos de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV, con al menos un opioide, preferentemente, un compuesto modulador del receptor opioide µ, proporciona un efecto analgésico sinergístico. La utilidad del producto de combinación instantáneo puede ser determinada por el experto en el arte mediante la utilización de modelos animales establecidos. Los opioides adecuados incluyen, sin limitaciones, alfentanil, a 11 i lprodina , alfaprodina, anileridina, bencilmorf ina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dex t romoramida , dezocina, diampromida, diamorfina, dihidrocodeína, dihidromorf ina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioaf etilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, levorfanol, levof enacilmorf ano, lofentanilo, loperamida, meperidina (petidina), meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, ñor levorfanol , normetadona, nalorfina, normorfina, norpinanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fanazocina, f enoperidina , piminodina, piritramida, prof eptazina , promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentani tilidina, tramadol, diaestereómeros, sales farmacéuticamente aceptable, complejos y mezclas de los mismos. Los productos que mejoran el dolor y/o productos de combinación opioides de la presente invención, pueden además incluir uno o más ingredientes activos que pueden ser utilizados convencionalmente en productos analgésicos y/o productos de combinación para la tos-resfrío. Dichos ingredientes convencionales incluyen por ejemplo, aspirina, a ce t ami no f eno , fenilpropanolamina, fenilefrina, clorf eniramina, cafeína y/o guaif enesina . Los ingredientes típicos o convencionales que se pueden incluir en el componente opioide se describen por ejemplo, en Physicians' Desk Reference, 1999, cuya descripción completa se incluye aquí . Además del componente opioide se puede incluir uno o más compuestos que pueden estar diseñados para aumentar la potencia analgésica del opioide y/o reducir el desarrollo de la tolerancia al analgésico. Dichos compuestos incluyen, por ejemplo, dextrometorfano u otros antagonistas NMDA (Mao, M. J. y colab., Pain (Dolor) 1996, 61, 361), L -364, 718 y otros antagonistas CCK (Dourish, C.T. y colab., Eur J Pharmacol 1988, 147, 469), inhibidores NOS (Bhargava, H.N. y colab., Neuropeptides (Neuropéptidos) 1996, 30, 219) , inhibidores PKC (Bilsky, E.J. y colab., J Pharmacol Exp Ther 1996, 277, 484 ), y antagonista de dinorfina o antisueros (Nichols, M.L. y colab., Pain (Dolor) 1997, 69, 317) . Las descripciones completas de cada uno de los documentos anteriores, se incorporan aquí como referencia. Los expertos en el arte, considerando las enseñanzas de la presente descripción, encontrarán, además de los ejemplificados arriba, la opción de utilizar otros opioides, componentes opioides convencionales y compuestos opcionales que pueden usarse en los métodos y composiciones de la presente invención, para aumentar la potencia analgésica del opioide y/o reducir el desarrollo de la tolerancia al analgésico. Los compuestos, como se describen aquí, pueden administrarse a un huésped mamífero en una variedad de formas adaptadas a la vía de administración elegida por ejemplo, oral o parenteral. En este sentido, la administración parenteral incluye la administración mediante las siguientes vías: intravenosa, intramuscular, subcutánea, rectal, intraocular, intrasinovial , transepitelial incluyendo transdérmica, oftálmica, sublingual y bucal; tópica incluyendo oftálmica, dérmica, ocular, rectal e inhalación nasal mediante insuflación con aerosol. El compuesto activo puede administrarse oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo asimilable comestible, o puede estar encerrado en una cápsula de gelatina dura o blanda, o puede estar comprimido en tabletas, o puede incorporarse directamente con el alimento de la dieta. Para la administración terapéutica, el compuesto activo puede contener un excipiente y utilizarse en la forma de tabletas para ingesta, tabletas bucales, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y formas similares. Dichas composiciones y preparaciones deben contener preferentemente, al menos el 0,1 % de compuesto activo. El porcentaje de composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variar y puede ser convenientemente, entre alrededor de 2 y alrededor del 6 % en peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es preferentemente, tal que se obtenga una dosis adecuada. Las composiciones o preparaciones preferidas de acuerdo con la presente invención pueden prepararse de manera tal que un forma unitaria de dosificación oral contenga entre alrededor de 0,1 y alrededor de 1.000 mg del compuesto activo. Las tabletas, pastillas, pildoras, cápsulas y formas similares también pueden contener uno o más de los siguientes: un aglutinante, por ejemplo, goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; un excipiente como por ejemplo, fosfato dicálcico; un agente desintegrante como por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante como por ejemplo, estearato de magnesio; un agente endulzante como por ejemplo, sacarosa, lactosa o sacarina; o un agente saborizante como por ejemplo, menta, aceite de gualteria o saborizante de cereza. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo mencionado arriba, un vehículo líquido. Pueden estar presentes otros materiales como recubrimiento o para modificar, de alguna otra forma, la forma física de la dosis unitaria. Por ejemplo, se pueden recubrir las tabletas, pildoras o cápsulas con goma shellac, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente endulzante, metilo y propilparabeno como conservante, una tintura y saborizante como por ejemplo, sabor a cereza o naranja. Obviamente, cualquier material utilizado para preparar la forma unitaria de dosificación es preferentemente, farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades utilizadas. Además, se puede incorporar el compuesto activo en las preparaciones y formulaciones para liberación sostenida. El compuesto activo también puede utilizarse por la vía parenteral o intraperitoneal. Las soluciones del compuesto activo como base libre o sal farmacéuticamente aceptable, pueden prepararse en agua mezclada adecuadamente con un surfactante como por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. También se puede preparar una dispersión en glicerol, polietilén glicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones normales de almacenamiento y utilización, estas preparaciones pueden contener un conservante para impedir el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para el uso inyectable incluyen, por ejemplo, soluciones o dispersio acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma es preferentemente, estéril y fluida para proporcionar una fácil aplicación con jeringa. Preferentemente, es estable en condiciones de fabricación y almacenamiento y preferentemente, está protegida contra la acción contaminante de microorganismos como por ejemplo, bacterias u hongos. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilén glicol, polietilén glicol líquido y sustancias similares), las mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. Se puede mantener la fluidez propia por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerida en el caso de una dispersión y mediante el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse con varios agentes antibacterianos o antifúngicos por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, se prefiere incluir agentes isotónicos por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de composiciones inyectables puede lograrse mediante el uso de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse mediante la incorporación del compuesto activo en la cantidad requerida, en el solvente adecuado, con varios de los otros ingredientes nombrados arriba, de la manera requerida, seguida por la esterilización por filtración. En general, las dispersiones pueden prepararse incorporando el ingrediente activo esterilizado a un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básica y los otros ingredientes requeridos nombrados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación pueden incluir las técnicas de secado al vacío y liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier otro ingrediente adicional deseado a partir de la solución filtrada estéril anterior. Los compuestos terapéuticos de esta invención pueden administrarse a un paciente, solo o en combinación, con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como hemos destacado arriba, las proporciones relativas de ingrediente activo y vehículo pueden ser determinadas por ejemplo, mediante la solubilidad y naturaleza química del compuesto, la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar. Como se describe aquí, la dosificación de los compuestos más adecuada para la profilaxis o tratamiento variará con la forma de administración, el compuesto particular elegido y las características fisiológicas del paciente particular a tratar. En general, se pueden utilizar inicialmente, pequeñas dosis y, si fuera necesario, se las puede aumentar con pequeños incrementos hasta lograr el efecto deseado en las circunstancias particulares. La dosificación humana terapéutica, basada en estudios fisiológicos con ratas, generalmente puede estar comprendida dentro de un rango entre alrededor de 0,01 mg y alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día, y todas las combinaciones y subcombinaciones de rango y dosificaciones específicas incluidas. De manera alternativa, la dosificación humana terapéutica puede ser entre alrededor de 0,4 mg y alrededor de 10 g o más y, se puede administrar en varias dosis unitarias diferentes desde una a varias veces por día. Generalmente, la administración oral puede requerir dosis mayores . Se apreciará que la cantidad del compuesto o sal activa o derivado del mismo, requerida para usar en el tratamiento, variará no sólo según la sal particular elegida sino también, según la vía de administración, la naturaleza de la condición a ser tratada, y la edad y condición del paciente y, en última instancia, dependerá del criterio del médico tratante. La dosificación deseada puede presentarse convenientemente en forma de dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos adecuados por ejempl dos, tres, cuatro o más sub-dosis diarias. La sub-dosis misma puede aún dividirse por ejemplo, en una cantidad de administraciones distanciadas en forma discreta y flexible; por ejemplo, como múltiples inhalaciones con un insuflador o mediante la aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo. La dosis también se puede proveer mediante la liberación controlada del compuesto, utilizando técnicas conocidas en el arte. Los compuestos, como se describen aquí, también pueden formularse con otros ingredientes activos opcionales, además de o en lugar de los opioides opcionales y, además de los vehículos farmacéuticamente aceptable opcionales. Otros ingredientes activos incluyen, pero no están limitados a, antibióticos, antivirales, antifúngicos, antinflamatorios incluyendo antinflamatorios esteroides y no esteroides, anestésicos y mezclas de los mismos. Dichos ingredientes adicionales incluyen a cualquiera de los siguientes: a. Agentes antibacterianos Aminoglicósidos, como por ejemplo, Amikacina, Apramicina, Arbekacina, Bambe rmicinas , Butirosina, Dibekacina, Dihidroe s t r eptomicina , For t imicina ( s ) , Fradiomicinas , Gentamicinas , Ispamicinas, Kana icinas, Micronomicinas , Neomicinas, Undecilenato de Neomicina, Netilmicina, Paromomicina , Ribostamicina , Sisomicina, Espectinomicina, Estreptomicina, Es t rept onico z id y Tobramicina; Anfenicoles, como por ejemplo, Azidanf enicol , Cloranfenicol, Palmitato de Cloranfenicol, Pantotenato de Cloranfenicol, Florfenicol, Tianfenicol; Ansamicinas, como por ejemplo, Rifamida, Rifampin, Rifamicina y Rifaximina; ß-Lactamas; Carbapenems, como por ejemplo Imipenem; Cefalosporinas, como por ejemplo 1-Carba (detia) Cefalosporina, Cefactor, Cefadroxil, Cefamandol, Cefatrizina, Cefazedona, Cefazolin, Cefixima, Cefmenoxima, Cefodizima, Cefonicid, Cefoperazona, Ceforanida, Cefotaxima, Cefotiam, Cefpimizol, Cefpirimida, Cefpodoxima Proxetil, Cefroxadina, Cefsulodin, Ceftazidima, Cefteram, Ceftezol, Ceftibuten, Ceftizoxima, Ceftriaxona, Cefuroxima, Cefuzonam, Cefacetril Sódico, Cefalexina, Ce f a 1 ogi i c i na , Ce f a lor idi na , Cefalosporina, Cefalotina, Cefapirina Sódica, Cefradina y Pivcefalexina; Cefamicinas como por ejemplo, Cef buperazona, Cefmetazol, Cefminox, Cefetan y Cefoxitina; Monobactamas como por ejemplo, Aztreonam, Carumonam y Tigemonan; Oxacefems como por ejemplo, Flomoxef y Moxolactama; Penicilinas como por ejemplo, Amidinocilina , Amdinocilina, Pivoxil, Amoxicilina, Ampicilina, Apalcilina, Aspoxicilina, Azidocilina, Azlocilina, Bacampicilina, Ácido Bencilpenicilí nico , Bencilpenicilina , Carbenicilina, Carfecilina, Carindacilina , Clometocilina, Cloxacilina, Ciclacilina, Dicloxacilina , Dif enicilina , Epicilina, Fenbenicilina , Floxicilina, Hetacilina, Lenampicilina, Metampicilina, Meticilina, Mezlocilina, Nafcilina, Oxacilina, Penamecilina , Hidroyoduro de Penetamato, Penicilina G Benetamina, Penicilina G Benzatina, Penicilina G Benzhidrilamina, Penicilina G Calcica, Penicilina G Hidragamina, Penicilina G Potásica, Penicilina G. Procaína Penicilina N, Penicilina O, Penicilina V, Penicilina V Benzatina, Penicilina V Hidrabamina, Penimepiciclina, Feneticilina, Piperacilina, Pivapicilina , Propicilina, Quinacilina, Sulbenicilina, Talampicilina, Temocilina y Ticarcilina; Lincosumidas como por ejemplo, Clindamicina y Lincomicina; Macrolides como por ejemplo, Azitromicina, Carbomicina, Claritromicina, Er i thromicina ( s ) y sus derivados, Josamicina, Leucomicinas , Midecamicinas , Miokamicina, Oleandomicina , Primicina, Rokitamicina , Rosaramicina, Roxitromicina, Espiramicina y Troleandomicina; Polipéptidos como, por ejemplo, Amfomicina, Bacitracina, Capreomicina, Colistina, Enduracidina , Enviomicina, Fusafungina, Gramicidina ( s ) , Gramicidina S, Mikamicina, Polimixina, Polimixina Ácido ß-metanosulfónico, Pristinamicina, Ristocetina, Teicoplanina, Tioestreptona, Tuberactinomicina, Tirocidina, Tirotricina, Vancomicina, Viomicina (s) , Virginiamicina y Bacitracina Cinc; Tetraciclinas como, por ejemplo, Espiciclina, Clortetraciclina, Clomociclina, Demeclociclina, Doxiciclina, Guameciclina , Limeciclina, Meclociclina, Metaciclina, Minociclina, Oxitetraciclina, Penimepiciclina, Pipaciclin Rolitetraciclina, Sanciclina, Senociclina y Tetraciclina; y otros, como por ejemplo, Cicloserina, Mupirocina, Tuberina . b . Antibactesrianos sintéticos 2, 4-Di ami nop i r imi d i na s como por ejemplo, Brodimoprim, Tetroxoprim y Trimetoprim; Nitrofuranos como por ejemplo, Furaltadona, Furazolio, Nifuradeno, Nifuratel, Nifurfolina, Nifurpirinol, Nifurprazina, Nifurtoinol y Nitrofurantoina; Quinolonas y análogos de las mismas, como por ejemplo, Ami f loxacina , Cinoxacina, Ciprofloxacina, Difloxacina, Enoxacina, Fleroxacina, Flumecina, Lomef loxacina, Miloxacina, Ácido Nalidíxico, Norfloxacina, Ofloxacina, Ácido Oxolínico, Perf loxacina, Ácido Pipemídico, Ácido Piromídico, Rosoxacina, Temaf loxacina y Tosuf loxacina; Sul f onamida s como , por e j emplo , Su 1 f ame t ox ipi r a z ina Acetil, Acetil Sulfisoxazol, Azosulf amida, Benzilsulf amida, Cloramina-ß, Cloramina-T, Dicloramina-T , Formosulfatiazol, N. sup.2 -Formil-sulf isomidina, N.sup.4 -ß-D-Glucosilsulfanilamida, Mafenida, 4 '- (Metil-sul famoi 1 ) sul fani lanilida , p-Nitrosulfatiazol, Noprilsulf amida, Ftalilsulf acetamida, Ftalilsulf atiazol, Salazosulf adimidina, Succinilsulf atiazol, Sulf abenzamida, Sulfacetamida, Sulfaclorpiridazina, Sulf acrisoidina , Sulfacitina, Sulfadiazina, Sul f adicramida , Sul fadime toxi Sulfadoxina, Sulfaetidol, Suif aguanidina, Sulfaguanol, Sulfaleno, Ácido Sulfalóxico, Sulf amerazina, Sulfameter, Sulfametazina, Sulfametizol, Sulfametomidina, Sulfametoxazol, Sulfametoxipiridazina, Sulfametrol, sulf amidocrisoidina, Sulfamoxol, Sulfanilamida, Ácido Sulfanilamidometanosulfónico Sal de Trietanolamina, Ácido 4 -Sulfanilamidosalicílico Acid, N4 -Sulfanililsulfanilamida, Sulf anililurea, N-Sulfanilil-3, 4-xilamida , Sulfanitran, Sulfaperina, Sulf af enazol , Sulf aproxilina , Sulf apirazina , Sulfapiridina, Sulfasomiz Sulf asimazina, Sulfatiazol, Sulf atiourea, Sul atolamida, Sulf isomidina y Sulfisoxazol; Sulfonas, como por ejemplo, Acedapsona, Acediasul f ona , Ace tosul f ona , Dapsona, Diat imosul f ona , Glucosulf ona , Solasulfona, Succi sul f ona , ácido sulfanílic p-S ulfanililbencilamina, p , p ' -sulfonildianilin-N,N' -digalactóxido, Sulfoxona y Tiazolsulfona; Otros, como por ejemplo, Clofoctol, Hexedina, Magaininas, Metenamina, citrato de Anhidromet ileno de Metenamina, Hipurato de Metenamina, Mandelato de Metenamina, Sulfosalicilato de Metenamina, Nitroxolina, Escualamina y Xibomol . c. Antifúngicos (antibióticos) Polienos como por ejemplo, Amf o t e r i cina-B, Candicidina, De rmo s t a t ina , Filipina, Fungi cr omina , Hachimicina, Hamicina, Lucensomicina , Mepartricina, Natamicina, Nistatina, Pecilocina, Perimicina; y otros, como por ejemplo Azaserina, Griseofulvina, Oligomicinas , Pirrolnitrina, Siccanina, Tubercidina y Viridina. d. Antifúngicos (sintéticos) Alilaminas como por ejemplo, Naftifina y terbinafina; Imidazoles como por ejemplo, Bifonazol, Butoconazol, Clordantoí na , Clormidazol, Cloconazol, Clotrimazol, Econazol, Enilconazol, Finticonazol, Isoconazol, Ketoconazol, Miconazol, Omoconazol, Nitrato de Oxiconazol, Sulconazol y Tioconazol; Triazoles como por ejemplo, Fluconazol, Itraconazol, Terconazol; Otros, como por ejemplo, Acrisorcina, Amorolfina, Bifenamina, Bromosalicil cloranilida, BuClosamida, Clofenesina, Ciclopirox, Cloxiquina, Copara f ina t o , Diclorhidrato de Diamtazol, Exalamida, Flucitosina, Haletazol, Hexetidina, Lof lucarbano, Nifuratel, yoduro de potasio, Ácido propiónico, Piritiona, Salicilanilida, Sulbentina, Tenonitrozol, Tolciclato, Tolindato, Tolnaftato, Tricetina, Ujotion, y Ácido Undecilénico . e . Agentes antiglaucoma Los agentes antiglaucoma como por ejemplo, Dapiprazol, Diclorfenamida, Dipivefrina y Pilocarpina.
. Agentes antiinf lama torios Corticoesteroides, Derivados de Ácido aminoarilcarboxílico como por ejemplo, Etofenamato, Ácido Meclofenámico, Ácido mef anémico y Ácido Niflúmico. Derivados de ácido arilacético como por ejemplo, Acemetacina, Amfenac Cinmetacina, Clopirac, Diclofenac, Fenclofenac, Fenclorac, Ácido Fenclózico, Fentiazac, Glucametacina, Isozepac, Lonazolac, Ácido Metiazínico, Oxametacina, Proglumetacina, Sulindac, Tiaramida y Tolmetina; Derivados de Ácido arilbutírico como por ejemplo, Butibufeno y Fenbufeno; Ácidos arilcarboxilicos como por ejemplo, Clidanac, Ketorolac y Tinoridina; Derivados de Ácido arilpropiónico como por ejemplo, Ácido Buclóxico, Carprofeno, Fenoprofeno, Flunoxaprof eno, Ibuprofeno, Ibuproxam, Oxaprozin, Piketoprofeno, Pirprofeno, Pranoprofeno, Ácido Protizínico y Ácido Tiaprofénico; Pirazoles como por ejemplo, Mepirizol; Pirazolonas como por ejemplo, Clofezona, Feprazona, Mof ebutazona, Oxif enbutazona, Fenilbutazona, Fenil Pirazolidininonas, Suxibuzona y Tiazolinbutazona; Derivados de Ácido salicílico como por ejemplo, as Bromosaligenina, Fendosal, Salicilato de Glicol , Mesalamina, Salicilato de 1-Naftilo, Olsalazina y Sulfasalazina; Tiazinecarboxamidas como por ejemplo, Droxicam, Isoxicam y Piroxicam; Otros como por ejemplo, Ácido e-Acetamidocaproico, S-Adenosilmetionina , 3-Ácido Am i n o -4-hidroxibutírico, Amixetrina, Bendazac, Bucoloma, Carbazonas, Dif enpiramida, Ditazol, Guaiazuleno, Aminoalquil Esteres heterocíclicos de ácido micofenólico y Derivados, Paranilina, Pifoxima, 2-sustituido-4, 6-di-butilo-terciario-s-hidroxi-l, 3-pirimidinas, Proquazona y Tenidap. g. Antisépticos Guanidinas, como por ejemplo, Alexidina, Ambazona, Clorhexidina y Picloxidina; Halógenos/Compuesto de Halógeno como por ejemplo, cloruro de bomilo, yodato de calcio, monocloruro de yodo, tricloruro de yodo, yodoformo, Povidona-yodo, Hipoclorito de sodio, yodato de sodio, Simcloseno, Yoduro de Timol, Triclocarbán, Triclosan y Trocloseno Potásico; Nitrofuranos como por ejemplo, Furazolidona, 2- (Metoximetilo) -5-Ni trof urano , Nidroxizona, Nifuroxima, Nifurzida y Nitrofurazona; Fenoles como por ejemplo, Ac e orne r o c t o 1 , Cloroxilenol, Hexaclorofeno, Salicilato de 1 -Naftilo, 2,4,6-Tribromo-m-cresol y 3 ' , 4 ' , 5-Triclorosalicilaniluro; Quinolinas como por ejemplo, Aminoquinurida, Cloroxina, Clorquinaldol, Cloxiquina, Etilhidrocupreína, Halquinol, Hidrastina, 8-Hidroxiquinolina y Sulfato; y otros, como por ejemplo, Ácido Bórico, Cloroazodina , acetato de m-Cresil, sulfato cúprico e Ichtamol . h . Anti irales Purinas/Pirimidinonas, como por ejemplo, 2-Acetil-Piridina 5- ( (2-piridilamino) tiocarbonil) Tiocarbonohidrazona, Aciclovir, Dideoxiadenosina, Dideoxicitidina, Dideoxiinosina, Edoxudina, Floxuridina, Ganciclovir, Idoxuridina, MADU, Piridinona, Trifluridina, Vidrarbina y Zidovudina; otros como por ejemplo, Acetilleucina Monoetanolamina, Acridinamina, Alquilisooxazoles, Amantadina, Amidinomicina, Cuminaldehído Tiosemicarbazona, Foscamet Sódico, Cetoxal, Lisozima, Metisazona, Móroxidina, Podof ilotoxina, Ribavirina, Rimantadina, Estalimicina, Estatolon, Timosinas, Tromantadina y Ácido Xenazoico. i. Agentes para el dolor de Neuralgia/Neu-?opático Los analgésicos OTC Suaves (sin receta médica), como por ejemplo, aspirina acetaminof eno e ibuprofeno. Analgésicos narcóticos como por ejemplo, codeína. Medicaciones anti-convulsivas como por ejemplo, carbamazepina, gabapentina, lamotrigina y fenitoiha. Anti-depresivos como por ejemplo, amitriptilina. j . Agentes para el tratamiento d© la depresión Inhibidores selectivos de la re-captación de serotonina (SSRIs, por sus siglas en inglés), como por ejemplo, Fluoxetina, Paroxetina, Fluvoxamina, Citaprolam, y Sertralina. Tricíclicos, como por ejemplo, Imipramina, Amitriptilina, Desipramina, Nortriptilina, Protriptilina, Trimipramina, Doxepin, Amoxapina, y Clomipramina. Inhibidores de monoamina oxidasa (MAOIs, por sus siglas en inglés) , como por ejemplo, Tranilcipromina , Fenelzina, e Isocarboxazid. Heterocíclicos como por ejemplo, Amoxipina, Maprotilina y Trazodona. Otros como por ejemplo, Venlafaxina, Nefazodona y Mirtazapina. k. Agentes para el tratamiento de la incontinencia Agentes anticolinérgicos como por ejemplo, propantelina. Medicaciones antiespasmódicas como por ejemplo, oxibutinina, tolterodina, y flavoxato. Antidepresivos tricíclicos como por ejemplo, imipramina, y doxepina. Bloqueadores del canal de calcio como por ejemplo, tolterodina . Beta agonistas como por ejemplo, terbutalina. 1. Agentes anti-Parkinson Deprenil, Amantadina, Levodopa, y Carbidopa. Incluso en otra realización, la invención se refiere a métodos para el enlace de receptores opioides, preferentemente, receptores opioides d, en un paciente que necesita tratamiento, dichos métodos comprenden el paso de administrar, a dicho paciente, una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. Los receptores opioides d pueden ubicarse en el sistema nervioso central o periféricamente al sistema nervioso central. En ciertas realizaciones preferidas, en enlace de los presentes compuestos modula la actividad, preferentemente, como un antagonista, de dichos receptores opioides. En ciertas realizaciones preferidas, el compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV sustancialmente no cruza la barrera sangre-cerebro. Preferentemente, los compuestos como se describen aquí, son periféricamente selectivos. Los derivados espirocíclicos heterocíclicos de la presente invención y las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, pueden utilizarse en una cantidad de formas. En ciertas realizaciones, los derivados espirocíclicos heterocíclicos son ligandos del receptor opioide d y son útiles, en otras cosas, para los métodos para tratar o prevenir el dolor, los trastornos gastrointestinales, trastornos del tracto urogenital incluyendo, incontinencia, por ejemplo, incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria urgente e hiperplasia prostática benigna, y otros trastornos de vejiga sobreactiva (ver, por ejemplo, R. B. Moreland y colab., Perspectives in Pharmacology (Perspectivas en Farmacología) , Vol. 308(3) , páginas 797-804 (2004) y M.O. Fraser, Annual Reports in Medicinal Chemistry (Informes Anuales en Química Médica), Capítulo 6, páginas 51-60 (2003) , cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia, en su integridad), trastornos inmunomodulatorios, trastornos inflamatorios, trastornos de la función respiratoria, depresión, ansiedad, trastornos del humor, trastornos relacionados con el estrés, trastornos del sistema nervioso central, tos, trastornos motores, daño traumático, ictus, arritmia cardíaca, glaucoma, disfunción sexual, shock, edema cerebral, isquemia cerebral, déficits cerebrales subsiguientes a la cirugía e injerto de bypass, lupus sistémico eritematoso, enfermedad de Hodgkin, enfermedad Sjógren, epilepsia y rechazo en transplantes de órganos y e injertos de piel y adicción a sustancias. En ciertas realizaciones, los derivados espirocíclicos heterocíclicos son ligandos del receptor opioide d y son útiles, entre otras cosas, en los métodos para proporcionar cardioprotección luego del infarto del miocardio, en los métodos para proveer y mantener el estado anestésico y en los métodos para la detección, diagnóstico por imágenes o monitoreo de la degeneración o disfunción de los receptores opióides en un paciente . De esta manera, de acuerdo con las realizaciones preferidas de la invención, se proveen métodos para prevenir o tratar el dolor, dichos métodos comprenden el paso de administrar a dicho paciente, una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. En ciertas realizaciones preferidas, los métodos presentes para prevenir o tratar el dolor además comprenden la administración a un paciente, de una cantidad efectiva de un agente para el tratamiento de la neuralgia y/o dolor neuropático. En otra realización, la invención se refiere a métodos para prevenir o tratar la disfunción gastrointestinal, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. En otra realización, la invención se refiere a métodos para prevenir o tratar un trastorno del tracto urogenital, como por ejemplo, incontinencia (incluso, incontinencia urinaria por estrés e incontinencia urinaria urgente y otros trastornos de vejiga sobreactiva), dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. En ciertas realizaciones preferidas, los métodos presentes para prevenir o tratar un trastorno urogenital pueden, además, comprender la administración a un paciente de una cantidad efectiva de un agente para el tratamiento de la incontinencia . En otra realización, la invención se refiere a métodos para prevenir o tratar un trastorno inmunomodulatorio que comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVI IA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. Los trastornos inmunomodulatorios incluyen, pero no están limitados a, enfermedades autoinmunes, enfermedades del colágeno, alergias, efectos secundarios asociados con la administración de un agente antiviral. Las enfermedades autoinmunes incluyen, pero no están limitadas a, artritis, trastornos autoinmunes asociados con injertos de piel, trastornos autoinmunes asociados con transplantes de órganos y trastornos autoinmunes asociados con la cirugía. En otra realización, la invención se refiere a métodos para prevenir o tratar un trastorno inflamatorio, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. Los trastornos inflamatorios incluyen, pero no están limitados a, artritis, psoriasis, asma, o enfermedad inflamatoria intestinal. En otra realización, la invención se refiere a métodos para prevenir o tratar un trastornos de la función respiratoria, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. Los trastornos de la función respiratoria incluyen pero no están limitados a asma o edema pulmonar. En otra realización, la invención se refiere a métodos para prevenir o tratar la ansiedad, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto, como se describe aquí, incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. En otra realización, la invención se refiere a métodos para prevenir o tratar un trastorno del ánimo, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. En ciertas realizaciones preferidas, los presentes métodos para prevenir o tratar un trastorno del ánimo, pueden además comprender la administración a un paciente, de una cantidad efectiva de un agente para el tratamiento de la depresión. En otra realización, la invención se refiere a métodos para prevenir o tratar un trastorno relacionado con el estrés, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. Los trastornos relacionados con el estrés incluyen, pero no están limitados a, trastorno por estrés post-traumático, trastorno de pánico, trastornos por ansiedad generalizada, fobia social y trastorno obsesivo compulsivo. En otra realización, la invención se refiere a métodos para prevenir o tratar el trastornos por déficit de atención e hiperactividad, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV.
En otra realización, la invención se refiere a métodos para prevenir o tratar trastornos del sistema nervioso simpático, incluyendo hipertensión, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. En otra realización, la invención se refiere a métodos para prevenir o tratar la tos, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. En otra realización, la invención se refiere a métodos para prevenir o tratar un trastorno motor incluyendo temblores, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette y disquinesia, dichos métodos comprenden el paso de administrara un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. En ciertas realizaciones preferidas, los presentes métodos para prevenir o tratar un trastorno motor además comprenden la administración a un paciente, de una cantidad efectiva de un agente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En otra realización, la invención se refiere a métodos para tratar un daño traumático en el sistema nervioso central, incluyendo la espina dorsal o cerebro, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. En otra realización, la invención se refiere a métodos para prevenir o tratar ictus, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVI IA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. En otra realización, la invención se refiere a métodos para prevenir o tratar la arritmia cardíaca, dichos métodos comprenden el paso de administrara un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. En otra realización, la invención se refiere a métodos para prevenir o tratar el glaucoma, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. En otra realización, la invención se refiere a métodos para prevenir o tratar una disfunción sexual, incluyendo la eyaculación prematura, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. En otra realización, la invención se refiere a métodos para tratar una condición seleccionada del grupo formado por shock, edema cerebral, isquemia cerebral, déficits cerebrales subsiguientes a cirugía o injerto de bypass, lupus sistémico eritematoso, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjógren, epilepsia y rechazo en transplantes de órganos e injertos de piel, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, incluyendo por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVI IA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. En otra realización, la invención se refiere a métodos para tratar la adicción a sustancias, incluyendo adicciones al alcohol, nicotina o drogas como por ejemplo, opioides, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVI IA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. En otra realización, la invención se refiere a métodos para mejorar la supervivencia de órganos y células, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVI IA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. Las técnicas para evaluar y/o utilizar los compuestos presentes en los métodos para mejorar la supervivencia de órganos y células y conservación de órganos, se describen en por ejemplo, C.V. Borlongan y colab., Frontiers in Bioscience (Fronteras en la Biociencia) (2004), 9 (Supl.), 3392-3398, Su, Journal of Biomedical Science (Periódico de Ciencia Biomédica) (Basel) (2000), 7(3), 195-199, y la Patente Estadounidense N° 5.656.420, cuyas descripciones completas se incorporan aquí como referencia. En otra realización, la invención se refiere a métodos para proveer cardioprotección luego del infarto de miocardio, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. En otra realización, la invención se refiere a métodos para reducir la necesidad de anestesia, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. En otra realización, la invención se refiere a métodos para producir o mantener un estado anestésico, dichos métodos comprenden el paso de administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí incluyendo, por ejemplo, u compuesto de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. El método puede además comprender el paso de administrar a dicho paciente, un agente anestésico, que se puede co-administrar con el/los compuesto/s de la invención. Los agentes anestésicos adecuados incluyen, por ejemplo, un anestésico inhalado, un hipnótico, un ansiolítico, un bloqueador neuromuscuiar y un opioide. De esta forma, en la presente realización, los compuestos de la invención pueden ser útiles como agentes analgésicos para usar durante la anestesia general y el cuidado de anestesia monitoreada. Se pueden utilizar las combinaciones de agentes con diferentes propiedades para lograr el equilibrio de efectos necesario para mantener el estado anestésico. Otras enfermedades y/o trastornos adicionales que pueden ser tratados y/o prevenidos con los compuestos y las composiciones farmacéuticas de ia presente invención incluyen a aquellas descriptas, por ejemplo, en in WO2004/062562 A2, WO 2004/063157 Al, WO 2004/063193 Al, WO 2004/041801 Al, WO 2004/041784 Al, WO 2004/041800 Al, WO 2004/060321 A2 , WO 2004/035541 Al, WO 2004/035574 A2 , WO 2004041802 Al, US 2004082612 Al, WO 2004026819 A2 , WO 2003057223 Al, WO 2003037342 Al, WO 2002094812 En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a derivados radiomarcados y derivados isotópicamente marcados o etiquetados de compuestos tal como se describen en la presente, incluyendo, por ejemplo, los compuestos de la fórmula XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIll, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII y/o XXXIV. Las etiquetas o rótulos adecuados incluyen, por ejemplo, 2H, 3H, X1C, 13C, 13N, 15N, 130, 1B0, 18F y 34S. Dichos derivados marcados o etiquetados pueden ser útiles para estudios biológicos, por ejemplo, utilizando tomografía por emisión de positrones, para estudios de identificación de metabolitos y lo similar. Dichos métodos de imágenes de diagnóstico pueden comprender, por ejemplo, administrar a un paciente un derivado radiomarcado o derivado isotópicamente marcado de un compuesto de la invención, y obtener imágenes del paciente, por ejemplo, por aplicación de energía adecuada, tal como en tomografía por emisión de positrones. Los derivados isotópicamente y radiomarcados pueden prepararse utilizando técnicas bien conocidas para los expertos en el arte. La presente invención se ilustrará ahora con referencia a los siguientes ejemplos específicos y no limitativos. Los expertos en la técnica de síntesis orgánica pueden conocer otras rutas sintéticas de los compuestos de la invención. Los reactivos e intermedios utilizados en la presente están comercializados o pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos en la bibliografía convencional.
Métodos de preparación Los ejemplos listados en las Tablas 1, 2, y 3 pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas 1-57. La síntesis de los compuestos 1A-1U se representa en el Esquema 1. Los derivados de 2'- hidroxiacetof enona l.la-l.lm se condensaron con l-Boc-4-piperidona 1.2 en pirrolidina pura (método ÍA) a temperatura ambiente o en metanol a reflujo en presencia de pirrolidina (método IB) para proveer derivados d e N-Boc-espiro [2fí-l-benzopiran-2, 4' -piperidina] -4 (3H) -ona 1.3. La conversión de las cetonas 1.3 en derivados de triflato de enol 1.5 se logró utilizando N-fenilbis (trif luorometanosulfonimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato (triflante) . El acoplamiento tipo Suzuki de los derivados de triflato de enol 1.5 con ácido 4- (N, N-dietilaminocarbonil) borónico 1.6 (comercializado por Combi-Blocks Inc.) o 2- (N, N-dietilaminocarbonil) -5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxoborolan-2-il ) piridina 1.7 en dimetil éter de etilén glicol en la presencia de paladio tetrakis trifenilfosfina (0) (método ÍC) o paladio, 10 % en peso (base en seco) en carbono activado (método ID) , cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio obtuvo compuestos 1.8 que se convirtieron en los productos finales (compuestos 1A-1T) bajo condiciones acídicas (método 1E: HCl anhidro, éter dietílico, temperatura ambiente o método ÍF: ácido trifluoroacético, temperatura ambiente) . La desmetilación de compuesto ÍG utilizando tribromuro de boro suministró el correspondiente derivado fenólico (compuesto 1U) . El derivado de boronato 1.7 se preparó en 4 pasos a partir de 2, 5-dib r omop i r i di na 1.9. El tratamiento de 2, 5-dibromopi ridina con n-butillitio suministró el derivado litiado correspondiente, que reaccionó con dióxido de carbono para proveer ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico 1.10. El tratamiento de derivado de ácido carboxílico 1.10 con cloruro de oxalilo suministró el cloruro de acilo 1.11, que reaccionó con dietilamina 1.12 para proveer 5 -bromo-2- (N, N-dietilaminocarbonil) -piridina 1.13. La conversión de bromuro de arilo 1.13 en el correspondiente derivado de boro 1.7 se logró utilizando 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-2- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano 1.14 y aducto de di cloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano, abreviado como [Pd (dppf ) C123CH2C12] . La síntesis de los compuestos 2A-2F se representa en el Esquema 2. El derivado de 2 ' -5' -dihidroxiacetofenona 2.1 fue condensado con l-Boc-4-piperidona 1.2 en metanol a reflujo en presencia de pirrolidina para proveer derivado de N-Boc-espiro [2H-l-benzopiran-2, 4' -piperidina] -4 (3H) -ona 2.2 que fue convertido en el derivado de éter de sililo 2.4 utilizando cloruro de ter-butildimetilsililo 2.3. La conversión de la cetona 2.4 en el derivado de enol triflato 2 . 5 s e l o g r ó u t i l i z a n d o N-fenilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de triflato de enol 2.5 con ácido 4 - ( N, N-dietilaminocarbonil) -f enil borónico 1.6 o 2- (N, N-dietilaminocarbonil) -5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il ) piridina 1.7 en dimetil éter de etilén glicol en la presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0) (método ÍC) o paladio, 10 % en peso (base en seco) en carbono activado (método ID), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio obtuvo los compuestos 2.6. La eliminación del grupo protector sililo de 2.6 utilizando una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en tetrahidrofurano dio los derivados fenólicos 2.7 que fueron convertidos en los productos finales compuestos 2A y 2B bajo condiciones acídicas. La preparación de cada uno de los derivados de éter 2.9 de los fenoles 2.7 se logró por reacción de alquilación utilizando el adecuado reactivo de bromuro de alquilo (2.8a, 2.8b) (método 2A) o yoduro de alquilo (2.8c (método 2C) . En algunos casos, los derivados de éter 2.9 fueron también obtenidos a partir de los fenoles 2.7 utilizando las condiciones Mitsunobu, es decir, la condensación de los fenoles 2.7 con el alcohol adecuado (2.8d, 2.8e) en la presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (método 2B) . El tratamiento de los derivados Boc 2.9 con ácido clorhídrico suministró los compuestos finales 2C-F. La síntesis de compuestos 3A-AC se representa en el Esquema 3. La conversión de los fenoles 2.7 en derivados de triflato 3.1 se logró utilizando el reactivo de combinación c o n t r i f l a t o ( t r i f l a n t e ) N-fenilbis (trif luorome tanosulfonimida) 1.4. La carbonilación catalizada con paladio de 3.1, conducida en metanol o en una mezcla dimetilsulfóxido/metanol utilizando acetato de paladio (II), 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno (dppf) y monóxido de carbono, suministró los esteres de metilo 3.2 que fueron hidrolizados bajo condiciones básicas para dar los derivados de ácido carboxílico 3.3. El acoplamiento de los ácidos carboxílicos 3.3 con varias aminas (3.4a-3.4q) utilizando tetrafluoroborato d e O-benzotriazol-l-il-N, N, N' , N'- tetrametiluronio (TBTU) como agente de acoplamiento suministró las amidas primarias, secundarias y terciarias 3.5. El tratamiento de los derivados Boc 3.2, 3.3 y 3.5 con ácido clorhídrico suministró los compuestos finales 3A-3Y. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de triflato 3.1a (X = CH) con varios reactivos de órganoboro (3.6a-3.6d) en dimetil éter de etilén glicol en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0) , y/o dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) fe r roceno] paladio (II) diclorometano, [Pd(dppf)Cl2 CH2C12], cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio suministró los compuestos 3.7 que fueron convertidos en los productos finales (compuestos 3Z-3AC) bajo condiciones acídicas. La síntesis de compuestos 4A-4I se representa en el Esquema 4. El tratamiento del compuesto ÍA con anhídrido trifluoroacético en tetrahidrofurano en presencia de trietilamina suministró el derivado de trif luoroacetamida 4.2 que se convirtió en el cloruro de sulfonilo 4.4 utilizando complejo de N, N- ime til formamida trióxido de azufre (4.3) como agente sulfatante. La condensación de 4.4 con varias aminas primarias y secundarias (3.4, 4.5) suministró los derivados de sulfonamida 4.6 que fueron convertidos en los compuestos 4A-4G bajo condiciones básicas. El tratamiento del cloruro de sulfonilo 4.4 con hidróxido de amonio en acetonitrilo suministró el compuesto sulfonamida 4H, que fue además protegido como su derivado de ter-butiloxicarbonilo (Boc) 4.8 mediante tratamiento con anhídrido de ter-butiloxicarbonilo (4.7) . La acetilación de 4.8 utilizando anhídrido acético (4.9) dio el derivado de acetilsulfonamida 4.10 que se convirtió en el compuesto 41 mediante tratamiento con yodotrimetilsilano . La síntesis de compuesto 5A se describe en Esquema 5. La condensación del hidrato de hidrazina (5.1) con el derivado de cloruro sulfonilo 4.4 suministró sulfonil hidrazida 5.2, que se convirtió en la sulfona 5.3 mediante tratamiento con yoduro de metilo (2.8c) en la presencia de acetato de sodio. La desprotección del grupo protector de trif luoroacetamida de 5.3 en condiciones básicas (carbonato de potasio, metanol/tetrahidrofurano/agua) suministró el compuesto final 5A. La síntesis de compuestos 6A-6E se describe en Esquema 6. La nitración de trif luoroacetamida 4.2 utilizando el complejo de tetrafluoroborato de nitronio (6.1) como agente nitrante suministró en forma predominante el isómero mono-nitro 6.2. La reducción de la funcionalidad nitro de 6.2 utilizando dihidrato de cloruro de estaño (II) (6.3) dio el derivado de anilina 6.4, que reaccionó con los derivados de fluoruro de sulfonilo 6.5 o con cloruro de acetilo (6.7) para proveer las sulfonamidas 6.6 o la acetamida 6.8, respectivamente. La desprotección del grupo protector trifluoroacetamida de 6.2, 6.4, 6.6 y 6.8 en condiciones básicas (carbonato de potasio, metanol/tetrahidrofurano/agua) suministró los compuestos finales (compuestos 6A-6E) . La síntesis de compuestos 7A-7E se describe en el Esquema 7. El acoplamiento tipo Buchwaid del derivado de triflato 3.1a con difenilmetanimina (7.1) en tolueno en presencia de t r i s ( dibenci 1 idenacetona ) dipaladio (0) [Pd2(dba)3], 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno (dppf) y ter-butóxido de sodio suministró el derivado de benzofenona imina 7.2, que se convirtió en la anilina 7.3 mediante tratamiento con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de acetato de sodio. El tratamiento de 7.3 con cloruro de metanosulfonilo (7.4) en diclorometano en presencia de trietilamina suministró la ¿is-metanosulfonamida 7.5, que fue hidrolizada en el derivado de mono metanosulfonamida 7.6 en condiciones básicas. La desprotección del grupo protector de ter-butiloxicarbonilo de 7.6 en condiciones acídicas Suministró el compuesto final 7A. El compuesto 7B se obtuvo en dos pasos a partir de 7.6. La alquilación de 7.6 con yoduro de metilo (2.8c) en tetrahidrofurano en presencia de hidruro de sodio suministró la N-metilsul fonamida 7.7, que fue convertida en el compuesto 7B en condiciones acídicas. El tratamiento del derivado de anilina 6.4 con cloruro de metanosulfonilo (7.4) en diclorometano en presencia de trietilamina suministró la ¿is-metanosulfonamida 7.8, que se hidrolizó en el derivado de ir-ono-metanosulf onamida, compuesto 7A, en condiciones básicas. Durante el curso de esta reacción, el derivado de N-metil piperidina, compuesto 7C, se identificó como un producto secundario. La separación de la mezcla que contenía los compuestos 7A y 7C se logró, en primer lugar, mediante el tratamiento de la mezcla de los compuestos 7A/7C con anhídrido de ter-butiloxicarbonilo (4.7) que suministró el derivado Boc 7.6 y el compuesto sin reaccionar 7C, seguido por purificación del compuesto 7C utilizando cromatografía en columna flash (instantánea). El acoplamiento tipo Buchwaid del derivado de triflato 3.1a con pirrolidina (3.4k) o morfolina (3.4p) en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de t r is ( dibencilidenace t ona ) dipaladio (0) [Pd2(dba)3], el ligando fosfino 2- (di- -butilf osf ino) bif enil 7.9 y fosfato de potasio, dio los derivados 7.10, que se convirtieron en los compuestos 7D,E en condiciones acídicas. La síntesis de compuestos 8A-8F se representa en el Esquema 8. El derivado de 2' -3' -dihidroxiacetofenona 8.1 fue condensado con l-Boc-4-piperidona 1.2 en metanol a reflujo en presencia de pirrolidina para proveer el derivado de N-Boc-espiro [2tf-l-benzopiran-2, 4' -piperidina] -4 (3H) -ona 8.2 que fue convertido en el derivado de éter sililo 8.3 utilizando cloruro de ter-butildimetilsililo 2.3. La cetona 8.3 se convirtió en el derivado de enol triflato 8.4 utilizando el reactivo de combinación con triflato (triflante) N- fenilbis (trifluorometanosulfonimida) 1.4. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 8.4 con ácido 4-( N, N-d i e t ilaminocarbonil ) feni 1 borónico 1.6 o 2 - (N, N-dietilaminocarbonil) -5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il ) piridina 1.7 en dimetil éter de etilén glicol en presencia de paladio, 10 % en peso (base en seco) en carbono activado, cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio obtuvo compuestos 8.5. La eliminación del grupo protector sililo de 8.5 utilizando una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en tetrahidrofurano dio los derivados fenólicos 8.6 que se convirtieron en los productos finales (compuestos 8A y 8B) en condiciones acídicas. La preparación de los derivados de éter 8.7 a partir de los fenoles 8.6 se logró por alquilación utilizando el reactivo adecuado de bromuro de alquilo (2.8a) o yoduro de metilo (2.8c) . El tratamiento de los derivados Boc 8.7 con ácido clorhídrico suministró los compuestos finales 8C-8F. La síntesis de compuestos 9A-9B se representa en el Esquema 9. El derivado de 2' -4' -dihidroxiacetofenona 9.1 se condensó con l-Boc-4-piperidona 1.2 en metanol a reflujo en presencia de pirrolidina para proveer el deri vado de N-Boc-espiro [2#-l-benzopiran-2, 4' -piperidina] - ( 3H) -ona 9.2 que se convirtió en el derivado de éter sililo 9.3 utilizando cloruro de ter-butildimetilsililo 2.3. La conversión de la cetona 9.3 en el derivado de enol triflato 9.4 se logró utilizando N-f enilbis (trif luorometanosulfonimida) 1.4 como agente de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 9.4 con ácido 4-(N, ?7-dietilaminocarbonil) fenil borónico 1.6 en dimetil éter de etilén glicol en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio obtuvo el derivado fenólico 9.5 (la eliminación simultánea del grupo protector sililo se produjo bajo las condiciones de acoplamiento Suzuki) . La alquilación del fenol 9.5 con (bromometil) ciclopropano (2.8a) en acetona en presencia de carbonato de potasio suministró el derivado de éter 9.6 que se convirtió en compuesto 9A en condiciones acídicas. El tratamiento del fenol 9.5 con metil clorodif luoroacetato (9.7) en N, N-dimetilf ormamida en presencia de carbonato de cesio suministró el derivado de éter 9.8 que se convirtió en compuesto 9B en condiciones acídicas . La síntesis de compuestos 10A-10J se representa en el Esquema 10. La conversión de fenol 9.5 en el derivado t r i f l a t o 10 . 1 s e l o g r ó u t i l i z a n d o N-f enilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. La carbonilación catalizada con paladio de 10.1, que se condujo en una mezcla N, N-dimetilformamida/metanol utilizando acetato de paladio (II), 1, 1' -bis (dif enilf osf ino ) ferroceno (dppf), y monóxido de carbono, suministró el éstér de metilo 10.2 que fue hidrolizado en condiciones básicas para dar el derivado de ácido carboxílico 10.3. El acoplamiento del ácido carboxílico 10.3 con varias aminas ( 3.4a, c, j , k, p; 1.12) utilizando hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N' , N'-tetrametiluronio (HATU) (método 10B) o tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N', N'-tetrametiluronio (TBTU) (método 10A) como agentes de acoplamiento obtuvo las amidas primarias, secundarias y terciarias 10.4. El derivado de dimetilamida 10.4b (R]_ = H, R2 = CH3) se obtuvo calentando una mezcla del éster 10.2 con metilamina (3.4b) en metanol en un tubo sellado. El tratamiento de los derivados Boc 10.2, .3 y 10.4 con ácido clorhídrico suministró los compuestos finales 10A-10I. El tratamiento del éster 10.2 con borohidruro de litio en tetrahidrofurano suministró el alcohol primario 10.5 que se convirtió en el compuesto 10J en condiciones acídicas. La síntesis de compuestos 11A-11I se representa en el Esquema 11. El derivado de 2' -6' -dihidroxiacetof enona 11.1 se condensó con l-Boc-4-piperidona 1.2 en metanól a reflujo en presencia de pirrolidina para proveer el derivado de ?7-Boc-espiro [2#-l-benzopiran-2 , 4 ' -piperidina] -4 ( 3H) -ona 11.2 que se convirtió en el derivado de éter metoximetilo (MOM) 11.4 utilizando cloro (metoxi) metano (11.3). La conversión de cetona 11.4 en el derivado de enol triflato 11.5 se logró utilizando N-f enilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 11.5 con ácido 4- (N, N-dietilaminocarbonil ) f enil borónico 1.6 o 2-(N,N-dietilaminocarbonil) -5- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxoborolan-2-il ) piridina 1.7 en dimetil éter de etilén glicol en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio obtuvo compuestos 11.6. La eliminación del MOM y los grupos protectores de Boc de 11.6 en metanol a temperatura ambiente en presencia de ácido clorhídrico (solución anhidra en dioxano) suministró los compuestos fenólicos 11A y 11B que se convirtieron en los correspondientes derivados Boc 11.7 mediante tratamiento con anhídrido ter-butiloxicarbonilo (4.7). La preparación de los derivados de éter 11.9a [X=CH; R - CH2c(C3H5) ] , 11.9b [X = ?; R = CH2c(C3H5) ] y 11.9d [X=?; R = cíCsHg) ] a partir de los correspondientes fenoles 11.7a [X=CH] o 11.7b [X=?] se logró utilizando las condiciones Mitsunobu, es decir, la condensación de los fenoles 11.7a o 11.7b con ciclopropilmetanol (2.8e) o ciclopentanol (11.10) en diclorometano en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) . El éter de ciclobutilo 11.9c [X=CH; R = 0(0^7) ] se obtuvo por alquilación del correspondiente fenol 11.7a [X=CH] con bromociclobutano en acetona en presencia de carbonato de potasio. El tratamiento de los derivados Boc 11.9 con ácido clorhídrico suministró los compuestos finales 11C-11F. El tratamiento del fenol 11.2 con clorodif luoroacetato de metilo (9.7) en N, N-dimetilf ormamida en presencia de carbonato de cesio suministró el derivado de éter 11.11. La conversión de cetona 11.11 en el derivado de triflato de enol 11.12 se logró utilizando N-f enilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 11.12 con ácido 4-(N, N-dietilaminocarbonil ) fenil borónico 1.6 o 2-(N,N-dietilaminocarbonil) -5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il ) piridina 1.7 en dioxano en presencia del a d u c t o d e d i c l o r o [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano, fosfato de potasio, y bromuro de potasio, obtuvo los compuestos 11.13. La eliminación del grupo protector Boc de 11.13 en diclorometano, a temperatura ambiente, en presencia de ácido clorhídrico (solución anhidra en éter dietílico) obtuvo los compuestos 11G y 11H. La conversión de bromuro de arilo 32.2b en el correspondiente derivado de boro 11.14 se logró utilizando 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-2- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano 1.14 y aducto de dicloro [1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 11.5 con el derivado de boro 11.14 en dimetil éter de etilén glicol en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), bromuro de potasio y fosfato de potasio obtuvo el compuesto 11.15. La eliminación de los grupos protectores Boc y MOM de 11.15 en metanol a temperatura ambiente en presencia de ácido clorhídrico (solución anhidra en éter dietílico) obtuvo el compuesto 111. La síntesis de compuestos 12A-12L se representa en el Esquema 12. La conversión del fenol 11.2 en el derivado de t r i f l a t o 12 . 1 s e l o g r ó u t i l i z a n d o N-fenilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Negishi catalizado con paladio de 12.1 con cloruro de metilzinc (12.2a), bromuro de propilzinc (12.2b), o bromuro de butilzinc (12.2c), que se llevó a cabo en tetrahidrofurano utilizando tetrakis trifenilfosfina paladio (0) como catalizador, suministró las cetonas 12.3. La conversión de las cetonas 12.3 en los derivados de triflato de enol 12.4 se logró utilizando ?-fenilbis (trif luorometanosulfonimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 12.4 con ácido 4- (N, N-die ti laminocarboni 1 ) fenil borónico 1.6 o 2~(N,N-dietilaminocarbonil) -5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il ) pir idina 1.7 utilizando el método ÍC (tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, solución acuosa de carbonato de sodio, dimetil éter de etilén glicol) o método 12A (tetrakis trifenilfosfina paladio (0), bromuro de potasio, fosfato de potasio, dioxano) dio los compuestos 12.5. La eliminación del grupo protector Boc de 12.5 en diclorometano a temperatura ambiente en presencia de ácido clorhídrico (solución anhidra en éter dietílico) obtuvo compuestos 12A y 12H-12L. La carbonilación catalizada con paladio de 12.1, que se llevó a cabo en una mezcla de N, N-dimetilformamida/metanol utilizando acetato de paladio (II), 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (dppp) y monóxido de carbono, suministró el éster de metilo 12.6 que fue hidrolizado en condiciones básicas (hidróxido de litio, metanol/tetrahidrofurano) para dar el derivado de ácido carboxílico 12.7. El acoplamiento de ácido carboxílico 12.7 con dimetilamina (3.4j) utilizando tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-1-il-?/, N, Nr , iV'-tet rame t iluronio (TBTU) como agente de acoplamiento, produjo el derivado de dimetilaminocarbonilo 12.8. La conversión de 12.8 en el derivado de triflato de enol 12.9 se logró utilizando N-fenilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 12.9 con ácido 4 - (N, N-dietilaminocarbonil) fenil borónico 1.6 en dimetil éter de etilén glicol en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 12.10. La eliminación del grupo protector Boc de 12.10 en diclorometano a temperatura ambiente en presencia de ácido clorhídrico (solución anhidra en éter dietílico) dio el compuesto 12G (R = R2 = CH3) . La conversión de 12.6 en el derivado de triflato d e e n o l 12 . 11 s e l o g r ó u t i l i z a n do ?7-fenilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 12.11 con ácido 4 - (N, N-dietilaminocarbonil) fenil borónico 1.6 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio dio el éster 12.12 que fue hidrolizado en condiciones básicas (ter-butóxido de potasio, éter dietílico, agua) para dar el ácido carboxílico 12.13. El acoplamiento del ácido carboxílico 12.13 con varias aminas (12.15 o 3.4b-3.4d) utilizando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N' , N'-tetrametiluronio (TBTU) como agente de acoplamiento dio los derivados de aminocarbonilo primarios y secundarios 12.14. El tratamiento de los derivados Boc 12.13 y 12.14 con ácido clorhídrico suministró los compuestos finales 12B-12F. La síntesis de compuestos 13A-13S se representa en el Esquema 13. El derivado de 2 ' -hidroxiacetofenona 1.1a se condensó con l-Boc-4-piperidona 1.2 en metanol a reflujo en presencia de pirrolidina para proveer N-Boc-espiro [2H-1-benzopiran-2, 4' -piperidina] -4 (3H) -ona 1.3a. La conversión de 1.3a en el derivado de triflato de enol 1.5a se logró utilizando N-fenilbis ( trif luorometanosulfonimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 1.5a con ácido 4- (metoxicarbonil ) fenilborónico (13.1) en dimetil éter de etilén glicol en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio produjo el éster 13.2 que fue hidrolizado en condiciones básicas (hidróxido de litio, metanol/tetrahidrofurano/agua) para dar el ácido carboxílico 13.3. El acoplamiento del ácido carboxílico 13.3 con varias aminas (3.4a-3.4c, 3.4e, 3.4j-3.4k, 3.4o-3.4q; 13.4a-13.4h) utilizando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N' , N'-tetrametiluronio (TBTU) como agente de acoplamiento produjo los derivados de aminocarbonilo primario, secundario y terciario 13.5. El tratamiento de los derivados Boc 13.3 y 13.5 con ácido clorhídrico suministró los compuestos finales 13A-13R. La hidrólisis del compuesto 130 en condiciones básicas (hidróxido de sodio, etanol/tetrahidrof urano ) suministró el ácido carboxílico compuesto 13S. La síntesis de compuestos 14A-14C se representa en el Esquema 14. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 1.5a con ácido 4-cianofenilborónico (14.1) en dimetil éter de etilén glicol en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0) , cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, produjo el cianuro 14.2 que se convirtió en el tetrazol 14.4 utilizando azida de sodio (14.3) y bromuro de zinc en una solución isopropanol/agua. La alquilación de 14.4 con yoduro de metilo (2.8c) en N,N-dimetilformamida en presencia de trietilamina obtuvo los dos regioisómeros 14.5 (isómero mayor) y 14.6 (isómero menor) separados por cromatografía en columna de gel de sílice. El grupo protector Boc de 14.4, 14.5, y 14.6 se retiró utilizando ácido clorhídrico para generar los compuestos 14A-14C. Alternativamente, el grupo protector Boc de 14.4 fue también retirado utilizando ácido trifluoroacéticó para dar 14A. La síntesis de compuestos 15A-15N se representa en el Esquema 15. La alquilación de 14.4 con los derivados de bromuro de alquilo 15.1a-15.1e en N, N-dimetilformamida en presencia de trietilamina obtuvo los regioisómeros 15.2 (isómeros mayores) y 15.3 (isómeros menores) separados por cromatografía en columna de gel de sílice. El grupo protector Boc de 15.2 y 15.3 se retiró utilizando ácido clorhídrico para generar los compuestos 15A-15J. La hidrólisis de los compuestos 15A o 15C-15E en condiciones básicas (hidróxido de sodio, metanol (o etanol) /tetrahidrofurano/agua) suministró los correspondientes ácidos carboxílicos compuestos 15K-15?, respectivamente. En algunos casos, los compuestos 15K-15? también se obtuvieron en dos pasos a partir de 15.2, es decir, por hidrólisis básica de la funcionalidad éster de 15.2 seguido por la desprotección de los derivados Boc 15.4 en condiciones acídicas. La síntesis de compuestos 16A-16C se representa en el Esquema 16. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 1.5a con ácido 3-cianofenilborónico (16.1) en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el cianuro 16.2 que se convirtió en tetrazol 16.3 utilizando azida de sodio (14.3) y bromuro de zinc en una solución isopropanol/agua. La alquilación de 16.3 con yoduro de metilo (2.8c) en N, N-dimetilf ormamida en presencia de trietilamina obtuvo los dos regioisómeros 16.4 (isómero mayor) y 16.5 (isómero menor) separados por cromatografía en columna de gel de sílice. El grupo protector Boc de 16.3, 16.4, y 16.5 se retiró utilizando ácido clorhídrico para generar los compuestos 16A-16C. La síntesis de compuestos 17A-17F se representa en el Esquema 17. La alquilación de 16.3 con los derivados de bromuro de alquilo 15.1a o 15.1c en N, N-dimetilf ormamida en presencia de trietilamina obtuvo los regioisómeros 17.1 (isómeros mayores) y 17.2 (isómeros menores) separados por cromatografía en columna de gel de sílice. La alquilación de 16.3 con 4 - (2-b r o oe t i 1 ) mo r f o 1 i no (17.3) en N, N- dimetilformamida en presencia de trietilamina obtuvo el isómero 17.4. El grupo protector Boc de 17.1, 17.2, y 17.4 fue retirado utilizando ácido clorhídrico para generar los compuestos 17A-17D. La hidrólisis de los compuestos 17A y 17B en condiciones básicas (hidróxido de sodio, metanol/ tetrahidrofurano/agua) suministró los ácidos carboxílicos correspondientes compuesto 17E y compuesto 17F, respectivamente. En algunos casos, los compuestos 1 podrían también obtenerse en dos pasos a partir de 17.1, es decir por hidrólisis básica de la f ncionalidad éster de 17.1 seguido por desprotección de los derivados Boc 17.5 en condiciones acídicas. La síntesis de compuestos 18A-18C se representa en el Esquema 18. el acoplamiento del ácido carboxílico 13.3 con cloruro de amonio (3.4a) en acetonitrilo en presencia de diisopropiletilamina utilizando tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-1-il-N, N, N' , N'-tet rame t i luronio (TBTU) como agente de acoplamiento, dio el derivado de aminocarbonilo primario 13.5a que se convirtió en la tioamida 18.2 utilizando el reactivo de Lawesson (18.1) [2, 4 -bis (4-metoxifenil) -1, 3-ditia-2, 4-difosfetano-2, 4-di s u 1 f ur o ] . La condensación de la tioamida 18.2 con l-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona (18.3a) o 2 -bromo-1-f eniletanona (18.3b) obtuvo los derivados de tiazol 18.4 que se convirtieron en los compuestos finales (compuestos 18A y 18B) en condiciones acídicas. La condensación del derivado de nitrilo 14.2 con clorhidrato de hidroxilamina (18.5) en etanol, en presencia de trietilamina, dio el derivado de N-hidroxibenzamidina 18.6 que se hizo reaccionar con cloruro de acetilo (6.7) en piridina a reflujo, para obtener el derivado de 1,2,4-oxadiazol 18.7. La desprotección de la funcionalidad Boc de 18.7 en condiciones acídicas dio el compuesto 18C. La síntesis del compuesto 19A-19D se representa en e l E s q u e m a 1 9 . L a 2' -hidroxiacetof enona 1.1a se condensó con 4-oxopiperidina-l-carboxilato de bencilo (19.1) en metanol a reflujo, en presencia de pirrolidina, para proveer N-Cbz -espiro [2H-1-benzopiran-2, 4' -piperidina] -4 (3H) -ona (19.2) . La conversión de la cetona 19.2 en el derivado de triflato de enol 19.3 se logró utilizando N-fenilbis (trif luorometanosulfonimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. La conversión de triflato de enol 19.3 en el correspondiente derivado de boro 19.4 se logró utilizando 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-2- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano 1.14 y a d u c t o d e d i c l o r o [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano, abreviado como [Pd (dppf ) C12°CH2C12] . El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de boronato 19.4 con ter-butil 4-bromof enilcarbamato 19.5 en dimetil éter de etilén glicol en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0) , cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio dio el derivado de anilina protegido con ter-butiloxicarbonilo (Boc) 19.6. La hidrólisis acídica de 19.6 suministró el derivado de anilina 19.7 que se hizo reaccionar con cloruro de acilo 19.8a, 19.8b, cloruro de isopropilsulfonilo (6.5b) o isocianato de etilo (19.11) para obtener los correspondientes derivados amida 19.9, derivado de sulfonamida 19.10 o derivado de urea 19.12, respectivamente. Los derivados 19.9, 19.10 y 19.12 se convirtieron en compuestos 19A-19D mediante tratamiento con yodotrimetilsilano. La síntesis de los compuestos 20A-20R se representa en el Esquema 20. Los derivados de amina terciaria compuestos 20A-20R se obtuvieron a partir de las aminas secundarias de la fórmula general 201, mediante métodos de aminación reductiva (métodos 20A o 20B) utilizando los aldehidos 20.1a-20. ld y cianoborohidruro de sodio como agente reductor o por medio del método de alquilación (método 20C) utilizando los bromuros 2.8a, 20.2a-e como agentes alquilantes. La síntesis de compuestos 21A-21F se representa en el Esquema 21. La condensación de l-Boc-4-piperidona 1.2 con diazoacetato de etilo (21.1) en presencia de dietil eterato de trfluoruro de boro dio 1-ter-butil 4-etil 3-oxoazepano-1, 4-dicarboxilato en equilibrio con su forma enol (21.2). La hidrólisis de éster seguida por descarboxilación de 21.2 en condiciones acídicas suministró azepan-3-ona (21.3), que fue protegida como su derivado Boc 21.4 mediante el tratamiento con anhídrido de ter-butiloxicarbonilo (4.7) . La 2'-hidroxiacetof enona 1.1a fue condensada con 21.4 en metanol a reflujo en presencia de pirrolidina para obtener la cetona racémica 21.5. La conversión de 21.5 en el derivado de triflato de enol 21.6 se logró utilizando el reactivo de combina ci ón con t ri f lato ( t r i f l ante ) N-fenilbis ( trif luorometanosulf onimida ) 1.4. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 21.6 con ácido 4- (N, N-dietilaminocarbonil) fenil borónico (1.6) en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio dio el derivado racémico 21.7, que fue hidrolizado en condiciones acídicas para dar el compuesto 21A (mezcla racémica). Los dos enantiómeros derivados de 21.7, es decir, compuestos 21.7a y 21.7b, fueron separados por HPLC quiral. Los enantiómeros puros 21.7a y 21.7b se convirtieron en compuestos 21B y 21C, respectivamente, en condiciones acídicas. La hidrogenación catalizada con paladio de los compuestos 21B y 21C dio los compuestos 21D (mezcla diastereoisomérica ) y 21E (mezcla dias tereoisomérica ) , respectivamente. El tratamiento del compuesto 21A con cloroformato de bencilo (21.8) en diclorometano en presencia de trietilamina, suministró el derivado protegido por Cbz 21.9, que se convirtió en el cloruro de sulfonilo 21.10 utilizando complejo N, N-dimet i lformamida de trióxido de azufre (4.3) como agente sulfatante. La condensación de 21.10 con etilamina (3.4c) en diclorometano en presencia de trietilamina, obtuvo el derivado de sulfonamida de etilo 21.11 que se convirtió en compuesto 21F mediante tratamiento con yodotrimetilsilano. La síntesis de compuestos 22A-22F se representa en el Esquema 22. El tratamiento del compuesto 21B (enantiómero más activo) anhídrido trifluoroacético (4.1) en tetrahidrofurano en presencia de trietilamina dio el derivado de trifluoroacetamida 22.1 que se convirtió en el cloruro de sulfonilo 22.2 utilizando el complejo N, N-dimetilformamida de trióxido de azufre (4.3) como agente sulfatante. La condensación de 22.2 con varias aminas primarias (3.4b, 3.4c, 3.4d, 3.4g) obtuvo los derivados de sulfonamida 22.3 que se convirtieron en compuestos 22A-22D en condiciones básicas. La condensación del hidrato de hidrazina (5.1) con derivado de cloruro de sulfonilo 22.2 suministró sulfonil hidrazida 22.4, que se convirtió en las sulfonas 22.5 y 22.7 mediante el tratamiento con yoduro de metilo (2.8c) y yoduro de etilo (22.6), respectivamente, en presencia de acetato de sodio. La desprotección del grupo protector trifluoroacetamida de 22.5 y 22.7 en condiciones básicas (carbonato de potasio, metanol, agua) suministró los correspondientes derivados de sulfona de metilo (compuesto 22E) y sulfona de etilo (compuesto 22F) .
La síntesis de compuestos 23A-23C se representa en el Esquema 23. La 2' -hidroxiacetof enona 1.1a se condensó con ter-butil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato (23.1a) o ter-butil 3-oxopiperidin-l-carboxilato (23.1b) en metanol a reflujo en presencia de pirrolidina para proveer las cetonas racémicas 23.2a (n=0) y 23.2b (n=l), respectivamente. La conversión de las cetonas 23.2 en los derivados de triflato de enol 23.3 se logró utilizando N-fenilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki de los derivados de triflato de enol 23.3 con ácido 4 - (N, N-dietilaminocarbonil ) f enil borónico 1.6 en dimetil éter de etilén glicol en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio produjo los derivados Boc 23.4 que se convirtieron en los productos finales compuestos 23A y 23B (mezclas racémicas) en condiciones acídicas. La 2'-hidroxiacetof enona 1.1a también se condensó con l-Boc-4-nortropinona (23.5) en metanol a reflujo en presencia de pirrolidina para proveer la cetona 23.6. La conversión de la cetona 23.6 en el derivado de triflato de enol 23.7 se logró utilizando N-f enilbis ( trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 23.7 con ácido A-(N,N-dietilaminocarbonil) fenil borónico 1.6 en dimetil éter de etilén glicol en presencia de tetrakis trif nilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio obtuvo el derivado de Boc 23.8 que se convirtió en el producto final compuesto 23C en condiciones acídicas . La síntesis de compuestos 24A-24G se representa en el Esquema 24. La 2' -hidroxiacetof enona 1.1a se condensó con 1, 4-ciclohexanodiona mcno-etilén cetal (24.1) en metanol a reflujo en presencia de pirrolidina, para proveer la cetona 24.2. La conversión de cetona 24.2 en el derivado de triflato d e e n o l 24 . 3 s e l o g r ó u t i l i z a n d o N-fenilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 24.3 con ácido 4 - (N, N-dietilaminocarbonil) fenil borónico 1.6 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio dio el derivado 24.4 que se convirtió en el compuesto de cetona 24A en condiciones acídicas. La reducción de la cetona, compuesto 24A, llevada a cabo en tetrahidrofurano en presencia de borohidruro de sodio, suministró los correspondientes derivados de alcohol compuestos 24B y 24C. El tratamiento del compuesto de cetona 24A con propilamina (3.4d) o dimetilamina (3.4j) bajo condiciones de aminación reductivas, utilizando cianoborohidruro de sodio como agente de reducción, aminas compuestos 24D-24G. La síntesis de compuesto 25A se representa en el Esquema 25. La 2' -hidroxiacetof enona 1.1a también se condensó con tetrahidropiran-4-ona (25.1) en metanol a reflujo, en presencia de pirrolidina, para proveer la cetona 25.2. La conversión de cetona 25.2 en el derivado de triflato de enol 2 5 . 3 s e l o g r ó u t i l i z a n d o N-fenilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 25.3 con ácido 4 - ( N, N-dietilaminocarbonil ) fenil borónico 1.6 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trif nilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio dio el compuesto 25A. La síntesis de compuestos 26A-26B se representa en el Esquema 26. El acoplamiento tipo Negishi catalizado con paladio de 1.5a con bromuro de 4-cianobencilzinc (26.1) conducido en tetrahidrofurano utilizando tetrakis trifenilfosfina paladio (0) como catalizador, suministró nitrilo 26.2. La hidrólisis acídica del nitrilo 26.2 suministró los derivados de ácido carboxílico 26.3a y 26.3b (los compuestos 26.3a y 26.3b se separaron por cromatografía en columna; sin embargo, el siguiente paso se realizó utilizando la mezcla 26.3a / 26.3b) . El tratamiento de la mezcla 26.3a / 26.3b con metanol en presencia de ácido clorhídrico obtuvo los esteres de piperidina 26.4a / 26.4b que se convirtieron en los correspondientes derivados Boc 26.5a / 26.5b mediante tratamiento con anhídrido de ter-butiloxicarbonilo (4.7). La hidrólisis de los esteres 26.5a / 26.5b en condiciones básicas dio los derivados de ácido carboxílico 26.6a / 26.6b. El acoplamiento de los derivados de ácido carboxílico 26.6a / 26.6b con dietilamina (1.12) utilizando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N',N' -tetrametiluronio (TBTU) como agente de acoplamiento, dio los derivados de dimetilaminocarbonilo 26.7a / 26.7b. La eliminación del grupo protector Boc de 26.7a / 26.7b en diclorometano a temperatura ambiente, en presencia de ácido clorhídrico (solución anhidra en dioxano) , dio los compuestos 26A y 26.8 que fueron separados por cromatografía en columna. La hidrogenación catalizada con paladio del compuesto 26.8 dio el compuesto 26B. La síntesis de compuestos 27A-27W se representa en el Esquema 27. Los derivados saturados (compuestos 27A, 27D, 27G, 27H, 27K, 27N, y 27W, como mezclas racémicas de los mismos) se obtuvieron por hidrogenación de los análogos insaturados (compuestos ÍA, ID, 2C, ÍN, 10, ÍS, y 1E), respectivamente, en metanol en presencia de paladio, 10 % en peso (base en seco) en carbono activado (método 27A) o hidróxido de paladio, 20 % en peso Pd (base en seco) en carbono (Catalizador Pearlman (método 27B) ) . La hidrogenación de 11.6a en metanol en presencia de hidróxido de paladio, 20 % en peso Pd (base en seco) en carbono (catalizador Pearlman) suministró el derivado saturado 27.1. La hidrólisis acídica de 27.1 suministró el compuesto 27T. La hidrólisis de 2.7a en metanol en presencia de paladio, 10 % en peso (base en seco) en carbono activado, suministró el derivado saturado 27.6. La hidrólisis acídica de 27.6 suministró el compuesto 27Q. La separación quiral de los enantiómeros derivados de 27.1 suministró los compuestos 27.4 y 27.5. Los enantiómeros 27.4 y 27.5 se convirtieron en los compuestos 27U y 27V, respectivamente, en condiciones acídicas. La separación quiral de los enantiómeros derivados de cada uno de los compuestos racémicos (compuestos 27A, 27 D, 27G, 27H, 27K, 27N, 27Q y 27W) suministró los compuestos 27B, 27E, 271, 27L, 270, 27R (enantiómero puro) y compuestos 27C, 27F, 27J, 27M, 27P, 27S (enantiómero puro) . La condensación del compuesto 27B con cloruro de ( 1 S) -( + ) -10-canf orsulf onilo (27.2) (utilizado como agente de resolución quiral) en diclorometano, en presencia de trietilamina, suministró el derivado de sulfonamida quiral 27.3. La configuración absoluta de 27.3 se determinó por cristalografía de rayos X estableciendo, por lo tanto, la configuración absoluta del compuesto 27B, y por lo tanto por inferencia, su enantiómero, compuesto 29C. La síntesis de los compuestos 28A-28E se representa en el Esquema 28. La condensación de bencil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (19.1) con cianoacetato de etilo, (28.1) en presencia de ácido acético y acetato de amonio, dio el éster insaturado 28.2. El compuesto 28.2 fue sometido a una reacción de adición conjugada con reactivos de organocuprato derivados de cloruro de bencilmagnesio o cloruro de metoxibencilmagnesio (28.3a y 28.3b, respectivamente) y cianuro de cobre (I) para producir los ciano esteres 28.4. El tratamiento del producto de adición conjugado 28.4a (Rv =H) con ácido sulfúrico concentrado a 90 °C, suministró la amino cetona 28.5. El tratamiento de 28.5 con cloroformato de bencilo (21.8) en diclorometano en presencia de trietilamina suministró el correspondiente derivado protegido con Cbz 28.6a (Rv =H) . La descarboxilación de 28.4b (Rv =OCH3) mediante tratamiento con cloruro de sodio en dimetiisulfóxido que contenía pequeña cantidad de agua a 160°C, dio el nitrilo 28.9. La hidrólisis de la funcionalidad nitrilo de 28.9 en el grupo éster de metilo mediante el tratamiento con metanol, en presencia de ácido sulfúrico, suministró el correspondiente derivado de piperidina (Escisión del grupo protector CBZ de 28.9 producido durante el transcurso de la hidrólisis) . El tratamiento del derivado de piperidina con cloroformato de bencilo dio el compuesto 28.10. El éster 28.10 fue hidrolizado con hidróxido de litio para proveer el ácido carboxílico 28.11. El tratamiento del ácido 28.11 con cloruro de oxalilo seguido por la reacción del cloruro de acilo resultante con cloruro de aluminio, dio el correspondiente derivado de espiro piperidina que fue además protegido como su derivado CBz 28.6b (Rv =0CH3) mediante el tratamiento con bencilcloroformato. La conversión de cetonas 28.6 en derivados de triflato de enol 28.7, se logró utilizando N-fenilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki de los derivados de triflato de enol 28.7 con ácido 4 - (N, N-dietilaminocarbonil) fenil borónico 1.6 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trif nilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio los derivados 28.8 que se convirtieron en los compuestos 28A y 28B mediante tratamiento con yodotrimetilsilano . Los compuestos 28C y 28D (mezclas racémicas) se obtuvieron por hidrogenación de derivados insaturados 28.8 en metanol en presencia de paladio, 10 % en peso (base en seco) en carbono activado. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 28.7a (Rv =H) con 2- (N, N-dietilaminocarbonil) -5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il) piridina 1.7 en dimetil éter de etilén glicol en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio obtuvo el derivado 28.12 que se convirtió en el compuesto 28E mediante tratamiento con yodotrimetilsilano.
La síntesis de compuestos 29A-29D se representa en el Esquema 29. El acoplamiento Negishi del triflato de enol 28.7a con yoduro de 4- (etoxicarbonil) fenilzinc (29.1) en tetrahidrofurano, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), dio el éster 29.2 que fue hidrolizado con hidróxido de litio para obtener el ácido carboxílico 29.3. El acoplamiento del ácido carboxílico 29.3 con isopropilamina (3.4h) o 1-etilpropilamina (29.4) utilizando yoduro de 2-cloro-1-metilpiridino (reactivo de acilación Mukaiyama) como agente de acoplamiento, dio los derivados de aminocarbonilo secundario 29.5, que se convirtieron en los compuestos 29A y 29B mediante el tratamiento con yodotrimetilsilano . La redisposición de Curtius del ácido carboxílico 29.3 por reacción con azida de dif enilf osf orilo (29.6) en presencia de alcohol de ter-butilo, dio el derivado de anilina protegido con ter-butiloxicarbonilo (Boc) 29.7. La hidrólisis acídica de 29.7 suministró el derivado de anilina 29.8 que se hizo reaccionar con cloruro de propionilo 29.9 o cloruro de metanosulfonilo (7.4) para obtener el correspondiente derivado de amida 29.10 o derivado sulfonamida 29.11, respectivamente. Los derivados 29.10 y 29.11 se convirtieron en los compuestos 29C y 29D, respectivamente, mediante el tratamiento con yodotrimetilsilano. La síntesis de compuesto 30A se representa en el Esquema 30. La condensación tipo Wittig de l-benzoil-4- p i p e r i d o n a ( 30 . 1 ) c o n a c e t a t o d e metil (trif enilf osf oranilideno) (30.2) en tolueno, dio el éster insaturado 30.3. El compuesto 30.3 fue sometido a la reacción de adición conjugada con bencenotiol (30.4) para producir el tioéter 30.5. El tratamiento del producto de adición conjugada 30.5 con ácido sulfúrico concentrado suministró el producto ciclizado 30.6, que se convirtió en sulfona 30.7 por oxidación utilizando una solución de peróxido de hidrógeno en ácido acético glacial. La hidrólisis acídica de 30.7 suministró la amina 30.8, que fue tratada con anhídrido ter-butiloxicarbonilo (4.7) para dar el derivado protegido con Boc 30.9. La conversión de cetona 30.9 en el derivado de triflato de enol 30.10 se logró utilizando N-fenilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 30.10 con ácido 4 - ( N, N-dietilaminocarbonil) fenil borónico 1.6 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio dio el derivado 30.11 que se convirtió en compuesto 30A en condiciones acídicas. La síntesis de compuestos 31A-31AA se representa en el Esquema 31. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 1.5a con los derivados de ácido borónico comercialmente disponibles 13.1, 14.1, 16.1 o 31.1a-31.1u en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio dio los compuestos 13.2, 14.2, 16.2 y 31.2, respectivamente. Los compuestos 13.2, 14.2, 16.2 y 31.2 se convirtieron en los productos finales, compuestos 31A-31X, en condiciones acídicas (método 1E: HCl anhidro, éter dietílico, temperatura ambiente o método ÍF: ácido trifluoroacético puro (con diclorometano opcional) , temperatura ambiente o método 31A: HCl anhidro, metanol, dioxano, reflujo) . El tratamiento del nitrilo 16.2 con hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano produjo el compuesto diamina 31Y, que reaccionó con cloruro de acetilo (6.7) o cloruro de metanosulfonilo (7.4) para dar los correspondientes derivados amida 31Z o el derivado de sulfonamida, compuesto 31AA, respectivamente. La síntesis de compuestos 32A-32Z se representa en el Esquema 32. La conversión del triflato de enol 1.5a en el correspondiente derivado de boro 32.1 se logró utilizando 4,4,5, 5-tetrametil-2- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano 1.14 y un aducto de dicloro [ 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano, abreviado como [Pd (dppf ) C12FCH2C12] . El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de boronato 32.1 con varios derivados de bromuro de arilo 32.2 bajo condiciones diferentes [método ÍC: dimetil éter de etilén glicol, tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, solución acuosa de carbonato de sodio; método ID: dimetil éter de etilén glicol, paladio, 10 % en peso (base en seco) en carbono activado, cloruro de litio, solución acuosa de carbonato de sodio; método 12A: tetrakis trifenilfosfina paladio (0), bromuro de potasio, fosfato de potasio, dioxano], dio los derivados 32.3, que se convirtieron en compuestos 32A-32I o 32K-32Z en condiciones acídicas. El derivado de ter-butil sulfonamida, compuesto 32.3b, se convirtió en la sulfonamida, compuesto 32J, mediante el tratamiento con ácido trifluoroacético. Los derivados 32.2 utilizados en el paso de acoplamiento Suzuki se prepararon de la siguiente manera. El acoplamiento del ácido carboxílico 32.4 con dietilamina (1.12) utilizando yoduro de 2-cloro-l-metilpiridino (agente acilante Mukaiyama) como agente de acoplamiento, dio la 2- (4-bromofenil) -N, N-dietilacetamida (32.2a). Los derivados de sulfona 32.2j-32.2p se obtuvieron en dos pasos a partir de 4-bromobencenotiol (32.7). La alquilación de 32.7 con los derivados de bromuro de alquilo 20.2, 2.8 o 32.8 en acetonitrilo en presencia de trietilamina (método 32A) o en N, N-dimetilf ormamida en presencia de hidruro de sodio (método 32B) , dio los derivados de tioéter 32.9, que fueron oxidados en los derivados de sulfona 32.2j-32.2p en ácido acético glacial en presencia de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno. El acoplamiento de cloruro de 4-bromobenceno-l-sulfonilo (32.5) con varias aminas (3.4, 1.12, 13.4 o 32.6) en tetrahidrofurano, en presencia de trietilamina, suministró las sulfonamidas 32.2b-32.2i. La acilación de N-metil-4-bromoani l ina (32.10) con varios derivados de cloruro de acilo (19.8, 32.11 o 6.7) en diclorometano, en presencia de trietilamina, suministró las amidas 32.2q-32.2u, 32.2x, 32.2y. Los bromuros de arilo 32.2v y 32.2w están disponibles en el mercado. La síntesis de compuestos 33A-33N se representa en el Esquema 33. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de boronato 32.1 con varios derivados de bromuro de arilo 33.1, bajo condiciones diferentes [método ÍC: dimetil éter de etilén glicol, tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, solución acuosa de carbonato de sodio; método ID: dimetil éter de etilén glicol, paladio, 10 % en peso (base en seco) en carbono activado, cloruro de litio, solución acuosa de carbonato de sodio; método 33A: dimetil éter de etilén g l i c o l , a d u c t o d e d i c l o r o [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano, abreviado como [Pd (dppf) ClfCH2Cl2] , cloruro de litio, fosfato de potasio; método 33B: dioxano, tetrakis trifenilfosfina paladio (0), bromuro de potasio, fosfato de potasio], dio los derivados 33.2, que se convirtieron en compuestos 33A-33K, 33M y 33N en condiciones acídicas. Los derivados 33.1 utilizados en el paso de acoplamiento Suzuki se obtuvieron a partir de fuentes comerciales (33.1 a-e,l,m) o se prepararon como sigue. El acoplamiento de ácido 5-bromopiridina-3-carboxílico (33.3) o ácido 6-bromopiridina-2-carboxílico (33.4) con dietilamina (1.12) utilizando tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N, N',N' -tetrametiluronio (TBTU) como agente de acoplamiento, dio los derivados de dietilaminocarbonilo 33. lf y 33. lg, respectivamente. El tratamiento de 2 , 5-dibromopiridina (1.9) con n-butillitio suministró el correspondiente derivado litiado, que se hizo reaccionar con dióxido de carbono para proveer ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico 1.10. El ácido carboxílico 1.10 también se obtuvo mediante la hidrólisis acídica de 5-bromopiridina-2-carboni t r i lo (33. le) . Tratamiento del derivado de ácido carboxílico 1.10 con cloruro de oxalilo suministró el cloruro de acilo 1.11, que se hizo reaccionar con dimetilamina (3.4j), etilamina (3.4c) o metilamina (3.4b) para proveer los correspondientes derivados de aminocarbonilo 33. lh, 33. li y 33. lj, respectivamente. El tratamiento de 5-bromo-2-yodopirimidina comercial (33.5) con .n-butillitio suministró el correspondiente derivado litiado, que se hizo reaccionar con dióxido de carbono para obtener ácido 5-bromopirimidina-2-carboxí lico (33.6) . El tratamiento del derivado de ácido carboxílico 33.6 con cloruro de oxalilo suministró el cloruro de acilo 33.7, que se hizo reaccionar con dietilamina 1.12 para obtener 5 -bromo-2- (N, N-dietilaminocarbonil) -pirimidina 33. lk.
La hidrólisis del derivado de nitrilo 33.2a en condiciones acídicas suministró el derivado de ácido carboxílico, compuesto 33E y compuesto 33L. El compuesto 33E y el compuesto 33L fueron fácilmente separados por cromatografía en columna. La síntesis de compuestos 34A-34P se representa en el Esquema 34. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de boronato 32.1 con varios derivados de bromuro de arilo 34.1 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio dio los compuestos 34.2 que se convirtieron en los productos finales, compuestos 34A-34P en condiciones acídicas. Los derivados 34.1 utilizados en el paso de acoplamiento Suzuki se prepararon de la siguiente manera. El acoplamiento de ácido 6 -bromopiridina-3-carboxílico (34.3), ácido 5-bromotiofen-2-carboxílico (34.4), ácido 4 -bromotiofen-2-ca rbox í 1 i co (34.7) O ácido 5-bromofuran-2-carboxí lico (34.6) con dietilamina (1.12) o diisopropilamina (3.4o) utilizando tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-1-il-?T, ?f, N' , ?T-te trame tiluronio (TBTU) como agente de acoplamiento, dio los derivados de dietilaminocarbonilo 34.1 a-d, f -i . El acoplamiento de cloruro de 5-bromotiofen-2-sulf onilo (34.5) con dietilamina (1.12) en acetonitrilo, en presencia de trietilamina, suministró la sulfonamida 34. le. El acoplamiento de los derivados de ácido carboxílico comerciales 34.8a-34.8f y 34.9 con dietilamina (1.12) utilizando tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-1-il-N, N, N' , N' -t e trame tiluronio (TBTU) como agente de acoplamiento, dio los correspondientes derivados de dietilaminocarbonilo 34.1j-34. lo y 34. lp. La síntesis de los compuestos 35A y 35B se representa en el Esquema 35. La yodinación del ácido 3-hidroxibenzoico (35.1) dio el ácido 3-hidroxi-4-yodobenzoico (35.2), que se convirtió en metil éster 35.3 bajo condiciones de esterificación convencionales. La alquilación del derivado fenólico 35.3 con yoduro de metilo (2.8c) en acetona en presencia de carbonato de potasio dio el éter metílico 35.4, que se convirtió en el ácido carboxílico 35.5, en presencia de hidróxido de litio. El acoplamiento de los derivados de ácido carboxílico 35.5 con dietilamina (1.12) utilizando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N' , N' -tetrametiluronio (TBTU) como agente de acoplamiento, dio el correspondiente derivado de dietilaminocarbonilo 35.6. La desmetilación de 35.6 utilizando tribromuro de boro obtuvo el derivado fenólico 35.7 que se convirtió en el derivado de éter metiloximetilo (MOM) 35.8 utilizando cloro (metoxi) metano 11.3. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de boronato 32.1 con 35.6 en dimetil éter de etilén glicol en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0) , cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto .9 que se convirtió en el producto final, compuesto 35a, en condiciones acídicas. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de boronato 32.1 con 35.8 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de paladio, 10 % en peso (base en seco) en carbono activado, cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 35.10 que se convirtió en el producto final, compuesto 35B en condiciones acídicas . La síntesis de compuestos 36A y 36B se representa en el Esquema 36. El acoplamiento de ácido 4-bromo-2-hidroxibenzoico (36.3) [obtenido a partir de ácido 4-amino-2-hidroxibenzoico (36.1) bajo condiciones de Sandmeyer] con dietilamina (1.12) utilizando hexafluorofosfato de 0-(l-azabenzotriazol-1-il) -N, N, N' , N'-tetrametiluronio (HATU) como agente de acoplamiento, dio el correspondiente derivado de dietilaminocarbonilo 36.4. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de boronato 32.1 con 36.4 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 36.5 que se convirtió en el producto final (compuesto 36A) en condiciones acídicas. El compuesto 36B se obtuvo en 7 pasos a partir de 2 - (3-metoxif enil ) etanamina (36.6) . El acoplamiento de 36.6 con cloroformato de etilo (36.7) dio el derivado de carbamato de etilo 36.8 que fue ciclizado en 3, 4 -dihidro-6- metoxiisoquinolin-1- (2H) -ona (36.9) en presencia de ácido polifosfórico. La alquilación de 36.9 con yoduro de etilo (36.10) en tetrahidrofurano en presencia de hidruro de sodio, dio el éter de metilo 36.11, que se convirtió en el derivado fenólico 36.12 mediante el tratamiento con tribromuro de boro . La condensación de 36.12 con anhídrido trifluorometanosulfónico (36.13) en diclorometano, en presencia de piridina, dio el derivado de triflato 36.14. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de boronato 32.1 con 36.14 en N, N-dimetilf ormamida, en presencia del aducto de dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano, abreviado como [Pd (dppf ) C12°CH2C12] y acetato de potasio, dio el compuesto 36.15 que se convirtió el producto final (compuesto 36B) en condiciones acídicas. La síntesis de compuestos 37A-37B se representa en el Esquema 37. La 2' -hidroxiacetof enona 1.1a se condensó con l-bencil-3-metilpiperidin-4-ona (37.1) (mezcla racémica) en metanol a reflujo, en presencia de pirrolidina, para proveer las cetonas racémicas 37.2 y 37.3. Los diastereoisómeros 37.2 y 37.3 fueron separados por cromatografía en columna. La hidrogenación catalizada por paladio de 37.2 dio el derivado de piperidina 37.4, que se convirtió en 37.5 mediante tratamiento con anhídrido ter-butiloxicarbonilo (4.7) . La conversión de cetona 37.5 en el derivado de triflato de enol 3 7 . 6 s e l o g r ó u t i l i z a n d o A7- fenilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 37.6 con ácido 4 - (N, N-dietilaminocarbonil) fenil borónico 1.6 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trif nilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el derivado Boc 37.7, que se convirtió en el producto final, compuesto 37A (mezcla racémica) en condiciones acídicas. En forma similar, la hidrogenación catalizada con paladio de 37.3 dio el derivado de piperidina 37.8, que se convirtió en 37.9 mediante tratamiento con anhídrido ter-butiloxicarbonilo (4.7) . La conversión de cetona 37.9 en el derivado de triflato de enol 3 7 . 1 0 s e l o g r ó u t i l i z a n d o N-fenilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 37.10 con ácido 4 - ( N, N-dietilaminocarbonil) fenil borónico 1.6 en dimetil éter de etilén glicol en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el derivado Boc 37.11, que se convirtió en el producto final, compuesto 37B (mezcla racémica) en condiciones acídicas. La síntesis de compuestos 38A-38D se representa en el Esquema 38. La condensación de bencil 4-oxopiperidina-l- carboxilato (19.1) con 2 , 2 -dimetil-1, 3-dioxaho-4, 6-diona (ácido de Meldrum; 38.1) en presencia de piridina y piperidina dio el derivado 38.2. El Compuesto 38.2 fue sometido a la reacción de adición conjugada con reactivos de organocuprato derivados de cloruro de 4-f luorobencil magnesio (38.3) y yoduro de cobre (I) para producir, luego de procesamiento final, la sal de sodio 38.4. La hidrólisis y descarboxilación del producto de adición conjugada 38.4 prosiguieron mediante calentamiento de una solución de 38.4 en N, N-dimetilformamida en presencia de agua. El tratamiento del correspondiente derivado de ácido carboxílico 38.5 con cloruro de oxalilo seguido por la reacción del cloruro de acilo resultante con cloruro de aluminio, produjo el correspondiente derivado de espiro piperidina que fue además protegido como su derivado ter-butiloxicarbonilo (Boc) 38.6 mediante el tratamiento con anhídrido ter-butiloxicarbonilo (4.7) . La conversión de cetona 38.6 en el derivado de triflato de enol 38.7 se logró utilizando N-fenilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol trif lato 38.7 con 2 - (N, N-dietilaminocarbonil) -5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il ) piridina 1.7 en dioxano en presencia de a d u c t o d e d i c l o r o [ 1 , 1 ' -bis (dif enilf osf ino ) ferroceno] paladio ( 11 ) diclorometano { [Pd (dppf ) C12TCH2C12] } , y una solución acuosa de carbonato de potasio, dio el derivado 38.8 que se convirtió en el compuesto 38A en condiciones acídicas. El compuesto 38B (mezcla racémica) se obtuvo por hidrogenación del derivado insaturado 38A en metanol en presencia de paladio, 10 % en peso (base en seco) en carbono activado. La conversión de triflato de enol 38.7 en el correspondiente derivado de boro 38.9 se logró utilizando 4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-2- ( 4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano 1.14 y e l a d u c t o d e d i c l o r o [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano { [Pd(dppf )Cl2ßCH2Cl2] } . El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de boro 38.9 con derivado de yoduro de arilo 35.8 en dioxano, en presencia del aducto de dicloro [1, 1'-bis (dif enilf osf ino) ferroceno] paladio ( I I ) diclorometano { [Pd(dppf ) C12SCH2C12] } , y una solución acuosa de carbonato de potasio, dio el derivado 38.10 que se convirtió en el compuesto 38C en condiciones acídicas. La hidrogenación de los derivados insaturados 38.10 en metanol en presencia de paladio, 10 % en peso (base en seco) en carbono activado suministró el compuesto 38.11, que se convirtió en el compuesto 38D en condiciones acídicas. La síntesis de compuestos 39A-39G se representa en el Esquema 39. El compuesto 38.2 fue sometido a la reacción de adición conjugada con reactivos de organocuprato derivados de cloruro de bencilmagnesio (28.3a) y yoduro de cobre (I) para producir, después de procesamiento final, la sal de sodio 39.1. La hidrólisis y descarboxilación del producto de adición conjugada 39.1 procedió mediante calentamiento de una solución de 39.1 en N, N-dimetilf ormamida en presencia de agua. El tratamiento del correspondiente derivado de ácido carboxílico 39.2 con cloruro de oxalilo seguido por la reacción del cloruro de acilo resultante con cloruro de aluminio, dio el correspondiente derivado de espiro piperidina que fue además protegido como su derivado CBz 28.6a (Rv =H) mediante el tratamiento con bencilcloroformato. La conversión de cetona 28.6a en el derivado de triflato de e n o l 2 8 . 7 a s e l o g r ó u t i l i z a n d o N-fenilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki de los derivados de trif lato de enol 28.7a 2 - (N, N-dietilaminocarbonil) -5- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxoborolan-2-il ) piridina 1.7 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el derivado 28.12 que se convirtió en el compuesto 39A mediante hidrogenación en metanol en presencia de paladio, 10 % en peso (base en seco) en carbono activado. El tratamiento del compuesto 39A con anhídrido ter-butiloxicarbonilo (4.7) suministró el derivado Boc 39.3. La separación quiral de los enantiómeros derivados de 39.3 suministró los compuestos 39.4 y 39.5. Los enantiómeros 39.4 y 39.5 fueron convertidos en los compuestos 39B y 39C, respectivamente en condiciones acídicas. El acoplamiento tipo Suzuki de los derivados de triflato de enol 28.7a con N,N-dietil-3- (metoximetoxi) -4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) benzamida 39.6 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el derivado 39.7 que se convirtió en el compuesto 39D mediante el tratamiento con yodotrimetilsilano seguido por la escisión acida del grupo protector MOM. La hidrogenación de 39.7 en metanol, en presencia de paladio, 10 % en peso (base en seco) en carbono activado, seguido por la escisión acida del grupo protector MOM , dio el compuesto 39E. El tratamiento del compuesto 39E con anhídrido ter-butiloxicarbonilo (4.7) suministró el derivado Boc 39.8. La separación quiral de los enantiómeros derivados de 39.8 suministró los compuestos 39.9 y 39.10. Los enantiómeros 39.9 y 39.10 se convirtieron en los compuestos 39F y 39G, respectivamente en condiciones acídicas. La síntesis de compuestos 40A-40C se representa en el Esquema 40. El compuesto 38.2 fue sometido a la reacción de adición conjugada con reactivos de organocuprato derivados de cloruro de 4-metoxibencil magnesio (28.3b) y yoduro de cobre (I) para producir, luego de procesamiento final, la sal de sodio 40.1. La hidrólisis y descarboxilación del producto de adición conjugada 40.1 se realizaron por calentamiento de una solución de 40.1 en N, N-dimetilformamida en presencia de agua. El tratamiento del correspondiente derivado de ácido carboxílico 28.11 con cloruro de oxalilo seguido por la reacción del cloruro de acilo resultante con cloruro de aluminio, produjo el correspondiente derivado de espiro piperidina que fue además protegido como su derivado CBz 28.6b ( Rv = O C H 3) mediante el tratamiento con bencilcloroformato. La conversión de cetona 28.6b en el derivado de triflato de enol 28.7b se logró utilizando N-fenilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki de los derivados de triflato de enol 28.7b con 2 - (N, N-dietilaminocarbonil) -5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxoborolan-2-il ) piridina 1.7 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el derivado 40.2 que se convirtió en el compuesto 40A mediante el tratamiento con yodotrimet ilsilano . La hidrogenación de 40.2 en metanol en presencia de paladio, 10 % en peso (base en seco) en carbono activado dio el compuesto 40B (mezcla racémica) . El acoplamiento tipo Suzuki de los derivados de triflato de enol 28.7b con N, N-dietil-3- (metoximetoxi) -4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)benzamida 39.6 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el derivado 40.3 que se convirtió en el compuesto 40C mediante tratamiento con yodotrimetilsilano. La síntesis de compuestos 41A-41E se representa en el Esquema 41. El acoplamiento de ácido carboxílico 13.3 con N-etil-2-metoxietanamina (41.1) utilizando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N, N, ?T , N' -tetrametiluronio (TBTU) como agente de acoplamiento, dio el derivado de aminocarbonilo terciario 41.2, que se convirtió en el compuesto 41A en condiciones acídicas. El acoplamiento de ácido carboxílico 13.3 c o n N-etil-N, N-dimetiletano-1 , 2-diamina (41.3) utilizando TBTU como agente de acoplamiento, dio el derivado de aminocarbonilo terciario 41.4, que se convirtió en compuesto 41B en condiciones acídicas. El acoplamiento de ácido carboxílico 13.3 con N- (3- (etilamino) propil) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (41.7) (obtenido por tratamiento de N-etilpropan-1, 3-diamina 41.5 con etil 2 , 2 , 2-tri luoroacetato 41.6) utilizando TBTU como agente de acoplamiento, dio el derivado de aminocarbonilo terciario 41.8, que se convirtió en 41.9 en condiciones básicas. El tratamiento de 41.9 con cloruro de 2 -nitrobenceno-1-sulfonilo (41.10) obtuvo el derivado de sulfonamida 41.11, que se convirtió en 41.12 mediante tratamiento con yoduro de metilo. La desprotección mediada por tiofenol de 41.12 obtuvo el derivado 41.13, que se convirtió en el compuesto final 41C en condiciones acídicas. El acoplamiento de ácido carboxílico 13.3 con N, N-dimetilpropan-1, 3-diamina (41.14) utilizando TBTU como agente de acoplamiento, dio el derivado de aminocarbonilo terciario 41.15, que se convirtió en compuesto 41D en condiciones acídicas. El acoplamiento del ácido carboxílico 13.3 con N- (2- (etilamino) etil)-2,2,2-trif luoroacetamida ( 41.17 ) (obtenido por tratamiento de N-etiletano-l, 2-diamina 41.16 con etil 2 , 2, 2-trifluoroacetato 41.6) utilizando TBTU como agente de acoplamiento, dio el derivado de aminocarbonilo terciario 41.18, que se convirtió en 41.19 en condiciones básicas. El tratamiento del compuesto 41.19 con anhídrido ter-butiloxicarbonilo (4.7) suministró el derivado bis-Boc 41.20. El tratamiento de 41.20 con yoduro de metilo en presencia de hidruro de sodio dio el derivado 41.21, que se convirtió en el compuesto 41E en condiciones acídicas. La síntesis de compuestos 42A-42I se representa en el Esquema 42. El acoplamiento tipo Suzuki de los derivados de triflato de enol 21.6 con 2- (N, N-dietilaminocarbonil ) -5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il ) piridina 1.7 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 42.1 (mezcla racémica) que se convirtió en compuesto 42C en condiciones acídicas. La separación quiral de los enantiómeros derivados de 42.1 suministró los compuestos 42.2 y 42.3. Los enantiómeros 42.2 y 42.3 se convirtieron en los compuestos 42A y 42B, respectivamente en condiciones acídicas. La conversión de los triflato de enol 21.6 en el correspondiente derivado de boro 42.4 se logró utilizando 4, 4, 5, 5-tetrametil-2- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1,3,2-d i oxabo r o 1 a no 1.14 y un aducto de dicloro [1, 1' -bis (dif enilf osf ino) ferroceno] paladio ( II ) diclorometano { [Pd(dppf )Cl2ßCH2Cl2] } . El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de boro 42.4 con bromuro de arilo 34.1a en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0) , cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 42.5 (mezcla racémica) , que se convirtió en compuesto 42F en condiciones acídicas. La separación quiral de los enantiómeros derivados de 42.5 suministró los compuestos 42.6 y 42.7. Los enantiómeros 42.6 y 42.7 se convirtieron en compuestos 42D y 42E, respectivamente, en condiciones acídicas. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de boro 42.4 con el yoduro de arilo 35.8 en dimetil éter de etilén glicol en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 42.8 (mezcla racémica), que se convirtió en compuesto 421 en condiciones acídicas. La separación quiral de los enantiómeros derivados de 42.8 suministró los compuestos 42.9 y 42.10. Los enantiómeros 42.9 y 42.10 se convirtieron en los compuestos 42G y 42H, respectivamente, en condiciones acídicas. La síntesis de compuestos 43A-43F se representa en el Esquema 43. El derivado de 2 ' -6' -dihidroxiacetof enona 11.1 se condensó con ter-butil 4-oxoazepano-l-carboxilato 21.4 en metanol a reflujo, en presencia de pirrolidina para proveer el derivado 43.1 que se convirtió en el derivado de éter metoximetilo (MOM) 43.2 utilizando cloro (metoxi ) metano (11.3) . La conversión de cetona 43.2 en el derivado de triflato de enol 43.3 se logró utilizando N-fenilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 43.3 con ácido 4 - (N, N-dietilaminocarbonil ) fenil borónico 1.6 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 43.4 (mezcla racémica). La eliminación de MOM y los grupos protectores Boc de 43.4 en metanol a temperatura ambiente en presencia de ácido clorhídrico (solución anhidra en diclorometano), dio el compuesto 43C (mezcla racémica) . La separación quiral de los enantiómeros derivados de 43.4 suministró los compuestos 43.5 y 43.6. Los enantiómeros 43.5 y 43.6 se convirtieron en los compuestos 43A y 43B, respectivamente en condiciones acídicas. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 43.3 con 2 - (N, N-dietilaminocarbonil) -5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxoborolan-2-il ) piridina 1.7 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 43.7 (mezcla racémica) . La eliminación de MOM y los grupos protectores Boc de 43.7 en metanol a temperatura ambiente en presencia de ácido clorhídrico (solución anhidra en diclorometano) dio el compuesto 43F (mezcla racémica) . La separación quiral de los enantiómeros derivados de 43.7 suministró los compuestos 43.8 y 43.9. Los enantiómeros 43.8 y 43.9 se convirtieron en compuestos 43D y 43E, respectivamente, en condiciones acídicas . La síntesis de compuestos 44A-44F se representa en el Esquema 44. El derivado de 5 ' -fluoro-2' -hidroxi-acetof enona 1. ld se condensó con ter-butil 4-oxoazepan-l-carboxilato 21.4 en metanol a reflujo, en presencia de pirrolidina para proveer el derivado 44.1. La conversión de la cetona 44.1 en el derivado de triflato de enol 44.2 se logró utilizando N-fenilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 44.2 con 2-(N,N- dietilaminocarbonil) -5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il ) piridina 1.7 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 44.3 (mezcla racémica) que se convirtió en compuesto 44C en condiciones acídicas. La separación quiral de los enantiómeros derivados de 44.3 suministró los compuestos 44.4 y 44.5. Los enantiómeros 44.4 y 44.5 se convirtieron en los compuestos 44A y 44B, respectivamente en condiciones acídicas. La conversión de los triflato de enol 44.2 en el correspondiente derivado de boro 44.6 se logró utilizando 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-2- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano 1.14 y u n a d u c t o d e d i c l o r o [ 1 , 1 ' -bis (dif enilf osf ino) ferroceno] paladio ( II ) diclorometano { [Pd(dppf )C120CH2C12] } . El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de boro 44.6 con bromuro de arilo 34.1a en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0) , cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 44.7 (mezcla racémica) , que se convirtió en compuesto 44F en condiciones acídicas. La separación quiral de los enantiómeros derivados de 44.7 suministró los compuestos 44.8 y 44.9. Los enantiómeros 44.8 y 44.9 se convirtieron en compuestos 44D y 44E, respectivamente, en condiciones acídicas.
La síntesis de compuestos 45A-45F se representa en el Esquema 45. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de boro 44.6 con el yoduro de arilo 35.8 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 45.1 (mezcla racémica), que se convirtió en compuesto 45C en condiciones acídicas. La separación quiral de los enantiómeros derivados de 45.1 suministró los compuestos 45.2 y 45.3. Los enantiómeros 45.2 y 45.3 se convirtieron en compuestos 45A y 45B, respectivamente, en condiciones acídicas. El derivado de 2'-5' -dihidroxiacetof enona 2.1 se condensó con ter-butil 4-oxoazepan-1-carboxila t o 21.4 en metanol a reflujo, en presencia de pirrolidina para proveer el derivado 45.4 que se convirtió en el derivado de éter sililo 45.5 utilizando cloruro de ter-butildimet ilsil ilo 2.3. La conversión de cetona 45.5 en el derivado de triflato de enol 45.6 se logró utilizando N-fenilbis (trif luorometanosulfonimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 45.6 con 2-(N,N-dietilaminocarbonil) -5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il ) piridina 1.7 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 45.7 (mezcla racémica), que se convirtió en compuesto 45F en condiciones acídicas. La separación quiral de los enantiómeros derivados de 45.7 suministró los compuestos 45.8 y 45.9. Los enantiómeros 45.8 y 45.9 se convirtieron en compuestos 45D y 45E, respectivamente en condiciones acídicas. La síntesis de compuestos 46A-46C se representa en el Esquema 46. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 45.6 con ácido 4- (N, N-dietilaminocarbonil) fenil borónico 1.6 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 46.1 (mezcla racémica), que se convirtió en compuesto 46C en condiciones acídicas. El tratamiento de 46.1 con cloro (metoxi) metano (11.3) suministró el derivado de éter metoximetilo (MOM) 46.2 (mezcla racémica) . La separación quiral de los enantiómeros derivados de 46.2 suministró los compuestos 46.3 y 46.4. Los enantiómeros 46.3 y 46.4 se convirtieron en compuestos 46A y 46B, respectivamente, en condiciones acídicas. La síntesis de compuestos 47A-47F se representa en el Esquema 47. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 23.3a con 2 - (N, N-dietilaminocarbonil) -5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il) piridina 1.7 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0) , cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 47.1 (mezcla racémica) que se convirtió en el compuesto 47A en condiciones acídicas. La conversión de triflato de enol 23.3a en el correspondiente derivado de boro 47.2 se logró utilizando 4,4,5, 5-tetrametil-2- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dióxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano 1.14 y aducto de dicloro [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) diclorometano { [Pd(dppf )Cl2fCH2Cl2] } . El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de boro 47.2 con el yoduro de arilo 35.8 en dimetil éter de etilén glicol en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 47.3 (mezcla racémica) , que se convirtió en compuesto 47B en condiciones acídicas. El derivado de 2 ' -6' -dihidroxiacetof enona 11.1 se condensó con ter-butil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato 23.1a en metanol a reflujo, en presencia de pirrolidina para proveer el derivado 47.4 que se convirtió en el derivado de éter metoximetilo (MOM) 47.5 utilizando cloro (metoxi ) metano (11.3) . La conversión de cetona 47.5 en el derivado de triflato de enol 47.6 se logró utilizando N-f enilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 47.6 con compuesto 1.6 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 47.7 (mezcla racémica) . La eliminación de MOM y los grupos protectores Boc de 47.7 en metanol a temperatura ambiente, en presencia de ácido clorhídrico, dio el compuesto 47C (mezcla racémica) . El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 47.6 con 2 - (N, N-dietilaminocarbonil) -5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il ) piridina 1.7 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 47.8 (mezcla racémica) . La eliminación de MOM y los grupos protectores Boc de 47.8 en metanol a temperatura ambiente, en presencia de ácido clorhídrico, dio el compuesto 47D (mezcla racémica) . El derivado de 2' -5' -dihidroxiacetof enona 2.1 se condensó con ter-butil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato 23.1a en metanol a reflujo, en presencia de pirrolidina para proveer el derivado 47.9 que se convirtió en derivado de éter sililo 47.10 utilizando cloruro de ter-but ildimet ilsililo 2.3. La conversión de cetona 47.10 en el derivado de triflato de enol 4 7 . 1 1 s e l o g r ó u t i l i z a n d o N-fenilbis ( trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 47,11 con el compuesto 1.6 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 47.12 (mezcla racémica), que se convirtió en compuesto 47E en condiciones acídicas. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 47.11 con 2 - (N, ?f-dietilaminocarbonil) -5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxoborolan-2-il ) piridina 1.7 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 47.13 (mezcla racémica) , que se convirtió en compuesto 47F en condiciones acídicas. La síntesis de compuestos 48A-48F se representa en el Esquema 48. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 1.5f con ácido 4-cianofenilborónico (14.1) en dioxano, en presencia de aducto de dicloro [1, 1'-bis (dif enilfosf ino) ferroceno] paladio ( II ) diclorometano, y una solución acuosa de carbonato de potasio, dio el cianuro 48.1 que se convirtió en el tetrazol 48.2 utilizando azida de sodio (14.3) y bromuro de zinc en una solución de isopropanol/agua. La alquilación de 48.2 con yoduro de metilo (2.8c) en N, N-dimetilf ormamida en presencia de trietilamina dio los dos regioisómeros 48.3 (isómero mayor) y 48.4 (isómero menor) separados por cromatografía en columna de gel de sílice. El grupo protector Boc de 48.2, 48.3, y 48.4 fueron retirados utilizando ácido clorhídrico para generar los compuestos 48A-48C. La conversión de triflato de enol 1.5f en el correspondiente derivado de boro 48.5 se logró utilizando 4,4,5, 5-tetrametil-2- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano 1.14 y aducto de dicloro [1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano { [Pd (dppf ) Cl2ßCH2Cl2] } . El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de boro 48.5 con bromuro de arilo 34.1a en dioxano, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), bromuro de potasio y fosfato de potasio obtuvo el compuesto 48.8 (mezcla racémica) , que se convirtió en compuesto 48F en condiciones acídicas. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de boro 48.5 con los derivados de bromotiofeno 34.1c y 34. ld en dioxano en presencia del aducto de dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano, y una solución acuosa o carbonato de potasio, dio el compuesto 48.6 y 48.7, respectivamente. Los compuestos 48.6 y 48.7 se convirtieron en el compuesto 48D y 48E, respectivamente, en condiciones acídicas. La síntesis de compuestos 49A-49D se representa en el Esquema 49. El derivado de 6 ' -f luoro-2' -hidroxi-acetofenona 49.1 se condensó con l-Boc-4-piperidona 1.2 en metanol a 0°C en presencia de pirrolidina para proveer el derivado 49.2. La conversión de cetona 49.2 en el derivado de triflato de enol 49.3 se logró utilizando N-fenilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato (triflante) . El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 49.3 con ácido 4-(N,N-dietilaminocarbonil) fenil borónico 1.6 en dimetil éter de etilén glicol en presencia de tetrakis trif nilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 49.4 que se convirtió en compuesto 49A en condiciones acídicas. El tratamiento de 49.2 con pirrolidina dio el compuesto 49.5. La conversión de cetona 49.5 en el derivado de triflato de enol 49.6 se logró utilizando N-fenilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato (triflante) . El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 49.6 con ácido 4- (N, N-dietilaminocarbonil) fenil borónico 1.6 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 49.7 que se convirtió en compuesto 49B en condiciones acídicas. La conversión de triflato de enol 1.5d en el correspondiente derivado de boro 49.8 se logró utilizando 4, 4, 5, 5-tetrametil-2- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano 1.14 y aducto de dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano { [Pd(dppf )Cl20CH2Cl2] } . El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de boro 49.8 con el yoduro de arilo 35.8 en dioxano, en presencia de aducto de dicloro [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II ) diclorometano y una solución acuosa de carbonato de potasio, dio el compuesto 49.9, que se convirtió en compuesto 49C en condiciones acídicas. La hidrogenación del derivado insaturado 49C en metanol en presencia de paladio, 10 % en peso (base en seco) en carbono activado suministró el compuesto 49D (mezcla racémica) . La síntesis de compuestos 50A-50D se representa en el Esquema 50. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 2.5 con ácido fenil borónico 31. lg en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de paladio, 10 % en peso (base en seco) en carbono activado, cloruro de litio, y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 50.1. La conversión de fenol 50.1 en el derivado triflato 50.2 se logró utilizando el reactivo de combinación con triflato (triflante) N-fenilbis (trifluorometanosulfonimida) 1.4. La carbonilación catalizada con paladio de 50.2, llevada a cabo en una mezcla de dimetilsulfóxido/metanol utilizando acetato de paladio (II), 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno (dppf) y monóxido de carbono, suministró el éster de metilo 50.3 que fue hidrolizado en condiciones básicas para dar los derivados de ácido carboxílico 50.4. El acoplamiento del ácido carboxílico 50.4 con dietilamina (1.12) utilizando TBTU como agente de acoplamiento dio la amida terciaria 50.5. El tratamiento de los derivados Boc 50.3, 50.4, 50.5 y 50.1 con ácido clorhídrico suministró los compuestos finales 50A-50D, respectivamente . La síntesis de compuestos 51A-51C se representa en el Esquema 51. La 2' -hidroxiacetof enona 1.1a se condensó con ter-butil 2 -metil-4-oxopiperidina-l-carboxi la to (51.1) (mezcla racémica) en metanol a reflujo, en presencia de pirrolidina para proveer la cetona racémica 51.2. La conversión de cetona 51.2 en el derivado de triflato de enol 5 1 . 3 s e l o g r ó u t i l i z a n d o N-fenilbis (trif luorometanosulf onimida ) 1.4 como reactivo de combinación con triflato (triflante) . El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 51.3 con ácido 4-(N, N-dietilaminocarbonil) fenil borónico 1.6 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), bromuro de potasio, y fosfato de potasio, dio el derivado Boc 51.4 (producto eluido como un pico simple), que se convirtió en compuesto 51C en condiciones acídicas. La separación quiral del intermedio 51.4 suministró productos resueltos 51.5 y 51.6. Los productos resueltos 51.5 y 51.6 se convirtieron en compuestos 51A y 51B, respectivamente en condiciones acídicas. La síntesis de compuestos 52A-52F se representa en el Esquema 52. El tratamiento del compuesto 21C con anhídrido trifluoroacético (4.1) en tetrahidrofurano en presencia de trietilamina suministró el derivado de trif luoroacetamida 52.1 que se convirtió en el cloruro de sulfonilo 52.2 utilizando el complejo N, N-dimetilf ormamida de trióxido de azufre (4.3) como agente sulfatante. La condensación del hidrato de hidrazina (5.1) con el derivado de cloruro de sulfonilo 52.2 suministró sulfonil hidrazida 52.3, que se convirtió en la sulfona 52.4 mediante tratamiento con yoduro de metilo (2.8c) en presencia de acetato de sodio. La desprotección del grupo protector de trif luoroacetamida de 52.4 en condiciones básicas (carbonato de potasio, metanol, agua) suministró el análogo de metil sulfonilo (compuesto 52A) [Nota: compuesto 52A (derivado de compuesto 21C) y 22E (derivado de 21B) son enantioméricos entre sí] . La hidrogenación catalizada con paladio del compuesto 22E produce los compuestos 52B y 52C, respectivamente. La hidrogenación catalizada con paladio de compuestos 35B, 1Q, y ÍF produce los compuestos 52D, 52E, y 52F, respectivamente. La síntesis de compuestos 53A-53F se representa en el Esquema 53. El tratamiento de compuestos 48.2 y 48.3 con ácido bromhídrico suministró los derivados fenólicos 53A y 53B, respectivamente. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 11.5 con ácido 4 - (carboxi ) fenilborónico (53.1) en dioxano en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), y una solución acuosa de carbonato de potasio, dio el derivado de ácido carboxílico 53.2 que se convirtió en 53D en condiciones acídicas. El derivado de ácido carboxílico 53D se convirtió en su análogo de éster metílico 53C bajo condiciones de esterificación clásicas, es decir, en presencia de ácido clorhídrico concentrado y metanol. El acoplamiento del ácido carboxílico 53.2 con cloruro de amonio (3.4a) en acetonitrilo, en presencia de N, N-diisopropiletilamina (base Hunig), utilizando tetrafluoroborato O-benzotriazol-1-il-N, N, N' , N'-tetrametiluronium (TBTU) como agente de acoplamiento, da el derivado de aminocarbonilo primario 53.3. El acoplamiento del ácido carboxílico 53.2 con etilamina (3.4c) en acetonitrilo, en presencia de N, N-diisopropiletilamina (base de Hunig), utilizando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-W,íí,W',W'-tetrametiluronio (TBTU) como agente de acoplamiento, dio el derivado de aminocarbonilo secundario 53.4. El tratamiento del derivado 53.4 con ácido clorhídrico suministró los compuestos finales 53F. El tratamiento del derivado 53.3 con ácido clorhídrico provee el compuesto final 53E. La síntesis de compuestos 54A y 54B se representa en el Esquema 54. La condensación de bencil 4-oxoazepan-l-carboxilato (54.1) (obtenido por el tratamiento de azepan-4-ona 21.3 con bencilcloroformato) con 2, 2-dimetil-l, 3-dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum; 38.1) en presencia de piridina y piperidina, dio el derivado 54.2. El compuesto 54.2 fue sometido a la reacción de adición conjugada con reactivos de organocuprato derivados de cloruro de bencilmagnesio (28.3a) y yoduro de cobre (I) para producir, luego de procesamiento final, la sal de sodio 54.3. La hidrólisis y descarboxilación del producto de adición conjugada 54.3 procedieron mediante calentamiento de una solución de 54.3 en N, N-dimetilformamida en presencia de agua. El tratamiento del correspondiente derivado de ácido carboxílico 54.4 con cloruro de oxalilo seguido por la reacción del cloruro de acilo resultante con cloruro de aluminio, produjo el correspondiente derivado de espiro piperidina que fue además protegido como su derivado ter-butiloxicarbonilo (Boc) 54.5 mediante tratamiento con anhídrido ter-butiloxicarbonilo (4.7) . La conversión de cetona 54.5 en el derivado de triflato de enol 54.6 se logró utilizando N-fenilbis (trifluorometanosulfonimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato (triflante) . El acoplamiento tipo Suzuki de los derivados de triflato de enol 54.6 con ácido 4- ( N, ?/-dietilaminocarbonil) fenil borónico 1.6 en dioxano en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0) y una solución acuosa de carbonato de potasio, dio el compuesto 54.7, que se convirtió en compuesto 54A en condiciones acídicas. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 54.6 con 2 - ( N, N-dietilaminocarbonil) -5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il ) piridina 1.7 en dioxano en presencia de a d u c t o d e d i c l o r o [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano y una solución acuosa de carbonato de potasio, dio el compuesto 54.8, que se convirtió en compuesto 54B en condiciones acídicas . La síntesis de compuestos 55A-C se representa en el Esquema 55. El compuesto 38.2 fue sometido a la reacción de adición conjugada con reactivos de organocuprato derivados de bromuro de 3, 5-dimetoxibencil magnesio (55.1) y yoduro de cobre (I) para producir, luego de procesamiento final, la sal de sodio 55.2. La hidrólisis y descarboxilación del producto de adición conjugada 55.2 procedieron mediante calentamiento de una solución de 55.2 en N, N-dimetilf ormamida en presencia de agua. El tratamiento del correspondiente derivado de ácido carboxílico 55.3 con cloruro de oxalilo seguido por la reacción del cloruro de acilo resultante con cloruro de aluminio produjo el correspondiente derivado de espiro piperidina, que fue además protegido como su derivado CBz 55.4 mediante tratamiento con bencilcloroformato. La conversión de cetona 55.4 en el derivado de triflato de enol 5 . 5 s e l o g r ó u t i l i z a n d o N-fenilbis (trif luorometanosulf onimida) 1.4 como reactivo de combinación con triflato (triflante) . El acoplamiento tipo Suzuki de los derivados de triflato de enol 55.5 con ácido 4- (N, N-dietilaminocarbonil) fenil borónico 1.6 en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0), cloruro de litio y una solución acuosa de carbonato de sodio, dio el compuesto 55.6 que se convirtió en el compuesto 55C mediante el tratamiento con yodotrimetilsilano o el compuesto 55A mediante el tratamiento con tribromuro de boro. El tratamiento de 55A con anhídrido de ter-butiloxicarbonilo (4.7) suministró el correspondiente derivado Boc 55.7. La condensación de 55.7 con N-fenilbis (trif luorometanosulf onimi da ) 1.4 suministró el correspondiente derivado de monotriflato 55.8 que se convirtió en compuesto 55.9 mediante tratamiento con trietilsilano en presencia de 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (dppp) y acetato de paladio (II) . La desprotección acídica del grupo protector Boc de 55.9 suministró el compuesto 55B. La síntesis de compuestos 56A -56D se representa en el Esquema 56. La desmetilación mediada por tribromuro de boro de 28.8b suministró el derivado fenólico 56A, que se convirtió en 56B en condiciones de hidrogenación. En forma similar, la desmetilación mediada por tribromuro de boro de 40.3 suministró el derivado fenólico 56C, que se convirtió en 56D bajo condiciones de hidrogenación. La síntesis de compuestos 57A-57D se representa en el Esquema 57. El tratamiento del compuesto 31 J con anhídrido trifluoroacético (4.1) en tetrahidrofurano en presencia de trietilamina suministró el derivado de trif luoroacetamida 57.1 que se convirtió en el cloruro de sulfonilo 57.2 utilizando complejo N, N-dimet ilf ormamida de trióxido de azufre (4.3) como agente sulfonante. La condensación de 57.2 con metilamina (3.4b) y dimetilamina (3.4j) da los correspondientes derivados de sulfonamida 57.3 que se convierten en los compuestos 57A, 57B en condiciones básicas. La condensación de 57.2 con hidróxido de amonio produce el compuesto 57C. La condensación de hidrato de hidrazina (5.1) con el derivado de cloruro de sulfonilo 57.2 suministró el sulfonil hidrazida 57.4, que se convirtió en la Sulfona 57.5 mediante tratamiento con yoduro de metilo (2.8c) en presencia de acetato de sodio. La desprotección del grupo protector trifluoroacetamida de 57.5 en condiciones básicas (carbonato de potasio, metanol, agua) suministró el compuesto 57D. La síntesis de compuestos 58A-58D se representa en el Esquema 58. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 2.5 con 3- (1, 3, 2-dioxaborinan-2-il) piridina (3.6a) o ácido benzo [b] tiofen-2-ilborónico (31. ln) en dioxano en presencia de aducto de dicloro [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano (abreviado como [Pd(dppf) Cl2ßCH2Cl2] ) y una solución acuosa de carbonato de potasio, dio los compuestos 58.1. Los derivados 58.1a y 58.1b fueron luego convertidos en los productos finales 58A y 58B, respectivamente, en condiciones acídicas. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de enol triflato 2.5 con ácido fenilborónico (31. lg) en dimetil éter de etilén glicol, en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0) y una solución acuosa de carbonato de potasio, dio el compuesto 58.2. El retiro del grupo protector sililo de 58.2 utilizando una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en tetrahidrofurano, dio los derivados fenólicos 58.3. La preparación de cada uno de los derivados de éter 58.5 a partir del fenol 58.3 se logró por reacción de alquilación utilizando el reactivo de yoduro de alquilo o cloruro de alquilo adecuado (2.8c, 58.4) . El tratamiento de los derivados Boc 58.5 con ácido clorhídrico suministró los compuestos finales 58C-D. La síntesis de compuestos 59A-59L se representa en el Esquema 59. Los derivados de bromuro de alquilo utilizados como materiales de partida para la síntesis de los compuestos 59A-59L fueron comercialmente disponibles (59.2a, 59.2b) o se prepararon a partir de los alcoholes correspondientes (preparación de 59.2c y 59.2d). El tratamiento de las aminas 59.2 con 2, 2, 2-trif luoroacetato de etilo (59.3) en metanol en presencia de trietilamina, suministró los derivados de trif luoroacetamida 59.4. La alquilación de 5- (4-bromof enil) -2H-tetrazol (59.6) (obtenido por el tratamiento de 4-bromobenzonitrilo (59.5) con azida de sodio y cloruro de amonio en N, N-dimetilformamida) con los derivados de bromuro de alquilo 59.4, suministró los derivados 59.7. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de boronato 32.1 con derivados de bromuro de arilo 59.7 en dioxano en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0) y una solución acuosa de carbonato de potasio, dio los compuestos 59.8 que se convirtieron en los derivados 59.9 en condiciones básicas. El grupo protector Boc de 59.9 fue retirado utilizando ácido clorhídrico para generar los compuestos 59A-59D. El tratamiento de aminas 59.9 con anhídrido acético en diclorometano en presencia de trietilamina suministró las acetamidas 59.10, que se convirtieron en los productos finales 59E-59H en condiciones acídicas. El tratamiento del aminas 59.9 con cloruro de metano sulfonilo en diclorometano en presencia de trietilamina suministró las sulfonamidas 59.11, que se convirtieron en los productos finales 59I-59L en condiciones acídicas. La síntesis de compuestos 60A-60C se representa en el Esquema 60. El tratamiento del amina 60.1 con etil 2,2,2-trifluoroacetato (59.3) en metanol en presencia de trietilamina, suministró el derivado de trif luoroacetamida 60.2. El tratamiento del alcohol 60.2 con cloruro de metano sulfonilo en diclorometano en presencia de trietilamina suministró el derivado de mesilato 60.3. La alquilación de 5- (4-bromofenil) -2H-tetrazol (59.6) con el derivado mesilato 60.3, dio el derivado 60.4. El acoplamiento tipo Suzuki del derivado de boronato 32.1 con derivado de bromuro de arilo 60.4 en dioxano en presencia de tetrakis trifenilfosfina paladio (0) y una solución acuosa de carbonato de potasio, dio el compuesto 60.5 que se convirtió en el derivado 60.6 en condiciones básicas. El grupo protector Boc de 60.6 fue. retirado utilizando ácido clorhídrico para generar el compuesto 60A. El tratamiento de amina 60.6 con anhídrido acético en diclorometano en presencia de trietilamina suministró la acetamida 60.7, que se convirtió en los productos finales 60B en condiciones acídicas. El tratamiento de amina 60.6 con cloruro de metano sulfonilo en diclorometano en presencia de trietilamina suministró la sulfonamida 60.8, que se convirtió en los productos finales 60C en condiciones acídicas. La síntesis de compuestos 61A-61B se representa en el Esquema 61. La separación quiral de los enantiómeros derivados de 61.1 (obtenidos por la hidrogenación de 49.9) suministró los compuestos 61.2a y 61.2b, que se convirtieron en los productos finales 61A y 61B, respectivamente, en condiciones acídicas. La condensación del compuesto 21C con ácido 6-bromo-2-naf toico (61.3) (utilizado como agente de resolución quiral) en acetonitrilo, en presencia de TBTU y diisopropiletilamina (base de Hunig), dio el derivado de amida 61.4. La configuración absoluta de 61.4 se determinó por cristalografía de rayos X, estableciendo por lo tanto la configuración absoluta del compuesto 21C y por lo tanto, por inferencia, su enantiómero, compuesto 21B (ver también Esquema 21) .
En algunos casos, los compuestos de la invención poseen el potencial para la quiralidad aunque están preparados en forma racémica. Como el experto en la técnica reconoce fácilmente, las mezclas racémicas de productos intermediarios o productos finales inicialmente preparados como sus racematos, pueden resolverse parcial o completamente en cualquiera, algunos o todos los enantiómeros contenidos en el racemato que se describe en la presente, por ejemplo, en la separación de intermedios que lleva a 39F y 39G. Como tales, las mezclas racémicas, mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros, y enantiómeros puros, se consideran dentro del alcance de la presente invención.
CH, OH CH3 0H CH3 OH CH3 OH CH3 OH l.ld l.le '•" ' X = CH, N Esquema 3 X = CH, N X = CH, N Lista de aminas usadas en el paso 3.5 H$J 3.4j Paso 3.8 Lista de derivados de organoboro usados en paso 3.8 •WWN ? ^M 5 BS(OH)_ V B|OH)j v B(OH). 3-<"> 3.6b 3.6c 3.6d squema 4 Esquema 5 Esquema 6 piridina, C1CH.CHC1 paso 7.11 Esquema 8 X- CH.N X CH,N Esquema 9 Esquema 10 Lista de aminas us saddua--ss e enn e elj. p paassoo 1 j.0u..5 p _ NH4CI H-N# ^ 3.4a 3.4b —3.4c Y3.4j v1.12 3.4k 3.4µ Esquema 11: 12?, 1211-1.
Esquema 14 : Esquema 15 : Br(CH,)nCOjR usados en paso 15.1 BrCH2C02Me Br(CH2)2C02Me Br(CH2)3C02Et Br(CH2)4C02Et Br(CH2)5C02Et .1a 15.1b 15.1c 15.1d l5 le Esquema 17: 17D Esquema 19: Esquema 20: Lista de aldehidos y bromuros de alquilo usados 20?-R en el paso 20.1 HCHO CH3CHO ^"CHO ^HCHO 20.1a 20.1b 20.1c 20.1d Rz = Ru = H, OH Rv = H, OH, CONH2, CONHCH3, CONHC2H5, S02NH2 Esquema 22 : 3.4d 3.4g Esquema 25: Esquema 26 squema 30 Esquema 31 13.2, 14.2, 16.2 Derivados del ácido borónico comer<?bi3-tm2nte disponibles usados en el paso 31.2 31.1(1 31. le 31. ir 31. Ig 13.1 i »«-« 31.1a 31.1b 31.1c Esquema 32 { Esquema 33 Preparación por R' Br usado en el paso 33.2 | "2 ^NH2 34i 3.4c 3.4b 33.2a Esquema 34 Preparación de R Br usado_en el paso 3< O ? ? *? 34. lj . cc ?.
Esquema 35 36.15 37A y 37B son diasteroméricos entre si, pero cada uno es una mezcla racémica de sus dos posibles enantiómeros. Su estereoquímica no ha sido establecida en forma absoluta.
Esquema 39 Esquema 41 H 41.16 42F 421 squema 43 43F Esque paso 44 2 Esquema 46 ?squema 47 paso 47.18 5 ?squema 48 anh HCl, anh HCl, Et20, MeOH Et20, MeOH paso paso 48. 48.5 48B 48C 48.8 ?squema 49 Esquema 50 50A 50B SOC SOD ?squema 51 51C 51A y 51B son productos resueltos en forma quiral derivados de 51C. Su estereoquímica absoluta no se ha establecido en forma absoluta.
Esquema 52 52B y 52C son diastereoméricos entre sí. 52B y 52C son quiralmente puros, Su estereoquímica absoluta no ha sido establecida en forma terminante. ?squema 53 ?squema 53 (Continuación) paso 53.4 HCl, Et20, C -squema 54 ?squema 55 ?squema 55 (Continuación) ?squema 56 ?squema 57 Esquema 58 Esquema 59 59.1a: n - 4 59.2c: n= 4 NaN3, NH4C1. 59.1b: n = 5 §9.2d:n = 5 SO 59.3 DMF Esquema 59 (continuación) Esquema 60 Paso 61.5 TABLA 1 290 i n 332 i n 21B y 21C son enantioméricos entre si, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente, 21D y 21E son diaestereoméricos entre si, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente, 24B y 24C son isómeros geométricos entre si (donde el hidroxilo es ecuatorial o axial) , pero la conformación de cada uno de ellos no ha sido determinada definitivamente, 24D y 24E son isómeros geométricos entre si (donde el hidroxilo es ecuatorial o axial) , pero la conformación de cada uno de ellos no ha sido determinada definitivamente, 24F y 24G son isómeros geométricos entre si (donde el hidroxilo es ecuatorial o axial) , pero la conformación de cada uno de ellos no ha sido determinada definitivamente, 27B y 27C son enantioméricos entre si, y su estereoquímica absoluta ha sido determinada definitivamente usando cristalografía por rayos X. 27E y 27F son enantioméricos entre sí, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente, 271 y 27J son enantioméricos entre sí, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente, 27L y 27M son enantioméricos entre sí, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente, 270 y 27P son enantioméricos entre sí, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente, 27R y 27S son enantioméricos entre si, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente, 27U y 27V son enantioméricos entre sí, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente, 37A y 37B son diaestereoméricos entre sí, pero cada uno es una mezcla racémica de sus dos enantiómeros posibles, Su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente, TABLA 2 TABLA 3 39B y 39C son enantioméricos entre sí, pero su estereoquímica absoluta no ha sido deter minada definitivamente . 39F y 39G son enantioméricos entre sí, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente . 42A y 42B son enantioméricos entre sí, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente . 42D y 42E son enantioméricos entre $í, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente . 42G y 42H son enantioméricos entre sí, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente . 43A y 43B son enantioméricos entre sí, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente . 43D y 43E son enantioméricos entre sí, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente . 44A y 44B son enantioméricos entre sí, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente. 44D y 44E son enantioméricos entre sí, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente . 45A y 45B son enantioméricos entre sí, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente . 45D y 45E son enantioméricos entre sí, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente . 46A y 46B son enantioméricos entre sí, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente . 51A y 51B pueden resolverse por cromatografía quiral en columna como picos individuales entre sí, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente . 61A y 61B son enantioméricos entre sí, pero su estereoquímica absoluta no ha sido determinada definitivamente .
Sección experimental Introducción Materiales: Todos los químicos eran grado reactivo sin otra purificación. Analítica: Se realizó cromatografía de capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) sobre placas reforzadas flexibles de gel de sílice (250 micrones) de Alltech y visualizadas mediante irradiación UV 254 y yodo. Se llevó a cabo la cromatografía flash (instantánea) usando ISCO CombiFlash con cartuchos de gel de sílice RediSep (4 gr., 12 gr., 40 gr., 120 gr.). También se llevó a cabo cromatografía flash (instantánea) con gel de sílice (malla 200-400, 60A, Aldrich) . Los sistemas solventes de elución cromatográfica se informaron en relaciones volumen: volumen. Todos los espectros 1H NMR se informaron a temperatura ambiente en un espectrómetro Bruker-400 MHz. Se informaron en ppm sobre la escala ..de TMS. Los datos LC-MS se obtuvieron usando un sistema HPLC Thermo-Finnigan Surveyor HPLC y un Thermo-Finnigan AQA MS usando ionización por electropulverización positiva o negativa. Programa (positivo) Solvente A: 10 nM acetato de amonio, pH 4,5, acetonitrilo al 1%; solvente B: acetonitrilo; columna: Michrom Bioresources Magic C18 Macro Bullet, detector: PDA = 220-300 nm, Gradiente: 96%A-100%B en 3,2 minutos, 100%B durante 0,4 minutos, Programa (negativo) Solvente A: 1 mM acetato de amonio, pH 4,5, 1% acetonitrilo; solvente B: acetonitrilo; columna: Michrom Bioresources Magic C18 Macro Bullet, detector: PDA = 220- 300 nm, Gradiente: 96 % A-100 % B en 3,2 minutos, 100 % B durante 0,4 minutos. Los compuestos explicitados en las Tablas 1 y 2 son los ejemplos reales. Los compuestos de la Tabla 3 incluyen los Ejemplos reales y predichos para los que se exponen los Esquemas y descripciones de procedimiento generales.
EJEMPLO ÍA Preparación de 1,3a: Método ÍA: Se agregó pirrolidina (6,12 mL, 73,38 mmol, 2,0 equiv.) a temperatura ambiente a 1,2 (7,31 gr., 36,69 mmol, 1,0 equiv.) y 1,1a (5,00 gr., 36,69 mmol, 1,0 equiv.). Se agitó la solución durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. Se agregó dietil éter (500 mL) . La mezcla orgánica se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido hidroclórico, una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se agregó hexano (300 mL) a la mezcla. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con hexano y se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 68 % Método IB: Se agregó pirrolidina (42 mL, 73,38; 2,0 equiv.) en forma de gotas a temperatura ambiente a una solución de 1,2 (49,8 gr., 0,249 mol, 1,0 equiv.) y 1,1a (34 gr., 0,184 mol, 1,0 equiv.) en metanol anhidro (400 mL) . La solución se hizo reflujar durante la noche y luego se concentró bajo presión reducida. Se agregó dietil éter (500 mL) . La mezcla orgánica se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido hidroclórico, una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, Se agregó hexano (300 mL) a la mezcla. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con hexano, y se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 72 % 'H NMR (400MHz, CDC13) 7,86 (d, ÍH) , 7,50 (t, ÍH) , 7,00 (m, 2H), 3,87 (m, 2H) , 3,22 (m, 2H) , 2,72 (s, 2H) , 2,05 (d, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) Análisis Espectral de Masa m/z = 318,0 (M+H)+ Preparación de 1,5a: A una solución de 1,3a (25 gr., 0,078 mol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (250 mL) a -78°C bajo nitrógeno se agregó, en forma de gotas, una solución 1 , 0M de bis (trimetilsilil) amida de litio en tetrahidrofurano (94,5 mL, 0,095 mol, 1,2 equiv.) . La mezcla se agitó durante lh a -78°C. Una solución de 1,4 (33,8 gr., 0,095 mol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (150 mL) se agregó en forma de gotas. La mezcla se entibió lentamente a temperatura ambiente y se agitó constantemente durante otras 12 horas. Luego se vertió la mezcla en agua de hielo y se separaron las dos fases. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna (eluyente mezcla de polaridad en aumento de hexano/acetato de etilo) . Rendimiento: 70 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 7 ,-19,20 (m, 2H) , 7,00 (m, 2H) , 6,15 (s, ÍH) , 3,70 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H), 1,75 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) Análisis Espectral de Masa m/z = 450,1 (M+H)+ Preparación de 1,8a: Método ÍC: A una solución de 1,5a (15 gr., 33,37 mmol, 1,0 equiv.) en dimetoxietano (100 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (50,06 mL, 100,12 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio (4,24 gr., 100,12 mmol, 3,0 equiv.), 1,6 (8,12 gr., 36,71 mmol, 1,1 equiv.) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,77 gr., 0,67 mmol, 0,02 equiv.) . Se hizo reflujar la mezcla bajo nitrógeno. Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agregó agua (250 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Luego se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna (eluyente: mezcla de polaridad en aumento de hexano/acetato de etilo) . Rendimiento: 73% Método ID: A una solución de 1,5a (10 gr . , 22,25 mmol, 1,0 equiv.) en dimetoxietano (67 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (33,37 mL, 66,75 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio (2,83 gr., 66,75 mmol, 3,0 equiv.), 1,6 (4,40 gr., 24,47 mmol, 1,1 equiv.) y paladio, 10 % en peso (base en seco) sobre carbono activado, húmedo, Degussa Tipo E101 NE/ (0,24 gr., 0,11 mmol, 0,005 equiv.). Se hizo reflujar la mezcla durante 2 horas bajo nitrógeno. Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (350 mL) . La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se trituró el producto crudo con dietil éter. Se recogió el filtrado mediante filtración. Rendimiento: 60 % 'H NMR (400MHz, CDC13) 7,35 (m, 4H) , 7,15 (t, ÍH) , 7,00-6,80 (m, 3H) , 5,55 (s, ÍH) , 3,85 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,30 (m, 4H), 2,00 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) ; 1,20 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 411 ,2 (M+H)+ Preparación de ÍA: Método 1E: Se agregó en forma de gotas Una solución 2,0M de ácido clorhídrico en dietil éter (34,6 mL, 69,24 mmol, 5,5 equiv.) a una solución enfriada (0°C) de 1,8a (6,00 gr., 12,59 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano anhidro (70 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 10 horas adicionales. Se agregó dietil éter (100 mL) a la solución y el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con dietil éter. Rendimiento: 99 % Método ÍF: Se agregó en forma de gotas ácido trifluoroacético (10,33 mL, 134,09 mmol, 5,5 equiv.) a una solución enfriada (0°C) de 1,8a (11,62 gr., 24,38 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano anhidro (50 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se agitó constantemente durante 10 horas adicionales. Luego se concentró la mezcla bajo presión reducida. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio (100 mL) saturado a la mezcla, que se extrajo con diclorometano. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. A una solución enfriada (0°C) del aceite resultante en diclorometano, se agregó en forma de gotas, una solución de 2,0 M ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (36,5 mL, 0,073 mol, 3,0 equiv.). Luego se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Se agregó dietil éter. Se recogió el precipitado resultante por filtración por vacío y se lavó con dietil éter. Rendimiento: 99 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,06 (m, 2H) , 7,43 (s, 4H) , 7,27 (t, ÍH), 7,00 (m, 3H) , 5,95 (s, ÍH) , 3,45 (m, 2H) , 3,23 (m, 6H), 2,00 (m, 4H) , 1,12 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 377,4 (M+H)+ Análisis elemental: C24H28N2?2, 1HC1 Teórico: % C 69,80; % H 7,08; % N 6,78 Hallado: % C 69,73; % H 7,04; % N 6,81 EJEMPLO IB Se obtuvo IB de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍA, con las siguientes excepciones: Paso 1, 1: 1, 1a fue reemplazado por 1, 1b y se utilizó el Método IB, Paso 1,3: Se utilizó el Método ÍC, Paso 1,4: Se utilizó el Método 1E, *H NMR (400MHz, DMSO d6) 8, 97 (m, 2H) , 7, 42 (m, 4H) , 6,98 (m, ÍH) , 6,86 (m, ÍH) , 6,49 (m, ÍH) , 5,99 (s, ÍH) , 3,62 (m, 3H), 3,50 (m, 2H) , 3,21 (m, 6H) , 2,06 (m, 4H) , 1,11 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 407,1 (M+H)+ Análisis elemental: C25H30N2O3, 1HC1, 1,25H20 Teórico: % C 64,51; % H 7,25; % N 6,02 Hallado: % C 64,53; % H 7,11; % N 5,89 EJEMPLO ÍC Se obtuvo ÍC de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍA, con las siguientes excepciones: Paso 1, 1: 1, 1a fue reemplazado por 1, 1c y se utilizó el Método ÍA. Paso 1,3: Se utilizó el Método ÍC. Paso 1,4: Se utilizó el Método 1E. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,05 (m, 1,5H) , 7,45 (s, 4H) , 7,30 (d, ÍH) , 7,10 (d, ÍH) , 6,90 (s, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 3,1-3,55 (m, 8H) , 2,05 (m, 4H) , 1,10 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = All, 2 (M+H)+ EJEMPLO ID Se obtuvo ID de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍA, con las siguientes excepciones: Paso 1, 1: 1, 1a fue reemplazado por l, ld y se utilizó el Método IB. Paso 1,3: Se utilizó el Método ID. Paso 1,4: Se utilizó el Método 1E. 1ñ NMR (400MHz, DMSO d6) 8,95 (m, ÍH) , 7,40 (s, 4H) , 7,10 (m, 2H) , 6,70 (m, ÍH) , 6,05 (s, 1H) , 3,10-3,50 (m, 8H), 2,00 (m, 4H), 1,10 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 395,2 (M+H)+ EJEMPLO 1E Se obtuvo 1E de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍA, con las siguientes excepciones: Paso 1, 1: 1, 1a fue reemplazado por l, le y se utilizó el Método ÍA. Paso 1,3: Se utilizó el Método ID. Paso 1,4: Se utilizó el Método 1E. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,92 (m amplio, 1H) , 7,42 (s, 4H), 7,07 (dd, ÍH) , 6,94 (d, ÍH) , 6,79 (d, ÍH) , 5,92 (s, ÍH) , 3,45 (s amplio, 2H) , 3,22 (brm, 6H) , 2,18 (s, 3H) , 2,08 (m, 2H), 1,97 ( , 2H) , 1,12 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 391,3 (M+H)+ Análisis elemental: C25H30N2O2, 1HC1, 1,5H20 Teórico: % C 66,13; % H 7,55; % N 6,17 Hallado: % C 65,73; % H 7,38; % N 6,05 EJEMPLO ÍF Se obtuvo ÍF de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍA, con las siguientes excepciones: Paso 1,1: 1,1a fue reemplazado por l,lf y se utilizó el Método IB. Paso 1,3: Se utilizó el Método ÍC . Paso 1,4: Se utilizó el Método ÍF . XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,90 (m, 2H), 7,25 (m, 5H) , 6,71 (m, ÍH) , 6,64 (m, 1H) , 5,81 (s, ÍH) , 3,45 (m, 2H) , 3,39 (m, 3H) , 3,20 (m, 6H) , 2,00 (m, 4H) , 1,09 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 401,2 (M+H)+ Análisis elemental: Teórico: % C 62,69; % H 7,36; % N 5, 85 Hallado: % C 62,78; % H 6,90; % N 5,61 EJEMPLO ÍG Se obtuvo ÍG de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍA, con las siguientes excepciones: Paso 1, 1: 1, 1a fue reemplazado por l, lg y se utilizó el Método IB. Paso 1,3: Se utilizó el Método ÍC. Paso 1,4: Se utilizó el Método 1E. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,95 (m, ÍH) , 8,85 (m, ÍH) , 7,38 (m, 4H) , 6,89 (m, ÍH) , 6,68 (m, ÍH) , 6,54 (m, ÍH) , 5,78 (s, ÍH), 3,76 (m, 3H) , 3,45 (m, 2H) , 3,21 (m, 6H) , 2,09 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,11 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 407,1 (M+H)+ Análisis elemental: C25H30N2?3, 1HC1, 0,5H2O Teórico: % C 66,43; % H 7,14; % N 6,20 Hallado: % C 66,25; % H 7,19; % N 6,11 EJEMPLO ÍH Se obtuvo ÍH de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍA, con las siguientes excepciones: Paso 1, 1: 1, 1a fue reemplazado por l, lh y se utilizó el Método IB. Paso 1,3: Se utilizó el Método ID. Paso 1,4: Se utilizó el Método 1E. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,80 (brm, ÍH) , 8,33 (d, ÍH), 7,90 (m, ÍH), 7,58 (m, 2H) , 7,51 (d, ÍH) , 7,46 (d, 4H) , 7,16 (d, ÍH) , 5,97 (s, ÍH) , 3,46 (s amplio, 2H) , 3,30 (m amplio, 6H) , 2,25 (d, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 1,13 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 427,4 (M+H)+ Análisis elemental: C28H30N2°2' 1HC1' l,5H2? Teórico: % C 68,63; % H 6,99; % N 5,72 Hallado: % C 68,96; % H 6,82; % N 5,75 EJEMPLO II Se obtuvo II de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍA, con las siguientes excepciones: Paso 1, 1: 1, 1a fue reemplazado por l, li y se utilizó el Método IB. Paso 1,3: Se utilizó el Método ID. Paso 1,4: Se utilizó el Método 1E. 1R NMR (400MHz, DMSO d6 ) 8,90 (m amplio, ÍH) , 7,94 (d, ÍH), 7,87 (d, ÍH) , 7,37 (m, 3H) , 7,28 (t, ÍH) , 7,24 (d, 2H) , 7, 10 (t, ÍH) , 6, 96 (d, ÍH) , 6, 04 (s, 1H) , 3, 44 (s amplio, 2H), 3,23 (s amplio, 6H) , 2,09 (m amplio, 4H) , 1,12 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 427,4 (M+H)+ Análisis elemental: C28H30N2O2, 1HC1, 0,67H2? Teórico: % C 70,80; % H 6,86; % N 5,90 Hallado: % C 70,57; % H 6,72; % N 5,83 EJEMPLO 1J Se obtuvo U de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍA, con las siguientes excepciones: Paso 1,1: 1,1a fue reemplazado por l,lj y se utilizó el Método ÍA. Paso 1,3: Se utilizó el Método ID. Paso 1,4: Se utilizó el Método 1E. XU NMR (400MHz, DMSO d6 ) 9,09 (m amplio, ÍH) , 7,41 (s, 4H), 6,87 (s, ÍH), 6,75 (s, ÍH) , 5,84 (s, ÍH) , 3,45 (s amplio, 2H) , 3,20 (m amplio, 6H) , 2,19 (s, 3H) , 2,08 (s, 3H) , 2,05 (m, 2H), 1,97 (m, 2H) , 1,12 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 405,4 (M+H)+ Análisis elemental: c26H32N2?2, 1HC1, 0,5H2O Teórico: % C 69,39; % H 7,62; % N 6,22 Hallado: % C 69,22; % H 7,49; % N 6,24 EJEMPLO 1K Se obtuvo 1K de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍA, con las siguientes excepciones: Paso 1, 1: 1, 1a fue reemplazado por l, lk y se utilizó el Método IB. Paso 1,3: Se utilizó el Método ÍC. Paso 1,4: Se utilizó el Método ÍF. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,25 (m, ÍH) , 7,40 (m, 4H) , 7,35 (m, ÍH) , 6,61 (s, ÍH) , 3,25 (m, 8H) , 2,06 (m, 4H) , 1,02 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 413,2 (M+H) EJEMPLO ÍL Se obtuvo ÍL de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍA, con las siguientes excepciones: Paso 1, 1: 1, 1a fue reemplazado por 1, 11 y se utilizó el Método IB. Paso 1,3: Método ID. Paso 1,4: Método 1E. H NMR (400MHz, DMSO d6) 8,84 (s amplio, ÍH) , 7,41 (d, 4H) , 6,96 (s, ÍH) , 6,61 (s, ÍH) , 5,86 (s, ÍH) , 3,45 (s amplio, 2H) , 3,20 (m amplio, 6H) , 2,23 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H) , 2,08 (m, 2H) , 1,96 (m, 2H) , 1,12 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 405,4 (M+H)+ Análisis elemental: C26H32N2°2' 1HC1, 0,5H2O Teórico: % C 69,39; % H 7,62; % N 6,22 Hallado: % C 69,69; % H 7,56; % N 6,28 EJEMPLO ÍM Se obtuvo ÍM de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍA, con las siguientes excepciones: Paso 1, 1: 1, 1a fue reemplazado por l, lm y se utilizó el Método IB.
Paso 1,3: Se utilizó el Método ÍC. Paso 1,4: Se utilizó el Método 1E. XU NMR (400MHz, DMSO d6) 9,05 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,20 (m, 3H) , 7,01 (m, ÍH) , 6,82 (m, ÍH) , 6,48 (m, ÍH) , 3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 6H) , 2,24 (m, 2H) , 2,06 (m, 2H) , 1,60 (m, 3H) , 1,12 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 391,0 (M+H)+ Análisis elemental: C25H30 2?2, 1HC1, 0,25H2? Teórico: % C 69,59; % H 7,36; % N 6,49 Hallado: % C 69,25; % H 7,29; % N 6, 58 EJEMPLO ÍN Preparación de 1,10: A un matraz de 500 mL, 2 cuellos, secado en horno, cargado con tolueno anhidro (90 mL) a -78°C, se agregó n-butil litio (solución 2,5 M en hexano, 40 mL, 0,1 mol, 1,0 equiv.). Se agregó una solución de 2, 5-dibromo-piridina (1,9) (23,69 gr., 0,1 mol, 1,0 equiv.) en tolueno anhidro (50 mL) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 horas y luego se vertió sobre hielo seco triturado fresco (~500 gr.) . La mezcla de hielo seco luego se dejó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida y se disolvió el residuo en agua. Se filtraron los sólidos insolubles y se acidificó el filtrado hasta un pH 2, punto en el cual, se precipitó un sólido de color marrón claro. Se recogieron los sólidos por filtración y se recristalizó a partir de ácido acético (500 mL) . Así se obtuvo 1,10 aislado como su sal de ácido acético. Rendimiento: 74% XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,84 (d, ÍH), 8,25 (dd, ÍH), 7,98 (d, ÍH) Análisis Espectral de Masa m/z = 202,06 (M+H)+ Preparación de 1,11: A una suspensión de ácido 5 -bromo-piridin-2-carboxílico (1,10) (808 mg, 3,01 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano seco (5 mL) se agregó cloruro de oxalilo (0,34 mL, 3,96 mmol, 1,3 equiv.) seguido por dos gotas de N,N-dimetilf ormamida . La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo 1,11, que se utilizó para el próximo paso sin otra purificación.
Preparación de 1,13: A una suspensión de 1,11 (crudo, como de 3,01 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano seco (5 mL) , se agregó N,N-dietilamina (1,12) (1,56 mL, 15,08 mmol, 5,0 equív.) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó acetato de etilo (20 mL) y la mezcla se lavó con agua (20 mL) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 mL) , ácido clorhídrico acuoso ÍM (20 mL) y salmuera. Se secaron los orgánicos sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentró bajo presión reducida para obtener un sólido cristalino marrón rojizo. Rendimiento: 88 % en dos Pasos XH NMR (400MHz, CDC13) 8,64 (d, ÍH), 7,91 (dd, ÍH) , 7,53 (d, ÍH) , 3,56 (q, 2H) , 3,39 (c, 2H) , 1,27 (t, 3H) , 1,17 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 257,15 (M+H)+ Preparación de 1,7: A una solución de bis (pinacolato ) diboro (1,14) (2,18 gr., 8,6 mmol, 1,2 equiv.) en N, N-dimetilformamida (10 mL) a 0° C, se agregó acetato de potasio (2,3 gr., 23,4 mmol, 3, 0 equiv. ) , un complejo de cloruro de 1,1' — bis (difenilfosfino) ferroceno paladio (II) con diclorometano (171 mg, 0,23 mmol, 0,03 equiv.) . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C, punto en el cual, se agregó, en forma de gotas, una solución de 1,13 (2,0 gr., 7,8 mmol, 1,0 equiv.) en N,N -dimetilformamida (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante otras 10 horas. Se agregó etil acetato (75 mL) y agua (50 mL) y se separaron las dos fases. La fase orgánica se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener un aceite marrón oscuro que se solidificó en forma de agujas. Se trituró el producto crudo con hexano. El sólido resultante se recogió por filtración. Rendimiento: 52 % lU NMR (400MHz, CDC13) 8,92 (d, ÍH), 8,14 (dd, ÍH) , 7,53 (d, ÍH), 3,55 (c, 2H) , 3,32 (c, 2H) , 1,36 (s, 12H) , 1,27 (t, 3H), 1,12 (t, 3H) Preparación de 1,8b: A una solución de 1,5a (1,48 gr., 3,29 mmol, 1,0 equiv.) en dimetoxietano (DME) (20 mL) bajo nitrógeno se agregó secuencialmente una solución acuosa 2M de carbonato de sodio (4,94 mL, 9,87 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio (0,42 gr., 9,87 mmol, 3,0 equiv.), paladio (70 mg, 10 % en peso (base en seco) sobre carbono activado, 0,033 mmol, 0,01 equiv.), y 1,7 (1,0 gr., 3,29 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas. Se agregó diclorometano para diluir la mezcla de reacción y se filtró paladio (0) sobre carbono en una almohadilla de Celite. Se lavó el filtrado con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad en aumento de hexano/acetato de etilo) . Rendimiento: 76 % ?U NMR (400MHz, CDC13) 8,56 (dd, ÍH), 7,75 (dd, ÍH), 7,64 (dd, ÍH) , 7,22 ( , ÍH) , 6,99-6,85 (m, 3H) , 5,62 (s, ÍH), 3,88 (m, 2H) , 3,59 (c, 2H) , 3,45 (c, 2H) , 3,34 (m, 2H) , 2,06 (m, 2H), 1,69 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,29 (t, 3H) , 1,20 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z =* 478,0 (M+H) + Preparación de ÍN: A una solución fría (0 °C) de 1,8b (2 gr., 4,18 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano anhidro (20 mL) se agregó lentamente una solución 4,0M de cloruro de hidrógeno en dioxano (5,2 mL, 20,8 mmol, 5,0 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas y luego se concentró presión reducida. Los sólidos espumosos resultantes se remojaron en dietil éter para obtener polvos finos que se recogieron mediante filtración y se lavaron secuencialmente con acetato de etilo y dietil éter. Rendimiento: 95 % XH NMR (400MHz, DMSO d6 ) 8 , 99 ( m, 2H ) , 8,60 (d, ÍH) , 7,90 (dd, ÍH) , 7,61 (d, ÍH) , 7,29 (m, ÍH) , 7,06 (d, ÍH) , 6,98 (m, 2H) , 6,09 (s, ÍH) , 3,47 (c, 2H) , 3,35-3,13 (m, 6H) , 2,06 (m, 4H), 1,17 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 378,4 (M+H)+ Análisis elemental: C23H27N3O2, 2HC1, 0,5H2O Teórico: % C 60,13; % H 6,58; % N 9, 15 Hallado: % C 60,34; % H 6,60; % N 9,10 EJEMPLO 10 Se obtuvo 10 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍN, con la siguiente excepción: Paso 1,1: 1,1a fue reemplazado por l,ld, XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,96 (m, ÍH), 8,62 (d, ÍH), 7,92 (dd, ÍH) , 7,61 (d, ÍH) , 7,12 (m, 2H) , 6,78 (dd, ÍH) , 6,20 (s, ÍH) , 3,47 (c, 2H) , 3,30 (c, 2H) , 3,24 (m, 4H) , 2,05 (m, 4H) , 1,17 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 396,3 (M+H) Análisis elemental: C23H26F 3O2, 1,05HC1, 1H20 Teórico: % C 61,15; % H 6,48; % N 9,30; % Cl 8,24 Hallado: % C 61,11; % H 6,44; % N 9,18; % Cl 8,28 EJEMPLO ÍP Se obtuvo ÍP de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍN, con la siguiente excepción: Paso 1,1: 1,1a fue reemplazado por l,le, NMR (400MHz, DMSO d6) 8,93 (m amplio, ÍH) , 8,60 (d, ÍH), 7,89 (dd, ÍH) , 7,61 (d, ÍH) , 7,09 (dd, ÍH) , 6,96 (d, ÍH) , 6,77 (s, ÍH), 6,07 (s, ÍH) , 3,47 (c, 2H) , 3,30 (c, 2H) , 2,21 (m amplio, 4H) , 2,18 (s, 3H) , 2,04 (m amplio, 4H) , 1,17 (t, 3H), 1,11 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 392,3 (M+H)+ Análisis elemental: C24H29N3O2 2HC1 Teórico: % C 62,07; % H 6,73; % N 9,05; % Cl 15,27 Hallado: % C 61,81; % H 6,69; % N 8,95; % Cl 15,42 EJEMPLO 1Q Se obtuvo 1Q de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍN, con las siguientes excepciones: Paso 1, 1: 1, 1a fue reemplazado por l, lf y se utilizó el Método ÍA. H NMR (400MHz, DMSO d6) 9,20 (m, 2H) , 8,38 (m, ÍH), 7,69 (m, ÍH) , 7,48 (m, ÍH) , 7,28 (m, ÍH) , 6,75 (m, ÍH) , 6,69 (m, ÍH), 5,99 (s, ÍH) , 3,40 (m, 5H) , 3,26 (m, 6H) , 2,08 (m, 4H), 1,20 (m, 3H) , 1,10 (m, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 408,3 (M+H)+ Análisis elemental: C24H29N3O3, 1HC1, 0,25H2O Teórico: % C 64,28; % H 6,85; % N 9,37; % Cl 7,91 Hallado: % C 64,07; % H 6,84; % N 9,23; % Cl 8,18 EJEMPLO IR Se obtuvo IR de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍN, con la siguiente excepción: Paso 1,1: 1,1a fue reemplazado por l,lh. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,06 (s amplio, 0,5H), 8,90 (s amplio, 0,5H), 8,65 (d, ÍH) , 8,33 (d, ÍH) , 7,95 (dd, ÍH) , 7,91 (m, ÍH), 7,64 (d, ÍH) , 7,59 (m, 2H) , 7,53 (d, ÍH) , 7,14 (d, 1H), 6,11 (s, ÍH) , 3,48 (c, 2H) , 3,32 (m amplio, 6H) , 2,26 (d, 2H), 2,10 (m, 2H) , 1,18 (t, 3H) , 1,12 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 428,3 (M+H)+ Análisis elemental: C27H29N3O2, 1,8HC1, 1H20 Teórico: % C 63,44; % H 6,47; % N 8,22; % Cl 12,48 Hallado: % C 63,36; % H 6,22; % N 8,14; % Cl 12,87 EJEMPLO ÍS Se obtuvo ÍS de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍN, con la siguiente excepción: Paso 1,1: 1,1a fue reemplazado por l,lj, XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,89 (m amplio, 2H) , 8,59 (d, ÍH), 7,88 (dd, ÍH) , 7,61 (d, ÍH) , 6,89 (s, ÍH) , 6,73 (s, ÍH) , 5, 99 (s, ÍH) , 3, 47 (c, 2H) , 3,30 (c, 2H) , 3,20 (m amplio, 4H) , 2,20 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H) , 2,06 (m, 2H) , 1,97 (m, 2H), 1,17 (t, 3H), 1,11 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 406,3 (M+H)+ Análisis elemental: C25H31N3O2, 2HC1, 2H20 Teórico: % C 58,36; % H, 7,25; % N 8,17 % Cl 13,78 Hallado: % C 58,45; % H 7,16; % N 8,16; % Cl 13,68 EJEMPLO ÍT Se obtuvo ÍT de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍN, con la siguiente excepción: Paso 1,1: 1,1a fue reemplazado por 1,11.
XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,02 (m amplio, ÍH) , 8,56 (d, ÍH), 7,87 (dd, ÍH) , 7,61 (d, ÍH) , 6,98 (s, ÍH) , 6,59 (s, ÍH) , 6,01 (s, ÍH) , 3,47 (c, 2H) , 3,30 (c, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 3,14 (s amplio, 2H) , 2,24 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 2,09 (m, 2H), 2,02 (m, 2H) , 1,17 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 406.4 (M+H)+ Análisis elemental: C25H31 3O2, 1.9HC1, 0.5H2O Teórico: % C 62,06; % H 7,06; % N 8,69; % Cl 13,92 Hallado: % C 61,90; % H 7,03; % N 8,45; % Cl 13,85 EJEMPLO ÍU Preparación de ÍU: Una solución de ÍG (1,00 gr., 2,46 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (12 mL) se agregó en forma de gotas a una solución fría (-78°C) de tribromuro de boro, 1,0M, en diclorometano anhidro (13,53 mL, 13,53 mmol, 5,5 equiv.). La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó agitando durante una hora adicional. Se agregó agua (1,2 mL) en forma de gotas a la mezcla de reacción enfriada (0°C) y luego se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio (3,7 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla hasta que la solución se resultó básica al probarla con un papel indicador de pH. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera. Se pegó un residuo gomoso en las paredes del embudo separador. Se disolvió en metanol y combinó con los extractos de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad en aumento de diclorometano / metanol) . Rendimiento: 79 % ?U NMR (400MHz, DMSO d6) 9,66 (m, ÍH), 7,37 (m, 4H) , 6,77 (m, ÍH) , 6,32 (m, 2H) , 5,62 (s, ÍH) , 3,32 (m, 5H) , 2,89 (m, 2H) , 2,76 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1,11 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 393,2 (M+H)+ Análisis elemental: C24H28N2O3, 0,5H2O Teórico: % C 71,80; % H 7,28; % N 6, 98 Hallado: % C 71,79; % H 7,13; % N 6, 94 EJEMPLO 2A Preparación de 2.2: Se agregó pirrolidina (104 mL, 1,256 mol, 2, 0 equiv.) a temperatura ambiente a 1,2 (125,2 gr., 0,628 mol, 1,0 equiv.) y 2,1 (95,6 gr., 0,628 mol, 1,0 equiv.) . Se agitó la solución a 70°C durante 30 min y luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. Luego se concentró la mezcla bajo presión reducida y se agregó acetato de etilo (800 mL) . Se lavó la mezcla orgánica con una solución ÍN acuosa de ácido clorhídrico, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se agregó dietil (500 mL) a los orgánicos y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con hexano y se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 75 % XH NMR (400MHz, CDC13) 7,31 (d, ÍH) , 7,08 (m, ÍH) , 6,87 (d, ÍH) , 6,06 (s, ÍH) , 3,86 (br s, 2H) , 3,19 (br s, 2H) , 2,69 (s, 2H), 2,02 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) Análisis Espectral de Masa m/z = 332,4 (M-H)" Preparación de 2.4: A una solución de 2.3 (2,17 gr., 14.4 mmol, 1,2 equiv.) e imidazol (2,04 gr., 30,03 mmol, 2.5 equiv.) en dimetilformamida (20 mL) a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, se agregó en forma de gotas una solución de 2.2 (4 gr., 12,01 mmol, 1,0 equiv.) en dimetilformamida (15 mL) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo. Se lavaron los orgánicos con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se lavaron los orgánicos con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se trituró el producto crudo con metanol y luego se aisló usando filtración por vacío y se utilizó sin otra purificación. Rendimiento: 76 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 7,10 (m, 2H) , 6,99 (d, ÍH) , 3,70 (m, 2H), 3,11 (s amplio, 2H) , 2,81 (S, 2H) , 1,84 (m, 2H), 1,60 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H), 0,94 (s, 9H) , 0,17 (s, 6H) Preparación de 2.5: A una solución de 2.4 (4 gr . , 8,94 mmol, 1,0 e qu i v . ) e n t e t rah i dro f u rano ( 20 mL ) a -78°C bajo nitrógeno se agregó, en forma de gotas, una solución 1.0 M de bi s ( t rime ti ls ilil ) amida de litio en tetrahidrofurano (6,2 mL, 10,72 mmol, 1,2 equiv.) . La mezcla se agitó durante 1 hora a -78 °C. Se agregó en forma de gotas una solución de 1,4 (3,83 gr., 10,72 mmol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (20 mL) . Se agitó la mezcla y se dejó entibiar lentamente a temperatura ambiente. Se concentró la reacción bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 90,5 % XH NMR (400MHz, CDC13) 6,76 (m, 3H) , 5,56 (s, ÍH) , 3,85 (br s, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,97 (s, 9H) , 0,18 (s, 6H) Preparación de 2.6a: A una solución de 2.5 (4,47 gr., 7,71 mmol, 1,0 equiv, ) en dimetoxietano (35 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (11,6 mL, 23,13 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio (0,98 gr., 23,13 mmol, 3,0 equiv.), 1,6 (1,87 gr., 8,48 mmol, 1,1 equiv.) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0) (0,18 gr., 0,15 mmol, 0,02 equiv.). Se hizo reflujar la mezcla durante 4 horas bajo nitrógeno. Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se volvió a lavar con una solución acuosa 2N con hidróxido de sodio, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se trituró el producto crudo con hexanos y se utilizó sin otra purificación. Rendimiento: 84 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 7,39 (m, 4H) , 6,87 (d, ÍH) , 6,69 (m, ÍH) , 6,37 (d, ÍH) , 5,89 (s, ÍH) , 3,71 (m, 2H) , 3,45 (s amplio, 2H) , 3,23 (m, 4H) , 1,85 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H), 1,41 (s, 9H) ; 1,10 (m, 6H) , 0,87 (s, 9H) , 0,08 (s, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 607,0 (M+H)+ Preparación de 2.7a: A una solución de 2.6a (0,50 gr . , 0,82 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (10 mL ) se agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio ÍN (2,5 mL, 2,47 mmol, 3,0 equiv.) en tetrahidrofurano a 0°C . La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, una solución ÍN de ácido clorhídrico y salmuera. Luego se secó la solución sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. Se trituró el producto crudo con una mezcla de dietil éter/hexanos (3:7) y se utilizó sin otra purificación. Rendimiento: 74 % 'H NMR (400MHz, CDC13) 7,34 (s, 4H) , 6,80 (d, ÍH) , 6,67 (m, ÍH), 6,49 (d, ÍH) , 5,87 (s, ÍH) , 5,57 (s, ÍH) , 3,84 (s amplio, 2H) , 3,56 (s amplio, 2H), 3,30 (s amplio, 4H) , 2,00 (m, 2H), 1,64 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1,20 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 493,0 (M+H)+ Preparación de 2A: Una solución 2, 0M de ácido clorhídrico en dietil éter (1,7 mL, 3,35 mmol, 5,5 equiv, ) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 2,7a (0,30 gr., 0,61 mmol, 1,0 equiv,) en diclorometano anhidro (5 mL) .
La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 10 horas adicionales. Se agregó dietil éter (100 mL) a la solución. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con dietil éter. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de diclorometano / metanol) . Rendimiento: 50 % H NMR (400MHz, DMSO d6) 9,03 (m, 2H) , 7,42 (s, 4H), 6,85 (d, ÍH) , 6,64 (m, ÍH) , 6,42 (d, ÍH) , 5,91 (s, ÍH) , 3,49 (m, 4H) , 3,21 (m, 5H) , 2,08 (m, 2H) , 1,96 (m, 2H) , 1,13 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 393.3 (M+H)+ Análisis elemental: C24H28N2O2, 1HC1, 1H20 Teórico: % C 64,49; % H 6,99; % N 6,27 Hallado: % C 64,59; % H 6,67; % N 6,26 EJEMPLO 2B Se obtuvo 2B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 2A, con la siguiente excepción: Paso 2.4: 1.6 fue reemplazado por 1.7. H NMR (400MHz, DMSO d6) 8,94 (m amplio, 2H) , 8,59 (s, ÍH) , 7,90 (dd, ÍH), 7,62 (d, ÍH) , 6,88 (d, ÍH) , 6,67 (dd, ÍH), 6,38 (d, ÍH), 6,06 (s, ÍH) , 3,47 (c, 2H) , 3,22 (m, 6H) , 2,07 (m, 2H), 1,97 (m, 2H) , 1,17 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 394 (M+H)+ Análisis elemental: C23H27N3°3 2HC1, l,25»2? Teórico: % C 56,50; % H 6,49; % N 8,59; % Cl 14,50 Hallado: % C 56,55; % H 6,46; % N 8,39; % Cl 14,49 EJEMPLO 2C Preparación de 2.9a Una mezcla de 2.7a (0,210gr., 0,00042 mol, 1,0 equiv.), bromuro de ciclopropilmetilo (2.8a) (0,12 mL, 0,0012 mol, 2,95 equiv,) y carbonato de potasio (0,350gr., 0,0025 mol, 6,0 equiv,) en N, N-dimeti l formamida (5mL) se agitó durante 48 horas a 80 °C . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) .
Rendimiento: 96 % Análisis Espectral de Masa m/z = 547,12 (M+H)+ Preparación de 2C A una solución enfriada (0°C) de 2.9a (0,200gr., 0,00036 mol, 1,0 equiv, ) en diclorometano anhidro (10 mL) , se agregó en forma de gotas, una solución 2,0 M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (1,8 mL, 0,0036 mol, 10, 0 equiv. ) . La mezcla se entibió lentamente hasta la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 12 horas a la misma temperatura. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Luego se agregó dietil éter a la mezcla, que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con dietil éter y se secó al vacío. Rendimiento: 63 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,85 (m, ÍH) , 7,40 (s, 4H), 6,97 (d, ÍH), 6,80 (m, ÍH) , 6,45 (d, ÍH) , 5,95 (s, ÍH) , 3,65 (d, 2H), 3,10-3,50 (m, 8H) , 2,00 (m, 4H) , 1,10 (m, 7H) , 0,50 (m, 2H), 0,20 (m, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 447,1 (M+H)+ EJEMPLO 2D Se obtuvo 2D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 2C, con la siguiente excepción: Paso 2.7: 2.8a fue reemplazado por 2.8b (método 2A) . XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,00 (s, ÍH) , 7,45 (s, 4H) , 7,00 (m, ÍH) , 6,80 (m, ÍH) , 6,45 (m, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 4,55 (m, ÍH), 3,10-3,55 (m, 8H) , 2,00 (m, 4H) , 1,80 (m, 2H) , 1,60 (m, 4H), 1,50 (m, 2H) , 1,10 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 461,1 (M+H)+ EJEMPLO 2E Preparación de 2.7b: Se obtuvo el intermediario 2.7b de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 2.7a (Ver 2A) , excepto en que 1.6 fue reemplazado por 1.7 en el Paso 2.4.
Preparación de 2.9b: A una solución de 2.7b (1,0 gr., 2,03 mmol, 1,0 equiv,), 2,8e (0,29 gr., 4,06 mmol, 2,0 equiv,), trifenilfosfina (1,06 gr., 4,06 mmol, 2,0 equiv,) y trietilamina (0,82 gr., 8,12 mmo 1, 4,0 equiv, ) en tetrahidrofurano (50 mL) a 0°C, se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (0,82 gr . , 4,06 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas a la misma temperatura. Se agregó cloruro de metileno y la mezcla cruda se lavó con agua, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 45 % H NMR (400MHz, CDC13) 8,56 (s, 1H), 7,76 (dd, ÍH) , 7,64 (d, ÍH) , 6,89 (d, ÍH) , 6,78 (m, ÍH) , 6,50 (d, ÍH) , 5,65 (s, ÍH), 3,86 (m amplio, 2H) , 3,62 (m, 4H), 3,45 (c, 2H) , 3,32 (m amplio, 2H), 2,05 (m amplio, 2H), 1,67 (m amplio, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,30 (m, 4H) , 1,21 (t, 3H), 0,60 (m, 2H) , 0,30 (m, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 548,4 (M+H)+ Preparación de 2E: A una solución de 2.9b (0,50gr., 0,913 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (3 mL) se agregó lentamente una solución 1,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter en exceso. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. Esta mezcla (0,41 gr.) se purificó mediante HPLC usando una columna 20xl50mm XTerra Fase inversa-HPLC (eluyente: 95:5 A:B a 1:99 A:B donde A es amoníaco al 0,1 % en agua Milli-Q y B es acetonitrilo) . Después de la purificación por HPLC, se obtuvo el producto puro (0,10 gr., 0,22 mmol, 1,0 equiv.) como una amina libre que se disolvió en metanol (10 L) a 0°C bajo nitrógeno y se trató con una solución 1 , 0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (0,47 mL, 0,47 mmol, 2,1 equiv.) . La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se secó al vacío. Rendimiento: 26 % ^ NMR (400MHz, CDC13) 9,75 (s amplio, ÍH) , 9,33 (s amplio, ÍH) , 9,18 (s, ÍH) , 8,45 (d amplio, ÍH) , 7,96 (d amplio, ÍH) , 6,94 (d, ÍH) , 6,80 (m, ÍH) , 6,42 (m amplio, 2H) , 3,66 (m amplio, 4H) , 3,46 (m amplio, 6H) , 2,30 (m amplio, 4H) , 1,35 (t, 3H), 1,22 (m amplio, 4H) , 0,62 (m, 2H) , 0,31 (m, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 448,3 (M+H)+ Análisis elemental: C27H33N3O3, 1,75HC1, 1,5H20 Teórico: % C 60,23; % H 7,07; % N 7,80; % Cl 11,52 Hallado: % C 60,50; % H 6,99; % N 7,77; % Cl 11,38 EJEMPLO 2F Se obtuvo 2F de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 2E, con la siguiente excepción: Paso 2.7: 2.8e fue reemplazado por 2.8d. U NMR (400MHz, DMSO d6 ) 9,10 (s amplio, 2H) , 8,62 (d, ÍH) , 7,93 (dd, ÍH) , 7,61 (d, 1H) , 7,03 (d, ÍH) , 6,89 (dd, ÍH), 6,47 (d, ÍH), 6,13 (s, ÍH) , 3,64 (s, 3H) , 3,47 (c, 2H) , 3,24 (m, 6H), 2,05 (m amplio, 4H) , 1,17 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 408,3 (M+H)+ Análisis elemental: C24H29N3O3, 1,25 HCl, 1,25 H2O Teórico: % C 60,61; % H 6,94; % N 8,84 % Cl 9,32 Hallado: % C 60,69; % H 6,87; % N 8,66; % Cl 9,35 Nota: también se obtuvo 2F de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 2C con las siguientes excepciones : Paso 2.7: 2.8a fue reemplazado por 2.8c y se utilizó el método 2C (reacción de alquilación llevada a cabo en acetona en lugar de N, N-dimetilformamida) .
EJEMPLO 3A Preparación de 3.1a: A una solución enfriada (0°C) de 2.7a (2, 5gr., 0,0050 mol, 1,0 equiv.) en diclorometano anhidro (100 mL) , se agregó N-trifeniltrif luorometano sulfonimida (1.4) (2 gr., 0, 0055 mol, 1, 1 equiv. ) seguido por el agregado de trietilamina (0,85 mL, 0,060 mol, 1,2 equiv.) . La mezcla se dejó entibiar lentamente a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 12 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, 1? ?aOH acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 78 % Análisis Espectral de Masa m/z = 666.06 (M+H+CH3CN)+ Preparación de 3.2a: A una mezcla agitada de 3.1a (2,5 gr., 0,040 mol, 1, 0 equiv. ) en una mezcla de metanol (30 mL ) y dimetiisulfóxido (40 mL) se agregó trietilamina (1,23 mL, 0,088 mol, 2,2 equiv,) . Se hizo burbujear monóxido de carbono a través de la mezcla durante 5 minutos. Se agregó acetato de paladio (II) a la mezcla (0,090 gr., 0,00040 mol, 0,1 equiv,) seguido por 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno (0,443 gr., 0,00080 mol, 0,2 equiv.) . Se hizo burbujear gas de monóxido de carbono a través de la mezcla durante 15 minutos y luego se agitó la mezcla bajo una atmósfera de monóxido de carbono y se calentó a 65 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio un aceite oscuro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 75 % Análisis Espectral de Masa m/z = 576.08 (M+H+CH3CN)+ Preparación de 3A: A una solución enfriada (0°C) de 3.2a (0,140gr., 0,0026 mol, 1,0 equiv.) en diclorometano anhidro (10 mL) se agregó, en forma de gotas, una solución 2, 0 M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (2,6 mL, 0,0026 mol, 10,0 equiv.) . La mezcla se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 12 horas a la misma temperatura. Se agregó 1,0 mL adicional de una solución 2,0 M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter a la mezcla de reacción, que se dejó a.gitar durante 12 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Luego se agregó dietil éter a la mezcla, que se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con dietil éter y se secó al vacío. Rendimiento: 53 % ?H NMR (400MHz, DMSO d6) 9,08 (m, 2H) , 7,90 (d, ÍH), 7,60 (s, ÍH), 7,40 (s, 4H) , 7,15 (d, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 3,70 (s, 3H) , 3,10-3,50 (m, 8H) , 2,1 (m, 4H) , 1,10 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 435,0 (M+H)+ EJEMPLO 3B Preparación de 3.3a: A una solución enfriada (0°C) de 3.2a (l, 41gr., 0, 0026 mol, 1,0 equiv. ) en tetrahidrofurano (20 mL) , se agregó una solución de hidrógeno de litio monohidratado (0,332gr., 0,0079 mol, 3,0 equiv.) en agua (3mL) . Luego se agregó metanol (6mL) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó a la mezcla de reacción una solución de hidróxido de litio monohidratado (0,165gr., 0,0058 mol, 1,5 equiv.) en agua (3mL) que se agitó durante 12 horas adicionales a temperatura' ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. La evaporación del filtrado dio un sólido que se trituró en hexano. El precipitado se recogió mediante filtración. Rendimiento: 85 % Análisis Espectral de Masa m/z = 562 , 08 (M+H+CH3CN)+ Preparación de 3B: A una solución enfriada (0°C) de 3.3a (0,200gr., 0,00038 mol, 1,0 equiv.) en diclorometano anhidro (10 mL) se agregó en forma de gotas, una solución 2, 0 M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (1,9 mL, 0,0038 mol, 10 equiv.) . La mezcla se entibió lentamente hasta la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. El producto deseado se precipitó de la mezcla de reacción. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con dietil éter y se secó al vacío. Rendimiento: 60 % XU NMR (400MHz, DMSO d6) 9,10 (m, 1,5H), 7,85 (d, ÍH), 7,60 (s, ÍH), 7,40 (s, 4H) , 7,10 (d, 1H) , 6,00 (s, ÍH) , 3,10-3,55 (m, 8H) , 2,10 (m, 4H) , 1,10 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 421,0 (M+H)+ EJEMPLO 3C Se obtuvo 3C de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3B, con la siguiente excepción: Paso 3.1: 2.7a (X=H) fue reemplazado por 2.7b (X=N) . XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,02 (m amplio, 2H) , 8,64 (d, ÍH), 7,94 (dd, ÍH) , 7,87 (dd, ÍH) , 7,66 (d, ÍH) , 7,52 (d, ÍH) , 7, 16 (d, ÍH) , 6, 19 (s, ÍH) , 3,48 (c, 2H) , 3,25 (m amplio, 6H), 2,10 (m amplio, 4H) , 1,18 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 422,2 (M+H)+ EJEMPLO 3D Se obtuvo 3D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con la siguiente excepción: Paso 3.5: 3.4b fue reemplazado por 3.4a. ? NMR (400MHz, DMSO d6) 9,33 (m, 2H) , 7,83 (m, 2H), 7,54 (m, ÍH) , 7,42 (m, 4H) , 7,22 (m, ÍH) , 7,10 (m, ÍH) , 6,01 (s, ÍH) , 5,60 (m, 2H) , 3,42 (m, 2H) , 3,25 (m, 4H) , 2,11 (m, 4H) , 1,10 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 420,0 (M+H)+ Análisis elemental: C25H29N3O3, 1HC1, 3H20 Teórico: % C 58,87; % H 7,11; % N 8,24 Hallado: % C 58,85; % H 6,74; % N 8,03 EJEMPLO 3E Preparación de 3.5a: Se agregó tetrafluoroborato de O-Benzotriazol-1-il- N, N, N' ,N'-tetrametiluronio (TBTU) (244,2 mgr., 0,76 mmol, 1,1 equiv.) a una solución enfriada (0°C) de 3.3a (360,0 mgr., 0,69 mmol, 1,0 equiv.), 3.4b (256,8 mgr., 3,80 mmol, 5,5 equiv.), y N, N-diisopropiletilamina (1,06 mL, 6,08 mmol, 7,7 equiv.) en acetonitrilo (8 mL) . La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo (10 mL) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) al producto crudo y la mezcla se agitó durante 20 min. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) .
Rendimiento: 68 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,28 (m, ÍH) , 7,70 (m, ÍH) , 7,50 (m, ÍH) , 7,42 (m, 4H) , 7,04 (d, ÍH) , 5,94 (s, ÍH) , 3,72 (m, 2H), 3,45 (br s, 2H) , 3,25 (m, 4H) , 2,70 (d, 3H) , 1,89 (m, 2H), 1,74 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 1,12 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 534,3 (M+H)+ Preparación de 3E: Una solución 2. OM de ácido clorhídrico en dietil éter (1,30 mL, 2,57 mmol, 5,5 equiv,) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 3,5a (0,25 gr., 0,47 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano anhidro (5 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 10 horas adicionales. Se agregó dietil éter (100 mL) a la solución. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con dietil éter. Rendimiento: 99 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,14 (m, 2H) , 8,34 (m, ÍH) , 7,77 (d, ÍH) , 7,54 (s, ÍH) , 7,44 (s, 4H) , 7,12 (d, ÍH) , 6,01 (s, ÍH), 3,63 (s amplio, 2H) , 3,45 (s amplio, 2H) , 3,24 (m, 4H) , 2,69 (d, 3H) , 2,09 (m, 4H) , 1,11 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 434,3 (M+H)+ Análisis elemental: C26H31N3O3, 1HC1, 1,25H20 Teórico: % C 63,40; % H 7,06; % N 8,53 Hallado: % C 63,13; % H 6,94; % N 8,39 EJEMPLO 3F Se obtuvo 3F de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con la siguiente excepción: Paso 3.5: 3.4b fue reemplazado por 3.4c. XH NMR (400MHz, DMSO d6) .9,20 (m, 2H), 8,37 (m, ÍH), 7,79 (m, ÍH) , 7,55 (m, ÍH) , 7,44 (m, 4H) , 7,10 (m, ÍH) , 6,01 (s, ÍH) , 3,61 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,22 (m, 6H) , 2,10 (m, 4H), 1,10 (m, 9H) Análisis Espectral de Masa m/z = 448,4 (M+H)+ Análisis elemental: Teórico: % C 64,59; % H 7,23; % N 8,37 Hallado: % C 64.70; % H 7.16; % N 8.30 EJEMPLO 3G Se obtuvo 3G de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con la siguiente excepción: Paso 3.5: 3.4b fue reemplazado por 3.4d. ?ti NMR (400MHz, DMSO d6) 9,16 (m, 2H) , 8,36 (m, ÍH), 7,78 (m, ÍH) , 7,55 (m, ÍH) , 7,44 (m, 4H) , 7,10 (m, ÍH) , 6,00 (s, ÍH), 3,44 (m, 2H) , 3,20 (m, 8H) , 2,10 (m, 4H) , 1,45 (m, 2H) , 1,12 (m, 6H) , 0,80 (m, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 462,4 (M+H)+ Análisis elemental: C28H35N3O3, 1HC1, 1,5H20 Teórico: % C 64,05; % H 7,49; % N 8,00 Hallado: % C 63,76; % H 7,41; % N 7,76 EJEMPLO 3H Se obtuvo 3H de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con la siguiente excepción: Paso 3.5: 3.4b fue reemplazado por 3.4e. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,23 (m, 2H) , 8,36 (m, ÍH) , 7,79 (m, ÍH) , 7,55 (m, ÍH) , 7,45 (m, 4H) , 7,12 (m, ÍH) , 6,01 (s, ÍH), 3,45 (m, 2H) , 3,24 (m, 6H) , 3,01 (m, 2H) , 2,06 (m, 4H) , 1,76 (m, 1H) , 1,11 (m, 6H) , 0,81 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 476,5 (M+H)+ Análisis elemental: C29H37N3O3. 1HC1, 1,5H20 Teórico: % C 64,61; % H 7,67; % N 7,79 Hallado: % C 64,94; % H 7,39; % N 7,77 EJEMPLO 31 Se obtuvo 31 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con la siguiente excepción: Paso 3.5: 3.4b fue reemplazado por 3.4f. ?U NMR (400MHz, DMSO d6) . 9.14 (s amplio, 2H) , 8.23 (m, ÍH) , 7.80 (m, ÍH) , 7.54 (m, ÍH) , 7.44 (m, 4H) , 7.11 (m, ÍH) , 6.02 (s, ÍH) , 3.45 (m, 2H) , 3.23 (m, 6H) , 3.01 (m, 2H) , 2.10 (m, 4H), 1.12 (m, 6H) , 0.83 (m, 9H) Análisis Espectral de Masa m/z = 490.6 (M+H)+ Análisis elemental: C3?H39N303, 1HC1, 0.75H2O Teórico: % C 66,77; % H 7,75; % N 7,79 Hallado: % C 66,63; % H 7,64; % N 7,77 EJEMPLO 3J Se obtuvo 3J de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con la siguiente excepción: Paso 3.5: 3.4b fue reemplazado por 3.4g. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,21 (m, 2H) , 8, 45 (m, ÍH) , 7,80 (m, ÍH) , 7,54 (m, ÍH) , 7,44 (m, 4H) , 7,11 (m, ÍH) , 6,01 (s, ÍH), 3,45 (m, 2H) , 3,24 (m, 6H) , 3,09 (m, 2H) , 2,11 (m, 4H), 1,12 (m, 6H) , 0,96 (m, ÍH) , 0,36 (m, 2H) , 0,16 (m, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 474,4 (M+H)+ Análisis elemental: C29H35N3O3, 1HC1, l,75H2? Teórico: % C 64,31; % H 7,35; % N 7,76 Hallado: % C 64,69; % H 7,17; % N 7, 66 EJEMPLO 3K Se obtuvo 3K de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con la siguiente excepción: Paso 3.5: 3.4b fue reemplazado por 3.4h. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,36 (m, 2H), 8,13 (m, ÍH) , 7,82 (m, ÍH) , 7,54 (m, ÍH) , 7,44 (m, 4H) , 7,11 (m, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 4,01 (m, ÍH) , 3,45 (m, 2H) , 3,22 (m, 6H) , 2,10 (m, 4H) , 1,15 (m, 12H) Análisis Espectral de Masa m/z = 462,5 (M+H)+ Análisis elemental: C28H35N3O3, 1HC1, 2,25H2? Teórico: % C 62,44; % H 7,58; % N 7,80 Hallado: % C 62,42; % H 7,58; % N 8,08 EJEMPLO 3L Se obtuvo 3L de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con la siguiente excepción: Paso 3.5: 3.4b fue reemplazado por 3.4i. ?U NMR (400MHz, DMSO d6) 9,20 ( , 2H), 8,34 (m, ÍH) , 7,78 (m, ÍH) , 7,54 (m, ÍH) , 7,44 (m, 4H) , 7,11 (m, ÍH) , 6,00 (s, ÍH), 3,45 (m, 2H) , 3,20 (m, 8H) , 2,08 (m, 4H) , 1,45 (m, 2H), 1,25 (m, 4H) , 1,11 (m, 6H) , 0,84 (m, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 490,5 (M+H)+ Análisis elemental: C30H39N3O3, 1HC1, 1,5H20 Teórico: % C 65,14; % H 7,84; % N 7,60 Hallado: % C 65,38; % H 7,60; % N 7,64 EJEMPLO 3M Se obtuvo 3M de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con la siguiente excepción: Paso 3.5: 3.4b fue reemplazado por 3.4j. ?ñ NMR (400MHz, DMSO d6) 9, 11 (m, 2H) , 7, 41 (m, 4H) , 7,30 (m, ÍH) , 7,09 (m, ÍH) , 6,99 (m, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 3,45 (m, 2H) , 3,20 ( , 6H) , 2,91 (m, 6H) , 2,10 (m, 4H) , 1,12 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 448,4 (M+H)+ Análisis elemental: C27H33N303, 1HC1, 1,25H20 Teórico: % C 64,02; % H 7,26; % N 8,30 Hallado: % C 64,03; % H 7,21; % N 8,23 EJEMPLO 3N Se obtuvo 3N de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con la siguiente excepción: Paso 3.5: 3.4b fue reemplazado por 3.4k. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,21 (m, 2H) , 7,44 (m, 5H) , 7,09 (m, 2H) , 5,99 (s, ÍH) , 3,41 (m, 2H) , 3,36 (m, 4H) , 3,21 (m, 6H) , 2,10 (m, 4H) , 1,78 (m, 4H) , 1,10 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 474,5 (M+H)+ Análisis elemental: C29H35N3°3> 1HC1, 1,25H20 Teórico: % C 65,40; % H 7,29; % N 7,89 Hallado: % C 65,48; % H 7,08; % N 7,90 EJEMPLO 30 Se obtuvo 30 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con la siguiente excepción: Paso 3.5: 3.4b fue reemplazado por 3.41. ?U NMR (400MHz, DMSO d6) ..9,03 (s amplio, 2H), 7.44 (m, 5H), 7,13 (m, 2H) , 6,01 (s, 1H) , 4,96 (m, ÍH) , 4,24 (m, ÍH) , 3,44 (m, 6H) , 3,22 (m, 6H) , 2,09 (m, 4H) , 1,86 (m, ÍH), 1,75 (m, ÍH) , 1,12 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 490,3 (M+H)+ EJEMPLO 3P Se obtuvo 3P de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con la siguiente excepción: Paso 3.5: 3.4b fue reemplazado por 3.4m. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,25 (m, 2H) , 7,44 (m, 5H) , 7,10 (m, 2H) , 6,00 (s, ÍH) , 4,93 (m, ÍH) , 4,24 (m, ÍH) , 3.45 (m, 6H) , 3,21 (m, 6H) , 2,11 (m, 4H) , 1,88 (m, ÍH) , 1,76 (m, ÍH) , 1,11 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 490,5 (M+H)+ Análisis elemental: C29H35N3O4, 1HC1, l,5H2? Teórico: % C 62,98; % H 7,11; % N 7,60 Hallado: % C 62,79; % H 6,98; % N 7,58 EJEMPLO 3Q Se obtuvo 3Q de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con la siguiente excepción: Paso 3.5: 3.4b fue reemplazado por 3.4n. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,25 (m, 2H) , 7,40 (m, 5H) , 7,09 (m, ÍH) , 6,99 (m, ÍH) , 6,01 (s, ÍH) , 4,10 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,25 (m, 6H) , 2,11 (m, 6H) , 2,51 (m, 2H) , 1,19 (m, 9H) , 0,80 (m, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 502,5 (M+H)+ Análisis elemental: C31H39N3O3, 1HC1, 2H20 Teórico: % C 64,85; % H 7,72; % N 7,32 Hallado: % C 64,54; % H 7,37; % N 7,35 EJEMPLO 3R Se obtuvo 3R de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con la siguiente excepción: Paso 3.5: 3.4b fue reemplazado por 1.12. 1U NMR (400MHz, DMSO d6) 9,21 (m, 2H) , 7,41 (m, 4H), 7,29 (m, ÍH) , 7,08 (m, ÍH) , 6,89 (m, ÍH) , 5,98 (s, ÍH) , 3,41 (m, 2H), 3,22 (m, 10H) , 2,10 (m, 4H) , 1,02 (m, 12H) Análisis Espectral de Masa m/z = 476,5 (M+H)+ Análisis elemental: C29H37N3O3, 1HC1, l,25H2? Teórico: % C 65,15; % H 7,64; % N 7,86 Hallado: % C 64,85; % H 7,26; % N 7,79 EJEMPLO 3S Se obtuvo 3S de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con la siguiente excepción: Paso 3.5: 3.4b fue reemplazado por 3.4o. XH *MR (400MHz, DMSO d6) .8, 67 (m, ÍH) , 8,55 (m, ÍH) , 7,43 (m, 4H) , 7,22 (m, ÍH) , 7,09 (m, ÍH) , 6,82 (m, ÍH) , 6,01 (s, ÍH), 3,66 (m, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 3,23 (m, 6H) , 2,10 (m, 2H), 1,98 (m, 2H) , 1,16 (m, 18H) Análisis Espectral de Masa m/z = 504,4 (M+H)+ EJEMPLO 3T Se obtuvo 3T de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con la siguiente excepción: Paso 3.5: 3.4b fue reemplazado por 3.4p. U NMR (400MHz, DMSO d6) 9,00 (m, 1,3H), 7,45 (s, 4H), 7,32 (d, ÍH), 7,10 (d, ÍH) , 7,00 (s, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 4,10 (m, 4H), 3,35-3,60 (m, 8H) , 3,20 (m, 4H) , 2,10 (m, 4H) , 1,10 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 490,1 (M+H)+ EJEMPLO 3U Se obtuvo 3U de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con la siguiente excepción: Paso 3.5: 3.4b fue reemplazado por 3.4q.
XH NMR (400MHz, DMSO d6) . 9,23 (s amplio, 2H) , 7,44 (m, 4H) , 7,30 (m, ÍH) , 7,12 (m, ÍH) , 6,96 (m, ÍH) , 6,01 (s, ÍH), 3,40 (m, 6H), 3,22 (m, 6H) , 2,11 (m, 4H) , 1,56 ( , 2H) , 1,43 (m, 4H), 1,12 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 488,4 (M+H)+ Análisis elemental: C30H37N3O3, 1HC1, 1,75H20 Teórico: % C 64,85; % H 7,53; % N 7,56 Hallado: % C 64,99; % H 7,37; % N 7,46 EJEMPLO 3V Se obtuvo 3V de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con las siguientes excepciones: Paso 3.5: 3.3a (X=CH) fue reemplazado por 3.3b (X=N) . Paso 3.5: 3.4b fue reemplazado por 3.4a. XH NMR (400MHz, DMSO d6 ) 9,20 (m amplio, 2H) , 8,63 (d, ÍH), 7,92 (m, 2H) , 7,83 (dd, ÍH) , 7,64 (d, ÍH) , 7,53 (d, ÍH) , 7,25 (s amplio, ÍH) , 7,12 (d, ÍH) , 6,16 (s, ÍH) , 3,48 (c, 2H) , 3,31 (c, 2H) , 3,22 (m amplio, 4H) , 2,10 (m amplio, 4H), 1,18 (t, 3H), 1,12 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 421,3 (M+H)+ Análisis elemental: Teórico: % C 57,19; % H 6,48; % N 11,12; % Cl 11,25 Hallado: % C 57,14; % H 6,41; % N 10,98; % Cl 11,00 EJEMPLO 3 Se obtuvo 3W de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con la siguiente excepción: Paso 3.5: 3.3a fue reemplazado por 3.3b. XH NMR (400MHz, DMSO d6 ) 9,21 (m amplio, 2H) , 8,63 (d, ÍH) , 8,36 (m, ÍH) , 7,93 (dd, ÍH) , 7,79 (dd, ÍH) , 7,64 (d, ÍH) , 7,49 (d, ÍH), 7,13 (d, ÍH) , 6,16 (s, ÍH) , 3,48 (c, 2H) , 3,25 (m amplio, 6H) , 2,71 (d, 3H) , 2,10 (m, 4H) , 1,18 (t, 3H), 1,12 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 435,3 (M+H)+ Análisis elemental: C25H30N4O3, 1,8HC1, 2H2O Teórico: % C 56,00; % H 6,73; % N 10,45; % Cl 11,90 Hallado: % C 56,16; % H 6,72; % N 10,47; % Cl 12,23 EJEMPLO 3X Se obtuvo 3X de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con las siguientes excepciones: Paso 3.5: 3.3a fue reemplazado por 3.3b. Paso 3.5: 3.4b fue reemplazado por 3.4c. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,23 (m amplio, 2H), 8,63 (d, ÍH), 8,40 (t, ÍH), 7,93 (dd, ÍH) , 7,81 (dd, 1H) , 7,64 (d, ÍH), 7,49 (d, ÍH) , 7,13 (d, ÍH) , 6,16 (s, ÍH) , 3,48 (c, 2H) , 3,25 (m amplio, 8H) , 2,10 (m amplio, 4H) , 1,18 (t, 3H) , 1,12 (t, 3H) , 1,05 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 449,3 (M+H)+ Análisis elemental: C26H32N4?3, 2HC1, 1,5H20 Teórico: % C 56,93; % H 6,80; % N 10,21; % Cl 12,93 Hallado: % C 56,64; % H 6,86; % N 10,13; % Cl 12,59 EJEMPLO 3Y Se obtuvo 3Y de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con las siguientes excepciones: Paso 3.5: 3.3a fue reemplazado por 3.3b. Paso 3.5: 3.4b fue reemplazado por 3.4j. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,06 (s amplio, 2H) , 8,62 (d, ÍH) , 7,92 (dd, ÍH) , 7,63 (d, ÍH) , 7,36 (dd, ÍH) , 7,11 (d, ÍH), 6,98 (d, ÍH) , 6,16 (s, ÍH), 3,47 (c, 2H), 3,25 (m amplio, 6H) , 2,91 (s, 6H) , 2,10 (m amplio, 4H) , 1,17 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 449,3 (M+H)+ Análisis elemental: C26H32N4°3, 1/75HC1, l,25H2? Teórico: % C 58,38; % H 6,83; % N 10,47; % Cl 11,60 Hallado: % C 58,37; % H 6,94; % N 10,21; % Cl 11,35 EJEMPLO 3Z Se obtuvo 3Z de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3AC, con la siguiente excepción: Paso 3.8: 3.6d fue reemplazado por 3.6a; se utilizó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) . XH NMR (400MHz, DMSO d6) .9,21 (m amplio, 2H) , 9,01 (s, ÍH) , 8,73 (d, ÍH), 8,47 (d, ÍH) , 7,87 (m, ÍH) , 7,76 (dd, ÍH) , 7,53 (d, 2H) , 7,44 (d, 2H) , 7,38 (d, ÍH) , 7,28 (d, ÍH) , 6,07 (s, ÍH), 3,44 (m, 2H), 3,23 (m amplio, 6H), 2,11 (m amplio, 4H) , 1,12 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 454,0 (M+H)+ EJEMPLO 3AA Se obtuvo 3AA de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3AC, con la siguiente excepción: Paso 3.8: 3.6d fue reemplazado por 3.6b; se utilizó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) . XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,84 (m amplio, 2H) , 7,58 (dd, ÍH), 7,46 (m, 5H) , 7,27 (d, ÍH) , 7,18 (d, ÍH) , 7,12 (d, ÍH) , 7,06 (m, ÍH) , 6,04 (s, ÍH), 3,46 (m, 2H), 3,23 (m amplio, 6H) , 2,13 (m, 2H) , 2,01 (m, 2H) , 1,12 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 459,3 (M+H)+ Análisis elemental: C28H30N2?2S, 1HC1, 0,5H2O Teórico: % C 66,71; % H 6,40; % N 5,56; % Cl 7,03 Hallado: % C 66,76; % H 6,27; % N 5,50; % Cl 7,34 EJEMPLO 3AB Se obtuvo 3AB de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3AC, con la siguiente excepción: Paso 3.8: 3.6d fue reemplazado por 3.6c; se utilizó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) . XH NMR (400MHz, DMSO-d6) 9,39 (b, ÍH), 9,32 (b, ÍH), 8,83 (d, 2H), 8,16 (d, 2H) , 7,98 (d, ÍH) , 7,49 (m, 3H) , 7,46 (d, 2H) , 7,34 (d, ÍH) , 6,14 (s, ÍH) , 3,3-3,7 (m, 8H) , 2,12 (m, 4H), 1,05-1,2 (b, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 454,4 (M+H)+ Análisis elemental: C29H33CI2N3O2, 2HC1, 2,75H20 Teórico: % C 60,47; % H 6,74; % N 7,29 Hallado: % C 60,35; % H 6,46; % N 7,32 EJEMPLO 3AC Preparación de 3.7a: A una solución de 3.1a (1.50 gr., 2,40 mmol, 1,0 equiv.) en dimetoxietano (DME) (20 mL ) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (3,6 mL, 7,20 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio (0,305 gr., 7,20 mmol, 3,0 equiv.), 3.6d (0,357 gr., 2,88 mmol, 1,2 equiv.) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (0,277 gr., 0,24 mmol, 0,10 equiv.). La mezcla se calentó a 120°C durante 16. horas. Al terminar este tiempo, sólo se observó el material de partida 3.1a mediante LC/MS. Por lo tanto, se agregaron cantidades adicionales de f 3.6d (0,10 gr., 0,81 mmol, 0,34 equiv.), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,10 gr., 0,087 mmol, 0,036 equiv.) y un complejo de cloruro de [1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno paladio (II) , diclorometano] (0,50 gr., 0,68 mmol, 0,28 equiv.) a la mezcla de reacción, que se calentó a 120°C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla cruda a temperatura ambiente, se disolvió en acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo), y se utilizó el producto sin otra purificación. Rendimiento: 20 % Análisis Espectral de Masa m/z = 555.5 (M+H) Preparación de 3AC: A una solución de 3.7a (0,3 gr., pureza: 90 %, 0,489 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (10 mL) se agregó un exceso de una solución 1,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (10 mL) . La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de cloruro de metileno / metanol de polaridad creciente) . Rendimiento: 90 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,26 (s amplio, 2H) , 9,13 (s, ÍH), 8,99 (s, 2H) , 7,72 (d, ÍH) , 7,53 (d, 2H) , 7,44 (d, 2H) , 7,34 (s, ÍH), 7,25 (d, ÍH), 6,07 (s, ÍH), 3,44 (s amplio, 2H) , 3,23 (m amplio, 6H) , 2,12 (m amplio, 4H) , 1,12 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 455,4 (M+H) + Análisis elemental: C28H30 4O2, 2HC1, 2,75H2? Teórico: % C 58,28; % H 6,55; % N 9,71 Hallado: % C 58,53; % H 6,27; % N 9,74 EJEMPLO 4A Preparación de 4.2: A una suspensión de ÍA (21,9 gr., 52,45 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (200 mL) a 0°C se agregó trietilamina (18,3 mL, 131 mmol, 2,5 equiv.), seguido por anhídrido trifluoroacético (4.1) (8,75 ml, 63 mmol, 1,2 equiv.) en forma de gotas. La mezcla de reacción se entibió lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se agregó acetato de etilo (500 mL) y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa ÍM de ácido clorhídrico (5 x 100 mL) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentró el producto crudo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 93 % XH NMR (400MHz, CDC13) 7,42 (m, 2H) , 7,36 (m, 2H) , 7,22 (m, ÍH), 7,02 (m, ÍH) , 6,96 (m, ÍH) , 6,90 (m, ÍH) , 5,54 (s, 1H) , 4,39 (m, ÍH) , 3,87 (m, ÍH) , 3,71 (m, ÍH) , 3,58 (m, 2H) , 3,35 (m, 3H) , 2,22 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H) , 1,22 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 473,3 (M+H)+ Preparación de 4.4: A una solución de 4.2 (4,0 gr., 8,47 mmol, 1,0 equiv.) en dicloroetano seco (100 mL) se agregó un complejo de trióxido de azufre ?J N-dimetil formamida (4.3) (1,98 gr., 12,9 mmol, 1,5 equiv.) en partes. Se calentó la mezcla de reacción bajo reflujo durante 10 horas y luego se enfrió a 0-10°C momento en el cual, se agregó cloruro de oxalilo (1,2 mL, 13,55 mmol, 1,6 equiv.) en forma de gotas. Luego se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante otras 3 horas. Se enfrió rápidamente la reacción con hielo / agua (100 mL) . Se agregó diclorometano (100 mL) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 L) y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 79 % XH NMR (400MHz, CDC13) 7,90 (dd, ÍH) , 7,72 (d, ÍH) , 7,49 (m, 2H) , 7,36 (m, 2H) , 7,13 (d, ÍH) , 5,68 (s, ÍH) , 4,44 (m, ÍH), 3,92 (m, ÍH) , 3,70 (m, ÍH) , 3,58 (m, 2H) , 3,35 (m, 3H), 2,25 (m, 2H) , 1,83 (m, 2H) , 1,22 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 571,2 (M+H)"1 Preparación de 4.6a: A una solución de 4,4 (0,7 gr . , 1,22 mmol, 1,0 equiv, ) en diclorometano seco (30 mL) a 0°C se agregó trietilamina (0,85 mL, 6,10 mmol, 5,0 equiv, ) y sal de clorhidrato de metilamina (3,4b) (0,25 gr., 3,66 mmol, 3,0 equiv.) de una sola vez. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente durante 10 horas. Se agregó agua (50 mL) y cloroformo (50 mL) y se separaron las dos fases. Se extrajo la fase acuosa con cloroformo (3 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 86 % XH NMR (400MHz, CDC13) 7,73 (dd, ÍH) , 7,53 (d, ÍH), 7,45 (m, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 7,07 (d, ÍH) , 5,63 (s, ÍH) , 4,42 (m, ÍH), 4,29 (c, ÍH) , 3,90 (m, ÍH) , 3,69 (m, ÍH) , 3,58 (m, 2H) , 3,35 (m, 3H) , 2,63 (d, 3H) , 2,22 (m, 2H) , 1,79 (m, 2H) , 1,22 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 566,2 (M+H)+ Preparación de 4A: A una solución de 4.6a (0,63 gr., 1,11 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de metanol (20mL) y aguar (5 mL) a 0°C se agregó carbonato de potasio (0,92 gr., 6,66 mmol, 6,0 equiv.) en porciones. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se agregó salmuera (50 mL) y cloroformo (50 mL) y las dos fases se separaron. Se extrajo la fase acuosa con cloroformo (3 x 50 mL) . Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de diclorometano / metanol) . Se combinaron las fracciones deseadas y se concentraron bajo presión reducida. A una solución enfriada (0°C) del aceite resultante en diclorometano anhidro, se agregó una solución 2,0M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (1,11 mL, 2,22 mmol, 2 equiv.) en forma de gotas. Luego se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida, y se secó bajo presión reducida.
Rendimiento: 85 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,99 (m, 2H), 7,66 (dd, ÍH), 7,49-7,37 (m, 6H) , 7,25 (d, ÍH) , 6,10 (s, ÍH) , 3,45 (m, 2H), 3,22 (m, 6H) , 2,36 (d, 3H) , 2,01 (m, 4H) , 1,12 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 470,2 (M+H)+ Análisis elemental: C25H31N3°4S' 1HC1, l,5H2? Teórico: % C 56,33; % H 6,62; % N 7,88 Hallado: % C 56,06; % H 6,50; % N 8,18 EJEMPLO 4B Se obtuvo 4B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 4A, con la siguiente excepción: Paso 4.3: 3.4b fue reemplazado por 3.4c. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,88 (s amplio, ÍH) , 7,67 (dd, ÍH), 7,46 (m, 4H) , 7,39 (d, ÍH) , 7,23 (d, ÍH) , 6,10 (s, ÍH), 3,52-3,15 (m, 9H) , 2,71 (m, 2H) , 2,08 (m, 4H) , 1,42 (m, 6H) , 0,94 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 484,3 (M+H)+ Análisis elemental: C26H33N3°4S' 1HC1, 1,25H20 Teórico: % C 57,55; % H 6,78; % N 7,74 Hallado: % C 57,61; % H 6,75; % N 7,60 EJEMPLO 4C Se obtuvo 4C de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 4A, con la siguiente excepción: Paso 4.3: 3.4b fue reemplazado por 3.4d. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,85 (m, 2H), 7,67 (dd, ÍH), 7,51 (t, ÍH), 7,45 (m, 3H) , 7,39 (d, ÍH) , 7,23 (d, ÍH) , 6,10 (s, ÍH) , 3,45 (m, 2H) , 3,24 (m, 7H) , 2,63 (m, 2H) , 2,08 (m, 4H) , 1,34 (m, 2H) , 1,12 (m, 6H) , 0,77 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 498,3 (M+H)+ Análisis elemental: C27H35N3O4S, 1HC1, IH2O Teórico: % C 58,74; % H 6,94; % N 7,61 Hallado: % C 58,82; % H 6,78; % N 7,56 EJEMPLO 4D Se obtuvo 4D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 4A, con la siguiente excepción: Paso 4.3: 3.4b fue reemplazado por 3.4g. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,90 (m, 2H), 7,68 (m, 2H) , 7,45 (m, 3H) , 7,40 (d, ÍH) , 7,22 (d, ÍH) , 6,09 (s, ÍH) , 3,45 (m, 2H) , 3,24 (m, 7H) , 2,59 (t, 2H) , 2,07 (m, 4H) , 1,12 (m, 6H) , 0,75 (m, ÍH) , 0,32 (m, 2H) , 0,04 (m, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 510,3 (M+H)+ Análisis elemental: C28H33N3O4S, 1HC1, 1H20 Teórico: % C 59,61; % H 6,79; % N 7,45 Hallado: % C 59,55; % H 6,75; % N 7,40 EJEMPLO 4E Se obtuvo 4E de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 4A, con la siguiente excepción: Paso 4.3: 3.4b fue reemplazado por 3.4h. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,79 (m, 2H) , 7, 69 (dd, ÍH) , 7,54 (d, ÍH), 7,44 (m, 4H) , 7,22 (d, ÍH) , 6,10 (s, ÍH) , 3,51-3,09 (m, 10H) , 2,07 (m, 4H) , 1,12 (m, 6H) , 0,92 (d, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 498,3 (M+H)+ Análisis elemental: C27H35N3O4S, 1HC1, 1,4H20 Teórico: % C 57,98; % .H 6,99; % N 7,51 Hallado: % C 57,99; % H 7,04; % N 7,38 EJEMPLO 4F Se obtuvo 4F de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 4A, con la siguiente excepción: Paso 4.3: 3.4b fue reemplazado por 3.4j. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,11 (m, 2H) , 7, 64 (dd, ÍH) , 7,46 (m, 4H) , 7,29 (d, ÍH) , 7,24 (d, ÍH) , 6,13 (s, ÍH) , 3,45 (m, 2H) , 3,23 (m, 6H) , 2,56 (s, 6H) , 2,11 (m, 4H) , 1,12 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 484,1 (M+H)+ Análisis elemental: C26H33N3°4S' 1HC1, 2,75H2? Teórico: % C 54,82; % H 6,99; % N 7,38 Hallado: % C 54,66; % H 6,89; % N 7,30 EJEMPLO 4G Se obtuvo 4G de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 4A, con la siguiente excepción: Paso 4.3: 3.4b fue reemplazado por 4.5. XH NMR (400MHz, DMSO d5) 8,85 (m, 2H) , 7,83 (d, ÍH), 7,69 (dd, ÍH) , 7,45 (m, 3H) , 7,41 (d, ÍH) , 7,25 (d, ÍH) , 6,11 (s, ÍH), 3,45 (m, 2H) , 3,25 (m, 7H) , 2,09 (m 5H) , 1,12 (m, 6H) , 0,45 (m, 2H) , 0,34 (m, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 496,2 (M+H)+ Análisis elemental: C27H33N3O4S, 1HC1, 0,75H2O Teórico: % C 59,44; % H 6,56; % N 7,70 Hallado: % C 59,37; % H 6,46; % N 7, 60 EJEMPLO 4H Preparación de 4H: A una solución de 4.4 (1,5 gr., 2, 82 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se agregó una solución acuosa concentrada de hidróxido de aluminio (28-35 %, 20 mL) . La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 10 horas. Se agregó salmuera (100 mL) y se ajustó la fase acuosa a un pH=10 con una solución acuosa ÍM de hidróxido de sodio. Se agregó cloroformo (150 mL) y se separaron las dos fases. Se extrajo la fase acuosa con cloroformo (3 x 50 mL) . Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de diclorometano / metanol) . Se combinaron las fracciones deseadas y se concentraron bajo presión reducida. A una solución enfriada (0°C) del aceite resultante (0,32 gr., 0,70 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano/metanol se agregó, en forma de gotas, una solución 2,0M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (0,7 mL, 1,4 mmol, 2,0 equiv.) . Luego se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida, y se secó al vacío. Rendimiento: 80 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,98 (m, 1,5H), 7,71 (dd, ÍH), 7,45 (m, 5H) , 7,27 (s, 2H) , 7,22 (d, ÍH) , 6,09 (s, ÍH) , 3,46 (m, 2H), 3,23 (m, 6H) , 2,07 (m, 4H) , 1,12 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 456,0 (M+H)+ Análisis elemental: C24H29N3O4S, 1HC1, 2H2O Teórico: % C 54,59; % H 6,49; % N 7,96 Hallado: % C 54,50; % H 6,49; % N 7,82 EJEMPLO 41 Preparación de 4.8: A una suspensión de 4H (1,12 gr., 2,45 mmol, 1,0 equiv, ) en una mezcla de diclorometano (50 mL) y metanol (5 mL) a 0°C, se agregó secuencialmente trietilamina (0,85 mL, 6,12 mmol, 2,5 equiv,), y dicarbonato de di-ter-butilo 4,7 (0,80 gr., 3,67 mmol, 1,5 equiv,) en porciones. Se entibió lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se removieron los solventes bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 92 % XH NMR (400MHz, CDC13) 7,75 (dd, ÍH), 7,57 (d, ÍH), 7,43 (m, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 7,03 (d, ÍH) , 5,65 (s, ÍH) , 4,83 (s, 2H), 3,89 (m, 2H) , 3,57 (m, 2H) , 3,32 (m, 4H) , 2,04 (m, 2H) , 1,71 ( , 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1,21 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 556,3 (M+H)+ Preparación de 4.10: A una solución de 4.8 (1,25 gr., 2,25 mmol, 1,0 equiv,) en diclorometano (40 mL) se agregó trietilamina (0,94 mL, 6,75 mmol, 3,0 equiv,), y anhídrido acético (4,9) (0,64 mL, 6,75 mmol, 3,0 equiv,) en forma de gotas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se agregó diclorometano (100 mL) y agua (100 mL) a la mezcla de reacción y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 70 % Análisis Espectral de Masa m/z = 598,3 (M+H)+ Preparación de 41: A una solución de 4.10 (0,16 gr., 0,27 mmol, 1,0 equiv, ) en diclorometano (5 mL) se agregó yodotrimetilsilano (0,06 mL, 0,43 mmol, 1,6 equiv.) en forma de gotas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla en (100 mL) y metanol (5 mL ) , se lavó con una solución acuosa al 20 % de tiosulfato de sodio (2 x 30 mL) y una solución acuosa ÍM de carbonato de sodio (2 x 30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de diclorometano / metanol) . Rendimiento: 60 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 7,73 (dd, ÍH) , 7,51 (d, ÍH), 7,45 (s, 4H), 7,17 (d, ÍH), 6,01 (s, ÍH), 3,45 (s amplio, 2H), 3,38-3,15 (m, 7H) , 2,07 (m, 4H) , 1,79 (s, 3H) , 1,12 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 498,3 (M+H)+ EJEMPLO 5A Preparación de 5.2: A una solución de 4.4 (1,4 gr., 2,45 mmol, 1,0 equiv. ) en una mezcla de tetrahidrofurano (5 mL ) y diclorometano (1 mL) a 0°C se agregó una solución 1,0 M de hidrazina (5.1) en tetrahidrofurano (24,5 mL, 24,5 mmol, 10,0 equiv.) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregaron agua (50 mL) y cloroformo (100 mL) y se separaron las dos fases. Se extrajo la fase acuosa con cloroformo (3 x 50 mL ) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 70 % XH NMR (400MHz, CDC13) 7,78 (dd, ÍH) , 7,59 (d, ÍH) , 7,46 (d, 2H), 7,35 (d, 2H) , 7,10 (d, ÍH) , 5,64 (s, ÍH) , 4,42 (m, ÍH), 3,91 (m, ÍH) , 3,69 (m, ÍH) , 3,57 (m, 2H) , 3,35 (m, 4H), 2,23 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 1,22 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 567,4 (M+H)+ Preparación de 5.3: A una suspensión de 5.2 (0,9 gr., 1,59 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (10 mL) se agregó acetato de sodio (0,87 gr., 10,8 mmol, 6,65 equiv.) y yodometano (2.8c) (0,54 mL, 8,85 mmol, 5,45 equiv.) . La mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas. Se agregó agua (100 mL) y diclorometano (100 mL) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 74 % XH NMR (400MHz, CDC13) 7,81 (dd, ÍH), 7,64 (d, ÍH), 7,46 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 7,11 (d, ÍH) , 5,64 (s, ÍH) , 4,42 (m, ÍH), 3,91 (m, ÍH) , 3,69 (m, ÍH) , 3,57 (m, 2H) , 3,35 (m, 3H) , 3,00 (s, 3H) , 2,23 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 1,22 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 551,2 (M+H)+ Preparación de 5A: A una solución de 5.3 (0,65 gr., 1,18 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de metanol (20 mL) y agua (5 mL) a 0°C se agregó carbonato de potasio (0,98 gr., 7,08 mmol, 6,0 equiv.) en porciones. La mezcla se entibió hasta y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se agregó salmuera (50 mL) y cloroformo (50 mL) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de diclorometano / metanol) . Se combinaron las fracciones deseadas y se concentró bajo presión reducida. A una solución enfriada (0°C) del aceite resultante en diclorometano anhidro se agregó, en forma de gotas, una solución 2,0M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (1,18 mL, 2,36 mmol, 2,0 equiv.). Luego se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró bajo presión reducida y se secó al vacío. Rendimiento: 88 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,07 (m, 2H), 7,83 (dd, ÍH), 7,47 (m, 5H) , 7,30 (d, ÍH) , 6,12 (s, ÍH) , 3,63-3,10 (m, 11H), 2,10 (m, 4H), 1,12 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 455,2 (M+H)+ Análisis elemental: C25H30N2O4S, 1HC1, l,33H2? Teórico: % C 58,30; % H 6,59; % N 5,44 Hallado: % C 58,35; % H 6,56; % N 5,37 EJEMPLO 6A Preparación de 6.2: A una solución enfriada (0°C) de 4.2 (0,23 gr., 0,48 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo seco (3 mL) bajo nitrógeno, se agregó un complejo de tetrafluoroborato de nitronio (6.1) (78,5 mgr., 0,576 mmol, 1,2 equiv.) en una sola porción con agitación rápida. La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 1 hora y luego se enfrió rápidamente con hielo / agua (1:1) (15 mL) . Se agregó diclorometano (50 mL) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 38 % XH NMR (400MHz, CDC13) 8 , 14 ( dd, ÍH ) , 7,97 ( d, ÍH ), 7,48 ( m, 2H ), 7,36 ( m, 2H ) , 7,06 ( d, ÍH ) , 5,66 ( s, ÍH ) , 4,43 ( m, ÍH ), 3,92 ( m, ÍH ) , 3,70 ( m, ÍH ) , 3,58 ( m, 2H ) , 3,36 ( m, 3H ), 2,23 ( m, 2H ), 1,82 ( m, 2H ) , 1,23 ( m, 6H ) Análisis Espectral de Masa m/z = 518,3 (M+H)+ Preparación de 6A: A una solución de 6.2 (0,2 gr., 0,386 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de metanol (15 mL) y agua (5 mL) a 0°C se agregó carbonato de potasio (0,32 gr., 2,32 mmol, 6,0 equiv.) en porciones. La mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 10 horas. Se agregó salmuera (50 mL) y cloroformo (50 mL) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa (fase móvil: acetonitrilo /agua / ácido trifluoroacético) . Se combinaron las fracciones deseadas y se concentraron bajo presión reducida. El producto se disolvió en cloroformo (100 mL) , se lavó con una solución acuosa ÍM de carbonato de sodio (2 x 30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. A una solución enfriada (0°C) del aceite resultante en diclorometano anhidro se agregó en forma de gotas a una solución 1,0M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (0,8 mL, 0,8 mmol, 2,0 equiv.). Luego se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida, y se secó al vacío. Rendimiento: 50 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9 , 01 ( m, 2H ) , 8, 19 ( dd, ÍH ), 7,79 ( d, ÍH ), 7,49 ( m, 4H ) , 7,29 ( d, ÍH ) , 6,19 ( s, ÍH ) , 3,56-3,14 ( m, 8H ) , 2,11 ( m, 4H ) , 1,13 ( m, 6H ) Análisis Espectral de Masa m/z = 422,3 (M+H)+ EJEMPLO 6B Preparación de 6.4: A una solución (0°C) de 6.2 (1,92 gr., 3,71 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (50 mL) se agregó cloruro de estaño (II) dihidratado (6.3) (2,51 gr., 11,13 mmol, 3,0 equiv.) en una sola porción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 horas y luego se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo, que se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Análisis Espectral de Masa m/z = 488,2 (M+H)+ Preparación de 6B: A una suspensión de 6.4 (1,3 gr., crudo, como de 0,91 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de metanol (30 mL) y agua (10 mL) a 0°C se agregó carbonato de potasio (0,75 gr., 5,46 mmol, 6,0 equiv.) en porciones. La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 10 horas. Se agregaron salmuera (50 mL) y cloroformo (50 mL) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se secaron, y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa (fase móvil: acetonitrilo /agua/ ácido trifluoroacético). Se combinaron las fracciones deseadas, se concentró bajo presión reducida, y se secó al vacío.
Rendimiento: 27 % en dos pasos XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,98 (s amplio, 2,5H), 9,11 (m, 2H), 7,44 (m, 4H) , 7,23 (dd, ÍH) , 7,15 (d, ÍH) , 7,00 (d, ÍH), 6,06 (s, ÍH) , 3,78-3,10 (m, 8H) , 2,06 (m, 4H) , 1,12 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 392,2 (M+H)+ EJEMPLO 6C Preparación de 6.6a: A una suspensión de 6.4 (1,5 gr., crudo, como de 1,05 mmol, 1,0 equiv.) en dicloroetano (50 mL) a 0°C se agregó piridina (0,42 gr., 5,25 mmol, 5 equiv.) seguido por el agregado en forma de gotas de cloruro de etiisulfonilo (6.5a) (0,30 mL, 3,15 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla se agitó a 0°C durante otras 2 horas. Se agregó una solución acuosa ÍM de ácido clorhídrico (100 mL) y cloroformo (100 mL) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 90 % Análisis Espectral de Masa m/z = 580,3 (M+H)+ Preparación de 6C: A una solución de 6.6a (0,55 gr., 0,9 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de metanol (20 mL) y agua (5mL) a 0°C, se agregó carbonato de potasio (0,78 gr., 5,4 mmol, 6,0 equiv.) en porciones. La mezcla se entibió hasta y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se agregó salmuera (100 mL) y cloroformo (100 mL) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezcla de polaridad creciente de de diclorometano / metanol) . Se combinaron las fracciones deseadas y se concentró bajo presión reducida. A una solución enfriada (0°C) del aceite resultante en diclorometano anhidro, se agregó en forma de gotas, una solución 1,0 M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (1,8 mL, 1,8 mmol, 2,0 equiv.) . Luego se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y se secó al vacío. Rendimiento: 80 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,49 (s, ÍH) , 8,91 (m, 2H), 7,43 (m, 4H) , 7,11 (dd, ÍH) , 7,02 (d, ÍH) , 6,93 (d, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 3,45 (s amplio, 2H) , 3,21 (m, 6H) , 2,97 (c, 2H), 2,03 (m, 4H) , 1,20-1,00 (m, 9H) Análisis Espectral de Masa m/z = 484,2 (M+H)+ Análisis elemental: C26H33N3?4S, 1HC1, 1,25H20 Teórico: % C 57,55; % H 6,78; % N 7,74 Hallado; C 57,52; % H 6, 67; % N 7,73 EJEMPLO 6D Se obtuvo 6D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 6C, con la siguiente excepción: Paso 6.5: 6.5a fue reemplazado por 6.5b. 1U NMR (400MHz, DMSO d6) 9,48 (s, ÍH), 8,66 (m amplio, ÍH), 7,43 (s, 4H) , 7,12 (dd, ÍH) , 7,01 (d, ÍH) , 6,95 (d, ÍH) , 6,00 (s, ÍH), 3,46 (s amplio, 4H) , 3,23 (m amplio, 4H) , 3,12 (m, ÍH) , 2,06 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 1,20 (d, 6H) , 1,12 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 498,2 (M+H)+ EJEMPLO 6E Preparación de 6.8: A una suspensión de 6.4 (1,0 gr., crudo, como de 0,58 mmol, 1,0 equiv.) en dicloroetano (30 mL) a 0°C, se agregó piridina (0,23 mL, 2,9 mmol, 5,0 equiv.) seguido por el agregado en forma de gotas de cloruro de acetilo (6.7) (0,16 mL, 2,32 mmol, 4,0 equiv.) . La mezcla de reacción se entibió hasta y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se agregó una solución acuosa ÍM de ácido clorhídrico (50 mL) y cloroformo (50 mL) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezcla de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 88 % Análisis Espectral de Masa m/z = 530,2 (M+H)+ Preparación de 6E: A una solución de 6.8 (0,27 gr., 0,5 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de metanol (20 mL) y agua (5 mL) a 0°C, se agregó carbonato de potasio (0,42 gr., 3,0 mmol, 6,0 equiv.) en porciones. La mezcla de reacción se entibió hasta y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se agregó salmuera (100 mL) y cloroformo (100 mL) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo primero se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezcla de polaridad creciente de diclorometano / metanol) y luego se repurificó mediante cromatografía líquida preparativa (fase móvil: acetonitrilo /agua/ ácido trifluoroacético) . Se combinaron las fracciones deseadas y se concentraron bajo presión reducida. El producto se disolvió en cloroformo (100 mL) y se lavó con una solución ÍM de carbonato de sodio (2 x 30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. A una solución enfriada (0°C) del aceite resultante en diclorometano anhidro se agregó en forma de gotas 1,0M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (1,0 mL, 1,0 mmol, 2 equiv.) . Luego se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y se secó bajo presión reducida. Rendimiento: 73 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,34 (s, ÍH), 8,80 (s amplio, 2H), 7,68 (d, ÍH) , 7,42 (s, 4H) , 6,90 (t, ÍH) , 6,77 (d, ÍH), 5,95 (s, ÍH) , 3,45 (s amplio, 2H), 3,25 (m, 6H) , 2,15 (s, 3H) , 2,04 (m, 4H) , 1,12 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 434,2 (M+H)+ Análisis elemental: C26H31N3O3, 1HC1, 1,7H20 Teórico: % C 62,38; % H 7,13; % N 8,39 Hallado: % C 62,26; % H 6,81; % N 8,29 EJEMPLO 7A Preparación de 7.2: A una solución de 3.1a (3 gr., 4,80 mmol, 1,0 equiv.), ter-butóxido de sodio (0,55 gr., 5,67 mmol, 1,18 equiv.), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0,22 gr., 0,24 mmol, 0,05 equiv.) y 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno (dppf) (0,39 gr., 0,70 mmol, 0,145 equiv.) en tolueno anhidro (48 mL) , se agregó 7.1 (0,95 mL, 5,67 mmol, 1,18 equiv.) a temperatura ambiente. Se agitó la solución a 80°C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. $e diluyó la mezcla con acetato de etilo y se filtró al vacío a través de un tapón de celite. Se lavó el filtrado con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 33 % Análisis Espectral de Masa m/z = 656,6 (M+H)+ Preparación de 7.3: A una solución de 7.2 (1,00 gr., 1,52 mmol, 1,0 equiv.) en metanol anhidro (5 mL) a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, se agregó hidrocloruro de hidroxilamina (0,21 gr., 2,97 mmol, 1,95 equiv.) y acetato de sodio (0,64 gr., 7,78 mmol, 5,1 equiv.). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Los orgánicos se concentraron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 99 % Análisis Espectral de Masa m/z = 492,5 (M+H)+ Preparación de 7.5: A una solución de 7.3 (0,75 gr., 1,53 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (1,06 mL, 7,63 mmol, 5,0 equiv.) en diclorometano (10 mL) a 0°C, bajo nitrógeno se agregó, en forma de gotas, 7.4 (0,35 mL, 4,58 mmol, 3,0 equiv.) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó una solución acuosa de bicarbonato de sodio y la mezcla se agitó durante 20 min. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. Se utilizó el producto crudo se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 83 % Análisis Espectral de Masa m/z = 648,5 (M+H)+ Preparación de 7.6: A una solución de 7.5 (0,82 gr . , 1,27 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (5 mL) y metanol (5 mL) se agregó una solución acuosa ÍN de hidréxido de sodio (5 mL, 5 mmol, 4, 0 equiv. ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo nitrógeno. La mezcla luego se neutralizó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (50 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se volvió a lavar la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 40 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,35 (m, ÍH) , 7,41 (s, 4H), 7,09 (m, ÍH) , 6,97 (d, ÍH) , 6,91 (d, ÍH) , 5,92 (s, ÍH) , 3,72 (m, 2H), 3,44 (m, 2H) , 3,23 (m, 4H) , 2,87 ($, 3H) , 1,86 (m, 2H) , 1,71 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 1,11 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 570,4 (M+H)+ Preparación de 7A: Una solución 2,0M de ácido clorhídrico en dietil éter (1,4 mL, 2,78 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 7.6 (0,29 gr., 0,51 mmol, 1.0 equiv.) en diclorometano anhidro (5 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 10 horas adicionales a temperatura ambiente. Se agregó dietil éter (100 mL) a la solución y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, y se lavó con dietil éter. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de diclorometano / metanol) . Rendimiento: 25 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,42 (s, ÍH) , 8,85 (m, 2H), 7,43 (m, 4H) , 7,12 (m, ÍH) , 7,05 (m, ÍH) , 6,93 (m, ÍH) , 6,00 (s, ÍH), 3,45 (m, 2H) , 3,37 (m, 2H) , 3,24 (m, 4H) , 2,88 (s, 3H), 2,07 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,11 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 470,4 (M+H)+ Análisis elemental: C25H31N3°4S' 1HC1, 2H20 Teórico: % C 55,39; % H 6,69; % N 7,75 Hallado: % C 55,03; % H 6,33; % N 7,36 EJEMPLO 7B Preparación de 7.7: A una solución de 7.6 (0,5 gr., 0,88 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano seco (20 mL) a 0°C se agregó hidruro de sodio (dispersión 60 % en aceite mineral, 70 mgr., 1,76 mmol, 2,0 equiv.) en una sola porción. La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 1 hora y se agregó metilyoduro (2.8c) (0,08 mL, 1,1 mmol, 1,3 equiv.) en forma de gotas. La mezcla se mantuvo a 0°C durante otros 30 min, se entibó a temperatura ambiente y luego se calentó a 80°C durante 10 horas. Se agregó agua (50 mL) y cloroformo (100 mL) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 83 % 1U NMR (400MHz, CDC13) 7,43 (m, 2H) , 7,36 (m, 2H) , 7.19 (dd, ÍH), 7,01 (d, ÍH) , 6,95 (d, ÍH) , 5,61 (s, ÍH) , 3,87 (s amplio, 2H) , 3,57 (s amplio, 2H) , 3,32 (m, 4H) , 3,21 (s, 3H), 2,81 (s 3H) , 2,05 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1.20 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 584,3 (M+H)+ Preparación de 7B A una solución enfriada (0°C) de 7.7 (0,43 gr . , 0,73mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano anhidro (20 mL) se agregó, en forma de gotas, una solución 1,0 M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (4,38 mL, 4,38 mmol, 6,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa (fase móvil: acetonitrilo /agua / ácido trifluoroacético). Se combinaron las fracciones deseadas y se concentraron bajo presión reducida. El producto se disolvió en cloroformo (100 mL) y se lavó con una solución ÍM de carbonato de sodio (2 x 30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. A una solución enfriada (0°C) del aceite resultante en diclorometano anhidro se agregó, en forma de gotas, cloruro de hidrógeno 1,0M en dietil éter (1,46 mL, 1,46 mmol, 2,0 equiv.) . Luego se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida, y se secó al vacío. Rendimiento: 60 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,79 (m, 2H), 7,44 (m, 4H), 7,34 (dd, ÍH) , 7,10 (d, ÍH) , 7,00 (d, ÍH) , 6,03 (s, ÍH) , 3,23 (m, 8H) , 3,14 (s, 3H) , 2,89 (s, 3H) , 2,04 (m, 4H) , 1,11 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 484,2 (M+H)+ Análisis elemental: C26H33N3O4S, 1HC1, 1,3H20 Teórico: % C 57,46; % H 6,79; % N 7,73 Hallado: % C 57,46; % H 6,86; % N 7,80 EJEMPLO 7C Preparación de 7.8: A una suspensión de 6. (2 gr., crudo, como de 1,4 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (50 mL) a 0°C, se agregó trietilamina (0,98 mL, 7,0 mmol, 5 equiv.) seguido por el agregado en forma de gotas de cloruro de metiisulfonilo (7.4) (0,33 mL, 4,2 mmol, 3,0 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa ÍM de ácido clorhídrico (100 mL) y cloroformo (100 mL) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y Concentraron bajo presión reducida para obtener el producto crudo, que se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Análisis Espectral de Masa m/z = 644,2 (M+H)+ Preparación de la mezcla de 7A & 7C: A una suspensión de 7.8 (1,57 gr., crudo, como de 1,4 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de metanol (20 mL) , tetrahidrofurano (20 mL) y agua (20 mL) se agregó hidróxido de litio hidratado (0,98 mL, 7,0 mmol, 5,0 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas y luego se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo como una mezcla de 7A y 7C, que se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Análisis Espectral de Masa m/z = 470,2 (M+H)+ (7A) Análisis Espectral de Masa m/z = 484,2 (M+H)+ (7C) Preparación de 7C A una suspensión de la mezcla de 7A y 7C (2,2 gr., crudo, como de 1,4 mmol, 1,0 equiv.) en dicloroetano seco (50 mL) a 0°C se agregó piridina (0,34 mL, 4,2 mmol, 3 equiv.) seguido por di-ter-butil dicarbonato (4.7) (0,46 gr., 2,1 mmol, 1,5 equiv.) en porciones. La mezcla de reacción se entibió lentamente hasta y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se agregaron agua (50 mL) y cloroformo (100 mL) . Se separaron las dos fases y la fase acuosa se extrajo una vez más con cloroformo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo para obtener 7.6 como compuesto puro; eluyente: mezcla de polaridad creciente de diclorometano / metanol para obtener 7C crudo) . Rendimiento: 62 % durante 7.6 los tres pasos Se volvió a purificar 7C crudo (100 mgr.) mediante cromatografía líquida preparativa (fase móvil: acetonitrilo / agua / ácido trifluoroacético) . Se combinaron las fracciones deseadas y se concentró bajo presión reducida. El producto se disolvió en cloroformo (100 mL) y se lavó con una solución ÍM acuosa de carbonato de sodio (2 x 30 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. A una solución enfriada (0°C) del aceite resultante en diclorometano anhidro se agregó en forma de gotas, una solución 1,0M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (0,41 mL, 0,41 mmol, 2.0 equiv.). Luego se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y se secó al vacío . XH NMR (400MHz, DMSO d6) 10,47 (m, ÍH), 9,435 & 9,422 (2s, ÍH), 7,51-6,92 (m, 7H), 6,31 & 5,90 (2s, ÍH, ) , 3,50-3,17 (m, 8H) , 2,88 & 2,87 (2s, 3H, ) , 2,82 (d, 3H) , 2,12 (m, 4H) , 1,12 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 484,2 (M+H)+ Análisis elemental: C26H33N3O4S, 1HC1, 0,9H2? Teórico: % C 58,23; % H 6,73; % N 7,84 Hallado: % C 58,02; % H 6,68; % N 8,20 EJEMPLO 8A Se obtuvo 8A de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 2A, con la siguiente excepción: Paso 2.1: 2.1 fue reemplazado por 8.1 (ver también el paso 8.1). XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,16 (s, ÍH), 8,92 (s amplio, ÍH) , 8,73 (s amplio, ÍH) , 7,40 (s, 4H) , 6,78 (m, 2H) , 6,43 (dd, ÍH) , 5,86 (s, ÍH), 3,43 (m amplio, 4H) , 3,20 (m amplio, 4H) , 2,09 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,11 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 393,4 (M+H)+ Análisis elemental: C24H28N2O3, 1HC1, 0,33H2? Teórico: % C 66,27; % H 6,87; % N 6,44 Hallado: % C 66,24; % H 6,77; % N 6,44 EJEMPLO 8B Se obtuvo 8B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 2A, con las siguientes excepciones: Paso 2.1: 2.1 fue reemplazado por 8.1 (ver también Paso 8.1) . Paso 2.4: 1.6 fue reemplazado por 1.7 (ver también Paso 8.4) . XH NMR (400MHz, DMSO d6 ) 9,12 (m amplio, ÍH) , 8,99 (m amplio, ÍH) , 8,57 (d, ÍH) , 7,88 (dd, ÍH) , 7,59 (d, ÍH) , 6,84 (m, ÍH), 6,78 (t, ÍH) , 6,40 (dd, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 3,47 (c, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 3,29 (c, 2H) , 3,19 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H), 1,97 (m, 2H) , 1,17 (t, 3H) , 1,10 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 394,2 (M+H)+ Análisis elemental: C24H27N3°3, i 2HC1, 0, 67H20 Teórico: % C 57,74; % H 6,39; % N 8,78; % Cl 14,82 Hallado: % C 57,70; % H 6,28; % N 8,73; % Cl 14,47 EJEMPLO 8C Se obtuvo 8C de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 2C, con la siguiente excepción: Paso 2.1: 2.1 fue reemplazado por 8.1 (ver también el paso 8.1). XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,88 (m amplio, 2H) , 7,42 (s, 4H), 7,00 (d, ÍH) , 6,86 (t, ÍH) , 6,58 (d, ÍH) , 5,97 (s, ÍH) , 3,90 (d, 2H), 3,44 (m, 2H) , 3,23 (m amplio, 6H) , 2,09 (m, 2H), 1,98 (m, 2H) , 1,26 (m, ÍH) , 1,12 (d amplio, 6H) , 0,59 (m, 2H) , 0,37 (m, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 447,3 (M+H)+ Análisis elemental: C28H34N2O3, 1HC1, 1,5H20 Teórico: % C 65,93; % H 7,51; % N 5,49 Hallado: % C 65,64; % H 7,29; % N 5,41 EJEMPLO 8D Se obtuvo 8D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 2C, con las siguientes excepciones: Paso 2.1: 2.1 fue reemplazado por 8.1 (ver también Paso 8.1) . Paso 2.7: 2.8a fue reemplazado por 2.8c (se utilizó el método 2A) (ver también Paso 8.7). XH NMR (400MHz, DMSO d6 ) 8,78 (s amplio, 2H) , 7,41 (s, 4H), 7,04 (d, ÍH) , 6,90 (t, ÍH) , 6,58 (d, ÍH) , 5,97 (s, ÍH) , 3,83 (s, 3H), 3,44 (s amplio, 2H) , 3,20 (m amplio, 6H) , 2,08 (m, 2H), 1,97 (m, 2H) , 1,12 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 407,3 (M+H)+ Análisis elemental: Teórico: % C 65,14; % H 7,22; % N 6,08 Hallado: % C 65,22; % H 6,85; % N 6, 02 EJEMPLO 8E Se obtuvo 8E de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 2C, con las siguientes excepciones: Paso 2.1: 2.1 fue reemplazado por 8.1 (ver también Paso 8.1) . Paso 2.4: 1.6 fue reemplazado por 1.7 (ver también Paso 8.4) . XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,94 (m amplio, 2H), 8,59 (d, ÍH) , 7,88 (dd, ÍH) , 7,60 (d, ÍH) , 7,03 (d, ÍH) , 6,88 (t, ÍH) , 6,56 (d, ÍH), 6,11 (s, ÍH) , 3,91 (d, 2H) , 3,47 (c, 2H0, 3,29 (m, 4H), 3,17 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 2,01 (m, 2H) , 1,26 (m, ÍH), 1,17 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) , 0,59 (m, 2H) , 0,37 (m, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 448,3 (M+H)+ Análisis elemental: C27H33N3O3, 1,2HC1, 0,8H2O Teórico: % C 64,12, % H 7,14; % N 8,31; % Cl 8,41 Hallado: % C 64,09; % H 7,20; % N 8,18; % Cl 8,15 EJEMPLO 8F Se obtuvo 8F de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 2C, con las siguientes excepciones: Paso 2.1: 2.1 fue reemplazado por 8.1 (ver también Paso 8.1) . Paso 2.4: 1.6 fue reemplazado por 1.7 (ver también Paso 8.4) . Paso 2.7: 2.8a fue reemplazado por 2.8c (ver también Paso 8.7). XH NMR (400MHz, DMSO d6 ) .8,96 (m amplio, 2H) , 8,59 (d, ÍH), 7,88 (dd, ÍH) , 7,60 (d, ÍH) , 7,06 (d, ÍH) , 6,92 (t, ÍH), 6,56 (d, ÍH) , 6,12 (s, ÍH) , 3,84 (S, 3H) , 3,47 (c, 2H) , 3,28 (m, 4H), 3,14 (m, 2H) , 2,09 (m, 2H) , 2,02 (m, 2H) , 1,17 (t, 3H), 1,11 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 408,4 (M+H)+ Análisis elemental: C24H29N3O3, 2HC1, l,5H2? Teórico: % C 56,81; % H 6,75; % N 8,28; % Cl 13,97 Hallado: % C 56,80; % H 6,48; % N 8,24; % Cl 13,89 EJEMPLO 9A Se obtuvo 9A de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 2C, con la siguiente excepción: Paso 2.1: 2.1 fue reemplazado por 9.1 (ver también Paso 9.1) . XH NMR (400MHz, DMSO d6) . 9,68 (d amplio, 2H) , 7,41 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,92 (d, ÍH) , 6,43 (s, ÍH) , 6,37 (d, ÍH), 5,44 (s, ÍH) , 3,80 (d, 2H) , 3,56 (s amplio, 2H) , 3,40 (s amplio, 4H) , 3,30 (s amplio, 2H) , 2,30 (m, 2H) , 2,19 (m, 2H) , 1,27 (m, 4H), 1,17 (s amplio, 3H) , 0,66 (m, 2H) , 0,36 (m, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 447,3 (M+H)+ Análisis elemental: C28H34 2O3, 1,0HC1, l,3H2? Teórico: % C 66,40; % H 7,48; % N 5,53 Hallado: % C 66,28; % H 7,48; % N 5,48 EJEMPLO 9B Preparación de 9.5: Se obtuvo 9.5 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 2.7a excepto en que 2.1 fue reemplazado por 9.1 en el Paso 2.1 (ver también Paso 9.1).
Preparación de 9.8: A una solución de 9.5 (1,00 gr . , 2,02 mmol, 1,0 equiv.) en dimetilformamida (10 mL) se agregó secuencialmente carbonato de cesio (3,30 gr., 10,1 mmol, 5,0 equiv.) y clorodifluoroacetato de metilo (9.7) (l,47gr., 10,1 mmol, 5,0 equiv.) . La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 48 horas, se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos con una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente en hexano: acetato de etilo) . Rendimiento: 79 % XH NMR (400MHz, CDC13) 7,41 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 6,98 (d, ÍH), 6,73 (d, ÍH) , 6,61 (dd, ÍH) , 6,52 (ts, ÍH, J = 73,8 Hz), 5,54 (s, ÍH) , 3,86 (s amplio, 2H) , 3,57 (m amplio, 2H), 3,32 (m amplio, 4H) , 2,03 (d, 2H), 1,68 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) 1,20 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 543,4 (M+H)+ Preparación de 9B: A una solución de 9.8 (860 mgr., 1,58 mmol, 1,0 equiv.) en metanol anhidro (15 mL) se agregó en forma de gotas una solución 4.0M de ácido clorhídrico en dioxano (4,0 mL, 15,8 mmol, 10,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y el solvente se evaporó al vacío. Se purificó el aceite crudo mediante cromatografía HPLC fase inversa (eluyente: mezclas de polaridad creciente de acetonitrilo /agua (ácido trifluoroacético al 0.1 %)). El solvente se evaporó al vacío y se agregó una solución ÍN de HCl en dietil éter (25mL) . Se filtró el sólido resultante y se lavó con dietil éter. Rendimiento: 23 % XH NMR (400MHz, CDC13) 7,42 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 7,02 (d, ÍH), 6,75 (m, ÍH) , 6,66 (dd, 1H) , 6,54 (ts, ÍH, J = 73,4 Hz), 5,59 (s, ÍH) , 3,57 (s amplio, 2H) , 3,41 (d amplio, 4H) , 3,31 (s amplio, 2H) , 2,26 (m, 4H) , 1,21 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 443,4 (M+H)+ Análisis elemental: C28H34N2O3, 1,0 HCl, 1,2 H2O Teórico: % C 59,99; % H 6,32; % N 5, 60 Hallado: % C 60,01; % H 6,25; % N 5, 54 EJEMPLO 10A Se obtuvo 10A a partir de 9.5 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3A, con la siguiente excepción: Paso 3.1: 2.7a fue reemplazado por 9.5 (ver también Paso 10.1) . XH NMR (400MHz, DMSO d6). . 9,80 (s amplio, ÍH) , 7,60 (s, ÍH), 7,58 (d, ÍH), 7,42 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 7,09 (d, ÍH) , 5,75 (s, ÍH), 3,91 (s, 3H) , 3,61 (s amplio, 2H) , 3,40 (m, 4H) , 3,30 (s amplio, 2H) , 2,27 (m, 4H) , 1,20 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 435,3 (M+H)+ Análisis elemental: Teórico: % C 63,63; % H 6,82; % N 5,71 Hallado: % C 63,64; % H 6,75; % N 5,72 EJEMPLO 10B Se obtuvo 10B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3B, con la siguiente excepción: Paso 3.1: 2.7a fue reemplazado por 9.5 (ver también Paso 10.1) . XH NMR (400MHz, DMSO-d6) 13, 10 (s amplio, ÍH) , 9,10 (m amplio, 2H) , 7,57 (d, ÍH) , 7,52 (dd, ÍH) , 7,44 (s, 4H) , 7,12 (d, ÍH), 6,09 (s, ÍH) , 3,45 (s amplio, 2H) , 3,35 (m amplio, 2H) , 3,23 (m amplio, 4H) , 2,08 (m, 4H) , 1, 10 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 421,3 (M+H)+ EJEMPLO 10C Se obtuvo 10C de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con las siguientes excepciones: Paso 3.5: 3.3a fue reemplazado por 10.3 y 3.4b fue reemplazado por 3.4a (ver también Paso 10.5). XH NMR (400MHz, CDC13) 9,50 (d amplio, 2H) , 7,64 (m amplio, 2H) , 7,32 (m amplio, 5H) , 7,00 (s amplio, 2H) , 5,68 (s, ÍH) , 3,50 (m amplio, 4H) , 3,27 (m amplio, 4H) , 2,62 (s amplio, 2H) , 2,19 (s amplio, 2H) , 1,17 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 420,3 (M+H)+ EJEMPLO 10D Preparación de 10.2: Se obtuvo el compuesto 10.2 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3.2a excepto en que 2.7a fue reemplazado por 9.5 en el Paso 3.1 (ver también Paso 10.1) . Preparación de 10.4: Se agregó en porciones una solución 2N de metilamina (3.4b) en metanol (10,0 mL, 20,0 mmol, 11,0 equiv.) a temperatura ambiente 10.2 (l,.00gr., 1,86 mmol) en un tubo sellado. La mezcla se calentó a 60°C durante 20 horas para formar una solución homogénea. La mezcla se vertió en agua (25 mL) , se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó el solvente hasta obtener un sólido blancuzco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 80 % XH NMR (400MHz, CDC13) 7,53 (s, ÍH) , 7,47 (s, ÍH) , 7,45 (d, 2H) , 7,23 (d, ÍH) , 7,04 (d, ÍH) , 6,20 (s amplio, ÍH) , 5,64 (s, ÍH) , 3,88 (s amplio, 2H) , 3,57 (m amplio, 2H) , 3,33 (m amplio, 4H) , 3,00 (d, 3H) , 2,03 (d, 2H) , 1, 68 (m amplio, 2H) , 1,45 (s, 9H) 1,21 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 534,4 (M+H)+ Preparación de 10D: A una solución de 10.4a (790 mgr., 1,48 mmol, 1,0 equiv.) en metanol anhidro (20 mL) se agregó en forma de gotas, una soli-rión 4M de ácido clorhídrico en dioxano (3,7 mL, 14,8 mmol, 10,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se evaporó el solvente al vacío hasta obtener un sólido blanco. El sólido blanco se trituró en dietil éter (50mL) . El sólido resultante se recogió mediante filtración y se lavó con dietil éter. Rendimiento: 85 % 'H NMR (400MHz, CDC13) 7,43 (m, 3H)', 7,34 (m, 3H), 7,05 (d, ÍH), 6,90 (d amplio, ÍH) , 5,69, (s, ÍH) , 3,57 (m amplio, 2H), 3,35 (m amplio, 6H), 3,00 (d, 3H) , 2,20 (s amplio, 4H) , 1,19 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 434,3 (M+H)+ Análisis elemental: C26H31N3O3, 1,0 HCl, 1,5 H2O Teórico: % C 62,83; % H 7,10; % N 8,45 Hallado: % C 62,74; % H 6,95; % N 8,29 EJEMPLO 10E Se obtuvo 10E de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con las siguientes excepciones: Paso 3.5: 3.3a fue reemplazado por 10.3 y 3.4b fue reemplazado por 3.4c (ver también Paso 10.5) (se utilizó el método 10A) . lU NMR (400MHz, CDC13) 9,68 (s amplio, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,34 (m, 3H) , 7,06 (d, ÍH) , 6,61 (s amplio, ÍH) , 5,68 (s, ÍH) , 3,57 (s amplio, 2H) , 3,50 (m amplio, 2H) , 3,40 (s amplio, 2H) , 3,32 (s amplio, 2H) , 2,25 (s amplio, 4H) , 1,28 (m amplio, 6H) , 1,15 (s amplio, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 448,3 (M+H)+ EJEMPLO 10F Se obtuvo 10F de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con las siguientes excepciones: Paso 3.5: 3.3a fue reemplazado por 10.3 y 3.4b fue reemplazado por 3.4j (ver también Paso 10.5) y TBTU fue reemplazado por HATU (se utilizó el método 10B) . XH NMR (400MHz, DMSO d6) . 9,77 (m amplio, 2H) , 7,42 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 7,08 (d, ÍH) , 7,03 (s, ÍH) , 6,97 (d, ÍH) , 5,66 (s, ÍH) , 3,59 (s amplio, 2H) , 3,40 (s amplio, 4H) , 3,32 (s amplio, 2H) , 3,12 (s, 3H) , 3,04 (s, 3H) , 2,28 (m, 4H) , 1,20 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 448,3 (M+H)+ Análisis elemental: C27H33N3O3, 1HC1, l,7H2? Teórico: % C 63,01; % H 7,32; % N 8,16 Hallado: % C 63,06; % H 7,18; % N 8,09 EJEMPLO 10G Se obtuvo 10G de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con las siguientes excepciones: Paso 3.5: 3.3a fue reemplazado por 10.3 y 3.4b fue reemplazado por 1.12 (ver también Paso 10.5) (se utilizó el método 10A) . XH NMR (400MHz, DMSO d6) . 9,73 (s amplio, 2H) , 7,43 (d, 2H), 7,36 (d, 2H) , 7,07 (d, ÍH) , 6,98 (s, ÍH) , 6,92 (d, ÍH) , 5,67 (s, ÍH) , 3,56 (s amplio, 4H) , 3,40 (s amplio, 4H) , 3,31 (s amplio, 4H), 2,26 (s amplio, 4H) , 1,22 (d amplio, 12H) Análisis Espectral de Masa m/z = 476,2 (M+H)+ Análisis elemental: c29H37N3?3, 1HC1, 1,7H 0 Teórico: % C 64,18; % H 7,69; % N 7,74 Hallado: % C 64,08; % H 7,45; % N 7,60 EJEMPLO 10H Se obtuvo 10H de a cue rdo con un procedimi ento similar al descrito para 3E, con la siguiente excepción : Paso 3 . 5 : 3 . 3a fue reemplazado por 10 . 3 y 3 . 4b fue reemplazado por 3 . 4 k (ver también Paso 10 . 5 ) ( se utilizó el método 10A) . XH NMR (400MHz, DMSO d6) . 9,77 (s amplio, 2H) , 7,43 (d, 2H) , 7,37 (d, 2H) , 7,12 (s, ÍH) , 7,09 (s, 2H) , 5,68 (s, ÍH) , 3,64 (m, 2H) , 3,60 (m amplio, 2H) , 3,47 (m, 2H) , 3,40 (m amplio, 4H) , 3,30 (s amplio, 2H) , 2,30 (s amplio, 4H) , 2,00 (m, 2H), 1,93 (m, 2H) , 1,24 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 474,3 (M+H)+ Análisis elemental: C29H35N3?3, 1HC1, 0,7 H20 Teórico: % C 66,64; % H 7,21; % N 8,04 Hallado: % C 66,56; % H 7,07; % N 7,91 EJEMPLO 101 Se obtuvo 101 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 3E, con la siguiente excepción: Paso 3.5: 3.3a fue reemplazado por 10.3 y 3.4b fue reemplazado por 3.4c (ver también Paso 10.5) (se utilizó el método 10A) . XH NMR (400MHz, CDC13) 9,70 (s amplio, 2H) , 7,44 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 7,09 (d, 1H) , 7,02 (s, ÍH) , 6,96 (dd, ÍH) , 5,68 (s, ÍH) , 3,73 (m amplio, 6H) , 3,58 (s amplio, 4H) , 3,41 (m amplio, 4H) , 3,31 (s amplio, 2H) , 2,28 (m, 4H) , 1,21 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 490,2 (M+H)+ EJEMPLO 10 J Preparación de 10.5: A una pasta acuosa de LiBH4 (82,0 mgr., 3,75 mmol, 2,0 equiv.) en tetrahidrofurano (20 mL) enfriado a 0o C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó en forma de gotas, una solución de 10.2 (l,00gr., 1,87 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (10 mL) . La mezcla de reacción se entibió temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (0,54 mL, 8 equiv.), se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Se removió el solvente al vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 49 % XH NMR (400MHz, CDC13) 7,40 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 6,98 (m, 2H), 6,85 (d, ÍH) , 5,56 (s, ÍH) , 4,65 (s, 2H) , 3,87 (s amplio, 2H) , 3,57 (s amplio, 2H) , 3,32 (m amplio, 4H) , 2,05 (d, 2H), 1,91 (t amplio, ÍH) , 1,66 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) 1,21 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 507,3 (M+H)+ Preparación de 10 J: A una solución de 10.5 (460 mgr., 0,91 mmol, 1,0 equiv.) en metanol anhidro (30 mL) se agregó en forma de gotas, una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (2,3 mL, 9,1 mmol, 10,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y el solvente se evaporó al vacío. Se trituró el residuo en etil éter (50mL); se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con dietil éter. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de cloruro de metileno / metanol) . Rendimiento: 46 % XH NMR (400MHz, CDC13) 9,62 (s amplio, 2H), 7,38 (d amplio, 4H) , 7,00 (m, 2H) , 6,90 (d amplio, ÍH) , 5,60, (s amplio, ÍH), 4,66 (s amplio, 2H) , 3,58 (m amplio, 2H) , 3,40 (m amplio, 4H) , 3,31 (m amplio, 2H) , 2,50 (s amplio, ÍH) , 2,25 (s amplio, 4H) , 1,21 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 407,4 (M+H)+ Análisis elemental: C26H31N3O3, 1HC1, 0,7H2O Teórico: % C 65,91; % H 7,17; % N 6, 15 Hallado: % C 65,93; % H 6,99; % N 6,08 EJEMPLO HA Preparación de 11.2: Se agregó 2 ' , 6' -hidroxiacetofenona (11.1) (200,0 gr., 1,31 mol, 1,0 equiv.) en porciones a temperatura ambiente a piridina (220 mL, 2.0 equiv.) seguido por el agregado en porciones de l-Boc-4-piperidona (1.2) (262,0 gr., 1,31 mol, 1,0 equiv.). Luego se agregó metanol (100 mL) y la pasta acuosa roja se calentó a reflujo para disolver todos los sólidos. En la disolución, la reacción se enfrió a temperatura ambiente durante la noche agitando para formar una masa sólida. Esta masa sólida se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente se evaporó al vacío. Se agregó una mezcla de hexano y dietil éter (80:20) (400 mL) a la mezcla y se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con hexano y se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 74 %. XH NMR (400MHz, CDC13) 11, 61 (s, ÍH) , 7,37 (t, ÍH) , 6,49 (d, 1H), 6,44 (d, ÍH) , 3,89 (s amplio, 2H) , 3,20 (m amplio, 2H), 2,73 (s, 2H) , 2,02 (d, 2H) , 1,64 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) Análisis Espectral de Masa m/z = 334,0 (M+H)+ Preparación de 11.4: A una solución de 11.2 (140,0 gr . , 0,420 mol, 1,0 equiv.) en diclorometano (700 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se agregó en forma de gotas, diisopropiletilamina (294,0 mL, 1,68 mol, 4,0 equiv.) . A esta solución se agregó en forma de gotas cloro (metoxi) metano (11.3) (100,0 gr., 1,26 mol, 3,0 equiv.) . La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió al vacío para obtener un aceite marrón. Se disolvió este aceite en acetato de etilo (700 mL) y se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio, se filtraron y se removió el solvente al vacio para obtener un aceite marrón. Se agregó dietil éter (400 mL) y se filtró el precipitado blanco resultante, se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 83 % XH NMR (400MHz, CDC13) 7,36 (t, ÍH) , 6,74 (d, ÍH) , 6,65 (d, ÍH), 5,27 (s, 2H) , 3,86 (s amplio, 2H) , 3,52 (s, 3H), 3,22 (m, 2H) , 2,69 (s, 2H) , 2,02 (d, 2H) , 1,60 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) Análisis Espectral de Masa m/z = 378,2 (M+H)+ Preparación de 11.5: A una solución de 11.4 (131,2 gr., 0,348 mol) en tetrahidrofurano (600 mL ) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó en forma de gotas, una solución 1,0M de LiHMDS en tetrahidrofurano (420,0 mL, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C. Se agregó en forma de gotas una solución de 1.4 (149,4 gr., 0,418 mol, 1.2 equiv.) en tetrahidrofurano (200 mL) . La mezcla se entibió lentamente hasta la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante otras 12 horas, a temperatura ambiente. Luego se vertió la mezcla en agua helada y se separaron las dos fases. Se lavó la fase orgánica con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, una solución ÍN de hidróxido de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Se removió el solvente al vacío y se utilizó el residuo oleoso de color canela para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 100 % XH NMR (400MHz, CDC13) 6,98 (t, ÍH) , 6,62 (d, ÍH) , 6,39 (d, ÍH) , 5,24 (s, ÍH) , 5,03 (s, 2H) , 3,62 (s amplio, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,07 (m, 2H) , 1,84 (d, 2H) , 1,46 (m, 2H) , 1,26 (s, 9H) Análisis Espectral de Masa m/z = 510,0 (M+H)+ Preparación de 11.6a: A una solución de 11.5 (100 gr., 196 mmol, 1,0 equiv. ) en dimetoxietano (DME) (600 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (294 mL, 588 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio (25,0 gr., 5 8 8 mm o l , 3 , 0 e q u i v . ) , á c i d o 4 - (N,N-dietilaminocarbonil) fenilborónico) (1.6) (36,9 gr., 166 mmol, 1,1 equiv.) y tetrakis (trifenilfosf ina) paladio (0) (4,54 gr., 3,92 mmol, 0,02 equiv.) . Se hizo reflujar la mezcla durante 10 horas bajo nitrógeno. Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla con celite y la torta de filtración se lavó con DME (lOOmL) y agua (750 mL) . Se extrajo la mezcla acuosa con acetato de etilo. La capa orgánica se volvió a lavar con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio . El producto crudo se purificó mediante cromatografía (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 62 % XH NMR (400MHz, CDC13) 7,21 (d, 2H) , 7,17 (d, 2H) , 7,05 (t, ÍH), 6,60 (m, 2H) , 5,45 (s, ÍH) , 4,58 (s, 2H) , 3,71 (s amplio, 2H) , 3,45 (m amplio, 2H) , 3,22 (m amplio, 4H) , 3,06 (s, 3H), 1,90 (d, 2H) , 1,56 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H) , 1,09 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 537,4 (M+H)+ Preparación de HA: A una solución de 11.6a (25,0 gr., 46,6 mmol, 1,0 equiv.) en metanol anhidro (250 mL) se agregó en forma de gotas, una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (58,2 mL, 233 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y el solvente se evaporó al vacío para obtener un aceite marrón. Se agregó metanol (20 mL) seguido por dietil éter (300 mL) al aceite marrón y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con dietil éter. Se utilizó el sólido para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 100 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,55 (s, ÍH), 9,07 (s amplio, 2H), 7,27 (m, 4H) , 7,06 (t, ÍH) , 6,52 (d, ÍH), 6,47 (d, ÍH), 5,76 (s, ÍH), 3,42 (m amplio, 2H) , 3,35 (s, 4H) , 3,19, (m amplio, 6H) , 2,03 (m, 4H) , 1,11 (m amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 393,0 (M+H) + Análisis elemental: C24H28N2°3' 1HC1, 0, 67H20 Teórico: % C 65,37; % H 6,93; % N 6,35 Hallado: % C 65,41; % H 6,98; % N 6,31 EJEMPLO 11B Se obtuvo 11B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para HA, con la siguiente excepción: Paso 11.4: 1.6 fue reemplazado por 1.7. XH NMR (400MHz, DMSO d6) ..9, 67 (s amplio, ÍH) , 9,23 (d amplio, 2H) , 8,50 (s, 1H) , 7,79 (d, ÍH) , 7,52 (d, ÍH), 7,09 (t, ÍH), 6,57 (d, ÍH) , 6,50 (d, ÍH) , 5,93 (s, ÍH) , 3,43 (c, 2H), 3,26 (c, 2H) , 3,21 (m, 2H) , 3,14 (m, 2H) , 2,05 (m, 4H), 1,18 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 394,3 (M+H)+ Análisis elemental: C23H27N3?3, 2HC1, 1,5H20 Teórico: % C 55,99; % H 6,54; % N 8,52 Hallado: % C 56,11; % H 6,54; % N 8,53 EJEMPLO 11C Preparación de 11.7a: Se agregó a una pasta acuosa de HA (10,0 gr., 23,3 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (200 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, trietilamina (9,75 mL, 69,9 mmol, 3,0 equiv.) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se agregó en forma de gotas una solución de di- er-butil dicarbonato (4.7) (4,58 gr., 21,0 mmol, 0,9 equiv.) en tetrahidrofurano (50 mL) a la mezcla de reacción, se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mL) , se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente se evaporó al vacío. Se sometió el residuo a ultrasonido y se trituró en una mezcla de acetato de etilo / metanol 95:5 (75 mL ) . Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con acetato de etilo. Rendimiento: 100 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,49 (s, ÍH) , 7,31 (s, 4H), 7,08 (t, ÍH), 6,54 (d, ÍH) , 6,47 (d, ÍH) , 5,77 (s, ÍH) , 3,70 (m, 2H) , 3,48 (m amplio, 2H) , 3,30 (m amplio, 4H) , 1,87 (d, 2H) , 1,74 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) 1,16 (s amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 493,4 (M+H)+ Preparación de 11.9a: A una solución de 11.7a (1,00 gr., 2,02 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (4 mL) bajo, una atmósfera de nitrógeno, se agregó secuencialmente ciclopropilmetanol (2.8e) (189 mgr., 2,63 mmol, 1,3 equiv.) y trifenilfosfina (690 mgr., 2,63 mmol, 1,3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y se agregó una solución de dietilazodicarboxilato (460 mgr., 2,63 mmol, 1,3 equiv.) en forma de gotas. Se agitó la reacción durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente y el solvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 42 % XH NMR (400MHz, CDC13) 7,31 (d, 2H) , 7,27 (d, 2H) , 7,13 (t, ÍH), 6,64 (d, ÍH) , 6,42 (d, ÍH) , 5,50 (s, ÍH) , 3,78 (d amplio, 2H) , 3,54 (m amplio, 2H), 3,49 (d, 2H) , 3,35 (t amplio, 4H) , 2,02 (d, 2H) , 1,69 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) 1,26 (d amplio, 6H) , 0,53 (m, ÍH) , 0,29 (m, 2H) , -0,07 (m, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 547,5 (M+H)+ Preparación de HC: A una solución de 11.9a (460 mgr., 0,84 mmol, 1,0 equiv.) en metanol anhidro (15 mL) se agregó en forma de gotas una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (2,0 mL, 8,4 mmol, 10,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se trituró en dietil éter (50mL) . Se recogió el sólido resultante mediante filtración y se lavó con dietil éter. Rendimiento: 97 % XH NMR (400MHz, CDC13) 9,67 (s amplio, 2H), 7,32 (d, 2H) , 7,26 (d, 2H) , 7,16 (t, 1H) , 6,64 (d, ÍH) , 6,46 (d, ÍH) , 5,50 (s, ÍH) , 3,54 (m amplio, 2H) , 3,49 (d, 2H) , 3,36 (m amplio, 6H) , 2,28 (d, 2H) , 2,18 (m, 2H) , 1,19 (d amplio, 6H) , 0,53 (m, ÍH) , 0,30 (m, 2H) , -0,07 (m, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 447,4 (M+H)+ Análisis elemental: C28H34N2°3' i'0 HCl, 0,7 H2O Teórico: % C 67,73; % H 7,41; % N 5, 64 Hallado: % C 67,73; % H 7,24; % N 5,59 EJEMPLO HD Se obtuvo 11D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para HC, con las siguientes excepciones: Paso 11.4: 1.6 fue reemplazado por 1.7. 1U NMR (400MHz, CDC13) 9,67 (s amplio, ÍH), 8,44 (m, ÍH), 7,61 (dd, 1H) , 7,55 (d, ÍH) , 7,19 (t, ÍH) , 6,64 (d, ÍH), 6,43 (d, ÍH), 5,55 (s, ÍH) , 3,56 (c, 2H) , 3,50 (d, 2H) , 3,46 (c, 2H), 3,38 (m, 4H) , 2,29 (m, 2H) , 2,21 (m, 2H) , 1,28 (t, 3H) , 1,17 (t, 3H), 0,54 (m, ÍH) , 0,33 (m, 2H) , -0,05 (m, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 448,4 (M+H) EJEMPLO HE Preparación de 11.9b: A una solución de 11.7a (1,00 gr., 2,02 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (20mL) se agregó secuencialmente carbonato de potasio (1, 70 gr. , 12, 1 mmol, 6, 0 equiv. ) y bromociclobutano (11.8) (1,66 gr., 12,1 mmol mmol, 6,0 equiv.) . La mezcla de reacción se hizo reflujar durante 90 horas, se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos con una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. Se evaporó el solvente y el producto crudo se purificó primero mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) y luego se volvió a purificar por cromatografía HPLC de fase inversa (eluyente: mezclas de polaridad creciente de acetonitrilo /agua (ácido trifluoroacético al 0.1 %)). Rendimiento: 18 % XH NMR (400MHz, CDC13) 7,31 (d, 2H) , 7,27 (d, 2H) , 7,11 (t, 1H), 6,64 (d, ÍH) , 6,26 (d, ÍH) , 4,36 (m, ÍH) , 5,50 (s, ÍH), 3,79 (d amplio, 2H) , 3,54 (m amplio, 2H) , 3,48 (d, 2H), 3,34 (m amplio, 4H) , 2,12 (m, 2H), 2,02 (d, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) 1,19 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 547,5 (M+H)+ Preparación de HE: A una solución de 11.9b (200 mgr., 0,37 mmol, 1,0 equiv.) en metanol anhidro (25 mL) se agregó en forma de gotas, una solución 2M de ácido clorhídrico en dietil éter (0,73 mL, 1,44 mmol, 4,0 equiv.) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y el solvente se evaporó al vacío. Se trituró el residuo en dietil éter (50mL) . Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con dietil éter. Rendimiento: 96 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9,14 (s amplio, 2H) , 7,29 (d, 2H), 7,24 (d, 2H) , 7,19 (t, ÍH) , 6,68 (d, ÍH) , 6,42 (d, ÍH) , 5,79 (s, ÍH), 4,43 (m, ÍH) , 3,40 (m amplio, 4H) , 3,35 (s amplio, 4H) , 3,17 (m amplio, 4H) , 2,10 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,45 (m, 2H) , 1,11 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 447,3 (M+H)+ EJEMPLO 11F Se obtuvo 11F de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para HC, con las siguientes excepciones: Paso 11.4: 1.6 fue reemplazado por 1.7. Paso 11.7: 2.8e fue reemplazado por 11.10.
XH NMR (400MHz, CDC13) 9,71 (d amplio, 2H) , 8,40 (s, ÍH), 7,56 (m, 2H) , 7,18 (t, ÍH) , 6,62 (d, ÍH) , 6,48 (d, ÍH), 5,50 (s, ÍH) , 4,50 (m, ÍH) , 3,58 (m, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,38 (s amplio, 4H) , 2,30 (d, 2H) , 2,22 (s amplio, 2H) , 1,64 (m, 2H) , 1,36 (m, 2H) , 1,30 (m, 5H) , 1,19 (m, 5H) Análisis Espectral de Masa m/z = 462.4 (M+H)+ EJEMPLO 12A Preparación de 12.1: A una solución del compuesto 11.2 (3,33 gr., 10 mmol) en cloruro de metileno anhidro (100 mL) se agregó secuencialmente trietilamina (3,48 mL, 25 mmol, 2,5 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (122 mgr., 1 mmol, 0,1 equiv.) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (1.4) (4,48 gr., 12,5 mmol, 1,25 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano / acetato de etilo, 3:1) . Rendimiento: 92,5 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 7,52 (t, ÍH) , 7,09 (d, ÍH) , 6,88 (d, ÍH), 3,90 (m, 2H) , 3,21 (m, 2H) , 2,80 (s, 2H) , 2,03 (m, 2H), 1,63 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) Preparación de 12.3: A una solución de 12.1 (5,4 gr., 11,6 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) a temperatura ambiente se agregó tetrakis (trifenilfosf ina) paladio ( 0 ) (670 mgr., 0,58 mmol, 0,05 equiv.) seguido por el agregado en forma de gotas de una solución 2, 0 M de cloruro de metilcinc (12.2a) en tetrahidrofurano (10 mL, 20 mmol, 1,72 equiv.) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción luego se enfrió rápidamente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó al vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano / acetato de etilo, 4:1) . Rendimiento: 80,6 % XH NMR (400MHz, CDC13) 7,30 (t, ÍH) , 6,86 (d, ÍH) , 6,80 (d, ÍH), 3,88 (m, 2H) , 2,70 (s, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 2,00 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) Preparación de 12.4: A una solución de 12.3 (2,8 gr., 8,46 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (80 mL) a -78°C bajo nitrógeno se agregó, en forma de gotas, una solución 1,0 M de LiHMDS en tetrahidrofurano (11 mL, 11 mmol, 1,1 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a -78°C. Una solución de N- feniltrifluorometanosulfonimida (1.4) (3,95 gr., 11 mmol, 1,1 equiv.) en tetrahidrofurano (15 mL) se agregó, en forma de gotas, a la mezcla de reacción. La mezcla se entibió lentamente hasta la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante otras 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla luego se vertió sobre agua helada y se extrajo con una mezcla de hexano y dietil éter (1:1) . Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Los orgánicos se concentraron al vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano / acetato de etilo, 6:1). Rendimiento: 61,3 % XH NMR (400MHz, CDC13) 7,11 (t, ÍH) , 6,80 (m, 2H) , 3,82 (m, 2H), 3,29 (m, 2H) , 2,50 (s, 3H) , 2,03 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) Preparación de 12.5: A una solución de 12.4 (848 mgr., 1,83 mmol) en dimetoxietano (DME) (16 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2 N de carbonato de sodio (3,1 mL, 6,2 mmol, 3,4 equiv.) , cloruro de litio (259 mgr., 6,1 mmol, 3,3 equiv.), ácido 4- (?/,N-dietilaminocarbonil) fenilborónico (1.6) ( 4 8 6 m g r . , 2 , 2 mmo l , 1 , 2 e q u i v . ) y tetrakis (trif enilfosf ina) paladio (0) (64 mgr., 0,055 mmol, 0,03 equiv.) . La mezcla se hizo reflujar durante la noche bajo nitrógeno. Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agregó agua (20 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se volvió a lavar con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano / acetato de etilo, 1:1). Rendimiento: 96,9 % XH NMR (400MHz, CDC13) 7,36 (d, 2H) , 7,26 (d, 2H) , 7,10 (t, ÍH), 6,86 (d, ÍH) , 6,70 (d, ÍH) , 5,60 (s, ÍH) , 3,80 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,30 (m, 4H) , 2,00 (m, 2H) , 1,74 (s, 3H), 1,65 (m, 2H) , 1,49 (s, 9H) , 1,20 (m, 6H) Preparación de 12A: A una solución de 12.5 (860 mgr., 1,76 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se agregó una solución 2,0 M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (30 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se agregó dietil éter. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con dietil éter. Rendimiento: 97,8 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,99 (m, 2H) , 7,38 (d, 2H), 7,29 (d, 2H) , 7,18 (t, ÍH) , 6,93 (d, ÍH) , 6,80 (d, ÍH) , 5,95 (s, ÍH), 3,45 (m, 2H) , 3,20 (m, 6H) , 2,00 (m, 4H) , 1,70 (s, 3H), 1.10 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 391.4 (M+H)+ Análisis elemental: C2 H28N2O2, 1HC1, I/2H2O Teórico: % C 68,87; % H 7,40; % N 6,43 Hallado: % C 68,99; % H 7,33; % N 6,39 EJEMPLO 12B Preparación de 12.6: A una solución de 12.1 (14,4 gr., 31 mmol) en N, N-dimetilformamida se agregó secuencialmente metanol (50 mL) , trie tilamina (7 mL, 50 mmol, 1, 6 equiv. ) , 1,3-bis (difenilfosfina) propano (dppp) (1,04 gr., 2,5mmol, 0,08 equiv.) y acetato de paladio (II) (565 mgr., 2,5 mmol, 0,08 equiv.). Luego se hizo burbujear monóxido de carbono a través de la solución de reacción mientras se calentaba la mezcla a 65-70°C durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con dietil éter y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano / acetato de etilo, 4:1) . Rendimiento: 87,9 % XH NMR (400MHz, CDC13) 7,50 (t, 1H) , 7,10 (d, ÍH) , 6,99 (d, ÍH), 3,94 (s, 3H) , 3,90 (m, 2H) , 3,21 (m, 2H) , 2,73 (s, 2H), 2,05 (m, 2H) , 1,63 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) Preparación de 12.11: A una solución de 12.6 (13,2 gr., 35,2 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (300 mL) a -78°C se agregó, en forma de gotas, una solución 1,0 M de LiHMDS en tetrahidrofurano (42 mL, 42 mmol, 1, .2 equiv.) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a -78°C. Se agregó una solución de N-feniltrifluorometanosulfonimida (1.4) (15,1 gr., 42 mmol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (60 mL) en forma de gotas a la mezcla de reacción. La mezcla se entibió lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Luego se vertió la mezcla en agua helada y se extrajo con una mezcla de hexano y dietil éter (1:1) . Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Los orgánicos se concentraron al vacío y se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano / acetato de etilo, 4:1). Rendimiento: 90,2 % 1U ?MR (400MHz, CDC13) 7,32 (d, ÍH) , 7,26 (t, ÍH) , 7,10 (d, ÍH), 5,70 (s, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 3,83 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H), 2,10 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) Preparación de 12 . 12 : A una s o luc ión de 12 . 11 ( 1 6 gr . , 31 , 6 mmo l ) en dimetoxietano ( DME ) ( 260 mL ) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2 N de carbonato de sodio (53 mL, 106 mmol, 3,4 equiv.), cloruro de litio (4,5 mgr., 106 mmol, 3,4 equiv.), ácido 4- (N,N-dietilaminocarbonil ) fenilborónico (1.6) ( 8 , 4 g r . , 3 8 mmo l , 1 , 2 e q u i v . ) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (1,1 gr., 0,95 mmol, 0,03 equiv.) . La mezcla se hizo reflujar durante la noche bajo nitrógeno y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua (300 mL) a la mezcla y se extrajo el producto crudo con acetato de etilo. La capa orgánica se volvió a lavar con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Los orgánicos se concentraron al vacío y se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna (eluyente : hexano / acetato de etilo, 1:1). Rendimiento: 98,5 % 1U NMR (400MHz, CDC13) 7,33 (d, 2H) , 7,25 (m, 4H) , 7,15 (d, ÍH), 5,72 (s, ÍH) , 3,85 (m, 2H) , 3,53 (m, 2H) , 3,32 (m, 4H) , 3,10 (s, 3H) , 2,06 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H) , 1,50 (s, 9H), 1,20 (m, 6H) Preparación de 12.13: A una suspensión de ter-butóxido de potasio (9 gr . , 80 mmol, 8,0 equiv.) en dietil éter (200 mL) se agregó, en forma de gotas, agua (0,72 mL, 40 mmol, 4,0 equiv.) a 0°C. La pasta acuosa se agitó durante 30 min. Se agregó a esta mezcla, 12.12 (5,34 gr . , 10 mmol). Se quitó el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se enfrió rápidamente mediante el agregado de agua de hielo. Se separó la capa acuosa, se acidificó la capa acuosa hasta un pH 2-3 con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se combinó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Se utilizó el producto crudo para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 86,9 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 12,55 (s amplio, ÍH), 7,23 (m, 7H), 5,98 (s, ÍH) , 3,68 (m, 2H) , 3,42-3,20 (m, 6H) , 1,80 (m, 4H), 1,42 (s, 9H) , 1,10 (m, 6H) Preparación de 12B: A una solución de 12.13 (300 mgr., 0,58 mmol) en cloruro de metileno (4 mL) se agregó una solución 2,0 M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (15 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se diluyó con dietil éter.. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con dietil éter. Rendimiento: 95 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 12,61 (s amplio, ÍH), 8,69 (m, 6H) , 7,38-7,25 (m, 7H) , 6,06 (s, ÍH) , 3,41 (m, 2H) , 3,25 (m, 6H), 2,06 (m, 4H) , 1,11 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 421,3 (M+H)+ EJEMPLO 12C Preparación de 12.14a A una solución de 12.13 (780 mgr., 1,5 mmol) en acetonitrilo ( 50 mL ) se agregó secuencialmente diisopropiletilamina (1,75 mL, 10 mmol, 6,7 equiv.) , una solución 0,5 M de amoníaco (12.15) en dioxano (30 mL, 15 mmol, 10 equiv.) y TBTU (580 mgr., 1,8 mmol, 1,2 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano / acetona, 1:1) . Rendimiento: 60, .4 % 1U NMR (400MHz, DMSO db) 7,51 (s, ÍH) , 7,29 (t, ÍH), 7,22 (s, 4H), 7,10 (d, ÍH) , 7,05 (d, ÍH) , 6,97 (s, ÍH) , 5,90 (s, ÍH), 3,63 (m, 2H) , 3,41 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H), 1,80 (m, 4H) , 1,42 (s, 9H) , 1,10 (m, 6H) Preparación de 12C: A una solución de 12.14a (420 mgr., 0,81 mmol) en cloruro de metileno (6 mL) se agregó una solución 2,0 M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (20 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días y se diluyó con dietil éter. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con dietil éter. Rendimiento: 87,5 % XH NMR (400MHz, DMSO db) . 9,21 (m, 2H) , 7,54 (s, ÍH) , 7,32-7,10 (m, 7H) , 6,88 (s, 1H), 5,98 (s, ÍH) , 3,42 (m, 2H), 3,20 (m, 6H) , 2,10 (m, 4H) , 1,10 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 420,3 (M+H)+ EJEMPLO 12D Se obtuvo 12D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 12C, con la siguiente excepción: Paso 12.16: 12.15 fue reemplazado por 3.4b. 1U NMR (400MHz, DMSO d6) 9,19 (m, 2H) , 7,83 (m, ÍH), 7,30-7,20 (m, 6H) , 7,00 (d, ÍH) , 5,96 (s, ÍH) , 3,41 (m, 2H), 3,20 (m, 6H) , 2,11 (m, 4H) , 2,06 (d, 3H) , 1,10 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 434,3 (M+H)+ EJEMPLO 12E Se obtuvo 12E de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 12C, con la siguiente excepción: Paso 12.16: 12.15 fue reemplazado por 3.4c. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 9, 18 (m, 2H) , 7,90 (t, ÍH), 7,30-7,20 (m, 6H) , 7,00 (d, ÍH) , 5,96 (s, ÍH) , 3,40 (m, 2H) , 3,20 (m, 6H) , 2,50 (m, 2H) , 2,10 (m, 4H) , 1,10 (m, 6H) , 0,78 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 448,4 (M+H)+ Análisis elemental: C27H33N3O3, 5/4H20 Teórico: % C 68,99; % H 7,61; % N 8,94 Hallado: % C 69,27; % H 7,43; % N 8,93 EJEMPLO 12F Se obtuvo 12 F de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 12C, con la siguiente excepción: Paso 12.16: 12.15 fue reemplazado por 3.4d. XH NMR (400MHz, DMSO d6) 8,98 (m, 2H), 7,91 (t, ÍH), 7,31 (m, ÍH), 7,20 (m, 5H) , 7,00 (m, ÍH) , 5,96 (s, ÍH) , 3,45 (m, 4H), 3,20 (m, 6H) , 2,40 (m, 2H) , 2,08 (m, 4H) , 1,10 (m, 6H), 0,70 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 462,4 (M+H)+ Análisis elemental: C28H35N3O3. 1HC1, 7/3H20 Teórico: % C 62,27; % H 7,59; % N 7,78 Hallado: % C 62,37; % H 7,23; % N 7,74 EJEMPLO 12G Preparación de 12.7: A una solución de 12.6 (2,25 gr . , 6 mmol) en un solvente mixto de metanol (40 mL) , tetrahidrofurano (40 mL) y agua (40 mL) se agregó hidróxido de litio (1,52 gr., 36,2 mmol, 6,0 equiv.) en una sola porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se extrajo con dietil éter. La fase acuosa se acidificó hasta un pH 2-3 usando una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. La solución acidificada se extrajo con cloruro metileno. Se combinaron los orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Se utilizó el producto crudo en el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 100 % 1U NMR (400MHz, DMSO d6) 12,93 (s amplio, ÍH) , 7,59 (t, ÍH), 7,15 (d, 1H) , 6,97 (d, ÍH) , 3,71 (rti, 2H) , 3,12 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) Preparación de 12.8: A una solución de 12.7 (1,63 gr., 4,5 mmol) en acetonitrilo (100 mL ) se agregó secuencialmente diisopropiletilamina (5,23, 30 mmol, 6,7 equiv.), clorhidrato de dimetilamina (3.4j) (1,14 gr . , 14 mmol, 3,0 equiv.) y TBTU (1,74 gr., 5,4 mmol, 1,2 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano / acetona, 2:1) . Rendimiento: 60 % XH NMR (400MHz, DMSO d6) 7,50 (t, ÍH) , 7,00 (d, 1H), 6,85 (d, ÍH), 3,89 (m, 2H) , 3,22 (m, 2H) , 3,14 (s, 3H) , 2,74 (s, 3H) , 2,03 (m, 2H) , 1,62 (m, 2H) , 1,48 (s, 6H) Preparación de 12.9: A una solución de 12.8 (950 mgr., 2,45 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) a -78°C bajo nitrógeno, se agregó en forma de gotas, una solución 1,0 M de LiHMDS en tetrahidrofurano (3,2 mL, 3,2 mmol, 1,3 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a -78°C. Se agregó en forma de gotas una solución de N-feniltrif luorometanosulf onimida (1.4) (1,15 gr., 3,2 mmol, 1,3 equiv.) en tetrahidrofurano (8 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla se entibió lentamente hasta la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante dos horas y media adicionales a la misma temperatura. La mezcla luego se vertió sobre agua de hielo y se extrajo con una mezcla de hexano y dietil éter (1:1) . Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentraron los extractos orgánicos al vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: Cloruro de metileno / acetato de etilo, 3:1) . Rendimiento: 78,6 % XH RMN (400MHz, CDC13) 7,28 (t, ÍH) , 6,96 (d, ÍH) , 6,83 (d, ÍH), 5,65 (s, ÍH) , 3,80 (m, 2H) , 3,38 (m, ÍH) , 3,20 (m, ÍH) , 3,10 (s, 3H) , 2,92 (s, 3H) , 2,09 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) Preparación de 12.10: A una solución de 12.9 (950 mgr., 1,83 mmol) en dimetoxietano (DME) (16 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (3,1 mL, 6,2 mmol, 3,4 equiv.), cloruro de litio (259 mgr., 6,1 mmol, 3,3 equiv.), ácido 4- (?^N-dietilaminocarbonil ) fenilborónico (1.6) ( 4 8 6 mgr . , 2 . 2 mmo l , 1 . 2 e qu iv . ) y tetracis (trifenilfosfina) paladio ( 0) (64 mgr., 0,055 mmol, 0,03 equiv.) . La mezcla se hizo reflujar durante la noche bajo nitrógeno y luego se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla se le agregó agua (20 mL) y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Los orgánicos se concentraron al vacío y se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano / acetona, 2:1). Rendimiento: 88 % XH RMN (400MHz, CDC13) 7,35 (d, 2H) , 7,25 (m, 3H) , 7,05 (d, ÍH), 6,91 (d, ÍH) , 5,62 (s, ÍH) , 3,86 ( , 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,30 (m, 4H) , 2,69 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,10 (m, 1H), 1,98 (m, ÍH), 1,70 (m, 2H) , 1,49 (s, 6H) , 1,20 (m, 6H) Preparación de 12G: A una solución de 12.10 (840 mgr., 1,54 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se agregó una solución 2,0 M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (30 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días y se diluyó con dietil éter. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con dietil éter. Rendimiento: 100 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) . 9,28 (m, 2H) , 7,35-7,19 (m, 6H) , 6,90 (d, ÍH) , 5,96 (s, ÍH) , 3,43 (m, 2H) , 3,22 (m, 6H) , 2,66 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 2,09 (m, 4H) , 1,11 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 448,4 (M+H)+ EJEMPLO 12H Se obtuvo 12H de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 12A, con la siguiente excepción: Paso 12.4: 1.6 fue reemplazado por 1.7. XH RMN (400MHz, DMSO d6) ..9,20 (m, 2H), 8,48 (s, ÍH) , 7,73 (d, ÍH), 7,58 (d, 1H) , 7,20 (t, ÍH) , 6,98 (d, ÍH) , 6,82 (d, ÍH), 6,10 (s, ÍH) , 3,42-3,12 (m, 8H) , 2,02 (m, 4H) , 1,70 (s, 3H) , 1,18 (t, 3H) , 1,10 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 392,4 (M+H)+ Análisis elemental: C24H29N3?3, 7/5HC1, 7/5H20 Teórico: % C 61,60; % H 7,15; % N 8,98; % Cl 10,61 Hallado: % C 61,70; % H 6,78; % N 8,86; % Cl 10,73 EJEMPLO 121 Se obtuvo 121 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 12A, con la siguiente excepción: Paso 12.2: 12.2a fue reemplazado por 12.2b. XH RMN (400MHz, DMSO d6) ..8,89 (s amplio, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,04 (d, 2H) , 6,95 (t, ÍH) , 6,71 (d, ÍH) , 6,58 (d, ÍH) , 5,66 (s, ÍH), 3,20 (s amplio, 2H) , 2,92 (m amplio, 6H) , 1,75 (m amplio, 6H) , 0,86 (m amplio, 8H) , 0,22 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 419,4 (M+H)+ Análisis elemental: C27H34N2?2, 1HC1, IH2O Teórico: % C 68,55; % H 7,88; % N 5, 92 Hallado: % C 68,42; % H 7,73; % N 5,92 EJEMPLO 12J Se obtuvo 12J de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 12A, con la siguiente excepción: Paso 12.2: 12.2a fue reemplazado por 12.2c.
XH RMN (400MHz, DMSO d6) .9,12 (s amplio, 1,5H), 7,54 (d, 2H), 7,47 (d, 2H) , 7,38 (t, ÍH) , 7,13 (d, ÍH) , 7,02 (d, ÍH) , 6,09 (s, ÍH), 3,62 (s amplio, 2H) , 3,36 (m amplio, 5H) , 2,18 (m amplio, 6H) , 1,30 (m amplio, 8H) , 1,00 (m, 2H) , 0,81 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 433,4 (M+H)+ Análisis elemental: Teórico: % C 66,58; % H 8,18; % N 5,55 Hallado: % C 66,82; % H 7,88; % N 5,59 EJEMPLO 12K Se obtuvo 12K de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 12A, con las siguientes excepciones: Paso 12.2: 12.2a fue reemplazado por 12.2b. Paso 12.4: 1.6 fue reemplazado por 1.7 y se utilizó el Método 12A. XH RMN (400MHz, DMSO d6) ..9,73 (s amplio, ÍH) , 9,61 (s amplio, ÍH) , 8,47 (s, ÍH) , 7,65 (m, 2H) , 7,20 (m, ÍH) , 6,90 (d, ÍH) , 6,82 (d, ÍH) , 5,66 (s, ÍH) , 3,59 (c, 2H) , 3,41 (m amplio, 6H) , 2,24 (s amplio, 4H) , 2,01 (m amplio, 2H) , 1,25 (m amplio, 8H) , 0,54 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 420,4 (M+H)+ EJEMPLO 12L Se obtuvo 12L de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 12A, con las siguientes excepciones : Paso 12.2: 12.2a fue reemplazado por 12.2c. Paso 12.4: 1.6 fue reemplazado por 1.7 y se utilizó el Método 12A. 1U RMN (400MHz, DMSO d6) ..8,86 (d amplio, 1,5H) , 8,43 (d, ÍH), 7,66 (dd, ÍH) , 7,48 (d, ÍH) , 7,16 (t, ÍH) , 6,91 (d, ÍH) , 6,79 (d, ÍH) , 5,98 (s, ÍH) , 3,40 (c, 2H) , 3,12 (m amplio, 5H) , 1,94 (m amplio, 6H) , 1,10 (m, 5H) , 1,01 (t, 3H) , 0,76 (m, 2H), 0,56 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 434,3 (M+H)+ EJEMPLO 13A Preparación de 13.2: A una solución de 1.5a (7,80 gr., 17,35 mmol, 1,0 equiv.) en dimetoxietano (75 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (26,03 mL, 52,06 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio (2,21 gr., 52,06 mmol, 3, 0 equiv. ) , 13.1 (3, 44 gr., 19, 09 mmol, 1, 1 equiv.) y tetracis (trifenilfosf ina) paladio (0) (0,40 gr., 0,35 mmol, 0,02 equiv.) . La mezcla se hizo reflujar durante la noche bajo nitrógeno. Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agregó agua (250 mi.) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se volvió a lavar con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 64 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,02 (d, 2H) , 7,49 (d, 2H) , 7,23 (m, ÍH) , 6,99 (d, ÍH) , 6,92 (m, 2H) , 5,92 (s, ÍH) , 3,88 (s, 3H) , 3,70 (m, 2H) , 3,27 (m, 2H) , 1,89 (m, 2H) , 1,71 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) Análisis Espectral de Masa m/z = 436,0 (M+H)+ Preparación de 13.3: Una solución de 13.2 (4,71 gr., 10,81 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (30 mL) a 0°C bajo nitrógeno se agregó, en forma de gotas, una solución de hidróxido de litio monohidratado (0,54 gr., 12,98 mmol, 1,2 equiv.) en agua (30 mL) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego se concentró la mezcla bajo presión reducida y se redisolvió en agua. Luego se acidificó la mezcla hasta un pH 2 usado ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y el producto crudo se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 98 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 13,03 (s amplio, ÍH), 8,01 (d, 2H), 7,47 (d, 2H) , 7,23 (m, ÍH) , 6,98 (d, ÍH) , 6,92 (m, 2H) , 5,91 (s, ÍH) , 3,70 (m, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 1,86 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) Análisis Espectral de Masa m/z = 420,1 (M-H)" Preparación de 13A: Se agregó ácido trifluoroacético (0,15 mL, 1,96 mmol, 5,5 equiv.) en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 13.3 (0, 15 gr., 0, 36 mmol, 1, 0 equiv. ) en diclorometano anhidro (5 mL ) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego se concentró la mezcla bajo presión reducida. Se trituró el producto crudo con dietil éter. El precipitado resultante se recogió mediante filtración. Rendimiento: 87 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 13,05 (s amplio, ÍH), 8,67 (m, 2H), 8,02 (d, 2H) , 7,49 (d, 2H) , 7,27 (m, ÍH) , 7,05 (d, ÍH) , 6,96 (m, 2H) , 5,98 (s, 1H) , 3,26 (m, 4H) , 2,08 (m, 2H) , 1,97 (m, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 322,1 (M+H)+ Análisis elemental: C20H19NO3, CF3CO2H, 0,2H2O Teórico: % C 60,19; % H 4,68; % N 3, 19 Hallado: % C 60,18; % H 4,61; % N 3,24 EJEMPLO 13B Preparación de 13.5a: Se agregó tetrafluoroborato de O-Benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (150, 8 mgr. , 0, 47 mmol, 1, 1 equiv.) a una solución enfriada (0°C) de 13.3 (180,0 mgr., 0,43 mmol, 1,0 equiv.) , 3.4a (50,3 mgr., 0, 94 mmol, 2,2 equiv.), y N,N-diisopropiletilamina (0,25 mL, 0,94 mmol, 2,2 equiv. ) en acetonitrilo (5 mL) . La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo (10 L) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) al producto crudo y la mezcla se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentraron los orgánicos bajo presión reducida y se purificó producto crudo mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 10 % Análisis Espectral de Masa m/z = 421,2 (M+H)+ Preparación de 13B: Se agregó en forma de gotas, una solución 2,0M de ácido clorhídrico en dietil éter (0,12 mL, 0,24 mmol, 5,5 equiv.) a una solución enfriada (0°C) de 13.5a (18 mgr., 0,04 mmol, 1,0 equiv.) en metanol anhidro (5 mL) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. Se trituró el producto crudo con acetato de etilo. El precipitado resultante se recogió mediante filtración. Rendimiento: 70 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,99 (m, 2H), 8,06 (m, ÍH), 7,95 (m, 2H) , 7,46 (m, 3H) , 7,27 (m, ÍH) , 7,06 (m, ÍH) , 6,96 (m, 2H), 5,95 (s, ÍH) , 3,24 (m, 4H) , 2,08 (m, 4H) Análisis Espectral de Masa m/z = 321,1 (M+H)+ EJEMPLO 13C Se obtuvo 13C de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 13B, con la siguiente excepción: Paso 13.6: 3.4a fue reemplazado por 3.4b. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 9,05 (m, 2H) , 8,55 (m, ÍH), 7,92 (m, 2H) , 7,41 (m, 2H) , 7,26 (m, ÍH) , 7,06 (m, ÍH) , 6,95 (m, 2H), 5,95 (s, ÍH) , 3,20 (m, 4H) , 2,81 (m, 3H) , 2,08 (m, 4H) Análisis Espectral de Masa m/z = 335,2 (M+H)+ EJEMPLO 13D Se obtuvo 13D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 13B, con la siguiente excepción: Paso 13.6: 3.4a fue reemplazado por 3.4c. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,50 (m, ÍH), 7,90 (d, 2H) , 7,40 (d, 2H) , 7,20 (m, ÍH) , 6,90 (m, 3H) , 5,85 (s, ÍH) , 3,30 (m, 2H), 2,90 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 1,85-1,70 (m, 4H) , 1,10 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 349,2 (M+H)+ Análisis elemental: C22H24N2?2, 0,25 (CH3)2CO, 0,25H2? Teórico: % C 70,89; % H 7,32; % N 7,27 Hallado: % C 71,13; % H 7,04; % N 7,07 EJEMPLO 13E Se obtuvo 13E de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 13B, con la siguiente excepción: Paso 13.6: 3.4a fue reemplazado por 3.4e. XH RMN (400MHz, CDC13) 9,75 (s amplio, ÍH) , 9,31 (s amplio, ÍH) , 7,81 (d, 2H) , 7,39 (d, 2H) , 7,21 (m, ÍH) , 6,98 (m, 2H), 6,90 (m, ÍH) , 6,25 (m, ÍH) , 5,56 (s, ÍH) , 3,46 (m, 2H) , 3,33 (m, 4H) , 2,30 (m, 2H) , 2,12 (m, 2H) , 1,94 (m, ÍH) , 1,04 (d, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 377,2 (M+H)+ EJEMPLO 13F Se obtuvo 13F de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 13B, con la siguiente excepción: Paso 13.6: 3.4a fue reemplazado por 3.4j . XH RMN (400MHz, DMSO d6) 9,08 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,24 (m, ÍH) , 7,00 (m, 3H) , 5,91 (s, ÍH) , 3,25 (m, 4H) , 2,96 (m, 6H), 2,07 (m, 4H) Análisis Espectral de Masa m/z = 349,1 (M+H)+ EJEMPLO 13G Se obtuvo 13G de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 13B, con la siguiente excepción: Paso 13.6: 3.4a fue reemplazado por 3.4k. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,91 (m, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,25 (m, ÍH) , 7,00 (m, 3H) , 5,92 (s, ÍH) , 3,49 (m, 2H), 3,41 (m, 2H) , 3,24 (m, 4H) , 2,09 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,84 ( , 4H) Análisis Espectral de Masa m/z = 375,1 (M+H)+ EJEMPLO 13H Se obtuvo 13H de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 13B, con la siguiente excepción: Paso 13.6: 3.4a fue reemplazado por 3.4o. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,98 (m, 2H) , 7,39 (dd, 4H), 7,24 (m, ÍH), 6,95 (m, 3H), 5,91 (s, ÍH), 3,66 (s amplio, 2H) , 3,22 (m, 4H) , 2,10 (m, 4H) , 1,30 (m, 12H) Análisis Espectral de Masa m/z = 405,3 (M+H)+ Análisis elemental: C26H32N2?2, 1HC1, 0,5H2O Teórico: % C 69,39; % H 7,62; % N 6,22 Hallado: % C 69,31; % H 7,64; % N 6,19 EJEMPLO 131 Se obtuvo 131 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 13B, con la siguiente excepción: Paso 13.6: 3.4a fue reemplazado por 3.4p. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,91 (m, 2H) , 7,46 (m, 4H), 7,26 (m, ÍH) , 7,01 (m, 3H) , 5,94 (s, ÍH) , 3,61 (m, 6H) , 3,35 (m, 2H), 3,21 (m, 4H) , 2,09 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 391,1 (M+H)+ EJEMPLO 13 J Se obtuvo 13J de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 13B, con la siguiente excepción: Paso 13.6: 3.4a fue reemplazado por 3.4q. XH RMN (400MHz, DMSO d5) 8, 90 (m, 2H) , 7, 44 (m, 4H) , 7,26 (m, ÍH) , 7,00 (m, 3H) , 5,91 (s, ÍH) , 3,59 (m, 2H) , 3,21 (m, 6H), 2,09 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H) , 1,55 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 389,1 (M+H)+ EJEMPLO 13K Se obtuvo 13K de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 13B, con la siguiente excepción: Paso 13.6: 3.4a fue reemplazado por 13.4a. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,75 (m, 2H), 7,49 (m, 2H) , 7,41 (m, 2H) , 7,26 (m, ÍH) , 7,05 (m, ÍH) , 6,97 (m, 2H) , 5,95 (s, ÍH), 4,00 (m amplio, 4H) , 3,23 (m, 4H) , 2,10 (m, 2H), 1,97 (m, 2H) , 1,64 (m, 2H) , 1,15 (m amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 403,3 (M+H)+ Análisis elemental: C26H30N2?2, 1HC1, 0,3H2O Teórico: % C 70,27; % H 7,17; % N 6,30 Hallado: % C 70,02; % H 7,04; % N 6,27 EJEMPLO 13L Se obtuvo 13L de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 13B, con la siguiente excepción: Paso 13.6: 3.4a fue reemplazado por 13.4b. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,90 (m, 2H), 7,70 (d, 2H) , 7,50 (d, 2H) , 7,40 (m, ÍH) , 7,30 (m, 4H) , 7,00 (m, 3H) , 5,95 (s, ÍH) , 4,90 (s, 2H) , 4,80 (s, 2H), 3,30 (m amplio, 4H), 2,05 (m, 4H) Análisis Espectral de Masa m/z = 423,1 (M+H)+ Análisis elemental: Teórico: % C 70,50; % H 6,13; % N 5,87 Hallado: % C 70,58; % H 5,95; % N 5,89 EJEMPLO 13M Se obtuvo 13M de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 13B, con la siguiente excepción: Paso 13.6: 3.4a fue reemplazado por 13.4c. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 9,00 (m, ÍH), 7,40 (m, 4H), 7,25 (m, ÍH) , 7,00 (m, 3H) , 5,90 (s, ÍH) , 3,55-3,05 (m, 8H) , 2,05 (m, 4H) , 1,60 (m, 2H) , 1,10 (m, ÍH) , 0,90 (m, 2H) , 0,65 (m, ÍH), 0,40 (m, 2H) , 0,15 (m, ÍH) , 0,10 (m, ÍH) Análisis Espectral de Masa m/z = 417,2 (M+H)+ Análisis elemental: C27H32N2O2, 1HC1, 0,4H2? Teórico: % C 70,46; % H 7,40; % N 6,09 Hallado: % C 70,54; % H 7,30; % N 6, 15 EJEMPLO 13N Se obtuvo 13N de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 13B, con la siguiente excepción: Paso 13.6: 3.4a fue reemplazado por 13. d. 1U RMN (400MHz, DMSO d6) 8,88 (m, 2H), 7,40 (m amplio, 10H) , 7,00 (m, 3H) , 5,94 (s, ÍH) , 4,70 (m, ÍH) , 4,52 (m, ÍH), 3,21 (m, 4H) , 2,88 (m, 3H) , 2,02 (m, 4H) Análisis Espectral de Masa m/z = 425,2 (M+H)+ Análisis elemental: C28H28 2O2 , 1HC1 , 0 , 6H2O Teórico : % C 71 , 28 ; % H 6 , 45 ; % N 5 , 94 Hallado: % C 71,13; % H 6,51; % N 5, 97 EJEMPLO 130 Se obtuvo 130 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 13B, con la siguiente excepción: Paso 13.6: 3.4a fue reemplazado por 13. e. 1U RMN (400MHz, DMSO d6) 8,65 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,26 (m, ÍH) , 7,00 (m, 3H),-5,95 (s, 1H) , 4,36 (m, 2H) , 4,11 (m, 2H) , 3,88 (m, 2H) , 3,60 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 2,65 (m, ÍH) , 2,09 (m, 2H) , 1,99 (m, 4H) , 1,52 (m, 2H) , 1,19 (m, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 461,2 (M+H)+ EJEMPLO 13P Se obtuvo 13P de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 13B, con la siguiente excepción: Paso 13.6: 3.4a fue reemplazado por 13. f. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,60 (m, 2H) , 7,47 (m, 4H) , 7,25 (m, ÍH) , 7,00 (m, 3H) , 5,95 (s, ÍH) , 4,18 (m, 2H) , 3,80 (s amplio, 4H) , 3,24 (m, 2H) , 3,00 (s, 3H) , 2,10 (m, 2H) , 1,94 (m, 2H) , 1,20 (m, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 421,2 (M+H)+ EJEMPLO 13Q Se obtuvo 13Q de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 13B, con la siguiente excepción: Paso 13.6: 3.4a fue reemplazado por 13.4g. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 10,32 (s amplio, ÍH) , 8,80 (m, 2H), 7,54 (m, 2H) , 7,46 (m, 2H) , 7,27 (m, ÍH) , 7,00 (m, 3H), 5,92 (s, ÍH) , 4,54 (s amplio, 2H) , 3,84 (s amplio, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,24 (m, 4H) , 3,12 (m, 2H) , 2,83 (s, 3H) , 2,10 (m, 2H) , 1,97 (m, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 404,3 (M+H)+ EJEMPLO 13R Se obtuvo 13R de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 13B, con la siguiente excepción: Paso 13.6: 3.4a fue reemplazado por 13. h. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 9,55 (m, ÍH) , 8,95 (m, ÍH) , 7,55 (m, 5H) , 7,30 (m amplio, 10H) , 7,04 (m, ÍH) , 6,95 (m, 2H), 5,93 (s, ÍH) , 4,62 (s, 2H) , 4,46 (s, 2H) , 3,20 (m, 4H) , 2,02 (m, 4H) Análisis Espectral de Masa m/z = 501,2 (M+H)+ EJEMPLO 13S Preparación de 13S: Se agregó una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (1,0 mL, 2 mmol, 9,2 equiv.) a una solución de 130 (0,10 gr., 0,22 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (5 mL) y etanol absoluto anhidro (1 mL) . La mezcla se agitó durante horas a temperatura ambiente y se acidificó hasta un pH 6 usando una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el producto crudo en diclorometano. La mezcla se filtro y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Rendimiento: 60 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 7,43 (m, 4H), 7,25 (m, ÍH), 7,01 (m, 2H), 6,94 (m, ÍH), 5,93 (s, ÍH), 4,33 (s amplio, 2H) , 3,65-2,90 (m, 9H) , 1,91 (m, 6H) , 1,52 (m, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 433,1 (M+H)+ EJEMPLO 14A Preparación de 14.2: A una solución de 1.5a (5,00 gr., 11,12 mmol, 1,0 equiv.) en dimetoxietano (17 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (16,69 mL, 33,37 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio (1,41 gr., 33,37 mmol, 3,0 equiv.), 14.1 (1,80 gr . , 12,24 mmol, 1,1 equiv.) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,26 gr., 0,22 mmol, 0,02 equiv.) . Se hizo reflujar la mezcla durante 10 horas bajo nitrógeno. Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agregó una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio. La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se volvió a lavar con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. Se trituró el producto crudo con dietil éter. El sólido resultante se recogió por filtración. Rendimiento: 78 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 7,90 (d, 2H), 7,50 (d, 2H) , 7,20 (m, ÍH) , 7,00 (m, ÍH) , 6,90 (m, 2H) , 5,95 (s, ÍH) , 3,70 (m, 2H), 3,25 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) Análisis Espectral de Masa m/z = 403,1 (M+H)+ Preparación de 14.4: Se hizo reflujar durante 3 días una mezcla de 14.2 (3,49 gr., 8,67 mmol, 1,0 equiv.), 14.3 (1,13 gr., 17,34 mmol, 2,0 equiv.) y bromuro de cinc (0,98 gr., 4,34 mmol, 0,5 equiv.) en isopropanol (70 mL) y agua (50 mL) . Luego se enfrió la mezcla de reacción a 0°C y se acidificó hasta un pH 1 usando una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. Se agregó dietil éter (30 mL) . El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con dietil éter. El compuesto crudo se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 89 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,10 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H), 7,20 (m, ÍH) , 7,00 (m, 2H) , 6,90 (m, ÍH) , 5,90 (s, ÍH) , 3,70 (m, 2H), 3,30 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) Análisis Espectral de Masa m/z = 446,0 (M+H)+ Preparación de 14A: Una solución 2 , OM de ácido clorhídrico en dietil éter (21,3 mL, 42,58 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 14.4 (3,71 gr., 7,74 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano anhidro (25 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 10 horas adicionales a temperatura ambiente. Se agregó dietil éter (100 mL) a la Solución. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con dietil éter. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de diclorometano / metanol) . Rendimiento: 20 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 9,08 (s amplio, 2H) , 8,16 (d, 2H), 7,61 (d, 2H) , 7,28 (m, ÍH) , 7,02 (m, 3H) , 6,02 (s, ÍH) , 3,59 (s amplio, ÍH) , 3,24 (m, 4H) , 2,06 (m, 4H) Análisis Espectral de Masa m/z = 346,1 (M+H)+ Análisis elemental: C20H19N5O, 1HC1, 0,5H2O Teórico: % C 61,46; % H 5,42; % N 17,92 Hallado: % C 61,52; % H 5,23; % N 17,63 EJEMPLO 14B Preparación de 14.5 y 14.6 Se agregó en forma de gotas yoduro de metilo (2.8c) (0,35 mL, 0,0056 mol, 5,0 equiv.) a una solución de 14.4 (0,500 gr., 0,0011 mol, 1,0 equiv.) y trietilamina (0,80 mL, 0,0056 mol, 5,0 equiv.) en dimetilformamida anhidra (5 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (instantánea) en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento 14.5 (regioisómero principal): 65 % Análisis Espectral de Masa m/z = 460,1 (M+H)+ Rendimiento 14.6 (regioisómero menor): 17 % Análisis Espectral de Masa m/z = 460,2 (M+H)+ Preparación de 14B Una solución anhidra 2 , 0M de ácido clorhídrico en dietil éter (10 mL) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 14.5 (0,330 gr., 0,00071 mol, 1,0 equiv.) en diclorometano anhidro (10 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se agregó dietil éter al residuo. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con dietil éter. Rendimiento: 90 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,80 (m, ÍH) , 8,10 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,25 (t, ÍH) , 6,90-7,10 (m, 3H) , 6,00 (s, ÍH), 4,45 (s, 3H), 3,15-3,40 (m, 4H) , 1,95-2,15 (m, 4H) Análisis Espectral de Masa m/z = 360,1 (M+H)+ EJEMPLO 14C Preparación de 14C Una solución anhidra 2,0M de ácido clorhídrico en dietil éter (5 mL) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 14.6 (0,090 gr., 0,00019 mol, 1,0 equiv.) en diclorometano anhidro (10 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 10 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se agregó dietil éter al residuo. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con dietil éter. Rendimiento: 88 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,80 (m, 1,5H), 7,90 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,25 (t, ÍH) , 6,90-7,10 (m, 3H) , 6,00 (s, ÍH) , 4,20 (s, 3H) , 3,20 (m, 4H) , 1,95-2,15 (m, 4H) Análisis Espectral de Masa m/z = 360,2 (M+H)+ EJEMPLO 15A Se obtuvo 15A de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 15C, con la siguiente excepción: Paso 15.1: 15.1c fue reemplazado por 15.1a. 1ñ RMN (400MHz, DMSO d6) 8,87..m amplio, ÍH), 8,16 (d, 2H), 7,59 (d, 2H) , 7,29 (m, ÍH) , 7,06 (m, 2H) , 6,97 (m, ÍH), 6,02 (s, ÍH), 5,96 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,23 (m amplio, 4H) , 2,11 (m amplio, 2H) , 2,00 (m amplio, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 418,1 (M+H)+ EJEMPLO 15B Se obtuvo 15B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 15C, con la siguiente excepción: Paso 15.1: 15.1c fue reemplazado por 15.1b. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,75 (m, ÍH) , 8,15 (d, 2H) , 7,57 (d, 2H) , 7,25 (t, ÍH) , 7,00 (m, 3H) , 6,00 (s, ÍH) , 5,00 (t, 2H), 3,60 (s, 3H) , 3,10-3,40 (m, 6H) , 1,95-2,18 (m, 4H) Análisis Espectral de Masa m/z = 432,2 (M+H)+ EJEMPLO 15C Preparación de 15.2a y 15.3a: Se agregó en fo rma de gotas bromobutirato de etilo (15.1c) (0,40 mL, 0,0028 mol, 2,5 equiv.) a una solución de 14.4 (0,500 gr., 0,0011 mol, 1,0 equiv.) y trietilamina (0.40 mL, 0,0028 mol, 2,5 equiv.) en N, N-dimetilf ormamida anhidro y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (instantánea) en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento 15.2a (regioisómero principal): 82 %. (15,2a) XH RM? (400MHz, DMSO d6) 8,10 (d, 2H) , 7,50 (d, 2H) , 7,20 (m, ÍH) , 7,00 (m, 2H) , 6,90 (m, ÍH) , 5,90 (s, ÍH), 4,70 (t, 2H), 4,00 (c, 2H) , 3,70 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H), 2,40 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H), 1,15 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 560,2 (M+H)+ Rendimiento 15.3a (regioisómero menor): 6 %. (15,3a) XH RM? (400MHz, DMSO d6) 7,90 (d, 2H), 7,60 (d, 2H) , 7,20 (m, ÍH) , 7,00 (m, 2H) , 6,90 (m, ÍH) , 5,95 (s, ÍH), 4,55 (t, 2H), 4,00 (c, 2H) , 3,70 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H), 2,40 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H), 1,10 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 560,2 (M+H)+ Preparación de 15C: Se agregó una solución anhidra 2, 0M de ácido clorhídrico en dietil éter (10 mL) a una solución enfriada (0°C) de 15.2a (0, 520 gr., 0, 00092 mol, 1,0 equiv. ) en diclorometano anhidro (10 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 10 horas adicionales a la misma temperatura. Se agregó a la mezcla una cantidad adicional de una solución anhidra 2,0M de ácido clorhídrico en dietil éter (10 mL ) , que se agitó durante 6 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se agregó dietil éter. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con dietil éter. Rendimiento: 70 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,80 (m, ÍH) , 8,15 (d, 2H), 7,60 (d, 2H) , 7,25 (m, ÍH) , 7,00 (m, 3H) , 6,00 (s, ÍH) , 4,80 (t, 2H), 4,00 (c, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 2,40 (m, 2H), 2,20 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 1,15 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 460,2 (M+H)+ EJEMPLO 15D Se obtuvo 15D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 15C, con la siguiente excepción: Paso 15.1: 15.1c fue reemplazado por 15. ld. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,90 (m amplio, 1,5H) , 8,14 (d, 2H), 7,57 (d, 2H) , 7,28 (t, ÍH) , 7,04 (m, 2H) , 6,96 (m, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 4,78 (t, 2H) , 4,04 (c, 2H) , 3,22 (m amplio, 4H) , 2,37 (t, 2H), 2,11 (m amplio, 2H), 2,01 (m amplio, 4H) , 1,57 (m, 2H) , 1,16 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 474,2 (M+H)4 EJEMPLO 15E Se obtuvo 15E de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 15C, con la siguiente excepción: Paso 15.1: 15.1c fue reemplazado por 15. le. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,88 (m amplio, 1,5H) , 8,14 (d, 2H), 7,57 (d, 2H) , 7,28 (t, ÍH) , 7,05 (m, 2H) , 6,96 (m, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 4,76 (t, 2H) , 4,02 (c, 2H) , 3,22 (m amplio, 4H) , 2,29 (t, 2H) , 2,10 (m amplio, 2H) , 2,00 (m amplio, 4H) , 1,57 (m, 2H) , 1,30 (m, 2H) , 1,14 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 488,2 (M+H)+ EJEMPLO 15F Se obtuvo 15F de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 15H, con la siguiente excepción: Paso 15.1: 15.1c fue reemplazado por 15.1a. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,86 (m amplio, ÍH) , 7,84 (d, 2H) , 7,62 (d, 2H) , 7,29 (m, ÍH) , 7,07 (d, ÍH) , 6,99 (m, 2H), 6,03 (s, ÍH) , 5,71 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 3,23 (m, 4H) , 2,11 (m amplio, 2H) , 2,00 (m amplio, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 418,2 (M+H)+ EJEMPLO 15G Se obtuvo 15G de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 15H, con la siguiente excepción: Paso 15.1: 15.1c fue reemplazado por 15.1b. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,78 (m amplio, ÍH) , 7,91 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H) , 7,29 (m, ÍH) , 7,05 (m, 2H) , 6,98 (m, ÍH) , 6,04 (s, ÍH) , 4,71 (t, 2H) , 3,56 (s, 3H) , 3,23 (m, 4H) , 3,11 (t, 2H), 2,12 (m amplio, 2H) , 2,00 (m amplio, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 432,1 (M+H)+ EJEMPLO 15H Preparación de 15H Una solución anhidra 2,0M de ácido clorhídrico en dietil éter (10 mL) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 15.3a (0,030 gr., 0,000053 mol, 1,0 equiv.) en diclorometano anhidro (10 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 10 horas adicionales a la misma temperatura. Se agregó a la mezcla una cantidad adicional de una solución anhidra 2,0M de ácido clorhídrico en dietil éter (10 mL) , que se agitó durante 6 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se agregó dietil éter. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con dietil éter.
Rendimiento: 57 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 9,00 (m, 1,5H), 7,90 (d, 2H) , 7,62 (d, 2H), 7,30 (m, ÍH) , 7,05 (m, 2H) , 6,95 (m, ÍH) , 6,00 (s, ÍH), 4,60 (t, 2H), 4,00 (c, 2H) , 3,25 (m, 4H) , 2,40 (m, 2H) , 2,10 (m, 6H) , 1,15 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 460,2 (M+H)+ EJEMPLO 151 Se obtuvo 151 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 15H, con la siguiente excepción: Paso 15.1: 15.1c fue reemplazado por 15. ld. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,96 (m amplio, 1,5H) , 7,89 (d, 2H), 7,63 (d, 2H) , 7,29 (t, ÍH) , 7,06 (m, 2H) , 6,97 (m, ÍH) , 6,03 (s, ÍH) , 4,55 (t, 2H) , 4,01 (c, 2H) , 3,22 (m amplio, 4H) , 2,29 (t, 2H) , 2,12 (m amplio, 2H) , 2,02 (m amplio, 2H) , 1,85 (m, 2H) , 1,49 (m, 2H) , 1,13 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 474,3 (M+H)+ EJEMPLO 15 J Se obtuvo 15J de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 15H, con la siguiente excepción: Paso 15.1: 15.1c fue reemplazado por 15. le. 1U RMN (400MHz, DMSO d6) 8,93 (m amplio, ÍH) , 7,87 (d, 2H), 7,62 (d, 2H) , 7,29 (t, ÍH) , 7,05 (m, 2H) , 6,97 (m, ÍH) , 6,03 (s, ÍH) , 4,52 (t, 2H) , 4,01 (c, 2H) , 3,23 (m amplio, 4H) , 2,22 (t, 2H), 2,11 (m amplio, 2H), 2,02 (m amplio, 2H), 1,83 (m, 2H) , 1,47 (m, 2H) , 1,23 (m, 2H) , 1,14 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 488,3 (M+H) + EJEMPLO 15K Se obtuvo 15K de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 15L, con la siguiente excepción: Paso 15.6: 15C fue reemplazado por 15A. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,18 (d, 2H), 7,60 (d, 2H) , 7,29 (t, ÍH) , 7,06 (t, 2H) , 6,97 (m, ÍH) , 6,02 (s, ÍH) , 5,80 (s, 2H), 3,27 (m amplio, 4H) , 2,13 (m amplio, 2H) , 2,00 (m amplio, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 404,1 (M+H)+ EJEMPLO 15L Preparación de 15L Se agregó una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (1,8 mL, 0,0036 mol, 5,5 equiv.) a una solución de 15C (0,300 gr., 0,00060 mol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (10 mL) etanol absoluto (1 mL) . La mezcla se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente y se acidificó hasta un pH 6 usando una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se agregó dietil éter. Luego se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó varias veces con agua y dietil éter. Rendimiento: 98 % XH RMN (400MHz, DMSO d6 + CF3C02D) 8,80 (m, ÍH) , 8,20 (m, 2H) , 7,70 (m, 2H) , 7,30 (m, ÍH) , 7,00 (m, 3H) , 6,00 (s, ÍH) , 4,80 (m, 2H) , 3,30 (m, 4H) , 2,60-1,95 (m, 8H) Análisis Espectral de Masa m/z = 432,1 (M+H)+ EJEMPLO 15M Se obtuvo 15M de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 15L, con la siguiente excepción: Paso 15.6: 15C fue reemplazado por 15D. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,76 (brm ÍH) , 8,16 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,29 (t, ÍH) , 7,06 (t, 2H) , 6,97 (m, ÍH) , 6,00 (s, ÍH), 4,78 (t, 2H) , 3,24 (m, 4H) , 2,31 (t, 2H) , 2,13 (m amplio, 2H) , 2,01 (m amplio, 4H) , 1,56 (m, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 446,2 (M+H)+ EJEMPLO 15N Se obtuvo 15N de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 15L, con la siguiente excepción: Paso 15.6: 15C fue reemplazado por 15E. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,62 (m amplio, 1,5H), 8,15 (d, 2H), 7,57 (d, 2H) , 7,28 (m, ÍH) , 7,05 (m, 2H) , 6,97 (m, ÍH), 6,00 (s, ÍH), 4,76 (t, 2H) , 3,25 (m amplio, 4H) , 2,21 (t, 2H), 2,11 (m amplio, 2H) , 1,98 (m amplio, 4H) , 1,55 (m, 2H) , 1,31 (m, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 460,2 (M+H)+ EJEMPLO 16A Se obtuvo 16A de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 14A, con la siguiente excepción: Paso 14.1: 14.1 fue reemplazado por 16.1 (ver también Paso 16.1) . XH RMN (400MHz, DMSO d6) 9,00 (s amplio, 2H) , 8,12 (t, 2H) , 7,70 (t, ÍH) , 7,60 (t, ÍH) , 7,25 (t, ÍH) , 7,00 (m, 3H) , 6,00 (s, ÍH) , 3,30 (m, 4H) , 2,05 (m, 4H) Análisis Espectral de Masa m/z = 346,1 (M+H)+ EJEMPLO 16B Se obtuvo 16B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 14B, con la siguiente excepción: Paso 14.1: 14.1 fue reemplazado por 16.1 (ver también Paso 16.1) . XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,66 (m amplio, 2H) , 8,11 (m, ÍH) , 8,01 (m, ÍH) , 7,66 (t, ÍH) , 7,54 (m, ÍH) , 7,28 (m, ÍH), 7,06 (d, ÍH), 6,97 (m, 2H) , 6,00 (s, ÍH) , 4,43 (s, 3H) , 3,23 (m amplio, 4H) , 2,12 (m amplio, 2H) , 2,00 (m amplio, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 360,1 (M+H)+ EJEMPLO 16C Se obtuvo 16C de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 14C, con la siguiente excepción: Paso 14.1: 14.1 fue reemplazado por 16.1 (ver también Paso 16.1) . 1U RMN (400MHz, DMSO d6) 8,73 (m amplio, 2H) , 7,91 (m, ÍH) , 7,83 (t, ÍH) , 7,72 (t, ÍH) , 7,03 (m, ÍH) , 7,28 (m, ÍH), 7,05 (m, 2H), 6,96 (m, ÍH) , 6,02 (s, ÍH) , 4,20 (s, 3H) , 3,23 (m amplio, 4H) , 2,11 (m amplio, 2H) , 1,99 (m amplio, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 360.1 (M+H)+ EJEMPLO 17A Se obtuvo 17A de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 15A, con la siguiente excepción: Paso 15.1: 14.4 fue reemplazado por 16.3 (ver también Paso 17.1) . XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,93 (s amplio, 1,5H) , 8,13 (m, ÍH), 8,03 (t, ÍH) , 7,68 (t, ÍH) , 7,56 (m, ÍH) , 7,28 (m, ÍH) , 7,07 (m, ÍH) , 6,97 (m, 2H) , 6,01 (s, ÍH) , 5,94 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,22 (m amplio, 4H) , 2,12 (m amplio, 2H) , 2, 02 (m amplio, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 418,1 (M+H)+ EJEMPLO 17B Se obtuvo 17B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 15C, con la siguiente excepción: Paso 15.1: 14.4 fue reemplazado por 16.3 (ver también Paso 17.1). XH RMN (400MHz, DMSO d6) 9,07 (s amplio, 2H), 8,11 (m, ÍH) , 8,01 (t, ÍH) , 7,66 (t, ÍH) , 7,54 (m, ÍH) , 7,28 (m, ÍH), 7,07 (dd, ÍH), 6,96 (m, 2H) , 5,99 (s, ÍH) , 4,79 (t, 2H) , 4,03 (c, 2H), 3,22 (m amplio, 4H) , 2,42 (t, 2H), 2,21 (m, 2H) , 2,09 (m amplio, 4H) , 1,16 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 460,2 (M+H) + EJEMPLO 17C Se obtuvo 17C de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 15F, con las siguientes excepciones: Paso 15.1: 14.4 fue reemplazado por 16.3 (ver también Paso 17.1) . XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,95 (s amplio, 2H) , 7,80 (m, ÍH) , 7,69 (m, 3H) , 7,28 (m, ÍH) , 7,06 (d, ÍH) , 6,97 (m, 2H) , 5, 99 (s, ÍH) , 5,70 (s, 2H) , 3, 64 (s, 3H) , 3,23 (m amplio, 4H) , 2,10 ( amplio, 2H) , 2,01 (m amplio, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 418,1 (M+H)+ EJEMPLO 17D Se obtuvo 17D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 15C, con las siguientes excepciones: Paso 15.1: 14.4 fue reemplazado por 16.3 (ver también Paso 17.1). XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,37 (dt, ÍH) , 8,30 (t, ÍH), 7,81 (t, ÍH), 7,71 (dt, ÍH) , 7,44 (m, ÍH) , 7,22 (m, 2H) , 7,10 (m, ÍH), 5,98 (s, ÍH) , 5,47 (t, 2H), 4,22 (s amplio, 2H) , 4,15 (t, 2H), 4,02-3,46 (m amplio, 10H) , 2,48 (m amplio, 2H) , 2,22 (m amplio, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 459,2 (M+H)+ EJEMPLO 17E Se obtuvo 17E de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 15K, con las siguientes excepciones: Paso 15.1: 14.4 fue reemplazado por 16.3 (ver también Paso 17.1). XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,87 (m amplio, 2H) , 8,13 (dt, ÍH), 8,03 (t, ÍH), 7,68 (t, ÍH) , 7,56 (m, ÍH) , 7,28 (m, ÍH), 7,07 (d, ÍH), 6,98 (m, 2H) , 6,01 (s, ÍH) , 5,77 (s, 2H) , 3,24 (m amplio, 4H) , 2,12 (m amplio, 2H) , 2,02 (m amplio, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 404,1 (M+H)+ EJEMPLO 17F Se obtuvo 17F de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 15L, con la siguiente excepción: Paso 15.1: 14.4 fue reemplazado por 16.3 (ver también Paso 17.1). XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,11 (dt, ÍH) , 8,01 (m, ÍH) , 7,66 (t, ÍH) , 7,54 (dt, ÍH) , 7,28 (m, ÍH) , 7,07 (d, ÍH) , 6,97 (m, 2H), 5,99 (s, ÍH), 4,78 (t, 2H) , 3,21 (m amplio, 4H), 2,34 (t, 2H), 2,18 (m, 2H) , 2,10 (m amplio, 4H) Análisis Espectral de Masa m/z = 432,1 (M+H)+ EJEMPLO 18A Preparación de 18.2: Una mezcla de 13.5a (0,300gr., 0,00071 mol, 1 j 0 equiv.), y el reactivo de Lawesson (18.1) (0,288gr., 0,00071 mol, 1 equiv.) en tolueno (10 mL) se hizo reflujar durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. Se agregó dietil éter a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con dietil éter y se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 64 % Análisis Espectral de Masa m/z = 434,93 (M-H)" Preparación de 18.4a: Una mezcla de 18.2 (lgr., 0,0022 mol, 1,0 equiv.) y 1-bromopinacolona (18.3a) (0,30 mL, 0,0022 mol, 1,0 equiv.) en N, N-dimetilf ormamida (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (instantánea) en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 55 % XH RM? (400MHz, DMSO d6) 8,00 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H) , 7,35 (s, ÍH) , 7,20 (t, ÍH) , 7,00 (d, 2H) , 6,90 (t, ÍH) , 5,90 (s, ÍH) , 3,70 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H), 1,30 (s, 9H) , 1,35 (s, 9H) Análisis Espectral de Masa m/z = 517,2 (M+H)+ Preparación de 18A: A una solución enfriada (0°C) de 18.4a (0,600gr., 0,0011 mol, 1,0 equiv.) en diclorometano anhidro (20 mL) se agregó en forma de gotas una solución 2 , 0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (5,8 mL, 0,0011 mol, 10,0 equiv.) . La mezcla se entibió lentamente hasta la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Luego se agregó dietil éter a la mezcla, que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con dietil éter y se secó al vacío. Rendimiento: 80 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 9,00 (s, 2H) , 8,00 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,40 (s, ÍH) , 7,25 (t, ÍH) , 7,00 (m, 3H) , 6,00 (s, ÍH), 3,20 (m, 4H) , 2,00 (m, 4H) , 1,30 (s, 9H) Análisis Espectral de Masa m/z = 417,3 (M+H)+ EJEMPLO 18B Se obtuvo 18B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 18A, con la siguiente excepción: Paso 18.3: 18.3a fue reemplazado por 18.3b. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,93 (s amplio, 2H) , 8,24 (s, ÍH) , 8,10 (m, 4H), 7,52 (m, 4H) , 7,40 (m, ÍH) , 7,29 (m, ÍH) , 7, 06 (t, 2H) , 6, 97 (m, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 3,22 (m amplio, 4H) , 2,07 (m amplio, 4H) Análisis Espectral de Masa m/z = 437,1 (M+H)+ EJEMPLO 18C Preparación de 18.6: Una mezcla de 14.2 (1 gr. , 0, 00248 mol, 1, 0 equiv.) , hidrocloruro de hidroxilamina (18.5) (0,260gr., 0,0037 mol, 1.5 equiv.) y trietilamina (0,70 mL, 0,0049 mol, 2, 0 equiv.) en etanol absoluto (15 mL) se hizo reflujar durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se secó a vacío elevado y se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 75 % Análisis Espectral de Masa m/z = 436,2 (M+H)+ Preparación de 18.7 Se agregó en forma de gotas cloruro de acetilo (6.7) (0,07 mL, 0,00097 mol, 2,0 equiv.) a una solución en reflujo 18.6 (0, .212 gr. , 0, 00048 mol, 1, 0 equiv. ) en piridina (2 mL) . La mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Los orgánicos se concentraron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (instantánea) en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 35 % XH RMN (400MHz, CDC13) 8,10 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H) , 7,20 (m, ÍH), 7,00 (m, ÍH) , 6,95 (m, ÍH) , 6,85 (m, ÍH) , 5,60 (s, ÍH), 3,90 (m, 2H), 3,35 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 2,05 (d, 2H) , 1,70 (m, 2H) , 1,55 (s, 4H) , 1,40 (s, 5H) Análisis Espectral de Masa m/z = 460,1 (M+H)+ Preparación de 18C A una solución enfriada (0°C) de 18.7 (0,300 gr., 0,00065 mol, 1,0 equiv.) en diclorometano anhidro (20 mL) se agregó en forma de gotas, una solución 2,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (3,2 mL, 0,0065 mol, 10,0 equiv. ) . La mezcla se entibió lentamente hasta la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Luego se agregó dietil éter a la mezcla que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con dietil éter y se secó al vacío. Rendimiento: 60 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 9,00 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 7,60 (m, 2H) , 7,30 (m, ÍH) , 7,05 (m, 3H) , 6,00 (s, ÍH) , 3,30 (m, 4H), 2,45-2,80 (m, 3H) , 2,10 (m, 4H) Análisis Espectral de Masa m/z = 360,3 (M+H)+ EJEMPLO 19A Preparación de 19.2: A una solución de 19.1 (29,75 gr., 127,5 mmol, 1,2 equiv.) en metanol seco (200 mL) se agregó pirrolidina (17,6 mL, 212,6 mmol, 2,0 equiv.) seguido por 2' -hidroxiacetofenona (1.1a) (12,8 mL, 106,3 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mL) , se lavó con una solución acuosa ÍM de ácido clorhídrico (3 x 200 mL) , una solución acuosa ÍM de hidróxido de sodio (3 x 200 mL) y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para obtener el producto crudo, que se utilizó en el próximo Paso sin otra purificación. XH RMN (400MHz, CDC13) 7,86 (dd, ÍH) , 7,50 (m, ÍH) , 7,42-7,29 (m, 5H) , 7,00 (m, 2H) , 5,14 (s, 2H) , 3,97 (s amplio, 2H) , 3,29 (s amplio, 2H) , 2,71 (s, 2H) , 2,04 (m, 2H) , 1,61 (m, 2H) Análisis Espectral de Masa m/z = 352,1 (M+H)+ Preparación de 19.3: Bajo nitrógeno, en un matraz de 1 litro, dos cuellos, secado a horno, cargado con una solución de 19.2 ( 45, 4 gr . , como de 106, 3 mmol, 1 , 0 equiv. ) en tetrahidrofurano seco (350 mL) a -78°C, se agregó una solución 1, 0M bi s ( t r ime t i 1 s i 1 i 1 ) ami da de litio en tetrahidrofurano (127,6 mL, 127,6 mmol, 1,2 equiv.) durante un período de 45 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a -78°C durante 1 hora y se agregó durante un período de 45 m i n u t o s , u n a s o l u c i ó n d e N-fenilbis (trifluorometanosulfonamida) (1.4) (45,57 gr., 127,6 mmol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (150 mL ) . La mezcla de reacción se mantuvo a -78°C durante 1 hora, luego se entibió lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas adicionales a la misma temperatura. Se agregó agua de hielo (300 mL) para enfriar rápidamente la reacción y se extrajo el producto con dietil éter (500 mL) . Luego se lavó la fase orgánica con una solución acuosa ÍM de ácido clorhídrico (3 x 150 mL ) , una solución acuosa ÍM de hidróxido de sodio (3 x 150 mL) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentraron los orgánicos bajo presión reducida para obtener el producto crudo, que se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Análisis Espectral de Masa m/z = 484,0 (M+H)+ Preparación de 19.4: A una solución de 1.14 (53,58 gr., 212,6 mmol, 2,0 equiv.) en N, N-dimetil formamida (200 mL) a 0°C, se agregó acetato de potasio (31,3 gr., 318,9 mmol, 3,0 equiv.), un complejo de cloruro de 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno paladio(II) con diclorometano (2,33 gr . , 3,19 mmol, 0,03 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 80°C, punto en el cual, se agregó una solución de 19.3 (60 gr., crudo, como de 106,3 mmol, 1,0 equiv.) en N,N -dimetilformamida (100 mL) a la mezcla de reacción durante un período de 20 minutos. La mezcla de reacción luego se agitó a 80°C durante 10 horas.
Se agregó dietil éter (500 L) y agua (300 mL) y se separaron las dos fases. Se lavó la fase orgánica con una solución acuosa ÍM de ácido clorhídrico (2 x 150 mL) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Los orgánicos se concentraron bajo presión reducida y se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 75 % en tres pasos 1U RMN (400MHz, CDC13) 7,71 (dd, ÍH), 7,43-7,28 (m, 5H) , 7,11 (m, ÍH) , 6,90 (m, ÍH) , 6,82 (dd, ÍH) , 6,27 (s, ÍH) , 5,14 (s, 2H) , 3,94 (s amplio, 2H) , 3,34 (s amplio, 2H) , 1,96 (m, 2H), 1,61 (m, 2H) , 1,33 (s, 12H) Análisis Espectral de Masa m/z = 462,2 (M+H)+ Preparación de 19.6: A una solución de ter-butil 4-bromofenilcarbamato (19.5) (20,7 gr., 76 mmol, 1,04 equiv.) en dimetoxietano (200 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2M de carbonato de sodio (109,5 mL, 210 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio ( 9, 28 gr . , 210 mmol, 3,0 equiv.) , tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (1,69 gr., 1,46 mmol, 0,02 equiv.), y 19.4 (33,7 gr., 73 mmol, 1,0 equiv.) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 horas. Se agregó agua (500 mL) y dietil éter (300 mL) y se separaron las dos fases. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. Los sólidos espumosos resultantes se remojaron en hexano y se recogieron los polvos finos por filtración. Rendimiento: 91 % XH RMN (400MHz, CDC13) 7,43-7,30 (m, 7H), 7,28- 7,23 (m, 2H), 7,17 (m, ÍH) , 7,02 (m, ÍH) , 6,92 (m, ÍH) , 6,85 (m, ÍH) , 6,53 (s, ÍH) , 5,50 (s, ÍH) , 5,15 (s, 2H) , 3,96 (s amplio, 2H) , 3,40 (s amplio, 2H) , 2,06 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1 53 (s, 9H) Análisis Espectral de Masa m/z = 527,4 (M+H)+ Preparación de 19.7: A una solución enfriada (0°C) de 19.6 (35,5 gr., 67 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano anhidro (150 mL) se agregó lentamente una solución 2 , 0M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (167,5 mL, 335 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas y luego se concentró bajo presión reducida. Los sólidos espumosos resultantes se remojaron en hexano y se recogieron los polvos finos por filtración. Este producto crudo se utilizó para los próximos pasos sin otra purificación. Análisis Espectral de Masa m/z = 427,3 (M+H)+ Preparación de 19.9a: A una suspensión de 19.7 (1,28 gr., crudo, como de 3 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano seco (80 mL) a 0°C, se agregó lentamente trietilamina (2,1 mL, 15 mmol, 5,0 equiv.) seguido por el agregado en forma de gotas de cloruro de isobutirilo (19.8a) (0,48 mL, 4,5 mmol, 1,5 equiv.) . La mezcla se entibió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas a la misma temperatura. Se agregó diclorometano (100 mL) y la mezcla se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (3 x 50 mL) , una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 50 mL) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El producto crudo se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 81 % en dos Pasos XH RMN (400MHz, CDC13) 7,57 (d, 2H) , 7,40-7,27 (m, 8H), 7,17 (m, ÍH) , 7,01 (d, ÍH) , 6,93 (d, ÍH) , 6,85 (m, ÍH) , 5,50 (s, ÍH), 5,15 (s, 2H) , 3,96 (s amplio, 2H) , 3,41 (s amplio, 2H), 2,53 (m, ÍH) , 2,06 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1,28 (d, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 467,3 (M+H)+ Preparación de 19A A una solución agitada de 19.9a (1,2 gr., 2,44 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano seco (20 mL) se agregó yodotrimetilsilano (0,66 mL, 4,89 mmol, 2,0 equiv.) en forma de gotas. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se concentró hasta secarse presión reducida. Una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (300 mL) y dietil éter (200 mL) se agregó al residuo. Se recogió el sólido resultante mediante filtración, se lavó con dietil éter, y se secó al vacío. Rendimiento: 92 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 10,02 (s, ÍH) , 8,98 (s amplio, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 7,36-7,22 (m, 3H) , 7,02 (m, 2H) , 6,94 (m, ÍH), 5,82 (s, ÍH) , 3,21 (m, 4H) , 2,63 (m, ÍH) , 2,03 (m, 4H) , 1,11 (d, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 363,4 (M+H)+ EJEMPLO 19B Se obtuvo 19B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 19A, con la siguiente excepción: Paso 19.6: 19.8a fue reemplazado por 19.8b. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 10,04 (s, ÍH) , 8,90 (m, 2H), 7,71 (m, 2H) , 7,29 (m, 2H) , 7,25 (m, ÍH) , 7,03 (m, 2H) , 6,94 (m, ÍH), 5,82 (s, ÍH) , 3,44-3,11 (m, 4H) , 2,25 (m, ÍH) , 2,02 (m, 4H), 1,51 (m, 4H) , 0,86 (t, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 391,4 (M+H)+ EJEMPLO 19C Preparación de 19.10: A una solución de 19.7 (4,63 gr., crudo, como de 10 mmol, 1,0 equiv.) en piridina seca (10 mL) a 0°C se agregó lentamente cloruro de isopropilsulfonilo (6.5b) (1,68 mL, 15 mmol, 1,5 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se removió la piridina bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) . Se lavó la solución con una solución acuosa ÍM de ácido clorhídrico (5 x 50 mL) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 55 % en dos pasos XH RMN (400MHz, CDC13) 7,43-7,16 (m, 10H) , 6,99 (dd, ÍH), 6,94 (dd, ÍH) , 6,86 (m, ÍH) , 6,60 (s, ÍH) , 5,51 (s, ÍH), 5,15 (s, 2H), 3,96 (s amplio, 2H) , 3,49-3,30 (m, 3H) , 2,06 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1,43 (d, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 533,3 (M+H)+ Preparación de 19C: A una solución agitada de 19.9a (1,37 gr., 2,57 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano seco (20 mL) se agregó yodotrimetilsilano (0,70 mL, 5,14 mmol, 2,0 equiv.) en forma de gotas. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregó una solución acuosa ÍM de ácido clorhídrico (300 mL) y dietil éter (200 mL) . Se recogió el sólido resultante mediante filtración y se lavó con dietil éter. Se volvió a purificar el producto crudo mediante cromatografía líquida preparativa (fase móvil: acetonitrilo / agua / ácido trifluoroacético) . Se combinaron las fracciones deseadas, se concentró bajo presión reducida, y se secó al vacío. Rendimiento: 66 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 9,93 (s amplio, ÍH) , 8,67 (s amplio, 2H) , 7,36-7,22 (m, 5H) , 7,05-6,91 (m, 3H) , 5,83 (s, ÍH) , 3,32-3,14 (m, 5H) , 2,06 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,26 (d, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 399,3 (M+H)+ EJEMPLO 19D Preparación de 19.12: A una solución de 19.7 (1,28 gr., crudo, como de 2, 67 mmol, 1,0 equiv.) en piridina seca (15 mL) a 0°C se agregó lentamente isocianato de etilo (19.11) (0,33mL, 4,15 mmol, 1, 5 equiv. ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se removió la piridina presión reducida y se particionó el residuo entre agua (100 mL) y diclorometano (200 mL) . Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 78 % en dos pasos XH RMN (400MHz, CDC13) 7,44-7,12 (m, 10H) , 7,05- 6,79 (m, 4H), 5,45 (s, ÍH), 5,16 (m, 3H) , 3,95 (s amplio, 2H), 3,50-3,26 (m, 4H) , 2,04 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 1,16 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 498,4 (M+H)+ Preparación de 19D: A una solución agitada de 19.12 (1,03 gr., 2,09 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano seco (20 mL) se agregó yodotrimetilsilano (0,57 mL, 4,18 mmol, 2,0 equiv.) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en metanol (50 mL) y se agitó durante 1 hora más a temperatura ambiente. Se recogió el sólido resultante mediante filtración y Se lavó con metanol. Se volvió a lavar el sólido con una solución acuosa ÍM de hidróxido de sodio (3 x 10 mL) y agua (2 x lOmL) , y luego se secó al vacío. Rendimiento: 60 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,54 (s, ÍH), 7,44 (d, 2H), 7,18 (m, 3H) , 6,98 (m, ÍH) , 6,91 (m, ÍH) , 6,86 (m, ÍH) , 6,13 (t, ÍH), 5,72 (s, ÍH) , 3,11 (m, 2H) , 2,89 ( , 2H) , 2,74 (m, 2H), 1,77 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1,06 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 364,4 (M+H)+ EJEMPLO 20A Preparación de 20A: Se agregó trietilamina (0,37 mL, 2,66 mmol, 2,2 equiv.) a una solución de ÍA (0,50 gr., 1,21 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano anhidro (4 mL) . Luego se agregó metanol anhidro (4 mL) seguido por 20.1a (0,20 mL, 2,42 mmol, 2,0 equiv.). Se agregó cianoborohidruro de sodio (0,09 gr., 1,45 mmol, 1,2 equiv.) a la mezcla de reacción que se agitó durante 30 min a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Se agregó diclorometano (30 mL) y agua (10 mL) se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 10 min. Se separaron las fases. Se volvió a lavar la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. A una solución enfriada (0°C) del aceite resultante en diclorometano anhidro se agregó, en forma de gotas, una solución 2.0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (5 mL) . Luego se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Se agregó dietil éter. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con dietil éter. Rendimiento: 65 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 10,63 (s amplio, 0,25H), 10,50 (s amplio, 0,75H), 7,42 (m, 4H) , 7,28 (m, ÍH) , 7,08 (d, ÍH), 6,98 (m, 2H) , 6,27 (s, 0,25H), 5,85 (s, 0,75H), 3,37 (m amplio, 8H) , 2,82 (s, 3H) , 2,11 (m, 4H) , 1,12 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 391,2 (M+H)+ Análisis elemental: C25H30N2O2, 1HC1, 0,9H2O Teórico: % C 67,75; % H 7,46; % N 6,32 Hallado: % C 67,89; % H 7,32; % N 6,26 EJEMPLO 20B Se obtuvo 20B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 20A, con la siguiente excepción: Paso 20.1: ÍA fue reemplazado por HA. XH RMN (400MHz, DMSO d6) . 10,42 (s amplio, ÍH) , 9,47 (s, ÍH), 7,30 (m, 4H) , 7,08 (t, ÍH) , 6,60 (d, ÍH) , 6,46 (d, ÍH) , 5,68 (s, ÍH), 3,40 (m, 4H) , 3,30 (s, 3H) , 3,20 (m, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,15 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 1,10 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 407,3 (M+H)+ Análisis elemental: c25H30N2?3, 1HC1, 0,5H2? Teórico: % C 66,43; % H 7,14; % N 6,20 Hallado: % C 66,53; % H 7,06; % N 6,24 EJEMPLO 20C Se obtuvo 20C de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 20A, con la siguiente excepción: Paso 20.1: ÍA fue reemplazado por HB. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 10,79 (s amplio, ÍH) , 9,74 (d, ÍH), 8,41 (s, ÍH) , 7,69 (dd, ÍH) , 7,45 (d, ÍH) , 7,09 (t, ÍH), 6,62 (d, ÍH), 6,49 (d, 2H) , 5,81 (s, ÍH) , 3,42 (m, 4H) , 3,30 (m, 4H) , 2,79 (d, 3H) , 2,12 (m, 4H) , 1,16 (m, 3H) , 1,08 (m, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 408,3 (M+H)+ EJEMPLO 20D Se obtuvo 20D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 20A, con la siguiente excepción: Paso 20.1: ÍA fue reemplazado por 3D. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 11,00 (m, 0,25H), 10,85 (m, 0,75H), 7,80 (m, 2H) , 7,54 (m, ÍH) , 7,40 (m, 4H) , 7,22 (m, ÍH) , 7,10 (m, 0,75H), 7,02 (m, 0,25H), 6,32 (s, 0,25H), 5,91 (s, 0,75H), 3,33 (m, 10H) , 2,80 (m, 2H) , 2,20 (m, 3H) , 1,11 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 434,4 (M+H)+ Análisis elemental: Teórico: % C 63,99; % H 7,02; % N 8,61 Hallado: % C 64,11; % H 6,70; % N 8,49 EJEMPLO 20E Se obtuvo 20E de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 20A, con la siguiente excepción: Paso 20.1: ÍA fue reemplazado por 3E. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 10,84 (m, ÍH) , 8,31 (m, ÍH) , 7,78 (m, ÍH) , 7,52 (m, ÍH) , 7,42 (m, 3H) , 7,10 (m, ÍH) , 5,90 (s, 1H) , 3,46 (m, 2H) , 3,31 (m, 10H) , 2,82 (m, 2H) , 2,72 (m, 2H) , 2,12 (m, 3H) , 1,16 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 448,5 (M+H)+ Análisis elemental: C27H33N3?3, 1HC1, 1H20 Teórico: % C 64,59; % H 7,23; % N 8,37 Hallado: % C 64,77; % H 7,27; % N 8,40 EJEMPLO 20F Se obtuvo 20F de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 20A, con la siguiente excepción: Paso 20.1: ÍA fue reemplazado por 3F. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 10,80 (s amplio, ÍH) , 8,35 (m, ÍH) , 7,78 (m, ÍH) , 7,50 (m, ÍH) , 7,40 (m, 3H) , 7,09 (m, ÍH), 5,93 (s, ÍH) , 3,41 (m, 2H) , 3,20 (m, 10H) , 2,72 (m, 2H), 2,10 (m, 3H), 1,10 (m, 9H) Análisis Espectral de Masa m/z = 462,5 (M+H)+ Análisis elemental: C28H35N3O3, 1HC1, 1H20 Teórico: % C 65,17; % H 7,42; % N 8,14 Hallado: % C 65,28; % H 7,37; % N 8,21 EJEMPLO 20G Se obtuvo 20G de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 20A, con la siguiente excepción: Paso 20.1: 1A fue reemplazado por 3V. XH RMN (400MHz, CDC13) 8,57 (s, ÍH) , 7,70 (m, 2H) , 7,66 (d, ÍH), 7,38 (s, ÍH) , 7,02 (d, ÍH) , 5,70 (s, ÍH) , 3,61 (m, 2H) , 3,46 (m, 2H) , 2,62 (m, 2H) , 2,52 (m 2H) , 2,12 (m, 2H), 2,78 (m, 2H) , 1,30 (t, 3H) , 1,23 (t, 3H) Análisis Espectral de Masa m/z = 435,4 (M+H)+ EJEMPLO 2OH Se obtuvo 20H de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 20L, con la siguiente excepción: Paso 20.1: 21A fue reemplazado por 4H y 20. ld fue reemplazado por 20.1a. 1H RMN (400MHz, DMSO d6) 10,44-10,12 (m, ÍH) , 7,74 (dd, 0,7H), 7,67 (dd, 0,7H), 7,45 (m, 5H) , 7,27 (m, 3H) , 6,38 (s, 0,3H), 6,00 (s, 0,7H), 3,53-3,16 (m, 8H) , 2,84 (m, 3H) , 2,35-2,03 (m, 4H) , 1,12 (d amplio, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 470,3 (M+H)+ Análisis elemental: C25H31N3O4S, 1HC1, IH2O Teórico: % C 57,30 % H 6,54 % N 8,02 Hallado: % C 57,46 % H 6,44 % N 7,96 EJEMPLO 201 Se obtuvo 201 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 20L, con la siguiente excepción: Paso 20.1: 20. ld fue reemplazado por 20.1a. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 10, 62 (s amplio, ÍH) , 7,41 (m, 4H), 7,24 (m, ÍH) , 6,97 (m, 2H) , 6,93 (m, ÍH) , 5,92 & 5,86 (2s, ÍH, rotámero), 3,55-2,92 (m, 8H) , 2,80 & 2,77 (d, 3H), 2,56-1,76 (m, 6H) , 1,12 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 405,4 (M+H)+ EJEMPLO 20 J Se obtuvo 20J de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 20L, con la siguiente excepción: Paso 20.1: 20. ld fue reemplazado por 20.1b. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 10,72 (m, ÍH) , 7,41 (m, 4H) , 7,24 (m, ÍH) , 6, 95 (m, 3H) , 5, 91 & 5, 84 (2s, ÍH, rotámero) , 3,56-2,94 (m, 10H) , 2,57-1,77 (m, 6H) , 1,27 (m, 3H) , 1,12 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 419,4 (M+H)+ EJEMPLO 20K Se obtuvo 20K de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 20L, con la siguiente excepción: Paso 20.1: 20. ld fue reemplazado por 20.1c. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 9,99 (m, ÍH), 7,41 (m, 4H) , 7,25 (m, ÍH), 6,95 (m, 3H), 5,88 & 5,86 (2s, ÍH rotámero), 3,70-2,93 (m, 10H) , 2,57-1,76 (m, 7H) , 1,12 (m, 6H) , 0,99 (m, 6H) Análisis Espectral de Masa m/z = 447,5 (M+H)+ EJEMPLO 20L Preparación de 20L: A una solución agitada de ciclopropanocarbaldehído (20. ld) (0,22 mL, 3,0 mmol, 2,0 equiv.) en diclorometano seco (25 mL) se agregó secuencialmente 21A (0,64 gr . , 1,5 mmol, 1,0 equiv.), ácido acético (0,10 mL, 1,8 mmol, 1,2 equiv.), y cianoborohidruro de sodio (0,14 gr., 2,25 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se agregó agua (40 mL) y la capa acuosa se alcalinizó hasta un pH=10 con una solución acuosa ÍM de hidróxido de sodio. Se separaron las dos fases y se saturó la fase acuosa con cloruro de sodio y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de diclorometano / metanol) . Se combinaron las fracciones deseadas y se concentraron bajo presión reducida. A una solución enfriada (0°C) del aceite resultante en diclorometano, se agregó en forma de gotas, una solución 2,0M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (1,0 mL, 2,0 mmol, 2,0 equiv. ) . Luego se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida, y se secó al vacío. Rendimiento: 65 % XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 10,66 (s amplio, ÍH) , 7,41 (m, 4H), 7,25 (m, ÍH) , 7,03-6,89 (m, 3H) , 5,91 & 5,86 (2s, ÍH, rotámero), 3,80-2,95 (m, 10H) , 2,44-1,78 (m, 6H) , 1,12 (m, 7H), 0,64 (m, 2H) , 0,42 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 445,4 (M+H)+.
EJEMPLO 20M Preparación de 20M: Se agregó trietilamina (0,98 ml, 7,00 mmol, 3,3 equiv. ) a una solución de ÍA (0, 80 gr., 2, 12 mmol, 1, 0 equiv.) en diclorometano anhidro (5 ml) . Luego se agregó el compuesto 2.8a (0,68 ml, 7,00 mmol, 3,3 equiv.) a la mezcla de reacción, que se agitó durante la noche a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla se concentró a presión reducida; el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente : mezclas de diclorometano/metanol de polaridad creciente) . A una solución del producto purificado en diclorometano (5 ml) se le agregó, a 0°C, una solución 2,0 M de ácido clorhídrico en éter dietílico (3,2 ml, 1,16 mmol, 5,5 equiv.). Se agregó éter dietílico a la mezcla, y se recogió el precipitado resultante mediante la filtración, y se lavó con éter dietílico. Rendimiento: 46%. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 10,83 (m, 0,25H), 10,71 (m, 0,75H), 7,45 (m, 4H) , 7,28 (m, ÍH) , 7,08 (m, ÍH) , 7,00 (m, 2H) , 6,24 (s, 0,25H), 5,85 (s, 0,75H), 3,47 (m, 5H) , 3,25 (m, 4H) , 3,06 (m, 2H) , 2,18 (m, 4H) , 1,12 (m, 6H) , 0,65 (m, 2H) , 0,43 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 431,0 (M+H)+.
EJEMPLO 20N Se obtuvo 20N de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 20M, con la siguiente excepción: Paso 20.1: 2.8a fue reemplazado por 20.2a. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 10,10 (m, ÍH) , 7,43 (m, 4H) , 7,28 (m, ÍH), 7,09 (m, ÍH), 6,98 (m, 2H), 6,28 (s, 0,25H), 5,85 (s, 0,75H), 3,35 (m amplio, 10H) , 2,15 (m, 4H) , 1,28 (m, 3H) , 1, 11 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 405,0 (M+H)+.
EJEMPLO 20O Se obtuvo 200 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 20M, con la siguiente excepción: Paso 20.1: 2.8a fue reemplazado por 20.2b. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 10,18 (m, ÍH) , 7,45 (m, 4H) , 7,29 (m, ÍH) , 7,09 (m, ÍH) , 6,98 (m, 2H) , 6,25 (m, 0,25H), 5,84 (m, 0,75H), 3,41 (m, 4H) , 3,21 (m, 4H) , 3,09 (m, 2H) , 2,16 (m, 4H) , 1,75 (m, 2H) , 1,11 (m, 6H) , 0,91 (m, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 419,1 (M+H)+.
EJEMPLO 20P Se obtuvo 20P de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 20M, con la siguiente excepción: Paso 20.1: 2.8a fue reemplazado por 20.2c. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,35 (m, 9H) , 7,17 (m, ÍH) , 6,98 (dd, ÍH) , 6,94 (dd, ÍH) , 6,84 (m, ÍH) , 5,61 (s, ÍH) , 3,58 (s amplio, 4H) , 3,32 (s amplio, 2H) , 2, 60 (m amplio, 4H) , 2,08 (m amplio, 2H) , 1,81 (m amplio, 2H) , 1,20 (d amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 467,3 (M+H)+.
EJEMPLO 20Q Se obtuvo 20Q de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 20M, con la siguiente excepción: Paso 20.1: 2.8a fue reemplazado por 20.2d. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 10,95 (s amplio, 0,5H) 7,44 (m, 4H), 7,33 (m, 6H) , 7,04 (d, ÍH) , 6,99 (m, 2H) , 6,24 (s, 0,3H), 5,87 (s, 0,7H), 3,40 (m amplio, 10H) , 3,12 (m, 2H) , 2,18 (m amplio, 4H) , 1,13 (d amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 481,3 (M+H)+.
EJEMPLO 20R Se obtuvo 20R de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 20M, con la siguiente excepción: Paso 20.1: 2.8a fue reemplazado por 20.2e. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 10,70 (m amplio, 0,50H), 7,43 (m, 4H), 7,28 (m, 6H) , 7,08 (d, ÍH) , 6,97 (m, 2H) , 6,36 (s, 0,3H), 5,83 (s, 0,7H), 3,44 (m, 4H) , 3,18 (m amplio, 6H) , 2,67 (t, 2H), 2,12 (m amplio, 6H) , 1,12 (d amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 495,3 (M+H)+.
EJEMPLO 21A Preparación de 21.2: A una solución agitada de ?J-boc 4- piperidona (1.2) (2,0 gr., 10 mmol, 1,0 equiv.) en éter dietílico seco (15 ml) a -25°C se agregaron, en forma simultánea pero independiente, diazoacetato de etilo (21.1) (1,35 ml, 13 mmol, 1,3 equiv.) y complejo de éter dietílico trifluoruro de boro (1,33 ml, 10,5 mmol, 1,05 equiv.) en atmósfera de nitrógeno durante un período de tiempo de 20 min. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional a -25°C . Se agregó pro goteo una solución acuosa 1 M de carbonato de potasio a la mezcla de reacción agitada, hasta la finalización de la emanación de gas. Las dos fases se separaron, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se usó para el siguiente paso sin otra purificación.
Preparación de 21.3: Una mezcla del 21.2 bruto (3 gr., de 10 mmol) en una solución acuosa de ácido clorhídrico, 4 M (50 ml) se calentó a reflujo un lapso de 6 horas. Se eliminó el agua a presión reducida, y el sólido resultante se lavó con éter dietílico y se secó al vacío. Rendimiento: 90% en dos pasos. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,41 (s amplio, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,21 (m, 2H) , 2,77 (m, 2H) , 2,62 (m, 2H) , 1,94 (m, 2H) .
Preparación de 21.4: A una suspensión de 21.3 (4,98 gr., 33,3 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano seco (100 ml ) a 0°C se agregó, lentamente, trietilamina (11 ml, 79,92 mmol, 2,4 equiv.), seguida de una solución de di-ter-butil-dicarbonato (4.7) (8,72 gr., 39,96 mmol, 1,2 equiv.) en diclorometano (30 ml), durante un periodo de tiempo de 20 min. La mezcla de reaccion se agitó a temperatura ambiente durante 10 h, y se lavó con una solución acuosa, 1 M, de ácido clorhídrico (3 x 100 ml) , salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el producto bruto se usó para el siguiente paso, sin otra purificación. XH RMN (400 MHz, CDC13) d.3,58 (m, 4H) , 2,65 (m, 4H) , 1,78 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) .
Preparación de 21.5: A una solución de 21.4 (2,56 gr., 12 mmol, 1,0 equiv.) en metanol seco (30 ml) se agregó pirrolidina (2 ml, 24 mmol, 2,0 equiv.), seguida de 2' -hidroxiacetof nona (1.1a) (1,44 ml, 12 mmol, 1,0 equiv.) . La mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas. Se eliminaron los volátiles a presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml ) y se lavó con una solución acuosa, 1 M, de ácido clorhídrico (3 x 50 ml) , una solución acuosa, 1 M, de hidróxido de sodio (3 x 50 ml) y salmuera; se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 72% en dos pasos. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,85 (dd, ÍH) , 7,49 (m, ÍH), 6,99 (m, 2H) , 3,78-3,49 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H) , 2,83-2,63 (m, 2H), 2,19 (m, 2H) , 2,00-1,55 (m, 4H) , 1,47 (s, 9H) . Análisis espectral de masa m/z = 331,9 (M+H)+.
Preparación de 21.6: A un matraz de 250 ml, de dos cuellos, secado en el horno, cargado con una solución de 21.5 (2,86 gr., 8,6 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano seco (40 ml ) a -78°C en nitrógeno, se agregó una solución, 1, 0 M, de bis (trimetilsilil) amida de litio en tetrahidrofurano (10,3 ml, 10,3 mmol, 1,2 equiv.) durante un período de tiempo de 10 min. La mezcla se mantuvo a -78°C durante 1 h, y se agregó a l a m e z c l a u n a s o l u c i ó n d e ?/-fenilbis ( trif luormetanosulf onamida) (1.4) (3,68 gr., 10,3 mmol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (20 ml) , en un lapso de tiempo de 10 min. La mezcla se mantuvo a -78°C durante 1 hora adicional, luego se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas más a temperatura ambiente. Se agregó agua helada (50 ml) a fin de enfriar rápidamente la reacción, y el producto se extrajo con éter dietílico (200 ml ) . La fase orgánica luego se lavó con una solución acuosa, 1 N, de ácido clorhídrico (3 x 50 ml), una solución acuosa, 1 N, de hidróxido de sodio (3 x 50 ml) y salmuera; se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 85%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,30-7,23 (m, 2H) , 6,97 (m, ÍH), 6,89 (m, ÍH) , 5,60 (s, ÍH) , 3,80-3,53 (m, 2H) , 3,36-3,24 (m, 2H), 2,30-2,06 (m, 3H) , 1,90-1,64 (m, 3H) , 1,47 (s, 9H) .
Preparación de 21.7: A una solución de 21.6 (3,38 gr., 7,3 mmol, 1,0 equiv.) en dimetoxietano (50 ml) se agregó en forma sucesiva una solución acuosa, 2 M, de carbonato de sodio (11 ml, 22 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio (0,93 gr., 22 mmol, 3,0 equiv.), tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,17 gr., 0,15 mmol, 0,02 equiv.), y ácido 4-N,N-dietilfenilbórico (1.6) (1,77 gr., 8,02 mmol, 1,1 equiv.), en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 h, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregaron agua (200 ml) y éter dietílico (300 ml) , y las dos fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 81%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,39 (m, 4H), 7,18 (m, ÍH), 6,99 (d, ÍH), 6,92 (d, ÍH) , 6,85 (m, ÍH) , 5,60 (s, ÍH) , 3,86-3,50 (m, 4H) , 3,42-3,24 (m, 4H) , 2,27-1,68 (m, 6H) , 1 48 (s, 9H), 1,21 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 491,0 (M+H)+.
Preparación de 21A: A una solución fría (0°C) de 21.7 (1,15 gr., 2,34 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano anhidro (20 ml) se agregó por goteo una solución, 4,0 M, de cloruro de hidrógeno en dioxano (3,51 ml, 14,04 mmol, 6,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 h, y se concentró a presión reducida. Los sólidos espumosos resultantes se remojaron en éter dietílico. El polvo fino resultante se recogió por medio de la filtración y se lavó con éter dietílico. Rendimiento: 98%, XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9,76 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,36 (m, 2H) , 7,20 (m, ÍH) , 7,00 (dd, ÍH) , 6,97 (dd, ÍH), 6,88 (m, ÍH) , 5,63 (s, ÍH) , 3,68-3,23 (m, 8H) , 2,50-2,23 (m, 4H), 2,02-1,82 (m, 2H) , 1,35-1,07 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 391,2 (M+H)+. Análisis elemental: C25H30N2O2. 1 HCl. Teórico: % C 70,32; % H 7,32; % N 6,56. Hallado: % C 70,14; % H 7,23; % N 6,55.
EJEMPLO 2IB Preparación de 21.7a y 21.7b: El compuesto racémico 21.7 (15 g) se resolvió por medio de la HPLC quiral, a fin de proporcionar 21.7a (6,7 g) y 21.7b (6,0 g) en forma de enantiómeros puros. Condiciones de separación quiral: Columna: Chiralcel OJ, 4,6 x 250 mm. Caudal: 1,0 ml/min. Temperatura: temperatura ambiente . Detección: 335 nm. Fase móvil: Metanol. 21.7a: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,38 (m, 4H), 7,18 (m, ÍH), 6,99 (dd, ÍH) , 6,92 (dd, ÍH) , 6,85 (m, ÍH) , 5,60 (s, ÍH) , 3,84-3,49 (m, 4H) , 3,31 ( , 4H) , 2,25-1,65 (m, 6H) , 1,48 (s, 9H) , 1,21 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 491,3 (M+H)+. [OÍ]D25 = - 1,04 (c, 1,14 mg/ml, MeOH). Pureza quiral: ee = 99%; t^ = 4,6 min. 21.7b:1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7,39 (m, 4H) , 7,18 (m, ÍH) , 6,99 (dd, ÍH) , 6,92 (dd, ÍH) , 6,85 (m, ÍH) , 5,60 (s, ÍH), 3,85-3,48 (m, 4H) , 3,31 (m, 4H) , 2,25-1,66 (m, 6H) , 1,48 (s, 9H) , 1,21 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 491,3 (M+H)4. [c.]D25 = + 1,07 (c, 1,16 mg/ml, MeOH). Pureza quiral: ee= 99%; t# = 5,2 min.
Preparación de 21B: A una solución fría (0°C) de 21.7a (1,3 gr . , 2,65 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano anhidro (20 ml) se agregó por goteo una solución, 4,0 M, de cloruro de hidrógeno en dioxano (3,31 ml, 13,25 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h, y luego se concentró a presión reducida. Los sólidos espumosos se remojaron en éter dietílico, y el polvo fino resultante se recogió por medio de la filtración y se lavó con éter dietílico. Rendimiento: 87%. XU RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,97 (s amplio, 2H), 7,41 (m, 4H) , 7,24 (m, ÍH) , 7,00-6,89 (m, 3H) , 5,89 (s, ÍH) , 3,54-3,01 (m, 8H) , 2,30-2,10 (m, 3H) , 2,03-1,88 (m, 2H) , 1,78 (m, ÍH) , 1,23-0,99 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 391,3 (M+H)+. Análisis elemental: C25H30N2O2, 1 HCl, 1/6 H20. Teórico: % C 69,83; % H 7,35; % N 6,51. Hallado: % C 69,84; % H 7,27; % N 6,46. [a]D25 = + 1,80 (c, 10,0 mg/ml, MeOH).
EJEMPLO 21C. Preparación de 21C: A una solución fría (0°C) de 21.7b (1,3 gr., 2,65 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano anhidro (20 ml) se agregó por goteo una solución, 4,0 M, de cloruro de hidrógeno en dioxano (3,31 ml, 13,25 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h, y luego se concentró a presión reducida. Los sólidos espumosos se remojaron en éter dietílico, y el polvo fino resultante se recogió por medio de la filtración y se lavó con éter dietílico. Rendimiento: 89%. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,00 (s amplio, 2H) , 7,41 (m, 4H), 7,24 (m, ÍH) , 7,02-6,89 (m, 3H) , 5,89 (s, ÍH) , 3,52-3,02 (m, 8H) , 2,35-2,10 (m, 3H) , 2,04-1,88 (m, 2H) , 1,78 (m, ÍH) , 1,23-0,99 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 391,3 (M+H)+. Análisis elemental: C25H30N2°2' 1 HCu 1/6 H20. Teórico: % C 69,83; % H 7,35; % N 6,51. Hallado: % C 69,84; % H 7,32; % N 6,47. [a]D25 = - 1.81 (c, 10,25 mg/ml, MeOH).
EJEMPLO 2ID. Preparación de 21D: A una solución agitada de 21B (0,47 gr., 1,1 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (20 ml) se agregó paladio [90 mgr., 10% en peso (base seca) sobre carbón activado, 20% en peso, equiv.] . La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno, usando un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas. El paladio sobre carbón activado se separó mediante la filtración sobre una almohadilla de celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol/hidróxido de amonio, mezclas de polaridad creciente) . Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida. A una solución fría (0°C) del aceite resultante en diclorometano se agregó por goteo una solución, 2,0 M, de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (1,1 ml, 2,2 mmol, 2,0 equiv.) . A continuación, la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, y se secó al vacío. Rendimiento: 89%. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,88 (s amplio, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,12 (m, ÍH) , 6,86 (m, ÍH) , 6,78 (m, ÍH) , 6,62 (m, ÍH) , 4,20 (m, ÍH) , 3,50-2,96 (m, 8H) , 2,29-1,66 (m, 8H) , 1,10 (m amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 393,3 (M+H)+.
EJEMPLO 21E Preparación de 21E: A una solución agitada de 21C (0,49 gr., 1,14 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (20 ml) se agregó paladio [98 mgr., 10% en peso (base seca) sobre carbón activado, 20% en peso, equiv.]. La mezcla de reacción se agitó en hidrógeno, usando un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas . El paladio sobre carbón activado se separó mediante la filtración sobre una almohadilla de celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol/hidróxido de amonio, mezclas de polaridad creciente) . Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida. A una solución fría (0°C) del aceite resultante en diclorometano se agregó por goteo una solución, 2,0 M, de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (1,14 ml , 2,28 mmol, 2,0 equiv.) . A continuac la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, y se secó al vacío. Rendimiento: 93%. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,80 (s amplio, 2H), 7,29 (m, 4H) , 7,12 (m, ÍH) , 6,85 (m, ÍH) , 6,77 ( , ÍH) , 6,62 (m, ÍH), 4,20 (m, ÍH) , 3,52-2,96 (m, 8H) , 2,22-1,66 (m, 8H) , 1,10 (m amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 393,3 (M+H)+.
EJEMPLO 21F Preparación de 21.9: A una solución agitada de 21A (1,93 gr., 4,52 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano seco (30 ml) a 0°C se agregó trietilamina (1,51 ml, 10,85 mmol, 2,4 equiv.), y a continuación, se agregó por goteo cloroformato de bencilo (21.8) (0,76 ml , 5,42 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 h a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se fraccionó entre éter dietílico (200 ml) y agua (100 ml ) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa, 1 N, de ácido clorhídrico (3 x 50 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida a fin de obtener el producto bruto, que se usó para el siguiente paso sin otra purificación. Análisis espectral de masa m/z = 525,0 (M+H)+.
Preparación de 21.10: A una solución de 21.9 (0,9 gr., bruto, de 1,71 mmol, 1,0 equiv.) en dicloroetano seco (10 ml ) se agregó complejo de trióxido de azufre N,IV-dimetilformamida (4.3) (315 mgr., 2,06 mmol, 1,2 equiv.) en porciones. La mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 10 h, y luego se enfrió hasta 0-10°C; en ese momento, se agregó cloruro de oxalilo (0,2 ml, 2,22 mmol, 1,3 equiv.) por goteo. A continuación, la mezcla se agitó a 65 °C durante otras 3 h, y luego se enfrió rápidamente con agua helada (50 ml) a temperatura ambiente. Se agregó diclorometano (100 ml ) , y las dos fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml ) , y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida a fin de obtener el producto bruto, que se usó en el siguiente paso sin otra purificación. Análisis espectral de masa m/z = 622,9 (M+H)+.
Preparación de 21.11: A una solución de 21.10 (0,9 gr., bruto, de 1,4 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano seco (50 ml ) a 0°C se agregaron, lentamente, trietilamina (0,4 ml, 2,8 mmol, 2,0 equiv.) y una solución,, 2,0 M, de etilamina (3.4c) en tetrahidrofurano (7 ml, 14 mmol, 10,0 equiv.), por goteo. La mezcla se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. Se agregaron agua (50 ml) y cloroformo (50 ml), y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) , y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 34% en tres pasos. XU RMN (400 MHz, CDC13) d 7,68 (m, ÍH), 7,50 (m, ÍH) , 7,43 (m, 2H) , 7,40-7,30 (m, 7H), 6,98 (d, ÍH) , 5,66 & 5,44 (2s, ÍH), 5,18 y 5,16 (2s, 2H) , 4,21 (t, ÍH) , 3,89-3,23 (m, 8H) , 2,97 (m, 2H) , 2,32-1,66 (m, 6H) , 1,35-1,05 (m, 9H) . Análisis espectral de masa m/z = 631,95 (M+H)+.
Preparación de 21F: A una solución de 21.11 (0,35 gr., 0,55 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (10 ml) se agregó yodotrimetilsilano (0,15 ml, 1,1 mmol, 2,0 equiv.), por goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla con cloroformo (100 ml) y metanol (5 ml) . La solución se lavó con una solución acuosa al 20% de tiosulfato de sodio (2 x 30 ml), con una solución acuosa, 1 M, de carbonato de sodio (2 x 30 ml) ; se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía líquida preparatoria (fase móvil: acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético) . Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida. Se disolvió el producto en diclorometano (50 ml ) ; la fase orgánica se lavó con una solución acuosa, 1 N, de hidróxido de sodio (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. A una solución fría (0°C) del aceite resultante en diclorometano anhidro se agregó por goteo una solución, 1,0 M, de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (1,1 ml, 1,1 mmol, 2,0 equiv.) . La mezcla se agitó entonces durante 1 h a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, y se secó al vacío. Rendimiento: 56%. ? RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,03 (s amplio, 2H) , 7,65 (dd, ÍH), 7,54-7,36 (m, 6H) , 7,16 (d, ÍH) , 6,04 (s, ÍH) , 3,54-3,02 (m, 8H) , 2,71 (m, 2H) , 2,37-2,13 (m, 3H) , 2,06-1,72 (m, 3H) , 1,22-1,03 (m, 6H) , 0,94 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 498,5 (M+H)+. Análisis elemental: C27H35N3O4S, 1 HCl, 0,33 H2O. Teórico: % C 60,04; % H 6,84; % N 7,78. Hallado: % C 59,93; % H 6,81; % N 7,80.
EJEMPLO 22A Preparación de 22.1: A una suspensión de 21B (4,06 gr., 9,5 mmol, 1,0 equiv. ) en tetrahidrofurano (50 ml ) a 0°C se agregó trietilamina (3, 3 ml, 23, 75 mmol, 2, 5 equiv. ) , y a continuación, se agregó por goteo anhídrido trifluoroacético (4.1) (1,6 ml, 11,4 mmol, 1,2 equiv.) . La mezcla de reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 h a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo (200 ml) a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa, 1 M, de ácido clorhídrico (3 x 50 ml ) y salmuera; se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida a fin de obtener el producto bruto, que se usó para el siguiente paso sin otra purificación. Análisis espectral de masa m/z = 487,2 (M+H)+.
Preparación de 22.2: A una solución de 22.1 (5,0 gr., de 9,5 mmol, 1,0 equiv.) en dicloroetano seco (100 ml) se agregó complejo de trióxido de azufre N, N-dimeti l formamida (4.3) (2,18 gr., 14,25 mmol, 1,5 equiv.) en porciones. La mezcla se calentó a reflujo durante 10 h y luego se enfrió hasta 0-10°C, después de lo cual se agregó cloruro de oxalilo (1,33 ml, 15,2 mmol, 1,6 equiv.) por goteo. La mezcla luego se agitó a 70°C durante otras 3 h y se templó con agua helada (1:1) (150 ml) a temperatura ambiente. Se agregó diclorometano (100 ml) a la mezcla de reacción, y se separaron las dos fases . La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (3 x 50 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 84% en dos pasos. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,88 (m, ÍH), 7,70 (m, ÍH), 7,48 (m, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 7,08 (d, ÍH) , 5,716 & 5,706 (2s, ÍH), 4,03-3,26 (m, 8H) , 2,49-2,21 (m, 3H) , 2,03-1,72 (m, 3H) , 1,33-1, 11 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 585,2 (M+H)+.
Preparación de 22.3a: A una solución de 22.2 (0,6 gr., 1,02 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano seco (30 ml ) a 0°C se agregaron trietilamina (0,71 ml, 5,10 mmol, 5,0 equiv.) y sal de clorhidrato de metilamina (3.4b) (0,21 gr., 3,06 mmol, 3,0 equiv.) en una porción. La mezcla de reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 h a temperatura ambiente. Se agregaron agua (50 ml) y diclorometano (50 ml) a la mezcla, y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (3 x 50 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 89%.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,71 (dd, ÍH), 7,51 (t, ÍH) , 7,45 (m, 2H) , 7,34 (m, 2H) , 7,02 (d, ÍH) , 5,665 & 5,657 (2s, ÍH), 4,29 (m, ÍH), 4,02-3,25 (m, 8H), 2,63 (d, 3H), 2,47-2,19 (m, 3H) , 1,99-1,68 (m, 3H) , 1,22 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 580,3 (M+H)+.
Preparación de 22A: A una solución de 22.3a (0,53 gr., 0,91 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de metanol (20 ml) y agua (5 ml) a 0°C se agregó carbonato de potasio (0,75 gr., 5,46 mmol, 6,0 equiv.), en porciones. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 h a temperatura ambiente. Se agregaron salmuera (50 ml) y cloroformo (50 ml) a la mezcla de reacción, y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol, mezclas de polaridad creciente) . Se combinaron las fracciones deseadas y se concentraron a presión reducida. A una solución fría (0°C) del aceite resultante en diclorometano anhidro se agregó por goteo una solución, 2,0 M, de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (0,91 ml, 1,82 mmol, 2,0 equiv.) . La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, y se secó al vacío. Rendimiento: 82%. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,04 (s amplio, 2H), 7,64 (dd, ÍH), 7,49-7,34 (m, 6H) , 7,17 (d, ÍH) , 6,04 (s, ÍH) , 3,45 (m, 2H) , 3,31-3,15 (m, 5H) , 3,09 (m, ÍH) , 2,35 (d, 3H) , 2,28 (m, 2H), 2,18 (m, ÍH) , 1,99 (m, 2H) , 1,80 (m, ÍH) , 1,12 ( , 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 484,2 (M+H)+. Análisis elemental: C26H33N3O4S, 1 HCl, 1,2 H2O. Teórico: % C 57,65; % H 6,77; % N 7,76. Hallado: % C 57,69; % H 6,62; % N 7,71. [a]D25 = - 4,18 (c, 9,4 mg/ml, MeOH).
EJEMPLO 22B Se obtuvo 22B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 22A, con la siguiente excepción: Paso 22.3: 3.4b fue reemplazado por 3.4c. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,98 (s amplio, 1H), 7,65 (dd, ÍH) , 7,44 (m, 5H) , 7,37 (d, ÍH) , 7,16 (d, ÍH) , 6,04 (s, ÍH), 3,45 (m, 2H) , 3,32-3,05 (m, 6H) , 2,71 (m, 2H) , 2,35-1,75 (m, 6H), 1,12 (m, 6H) , 0,94 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 498,3 (M+H)+. Análisis elemental: C27H35N3O4S, 1 HCl, 1,1 H2O.
Teórico: % C 58,54; % H 6,95; % N 7,59. Hallado: % C 58,55; % H 6,82; % N 7,55. [ ]D25 = -5,10 (c = 9,25 mg/ml, MeOH).
EJEMPLO 22C. Se obtuvo 22C de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 22A, con la siguiente excepción: Paso 22.3: 3.4b fue reemplazado por 3.4d. H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,05 (s amplio, 2H), 7,65 (dd, ÍH), 7,56 (t, ÍH) , 7,43 (m, 4H) , 7,37 (d, ÍH) , 7,16 (d, ÍH), 6,04 (s, ÍH) , 3,53-3,04 (m, 8H) , 2,63 (m, 2H) , 2,35-1,75 (m, 6H), 1,33 (m, 2H) , 1,12 (m, 6H) , 0,77 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 512,4 (M+H)4". Análisis elemental: C28H37N3O4S, 1 HCl, 0,5 H2O. Teórico: % C 60,36; % H 7,06; % N 7,54. Hallado: % C 60,28; % H 7,10; % N 7,53. [OÍ]D25 = -5,95 (c = 9,55 mg/ml, MeOH).
EJEMPLO 22D Se obtuvo 22D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 22A, con la siguiente excepción: Paso 22.3: 3.4b fue reemplazado por 3.4g. H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,0 (s amplio, 2H) , 7,66 (m, 2H), 7,42 (m, 5H) , 7,16 (d, ÍH) , 6,04 (s, ÍH) , 3,45 (m, 2H), 3,22 (m, 6H) , 2,59 (m, 2H) , 2,35-1,75 (m, 6H) , 1,12 (m, 6H), 0,75 (m, ÍH) , 0,32 (m, 2H) , 0,03 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 524,3 (M+H)4. Análisis elemental: C29H37N3O4S, 1 HCl, 0,66 H2O. Teórico: % C 60,88; % H 6,93; % N 7,34. Hallado: % C 60,92; % H 6,96; % N 7,37. [c.]D25 = -5,89 (c = 9,35 mg/ml, MeOH).
EJEMPLO 22E Preparación de 22.4: A una solución de 22.2 (0,86 gr., 1,47 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0°C se agregó una solución 1,0 M de hidrazina en tetrahidrofurano (5.1) (15 ml, 15 mmol, 15,0 equiv.) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. Se agregaron agua (50 ml) y diclorometano (100 ml) , y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) , y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 72%. Análisis espectral de masa m/z = 581,2 (M+H)+.
Preparación de 22.5: A una suspensión de 22.4 (0,62 gr., 1,06 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (10 ml) se agregaron acetato de sodio (0,58 gr., 7,1 mmol, 6,7 equiv.) y yodometano (2.8c) (0,37 ml, 5,8 mmol, 5,5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 horas. Se agregaron agua (100 ml) y diclorometano (100 ml), y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 78%. tU RMN (400 MHz, CDC13) d 7,78 (m, ÍH), 7,61 (t, ÍH) , 7,45 (m, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 7,06 (d, ÍH) , 5,685 & 5,675 (2s, ÍH) , 4,01-3,42 (m, 6H) , 3,33 (s amplio, 2H) , 3,00 (s, 3H), 2,46-2,22 (m, 3H) , 2,00-1,69 (m, 3H) , 1,22 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 565,3 (M+H)+.
Preparación de 22E: A una solución de 22.5 (0,45 gr . , 0,8 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de metanol (20 ml) y agua (5 ml) a 0°C se agregó carbonato de potasio (0,86 gr., 4,8 mmol, 6,0 equiv.) en porciones. La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 h a temperatura ambiente. Se agregaron salmuera (50 ml) y cloroformo (50 ml), y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) , y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol, mezclas de polaridad creciente) . Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida. A una solución fría (0°C) del aceite resultante en diclorometano anhidro se agregó por goteo una solución, 2,0 M, de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (0,8 ml, 1,6 mmol, 2,0 equiv.) . Luego la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, y se secó al vacío. Rendimiento: 86%. XU RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,01 (s amplio, 2H), 7,80 (dd, ÍH) , 7,46 (m, 5H) , 7,22 (d, ÍH) , 6,06 (s, ÍH) , 3,45 (m, 2H) , 3,32-3,03 ( , 9H) , 2,29 (m, 2H) , 2,18 (m, ÍH) , 1,99 (m, 2H) , 1,81 (m, ÍH) , 1,12 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 469,2 (M+H)+. Análisis elemental: C26H32N2O4S, 1 HCl. Teórico: % C 61,83; % H 6,59; % N 5,55. Hallado: % C 61,82; % H 6,60; % N 5,51. [c.]D25 = - 4,50 (c, 10,3 mg/ml, MeOH) .
EJEMPLO 23A Se obtuvo 23A de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍA, con las siguientes excepciones: Paso 1.1 : Se usó el Método IB, y 1.2 fue reemplazado por 23.1a (ver también el paso 23.1) . Paso 1.3: Se usó el Método ÍC (ver también el paso 23.3) . Paso 1.4: Se usó el Método 1E (ver también el paso 23.4) . XU RMN (400 MHz, CDC13) d 10,20 (m, 2H) , 7,40 (m, 4H) , 7,22 (m, ÍH) , 7,04 (m, 2H) , 6,91 (m, ÍH) , 5,66 (s, ÍH) , 3,85-3,50 (m, 5H) , 3,31 (m, 3H) , 2,60 (m, ÍH) , 2,13 (m, ÍH) , 1,27 (m, 3H) , 1,16 (m, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 363,2 (M+H)+.
EJEMPLO 23B Se obtuvo 23B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍA, con las siguientes excepciones: Paso 1.1 : Se usó el Método IB, y 1.2 fue reemplazado por 23.1b (ver también el paso 23.1) . Paso 1.3: Se usó el Método ÍC (ver también el paso 23.3) . Paso 1.4: Se usó el Método 1E (ver también el paso 23.4) . *H RMN (400 MHz, CDC13) d 10,33 (m, ÍH) , 9,21 (m, ÍH), 7,39 (m, 5H) , 7,21 (m, ÍH) , 6,98 (m, ÍH) , 6,87 (m, ÍH) , 5,50 (s, ÍH), 3,55 (m, 4H) , 3,34 (m, 2H) , 2,93 (m, 2H) , 2,44 (m, . ÍH), 2,33 (m, 1H) , 1,83 (m, ÍH) , 1,70 (m, ÍH) , 1,26 (m, 3H) , 1, 16 (m, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 377,0 (M+H)4.
EJEMPLO 23C Se obtuvo 23C de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍA, con las siguientes excepciones: Paso 1.1 : Se usó el Método IB, y 1.2 fue reemplazado por 23.5 (ver también el paso 23.5) . Paso 1.3: Se usó el Método ÍC (ver también el paso 23.7) . Paso 1.4: Se usó el Método 1E (ver también el paso 23.8) . XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,28 (m amplio, 2H) , 7,43 (d, 2H), 7,35 (d, 2H) , 7,27 (m, ÍH) , 7,01 (d, ÍH) , 6,97 (m, 2H) , 5,57 (s, ÍH) , 4,01 (s amplio, 2H) , 3,44 (s amplio, 2H) , 3,22 (s amplio, 2H) , 2,36 (m, 2H) , 2,27 (m, 4H) , 2,04 (m, 2H) , 1,12 (d amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 403,2 (M+H)+.
EJEMPLO 2 A Preparación de 24.2: A una solución de 24.1 (9,37 gr., 60 mmol, 1,0 equiv.) en metanol seco (100 ml) se agregó pirrolidina (10 ml, 120 mmol, 2,0 equiv.), seguida de 2' -hidroxiacetofenona (1.1a) (7,22 ml, 60 mmol, 1,0 equiv.) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 horas. Se eliminaron los volátiles a presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml) . La mezcla se lavó con una solución acuosa, 1 M, de ácido clorhídrico (3 x 50 ml ) , con una solución acuosa, 1 M, de hidróxido de sodio (3 x 50 ml) y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 100%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,86 (dd, ÍH) , 7,48 (m, ÍH), 6,98 (m, 2H) , 3,96 (m, 4H) , 2,71 (s, 2H) , 2,12 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H), 1,74 (m, 2H) , 1,61 (m, 2H) .
Preparación de 24.3: A un matraz de 500 ml, de dos cuellos, secado en el horno, cargado con una solución de 24.2 (16,46 gr., 60 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano seco (100 ml ) a -78°C en nitrógeno, se agregó una solución, 1, 0 M, de bis (trimetilsilil) amida de litio en tetrahidrofurano (72 ml, 72 mmol, 1,2 equiv.) durante un período de tiempo de 30 min.
La mezcla se mantuvo a -78°C durante 1 h, y se agregó a la mezcla una solución de N-fenilbis (trifluormetanosulfonamida) (1.4) (25,72 gr., 72 mmol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (100 ml ) , en un lapso de tiempo de 30 min. La mezcla de reacción se mantuvo a -78°C durante 1 hora, y luego se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas más a temperatura ambiente. Se agregó agua helada (100 ml) a fin de enfriar rápidamente la reacción, y el producto se extrajo con éter dietílico (200 ml) . La fase orgánica luego se lavó con una solución acuosa, 1 M, de ácido clorhídrico (3 x 100 ml) , con una solución acuosa, 1 M, de hidróxido de sodio (3 x 100 ml) y salmuera; se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 90%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,34-7,19 (m, 2H), 6,97 (m, ÍH) , 6,89 (m, ÍH) , 5,60 (s, ÍH) , 4,03-3,91 (m, 4H) , 2,20 (m, 2H) , 2,09-1,97 (m, 2H) , 1,81 (m, 2H) , 1,62 (m, 2H) .
Preparación de 24.4: A una solución de 24.3 (22 gr., 54,14 mmol, 1,0 equiv.) en dimetoxietano (200 ml ) en nitrógeno se agregaron en forma sucesiva una solución acuosa, 2 M, de carbonato de sodio (81,2 ml, 162,42 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio ( 6 , 88 g r . , 162 , 42 mmo l , 3 , 0 e qu i v . ) , tetracis (trifenilfosf ina) paladio (0) (1,25 gr., 1,08 mmol, 0,02 equiv.) y ácido 4-N,N-dietilf enilbórico (1.6) (13,16 gr., 59,55 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 horas. Se agregaron agua (200 ml) y éter dietílico (300 ml) , y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con éter dietílico (2 x 100 ml) , y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, Se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 95%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,38 (m, 4H), 7,18 (m, ÍH) , 6,99 (m, ÍH) , 6,93 (m, ÍH) , 6,85 (m, ÍH) , 5,62 (s, ÍH) , 3,99 (m, 4H) , 3,57 (s amplio, 2H) , 3,32 (s amplio, 2H) , 2,24-2,02 (m, 4H), 1,80 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 1,21 (m, 6H) .
Preparación de 24A: A una solución fría (0°C) de 24.4 (22,32 gr . , 51,48 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (200 ml) se agregó una solución acuosa, 1,0 M, de ácido clorhídrico (155 ml, 155 mmol, 3,0 equiv.) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas, y luego se concentró a presión reducida. El sólido resultante se recogió mediante la filtración, se lavó con hexano/acetato de etilo, mezcla (20:1), y se secó al vacío. Rendimiento: 85%.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,40 (m, 4H), 7,23 (m, ÍH) , 7,04 (d, 1H0, 7,00 (d, ÍH) , 6,91 (m, ÍH) , 5,62 (s, ÍH) , 3,57 (s amplio, 2H) , 3,32 (s amplio, 2H) , 2,87 (m, 2H) , 2,50 (m, 2H), 2,33 (m, 2H) , 1,94 (m, 2H) , 1,21 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 390,2 (M+H)4'.
EJEMPLO 24B / EJEMPLO 24C Preparación de 24B / 24C: A una solución de 24A (0,51 gr., 1,3 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano seco (30 ml) a 0°C se agregó borohidruro de sodio (50 mgr., 1,3 mmol, 1,0 equiv.) en una porción, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. Se agregaron agua (50 ml) y éter dietílico (100 ml ) , y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con éter dietílico (2 x 50 ml) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron, a fin de obtener la mezcla de dos isómeros. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía líquida preparatoria, para lograr 24B y 24C. (24B) 1 R RMN (400 MHz, CDC13) d 7,39 (m, 4H) , 7,18 (m, ÍH), 6,97 (m, 2H) , 6,85 (m, ÍH) , 5,55 (s, ÍH) , 3,73 (m, ÍH), 3,58 (s amplio, 2H), 3,33 (s amplio, 2H), 2,51 (s amplio, 4H) , 2,21 (m, 2H) , 1,52 (m, 2H) , 1,22 (d amplio, 6H) .
Análisis espectral de masa m/z = 392,2 (M+H)+. (24C) ?U RMN (400 MHz, CDC13) d 7,39 (m, 4H), 7,18 (m, ÍH), 7,01-6,81 (m, 3H) , 5,73 & 5,55 (2s, ÍH) , 4,07 & 3,74 (2m, ÍH), 3,59 (s amplio, 2H) , 3,34 (s amplio, 2H) , 3,16 (s amplio, 4H), 2,31-1,89 (m, 2H) , 1,68-1,46 (m, 2H) , 1,22 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 392,2 (M+H)+.
EJEMPLO 24D / EJEMPLO 24E Preparación de 24D / 24E: A una solución agitada de 24A (0,63 ml, 1,62 mmol, 2,0 equiv.) en diclorometano seco (20 ml) se agregaron en forma sucesiva n-propilamina (3.4d) (0,16 gr., 1,94 mmol, 1,2 equiv.), ácido acético (0,11 ml, 1,94 mmol, 1,2 equiv.) y cianoborohidruro de sodio (0,153 gr., 2,43 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se agregó agua (40 ml ) , y la capa acuosa se alcalinizó a pH = 10 con una solución acuosa, 1 M, de hidróxido de sodio. Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida a fin de obtener la mezcla bruta, que se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol, mezclas de polaridad creciente) . (24D) ?U RMN (400 MHz, CDC13) d 7,38 (m, 4H) , 7,17 (m, ÍH), 6,99 (dd, ÍH) , 6,90 (dd, ÍH) , 6,84 (m, ÍH) , 5,91 (s, ÍH) , 3,57 (s amplio, 2H) , 3, 31 (s amplio, 2H) , 2,75 (s amplio, ÍH) , 2,65 (t, 2H) , 2,11 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,82- 1,46 (m, 7H) , 1,21 (m, 6H) , 0,95 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 433,2 (M+H)+. (24E) XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,38 (m, 4H) , 7,16 (m, ÍH) , 6,98 (dd, ÍH) , 6,93 (dd, ÍH) , 6,83 (m, ÍH) , 5,54 (s, ÍH), 3,57 (s amplio, 2H) , 3,31 (s amplio, 2H) , 2,64 (t, 2H) , 2,53 (m, ÍH) , 2,20 (m, 2H) , 1,83-1,42 (m, 7H) , 1,21 (m, 6H) , 0,94 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 433,2 (M+H)4".
EJEMPLO 24F Se obtuvo 24F de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 24D, con la siguiente excepción: Paso 24.6: 3.4d fue reemplazado por 3.4j. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,38 (m, 4H) , 7, 17 (m, ÍH) , 6,96 (m, 2H) , 6,84 (m, ÍH) , 5,54 (s, ÍH) , 3,57 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H), 2,35 (s, 6H) , 2,25 (m, 3H) , 1,79 (m, 4H) , 1,46 (m, 2H), 1,26 (m, 3H) , 1,16 (m, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 419,2 (M+H)4".
EJEMPLO 2 G Se obtuvo 24G de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 24E, con la siguiente excepción: Paso 24.6: 3.4d fue reemplazado por 3.4j. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,40 (m, 4H) , 7,18 (m, ÍH) , 7,00 (m, ÍH) , 6,91 (m, ÍH) , 6,85 ( , ÍH) , 5,89 (s, ÍH) , 3,57 (m, 2H), 3,32 (m, 2H) , 2,51 (m, 7H) , 2,20 (m, 2H) , 2,06 (m, 2H), 1,76 (m, 4H) , 1,26 (m, 3H) , 1,16 (m, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 419,2 (M+H)4".
EJEMPLO 25A Se obtuvo 25A de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el compuesto 1.8a, con la siguiente excepción: Paso 1.1: 1.2 fue reemplazado por 25.1 (ver también el paso 25.1) . XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 7,42 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H), 7,19 (m, ÍH) , 6,97 (m, 2H) , 6,86 (m, ÍH) , 5,62 (s, ÍH) , 3,96 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,57 (s amplio, 2H) , 3,32 (s amplio, 2H) , 2,03 (d, 2H) , 1,84 (m, 2H) , 1,21 (d amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 378,2 (M+H)4".
EJEMPLO 26A Preparación de 26.2: A una solución de 1.5a (2,08 gr., 4,63 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano seco (40 ml ) se agregó tetracis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,535 gr., 0,463 mmol, 0,1 equiv.), seguido de bromuro de 4-cianobencil zinc (26.1) (solución, 0,5 M, en tetrahidrofurano, 23,16 ml, 11,58 mmol, 2,,5 equiv.), por goteo, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas . Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (40 ml) a fin de enfriar rápidamente la reacción, y se agregó éter dietílico (50 ml) con el objetivo de fraccionar las dos fases. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezcla de polaridad creciente) . Rendimiento: 62 %. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,59 (d, 2H) , 7,34 (d, 2H), 7,14 (m, ÍH), 7,00 (dd, ÍH), 6,88 (dd, ÍH), 6,82 (m, ÍH), 5,28 (s, ÍH), 3,95-3,75 (m, 4H) , 3,28 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H), 1,59 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) . Análisis espectral de masa m/z = 417 (M+H)+.
Preparación de 26.3a y 26.3b: Una mezcla de 26.2 (1,2 gr., 2,88 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (30 ml) se calentó a reflujo durante 10 h y luego se concentró a presión reducida a fin de obtener la mezcla bruta de 26.3a y 26.3b. Una cantidad de 80 mg de la mezcla se purificó por medio de la cromatografía líquida preparatoria. La mezcla restante (26.3a/26.3b) se usó para el siguiente paso sin otra purificación. 26.3a: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,87 (s,b, ÍH) , 8,58 (m, 2H), 7,86 (m, 2H) , 7,41 (m, 2H) , 7,21-7,12 (m, 2H) , 6,92 (dd, ÍH), 6,86 (m, ÍH) , 5,70 (s, ÍH) , 3,85 (S, 2H) , 3,19 (m, 4H) , 2,06 (m, 2H) , 1,86 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 336,2 (M+H)4". 26.3b: ?ñ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13,00 (s,b, ÍH) , 8,68 (m, ÍH), 8,29 (m, ÍH) , 7,97 (m, 2H) , 7,84 (dd, ÍH) , 7,50 (m, 2H), 7,41 (s, ÍH) , 7,27 (m, ÍH) , 7,03-6,94 (m, 2H) , 3,19-3,00 (m, 4H), 2,82 (s, 2H) , 1,91 (m, 2H) , 1,63 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 336,2 (M+H)+.
Preparación de 26.4a y 26.4b: A una solución de la mezcla de 26.3a y 26.3b (1 gr., 2,69 mmol) en metanol (50 ml) se agregó, lentamente, una solución, 4,0 M, de cloruro de hidrógeno en dioxano (20 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h, y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml ) , se lavó con una solución acuosa, 1 M, de carbonato de sodio (4 x 50 ml ) , salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, a fin de obtener la mezcla bruta de 26.4a y 26.4b. Una pequeña cantidad (150 mg) de la mezcla bruta se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezcla de polaridad creciente) , y se repurificó mediante la cromatografía líquida preparatoria. La mezcla restante ( 26.4a/26.4b ) se usó para el siguiente paso sin otra purificación. Rendimiento: 90 %. 26.4a: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9,05 (s,b, ÍH) , 8,72 (s,b, ÍH) , 7,98 (d, 2H) , 7,29 (d, 2H) , 7,17 (m, ÍH) , 7,11 (m, ÍH), 6,93-6,85 (m, 2H) , 5,29 (s, ÍH) , 3,91 (s, 3H) , 3,80 (s, 2H), 3,37 (m, 4H) , 2,24 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 350,2 (M+H)+. 26.4b: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9,42 (s,b, ÍH) , 8,95 (s,b, ÍH) , 8,05 (d, 2H) , 7, 66 (d, ÍH) , 7,40-7,22 (m, 4H), 7,00 (m, ÍH), 6,92 (d, ÍH) , 3,94 (s, 3H) , 3,25 (m, 4H) , 2,78 (s, 2H), 2,04 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 350,2 (M+H)+.
Preparación de 26.5a y 26.5b: A una solución de la mezcla de 26.4a y 26.4b (0,5 gr., 1,5 mmol, 1 equiv.) en diclorometano seco (30 ml) a 0°C se agregaron, lentamente, trietilamina (0,42 ml, 3 mmol, 2 equiv.) y una solución de di-ter-butil-dicarbonato 4.7 (0,38 gr., 1,74 mmol, 1,2 equiv.) en diclorometano (10 ml ) , por goteo. La mezcla de reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se agregó el diclorometano (50 ml) , y la mezcla se lavó con una solución acuosa, 1 N, de ácido clorhídrico (3 x 50 ml) , salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida a fin de obtener la mezcla bruta de 26.5a y 26.5b, que se usó para el siguiente paso sin otra purificación.
Preparación de 26.6a y 26.6b: A una solución de la mezcla de 26.5a y 26.5b (0,57 gr., 1,26 mmol, 1 equiv.) en una mezcla de metanol (15 ml) , tetrahidrofurano (15 ml) y agua (15 ml), se agreqó hidróxido de litio, monohidrato (0,21 gr., 5 mmol, 4 equiv.) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y la solución acuosa restante se acidificó a pH = 3 con una solución acuosa, 1 N, de ácido clorhídrico, con agitación. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y se dejó a temperatura ambiente durante 10 horas. El sólido resultante se recogió por medio de la filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, a fin de obtener la mezcla de 26.6a y 26.6b, que se usó para el siguiente paso sin otra purificación.
Preparación de 26.7a y 26.7b: A una solución agitada de la mezcla de 26.6a y 26.6b (0,49 gr., 1,12 mmol, 1 equiv.) en acetonitrilo (20 ml) se le agregaron, lentamente, diisopropiletilamina (0,46 ml, 2,69 mmol, 2,4 equiv.), dietilamina 1.12 (0,24 gr . , 3,36 mmol, 3 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó un lapso de 10 min a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla hasta 0°C, y se agregó tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,A ,?T-tetrametiluronio (TBTU) (0,43 gr., 1,34 mmol, 1,2 equiv.) en porciones. La mezcla de reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 10 h adicionales. Se eliminaron los volátiles a presión reducida, y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo (100 ml) y una solución acuosa, 1 M, de bicarbonato de sodio (100 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa, 1 M, de bicarbonato de sodio (2 x 50 ml) , una solución acuosa, 1 M, de ácido clorhídrico (3 x 50 ml) , y salmuera; se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, a fin de obtener la mezcla bruta de 26.7a y 26.7b. La mezcla bruta se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezcla de polaridad creciente) . Una cantidad pequeña (85 mgr) de la mezcla purificada se separó mediante la cromatografía líquida preparatoria. La mezcla restante ( 26.7a/26.7b) se usó para el siguiente paso, sin otra purificación. Rendimiento: 81% en tres pasos. 26.7a: lU RMN (400 MHz, CDC13) d 7,33-7,24 (m, 4H) , 7,15-7,07 (m, 2H) , 6,89-6,80 (m, 2H) , 5,25 (s, ÍH) , 3,84 (m, 2H) , 3,74 (s, 2H), 3,55 (m, 2H) , 3,28 (m, 4H) , 1,98 (m, 2H) , 1,57 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) , 1,18 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 491,1 (M + H)4". 26.7b: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,63 (dd, ÍH) , 7,39 (m, 2H) , 7,31 (m, 2H) , 7,22 (m, ÍH) , 7,17 (s, ÍH) , 6,95 (m, ÍH) , 6,90 (dd, ÍH), 3,81 (m, 2H) , 3,58 (m, 2H) , 3,34 (m, 2H) , 3,17 (m, 2H), 2,71 (s, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H) , 1,38 (m, 2H) , 1,22 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 491,1 (M+H)4".
Preparación de 26A A una solución agitada fría (0°C) de la mezcla de 26.7a y 26.7b (0, 36 gr. , 0, 73 mmol, 1 equiv. ) en diclorometano seco (20 ml ) se agregó, por goteo, una solución, 4,0 M, de cloruro de hidrógeno en dioxano (1,8 ml, 7,2 mmol, 10 equiv. ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 h y se concentró a presión reducida a fin de lograr la mezcla bruta de 26A y 26.8. La mezcla bruta se purificó por medio de la cromatografía líquida preparatoria. Rendimiento: 85%. 26A: rU RMN (400 MHz, CDC13) d 9,35 (s,b, ÍH) , 9,00 (s,b, ÍH), 7,30 (m, 4H) , 7,14 (m, 2H) , 6,87 (m, 2H) , 5,28 (s, ÍH), 3,76 (s, 2H), 3,55 (m, 2H) , 3,24 (m, 6H) , 2,11 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,20 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 391,0 (M+H)4". 26.8: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9,12 (s,b, ÍH) , 8,71 (s,b, ÍH) , 7,65 (d, ÍH) , 7,39 (d, 2H) , 7,31 (d, 2H) , 7,28-7,19 (m, 2H), 7,00 (m, ÍH) , 6,92 (d, ÍH) , 3,59 (m, 2H) , 3,29 (m, 6H), 2,78 (s, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 1,23 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 391,0 (M+H)4".
EJEMPLO 26B Preparación de 26B: A una solución agitada de 26.8 (0,12 gr., 0,26 mmol, 1 equiv.) en metanol (10 ml) se le agregó paladio [24 mgr., 10% en peso (base seca) sobre carbón activado, 20% en peso equiv.]. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno usando un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas. El paladio sobre carbón activado se separó mediante la filtración sobre una almohadilla de celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol/hidróxido de amonio, mezcla de polaridad creciente) . Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida. A una solución fría (0°C) del aceite resultante en diclorometano se agregó, por goteo, una solución, 2,0 M, de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (0,26 ml, 0,52 mmol, 2 equiv.), La mezcla luego se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, y se secó al vacío. Rendimiento: 88%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9,41 (s,b, ÍH) , 8,95 (s,b, ÍH), 7,40 (m, ÍH), 7,33 (m, 2H) , 7,25-7,14 (m, 3H) , 6,97 (m, ÍH) , 6,86 (m, ÍH) , 3,62-3,04 (m, 10H) , 2,63 (m, ÍH) , 2,03-1,49 (m, 6H) , 1,20 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 393,0 (M+H)4".
EJEMPLO 27A Preparación de 27A: Una solución de ÍA (0,66 gr., 1,75 mmol, 1,0 equiv.) en metanol anhidro (13 ml) se hidrogenó a presión atmosférica en presencia de hidróxido de paladio [Pd(OH)2: catalizador de Pearlman] (0,120 gr., 0,09 mmol, 0,05 equiv.) durante 10 horas. La mezcla luego se filtró a través de celite. Se concentró el filtrado, y se hidrogenó a presión atmosférica en presencia de hidróxido de paladio (0,120 g) durante 10 horas adicionales. La mezcla se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida. A una solución fría (0°C) del aceite resultante en diclorometano anhidro, se agregó, por goteo, una solución, 2,0 M, de ácido clorhídrico anhidro en éter dietílico (5 ml) . La mezcla luego se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se agregó éter dietílico. El precipitado resultante se recogió por medio de la filtración, y se lavó con éter dietílico y acetato de etilo. Rendimiento: 63%. :H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,15 (m, 2H) , 7,30 (m, 4H) , 7,10 (m, ÍH) , 6,90 (m, ÍH) , 6,75 (m, ÍH) , 6,60 (m, ÍH) , 4,20 (m, ÍH) , 3,40 (m, 3H) , 3,20 (m, 4H) , 3,00 (m, ÍH) , 2,15 (m, ÍH) , 1,95 (m, 5H) , 1,05 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 379,1 (M+H)+. Análisis elemental: C24H30N2O2 , 1 HCl , 0 , 75 H20. Teórico: % C 67,28; % H 7,65; % N 6,54. Hallado: % C 67,32; % H 7,63; % N 6,37.
EJEMPLO 27B Preparación de 27B: Se resolvió 27A (mezcla racémica) (10 gr., 24,10 mmol, 1,0 equiv.) usando el método de HPLC quiral: Columna: Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 µ, Chiral Technologies PN# 19325.
Temperatura de columna: temperatura ambiente. Detección: serie de fotodiodo UV, 200 a 300 nm, extracción a 275 nm. Volumen de inyección: 40µl de 2 mg/ml muestra en EtOH:MeOH (80:20) . Caudal: 1 ml/minuto. Fase móvil: 85% Solución A, 15% Solución B. Solución A: 0,1% di-isopropiletilamina en hexano (Grado HPLC) . Solución B: 80% etanol, 20% metanol (ambos, grado HPLC) . Observación : el metanol es miscible con hexano sólo si se di suel ve primero en e tanol . La Sol ución B debe ser previamente mezclada . Tiempo de corrida: 25 min. HPLC: Waters Alliance 2695 (el volumen de permanencia del sistema es ~350 µl) . Detector: Waters 996 (resolución: 4,8 nm, velocidad de barrido: 1 Hz) . Rendimiento: 40%. ?U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,10 (m, 2H) , 7,28 (m, 4H) , 7,14 (m, ÍH) , 6,90 (d, ÍH) , 6,80 (m, ÍH) , 6,63 (d, ÍH) , 4,25 (m, ÍH), 3,42 (m, 3H) , 3,24 (m, 4H) , 2,97 (m, ÍH) , 2,20 (m, ÍH) , 1,97 (m, 5H) , 1,10 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 379,4 (M+H)+.
Método HPLC quiral: tR = 8,64 min (ee = 97%) . Análisis elemental: C24H30N2O2, 1 HCl, 0,25 H20. Teórico: % C 68,72; % H 7,57; % N 6,68. Hallado: % C 68,87; % H 7,52; % N 6,68. [a]D25 = +58,40 (c, 0,01, MeOH) .
DETERMINACIÓN DE LA CONFIGURACIÓN ABSOLUTA DEL EJEMPLO 27B. Preparación de 27.3: El compuesto 27.2 (0,45 gr., 1,78 mmol, 1,1 equiv.) se agregó, a 0°C, a una solución de 27B (0,67 gr., 1,61 mmol, 1 equiv.) y trietilamina (0,74 ml, 5,33 mmol, 3,3 equiv.) en diclorometano (6 ml) . La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera; se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 64%. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 7,30 (m, 4H) , 7,11 (t, ÍH), 6,90 (d, ÍH) , 6,77 (t, ÍH) , 6,61 (d, ÍH) , 4,23 (m, ÍH) , 3,39 (m amplio, 9H) , 2,93 (d, ÍH) , 2,37 (m, 2H) , 2,24 (m, ÍH) , 2,06 (m, 2H) , 1,93 (m, 6H) , 1,53 (m, ÍH) , 1,41 (m, ÍH) , 1,10 (m, 6H), 1,03 (s, 3H) , 0,83 (s, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 593,4 (M+H)+. Análisis elemental: C33H44N205S, 0,25 H20. Teórico: % C 68,37; % H 7,51; % N 4,69. Teórico: % C 68,38; % H 7,50; % N 4,55.
Información de cristalografía de rayos X: Se cultivaron cristales individuales como agujas, mediante la disolución de 27.3 (10 mgr., 0, 017 mmol, 1 equiv.) en isopropanol (1 ml ) , y el reposo a temperatura ambiente durante 72 horas. Información de cristales y refinamiento de estructura para 27.3: Código de identificación: ptutOOl. Fórmula empírica: C34H44N205S. Peso de fórmula: 592,77. Temperatura: 120(2) K. Longitud de onda: 0,71073 A. Sistema cristalino, grupo espacial : Monoclinic, P2 ( 1 ) . Dimensiones de la celda unitaria: a = 15,135(2) A, alfa = 90 grad. b = 6,1924(10) A, beta = 91,802(2) grad. c = 16,602(3) A, gamma = 90 grad.
Volumen: 1555,2(4) A3. Z, densidad calculada: 2, 1,266 Mg/m3. Coeficiente de absorción: 0,148 mm"1. F(000) : 636. Tamaño de cristal: 0,30 x 0,08 x 0,04 mm. Rango Theta para recolección de información: 1,79 a 7,79 grad. índices de limitación: -18<=h<=19, -7<=k<=7, -20<=1<=21. Reflexiones recogidas/únicas: 12166/6251 [R(int) = 0,0168] . Completud a theta = 27,7:91,9 %. Corrección absorción: semi empírica de equivalentes. Transmisión máx. y min: 0,9941 y 0,9569. Método de refinamiento: Matriz completa de cuadrados mínimos en F2. Información/limitaciones/parámetros : 6251/1/383. Conveniencia de ajuste en F2 ( Goodness-of-fit) : 1,040. índices R finales [I>2sigma (I) ] : Rl = 0,0392, R2 = 0,1030. índices R (toda la información): Rl = 0,0401, wR2 = 0,1041. Parámetro estructura absoluta: -0,03(6). Mayor dif. pico y hueco: 0,365 y -0,200 e.A"3.
EJEMPLO 27C Preparación de 27C: Se resolvió 27A (mezcla racémica) (10 gr., 24,10 mmol, 1 equiv.) usando el método de HPLC quiral: Columna: Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 µ, Chiral Technologies PN# 19325. Temperatura de columna: temperatura ambiente. Detección: serie de fotodiodo UV, 200 a 300 nm, extracción a 275 nm. Volumen de inyección: 40µl de 2 mg/ml muestra en EtOH:MeOH (80:20) . Caudal: 1 ml/minuto. Fase móvil: 85% Solución A, 15% Solución B. Solución A: 0,1% di-isopropiletilamina en hexano (Grado HPLC) . Solución B: 80% etanol, 20% metanol (ambos, grado HPLC) . Tiempo de corrida: 25 min. HPLC: Waters Alliance 2695 (el volumen de permanencia del sistema es ~350 µl) . Detector: Waters 996 (resolución: 4,8 nm, velocidad de barrido: 1 Hz) . Rendimiento: 40%. 'H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,12 (m, 2H) , 7,28 (m, 4H) , 7,14 (m, ÍH) , 6,90 (d, ÍH) , 6,79 (m, ÍH) , 6,63 (d, ÍH) , 4,25 (m, ÍH), 3,44 (m, 3H) , 3,24 (rn, 4H) , 2,96 (m, ÍH) , 2,18 (m, ÍH), 1,97 (m, 5H) , 1,10 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 379,4 (M+H)4". Método HPLC quiral: tR = 11,914 min (ee * 100%). Análisis elemental: C24H30N2O2, 1 HCl, 0,25 H20. Teórico: % C 68,72; % H 7,57; % N 6,68. Hallado: % C 68,79; % H 7,55; % N 6,68. [a]D25 = -63,59 (c, 0,01, MeOH) .
EJEMPLO 27D Se obtuvo 27D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 27A, con la siguiente excepción: Paso 27.3 : Se usó el método 27A, y ÍA fue reemplazado por ID. *H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,05 (m, 2H) , 7,31 (c, 4H), 6,98 (m, 2H) , 6,36 (dd, ÍH) , 6,47 (dd, ÍH), 3,51-3,33 (m, 2H) , 3,29-3,11 (m, 5H) , 2,96 (m, ÍH) , 2,19 (m, ÍH) , 2,05-1,82 (m, 5H), 1,20-1,00 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 397,3 (M+H)+.
EJEMPLO 27E Se obtuvo 27E a partir de 27D por medio de la cromatografía de HPLC quiral. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,82 (m, 2H) , 7,31 (m, 4H), 6,97 (m, 2H) , 6,37 (m, ÍH) , 4,27 (m, ÍH) , 3,42 (m, 2H) , 3,23 (m, 5H), 2,97 (m, ÍH) , 2,20 (m, ÍH) , 1,94 (m, 5H) , 1,11 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 397,4 (M+H)+. Análisis elemental: C24H29FN202, 1 HCl, 0,3 3H20. Teórico: % C 65,71; % H 7,09; % N 6,36. Hallado: % C 65,68; % H 7,07; % N 6,41. [ ]D25 = +65,32 (c = 9,85 mg/ml, MeOH) .
EJEMPLO 27F Se obtuvo 27F a partir de 27D por medio de la cromatografía de HPLC quiral. X RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,92 (m, 2H) , 7,32 (m, 4H) , 6,98 (m, 2H) , 6,37 (m, ÍH) , 4,27 (m, ÍH) , 3,42 (m, 2H) , 3,24 (m, 5H), 2,97 (m, ÍH) , 2,20 (m, ÍH) , 1,95 (m, 5H) , 1,11 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 397,3 (M+H)+. Análisis elemental: C24H29FN2?2, 1 HCl, 0,2 H20. Teórico: % C 66,03; % H 7,02; % N 6,42. Hallado: % C 66,07; % H 6,99; % N 6,34. [a]D25 = -65,36 (c = 9,75 mg/ml, MeOH).
EJEMPLO 27G Se obtuvo 27G de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 27A, con la siguiente excepción: Paso 27.3: Se usó el método 27A, y ÍA fue reemplazado por 2C. -? RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,12 (s amplio, ÍH) , 8,97 (s amplio, ÍH) , 7,32 (d, 2H) , 7,27 (d, 2H) , 6,84 (d, ÍH) , 6,73 (dd, ÍH) , 6,12 (d, ÍH) , 4,21 (m, ÍH) , 3,55 (m, 3H) , 3,42 (s amplio, ÍH) , 3,20 (m amplio, 5H) , 2,94 (m, ÍH) , 2,16 (m, ÍH), 1,92 (m, 5H) , 1,09 (m, 7H) , 0,46 (m, 2H) , 0,18 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 449,3 (M+H)+. Análisis elemental: C28H36N203, 1 HCl, 1 H20. Teórico: % C 66,85; % H 7,81; % N 5,57; % Cl 7,05. Hallado: % C 67,02; % H 7,51; % N 5,54; % Cl 7,25.
EJEMPLO 27H Se obtuvo 27H de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 27A, con la siguiente excepción: Paso 27.3: Se usó el método 27A, y ÍA fue reemplazado por ÍN. U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,07 (m, 1,5H), 8,53 (d, ÍH) , 7,70 (dd, ÍH) , 7,52 (d, ÍH) , 7,16 (m, ÍH) , 6,93 (dd, ÍH), 6,82 (m, ÍH) , 6,63 (d, ÍH) , 4,36 (dd, ÍH) , 3,45 (c, 2H) , 3,33-3,15 (m, 5H) , 2,98 (m, ÍH) , 2,22 (m, ÍH) , 2,07-1,85 (m, 5H), 1,15 (t, 3H), 1,09 (t, 3H) .
Análisis espectral de masa m/z = 380,2 (M+H)+.
EJEMPLO 271 Se obtuvo 271 a partir de 27H por medio de la cromatografía de HPLC quiral. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,89 (m, 2H) , 8,52 (d, ÍH), 7,68 (dd, 1H) , 7,51 (d, ÍH) , 7,16 (m, ÍH) , 6,94 (m, ÍH) , 6,82 (m, ÍH), 6,62 (m, ÍH) , 4,35 (m, ÍH) , 3,44 (c, 2H) , 3,26 (m, 5H) , 2,98 (m, ÍH) , 2,23 (m, ÍH) , 1,95 (m, 5H) , 1,15 (t, 3H) , 1,09 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 380,2 (M+H)+. Análisis elemental: C23H29 302, 1,3 HCl, 1,4 H20. Teórico: % C 61,10; % H 7,38; % N 9,29; % Cl 10,19. Hallado: % C 61,01; % H 7,35; % N 9,21; % Cl 10,41. [OÍ]D25 = +44,59 (c = 9,65 mg/ml, MeOH) .
EJEMPLO 27 J Se obtuvo 27J a partir de 27H por medio de la cromatografía de HPLC quiral. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,08 (m, 2H) , 8,53 (d, ÍH) , 7,70 (dd, ÍH), 7,52 (d, ÍH) , 7,16 (m, ÍH) , 6,93 (m, ÍH) , 6,82 (m, ÍH), 6,63 (m, ÍH) , 4,36 (m, ÍH) , 3,45 (c, 2H) , 3,25 (m, 5H), 2,97 (m, ÍH) , 2,22 (m, ÍH) , 1,97 (m, 5H) , 1,15 (t, 3H) , 1,09 (t, 3H) .
Análisis espectral de masa m/z = 380,2 (M+H)+. Análisis elemental: C23H29N3O2, 2 HCl, 1,75 H2O. Teórico: % C 57,08; % H 7,19; % N 8,68; % Cl 14,65. Hallado: % C 56,92; % H 7,15; % N 8,58; % Cl 15,02. [c.]D25 = -35,54 (c = 10,3 mg/ml, MeOH).
EJEMPLO 27K Se obtuvo 27K de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 27A, con la siguiente excepción: Paso 27.3 : Se usó el método 27A, y ÍA fue reemplazado por 10. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,17-8,85 (m, 2H) , 8,53 (d, ÍH), 7,70 (dd, ÍH) , 7,52 (d, ÍH) , 7,06-6,94 (m, 2H) , 6,41 (dd, ÍH) , 4,37 (dd, ÍH) , 3,49-3,35 (m, 2H) , 3,32-3,14 (m, 5H), 2,97 (m, ÍH) , 2,23 (m, ÍH) , 2,05-1,82 (m, 5H) , 1,15 (t, 3H) , 1,09 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z - 398,3 (M+H)+.
EJEMPLO 27L Se obtuvo 27L a partir de 27K por medio de la cromatografía de HPLC quiral. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,15 (m, 2H) , 8,54 (d, ÍH) , 7,72 (dd, ÍH) , 7,54 (d, ÍH) , 7,00 (m, 2H) , 6,42 (dd, ÍH), 4,38 (m, ÍH) , 3,45 (c, 2H) , 3,25 (m, 5H) , 2,96 (m, ÍH) , 2,22 (m, ÍH), 1,96 (m, 5H) , 1,15 (t, 2H) , 1,09 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 398,3 (M+H)+. Análisis elemental: C23H28FN3O2, 2 HCl, 1,75 H20. Teórico: % C 55,04; % H 6,73; % Cl 14,13; % N 8,37. Hallado: % C 54,85; % H 6,53; % Cl 14,28; % N 8,45. [c.]D25 = +41,88 (c = 10,2 mg/ml, MeOH).
EJEMPLO 27M Se obtuvo 27M a partir de 27K por medio de la cromatografía de HPLC quiral. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,14 (m, 2H) , 8,54 (d, ÍH), 7,79 (dd, ÍH) , 7,54 (d, ÍH) , 7,00 (m, 2H) , 6,42 (dd, ÍH) , 4,38 (m, ÍH) , 3,45 (c, 2H) , 3,25 (m, 5H) , 2,96 (m, ÍH) , 2,23 (m, ÍH) , 1,96 (m, 5H) , 1,15 (t, 3H) , 1,09 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 398,3 (M+H)4". Análisis elemental: C23H28FN3O2, 2 HCl, 1,75 H20. Teórico: % C 55,04; % H 6,73; % N 8,37; % Cl 14,13. Hallado: % C 54,85; % H 6,66; % N 8,37; % Cl 14,31. [a]D25 = -40,91 (c = 10,25 mg/ml, MeOH).
EJEMPLO 27N Se obtuvo 27N de acue rdo con un procedimiento similar al descrito para 27A, con la siguiente excepción : Paso 27.3: ÍA fue reemplazado por ÍS. Análisis espectral de masa m/z = 408,3 (M+H)+.
EJEMPLO 270 Se obtuvo 270 a partir de 27N por medio de la cromatografía de HPLC quiral. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,93 (s amplio, ÍH), 8,75 (s amplio, ÍH) , 8,50 (d, ÍH) , 7,65 (dd, ÍH) , 7,50 (d, ÍH) , 6,74 (s, ÍH), 6,37 (s, ÍH) , 4,26 (m, ÍH) , 3,45 (c, 2H) , 3,24 (m, 5H), 2,94 (m, ÍH) , 2,18 (m, ÍH) , 2,14 (s, 3H) , 1,99 (s, 3H), 1,90 (m, 5H) , 1,15 (t, 3H) , 1,08 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 408,3 (M+H)+. Análisis elemental: C25H33N3O2, 1,25 HCl, 1,63 H20. Teórico: % C 62,25; % H 7,84; % N 8,70; % Cl 9,19. Hallado: % C 62,52; % H 7,64; % N 8,30; % Cl 8,80.
EJEMPLO 27P Se obtuvo 27P a partir de 27N por medio de la cromatografía de HPLC quiral. 1U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,00 (s amplio, ÍH) , 8,82 (s amplio, ÍH) , 8,50 (d, ÍH) , 7,65 (dd, ÍH) , 7,50 (d, ÍH), 6,74 (s, ÍH) , 6,37 (s, ÍH) , 4,26 (m, ÍH) , 3,45 (c, 2H) , 3,24 (m, 5H), 2,94 (m, ÍH) , 2,18 (m, ÍH) , 2,13 (s, 3H) , 1,99 (s, 3H), 1,88 (m, 5H) , 1,15 (t, 3H) , 1,09 (t, 3H) .
Análisis espectral de masa m/z = 408,3 (M+H)+. Análisis elemental: C25H33N3O2 , 1 2 HCl, 1,6 H20. Teórico: % C 62,54; % H 7,85; % N 8,75; % Cl 8,86. Hallado: % C 62,61; % H 7,73; % N 8,44; % Cl 8,52.
EJEMPLO 27Q Preparación de 27.6: Una solución de 2.7a (15,00 gr., 30,45 mmol, 1 equiv.) en diclorometano anhidro (50 ml) y metanol anhidro (100 ml) se hidrogenó a 1 atm, en presencia de paladio, 10% en peso (base seca) sobre carbón activado, húmedo, Degussa tipo E101 NE/W (3,24 gr., 1,52 mmol, 0,05 equiv.) durante 10 horas. A continuación, la mezcla se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida. El producto se usó sin otra purificación. Rendimiento: 99%. Análisis espectral de masa m/z = 495,4 (M+H)+.
Preparación de 27Q: Una solución, 4,0 M, de ácido clorhídrico en dioxano (41,9 ml, 167,46 mmol, 5,5 equiv.) se agregó, por goteo, a una solución enfriada (0°C) de 27.6 (15,06 gr., 30,45 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (50 ml ) . La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, y se continuó con la agitación durante 10 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida. Se agregó éter dietílico (100 ml) a la solución, y se recogió el precipitado resultante mediante la filtración, y luego se lavó con éter dietílico. Rendimiento: 85%. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,03 (m, ÍH) , 8,90 (m, ÍH) , 8,80 (s, ÍH), 7,28 (m, 4H) , 6,71 (d, ÍH) , 6,53 (m, ÍH) , 6,05 (d, ÍH), 4,16 (m, ÍH) , 3,43 (m, 3H) , 3,21 (m, 5H) , 2,92 (m, ÍH), 2,11 (m, ÍH) , 1,98 (m, ÍH) , 1,90 (m, 4H) , 1,11 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 395,4 (M+H)+. Análisis elemental: C24H3oN202 , 1 HCl , 0 , 75 H20. Teórico: % C 64,85, % H 7,37, % N 6,30. Hallado: % C 65,12, % H 7,43, % N 6,18.
EJEMPLO 27R Preparación de 27R: Se obtuvo 27R a partir de 27Q por medio de la cromatografía de HPLC quiral. Se resolvió 27Q (mezcla racémica) (10 gr., 23,20 mmol, 1 equiv.) usando el método de HPLC quiral: Columna: Chiralpak AD-H, 4,4 x 250 mm. Temperatura de columna: 25°C. Detección: UV a 230 nm.
Caudal: 2,0 ml/minuto. Fase móvil: 80% dióxido de carbono, 20% etanol, 0,1% ácido etanosulfónico. Tiempo de corrida: 24 min. Las fracciones pertinentes se combinaron y se concentraron a presión reducida. Se agregó una solución acuosa, 1 N, de hidróxido de sodio al aceite resultante, hasta la alcalinización de la solución usando papel pH . La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. A una solución fría (0°C) del aceite resultante en metanol anhidro se agregó, por goteo, una solución, 4 M, de ácido clorhídrico anhidro en dioxano (5,5 equiv.) . Luego la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 30%. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,19 (m, ÍH) , 9,05 (m, ÍH), 7,31 (m, 4H) , 6,73 (d, ÍH) , 6,54 (m, ÍH) , 6,05 (d, ÍH) , 4,16 (m, ÍH) , 3,42 (s amplio, 2H) , 3,17 (m amplio, 6H) , 2,91 (m, ÍH), 2,11 (m, ÍH) , 1,98 (m, ÍH) , 1,90 (m, 4H) , 1,10 (m, 6H) . Análisis espectral de masa /z = 395,1 (M+H)4".
Pureza HPLC quiral: tR = 9,932 min, (ee = >99%) . [a]D24'2 = +21,49 (c, 0,01, MeOH).
EJEMPLO 27S Preparación de 27S: Se obtuvo 27S a partir de 27Q por medio de la cromatografía de HPLC quiral. Se resolvió 27Q (mezcla racémica) (10 gr., 23,20 mmol, 1 equiv.) usando el método de HPLC quiral: Columna: Chiralpak AD-H, 4,4 x 250 mm. Temperatura de columna: 25°C. Detección: UV a 230 nm. Caudal: 2,0 ml/minuto. Fase móvil: 80% dióxido de carbono, 20% etanol, 0,1% ácido etanosulfónico. Tiempo de corrida: 24 min. Las fracciones pertinentes se combinaron y se concentraron a presión reducida. Se agregó una solución acuosa, 1 N, de hidróxido de sodio al aceite resultante, hasta la alcalinización de la solución usando papel pH . La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. A una solución fría (0°C) del aceite resultante en metanol anhidro se agregó, por goteo, una solución, 4 M, de ácido clorhídrico anhidro en dioxano (5,5 equiv.) . Luego la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento : 18%. H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,03 (m, ÍH) , 8,87 (m, ÍH), 8,80 (s, ÍH) , 7,31 (m, 4H) , 6,71 (d, ÍH) , 6,55 (d, ÍH) , 6,05 (m, ÍH) , 4,18 (m, ÍH) , 3,36 (m, 2H) , 3,18 (m, 5H) , 2,93 (m, 1H), 2,11 (m, ÍH) , 1,98 (m, ÍH) , 1,87 (m, 4H) , 1,10 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 395,1 (M+H)+. Pureza HPLC quiral: tR = 13,371 min, (ee = 98,1%). [C.]D24,2 = -25,96 (c, 0,01, MeOH).
EJEMPLO 27T Preparación de 27.1: Una solución de 11.6a (15,00 gr., 27, 95 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (100 ml) se hidrogenó a 4,8 bar (70 psi) en presencia de hidróxido de paladio [Pd(OH)2: catalizador de Pearlman] (1,96 gr., 1,40 mmol, 0,05 equiv.) durante 10 horas. La mezcla se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró a presión reducida y se hidrogenó a 4,8 bar (70 psi) en presencia de hidróxido de paladio (1,96 g) durante 10 horas adicionales. La mezcla se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto se usó sin otra purificación. Rendimiento: 84%. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 7,23 (d, 2H) , 7,11 (m, 3H) , 6,60 (d, ÍH), 6,52 (d, ÍH) , 4,85 (d, ÍH) , 4,74 (d, ÍH) , 4,16 (m, ÍH), 3,61 (m, 2H) , 3,30 (m amplio, 6H) , 2,83 (s, 3H) , 2,24 (m, 1H) , 1,75 (m, 2H) , 1,64 (m, ÍH) , 1,52 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H) , 1, 06 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 539,5 (M+H)4".
Preparación de 27T: A una solución fría (0°C) de 27.1 (2,00 gr., 3,71 mmol, 1,0 equiv.) en metanol anhidro (40 ml) se agregó, por goteo, una solución, 4 M, de ácido clorhídrico anhidro en dioxano (9,3 ml, 37,20 mmol, 10,0 equiv.). A continuación, la mezcla se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se agregó éter dietílico. El precipitado resultante se recogió mediante la filtración y se lavó con éter dietílico. Rendimiento: 99%. *H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,30 (s amplio, ÍH) , 9,03 (s amplio, ÍH) , 8,96 (s amplio, ÍH) , 7,21 (d, 2H) , 7,14 (d, 2H), 6,99 (t, ÍH), 6,43 (d, ÍH) , 6,35 (d, 1H) , 4,15 (m, ÍH) , 3,87 (s amplio, 3H) , 3,39 (m, 2H) , 3,15 (m, 5H) , 2,90 (m, ÍH) , 2,25 (m, ÍH) , 1,83 (m amplio, 5H) , 1,09 (m, 6H) .
Análisis espectral de masa m/z = 395,3 (M+H)+.
EJEMPLO 27U Preparación de 27.4: Se resolvió el compuesto 27.1 (mezcla racémica) (10 gr., 18,56 mmol, 1 equiv.) usando el método de HPLC quiral: Columna: Chiralpak AD-H, 4,4 x 250 mm. Temperatura de columna: 25°C. Detección: UV a 280 nm. Caudal: 2,0 ml/minuto. Fase móvil: 75% dióxido de carbono, 25% isopropanol . Tiempo de corrida: 10 min. Las fracciones pertinentes se combinaron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se usó sin otra purificación. Rendimiento: 79%. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 7,21 (d, 2H) , 7,11 (m, 3H), 6,60 (d, ÍH) , 6,55 (d, ÍH) , 4,83 (d, ÍH) , 4,74 (d, ÍH) , 4,16 (m, ÍH), 3,62 (m, 2H) , 3,15 (m amplio, 6H) , 2,83 (s, 3H) , 2,24 (m, ÍH) , 1,75 (m, 2H) , 1,61 (m, ÍH) , 1,50 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H), 1,06 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 539,1 (M+H)4". Pureza HPLC quiral: tR = 4,728 min, (ee - >99%) . [c.]D24,1 = -32,97 (c, 0,01, MeOH).
Preparación de 27U: A una solución fría (0°C) de 27.4 (1,00 gr., 1,86 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro se agregó, por goteo, una solución, 4 M, de ácido clorhídrico anhidro en dioxano (2,5 ml, 10,21 mmol, 5,5 equiv.). La mezcla se agitó un período de 10 horas a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 88%. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,30 (s, ÍH) , 9,00 (m, 2H) , 7,21 (d, 2H) , 7,14 (d, 2H) , 6,99 (t, ÍH) , 6,41 (d, ÍH) , 6,35 (d, ÍH), 4,15 (m, ÍH) , 3,42 (s amplio, 5H) , 3,12 (m, 2H) , 2,90 (m, ÍH) , 2,24 (m, ÍH) , 1,83 (m, 4H) , 1,72 (m, ÍH) , 1,09 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 395,1 (M+H)4. [a]D24'2 = +3,24 (c, 0,01, MeOH).
EJEMPLO 27V Preparación de 27.5: Se resolvió 27.1 (mezcla racémica) (10 gr., 18,56 mmol, 1 equiv.) usando el método de HPLC quiral: Columna: Chiralpak AD-H, 4,4 x 250 mm. Temperatura de columna: 25°C.
Detección: UV a 280 nm. Caudal: 2,0 ml/minuto. Fase móvil : 75% dióxido de carbono, 25% isopropanol . Tiempo de corrida: 10 min. Las fracciones pertinentes se combinaron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se usó sin otra purificación. Rendimiento: 83% XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 7,23 (d, 2H) , 7,11 (m, 3H) , 6,58 (d, ÍH) , 6,54 (d, ÍH) , 4,85 (d, ÍH) , 4,73 (d, ÍH) , 4,16 (m, ÍH) , 3,63 (m, 2H) , 3,16 (m amplio, 6H) , 2,83 (s, 3H), 2,24 (m, ÍH) , 1,75 (m, 2H) , 1,61 (m, ÍH) , 1,52 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H) , 1,05 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 539,1 (M+H)4". Método HPLC quiral: tR = 5,943 min (ee = 98,7%) . [a]D24'° = +29,88 (c, 0,01, MeOH) .
Preparación de 27V: A una solución fría (0°C) de 27.5 (1,00 gr., 1,86 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro se agregó, por goteo, una solución, 4 M, de ácido clorhídrico anhidro en dioxano (2,5 ml, 10,21 mmol , 5,5 equiv.) . A continuación, la mezcla se agitó un período de 10 horas a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó po r medi o de l a c roma t og r a f í a e n co lumna ( e l uye nt e : diclorometano/metanol, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 92%. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,32 (s, ÍH) , 9,09 (s amplio, 2H) , 7,21 (d, 2H) , 7,12 (d, 2H) , 6,99 (t, ÍH) , 6,41 (d, ÍH), 6,38 (d, ÍH) , 4,16 (m, ÍH) , 3,36 (m, 5H) , 3,13 (m amplio, 2H) , 2,90 (m, ÍH) , 2,24 (m, ÍH) , 1,81 (m amplio, 5H) , 1, 09 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 395,1 (M+H)4". [C.]D24,3 = -6,35 (c, 0,01, MeOH).
EJEMPLO 27W Se obtuvo 27W de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 27A, con la siguiente excepción: Paso 27.3: ÍA fue reemplazado por 1E. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,34 (d, 2H), 7,18 (d, 2H) , 6,96 (d, ÍH) , 6,78 (d, ÍH) , 6,54 (s, ÍH) , 4,06 (m, ÍH) , 3,72 (c, ÍH) , 3,55 (m amplio, 3H) , 3,28 (m amplio, 3H) , 3,17 (m, ÍH) , 3,03 (m, ÍH) , 2,14 (m, 5H) , 1,97 (m, 2H) , 1,49 (t, 1H) , 1,20 (d amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 393,4 (M+H)4".
EJEMPLO 28A Preparación de 28.2: A una solución de 4-oxopiperidina-l-carboxilato de bencilo (19.1) (37,26 gr., 160 mmol) en tolueno (450 ml) se agregaron cianoacetato de etilo (28.1) (18,8 gr., 166 mmol, 1,04 equiv.), ácido acético (2 ml) y acetato de amonio (1,24 gr., 16 mmol, 0,1 equiv.) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas con eliminación azeotrópica de agua formada durante la reacción, usando un sifón de Dean-Stark. Se agregaron cantidades adicionales de cianoacetato de etilo (10 gr., 88,4 mmol, 0,55 equiv.), ácido acético (2 ml ) y acetato de amonio (1,24 gr., 6 mmol, 0,0375 equiv.) a la mezcla de reacción, la que luego se sometió a reflujo un lapso de 1,5 horas. Se agregaron cantidades adicionales de cianoacetato de etilo (10 gr., 88,4 mmol, 0,55 equiv.), ácido acético (2 ml) y acetato de amonio (1,24 gr., 6 mmol, 0,0375 equiv.), y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró la mezcla, y el filtrado se concentró al vacío. Al residuo se agregaron hexano (300 ml) y acetato de etilo (20 ml) . La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recogió mediante la filtración, se lavó con hexano y se secó al vacío. Rendimiento: 87,7%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,35 (m, 5H), 5,19 (s, 2H), 4,30 (c, 2H) , 3,70 (m, 2H) , 3,63 (m, 2H) , 3,18 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 1,39 (t, 3H) .
Preparación de 28.4a: A una suspensión de cianuro de cobre (I) (17,3 gr., 193,2 mmol, 2,0 equiv.) en tetrahidrofurano anhidro (400 ml) se agregó, por goteo, una solución, 2,0 M, de cloruro de bencilmagnesio (28.3a) (192 ml , 384 mmol, 4,0 equiv.) en tetrahidrofurano, en una atmósfera de nitrógeno a 0°C. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h, se agregó, por goteo, una solución de compuesto 28.2 (31,5 gr., 96 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a -30°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se enfrió rápidamente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se filtró. El filtrado se extrajo con éter dietílico, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio. Los orgánicos se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/cloruro de metileno/acetato de etilo, 4:1:1). Rendimiento: 100%. ?ñ RMN (400 MHz, CDC13) d 7,35-7,20 (m, 10H) , 5,11 (s, 2H) , 4,25 (c, 2H), 3,72-3,50 (m, 5H) , 3,06 (d, 1H) , 2,91 (d, ÍH), 1,90-1,65 (m, 4H) , 1,32 (t, 3H) .
Preparación de 28.6a: Se agregó ácido sulfúrico concentrado (210 ml), lentamente, a 28.4a (38 gr., 90,5 mmol) a 0°C. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se alcalinizó cuidadosamente hasta pH = 9-10 con una solución acuosa, 6 N, de hidróxido de sodio. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno, y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (500 ml) . A esta solución se agregó trietilamina (30 ml, 215,6 mmol, 2,4 equiv.), y a continuación, se agregó por goteo cloroformato de bencilo (21.8) (16 ml, 106,5 mmol, 1,2 equiv.) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y luego se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/cloruro de metileno/acetato de etilo, 4:1:1). Rendimiento: 41,2%. ?H RMN (400 MHz, CDC13) d 8,00 (d, ÍH), 7,50 (t, ÍH), 7,33-7,23 (m, 7H) , 5,11 (s, 2H) , 2,98 (s, 2H) , 2,62 (s, 2H) , 1,50 (m, 4H) .
Preparación de 28.7a: Una solución, 1,0 M, de bis (trimetilsilil) amida de litio en tetrahidrofurano (3,6 ml, 3,6 mmol, 1,2 equiv.) se agregó, a -78°C, a una solución de 28.6a (1,047 gr., 3,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml ) . Después de 45 min, se agregó por goteo una solución de 1.4 (1,3 gr., 3,6 mmol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (8 ml) , a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó un período de 2,5 h, se enfrió rápidamente mediante la adición de agua (40 ml), y se extrajo con una mezcla de hexano y éter dietílico (1:1) . Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente proporcionó el producto bruto, que se usó para el siguiente paso sin otra purificación. Rendimiento: 100%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d.7, 35-7, 18 (m, 9H) , 5,98 (s, ÍH), 5,11 (s, 2H), 3,70 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H), 2,83 (s, 2H) , 1,66-1,56 (m, 4H) .
Preparación de 28.8a: A la solución de 28.7a (3 mmol) bruto en dimetoxietano (25 ml) se agregaron, en forma sucesiva, una solución acuosa, 2 N, de carbonato de sodio (5 ml, 10 mmol, 3,3 equiv.) , cloruro de litio (424 mgr., 10 mmol, 3,3 equiv.), ácido 4 - ( N, N-dietilaminocarbonil ) fenilbórico (796 mg r . , 3 , 6 mmo l , 1 , 2 equ iv . ) y tetracis (trifenilfosfina)paladio (0) (104 mgr., 0,09 mmol, 0,03 equiv.). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/cloruro de metileno/acetato de etilo, 2:1:1). Rendimiento: 91,9%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,36-7,12 (m, 12H) , 7,00 (d, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 5,13 (s, 2H) , 3,70 (m, 2H) , 3,58 (m, 2H), 3,45 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 2,82 (s, 2H) , 1,65-1,52 (m, 4H) , 1,21 (m, 6H) .
Preparación de 28A: Se agregó yodotrimetilsilano (0,29 ml , 2 mmol, 2 equiv.) a una solución de 28.8a (508 mgr., 1 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se enfrió rápidamente con una solución acuosa, 1 N, de ácido clorhídrico (30 ml) y se extrajo con éter dietílico. La fase acuosa se alcalinizó a pH = 9-10 con una solución acuosa, 3 N, de hidróxido de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (3 ml) y se diluyó con éter dietílico (15 ml ) . A esta solución se agregó una solución, 2,0 M, de ácido clorhídrico anhidro en éter dietílico (1,5 ml, 3 mmol, 3,0 equiv.), y la reacción se agitó a temperatura ambiente un período de 30 min. Se recogió el sólido mediante la filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío. Rendimiento: 92,7%. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 8,90 (m, 2H), 7,40-7,20 (m, 7H), 6,97 (d, ÍH) , 6,20 (s, ÍH) , 3,42 (m, 2H) , 3,20 (m, 6H), 2,82 (s, 2H), 1,70 (m, 4H) , 1,10 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 375,1 (M+H)+.
EJEMPLO 28B Preparación de 28.4b: Se preparó el compuesto 28 . 4b de la manera descripta para 28.4a, excepto que 28.3a fue reemplazado por 23.8b.
Preparación de 28.9: A una solución de compuesto 28.4b (29 gr., 64,4 mmol) en dimetiisulfóxido (200 ml) se agregaron cloruro de sodio (1,5 gr., 25,6 mmol, 0,4 equiv.) y agua (3,0 ml, 167 mmol, 2,6 equiv.) . La mezcla de reacción se calentó a 160°C un período de 2 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó agua (600 ml) a la mezcla, y el producto bruto se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/cloruro de metileno/acetato de etilo, 4:1:1) . Rendimiento: 94,8%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,35 (m, 5H), 7,08 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 5,12 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,68 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H), 2,74 (s, 2H) , 2,21 (s, 2H) , 1,60-1,52 (m, 4H) .
Preparación de 28.10: A una solución de compuesto 28.9 (7,56 gr., 20 mmol) en metanol (200 ml) se agregó ácido sulfúrico concentrado (40 ml) . La mezcla se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se alcalinizó hasta pH = 9 mediante la lenta adición de una solución acuosa, 6 N, de hidróxido de sodio, y luego se concentró al vacío a fin de eliminar el metanol. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (80 ml) y se enfrió hasta 0°C. A esta solución se agregó trietilamina (9,6 ml, 69 mmol, 3,5 equiv.) y, luego, se agregó por goteo cloroformato de bencilo (21.8) (6,4 ml, 95%, 42,7 mmol, 2,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/cloruro de metileno/acetato de etilo, 4:1:1). Rendimiento: 94,8%. ?U RMN (400 MHz, CDC13) d.7,38 (m, 5H) , 7,10 (d, 2H) , 6,80 (d, 2H) , 5,12 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,75 (m, 2H) , 3,70 (s, 3H), 3,32 (m, 2H) , 2,73 (s, 2H) , 2,30 (s, 2H) , 1,50 (m, 4H) .
Preparación de 28.11: Se disolvió el compuesto 28.10 (2,06 gr., 5 mmol) en mezcla de metanol (40 ml) , tetrahidrofurano (40 ml) y agua (40 ml) . A esta solución se agregó hidróxido de litio (1,52 gr., 36 mmol, 7,2 equiv.) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró al vacío, se acidificó con una solución acuosa, 3 N, de ácido clorhídrico y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se usó para el siguiente paso sin otra purificación. Rendimiento: 100%. ?U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 12,22 (s amplio, ÍH), 7,33 (m, 5H), 7,10 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 5,06 (S, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3,60 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H) , 2,69 (s, 2H) , 2,17 (s, 2H) , 1,45-1,35 (m, 4H) .
Preparación de 28.6b: A una solución de 28.11 (1,98 gr., 5 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 ml) se agregó una solución, 2,0 M, de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (20 ml, 40 mmol, 8,0 equiv.) , seguida de 2 gotas de N, N-dimetilformamida anhidra. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se concentró al vacío. El cloruro de acilo resultante se disolvió en cloruro de metileno anhidro (100 ml) , y se agregó cloruro de aluminio (1,35 gr., 10 mmol, 2,0 equiv.), en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se enfrió rápidamente con agua (60 ml) . A continuación se agregó hidróxido de amonio concentrado, a fin de alcalinizar la capa acuosa. Se separó la capa orgánica, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Luego se disolvió el residuo en cloruro de metileno (60 ml) y se enfrió hasta 0°C. A esta solución se agregó trietilamina (3,0 ml, 21,6 mmol, 4,3 equiv.), seguida de cloroformato de bencilo (21.8) (2,0 ml, 13,3 mmol, 2,7 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y luego se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vació. El residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/cloruro de metileno/acetato de etilo, 4:1:1). Rendimiento: 89,7%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d .7,48 (d, ÍH) , 7,35 (m, 5H), 7,16 (d, ÍH), 7,10 (dd, ÍH) , 5,11 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3,50 (m, 4H), 2,90 (s, 2H) , 2,60 (s, 2H) , 1,50 (m, 4H) .
Preparación de 28B: Se obtuvo 28B a partir de 28.6b de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 28A. XH RMN (DMSO d6) d 8,90 (m, 2H) , 7,48 (d, 2H) , 7,40 (d, 2H), 7,26 (d, ÍH) , 6,85 (dd, ÍH) , 6,45 (d, ÍH) , 6,20 (s, ÍH) , 3,64 (s, 3H), 3,42 (m, 4H) , 3,18 (m, 4H) , 2,78 (s, 2H) , 1,70 (m, 4H) , 1,11 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 405,1 (M+H)+.
EJEMPLO 28C Preparación de 28C: Se disolvió el compuesto 28.8a (800 mgr., 1,58 mmol) en una mezcla de cloruro de metileno (5 ml) y metanol (50 ml) , y la mezcla de reacción se hidrogenó en presencia de 10% de Pd/C (240 mg) usando un balón de hidrógeno. Después de 2 días a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml), y se agregó una solución, 2,0 M, de ácido clorhídrico anhidro en éter dietílico (2 ml, 4 mmol, 2,5 equiv.) . La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y luego se concentró al vacío. Rendimiento: 100%. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,12 (s amplio, 2H) , 7,28-7,03 (m, 7H) , 6,66 (d, ÍH) , 4,10 (m, ÍH) , 3,40 (m, 2H) , 3,20-3,08 (m, 6H) , 2,85 (d, ÍH) , 2,78 (d, ÍH) , 2,10 (m, ÍH) , 1, 60 (m, 5H) , 1,10 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 377,1 (M+H)4".
EJEMPLO 28D Se obtuvo 28D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 28C, con la siguiente excepción: Paso 28.12: 28.8a fue reemplazado por 28.8b. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,77 (m, 2H) , 7,28 (m, 4H), 7,89 (d, ÍH), 6,75 (dd, ÍH) , 6,16 (d, ÍH) , 4,09 (m, ÍH) , 3,55 (s, 3H), 3,49-3,00 (m, 8H) , 2,73 (m, 2H) , 2,10 (m, ÍH) , 1,59 (m, 5H) , 1,10 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 407,3 (M+H)+.
EJEMPLO 28E Se obtuvo 28E de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 28A, con la siguiente excepción: Paso 28.10: 1.6 fue reemplazado por 1.7 (ver, además, paso 28.13) . XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d .8,91 (m, 2H) , 8,61 (s, ÍH), 7,89 (d, ÍH), 760 (d, 1H) , 7,31-7,20 (m, 3H) , 6,90 (d, ÍH), 6,33 (s, ÍH), 3,45-3,15 (m, 8H) , 2,83 (s, 2H) , 1,70 (m, 4H) , 1,12 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 376,4 (M+H)4". Análisis elemental: C24H29N30, 4/3 HCl, 1 H2O. Teórico: % C 65,20; % H 7,37; % N 9,50; % C 10,69. Hallado: % C 64,94; % H 7,06; % N 9,36; % Cl 10,56.
EJEMPLO 29A Preparación de 29.2: A una solución de compuesto 28.7a bruto (12 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) a temperatura ambiente s e agregó una solución, 0, 5 M, de yoduro de 4-(etoxicarbonil) fenilcinc (29.1) en tetrahidrofurano (60 ml, 30 mmol , 2 , 5 equiv . ) , seguida de tet raci s (trifenilfosfina) paladio (0) (833 mgr., 0,72 mmol, 0,06 equiv.) . La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 2 días, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. L.a reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. Los extractos orgánicos se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, 5:1). Rendimiento: 86,6%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d .8,05 (d, 2H) , 7,40-7,10 (m, 10H), 6,96 (d, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 5,13 (s, 2H) , 4,40 (c, 2H), 3,70 (m, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 2,82 (s, 2H) , 1,66-1,53 (m, 6H) , 1,40 (t, 3H) .
Preparación de 29.3: Se agregó hidróxido de litio (3,36 gr . , 80 mmol, 8,0 equiv.) a una solución de 29.2 (4,81 gr., 10 mmol) en una mezcla de metanol (100 ml) , tetrahidrofurano (100 ml) y agua (100 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró al vacío y se acidificó a pH = 1-2 con una solución acuosa, 3 N, de ácido clorhídrico. La solución acidificada sé extrajo con cloruro de metileno, y los extractos orgánicos se combinaron,, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se usó para el siguiente paso sin otra purificación. Rendimiento: 100%. *H RMN (400 MHz, DMSO d6) d .13,00 (s amplio, ÍH) , 7,99 (d, 2H) , 7,48 (d, 2H) , 7,38-7,15 (m, 8H) , 6,91 (d, ÍH) , 6,18 (s, ÍH), 5,10 (s, 2H) , 3,60-3,46 (m, 4H) , 2,82 (s, 2H) , 1,53 (m, 2H) , 1,42 (m, 2H) .
Preparación de 29.5a: A una solución de 29.3 (680 mgr., 1,5 mmol, 1,0 equiv. ) en cloruro de metileno (40 ml ) se agregó isopropilamina (3.4h) (0,26 ml, 3 mmol, 2,0 equiv.), seguida de trietilamina (0,84 ml, 6 mmol, 4,0 equiv.) y el reactivo acilante de Mukaiyama (yoduro de 2 -cloro-1-metilpiridinio) (461 mgr., 1,8 mmol, 1,2 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Los extractos orgánicos se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/cloruro de metileno/acetato de etilo, 2:1:1) . Rendimiento: 95,8%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d .7,78 (d, 2H) , 7,40-7,10 (m, 10H), 6,94(d, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 5,95 (d, ÍH) , 5,12 (s, 2H), 4,31 (m, ÍH) , 3,70 (m, 2H) , 3,46 (m, 2H) , 2,81 (s, 2H) , 1,62-1,52 (m, 6H) , 1,30 (d, 6H) .
Preparación de 29A: Se agregó yodotrimetilsilano (0,37 ml, 2,6 mmol, 2,0 equiv.) a una solución de 29.5 (620 mgr., 1,26 mmol) en cloruro de metileno anhidro (20 ml ) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se enfrió rápidamente con una solución acuosa, 1 N, de ácido clorhídrico (40 ml) , y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La fase acuosa se alcalinizó a pH = 9-10 con una solución acuosa, 3 N, de hidróxido de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (4 ml) y se diluyó con éter dietílico (20 ml) . A esta solución se agregó una solución, 2,0 M, de ácido clorhídrico anhidro en éter dietílico (2,0 ml, 4 mmol, 3,2 equiv.), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El precipitado resultante se recogió mediante la filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío. Rendimiento: 100%. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d .8,90 (d amplio, 2H), 8,29 (d, ÍH), 7,90 (d, 2H) , 7,43 (d, 2H) , 7,31-7,16 (m, 3H) , 6,90 (d, ÍH), 6,18 (s, ÍH) , 4,11 (m, ÍH) , 3,16 (m, 4H) , 2,86 (s, 2H), 1,70 (m, 4H) , 1,20 (d, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 361,0 (M+H)4.
EJEMPLO 29B Se obtuvo 29B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 29A, con la siguiente excepción: Paso 29.3: 3.4h fue reemplazado por 29.4. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,89 (m, 2H) , 8,10 (d, ÍH) , 7,92 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H) , 7,31 (d, ÍH) , 7,25 (t, ÍH) , 7,20 (t, ÍH), 6,90 (d, ÍH) , 6,18 (s, ÍH) , 3,80 (m, ÍH) , 3,20 (m, 4H) , 2,88 (s, 2H) , 1,60 (m, 8H) , 0,90 (t, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 389,1 (M+H)4".
EJEMPLO 29C Preparación de 29.7: A una solución del ácido carboxílico 29.3 (1,82 gr., 4 mmol) en una mezcla de dioxano (18 ml) y alcohol terbutílico (18 ml) se agregaron trietilamina (0,78 ml, 5,6 mmol, 1,4 equiv.) y difenilfosforil azida (29.6) (1,12 ml, 5,2 mmol, 1,3 equiv.) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/cloruro de metileno/acetato de etilo, 5:1:1) a fin de lograr el carbamato bruto deseado 29.7, que se usó para el siguiente paso sin otra purificación.
Rendimiento: 33,4%.
Preparación de 29.8: A una solución del carbamato bruto 29.7 (700 mg) en cloruro de metileno (15 ml) se agregó una solución, 2,0 M, de ácido clorhídrico anhidro en éter dietílico (15 ml, 30 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se agregó éter dietílico a la mezcla de reacción, la cual se agitó durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió mediante la filtración y se usó para el siguiente paso, sin otra purificación. Rendimiento: 57%. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d.10,15 (s amplio, 3H) , 7,40-7,15 (12H), 6,89 (d, ÍH) , 6,10 (s, ÍH) , 5,10 (s, 2H) , 3,59 (m, 2H), 3,46 (m, 2H) , 2,81 (s, 2H) , 1,54 (m, 2H) , 1,41 (m, 2H) .
Preparación de 29.10: Se agregó trietilamina (0,42 ml, 3 mmol) a una suspensión de 29.8 (300 mgr., 0,65 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) a 0°C, y luego se agregó, por goteo, cloruro de propionilo (29.9) (0,12 ml, 1,3 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente un período de 6 h, y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/cloruro de metileno/acetato de etilo, 2:1:1). Rendimiento: 89,5%. tU RMN (400 MHz, CDC13) d .7,54 (d, 2H) , 7,38-7,10 (m, 11H), 7,00 (d, ÍH) , 5,95 (s, ÍH) , 5,12 (s, 2H) , 3,70 (m, 2H), 3,44 (m, 2H) , 2,80 (s, 2H) , 2,42 (c, 2H) , 1,60 (m, 2H) , 1,50 (m, 2H) , 1,28 (t, 3H) .
Preparación de 29C: Se agregó yodotrimetilsilano (0,21 ml, 1,47 mmol, 2,0 equiv.) a una solución de compuesto 29.10 (220 mgr., 0,46 mmol) en cloruro de metileno anhidro (8 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente un lapso de tiempo de 2 h y se enfrió rápidamente con una solución acuosa, 1 N, de ácido clorhídrico (15 ml) . El producto bruto se extrajo con éter dietílico. La capa acuosa se alcalinizó a pH = 9-10 con una solución acuosa, 3 M, de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (3 ml) y se diluyó con éter dietílico (10 ml) . A esta solución, se le agregó una solución, 2,0 M, de ácido clorhídrico anhidro en éter dietílico (0,7 ml, 1,4 mmol, 3,0 equiv.), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se recogió el sólido por medio de la filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío. Rendimiento: 83,9%. ? RMN (400 MHz, DMSO d6) d 10,05 (s, ÍH) , 8,94 (d amplio, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 7,30-7,20 (m, 5H) , 6,96 (d, ÍH) , • 6,08 (s, ÍH), 3,15 (m, 4H) , 2,82 (s, 2H) , 2,34 (C, 2H) , 1,68 ( , 4H) , 1,10 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 347,0 (M+H)+.
EJEMPLO 29D Preparación de 29.11: Se agregó cloruro de metanosulfonilo (7.4) (0,051 ml, 0,66 mmol, 2,0 equiv.) a una solución de 29.8 (150 mgr., 0,326 mmol) en piridina (6 ml) a 0°C . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con cloruro de metileno (40 ml) y se lavó con una solución acuosa, 1 N, de ácido clorhídrico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, 1:1). Rendimiento: 97,7%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d .7,38-7,13 (m, 12H) , 6,99 (d, ÍH), 6,50 (s, ÍH) , 5,96 (s, ÍH) , 5,12 (s, 2H) , 3,70 (m, 2H), 3,46 (m, 2H) , 3,08 (s, 3H) , 2,81 (s, 2H) , 1,62-1,52 (m, 4H) .
Preparación de 29D: Se agregó yodotrimetilsilano (0,14 ml, 0,98 mmol, 3,5 equiv.) a una solución de 29.11 (140 mgr., 0,28 mmol) en cloruro de metileno anhidro (6 ml ) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente un lapso de tiempo de 2 h y se enfrió rápidamente con una solución acuosa, 1 N, de ácido clorhídrico (10 ml) . El producto bruto se extrajo con éter dietílico. La capa acuosa se alcalinizó a pH = 9-10 con una solución acuosa, 3 N, de hidróxido de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (3 ml) y se diluyó con éter dietílico (10 ml) . A esta solución, se le agregó una solución, 2,0 M, de ácido clorhídrico anhidro en éter dietílico (0,42 ml, 0,84 mmol, 3,0 equiv.), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se recogió el sólido por medio de la filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío. Rendimiento: 90,5%. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 9,88 (s, ÍH) , 8,91 (d amplio, 2H) , 7,35-7,18 (m, 7H) , 6,96 (d, ÍH) , 6,09 (s, ÍH) , 3,12 (m, 4H) , 3,02 (s, 3H) , 2,82 (s, 2H) , 1,68 (m, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 368,9 (M+H)+.
EJEMPLO 30A Preparación de 30.3: Una mezcla de 30.1 (10,2 gr., 0,050 mol, 1,0 equiv.) y 30.2 (25 gr., 0,075 mol, 1,5 equiv.) en tolueno (100 ml ) en nitrógeno se sometió a reflujo un período de 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, y el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, 1:1). Rendimiento: 92%. XU RMN (400 MHz, CDC13) d 7,42 (s, 5H), 5,78 (s amplio, ÍH), 3,83 (s amplio, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,49 (s amplio, 2H) , 3,02 (m amplio, 2H) , 2,37 (m amplio, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 259,9 (M+H)4".
Preparación de 30.5: Una solución de 30.3 (5,0 gr., 19,3 mmol, 1,0 equiv.), 30.4 (16,39 gr., 149 mmol, 7,7 equiv.) y trietilamina (3,90 gr., 38,6 mmol, 2,0 equiv.) en tetrahidrofurano (100 ml) se sometió a reflujo un período de 12 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, y el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, 60:40).
Rendimiento: 98%. U RMN (400 MHz, CDC13) d 7,56 (m, 2H), 7,37 (m, 8H) , 4,40 (s amplio, ÍH) , 3,72(s, 3H) , 3,58 (m amplio, 3H) , 2,56 (s, 2H), 1,76 (m amplio, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 369,9 (M+H)+.
Preparación de 30.6: Una solución de 30.5 (10,0 gr., 27,07 mmol, 1,0 equiv.) y ácido sulfúrico concentrado (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua helada (1:1) (200 ml ) , y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron a presión reducida, y el producto bruto se purificó mediante la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, 70:30) . Rendimiento: 22%. *H RMN (400 MHz, CDC13) d 8,08 (dd, ÍH), 7,40 (m, 7H) , 7,20 (m, ÍH) , 4,47 (s amplio, ÍH) , 3,44 (m amplio, 3H) , 2,97 (d amplio, 2H) , 1,92 (m amplio, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 337,9 (M+H)4.
Preparación de 30.7: A una solución de 30.6 (1,2 gr., 3,56 mmol, 1,0 equiv.) en ácido acético (5 ml ) se agregó, a temperatura ambiente, una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (2 ml) . La solución se calentó a 90°C un período de 2 h, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta 1/3 de su volumen a presión reducida. Se agregó agua, y el producto bruto se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron entonces con una solución de tiosulfato de sodio saturado, salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, 1:1). Rendimiento: 84%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8,10 (m, 2H), 7,87 (m, ÍH), 7,77 (m, ÍH) , 7,41 (m, 5H) , 4,34 (s amplio, ÍH) , 3,90 (m amplio, ÍH) , 3,50 (m amplio, 4H) , 2,36 (s amplio, 2H) , 1,80 (m amplio, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 369,8 (M+H)+.
Preparación de 30.8: Una mezcla de 30.7 (1,1 gr., 2,98 mmol, 1,0 equiv.) y una solución acuosa, 6 N, de ácido clorhídrico (5 ml ) en etanol (20 ml) se calentó a 90 'C durante 12 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se usó para el siguiente paso sin otra purificación. Rendimiento: 100%.
Análisis espectral de masa m/z = 265,8 (M+H)+.
Preparación de 30.9: A una solución de 30.8 (0,9 gr., 2,98 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (10 ml ) a 0°C se agregaron trietilamina (1,2 gr., 11,92 mmol, 4,0 equiv.) y 4.7 (0,78 gr . , 3,58 mmol, 1,2 equiv.) . La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente un lapso de 1 horas. Se agregó agua (20 ml) , y la mezcla bruta se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, 1:1). Rendimiento: 79%. rU RMN (400 MHz, CDC13) d 8,09 (m, 2H) , 7,86 (m, ÍH) , 7,76 (m, ÍH) , 3,97 (s amplio, 2H) , 3,39 (s, 2H) , 3,20 (m amplio, 2H) , 2,29 (m, 2H) , 1,76 (m amplio, 2H) , 1,46 (s, 9H) .
Preparación de 30.10: A una solución de 30.9 (0,84 gr., 2,30 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno se agregó, por goteo, una solución, 1,0 M, de LiHMDS en tetrahidrofurano (2,76 ml, 2,76 mmol, 1,2 equiv.) . La mezcla se agitó durante 45 min a -78°C. Se agregó por goteo una solución de 1.4 (0,986 gr., 2,76 mmol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (3 ml) a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 3 horas a 0°C y a temperatura ambiente un período de 16 horas. Se vertió la mezcla en agua helada (20 ml) , y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: mezcla 85/15 hexano/acetato de etilo). Rendimiento: 52%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8,09 (dd, ÍH) , 7,76 (m, ÍH), 7,69 (m, ÍH), 7,61 (d, ÍH), 6,36 (s, ÍH), 4,17 (s amplio, 2H) , 3,06 (s amplio, 2H) , 2,24 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) .
Preparación de 30.11: A una solución de 30.10 (0,15 gr., 0,30 mmol, 1,0 equiv.) en dimetoxietano (DME) (30 ml) se agregaron, en forma sucesiva, una solución acuosa, 2 N, de carbonato de sodio (0,45 ml, 0,90 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio (0,038 gr., 0,90 mmol, 3,0 equiv.), 1.6 (0,106 gr., 0,33 mmol, 1,1 equiv.) y tetracis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (0,007 gr., 0,006 mmol, 0,02 equiv.). La mezcla se sometió a reflujo un período de 16 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla entonces se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregó agua helada (20 ml ) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo; los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con agua, con salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, 70:30) . Rendimiento: 86%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8,09 (m, ÍH), 7,56 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (d, 2H) , 7,15 (m, ÍH) , 6,22 (s, ÍH) , 4,16 (s amplio, 2H) , 3,58 (s amplio, 2H) , 3,30 (s amplio, 2H), 3,14 (s amplio, 2H) , 2,23 (m, 2H) , 1,88 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1,23 (d amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 525,9 (M+H)4".
Preparación de 30A: A una solución de 30.11 (0,440 gr., 0,84 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno anhidro (20 ml) se agregó una solución, 2,0 M, de ácido clorhídrico anhidro en éter dietílico (8,0 ml, 16 mmol, 19 equiv.) . La mezcla se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a presión reducida y se trató con éter dietílico. El precipitado resultante se recogió por medio de la filtración. Rendimiento: 100%. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,37 (m amplio, ÍH), 8,80 (m amplio, ÍH) , 8,05 (d, ÍH) , 7,73 (m, 2H) , 7,53 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,21 (d, ÍH), 6,58 (s, ÍH), 3,36 (m amplio, 8H), 2,26 (m amplio, 2H) , 1,95 (d amplio, 2H) , 1,13 (d amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 425,3 (M+H)+.
EJEMPLO 31A Preparación de 13.2a: A una solución de 1.5a (7,80 gr., 17,35 mmol, 1,0 equiv.) en dimetoxietano (75 ml) se agregaron, en forma sucesiva, una solución acuosa, 2 N, de carbonato de sodio (26,03 ml, 52,06 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio (2,21 gr., 52,06 mmol, 3,0 equiv.), 13.1 (3,44 gr., 19,09 mmol, 1,1 equiv.) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,40 gr., 0,35 mmol, 0,02 equiv.). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche en nitrógeno. Luego se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, y se agregó agua (250 ml ) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó adicionalmente con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 64%. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,02 (d, 2H) , 7,49 (d, 2H), 7,23 (m, 1H) , 6,99 (d, ÍH) , 6,92 (m, 2H) , 5,92 (s, ÍH) , 3,88 (s, 3H), 3,70 (m, 2H) , 3,27 (m, 2H) , 1,89 (m, 2H) , 1,71 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) . Análisis espectral de masa m/z = 436,0 (M+H)+.
Preparación de 31A: Se obtuvo 31A de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para ÍA, con las siguientes excepciones: Paso 1.4: Se usó el método 1E; 1.8a fue reemplazado por 13.2a (ver además paso 31.2). XH RMN (DMSO d6) d 8,81 (m, 2H) , 8,00 (m, 2H) , 7,45 (m, 2H), 7,24 (m, ÍH) , 7,03 (m, ÍH) , 6,91 (m, 2H) , 5,99 (s, ÍH), 3,90(s, 3H), 3,22 (m, 4H) , 2,06 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 336,0 (M+H)4". Análisis elemental: C21H2?N03, 1 HCl, 0,2 H20. Teórico: % C 67,18; % H 6,01; % N 3,73. Hallado: % C 67,32; % H 5,98; % N 3,77.
EJEMPLO 3IB Se obtuvo 31B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 14.1. Paso 31.2: Se usó el método ÍF. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,92 (m, 2H) , 7,94 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,29 (m, ÍH) , 7,06 (m, ÍH) , 6,94 (m, 2H) , 6,02 (s, ÍH), 3,22 (m, 4H) , 2,05 (m, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 303,1 (M+H)+. Análisis elemental: C20H18N2O, 1 HCl, 0,8 H2O. Teórico: % C 68,00; % H 5,88; % N 7,93. Hallado: % C 67,89; % H 5,59; % N 7,79.
EJEMPLO 31C Se obtuvo 31C de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 16.1. Paso 31.2: Se usó el método ÍF. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) .d .9,10 (s amplio, ÍH) , 7,90 (s, 2H), 7,65 (m, 2H) , 7,25 (t, ÍH) , 7,10 (d, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 3,20 (m, 4H) , 2,00 (m, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 303,1 (M+H)4".
EJEMPLO 31D Se obtuvo 31D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31.1a. Paso 31.2: Se usó el método 1E. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,18 (m, 2H) , 7,51 (m, ÍH), 7,41 (m, 2H) , 7,26 (m, 2H) , 7,05 (m, ÍH) , 6,94 (m, 2H) , ,92 (s, ÍH), 3,46 (m, 2H) , 3,20 (m, 6H) , 2,06 (m, 4H) , 1,11 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 377,4 (M+H)+.
EJEMPLO 31E Se obtuvo 31E de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31.1b. Paso 31.2: Se usó el método ÍF. XH RMN (DMSO d6) d 8,95 (m, 2H) , 8,00 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,25 (m, ÍH) , 7,05 (m, 2H) , 6,95 (m, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 3,30 (s, 3H), 3,20 (m, 4H), 2,10 (m, 4H); Análisis espectral de masa m/z = 356,1 (M+H)+ tR = 1,54 minutos. Análisis espectral de masa m/z = 356,1 (M+H)+ EJEMPLO 31F Se obtuvo 31F de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31.1c. Paso 31.2: Se usó el método ÍF. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,60 (m, 2H) , 7,41 (m, 4H), 7,26 (m, ÍH) , 7,03 (m, ÍH) , 6,95 (m, 2H) , 5,89 (s, ÍH) , 4,11 (s, 2H), 3,23 (m, 4H) , 2,09 (m, 2H) , 1,94 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 317,0 (M+H)+.
EJEMPLO 31G Se obtuvo 31G de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31. ld. Paso 31.2: Se usó el método 31A. *H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,16 (s amplio, 2H) , 7,30 (d, 2H) , 7,24 (m, ÍH) , 7,02 (m, 4H) , 6,93 (m, ÍH) , 5,80 (s, ÍH), 3,80 (s, 3H), 3,20 (m amplio, 4H) , 2,03 (m amplio, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 308,0 (M+H)+.
EJEMPLO 31H Se obtuvo 31H de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31. le. Paso 31.2: Se usó el método ÍF. ?U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,07 (m, 2H) , 7,26 (m, 5H), 6,98 (m, 3H) , 5,82 (s, ÍH) , 3,21 (m, 4H) , 2,35 (s, 3H) , 2,03 (m, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 292,1 (M+H)4".
EJEMPLO 311 Se obtuvo 311 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31. If. Paso 31.2: Se usó el método ÍF. lU RMN (400 MHz, CDC13) d 9,76 (m, ÍH) , 9,29 (m, ÍH) , 7,69 (m, ÍH) , 7,46 (m, ÍH) , 7,27 (m amplio, 4H) , 6,96 (m, 2H), 5,64 (m, ÍH) , 3,44 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 2,29 (m, 2H) , 2,11 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 346,1 (M+H)+.
EJEMPLO 31J Se obtuvo 31J de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31. lg. Paso 31.2: Se usó el método 31A. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,92 (s amplio, 1,5H), 7,44 (m, 3H), 7,36 (m, 2H) , 7,25 (m, ÍH) , 7,04 (d, ÍH) , 6,95 (m, 2H) , 5,87 (s, ÍH) , 3,22 (m amplio, 4H) , 2,09 (m amplio, 2H), 1,97 (m amplio, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 278,1 (M+H)+.
EJEMPLO 31K Se obtuvo 31K de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31. lh. Paso 31.2: Se usó el método 31A. ?U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,66 (s amplio, ÍH) , 8,96 (s amplio, 2H) , 7,50 (m amplio, ÍH) , 7,18 (m amplio, 3H) , 6,97 (m amplio, 3H) , 6,82 (m amplio, ÍH) , 5,67 (s, ÍH) , 3,18 (m amplio, 4H) 2,02 (m amplio, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 294,0 (M+H)+.
EJEMPLO 31L Se obtuvo 31L de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31. li. Paso 31.2: Se usó el método 31A. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,93 (s amplio, 2H), 7,37 (t, ÍH), 7,25 (t, ÍH) , 6,97 (m amplio, 6H) , 5,89 (s, ÍH), 3,79 (s, 3H), 3,21 (m amplio, 4H) , 2,03 (m amplio, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 308,0 (M+H)+.
EJEMPLO 31M Se obtuvo 31M de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31. lj. Paso 31.2: Se usó el método 31A. ?U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,60 (s, ÍH) , 9,05 (s amplio, 2H) , 7,24 (m, 2H) , 7,02 (m, 2H) , 6,94 (m, ÍH) , 6,82 (d, ÍH) , 6,76 (m, 2H), 5,82 (s, ÍH) , 3,20 (m amplio, 4H), 2,03 (m amplio, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 294,0 (M+H)+.
EJEMPLO 31N Se obtuvo 31N de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31. lk. Paso 31.2: Se usó el método ÍF. ?U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,10 (m amplio, 1,5H), 8,20 (s, ÍH), 8,05 (s, 2H) , 7,29 (m, ÍH) , 7,08 (d, ÍH) , 6,97 (t, ÍH) , 6,90 (dd, ÍH) , 6,16 (s, ÍH) , 3,23 (m amplio, 4H) , 2, 08 (m amplio, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 414,1 (M+H)+.
EJEMPLO 310 Se obtuvo 310 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31.11. Paso 31.2: Se usó el método 31A. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,88 (s amplio, 2H), 7,42 (m, ÍH), 7,07 (m amplio, 5H) , 6,83 (t, ÍH) , 6,60 (d, ÍH) , 5,73 (s, ÍH), 3,65 (s, 3H) , 3,18 (m amplio, 4H) , 2,08 (m amplio, 2H) , 1,96 (m amplio, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 308,0 (M+H)4".
EJEMPLO 31P Se obtuvo 31P de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31. lm.
Paso 31.2: Se usó el método 31A. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,46 (s, ÍH) , 9,02 (s amplio, 2H), 7,22 (t, ÍH) , 7,16 (t, ÍH) , 7,10 (d, ÍH) , 6,93 (m, 2H), 6,84 (m, 2H) , 6,70 (d, ÍH), 5,71 (s, ÍH) , 3,20 (m amplio, 4H) , 2,11 (m amplio, 2H) , 1,97 (m amplio, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 294,0 (M+H)4.
EJEMPLO 31Q Se obtuvo 31Q de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31. ln. Paso 31.2: Se usó el método 1E. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9,75 (m, 2H), 7,85 (m, ÍH) , 7,78 (m, ÍH) , 7,49 (m, ÍH) , 7,37 (m, 3H) , 7,28 (m, ÍH) , 6,99 (m, 2H) , 5,88 (s, ÍH) , 3,42 (m, 4H) , 2,27 (m, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 333,9 (M+H)4".
EJEMPLO 3IR Se obtuvo 31R de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31.1o. Paso 31.2: Se usó el método ÍF. *H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,04 (m, 2H) , 7,66 (m, 3H) , 7,34 (m, 4H) , 7,10 (m, 2H) , 6,48 (m, ÍH) , 3,23 (m, 4H) , 2,09 (m, 4H) .
Análisis espectral de masa m/z = 318,1 (M+H)4".
EJEMPLO 31S Se obtuvo 31S de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31. lp. Paso 31.2: Se usó el método 31A. lU RMN (400 MHz, CDC13) d 9,81 (s amplio, ÍH) , 9,40 (s amplio, ÍH) , 8,76 (s amplio, 2H) , 7,98 (d, ÍH) , 7,67 (s amplio, ÍH) , 7,29 (m, ÍH) , 7,01 (d, ÍH) , 6,95 (t, ÍH) , 6,91 (d, ÍH), 5,70 (s, ÍH), 3,43 (m, 2H) , 3,34 (m, 2H) , 2,29 (m, 2H) , 2,15 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 219, 1 (M+H)4".
EJEMPLO 31T Se obtuvo 31T de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31. lq. Paso 31.2: Se usó el método 1E. ?U RMN (400 MHz, CDC13) O .9,71 (m, 2H) , 7,44-7,21 (m, 3H), 7,11 (m, 2H) , 6,96 (m, 2H) , 5,75 (s, ÍH) , 3,39 (m, 4H) , 2,24 (m, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 283,9 (M+H)+.
EJEMPLO 31U Se obtuvo 31U de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31. lr. Paso 31.2: Se usó el método ÍF. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,04 (m amplio, 1,5H), 7,66 (m, ÍH), 7,62 (m, ÍH) , 7,26 (m, ÍH) , 7,20 (m, 2H) , 7,03 (d, ÍH), 6,97 (t, ÍH), 5,96 (s, ÍH), 3,20 (m amplio, 4H) , 2,07 (m amplio, 2H) , 1,98 (m amplio, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 284,1 (M+H)+.
EJEMPLO 31V Se obtuvo 31V de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31. ls. Paso 31.2: Se usó el método ÍF. XH RMN (400 MHz, CDC13) d .9,71 (s amplio, ÍH) , 9,29 (s amplio, ÍH) , 7,52 (m, 3H) , 6,99 (m, 2H) , 6,59 (m, ÍH) , 6,49 (m, ÍH), 5,95 (s, ÍH) , 3,42 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 268,1 (M+H)4".
EJEMPLO 31W Se obtuvo 31W de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31.lt.
Paso 31.2: Se usó el método ÍF. ?U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,34 (m amplio, 1,5H), 8,12 (d, ÍH), 7,60 (m, 6H) , 7,42 (t, ÍH) , 7,32 (t, ÍH) , 7,22 (t, ÍH), 7,02 (d, ÍH), 6,89 (m, 2H) , 6,81 (d, ÍH) , 5,98 (s, ÍH) , 3,41 (s amplio, 2H) , 2,20 (m amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 457,1 (M+H)+.
EJEMPLO 3IX Se obtuvo 31X de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 31A, con las siguientes excepciones: Paso 31.1: 13.1 fue reemplazado por 31. lu. Paso 31.2: Se usó el método 1E. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,93 (m, 2H) , 8,03 (d, ÍH) , 7,42 (d, ÍH) , 7,32 (m, 2H) , 7,05 (m, 2H) , 6,25 (s, ÍH) , 3,22 (m, 4H) , 2,03 (m, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 308,8 (M+H)4".
EJEMPLO 311 Preparación de 31Y: Una solución de 16.2 (0,200 gr., 0,0046 mol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (50 ml) se agregó por goteo a una suspensión fría (0°C) de hidruro de litio aluminio (1,05 gr., 0,027 mol, 6,0 equiv.) en tetrahidrofurano (50 ml) . La mezcla se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se sometió a reflujo durante 12 horas, en un atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se enfrió rápidamente mediante la adición cuidadosa de agua (3 ml) . Se agitó la mezcla un período de tiempo de 1 h a temperatura ambiente, y se filtró a través de celite. El celite se enjuagó adicionalmente con acetato de etilo caliente. La evaporación del filtrado logró un aceite, que se disolvió en éter dietílico (20 ml ) . Se agregó a la mezcla una solución, 2,0 M, de ácido clorhídrico en éter dietílico anhidro (6,9 ml, 0,0138 mol, 3, 0 equiv. ) . Se recogió el precipitado resultante mediante la filtración, y se lavó con éter dietílico. Rendimiento: 70%. ?U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,60 (m, ÍH) , 8,40 (m, 2H), 7,50 (m, 3H) , 7,35 ( , ÍH) , 7,25 (m, ÍH) , 6,90-7,10 (m, 3H), 5,80 (s, 1H), 4,10 (m, 2H) , 3,30 (m, 7H) , 2,10 (m, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 321,1 (M+H)+.
EJEMPLO 31Z Preparación de 31Z: Se agregó, por goteo, cloruro de acetilo (0,14 ml, 0,0019 mol, 1,5 equiv.) a una solución fría de 31Y (sal de ácido diclorhídrico) (0,500 gr., 0,0012 mol, 1,0 equiv.) y trietilamina (0, 90 ml, 0, 006 mol, 5, 0 equiv. ) en diclorometano (10 ml) . La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se continuó con la agitación durante 12 h a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla en agua, y se agregó acetato de etilo (30 ml) . La capa orgánica se separó, se lavo con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtro y se evaporó. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente : diclorometano/metanol, mezclas de polaridad creciente) . El compuesto purificado se disolvió en éter dietílico (20 ml) . Se agregó a la mezcla una solución, 2, 0 M, de ácido clorhídrico anhidro en éter dietílico (1,8 ml, 0,0036 mol, 3,0 equiv.) . El precipitado resultante se recogió mediante la filtración y se lavó con éter dietílico. Rendimiento: 31%. Análisis espectral de masa m/z = 363,1 (M+H)4". XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 10,70 (m, ÍH) , 8,35 (m, 1H), 7,35 (m, ÍH) , 7,20-7,30 (m, 3H) , 7,05 (m, ÍH) , 6,90 (m, 3H) , 5,75 (s, ÍH), 4,20 (s, 2H) , 3,30 (m, 4H) , 2,80 (s, 3H) , 2,15 (m, 4H) , 1,85 (s, 3H) .
EJEMPLO 31AA Preparación de 31AA Se agregó cloruro de metanosulfonilo (0, 15 ml, 0,0019 mol, 1,5 equiv.) , por goteo, a una solución fría de 31Y (sal de ácido diclorhídrico) (0,500 gr . , 0,0012 mol, 1,0 equiv.) y trietilamina (0,90 ml, 0,006 mol, 5,0 equiv.) en diclorometano (10 ml ) . La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se continuó con la agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla en agua, y se agregó acetato de etilo (30 ml ) . Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol, mezclas de polaridad creciente) . El compuesto purificado se disolvió en éter dietílico (20 ml) . Se agregó a la mezcla una solución, 2, 0 M, de ácido clorhídrico anhidro en éter dietílico (1,8 ml, 0,0036 mol, 3,0 equiv.) . El precipitado resultante se recogió mediante la filtración y se lavó con éter dietílico. Rendimiento: 30%. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 10,90 (m, ÍH) , 7,40 (m, 2H) , 7,35 (m, ÍH) , 7,30 (m, 2H) , 7,10 (m, ÍH) , 7,00 (m, 2H) , 5,75 (s, ÍH), 4,20 (d, 2H) , 3,30 (m, 4H) , 2,90 (s, 3H) , 2,80 (s, 3H) , 2,10 (m, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 399,1 (M+H)+.
EJEMPLO 32 A Preparación de 32.1 : A una solución de Bis (pinacolato) diboro 1.14 (14,7 gr., 57,8 mmol, 2,0 equiv.) en N, N-dimetilformamida (200 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno, se a g r e g ó c o m p l e j o d e c l o r u r o d e 1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno paladio (II) con diclorometano (710 mgr., 0,867 mmol, 0,03 equiv.), seguido de la adición de acetato de potasio (8,58 gr., 86,7 mmol, 3,0 equiv.) La mezcla se calentó hasta 80°C, y luego se agregó, por goteo, una solución del enol triflato 1.5a (13,0 gr., 28,9 mmol, 1,0 equiv. ) en N, N-dimet ilf ormamida (100 ml ) . Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 horas adicionales. El solvente se evaporó al vacío, y el residuo se agregó a una solución acuosa, 1 N, de ácido clorhídrico. El residuo acuoso se extrajo Con acetato de etilo, y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida, a fin de lograr un semisólido de color marrón. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 96,0%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,71 (d, ÍH), 7,11 (t, ÍH) , 6,90 (t, ÍH) , 6,83 (d, ÍH), 6,28 (s, ÍH), 3,84 (s amplio, 2H) , 3,27 (m amplio, 2H) , 1,96 (d, 2H) , 1,60 (m, 2H) , 1,34 (s, 9H) , 1,26 (s, 12H) . Análisis espectral de masa m/z = 428,0 (M+H)4".
Preparación de 32.2a: A una solución de ácido -bromofenilacético (32.4) (3,21 gr., 15 mmol) en cloruro de metileno (300 ml) se agregó dietilamina (1.12) (3,2 ml, 30 mmol, 2,0 equiv.), seguida de trietilamina (8,4 ml, 60 mmol, 4,0 equiv.) y el reactivo acilante de Mukaiyama (yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio) (4,61 mgr., 18 mmol, 1,2 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/cloruro de metileno/acetato de etilo, 2:1:1) . Rendimiento: 89,2%. ?U RMN (400 MHz, CDC13) d .7,43 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,40 (c, 2H) , 3,30 (c, 2H) , 1,10 (t, 3H) .
Preparación de 32.3a: A una solución de 32.1 (2,14 gr., 5 mmol) en dimetoxietano (DME) (40 ml) se agregaron, en forma sucesiva, una solución acuosa, 2 N, de carbonato de sodio (8 ml, 16 mmol, 3,2 equiv.), cloruro de litio (679 mgr., 16 mmol, 3,2 equiv. , ) , 32.2a (1, 62 mgr., 6 mmol , 1,2 equiv. ) y te traci s ( tri f eni 1 fos fina ) paladio (0) (174 mgr. , 0, 15 0,03 equiv.). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche en una atmósfera de nitrógeno. Luego se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, y se agregó agua (50 ml) . Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó adicionalmente con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, 1:1) . Rendimiento: 61%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,29 (s, 4H) , 7,18 (t, ÍH), 7,03 (d, ÍH), 6,95 (d, ÍH) , 5,86 (t, ÍH) , 5,53 (s, ÍH) , 3,86 (m, 2H), 3,72 (s, 2H) , 3,39 (m, 6H) , 2,05 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H), 1,49 (s, 9H) , 1,16 (m, 6H) .
Preparación de 32A: A una solución de 32.3a (1,4 gr., 3,38 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) se agregó una solución, 2,0 M, de ácido clorhídrico anhidro en éter dietílico (50 ml ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se diluyó mediante la adición de éter dietílico. El precipitado resultante se recogió por medio de la filtración y se lavó con éter dietílico. Rendimiento: 92%. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,20 (m, 2H) , 7,20 (s, 4H), 7,24 (m, ÍH) , 7,00 (m, 3H) , 5,83 (s, ÍH) , 3,40-3,20 (m, 8H), 2,03 (m, 4H) , 1,08 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 391,3 (M+H)+.
EJEMPLO 32B Se obtuvo 32B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2b, y se usó el método ÍC. Observación: se obtuvo 32.2b de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32.2e (ver 32E), excepto que 13.4b fue reemplazado por 1.12 en el paso 32.8. H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,02 (s amplio, 2H), 8,88 (s, 2H), 8,57 (s, 2H) , 7,23 (s, ÍH) , 7,05 (S, ÍH) , 6,91 (s, 2H) , 6,00 (s, ÍH) , 3,32 (s, 4H) , 3,12 (s amplio, 4H) , 2,08 (m, 4H), 1,02 (d amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 454,0 (M+H)4". Análisis elemental: C23H28N203S, 1 HCl, 1/3 H20 Teórico: % C 60,71; % H 6,57; % N 6,16. Hallado: % C 60,64; % H 6,36; % N 6,16.
EJEMPLO 32C Se obtuvo 32C de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2c, y se usó el método ID. Observación: se obtuvo 32.2c de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32.2e (ver 32E), excepto que 13.4b fue reemplazado por 3.4c en el paso 32.8. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,00 (s amplio, 2H) , 7,86 (d, 2H), 7,68 (t, ÍH) , 7,60 (d, 2H) , 7,28 (m, ÍH) , 7,06 (d, ÍH), 6,96 (d, 2H), 6,01 (s, ÍH) , 3,21 (m amplio, 4H) , 2,81 (m, 2H), 2,10 (m amplio, 2H) , 2,01 (m amplio, 2H) , 1,00 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 385,3 (M+H)+. Análisis elemental: C2?H24N203S, 1 HCl, 0,25 H2O. Teórico: % C 59,28; % H 6,04; % N 6,58. Hallado: % C 59,06; % H 5,92; % 6,44.
EJEMPLO 32D Se obtuvo 32D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2d. Observación: se obtuvo 32.2d de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32.2e (ver 32E), excepto que 13.4b fue reemplazado por 32.6 en el paso 32.8. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,13 (s amplio, 2H) , 7,90 (d, 2H), 7,64 (s, ÍH) , 7,56 (d, 2H) , 7,27 (m, ÍH) , 7,06 (d, ÍH), 6,95 (m, 2H) , 6,01 (s, ÍH), 3,22 (m amplio, 4H) , 2,07 (m amplio, 4H) , 1,12 (s, 9H) . Análisis espectral de masa m/z = 413,3 (M+H)4".
EJEMPLO 32E Preparación de 32.2e: Se agregó 13.4b (7,33 ml, 64,58 mmol, 3,3 equiv.), a temperatura ambiente, a una solución de 32.5 (5 gr., 19,57 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida, y se agregó diclorometano. Se lavó la mezcla con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Los extractos orgánicos se concentraron a presión reducida, y el producto bruto se usó para el siguiente paso sin otra purificación. Rendimiento: 40%. ?U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 7,82 (s, 4H) , 7,25 (s, 4H) , 4,58 (s, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 337,9 (M+H)+.
Preparación de 32E: Se obtuvo 32E de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2e. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,06 (s amplio, 2H) , 7,94 (d, 2H), 7,60 (d, 2H) , 7,26 (m, 5H) , 7,04 (d, ÍH) , 6,90 (m, 2H) , 5,97 (s, ÍH) , 4,62 (s, 4H) , 3,19 (m amplio, 4H) , 2,03 (m amplio, 4H) .
Análisis espectral de masa m/z = 459,3 (M+H)+.
EJEMPLO 32F Se obtuvo 32F de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2f. Observación: se obtuvo 32.2f de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32.2e, excepto que 13.4b fue reemplazado por 3.4e en el paso 32.8. U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,04 (s amplio, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,72 (t, ÍH) , 7,59 (d, 2H) , 7,28 (m, ÍH) , 7,06 (d, ÍH) , 6,95 (d, 2H) , 6,01 (s, ÍH) , 3,22 m amplio, 4H) , 2,57 (t, 2H) , 2,10 (m amplio, 2H) , 2,02 (m amplio, 2H) , 1,65 (m, ÍH) , 0,83 (d, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 413,3 (M+H)4". Análisis elemental: C23H28N2?3S, 1 HCl, 0,5 H2O. Teórico: % C 60,31; % H 6,60; % N 6,12. Hallado: % C 60,67; % H 6,33; % N 6,10.
EJEMPLO 32G Se obtuvo 32G de a cuerdo con un procedimi ento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones : Paso 32 .2 : 32 .2a fue reemplazado por 32 .2gr . , y se usó el método ID .
Se obtuvo 32.2g de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32.2e, excepto que 13.4b fue reemplazado por 3.4h en el paso 32.8. H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,16 (s amplio, 2H) , 7,87 (d, 2H), 7,70 (d, ÍH) , 7,59 (d, 2H) , 7,28 (m, ÍH) , 7,06 (d, ÍH) , 6,95 (m, 2H) , 6,01 (s, ÍH) , 3,24 (m amplio, 5H) , 2,07 (m amplio, 4H) , 0,98 (d, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 399,4 (M+H)4". Análisis elemental: Teórico: % C 60,75; % H 6,26; % N 6,44. Hallado: % C 60,58; % H 6,29; % N 6,36.
EJEMPLO 32H Se obtuvo 32H de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2h. Se obtuvo 32.2h de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32.2e, excepto que 13.4b fue reemplazado por 3.4o en el paso 32.8. ?U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,09 (s amplio, 2H) , 7,89 (d, 2H), 7,58 (d, 2H) , 7,28 (m, ÍH) , 7,06 (d, ÍH) , 6,94 (m, 2H) , 6,02 (s, ÍH) , 3,76 (m, 2H) , 3,22 (m amplio, 4H) , 2,05 (m amplio, 4H) , 1,20 (d, 12H) . Análisis espectral de masa m/z = 441,4 (M+H)4".
EJEMPLO 321 Se obtuvo 321 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2i. Se obtuvo 32.2i de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32.2e, excepto que 13.4b fue reemplazado por 13.4c en el paso 32.8. H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,03 (s amplio, 2H) , 7,66 (d, 2H), 7,38 (d, 2H) , 7,08 (m, ÍH) , 6,86 (d, ÍH) , 6,74 (m, 2H) , 5,81 (s, ÍH) , 3,00 (m amplio, 6H) , 2,82 (d, 2H) , 1,87 (m amplio, 4H) , 1,37 (m, 2H) , 0,71 (m, ÍH) , 0,65 (t, 3H), 0,27 (m, 2H) , 0,01 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 453,3 (M+H)+.
EJEMPLO 32J Preparación de 32 J: Se agregó, por goteo, ácido trifluoroacético (5 ml, 64,90 mmol, 10,0 equiv.) a 32.3b (3,83 gr., 7,47 mmol, 1,0 equiv. ) a 0°C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, y se continuó con la agitación durante 10 h adicionales a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a presión reducida. Se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml ) a la mezcla, que luego se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. A una solución fría (0°C) del aceite resultante en diclorometano anhidro (35 ml), se agregó, por goteo, una solución, 2,0 M, de ácido clorhídrico anhidro en éter dietílico (17 ml, 35,70 mmol, 5,5 equiv.) . A continuación, la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se agregó éter dietílico. El precipitado resultante se recogió mediante la filtración y se lavó con éter dietílico. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 10%. H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,08 (m, 2H) , 7,90 (m, 2H) , 7,56 (m, 2H) , 7,46 (m, 2H) , 7,28 (m, ÍH) , 7,07 (m, ÍH) , 6,94 (m, 2H), 5,98 (s, ÍH) , 3,46 (m, 2H) , 3,17 (m, 2H) , 2,05 (m, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 357,4 (M+H)+. Análisis elemental: C19H20N2O3S, 1 HCl, 1 H20. Teórico: % C 55,54; % H 5,64; % N 6,82. Hallado: % C 55,30; % H 5,28; % N 6,55.
EJEMPLO 32K Preparación de 32.9a: Se agregó trietilamina (0,96 ml, 6,88 mmol, 1,3 equiv.) a una solución de 20.2a (0,40 ml, 5,29 mmol, 1,0 equiv.) y 32.7 (1,0 gr., 5,29 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (60 ml) . La solución se sometió a reflujo durante 1 hora, y luego se concentró a presión reducida. Se agregó cloruro de metileno, y la mezcla orgánica se lavó con agua. Se secó la mezcla orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se usó para el siguiente paso, sin otra purificación. Rendimiento: 93%. ?U RMN (400 MHz, CDC13) d 7,40 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 2,92 (c, 2H) , 1,31 (t, 3H) .
Preparación de 32.2j: A una solución de 32.9a (1,07 gr., 4,93 mmol, 1,0 equiv.) en ácido acético (7 ml) se agregó una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (3 ml) . La mezcla se calentó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente; se agregó agua, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Luego se lavó la mezcla orgánica con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y salmuera. La mezcla orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el producto bruto se usó para el siguiente paso sin otra purificación.
Rendimiento: 92%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,78 (d, 2H) , 7,72 (d, 2H) , 3,11 (c, 2H) , 1,28 (t, 3H) .
Preparación de 32K: Se obtuvo 32K de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2j, y se usó el método ID. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,86 (s amplio, ÍH) , 7,96 (d, 2H), 7,66 (d, 2H) , 7,29 (m, ÍH) , 7,07 (d, ÍH) , 6,96 (d, 2H) , 6,04 (s, ÍH), 3,37 (m, 2H) , 3,22 (m, 4H) , 2,10 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,13 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z 370,2 (M+H)+. Análisis elemental: C21H23NO3S, 1 HCl, 0,33 H20. Teórico: % C 61,23; % H 6,04; % N 3,40; %S 7,78. Hallado: % C 61,15; % H 5,92; % N 3,39; %S 7,68.
EJEMPLO 32L Se obtuvo 32L de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2k, y se usó el método 12A. Observación: se obtuvo 32.2k de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32.2j, excepto que 20.2a fue reemplazado por 20.2b en el paso 32.6. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,92 (s amplio, ÍH) , 7.96 (d, 2H), 7,66 (d, 2H) , 7,29 (m, ÍH) , 7,07 (d, ÍH) , 6,96 (d, 2H), 6,04 (s, ÍH) , 3,31 (m, 2H) , 3,22 (m, 4H) , 2,10 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H) , 0,94 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 384,2 (M+H)+. Análisis elemental: C22H25N°3S, 1 HCl, 0,5 H20. Teórico: % C 61,60; % H 6,34; % N 3,27; %S 7,47. Hallado: % C 61,88; % H 6,28; % N 3,36; %S 7,36.
EJEMPLO 32M Se obtuvo 32M de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.21, y se usó el método 12A. Observación: se obtuvo 32.21 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32.2j, excepto que 20.2a fue reemplazado por 2.8a en el paso 32.6. U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,93 (s amplio, ÍH) , 7.97 (d, 2H), 7,65 (d, 2H) , 7,29 (m, 1H) , 7,07 (d, ÍH) , 6,95 (m, 2H) , 6,04 (s, ÍH) , 3,32 (m, 2H) , 3,22 (m, 4H) , 2,10 (m, 2H), 2,01 (m, 2H) , 0,87 (m, ÍH) , 0,47 (m, 2H) , 0,13 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 396,2 (M+H)4".
Análisis elemental: C23H25N03S, 1 HCl. Teórico: % C 63,95; % H 6,07; % N 3,24; %S 7,42. Hallado: % C 63,94; % H 6,03; % N 3,32; %S 7,32.
EJEMPLO 32N Se obtuvo 32N de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2m, y se usó el método 12A. Observación: se obtuvo 32.2m de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32.2j, excepto que 20.2a fue reemplazado por 32.8a en el paso 32.6. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,91 (s amplio, ÍH) , 7,98 (d, 2H), 7,66 (d, 2H) , 7,29 (m, ÍH) , 7,07 (d, ÍH) , 6,96 (m, 2H), 6,04 (s, ÍH) , 3,32 (m, 2H) , 3,22 (m, 4H) , 2,10 (m, 2H) , 2,02 (m, 2H) , 1,62 (m, ÍH) , 1,46 (m, 2H) , 0,84 (d, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 412,2 (M+H)4". Análisis elemental: C24H29N03S, 1 HCl, 0,33 H2O. Teórico: % C 63,49; % H 6,81; % N 3,08. Hallado: % C 63,45; % H 6,71; % N 3,39.
EJEMPLO 320 Se obtuvo 320 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2n, y se usó el método 12A. Observación: se obtuvo 32.2n de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32.2p (ver 32Q) , excepto que 32.8d fue reemplazado por 32.8b en el paso 32.6. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,93 (m amplio, ÍH) , 7,98 (d, 2H), 7,64 (d, 2H) , 7,29 (m, ÍH) , 7,07 (d, ÍH) , 6,94 (m, 2H) , 6,02 (s, ÍH) , 3,32 (m, 2H) , 3,22 (m, 4H) , 2,10 (m, 2H), 2,01 (m, 2H) , 1,10 (s, 9H) . Análisis espectral de masa m/z = 412,2 (M+H)+. Análisis elemental: C24H29NO3S, 1HC1, 0,33H2O. Teórico: % C 63,49; % H 6,81; % N 3,08; %S 7,06. Hallado: % C 63,49; % H 6,70; % N 3,25; %S 6,78.
EJEMPLO 32P Se obtuvo 32P de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2o, y se usó el método 12A. Observación: se obtuvo 32.2o de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32.2p (ver 32Q) , excepto que 32.8d fue reemplazado por 32.8c en el paso 32.6. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,82 (s amplio, 2H), 7,93 (d, 2H), 7,66 (d, 2H) , 7,29 (m, ÍH) , 7,07 (d, ÍH) , 6,96 (m, 2H), 6,05 (s, ÍH) , 3,47 (m, ÍH) , 3,23 (m, 4H) , 2,10 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,19 (d, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 384,2 (M+H)+. Análisis elemental: C22H25NO3S, 1 HCl. Teórico: % C 62,92; % H 6,24; % N 3,34; %S 7,63. Hallado: % C 63,18; % H 6,26; % N 3,46; %S 7,54.
EJEMPLO 32Q Preparación de 32.9b: A una suspensión de hidruro de sodio (0,33 gr., 13,75 mmol, 1,3 equiv.) en N, ?J-dimetilformamida (10 ml) a 0°C en nitrógeno se agregó, por goteo, una solución de 32.7 (2,0 gr., 10,58 mmol, 1,0 equiv.) en N, N-dimetilformamida (5 ml) . La mezcla se agitó durante 10 min a 0°C, y se agregó, por goteo, 32.8d (1,48 ml, 10,58 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se continuó con la agitación durante otras 16 h a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente cuidadosamente con agua, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se usó para el siguiente paso, sin otra purificación. Rendimiento: 87%.
H RMN (400 MHz, CDC13) d 7,38 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 2,87 (d, 2H), 1,45 (m, 5H) , 0,88 (t, 6H) .
Preparación de 32.2p: A una solución de 32.9b (2,53 gr., 9,26 mmol, 1,0 equiv.) en ácido acético (14 ml ) , se agregó una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (6 ml) . La mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente; se agregó agua, y el producto bruto se extrajo con cloruro de metileno. La mezcla orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida, y el producto bruto se usó para el siguiente paso, sin otra purificación. Rendimiento: 80%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,78 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 3,00 (d, 2H) , 1,88 (m, ÍH) , 1,46 (m, 4H) , 0,82 (t, 6H) .
Preparación de 32Q: Se obtuvo 32Q de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2p, y se usó el método 12A. (32Q) XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,97 (s amplio, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,65 (d, 2H) , 7,29 (m, ÍH) , 7,07 (d, ÍH) , 6,94 (m, 2H), 6,03 (s, ÍH) , 3,23 (m, 6H) , 2,10 (m, 2H) , 2,02 (m, 2H), 1,73 (m, ÍH) , 1,40 (m, 4H) , 0,77 (t, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 426,2 (M+H)+. Análisis elemental: c25H3l ?3S, 1 HCl, 0,33 H2O. Teórico: % C 64,15; % H 7,03; % N 2,99; %S 6,85. Hallado: % C 64,26; % H 6,91; % N 3,20; %S 6,35.
EJEMPLO 32R Preparación de 32.2q: A una solución de 4-bromo-W-metilanilina de (32.10) (0,74 gr., 4 mmol, 1,0 equiv.) -en diclorometano seco (50 ml) a 0°C se agregó, lentamente, trietilamina (2,23 ml, 8 mmol, 2,0 equiv.) . La mezcla se agitó 'durante 10 min a temperatura ambiente, y se agregó 19.8a (0,63 ml, 6 mmol, 1,5 equiv.), por goteo, a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. Se agregó diclorometano (100 ml ) a la mezcla, que se lavó con una solución acuosa, 1 M, de ácido clorhídrico (3 x 50 ml) , una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 50 ml) y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida a fin de obtener el producto bruto, que se usó para el siguiente paso sin otra purificación. H RMN (400 MHz, CDC13) d 7,56 (m, 2H), 7,08 (m, 2H) , 3,23 (s, 3H) , 2,49 (m, ÍH) , 1,02 (d, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 256,15 (M+H)4".
Preparación de 32R: Se obtuvo 32R de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2q y se usó el método ID. ?U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,91 (s amplio, 2H) , 7,43 (m, 4H), 7,27 (m, ÍH) , 7,01 (m, 3H) , 5,96 (s, ÍH) , 3,40-3,14 (m, 8H) , 2,04 (m, 4H) , 0,96 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 377,3 (M+H)+. Análisis elemental: C2 H28N2O3, 1 HCl, 2/3 H20. Teórico: % C 67,83; % H 7,19; % N 6,59. Hallado: % C 67,78; % H 7,19; % N 6,50.
EJEMPLO 32S Se obtuvo 32S de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2r, y se usó el método ID. Observación: se obtuvo 32.2r de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32.2q, excepto que 19.8a fue reemplazado por 19.8b en el paso 32.9. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,98 (s amplio, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,33 (m, 2H) , 7,27 (m, ÍH) , 7,00 (m, 3H) , 5,96 (s, ÍH), 3,40-3,12 (m, 7H) , 2,25-1,94 (m, 5H) , 1,48 (m, 2H) , 1,30 (m, 2H) , 0,76 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 405,4 (M+H)+. Análisis elemental: C26H32N202, 1 HCl, 1/5 H20. Teórico: % C 70,24; % H 7,57; % N 6,30. Hallado: % C 70,20; % H 7,50; % N 6,19.
EJEMPLO 32T Se obtuvo 32.T de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2s, y se usó el método ID. Observación: se obtuvo 32.2s de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32.2q, excepto que 19.8a fue reemplazado por 32.11a en el paso 32.9. XU RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,95 (s amplio, 2H) , 7,44 (m, 2H), 7,37 (m, 2H) , 7,27 (m, ÍH) , 7,00 (m, 3H) , 5,96 (s, ÍH), 3,21 (m, 7H) , 2,03 (m, 7H) , 0,81 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 391,3 (M+H)4". Análisis elemental: C25H30N2O2, 1 HCl, 0,1 H20. Teórico: % C 70,03; % H 7,33; % N 6,53. Hallado: % C 69,97; % H 7,33; % N 6,57.
EJEMPLO 32U Se obtuvo 32U de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2t, y se usó el método ID. Observación: se obtuvo 32.2t de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32.2q, excepto que 19.8a fue reemplazado por 6.7 en el paso 32.9. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,95 (m, 2H) , 7,42 (m, 4H), 7,26 (m, ÍH) , 7,00 (m, 3H) , 5,93 (s, ÍH) , 3,20 (m, 7H) , 2,04 (m, 4H) , 1,83 (s, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 349,2 (M+H)4". Análisis elemental: C22H24N2O2, 1 HCl, 1,4 H20. Teórico: % C 64,43; % H 6,83; % N 6,83. Hallado: % C 64,49; % H 6,87; % N 6,89.
EJEMPLO 32V Se obtuvo 32V de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2u, y se usó el método ID. Observación: se obtuvo 32.2u de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32.2q, excepto que 19.8a fue reemplazado por 32.11b en el paso 32.9. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,95 (m, 2H) , 7,42 (m, 4H) , 7,26 (m, ÍH) , 7,05 (m, ÍH) , 6,96 (m, 2H) , 5,94 (s, ÍH) , 3,20 (m, 7H), 2,05 (m, 6H) , 1,38 (m, 3H) , 0,74 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 405,3 (M+H)+. Análisis elemental: C26H32N2O2, 1 HCl, 1,5 H2O. Teórico: % C 66,72; % H 7,75; % N 5,99. Hallado: % C 66,57; % H 7,67; % N 5,93.
EJEMPLO 32W Se obtuvo 32W de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2v, y se usó el método ID. Observación: 32.2v puede obtenerse en el mercado. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,91 (s amplio, 2H), 7,74 (m, 2H) , 7,37 (m, 2H) , 7,25 (m, ÍH) , 7,02 (m, 2H) , 6,94 (m, ÍH) , 5,86 (s, ÍH) , 3,87 (t, 2H) , 3,20 (m, 4H) , 2,52 (t, 2H) , 2,08 (m, 4H) , 1,99 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 361,2 (M+H)4". Análisis elemental: C23H24N2°2' 1 HCl, 0,5 H2O. Teórico: % C 68, 06; % H 6, 46; % N 6, 90. Hallado: % C 68,10; % H 6,42; % N 6,96.
EJEMPLO 32X Se obtuvo 32X de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32,2: 32,2a fue reemplazado por 32.2w, y se usó el método ID. Observación: 32.2w puede obtenerse en el mercado. ?U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,82 (s amplio, 2H), 8,07 (d, ÍH), 7,24 (m, 2H) , 7,14 (d, ÍH) , 7,02 (m, 2H) , 6,94 (m, ÍH) , 5,82 (s, ÍH) , 4,13 (t, 2H) , 3,19 (m, 6H) , 2,18 (s, 3H) , 2,06 (m, 2H) , 1,96 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 361,3 (M+H)+. Análisis elemental: C23H24N2°2' 1 HCl, 0,4 H2O. Teórico: % C 68,36 % H 6,44 % N 6,93. Hallado: % C 68,41 % H 6,23 % N 6,93.
EJEMPLO 32Y Se obtuvo 32Y de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2x, y se usó el método ID.
Observación: se obtuvo 32.2x de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32.2q, excepto que 19.8a fue reemplazado por 32.11c en el paso 32.9. H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,04 (s amplio, 2H), 7,41 (m, 4H), 7,26 (m, ÍH) , 7,00 (m, 3H) , 5,94 (s, ÍH) , 3,20 (m, 7H), 2,05 (m, 6H) , 1,49 (m, 2H) , 3,79 (m, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 377,4 (M+H)+. Análisis elemental: C24H28N2O2, 1 HCl, 1,1 H2O. Teórico: % C 66,61; % H 7,27; % N 6,47. Hallado: % C 66,51; % H 7,20; % N 6,39.
EJEMPLO 32Z Se obtuvo 32Z de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 32.2y, y se usó el método ID. Observación: se obtuvo 32.2y de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32.2q, excepto que 19.8a fue reemplazado por 32. lid en el paso 32.9. RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,98 (s amplio, 2H), 7,41 (m, 4H), 7,26 (m, ÍH) , 7,00 (m, 3H) , 5,94 (s, ÍH) , 3,20 (m, 7H), 2,05 (m, 6H) , 1,46 (m, 2H) , 1,18 (m, 2H) , 3,79 (m, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 391,4 (M+H)+.
Análisis elemental: C25H30N2O2, 1 HCl, 0,9 H20. Teórico: % C 61 , 1b ; % H 7,46; % N 6,32. Hallado: % C 67,71; % H 7,45; % N 6,30.
EJEMPLO 33A Se obtuvo 33A de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con la siguiente excepción: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 33.1a (ver, además, paso 33.2). Observación: 33.1a puede obtenerse en el mercado. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 7,98 (d, ÍH) , 7,89 (dd, ÍH), 7,84 (d, ÍH) , 7,29 (m, ÍH) , 7,01 (m, 2H) , 6,42 (s, ÍH) , 3,07 (m, 4H) , 1,95 (m, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 284,9 (M+H)+.
EJEMPLO 33B Se obtuvo 33B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 33.1b, y se usó el método 33A (ver, además, paso 33.2). Observación: 33.1b puede obtenerse en el mercado. ?U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,19 (m, 3H) , 8,86 (m, 2H), 7,29 (m, ÍH) , 7,07 (m, ÍH) , 6,97 (m, 2H) , 6,15 (s, ÍH) , 3,22 (m, 4H) , 2,08 (m, 4H) .
Análisis espectral de masa m/z = 279,9 (M+H)+.
EJEMPLO 33C Se obtuvo 33C de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 33.1c, y se usó el método 33A (ver, además, pase 33.2) . Observación: 33.1c puede obtenerse en el mercado. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 7,73. (m, ÍH) , 7,21 (m, ÍH), 6,90 (m, 5H) , 5,94 & 5,88 (2s, ÍH rotámero), 3,6-2,7 (m, 7H) , 1,91 (m, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 282,0 (M+H)4".
EJEMPLO 33D Se obtuvo 33D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 33. ld, y se usó el método 33A (ver, además, paso 33.2) . Observación: 33. ld puede obtenerse en el mercado. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d .8,87 (m, 2H) , 7,80 (s, 2H) , 7,56 (m, ÍH) , 7,32 (m, 2H) , 7,26 (m, ÍH) , 7,15 (m, 2H) , 6,18 (s, ÍH), 3,30-3,07 (m, 4H) , 2,03 (m, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 362,9 (M+H)4".
EJEMPLO 33E Se obtuvo 33E de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 33. le, y se usó el método 33A (ver, además, paso 33.2). Observación: 33. le puede obtenerse en el mercado. ?U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,99 (s amplio, 2H), 8,80 (s, ÍH), 8,15 (m, 1H) , 8,08 (m, ÍH) , 7,30 (m, ÍH) , 7,07 (m, ÍH), 6,96 (m, 2H) , 6,17 (s, ÍH) , 3,23 (m, 4H) , 2,08 (m, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 303,9 (M+H)4".
EJEMPLO 33F Preparación de 33. lf: A una solución agitada de 33.3 (3 gr., 14,85 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (20 ml ) , se agregaron, lentamente, diisopropiletilamina (6,2 ml, 35,64 mmol, 2,4 equiv.) y dietilamina (1.12) (3,1 ml, 29,70 mmol, 2 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, se enfrió hasta 0°C, y se agregó, en porciones, tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (5,72 gr., 17,82 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. Se eliminaron los volátiles a presión reducida, y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo (200 ml) y una solución acuosa, 1 M, de bicarbonato de sodio (100 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa, 1 M, de bicarbonato de sodio (2 x 50 ml) , una solución acuosa, 1 M, de ácido clorhídrico (3 x 50 ml) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezclas de polaridad creciente). Rendimiento: 100%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8,72 (d, 1H), 8,55 (d, ÍH) , 7,87 (m, ÍH) , 3,56 (c, 2H) , 3,27 (c, 2H) , 1,26 (t, 3H) , 1,16 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 256,81 (M+H)+.
Preparación de 33F: Se obtuvo 33F de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 33. lf, y se usó el método 33A (ver, además, paso 33.2).
XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,07 (s amplio, 2H), 8,65 (m, 2H), 7,80 (m, ÍH) , 7,29 (m, ÍH) , 7,07 (m, ÍH) , 6,96 (m, 2H), 6,09 (s, ÍH) , 3,52-3,10 (m, 8H) , 2,05 (m, 4H) , 1,12 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 378,3 (M+H)4".
EJEMPLO 33G Preparación de 33. lg: A una solución agitada de 33.4 (3 gr., 14,85 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (20 ml ) , se agregaron, lentamente, diisopropiletilamina (6,2 ml, 35,64 mmol, 2,4 equiv.) y dietilamina (1.12) (3,1 ml, 29,70 mmol, 2 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 min , se enfrió hasta 0°C, y se agregó, en porciones, tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,? ,A' ' / ?/' '-tetrametiluronio (TBTU) (5,72 gr., 17,82 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. Se eliminaron los volátiles a presión reducida, y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo (200 ml) y una solución acuosa, 1 M, de bicarbonato de sodio (100 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa, 1 M, de bicarbonato de sodio (2 x 50 ml ) , una solución acuosa, 1 M, de ácido clorhídrico (3 x 50 ml) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 100%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,64 (d, ÍH) , 7,59 (dd, ÍH), 7,52 (dd, ÍH) , 3,54 (c, 2H) , 3,38 (c, 2H) , 1,25 ( , 6H) .
Análisis espectral de masa m/z = 256,7 (M+H)4".
Preparación de 33G: Se obtuvo 33G de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 33.1gr., y se usó el método 33A (ver, además, paso 33.2). (33G) XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,01 (m, 2H) , 8,01 (m, ÍH), 7,59 (m, 2H) , 7,26 (m, ÍH) , 7,13 (m, ÍH) , 7,04 (m, ÍH), 6,93 (m, 1H) , 6,11 (s, ÍH) , 3,51-3,11 (m, 8H) , 2,05 (m, 4H) , 1,15 (t, 3H) , 1,06 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 378,2 (M+H)+.
EJEMPLO 33H Se obtuvo 33H de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 33. lh, y se usó el método ID (ver, además, paso 33.2). Observación: se obtuvo 33. lh de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 1.13 (ver ÍN) , excepto que 1.12 fue reemplazado por 3.4j en el paso 1.8 (ver, además, paso 33.9). ?H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,99 (s amplio, ÍH), 8,61 (d, ÍH), 7,91 (dd, ÍH) , 7,64 (d, ÍH) , 7,29 (m, ÍH) , 7,06 (d, ÍH) , 6,97 (m, 2H) , 6,09 (s, ÍH) , 3,23 (m, 4H) , 3,04 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,11 (m, 2H) , 2,02 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 350,2 (M+H)+. Análisis elemental: C2iH23N302, 1,35 HCl, 0,8 H2O. Teórico: % C 61,06; % H 6,33; % N 10,17; % Cl 11,59. Hallado: % C 60,72; % H 6,23; % N 10,05; % Cl 11,26.
EJEMPLO 331 Se obtuvo 331 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 33. li, y se usó el método ID (ver, además, paso 33.2) . Observación: se obtuvo 33. li de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 1.13 (ver ÍN) , excepto que 1.12 fue reemplazado por 3.4c en el paso 1.8 (ver, además, paso 33.9) . XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,87 (m, 2H) , 8,62 (d, ÍH) , 8,11 (d, ÍH), 7,99 (dd, ÍH) , 7,30 (m, ÍH) , 7,08 (d, ÍH) , 6,96 (m, 2H), 6,10 (s, ÍH) , 3,35 (m, 2H) , 3,24 (m, 4H) , 2,11 (m, 2H), 2,02 (m, 2H) , 1,14 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 350,2 (M+H)4". Análisis elemental: C21H23N3O2, 1,4 HCl, 1,8 H20. Teórico: % C 58,26; % H 6,52; % N 9,71; % Cl 11,47. Hallado: % C 58,26; % H 6,23; % N 9,59; % Cl 11,83.
EJEMPLO 33J Se obtuvo 33J de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 33. lj, y se usó el método ID (ver, . además, paso 33.2). Observación: se obtuvo 33. lj de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 1.13 (ver lN) , excepto que 1.12 fue reemplazado por 3.4b en el paso 1.8 (ver, además, paso 33.9). XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,94 (s amplio, ÍH) , 8,83 (m, ÍH), 8,62 (d, ÍH) , 8,11 (d, ÍH) , 7,98 (dd, ÍH) , 7,30 (m, ÍH) , 7,08 (d, ÍH) , 6,96 (m, 2H) , 6,10 (s, ÍH) , 3,22 (m, 4H), 2,84 (d, 3H), 2,11 (m, 2H) , 2,02 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 336,2 (M+H)4". Análisis elemental: C20H21N3°2 1/1 HCl, 0,8 H20. Teórico: % C 61,61; % H 6,13; % N 10,78; % Cl 10,00. Hallado: % C 61,84; % H 5,90; % N 10,75; % Cl 10,01.
EJEMPLO 33K Preparación de 33.6: A una mezcla de una solución, 2,5 M, de n-butil litio en hexanos (0,84 ml, 2,1 mmol, 1,05 equ iv.) y tolueno (4 ml) a -78°C se agregó una solución de 33.5 (0,57 gr., 2,0 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (2 ml) . La reacción se agitó durante 1 h a -78°C. Se enfrió rápidamente la reacción con hielo seco recién triturado. Se entibió la mezcla lentamente hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida, y el sólido resultante se trató con ácido acético. Se recogió el sólido mediante la filtración, se secó al vacío y se usó para el siguiente paso sin otra purificación. Rendimiento: 62%. XH RMN (400 MHz, CD3OD) . d .8,90 (s, 2H) .
Preparación de 33.7: A una solución de 33.6 (0,055 gr., 0,27 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (5 ml) se agregó cloruro de oxalilo (0,050 ml, 0,58 mmol, 2,1 equiv.). La mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora, y se concentró a presión reducida. El cloruro de acilo bruto se usó para el siguiente paso, sin otra purificación.
Preparación de 33. lk: A una solución de 33.7 (0,060 gr., 0,27 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (2,5 ml) , se agregó 1.12 (0,11 ml, 1,06 mmol, 4,0 equiv.) . La mezcla se agitó un lapso de 16 h, y luego se diluyó con acetato de etilo. La mezcla orgánica se lavó con agua, con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa, 1 N, de ácido clorhídrico y salmuera. La mezcla orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, y el producto bruto se usó para el siguiente paso sin otra purificación. Observación: el producto se aisló con 17% de impureza, correspondiente a N, N-dietil-2-yodopirimidina-5-carboxamida . Rendimiento: 86%. XH RMN (400 MHz, CDC3L) .d .8,82 (s, 2H) , 3,56 (c, 2H) , 3,20 (c, 2H) , 1,28 (t, 3H) , 1,18 (t, 3H) .
Preparación de 33K: Se obtuvo 33K de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 33. lk, y se usó el método 12A (ver, además, paso 33.2). U RMN (400 MHz, DMSO d6) d .8,81 (m, 2H) , 7,18 (m, ÍH) , 6,92 (m, 2H) , 6,85 (m, ÍH) , 6,06 (s, 0,8H), 6,04 (s, 0,2H), 3,41 (c, 2H), 3,06 (c, 2H) , 2,86 (m, 2H) , 2,76 (m, 2H) , 1,73 (m amplio, 4H) , 1,10 (t, 3H) , 1,00 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 379,3 (M+H)+.
EJEMPLO 33L Preparación de 33L: A una solución de 33.2a (0,27 gr., 0,67 mmol, 1 equiv.) en diclorometano seco (15 ml) se agregó, por goteo, una solución, 4,0 M, de cloruro de hidrógeno en dioxano (1,34 ml, 5,35 mmol, 8 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h y se concentró a presión reducida. La mezcla bruta (que contenía una mezcla de 33E y 33L) se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol/hidróxido de amonio, mezcla de polaridad creciente), a fin de lograr 33L en forma pura. H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,59 (d, ÍH) , 8,17 (s, ÍH) , 8,09 (d, ÍH) , 7,95 (dd, ÍH) , 7,71 (s, ÍH) , 7,23 (m, ÍH) , 6,97 (d, ÍH) , 6,91 (m, 2H) , 6,02 (s, ÍH) , 2,91 (m, 2H) , 2,77 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 321,9.
EJEMPLO 34A Preparación de 34.1a: A una solución agitada de 34.3 (2,5 gr., 12,38 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (20 ml) se le agregaron, lentamente, diisopropiletilamina (4,74 ml, 27,24 mmol, 2,2 equiv.) y dietilamina (1.12) (2,56 ml, 24,76 mmol, 2,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, se enfrió hasta 0°C, y se agregó, en porciones, tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-W,W,Ar,W-tetrametiluronio (TBTU) (4,37 gr . , 13,62 mmol, 1,1 equiv.) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente, y se agitó un período de tiempo de 10 h a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo (200 ml) y bicarbonato de sodio acuoso, 1 M, (100 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa, 1 M, de bicarbonato de sodio (2 x 50 ml) , con una solución acuosa, 1 M, de ácido clorhídrico (3 x 50 ml) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 78%. ?U RMN (400 MHz, CDC13) d 8,41 (m, ÍH), 7,59 (m, ÍH), 7,55 (m, ÍH) , 3,55 (c, 2H) , 3,27 (c, 2H) , 1,25 (t, 3H) , 1,15 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 257,04 (M+H)4".
Preparación de 34A: Se obtuvo 34A de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 34.1a (ver, además, paso 34.2). XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,94 (m amplio, 2H) , 8,64 (s, ÍH), 7,92 (dd, ÍH) , 7,65 (d, ÍH) , 7,29 (m, 2H) , 7,05 (d, ÍH), 6,96 (t, ÍH), 6,22 (s, ÍH) , 3,48 (m, 2H) , 3,24 (m amplio, 6H) , 2,05 (m amplio, 4H) , 1,14 (d amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 378,4 (M+H)+. Análisis elemental: C23H27N3O2, 1 HCl, 1,3 H2O. Teórico: % C 63,16; % H 7,05; % N 9,61. Hallado: % C 63,05; % H 6,75; % N 9,50.
EJEMPLO 34B Se obtuvo 34B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 34.1b (ver, además, paso 34.2). Observación: se obtuvo 34.1b de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 34.1a, excepto que 1.12 fue reemplazado por 3.4o en el paso 34.4. ?U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,04 (s amplio, 2H) , 8,59 (d, ÍH) , 7,85 (dd, ÍH) , 7,64 (d, ÍH) , 7,28 (m, 2H) , 7,05 (d, ÍH) , 6,96 (t, ÍH) , 6,21 (s, ÍH) , 3,67 (m, 2H) , 3,22 (m amplio, 4H) , 2,06 (m amplio, 4H) , 1,45 (s amplio, 6H) , 1,15 (s amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z - 406,4 (M+H)4". Análisis elemental: C25H31N3O2, 1,5 HCl, 0,66 H2O. Teórico: % C 63,59; % H 7,22; % N 8,90; % Cl 11,26.
Hallado: % C 63,68; % H 7,21; % N 8,99; % Cl 11,28.
EJEMPLO 34C Preparación de 34.1c: A una solución agitada de 34.4 (2,1 gr., 10 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (20 ml ) se le agregaron, lentamente, diisopropiletilamina (4,2 ml, 24 mmol, 2,4 equiv.) y dietilamina (1.12) (2,1 ml, 20 mmol, 2 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, se enfrió hasta 0°C, y se agregó, en porciones, tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,W,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (3,85 gr . , 12 mmol, 1,2 equiv.) . La mezcla de reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente, y se agitó un período de tiempo de 10 h a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo (200 ml) y solución acuosa, 1 M, de bicarbonato de sodio (100 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa, 1 M, de bicarbonato de sodio (2 x 50 ml) , con una solución acuosa, 1 N, de ácido clorhídrico (3 x 50 ml) y salmuera; se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se usó para el siguiente paso, sin otra purificación. Análisis espectral de masa m/z = 262,1 (M+H)4.
Preparación de 34C: Se obtuvo 34C de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 34.1c (ver, además, paso 34.2). ?U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,07 (s amplio, 2H), 7,41 (d, ÍH), 7,37 (d, ÍH) , 7,31 (t, ÍH) , 7,22 (d, ÍH) , 7,07 (d, ÍH), 7,02 (t, ÍH), 6,12 (s, ÍH), 3,50 (m amplio, 4H) , 3,21 (m amplio, 4H0, 2,03 (m amplio, 4H) , 1,18 (t amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 383,3 (M+H)+. Análisis elemental: C22H26N202S, 1 HCl. Teórico: % C 63,07; % H 6,50; % N 6,69. Hallado: % C 63,03; % H 6,52; % N 6,61.
EJEMPLO 34D Se obtuvo 34D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 34. ld (ver, además, paso 34.2). Observación: se obtuvo 34. ld de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 34.1c, excepto que 1.12 fue reemplazado por 3.4o en el paso 34.5. *H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,93 (s amplio, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,31 (t, ÍH) , 7,26 (d, ÍH) , 7,19 (d, ÍH) , 7,07 (d, ÍH), 7,02 (t, ÍH) , 6,10 (s, ÍH) , 3,97 (s amplio, 2H) , 3,21 (m amplio, 4H) , 2,07 (m amplio, 2H) , 1,97 (m amplio, 2H) , 1,31 (d amplio, 12H) . Análisis espectral de masa m/z = 411,4 (M+H)+. Análisis elemental c24H3?N202S, 1 HCl Teórico: % C 64, 48 % H 6,99; % N 6,27. Hallado: % C 64,25 % H 7,01; % N 6,22.
EJEMPLO 34E Preparación de 34. le: A una solución agitada de 34.5 (4,58 gr., 17,5 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometa o (100 ml) a 0°C se agregó, lentamente, trietilamina (7,32 ml , 52,5 mmol, 3 equiv.) , seguida de la adición, por goteo, de dietilamina (1.12) (3,64 ml, 35,0 mmol, 2,0 equiv.) . La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 30 min, y luego se agitó a temperatura ambiente un período de 3 horas. La mezcla se lavó con una solución acuosa, 1 N, de ácido clorhídrico (3 x 50 ml) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, a fin de obtener el producto bruto, que se usó para el siguiente paso sin otra purificación. Rendimiento: 100%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,30 (d, ÍH) , 7,05 (d, ÍH) , 3,24 (c, 4H) , 1,19 (t, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 297,92 (M+H)4".
Preparación de 34E: Se obtuvo 34E de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 34. le (ver, además, paso 34.2) . (34E) ?U RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,98 (s amplio, 2H) , 7,68 (d, ÍH) , 7,34 (m amplio, 3H) , 7,06 (m, 2H) , 6,23 (s, ÍH), 3,22 (m amplio, 8H) , 2,03 (m amplio, 4H) , 1,12 ( , 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 419,2 (M+H)+.
EJEMPLO 34 F Preparación de 34. lf: A una solución agitada de 34.6 (2 gr., 10,47 mmol, 1, 0 equiv. ) en acetonitrilo (20 ml ) se le agregaron, lentamente, diisopropiletilamina (4 ml , 23,03 mmol, 2,2 equiv.) y dietilamina (1.12) (2,1 ml, 20,94 mmol, 2,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, se enfrió hasta 0°C, y se agregó, en porciones, tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-?^W,N',? -tetrametiluronio (TBTU) (3,7 gr., 11,52 mmol, 1,1 equiv.) . La mezcla de reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente, y se agitó un período de tiempo de 10 h a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo (200 ml) y una solución acuosa, 1 M, de bicarbonato de sodio (100 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa, 1 M, de bicarbonato de sodio (2 x 50 ml ) , con una solución acuosa, 1 M, de ácido clorhídrico (3 x 50 ml) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 91%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 6,99 (d, ÍH), 6,41 (d, ÍH) , 3,54 (s amplio, 4H) , 1,26 (s amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 246,0 (M+H)4.
Preparación de 34F: Se obtuvo 34F de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 34. lf (ver, además, paso 34.2). H RMN (400 MHz, DMSO ds) d 9,05 (s amplio, 2H), 7,52 (d, ÍH), 7,32 (t, ÍH) , 7,07 (m amplio, 3H) , 6,91 (d, ÍH), 6,26 (s, ÍH) , 3,50 (s amplio, 4H) , 3,20 (m amplio, 4H) , 2,05 (m amplio, 4H) , 1,17 (s amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z =- 367,3 (M+H)4".
EJEMPLO 34G Se obtuvo 34G de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 34. lg (ver, además, paso 34.2) . Observación: se obtuvo 34. lg de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 34. lf, excepto que 1.12 fue reemplazado por 3.4o en el paso 34.8. X RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,89 (s amplio, 2H) , 7,52 (d, ÍH), 7,32 (t, ÍH) , 7,07 (m, 2H) , 6,92 (d, ÍH) , 6,87 (d, ÍH) , 6,24 (s, ÍH) , 4,02 (s amplio, 2H) , 3,20 (m amplio, 4H), 2,03 (m amplio, 4H) , 1,31 (s amplio, 12H) . Análisis espectral de masa m/z = 395,5 (M+H)+.
EJEMPLO 34H Preparación de 34. lh: A una solución agitada de 34.7 (2,1 gr., 10 mmol, 1, 0 equiv. ) en acetonitrilo (20 ml) se le agregaron, lentamente, diisopropiletilamina (4,2 ml, 24 mmol, 2, 4 equiv.) y dietilamina (1.12) (2,1 ml, 20 mmol, 2 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, se enfrió hasta 0°C, y se agregó, en porciones, tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (3,85 gr . , 12 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente, y se agitó un período de tiempo de 10 h a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo (200 ml) y una solución acuosa, 1 M, de bicarbonato de sodio (100 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa, 1 M, de bicarbonato de sodio (2 x 50 ml ) , con una solución acuosa, 1 M, de ácido clorhídrico (3 x 50 ml) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento : 87%. Análisis espectral de masa m/z = 262,15 (M+H)4".
Preparación de 34H: Se obtuvo 34H de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 34. lh (ver, además, paso 34.2). XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,01 (s amplio, 2H), 7,80 (s, ÍH), 7,41 (s, ÍH) , 7,27 (t, ÍH) , 7,19 (d, ÍH) , 7,04 (d, ÍH), 6,99 (t, ÍH), 6,04 (s, ÍH) , 3,48 (m amplio, 4H) , 3,21 (m amplio, 4H) , 2,02 (m amplio, 4H) , 1,16 (t amplio, 6H) .
Análisis espectral de masa m/z = 383,4 (M+H)+.
EJEMPLO 341 Se obtuvo 341 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 34. li (ver, además, paso 34.2) . Se obtuvo 34. li de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 34. lh, excepto que 1.12 fue reemplazado por 3.4o en el paso 34.7. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,99 (s amplio, 2H) , 7,73 (d, ÍH), 7,27 (m, 2H) , 7,21 (dd, ÍH) , 7,04 (d, ÍH) , 6,99 (t, ÍH) , 6,04 (s, ÍH) , 3,90 (s amplio, 2H) , 3,21 (m amplio, 4H) , 2,07 (m amplio, 2H), 1,98 (m amplio, 2H) , 1,30 (d amplio, 12H) . Análisis espectral de masa m/z = 411,4 (M+H)4".
EJEMPLO 34 J Se obtuvo 34J de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 34. lj (ver, además, paso 34.2). Observación: se obtuvo 34. lj de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 34. lk (ver 34K), excepto que 34.8b fue reemplazado por 34.8a en el paso 34.9.
XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,85 (s amplio, 2H), 7,43 (t, ÍH), 7,35 (d, ÍH) , 7,27 (m, 2H) , 7,04 (m, 2H) , 6,97 (m, ÍH), 6,03 (s, ÍH), 3,48 (c, 2H) , 3,22 (m amplio, 6H) , 2,04 (m amplio, 4H) , 1,16 (t, 3H) , 1,04 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 395,0 (M+H)+. Análisis elemental: C24H27FN202, 1 HCl, 0,25 H2O. Teórico: % C 66,20; % H 6,60; % N 6,43. Hallado: % C 65,97; % H 6,48; % N 6,21.
EJEMPLO 34K Preparación de 34. lk: A una solución agitada de 34.8b (5,0 gr., 22,83 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (50 ml ) se le agregaron N, N-diisopropiletilamina (8,35 ml, 47,94 mmol, 2,1 equiv.), 1.12 (2,6 ml, 25,11 mmol, 1,1 equiv.) y tetrafluoroborato de 0-benzotríazol-l-il-N,N,N ' ,N'-tetrametíluronio (TBTU) (8,06 gr., 25,11 mmol, 1,1 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la mezcla a presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezclas de polaridad creciente) . Rendimiento: 91%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,30 (m, 2H), 7,03 (m, ÍH), 3,53 (c, 2H), 3,24 (c, 2H) , 1,27 (t, 3H) , 1,13 (t, 3H) .
Preparación de 34K: Se obtuvo 34K de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 34. lk (ver, además, paso 34.2).
XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,92 (s amplio, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,13 (s, ÍH) , 7,05 (d, ÍH) , 6,98 (m, 2H) , 6,01 (s, ÍH) , 3,43 (m amplio, 2H) , 3,23 (m amplio, 6H) , 2,04 (m amplio, 4H) , 1,10 (d amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z - 395,0 (M+H)+. Análisis elemental: C24H27FN202, 1 HCl, 0,25 H2O. Teórico: % C 66,20; % H 6,60; % N 6,43. Hallado: % C 66,17; % H 6,57; % N 6,32.
EJEMPLO 34L S e obtuvo 34 L de a cue rdo con un procedimi ento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones : Paso 32 , 2 : 32 , 2 a fue reempla zado por 34 . 11 ( ver , además, paso 34.2). Observación: se obtuvo 34.11 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 34. lk, excepto que 34.8b fue reemplazado por 34.8c en el paso 34.9. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9,76 (s amplio, ÍH) , 9,63 (s amplio, ÍH) , 7,20 (m, 4H) , 7,05 (dd, ÍH) , 6,93 (m, 2H) , 5,60 (s, ÍH), 3,76 (s amplio, 2H) , 3,42 (m amplio, 4H) , 3,18 (c, 2H), 2,32 (s, 3H) , 2,21 (m amplio, 4H) , 1,28 (t, 3H) , 1, 08 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 391,0 (M+H)4". Análisis elemental: Teórico: % C 70,32; % H 7,32; % N 6,56. Hallado: % C 69,92; % H 7,27; % N 6,49.
EJEMPLO 34M Se obtuvo 34M de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 34. lm (ver, además, paso 34.2). Observación: se obtuvo 34. lm de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 34. lk, excepto que 34.8b fue reemplazado por 34.8d en el paso 34.9. ?U RMN (400 MHz, CDC13) d 9,78 (s amplio, ÍH) , 9,62 (s amplio, ÍH) , 7,22 (m, 3H) , 7,13 (d, ÍH), 6,92 (d, ÍH) , 6,84 (t, ÍH), 6,63 (dd, ÍH) , 5,48 (s, ÍH) , 3,42 (m amplio, 8H), 2,36 (m amplio, 2H) , 2,21 (m, 2H) , 2,13 (s, 3H) , 1,21 (d amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 391,0 (M+H)4". Análisis elemental: Teórico: % C 70,32; % H 7,32; % N 6,56. Hallado: % C 70,01; % H 7,30; % N 6,57.
EJEMPLO 34N Se obtuvo 34N de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 34, ln (ver, además, paso 34.2). Observación: se obtuvo 34. ln de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 34. lk, excepto que 34.8b fue reemplazado por 34.8e en el paso 34.9. lU RMN (400 MHz, CDC13) d 9,78 (s amplio, ÍH) , 9,68 (s amplio, ÍH) , 7,28 (m, ÍH) , 7,03 (dd, ÍH) , 6,95 ( , 4H) , 5,64 (s, ÍH) , 3,62 (c, 2H) , 3,41 (m amplio, 4H) , 3,28 (c, 2H), 2,26 (m amplio, 4H) , 1,28 (t, 3H) , 1,05 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 413,0 (M+H)4. Análisis elemental: C24H26F2 2O2, 1 HCl, 0,25 H20. Teórico: % C 63,57; % H 6,11; % N 6,18.
Hallado: % C 63,54; % H 6,09; % N 6,20.
EJEMPLO 340 Se obtuvo 340 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 34.1o (ver, además, paso 34.2). Observación: se obtuvo 34.1o de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 34. lk, excepto que 34.8b fue reemplazado por 34.8f en el paso 34.9. XH RMN (400 MHz, CDC13) d .9,78 (brs ÍH) , 9,66 (s amplio, lh) , 7,38 (s, ÍH) , 7,33 (d ÍH) , 7,25 (m, 2H) , 7,02 (d, ÍH), 6,95 (m, 2H) , 5,63 (s, ÍH) , 3,81 (s amplio, ÍH) , 3,42 (brm 5H) , 3,21 (m amplio, 2H) , 2,26 (m amplio, 4H) , 1,28 (t, 3H) , 1,12 (t, 3H. ) . Análisis espectral de masa m/z = 411,0 (M+H)+. Análisis elemental: C2 H27CIN2O2, 1 HCl. Teórico: % C 64,43; % H 6,31; % N 6,26. Hallado: % C 64,34; % H 6,35; % N 6,28.
EJEMPLO 34P Se obtuvo 34P de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 32A, con las siguientes excepciones: Paso 32.2: 32.2a fue reemplazado por 34. lp (ver, además, paso 34.2). Observación: se obtuvo 34. lp de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 34. lk, excepto que 34.8b fue reemplazado por 34.9 en el paso 34.9 (ver, además, paso 34.10) . XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d .9,10 (s amplio, 2H) , 7,47 (m, 2H), 7,34 (m, ÍH) , 7,27 (m, ÍH) , 7,20 (m, ÍH) , 6,98 (m, ÍH) , 6,87 (m, ÍH) , 6,76 (m, 1H) , 5,69 (s, ÍH) , 3,29 (m, 2H), 3,18 (m, 4H) , 3,01 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 0,96 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 377,4 (M+H)+.
EJEMPLO 35A Preparación de 35.2: A una solución de 35.1 (41,44 gr., 0,3 mol, 1,0 equiv.) en hidróxido de amonio (105 ml, solución al 30% en H20) se agregó, por goteo, una solución de l2 (61,23 gr . , 0,24 mol, 0,8 equiv.) y Kl (47,71 gr., 0,287 mol, 0,96 equiv.) en agua (300 ml) , en un período de 20 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y la mezcla se concentró a presión reducida hasta la mitad de su volumen. El pH se ajustó hasta 3-4 con una solución acuosa, 6 N, de ácido clorhídrico. El sólido de color blanco se recogió por medio de la filtración, y se lavó con una pequeña cantidad de agua. El sólido se recristalizó a partir de agua/EtOH (2:1), y se secó a alto vacío. Rendimiento: 22%. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,96 (b, ÍH) , 10,70 (s, ÍH), 7,80 (d, ÍH), 7,42 (s, ÍH) , 7,12 (d, ÍH) .
Preparación de 35.3: A una solución metanólica acida, preparada mediante la adición, por goteo, de cloruro de acetilo (0,5 ml ) a metanol anhidro (75 ml), se agregó 35.2 (20,0 gr., 75,8 mmol) . La mezcla se calentó hasta reflujo durante 18 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó en acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (100 ml ) , con salmuera (100 ml) , y se secó sobre Na2S04. La solución se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se secó al vacío. Rendimiento : 92% . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10,79 (s, ÍH) , 7,85 (d, ÍH) , 7,46 (s, ÍH) , 7,15 (d, ÍH) , 3,84 (s, 3H) .
Preparación de 35.4: Una mezcla de 35.3 (2,0 gr., 7,19 mmol, 1,0 equiv.), 2.8c (4,08 gr., 28,8 mmol, 4,0 equiv.) y carbonato de potasio (9,94 gr., 71,9 mmol, 10,0 equiv.) en acetona (100 ml) se sometió a reflujo un lapso de tiempo de 16 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el sólido se recogió mediante la filtración. El volumen del filtrado se redujo hasta 15 ml, y esta solución se llevó al siguiente paso sin otra purificación.
Preparación de 35.5: A una solución de 35.4 (2,10 gr., 7,19 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (15 ml) se le agregaron hidróxido de litio (1,2 gr., 28,8 mmol, 4,0 equiv.) y una solución. 1:1, de tetrahidrofurano/agua (30 ml ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se redujo la mezcla hasta la mitad de su volumen a presión reducida, y se acidificó con una solución acuosa, 6 N, de ácido clorhídrico (5 ml) . La mezcla bruta se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se usó para el siguiente paso, sin otra purificación. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,91 (d, ÍH), 7,49 (d, ÍH), 7,45 (dd, ÍH) , 3,96 (s, 3H) .
Preparación de 35.6: A una mezcla de 35.5 (2,0gr., 7,19 mmol, 1,0 equiv.) y tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N', N'-tetrametiluronio (TBTU) (2,54 gr . , 7,91 mmol, 1,1 equiv.) en acetonitrilo (75 ml) a 0°C se agregaron 1.12 (0,58 gr . , 7,91 mmol, 1,1 equiv.) y N, N-diisopropiletilamina (1,95 gr., 15,1 mmol, 2,1 equiv.) . La mezcla se entibió hasta temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La mezcla bruta se disolvió en acetato de etilo. Se lavó la mezcla con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, mezcla de 60:40). Rendimiento: 96%. XH RMN (400 MHz, CDC13) . d 7,78 (d, ÍH) , 6,84 (d, ÍH) , 6,70 (dd, ÍH) , 3,90 (s, 3H) , 3,54 (s amplio, 2H) , 3,26 (s amplio, 2H) , 1,19 (d amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 334,1 (M+H)4.
Preparación de 35.9 A una solución de 35.6 (1,34 gr . , 4,02 mmol, 1,0 equiv.) en dimetoxietano (DME) (20 ml) se agregaron, en forma sucesiva, una solución acuosa, 2 N, de carbonato de sodio (6,03 ml, 12,06 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio (0,511 gr., 12,06 mmol, 3,0 equiv.), 32.1 (2,06 gr., 4,83 mmol, 1,2 equiv.) y tetracis (trifenilfosf ina) paladio (0) (0,232 gr., 0,20 mmol, 0,05 equiv.) . Se llevó a cabo la reacción de acoplamiento de Suzuki en condiciones de microondas (A. 25 'C a 170°C durante 10 min; B. 170°C durante 7 min) . La mezcla bruta se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 74 % X RMN (400MHz, CDC13) 7,18 (d, ÍH) , 7,13 (m, ÍH) , 6,98 (m, 2H), 6,90 (d, ÍH) , 6,79 (m, ÍH) , 6,70 (dd, ÍH) , 5,53 (s, ÍH) , 3,84 (s amplio, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 3,56 (s amplio, 2H) , 3,33 (s amplio, 4H), 2,07 (m amplio, 2H), 1,67 (m amplio, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1,22 (d amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 507,3 (M+H)+ Preparación de 35A: Se disolvió el compuesto 35.9 (1,50 gr . , 2,96 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en una solución anhidra 4,0M de ácido clorhídrico en dioxano (15 mL, 60 mmol, 20 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en una cantidad mínima de cloruro de metileno (hasta obtener la disolución completa del producto) , y se agregó acetato de etilo hasta que la solución se volviera turbia. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración. Rendimiento: 77 % XH RMN (400MHz, CDC13) 9,75 (s amplio, ÍH) , 9,58 (s amplio, ÍH) , 7,16 (m, 2H) , 6,98 (m, 2H) , 6,90 (d, ÍH) , 6,83 (m, ÍH), 6,72 (dd, ÍH) , 5,56 (s, ÍH) , 3,72 (s, 3H) , 3,50 (m amplio, 8H) , 2,35 (m amplio, 2H) , 2,16 (m amplio, 2H) , 1,23 (d amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 407,0 (M+H)+ Análisis elemental: C25H30N2O3, 1HC1, 0,5H2O Teórico: % C 66,43; % H 7,14; % N 6,20 Hallado: % C 66,28; % H 7,10; % N 5,94 EJEMPLO 35B Preparación de 35.7: A una solución de 35.6 (1,10 gr., 3,30 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (30 L) a 0°C, se agregó una solución 1,0M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (5,0 mL, 5,0 mmol, 1,5 equiv.). Se entibió la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas a la misma temperatura. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agregó a la mezcla y el producto crudo se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo s utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 87 % XH RMN (400MHz, CDC13) 8,28 (s amplio, ÍH) , 7,64 (d, ÍH) , 6,95 (d, ÍH) , 6,56 (dd,' ÍH) , 3,54 (c, 2H) , 3,25 (c, 2H), 1,24 (t, 3H) , 1,10 (t, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 320,0 (M+H)+ Preparación de 35.8: A una solución de 35.7 (0,90 gr., 2,82 mmol, 1,0 equiv.) y N, N-diisopropiletilamina (2,91 gr., 22,6 mmol, 8,0 equiv.) en cloruro de metileno (25 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se agregó en forma de gotas 11.3 (0,86 mL, 11,3 mmol, 4,0 equiv,). La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas a la misma temperatura. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Análisis espectral de masa m/z = 364.1 (M+H)4" Preparación de 35.10: A una solución de 35.8 (1,02 gr., 2,82 mmol, 1,0 equiv. ) en dimetoxietano (DME) (20 mL ) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (4,23 mL, 8,46 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio (0,359 gr., 8,46 mmol, 3,0 equiv.), 32.1 (1,44 gr., 3,38 mmol, 1,2 equiv.) y paladio sobre carbono (10 %, agua 50 %) (0,038 gr., 0,007 mmol, 0,0025 equiv.). La reacción se llevó a cabo en condiciones de microondas (A. 25 °C a 170 °C durante 10 min; B. 170 °C durante 7 min) . La mezcla se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró la mezcla y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 50 % XH RMN (400MHz, CDC13) 7,21 (m, 2H) , 7,13 (m, ÍH) , 7,06 (dd, ÍH), 6,90 (d, ÍH) , 6,76 (m, 2H) , 5,53 (s, ÍH) , 5,04 (s, 2H) , 3,87 (s amplio, 2H) , 3,55 (s amplio, 2H) , 3,34 (s amplio, 4H) , 3,30 (s, 3H), 2,08 (m amplio, 2H), 1,67 (m amplio, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,24 (m amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 537,3 (M+H)4" Preparación de 35B: A una solución de 35.10 (0,647 gr., 1,21 mmol, 1 equiv.) en metanol (3 mL) se agregó un exceso de una solución .0M de ácido clorhídrico anhidro en dioxano (20 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se trató con una mezcla de cloruro de metileno (15 mL) y acetato de etilo (25 mL) . Se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se secó al vacío. Rendimiento: 77 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 9,75 (s, ÍH) , 8,84 (m amplio, 2H) , 7,16 ( , 2H) , 6,96 (d, ÍH) , 6,84 (m, 3H) , 6,72 (d, ÍH) , 5,78 (s, ÍH), 3,42 (s amplio, 2H) , 3,22 (s amplio, 6H) , 2, 10 (m amplio, 2H) , 1, 96 (m amplio, 2H) , 1, 12 (s amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 393,3 (M+H)+ EJEMPLO 36A Preparación de 36.3: A una mezcla de bromuro de cobré (II) (8,8 gr., 39,4 mmol, 1,2 equiv.) en acetonitrilo (50 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó 36.2 (5,1 gr., 49,5 mmol, 1,5 equiv.) . La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó 36.1 (5,0 gr., 32,6 mmol, 1,0 equiv.) en pequeñas porciones. Se agregó una cantidad adicional de acetonitrilo (25 mL) a la mezcla, que se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla se vertió sobre una solución acuosa al 20 % de ácido clorhídrico (200 mL) y se extrajo con dietil éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa al 20 % de ácido clorhídrico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en dietil éter. La mezcla se extrajo con una solución acuosa al 15 % de hidróxido de sodio. Se lavó la porción acuosa con dietil éter, se acidificó hasta un pH 1 con una solución acuosa 6N de ácido clorhídrico y la mezcla se extrajo con dietil éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se trató el residuo con cloroformo y se recogió el precipitado resultante mediante filtración. Se utilizó el producto para el próximo paso sin otra purificación. Análisis espectral de masa m/z = 215.1 (M-H)" Preparación de 36.4: A una mezcla de 1.12 (0,85 gr., 11,58 mmol, 2,5 equiv.), tetrafluoroborato de O-Benzotriazol-1-il-N, N, N ' , N '-tetrametiluronio (TBTU) (1,93 gr., 6,02 mmol, 1,3 equiv.) y N, N-diisopropiletilamina (1,25 gr., 9,72 mmol, 2,1 equiv.) en acetonitrilo (50 mL) a 0°C, se agregó en forma de gotas una solución de 36.3 (1,0 gr., 4,63 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (10 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas a la misma temperatura. Se agregó una porción adicional de TBTU (1,04 gr., 3,24 mmol, 0,7 equiv.) a la mezcla que se calentó a 60°C durante 5 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y se disolvió el residuo en acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La solución se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) Rendimiento: 63 % XH RMN (400MHz, CDC13) 10,08 (s, ÍH) , 7,17 (d, ÍH), 7,12 (d, ÍH), 6,98 (dd, ÍH) , 3,50 (c, 4H) , 1,27 (t, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 270, 1 (M-H) Preparación de 36.5: A una solución de 36.4 (0,30 gr., 1,11 mmol, 1,0 equiv.) en dimetoxietano (DME) (10 mL ) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (1,66 mL, 3,32 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio (0,141 gr., 3,32 mmol, 3,0 equiv.), 32.1 (0,57 gr., 1,33 mmol, 1,2 equiv.) y tetracis ( trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (0,128 gr., 0,11 mmol, 0,1 equiv.). La reacción se llevó a cabo bajo condiciones de microondas (A. 25°C a 170°C durante 10 min; B. 170°C durante 10 min) . La mezcla cruda se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se lavó con una solución acuosa 0,5N de ácido clorhídrico, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró la mezcla y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 37 % U RMN (400MHz, CDC13) 9,94 (s, ÍH) , 7,29 (d, ÍH) , 7,18 (m, ÍH) , 7,06 (dd, ÍH) , 7,00 (d, ÍH) , 6,94 (d, ÍH) , 6,85 (m, 2H) , 5,59 (s, ÍH) , 3,85 (s amplio, 2H) , 3,55 (c, 4H) , 3,34 (s amplio, 2H) , 2,04 (m amplio, 2H) , 1,66 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H), 1,30 (t, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 493,2 (M+H)4 Preparación de 36A: A una solución de 36.5 (0,20gr., 0,406 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (2 mL) se agregó una solución 1,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (10 mL, 10 mmol, 25 equiv.) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se trató con dietil éter. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración. Mediante L quedó algo de material de partida; por lo tanto, se trató el precipitado con un exceso de una solución 4 , 0M de ácido clorhídrico anhidro en dioxano. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de cloruro de metileno / metanol) .
Rendimiento: 66 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 9,91 (s amplio, ÍH) , 9,08 (s amplio, 2H) , 7,26 (m, ÍH) , 7,13 (d, ÍH) , 7,04 (m, 2H) , 6,95 (m, ÍH), 6,84 (m, 2H) , 5,87 (s, ÍH) , 3,66 (s amplio, 4H) , 3,20 (m amplio, 4H), 2,05 (m amplio, 4H), 1,08 (d amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z - 393,4 (M+H)+ Análisis elemental: C24H28N2O3, 1HC1, 1.5H20 Teórico: % C 63.22; % H 7.07; % N 6.14 Hallado: % C 63.45; % H 6.88; % N 6.09 EJEMPLO 36B Preparación de 36.8: A una solución de 36.6 (13,0 mL, 89,41 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (13,71 mL, 98,35 mmol, 1,1 equiv.) en cloruro de metileno (100 mL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó en forma de gotas, cloroformato de etilo (9,40 mL, 98,35 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se agregaron agua y cloruro de metileno a la mezcla de reacción y se separaron las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se utilizó para el próximo paso sin otra purificación.
Rendimiento: 100 % XH RMN (400MHz, CDC13) 7,22 (t, ÍH) , 6,76 (m, 3H) , 4,66 (s amplio, ÍH) , 4,11 (c, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,43 (m, 2H), 2,78 (m, 2H) , 1,23 (t, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 224,1 (M+H)+ Preparación de 36.9: Una mezcla de 36.8 (20 gr., 89,58 mmol, 1,0 equiv.) y ácido polifosfórico (90 gr.) se calentó a 120 "C bajo una atmósfera de nitrógeno, durante una hora y media. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua (200 mL) a la mezcla que se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo). El ácido polifosfórico todavía estaba presente en la muestra purificada; por lo tanto, se disolvió el residuo en acetato de etilo y la solución se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo (15 mL) a la mezcla. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 30 % XH RMN (400MHz, CDC13) 8,02 (d, ÍH) , 6,86 (dd, ÍH) , 6,71 (d, ÍH) , 6,22 (s amplio, ÍH) , 3,85 (s, 3H) , 3,55 (m, 2H) , 2,97 (t, 2H) Análisis espectral de masa m/z = 178,1 (M+H)+ Preparación de 36.11: A una suspensión de NaH (0,81 gr., 33,86 mmol, 6,0 equiv.) en tetrahidrofurano (30 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó en forma de gotas, una solución de 36.9 (1,0 gr., 5,64 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (15 mL) . A esta mezcla se agregó, en forma de gotas, 36.10 (2,28 mL, 28,22 mmol, 5,0 equiv.) y se continuó agitando durante 16 horas a temperatura ambiente. Se formó un precipitado espeso; por lo tanto, se agregó una cantidad adicional de tetrahidrofurano (15 mL) y 36.10 (1,0 mL, 12,39 mmol, 2,2 equiv.) y se continuó agitando durante 24 horas adicionales a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente mediante el agregado de una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico seguido por acetato de etilo y agua. Se separaron las capas. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 83 %.
XH RMN (400MHz, CDC13) 8,03 (d, ÍH), 6,84 (dd, ÍH) , 6,65 (d, ÍH), 3,84 (s, 3H) , 3,61 (c, 2H) , 3,53 (t, 2H) , 2,95 (t, 2H), 1,21 (t, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 206,1 (M+H)+ Preparación de 36.12: A una solución de 36.11 (0,96 gr., 4,68 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno anhidro (30 mL) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó en forma de gotas una solución 1,0M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (9,35 mL, 9,35 mmol, 2,0 equiv.). Se entibió la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas a la misma temperatura. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se enfrió rápidamente con metanol (10 mL) y se concentró bajo presión reducida. La mezcla cruda se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y luego, salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El sólido crudo se trituró en acetato de etilo /hexano (1:1). Se recogió el filtrado por filtración. Rendimiento: 74 %. XH RMN (400MHz, CDC13) 7,89 (d, ÍH), 6,82 (dd, ÍH) , 6,68 (d, ÍH) , 3,63 (c, 2H) , 3,54 (t, 2H) , 2,91 (t, 2H) , 1,22 (t, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 192,1 (M+H)+ Preparación de 36.14: A una solución de 36.12 (0,38 gr., 1,99 mmol, 1,0 equiv. ) y piridina (0,32 mL, 3,98 mmol, 2,0 equiv.) en cloruro de metileno (10 mL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó 36.13 (0,40 mL, 2,38 mmol, 1,2 equiv.) . Se entibió la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de metileno a la mezcla que se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, y una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, 1:1) . Rendimiento: 45 %. XH RMN (400MHz, CDC13) 8,18 (d, ÍH) , 7,23 (dd, ÍH) , 7,11 (d, ÍH), 3,62 (m, 4H) , 3,04 (t, 2H) , 1,23 (t, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 324,1 (M+H)4 Preparación de 36.15: A una solución de 36.14 (0,100 gr., 0,309 mmol, 1, 0 equiv. ) en N, N-dimet ilf ormamida (5 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó un complejo de 32.1 (0,145 gr., 0,340 mmol, 1,1 equiv.), acetato de potasio (0,091 gr., 0, 928 mmol, 3, 0 equiv . ) y [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) , diclorometano (0,005 gr., 0,006 mmol, 0,02 equiv.) . La reacción se agitó a 65°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 45 %. XH RMN (400MHz, CDC13) 8,11 (d, ÍH), 7,31 (dd, 1H) , 7,19 (m, ÍH), 7,15 (s, ÍH) , 6,96 (m, 2H) , 6,86 (m, ÍH) , 5,58 (s, ÍH), 3,86 (m amplio, 2H) , 3,65 (c, 2H) , 3,59 (t, 2H), 3,34 (m, 2H) , 3,01 (t, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,26 (t, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 475,3 (M+H)4 Preparación de 36B: A una solución de 36.15 (0,150 gr . , 0,316 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno anhidro (5 mL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó una solución 1,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (1,26 mL, 1,26 mmol, 4,0 equiv.). Se entibió la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante cuatro días a la misma temperatura. Se agregó dietil éter (5 mL) y se recogió el precipitado resultante mediante filtración.
Rendimiento : 27%. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,80 (s amplio, 2H) , 7,92 (d, ÍH) , 7,29 (m, 3H) , 7,05 (d, 1H) , 6,97 (m, 2H) , 5,94 (s, ÍH), 3,54 (m, 4H) , 3,23 (m amplio, 4H) , 3,00 (t, 2H) , 2,08 (m amplio, 2H) , 1,97 (m amplio, 2H) , 1,13 (t, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 375,3 (M+H)+ Análisis elemental: C24H26N2?2. 1HC1, 1H20 Teórico: % C 67,20; % H 6,81; % N 6,53 Hallado: % C 67,52; % H 6,46; % N 6,54 EJEMPLO 37A Preparación de 37.2 y 37.3: A una solución de 37.1 (5,0 gr., 24,60 mmol, 1,0 equiv.) y 1.1a (2,56 mL, 24,60 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (100 mL) se agregó pirrolidina (5,53 mL, 66,90 mmol, 2,72 equiv.) . Se hizo reflujar la mezcla durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) para obtener una mezcla de 37.2/37.3 (1/1.7).
Rendimiento: 80% (37.2) 'H RMN (400MHz, CDC13) 7,82 (dd, ÍH) , 7,47 (m, ÍH), 7,28 (m, 5H) , 6,96 (m, 2H) , 3,50 (c, 2H) , 2,76 (c, 2H)., 2,64 (m amplio, ÍH), 2,40 (m amplio, ÍH), 2,18 (m amplio, 2H) , 2,00 ( amplio, ÍH) , 1,82 (m amplio, ÍH) , 1,70 (m amplio, ÍH) , 1,07 (d amplio, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 322,3 (M+H)+ (37.3) XH RMN (400MHz, CDC13) 7,84 (dd, ÍH), 7,48 (m, ÍH), 7,29 (m, 5H) , 6,98 (m, 2H) , 3,51 (m, 2H), 3,15 (d, ÍH) , 2,65 (m, ÍH) , 2,55 (m, ÍH) , 2,34 (m, 2H) , 2,24 (m, ÍH) , 2,15 (m, ÍH), 1,91 (m, ÍH) , 1,56 (m, ÍH) , 1,02 (d, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 322,3 (M+H)4" Preparación de 37,4: A una solución de 37.2 (2,30 gr., 7,16 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (25 mL) se agregó 10 % Pd/C (0,50 gr.). La mezcla se agitó durante 6 horas bajo 3,74 atm (55 psi) de hidrógeno. Se filtró la mezcla a través de celite, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 99 % lU RMN (400MHz, CDC13) 7,83 (dd, ÍH), 7,48 (m, ÍH), 6,97 (m, 2H) , 3,18 (dd, ÍH) , 3,02 (m, ÍH) , 2,77 (m, 2H) , 2,55 (m, ÍH) , 2,06 (m, ÍH) , 1,80 (m amplio, 3H) , 1,06 (d, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 232,3 (M+H)+ Preparación de 37.5: A una solución de 37.4 (1,65 gr., 7,13 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (50 mL) se agregó trietilamina (2,98 mL, 21,40 mmol, 3,0 equiv.) y 4.7 (1,87 gr . , 8,56 mmol, 1, 2 equiv. ) . La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (100 mL) y se extrajo la mezcla cruda con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, 70/30) . Rendimiento: 100 % XH RMN (400MHz, CDC13) 7,85 (dd, ÍH) , 7,50 (m, 1H)> 6,99 (m, 2H) , 3,80 (s amplio, ÍH) , 3,56 (m amplio, 2H) , 3,30 (s amplio, ÍH) , 2,73 (m, 2H) , 2,12 (s amplio, ÍH) , 1,82 (m amplio, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,03 (d, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 332,3 (M+H) Preparación de 37.6: A una solución de 37.5 (2,70 gr., 8,15 mmol, 1,0 equiv. ) en tetrahidrofurano (20 mL) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó en forma de gotas, una solución 1,0M de LiHMDS en tetrahidrofurano (9,78 mL, 9,78 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó durante 45 min a -78°C. Se agregó a la mezcla una solución de 1.4 (3,49 gr., 9,78 mmol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (10 mL) en forma de gotas, que se entibió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas a la misma temperatura. Luego se vertió la mezcla sobre agua de hielo. Se agregó una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y se extrajo la mezcla cruda con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 62% XH RMN (400MHz, DMSO d6) 7,31 (m, ÍH) , 7,15 (m, 1H) , 6,95 (m, ÍH), 6,85 (m, ÍH) , 6,25 (s, 0,6H), 5,83 (s, 0,4H), 3,54 (s amplio, 2H), 3,19 (m amplio, 2H) , 1,96 (m amplio, 2H) , 1,55 (m amplio, ÍH) , 1,33 (s, 9H) , 0,83 (d, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 464,2 (M+H)+ Preparación de 37.7: A una solución de 37.6 (1,17 gr., 2,52 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (20 mL) se agregó secuencialmente 1.6 (0,61 gr., 2,78 mmol, 1,1 equiv.), fosfato de potasio (0,80 gr., 3,79 mmol, 1,5 equiv.) y bromuro de potasio (0,33 gr., 2,78 mmol, 1,1 equiv.) . Se colocó la mezcla al vacío, se purgó con un flujo de nitrógeno y luego se repitió el proceso. Se agregó tetracis (trifenilfosf ina) paladio (0) (0,146 gr., 0,13 mmol, 0,05 equiv.) y se calentó la mezcla a 100°C durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 53 % tU RMN (400MHz, CDC13) 7,42 (d, 2H) , 7,37 (d, 2H) , 7,18 (m, ÍH) , 6,99 (d, ÍH) , 6,92 (d, ÍH) , 6,84 (m, ÍH), 5,70 (s, ÍH) , 3,65 (m amplio, 5H) , 3,32 (s amplio, 3H) , 2,15 (s amplio, ÍH) , 2,04 (m, ÍH) , 1,77 (s amplio, ÍH) , 1,48 (s, 9H) , 1,22 (d amplio, 6H) , 1,02 (d, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 491,5 (M+H)4" Preparación de 37 A: A una solución de 37.7 (0,65 gr., 1,33 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno anhidro (10 mL) a 0°C, bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó una solución 1,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (5,31 mL, 5,31 mmol, 4,0 equiv.). La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 5 días a la misma temperatura. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se disolvió en cloruro de metileno (5 mL) . Se agregó dietil éter (10 mL) en forma de gotas a la mezcla que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se secó al vacío. Rendimiento: 82 % H RMN (400MHz, DMSO d6) 9,46 (m amplio, 1,5H), 7,71 (d, 2H), 7,67 (d, 2H) , 7,48 (m, ÍH) , 7,21 (m, 2H) , 7,15 (m, ÍH) , 6,44 (s, ÍH) , 3,70 (s amplio, 2H) , 3,42 (m amplio, 6H) , 2,52 (m amplio, ÍH), 2,44 (m amplio, ÍH), 2,13 (m amplio, ÍH) , 1,36 (d amplio, 6H) , 1,22 (d, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 391,3 (M+H)+ Análisis elemental: C25H30N2O2, 1HC1, 0,25H2? Teórico: % C 69,59; % H 7,36; % N 6,49 Hallado: % C 69,29; % H 7,28; % N 6,40 EJEMPLO 37B Se obtuvo 37B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 37A, con las siguientes excepciones: Paso 37.2: 37.2 fue reemplazado por 37.3 (ver también el paso 37.5). XH RMN (400MHz, DMSO d6) 9,40 (m amplio, 1,5H), 7,66 (s, 4H) 7,48 (m, ÍH) , 7,27 (d, ÍH) , 7,21 (m, ÍH) , 7,15 (m, ÍH) , 6,03 (s, ÍH) , 3,69 (s amplio, 2H) , 3,43 (m amplio, 4H) , 3,24 (m amplio, 2H), 2,47 (m amplio, ÍH), 2,35 (m amplio, ÍH), 2,08 (m amplio, ÍH) , 1,37 (d amplio, 6H) , 1,20 (d, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 391,3 (M+H)4" Análisis elemental: C25H30N2°2' 1HC1, 0,25H2? Teórico: % C 69,59; % H 7,36; % N 6,49 Hallado: % C 69,69; % H 7,18; % N 6,49 EJEMPLO 7D Preparación de 7.10a: Se agregó 3.4k (0,10 mL, 1,20 mmol, 1,2 equiv.) en forma de gotas a temperatura ambiente a un matraz de base redonda, 1 cuello, de 100 ml que se secó con llama bajo N2 y contenía una solución de 3.1a (625,0 mgr., 1,00 mmol, 1 equiv.), tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (9,2 mgr., 0,010 mmol, 0,01equiv.), 7.9 (6,0 mgr., 0,020 mmol, 0,02 equiv.) y fosfato de potasio (297,3 mgr., 1,40 mmol, 1,4 equiv.) en etilén glicol dimetil éter (5 mL) . Se calentó la solución a 80°C durante 48 horas y luego se diluyó con dietil éter (90 mL) y se filtró a través de un tapón de celite. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) .
Rendimiento: 37 % JH RMN (400MHz, CDC13) 7,41 (m, 4H) , 7,16 (d, ÍH) , 6,85 (d, ÍH), 6,44 (m, ÍH) , 5,86 (s, ÍH) , 3,71 (m, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 3,21 (m, 4H) , 3,05 (m, 4H) , 1,87 (m, 4H) , 1,66 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,37 (m, 2H) , 1,11 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 546,44 (M+H)4" Preparación de 7D: Una solución 2M de ácido clorhídrico en dietil éter (1,8 mL, 3,53 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 7.10a (0,35 gr., 0,64 mmol, 1 equiv.) en diclorometano anhidro (4 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 64 horas adicionales a la misma temperatura. La solución se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de diclorometano / metanol) . Rendimiento: 20 % ?U RMN (400MHz, DMSO d6) 9,10 (m, 2H) , 7,44 (M, 4H) , 7,04 (m, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 4,30 (s amplio, 5H) , 3,44 (s amplio, 3H) , 3,22 (m, 8H) , 1,99 (m, 7H) , 1,12 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 446,40 (M+H)4" EJEMPLO 7E Preparación de 7.10b: Se agregó en forma de gotas 3.4p (167,4 mgr., 1,92 mmol, 1,2 equiv.) a temperatura ambiente a un matraz de 1 cuello, 100 ml, de base redonda que se secó con llama bajo N2 y contenía una solución de 3.1a (1,00 gr., 1,60 mmol, 1 equiv.), tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (14,7 mgr., 0,016 mmol, 0,01 equiv.), 7.9 (9,6 mgr., 0,032 mmol, 0,02 equiv.) y fosfato de potasio (475,7 mgr., 2,24 mmol, 1,4 equiv.) en etilén glicol dimetil éter (10 mL) . Se calentó la solución a 80°C durante 72 horas y luego se diluyó con dietil éter (90 mL) y se filtró a través de un tapón de 1 pulgada de celite. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 30 % Análisis espectral de masa m/z = 561,76 (M+H)4" Preparación de 7E: Una solución 2M de ácido clorhídrico en dietil éter (1,3 mL, 2,55 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 7.10b (0,26 gr., 0,46 mmol, 1 equiv.) en diclorometano anhidro (4 mL ) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 20 horas adicionales a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de diclorometano / metanol) , Rendimiento: 10 % XH RMN (400MHz, DMSO d6) 9,00 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,04 (m, 2H), 6,74 (m, ÍH), 5,98 (s, ÍH), 4,00 (s amplio, 5H) , 3,74 (s amplio, 4H) , 3,45 (s amplio, 2H) , 3,22 (m, 4H), 3,03 (m, 2H) , 2,02 (m, 4H) , 1,15 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 462,44 (M+H)+ EJEMPLO HG Preparación de 11,11: A una suspensión de 11,2 (5,0 gr., 15,00 mmol, 1,0 equiv.) y carbonato de cesio (24,4 gr., 75,00 mmol, 5,0 equiv.) en N, N-dimetilf ormamida (50 mL) bajo nitrógeno se agregó 9.7 (7,91 mL, 75,00 mmol, 5,0 equiv.). Se observó la evolución del humo blanco. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua y se extrajo el producto tres veces con dietil éter. Los orgánicos combinados se lavaron luego tres veces con una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio para remover cualquier material de partida sin reaccionar. Se concentró la capa orgánica y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 26 % XHRMN (400MHz, CDC13) d 7,44 (t, ÍH) , 6,91 (m, ÍH) , 6,80 (m, ÍH), 6,57 (t, ÍH, J=75, CF2H) , 3,87 (s amplio, 2H) , 3,21 (t amplio, 2H) , 2,72 (s, 2H) , 2,00 (d amplio, 2H) , 1,62 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) Análisis espectral de masa m/z = 384,4 (M+H)+ Preparación de 11.12: A una solución de 11.11 (1,47 gr., 3,83 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (30 mL) a -78°C bajo nitrógeno, se agregó en forma de gotas, una solución 1,0M de LiHMDS en tetrahidrofurano (4,60 mL, 4,60 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C. Se agregó en forma de gotas a la mezcla, una solución de 1.4 (1,64 gr., 4,60 mmol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (15 mL) que se entibió lentamente hasta la temperatura ambiente. Se continuó la agitación durante otras 5 horas a temperatura ambiente. Se agregó hielo a la reacción y la mezcla se agitó durantel5 min. Se agregó acetato de etilo y una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio y se separaron las capas. Se lavaron los orgánicos otra vez con una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 56 % XHRMN (400MHz, CDC13) d 7,24 (t, ÍH) , 6,82 (d, 2H) , 6,57 (t, ÍH, J=72, CF2H) , 5,59 (s, ÍH) , 3,84 (s amplio, 2H) , 3,26 (s amplio, 2H) , 2,06 (d amplio, 2H) , 1,69 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) Preparación de 11.13a (X=CH) : A una solución de 11.12 (0,50 gr., 0,97 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (15 mL) se agregó 1.6 (0,24 gr., 1,07 mmol, 1,1 equiv.), fosfato de potasio (0,31 gr., 1,46 mmol, 1,5 equiv.), bromuro de potasio (0,13 gr., 1,07 mmol, 1,1 e q u i v . ) y [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (0,040 gr., 0,049 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla se calentó a 100°C durante 24 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo y agua y se separaron las capas . Los orgánicos se lavaron con salmuera, se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 67 % XHRMN (400MHz, CDC13) d 7,33 (d, 2H) , 7,23 (m, 3H) , 6,90 (d, ÍH) , 6,67 (d, ÍH) , 6,00 (t, ÍH, J=74, CF2H) , 5,61 (s, ÍH), 3,82 (s amplio, 2H) , 3,55 (s amplio, 2H) 3,28 (s amplio, 4H), 2,01 (d amplio, 2H) , 1,69 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1,26 (s amplio, 3H) , 1,11 (s amplio, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 543,8 (M+H)+ Preparación de 11G: A una solución de 11.13a (X=CH) (0,35 gr., 0,645 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno anhidro (7 mL) a 0°C, bajo nitrógeno, se agregó una solución 2,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (1,29 mL, 2,58 mmol, 4,0 equiv.). Se entibió la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 horas a la misma temperatura. Se concentró la reacción y la espuma resultante se sometió a ultrasonido en dietil éter (10 mL) durante 5 min., se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y se recogieron los sólidos mediante filtración al vacío. Rendimiento: 87 %. X RMN (400MHz, DMSO d6) 8,97 (s amplio, 2H) , 7,35 (t, ÍH) , 7,28 (m, 4H), 7,02 (d, ÍH) , 6,81 (t, ÍH, J=74, CF2H), 6,77 (d, ÍH), 5,97 (s, ÍH) , 3,40 (m amplio, 2H) , 3,20 (m amplio, 6H) , 2,04 (m amplio, 4H) , 1,14 (s amplio, 3H), 1,04 (s amplio, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 443,3 (M+H)+ Análisis elemental: C25H28F2N2?3, 1HC1 Teórico: % C 62,69; % H 6,10; % N 5,85 Hallado: % C 62,39; % H 6,01; % N 5,77 EJEMPLO 11 H Preparación de 11.13b (X=N) : A una solución de 11.12 (0,50 gr., 0,97 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (15 mL) se agregó 1.7 (0,32 gr., 1,07 mmol, 1,1 equiv.), fosfato de potasio (0,31 gr., 1,46 mmol, 1,5 equiv.), bromuro de potasio (0,13 gr., 1,07 mmol, 1, e q u i v . ) y [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (0,040 gr., 0,049 mmol, 0,05 equiv.) . La mezcla se calentó a 100°C durante 24 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo y agua y se separaron las capas. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 77 % *HRMN (400MHz, CDC13) d 8,44 (s, ÍH) , 7,61 (dd, ÍH) , 7,54 (d, ÍH), 7,22 (t, ÍH) , 6,91 (d, ÍH) , 6,67 (d, ÍH) , 6,06 (t, ÍH, J=74, CF2H), 5,64 (s, ÍH) , 3,85 (s amplio, 2H) , 3,58 (c, 2H) 3,40 (c, 2H), 3,30 (s amplio, 2H) , 2,03 (d amplio, 2H), 1,72 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,28 (t, 3H) , 1,15 (t, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 544,8 (M+H)+ Preparación de HH: A una solución de 11.13b (X=N) (0,40 gr., 0,736 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno anhidro (7 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se agregó una solución 2,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (2,21 mL, 4,41 mmol, 6,0 equiv.) . Se entibió la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. Se concentró la reacción y la espuma resultante se sometió a ultrasonido en dietil éter (10 mL) durante 5 min., se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y se recogieron los sólidos mediante filtración al vacío. Rendimiento: 84 %. XH RMN (400MHz, DMSO d6) 8,99 (s amplio, 2H) , 8,45 (s, ÍH), 7,75 (dd, ÍH) , 7,49 (d, ÍH) , 7,37 (t, ÍH) , 7,04 (d, ÍH), 6,78 (d, 1H), 6,90 (t, ÍH, J=74, CF2H) , 6,12 (s, ÍH) , 3,45 (m, 2H) , 3,21 (m amplio, 6H) , 2,06 (m amplio, 4H) , 1,16 (t, 3H) , 1,06 (t, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 444,3 (M+H)4" Análisis elemental: C24H27F2N3?3, 1,25HC1, 1H20 Teórico: % C 56,85; % H 6,01; % N 8,29; % Cl 8,74 Hallado: % C 56,93; % H 6,01; % N 8,23; % Cl 8,84 EJEMPLO 111 Preparación de 11.14: A una solución de 32.2b (2,05 gr., 7,02 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (30 mL) bajo nitrógeno, se agregó 1.14 (2,14 gr., 8,42 mmol, 1,2 equiv.), acetato de potasio (2,07 g r . , 2 1 , 05 mmo l , 3 , 0 e q u i v . ) y [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (0, 12 gr. , 0,14 mmol, 0,02 equiv.) . La mezcla se calentó a 70°C durante 16 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo y agua y se separaron las capas. Se lavó la fase acuosa con acetato de etilo y se combinaron y concentraron los orgánicos. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo o /hexano = 3:7). Rendimiento: 87 % ^RMN (400MHz, CDC13) d 7,92 (d, 2H) , 7,79 (d, 2H) , 3,24 (c, 4H), 1,36 (s, 12H) , 1,11 (t, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 340,3 (M+H)4" Preparación de 11.15: A una solución de 11.5 (0,70 gr., 1,37 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (15 mL) se agregó 11.14 (0,513 gr., 1,51 mmol, 1,1 equiv.), fosfato de potasio (0,437 gr., 2,06 mmol, 1,5 equiv.), bromuro de potasio (0,18 gr., 1,51 mmol, 1,1 equiv.) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,079 gr., 0,069 mmol, 0,05 equiv.) . La mezcla se calentó a 100°C durante 16 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo y agua y se separaron las capas. Se lavó la capa acuosa con acetato de etilo y se combinaron, concentraron y purificaron los orgánicos mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 47 % XHRMN (400MHz, CDC13) d 7,74 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 7,16 (t, ÍH), 6,70 (m, 2H) , 5,56 (s, ÍH) , 4,65 (s, 2H) , 3,81 (s amplio, 2H) , 3,32 (s amplio, 2H) , 3,25 (c, 4H) , 3,13 (s, 3H), 2,02 (d amplio, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,15 (t, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 573,4 (M+H)+ Preparación de 111: A una solución de 11.15 (0,365 gr., 0,637 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (20 mL) bajo nitrógeno, se agregó una solución 2,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (3,20 mL, 6,37 mmol, 10,0 equiv.) . La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se agitó el sólido resultante en una mezcla de cloruro de metileno (2 mL) /dietil éter (15 mL) durante 30 min. a temperatura ambiente. Luego se recogieron los sólidos mediante filtración al vacío. Rendimiento: 79 % HRMN (400MHz, DMSO d6) d 9, 60 (s, ÍH) , 8,83 (s amplio, 2H) , 7,71 (d, 2H) , 7,43 (d, 2H) , 7,08 (t, ÍH), 6,55 (d, ÍH) , 6,45 (d, ÍH) , 5,84 (s, ÍH) , 3,17 (m amplio, 8H) , 2,00 (m amplio, 4H) , 1,05 (t, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 429,3 (M+H)4" Análisis elemental: C23H28N204S, 1HC1, 0,5H2O Teórico: % C 58,28; % H 6,38; % N 5,91 Hallado: % C 58,29; % H 6,20; % N 5,78 EJEMPLO 22 F Preparación de 22.7: A una suspensión de 22.4 (0,8 gr., 80 % puro mediante LC, como de 1,37 mmol, 1 equiv.) en etanol (15 mL) se agregó acetato de sodio (0,77 gr., 9,38 mmol, 6,8 equiv.) y yodoetano 22.6 (0,62 mL, 7,68 mmol, 5,6 equiv.) . La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 10 horas. Se agregó agua (50 mL) a la mezcla de reacción y se extrajeron los orgánicos con diclorometano (3 x 75 mL) . Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 89 % XU RMN (400MHz, CDC13) 7,75 (m, ÍH) , 7,57 (m, ÍH) , 7,45 (m, 2H) , 7,34 (m, 2H) , 7,06 (d, ÍH) , 5,67 (d, ÍH) , 4,02-3,25 (m, 8H), 3,05 (c, 2H) , 2,47-2,25 (m, 3H) , 2,00-1,69 (m, 3H) , 1,32-1,12 (m, 9H) Análisis espectral de masa m/z = 579,26 (M+H)+ Preparación de 22F: A una solución de 22.7 (0,57 gr., 0, 98 mmol, 1 equiv.) en una mezcla metanol (30 mL) y agua (10 mL) a 0°C, se agregó carbonato de potasio (0, 81 gr., 5, 88 mmol, 6 equiv.) en una sola porción. La mezcla de reacción se entibió lentamente hasta la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 10 horas a la misma temperatura. Se removió el metanol bajo presión reducida y se extrajeron los orgánicos con diclorometano (3 x 50 mL) . Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en diclorometano anhidro (10 mL) . Se agregó a esta solución una solución anhidra 2M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (2 mL, 4 mmol, 4 equiv.) en forma de gotas a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezcla de polaridad creciente de diclorometano / metanol) . Rendimiento: 63 % XH RMN (400MHz, DMSO-d6) 9,19 (m, 2H) , 7,75 (dd, ÍH) , 7,45 (m, 4H) , 7,39 (d, ÍH) , 7,23 (d, ÍH) , 6,07 (s, ÍH) , 3,53-3,40 (m, 2H) , 3,31-3,04 (m, 8H) , 2,31 (m, 2H) , 2,18 (m, ÍH) , 2,01 (m, 2H), 1,82 (m, ÍH) , 1,22-1,02 (m, 9H) Análisis espectral de masa m/z = 483,2 (M+H)4" Análisis elemental: C27H34N2O4S, 1HC1, 1,5 H20 Teórico: % C 59,38; % H 7,01; % N 5,13 Hallado: % C 59,26; % H 6,64; % N 5,15 [] D25 = - 3,85 (c = 10,25 mg/mL, MeOH) EJEMPLO 33M A una solución de 32.1 (1,0 gr., 2,34 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (40 mL) bajo nitrógeno se agregó 33.11 (0,51 gr., 2,57 mmol, 1,1 equiv.), fosfato de potasio (0,75 gr., 3,51 mmol, 1,5 equiv.), bromuro de potasio (0,31 gr., 2,57 mmol, 1,1 equiv.) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,14 gr., 0,12 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla se calentó a 100°C durante 16 horas. Se agregó una cantidad adicional de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,10 gr., 0,087 mmol, 0,04 equiv.) a la mezcla de reacción, que se calentó a 100°C durante 24 horas adicionales y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo y agua y se separaron las capas. Se concentraron y purificaron los orgánicos mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 65 % *HRMN (400MHz, CDC13) d 7,99 (d, 2H) , 7,44 (d, 2H) , 7,20 (m, ÍH), 6,96 (m, 2H) , 6,86 (m, ÍH) , 5,60 (s, ÍH) , 3,88 (s amplio, 2H) , 3,34 (s amplio, 2H) , 2,64 (s, 3H) , 2,06 (d amplio, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) Análisis espectral de masa m/z = 420,2 (M+H)4" Preparación de 33M A una solución del derivado Boc, obtenida previamente, (0,63 gr., 1,50 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (30 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se agregó una solución 2,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (3,00 mL, 6,00 mmol, 4,0 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente y se recogió el precipitado resultante mediante filtración al vacío. Se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a una suspensión del sólido resultante en acetato de etilo. Se separó y concentró la capa orgánica al vacío. Se volvió a purificar el producto crudo mediante cromatografía en columna [eluyente: mezclas de polaridad creciente de metanol / (cloruro de metileno/hidróxido de amonio = 99:1)]. Rendimiento: 61 % XHRMN (400MHz, DMSO d6) d 8,02 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,22 (m, ÍH) , 6,96 (d, 1H) , 6,89 (m, 2H) , 5,91 (s, ÍH) , 2,91 (m, 2H), 2,76 (m, 2H) , 2,62 (s, 3H) , 1,82 (m, 2H) , 1,71 (m, 2H) Análisis espectral de masa m/z = 320,1 (M+H)4" Análisis elemental: C2?H2?N02, 0,6H2O Teórico: % C 76,38; % H 6,78; % N 4,24 Hallado: % C 76,33; % H 6,73; % N 4,33 EJEMPLO 33N A una solución de 32.1 (1,0 gr., 2,34 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (40 mL) bajo nitrógeno se agregó 33. lm (0,67 gr., 2,57 mmol, 1,1 equiv.), fosfato de potasio (0,75 gr., 3,51 mmol, 1,5 equiv.), bromuro de potasio (0,31 gr., 2,57 mmol, 1,1 equiv.) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,14 gr., 0,12 mmol, 0,05 equiv.) . La mezcla se calentó a 100°C durante 16 horas. Se agregó una cantidad adicional de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,10 gr., 0,087 mmol, 0,04 equiv,) y la reacción se calentó a 100°C durante 24 horas adicionales y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo y agua y se separaron las capas. Los orgánicos se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 64 % XHRMN (400MHz, CDC13) d 7,84 (m, 4H) , 7,61 (m, ÍH) , 7,49 (m, 4H), 7,21 (m, ÍH) , 7,02 (dd, ÍH) , 6,96 (dd, ÍH) , 6,88 (m, ÍH) , 5,64 (s, ÍH), 3,88 (s amplio, 2H) , 3,35 (s amplio, 2H) , 2,08 (d amplio, 2H) , 1,70 (m, 2H) , 1,49 (s, 9H) Análisis espectral de masa m/z = 482,2 (M+H)4" Preparación de 33N A una solución del derivado Boc obtenida previamente (0,715 gr., 1,48 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (30 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se agregó una solución 2,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (2,97 mL, 5,94 mmol, 4,0 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente y se diluyó con dietil éter (5 mL) . El precipitado se sometió a ultrasonido y se recogió mediante filtración al vacío. Rendimiento: 95 % XHRMN (400MHz, DMSO d6) d 8,75 (s amplio, 2H) , 7,80 (m, 4H), 7,71 (m, ÍH) , 7,59 (m, 4H) , 7,28 (m, ÍH) , 7,05 (m, 2H) , 6,97 (m, ÍH) , 6,02 (s, ÍH) , 3,20 (m amplio, 4H) , 2,06 (m amplio, 4H) Análisis espectral de masa m/z = 382,4 (M+H)4 Análisis elemental: C26H23NO2, 1HC1, 0,5H2O Teórico: % C 73,14; % H 5,90; % N 3,28 Hallado: % C 72,95; % H 5,75; % N 3,32 EJEMPLOS 38A, 38B, 38C, 38D Preparación de 38.2: A una mezcla de 19.1 (29,8 gr., 127,7 mmol, 1 equiv.) y 38.1 (18,4 gr., 127,7 mmol, 1 equiv.) se agregó piridina (12,5 mL) seguido por 10 gotas de piperidina. La mezcla se agitó a 45°C durante 1 hora y luego se dejó asentar a temperatura ambiente durante 10 horas. Los sólidos resultantes se lavaron con metanol y luego se secaron al vacío. Rendimiento: 82 % XH RMN (400MHz, CDC13) 7,41-7,30 (m, 5H) , 5,17 (s, 2H), 3,70 (m, 4H) , 3,18 (m, 4H) , 1,75 (s, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 360,22 (M+H)4" Preparación de 38.4: A una suspensión de yoduro de cobre (I) (0,636 gr., 3,34 mmol, 0,04 equiv.) en tetrahidrofurano seco (200 mL) a -10°C se agregó 38.3 (500 mL, 0,25M en THF, 125 mmol, 1,5 equiv.) durante un período de 50 min. La mezcla se mantuvo a -10°C durante otros 15 minutos y luego se agregó el sólido 38.2 (30 gr., 83,48 mmol, 1 equiv.) en 10 porciones esperando que baje la exoterma entre cada agregado. Se mantuvo la mezcla de reacción a -10°C durante 2 horas adicionales y luego se agregó lentamente a una mezcla de 13 % hidróxido de amonio / cloruro de amonio saturado / agua (1/1/1, 200 mL) y acetato de etilo (300 mL) . La mezcla se agitó durante 15 min y luego se separaron las dos capas. Se lavó la capa orgánica con 13 % hidróxido de amonio / cloruro de amonio saturado / agua (1/1/1, 2 x 200 mL) , salmuera (3 x 200 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. Se agregó dietil éter (800 mL) a la mezcla cruda y se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 10 horas. Se recogieron los polvos finos resultantes mediante filtración, se lavaron con dietil éter (3 x 50 mL) y se secaron al vacío. Rendimiento: 100 % ^ RMN (400MHz, DMSO-d6) 7,37-7,25 (m, 5H) , 7,05- 6,92 (m, 4H), 4,99 (s, 2H) , 3,70 (m, 2H) , 2,94 (m, 2H) , 2,91-2,66 (m, 4H) , 1,45 (s, 6H) , 0,84 (m, 2H) Análisis espectral de masa m/z = 468,25 (M-H)" Preparación de 38.5: Una mezcla de 38.4 (41 gr., 83,48 mmol, 1 equiv.) en N, N-dimetilformamida / agua (1:1, 400 mL) se agitó a 120°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1? hasta obtener un pH 1-2. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos y los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavó con agua (2 x 50 mL) , y luego se secó en un horno de vacío a 70°C. Rendimiento: 95 % XH RM? (400MHz, CDC13) 7,41-7,28 (m, 5H) , 7,24 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 5,05 (s, 2H) , 3,69-3,56 (m, 2H) , 3,41-3,20 (m, 2H), 2,76 (s, 2H) , 2,17 (s, 2H) , 1,53-1,32 (m, 4H) Análisis espectral de masa m/z = 384,35 (M-H)" Preparación de 38.6: A una solución agitada de 38.5 (20 gr., 51,9 mmol, 1 equiv.) en diclorometano seco (300 mL) se agregó cloruro de oxalilo (27,2 mL, 311,4 mmol, 6 equiv.) en una porción seguido por 5 gotas de N,A/-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró bajo presión reducida. La mezcla cruda se volvió a secar al vacío durante 4 horas y luego se disolvió en diclorometano seco (600 mL) , a la que se agregó cloruro de aluminio anhidro (13,84 gr., 103,8 mmol, 2 equiv.) en una sola porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La reacción se enfrió rápidamente con agua a 0°C y la mezcla se alcalinizó con hidróxido de amonio concentrado hasta obtener un pH 8-9. Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (3 x 100 mL) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El material crudo se disolvió en diclorometano (300 mL) , al que se le agregó trietilamina (21,7 mL, 155,7 mmol, 3 equiv.) y 4.7 (13,6 gr., 62,28 mmol, 1,2 equiv.) en porciones a 0o C. La mezcla de reacción se entibió lentamente hasta y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se removió el diclorometano bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en acetato de etilo (500 mL) y se lavó con 0,5 N ácido clorhídrico acuoso (2 x 100 mL) , agua (2 x 200 mL) , salmuera (200 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezcla de polaridad creciente de hexano/ acetato de etilo) . Rendimiento: 62 % ?U RMN (400MHz, CDC13) . .7,67 (dd, ÍH) , 7,25-7,17 (M, 2H), 3,50-3,35 (m, 4H) , 2,92 (s, 2H) , 2,62 (s, 2H) , 1,50 (m, 4H) , 1,45 (s, 9H) Análisis espectral de masa m/z = 334,23 (M+H)4" Preparación de 38.7: A una solución agitada de 38.6 (19,3 gr., 57,88 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano seco (250 mL) a -78°C bajo nitrógeno, se agregó una solución de jis (trimetilsilil) amida de litio en tetrahidrofurano (1,0M, 69,46 mL, 69,46 mmol, 1,.2 equiv.) durante un período de 20 minutos. La mezcla se mantuvo a - 78°C durante 1 hora y luego se agregó N-fenilbis (trifluorometanosulfonamida) 1.4 (24,81 gr., 69,46 mmol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (100 mL) a la mezcla durante un período de 20 minutos. La mezcla se mantuvo a - 78°C durante otra hora más, luego se entibió lentamente hasta la y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se removió el tetrahidrofurano bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en dietil éter (500 mL) y se lavó con agua (2 x 150 mL) , ácido clorhídrico acuoso 0,5N (2 x 100 L) , hidróxido de sodio acuoso ÍN (3 x 100 mL) , salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezcla de polaridad creciente de hexano/ acetato de etilo) . Rendimiento: 91 % XH RMN (400MHz, CDC13) . .7,15 (dd, ÍH) , 7,07 (dd, ÍH), 6,98 (m, ÍH) , 6,05 (s, ÍH) , 3,65-3,53 (m, 2H) , 3,36-3,27 (m, 2H), 2,79 (s, 2H) , 1,69-1,60 (m, 2H) , 1,56-1,48 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) Análisis espectral de masa m/z = 466,20 (M+H)4" Preparación de 38.8: A una solución de carbonato de potasio acuoso (solución 2M, 6,7 mL, 13,4 mmol, 3 equiv.) se agregó sucesivamente dioxano (45 mL) , 1.7 (1,63 gr., 5,36 mmol, 1,2 equiv.), y 38.7 (2,08 gr . , 4,46 mmol, 1 equiv.) . Se purgó el matraz de reacción con nitrógeno y se agregó a la mezcla un complejo de cloruro de 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno paladio (II) con diclorometano (163 mgr., 0,22 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua (200 mL) y acetato de etilo (300 mL) y se separaron las dos fases. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (100 mL) y se lavaron los orgánicos combinados con salmuera (2 x 100 mL) y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 94 % XH RMN (400MHz, CDC13) . .8,54 (dd, ÍH) , 7,73 (m, ÍH), 7,64 (dd, ÍH) , 7,17 (dd, ÍH) , 6,90 (m, ÍH) , 6,65 (dd, ÍH), 6,10 (s, ÍH), 3,60 (c, 4H) , 3,51-3,35 (m, 4H) , 2,80 (s, 2H) , 1,68-1,49 (m, 4H) , 1,47 (s, 9H) , 1,33-1,18 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 494,46 (M+H)+ Preparación de 38A: A una solución de 38.8 (4,5 gr., 9 mmol, 1 equiv.) en diclorometano / metanol (5:1, 60 mL) se agregó lentamente una solución de cloruro de hidrógeno 2 M en dietil éter (2,0M, 22,5 mL, 45 mmol, 5 equiv.) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas. Los solventes orgánicos se removieron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezcla de polaridad creciente de diclorometano / metanol) . Rendimiento: 81 % XH RMN (400MHz, DMSO-de) . .9,15-8,92 (m, 2H) , 8,64 (d, ÍH), 7,91 (dd, ÍH) , 7,60 (dd, ÍH) , 7,38 (dd, ÍH) , 7,11 (m, ÍH), 6,68 (dd, ÍH) , 6,44 (s, ÍH) , 3,47 (c, 2H) , 3,32 (c, 2H), 3,27-3,08 (m, 4H) , 2,83 (s, 2H) , 1,79-1,62 (m, 4H) , 1,17 (t, 3H), 1,12 (t, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 394,3 (M+H)4" Análisis elemental: C24H28FN3O, 1,4HC1, 0,8H2O Teórico: % C 62,81; % H 6,81; % Cl 10,81; % N 9,16 Hallado: % C 62,61; % H 6,67; % Cl 10,96; % N 9,04 Preparación de 38B: A una solución agitada de 38A (150 mgr., 0,35 mmol, 1 equiv.) en metanol (10 mL) se agregó paladio [30 mgr., 10 % en peso (base en seco) sobre carbono activado, 20 % en peso equiv.] . La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas. Se filtró el paladio sobre carbono activado sobre una almohadilla de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezcla de polaridad creciente de diclorometano / metanol) . Rendimiento: 46 % XH RMN (400MHz, DMSO-de) . .8,88-8,78 (m, 2H) , 8,51 (d, ÍH), 7,67 (dd, ÍH) , 7,51 (d, ÍH) , 7,73 (m, ÍH) , 7,01 (m, ÍH), 6,40 (dd, ÍH) , 4,22 (m, ÍH) , 3,44 (c, 2H) , 3,28 (c, 2H) , 3,18-3,02 (m, 4H) , 2,85 (d, ÍH) , 2,75 (d, ÍH) , 2,16 (m, ÍH) , 1,75-1,46 (m, 5H) , 1,15 (t, 3H) , 1,09 (t, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 396,4 (M+H)4" Preparación de 38.9: A una solución de 38.7 (11,88 gr., 25,5 mmol, 1 equiv.) en N,N-dimetilf ormamida (125 mL) a 0°C se agregó sucesivamente acetato de potasio (7,51 gr . , 76,5 mmol, 3 equiv.), bis (pinacolato) diboro 1.14 (7,77 gr., 30,6 mmol, 1,2 equiv . ) , un comple j o de cloruro de 1,1'-bis (dif enilf osf ino) ferroceno paladio (II) con diclorometano (560 mgr., 0,76 mmol, 0,03 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó dietil éter (300 mL) y agua (300 mL) y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos a temperatura ambiente. Se separaron las dos fases y se lavó la fase orgánica con agua (2 x 150 mL) , salmuera (200 mL ) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 60 % XH RMN (400MHz, CDC13) 7,54 (dd, ÍH), 7,01 (dd, ÍH), 6,84-6,77 (m, 2H), 3,51-3,37 (m, 4H), 2,65 (s, 2H), 1,61-1,38 (m, 13H) , 1,34 (s, 12H) Análisis espectral de masa m/z = 444,38 (M+H)+ Preparación de 38.10: A una solución acuosa de carbonato de potasio (solución 2M, 16,2 mL, 48,6 mmol, 3 equiv.) se agregó sucesivamente dioxano (110 mL) , 35.8 (3,926 gr., 10,8 mmol, 1 equiv.), y 38.9 (5,6 gr., 12,6 mmol, 1,17 equiv.). Se purgó el matraz de reacción con nitrógeno y se agregó a la mezcla un complejo de cloruro de 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno paladio (II) con diclorometano (403 mgr., 0,95 mmol, 0,05 equiv.) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó a 55°C durante 10 horas. Se agregó agua (200 mL) y acetato de etilo (300 mL) y la mezcla se agitó durante otros 10 minutos a temperatura ambiente. Se separaron las dos fases y se lavó la fase orgánica con salmuera (200 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 81 % XH RMN (400MHz, CDC13) 7,22-7,16 (m, 2H) , 7,13-7,07 (m, 2H), 6,82 (m, ÍH) , 6,48 (dd, 1H) , 6,01 (s, ÍH) , 5,04 (s, 2H) , 3,66-3,50 (m, 4H) , 3,43-3,30 (m, 4H) , 3,28 (s, 3H) , 2,79 (s, 2H), 1,70-1,49 (m, 4H) , 1,46 (s, 9H) , 1,32-1,13 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 553,51 (M+H)+ Preparación de 38C: A una solución agitada de 38.10 (1 gr., 1,8 mmol, 1 equiv.) en metanol (50 mL) se agregó lentamente una solución anhidra 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano (4,5 mL, 18 mmol, 10 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Los solventes orgánicos se removieron bajo presión reducida y el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezcla de polaridad creciente de diclorometano / metanol) . Rendimiento: 80 % XU RMN (400MHz, DMSO-d6) 9,68 (s, ÍH), 8,85-8,66 (m, 2H), 7,29 (m, ÍH) , 7,19 (d, ÍH) , 7,01 (m, ÍH) , 6,87 (d, ÍH), 6,83 (dd, ÍH) , 6,39 (dd, ÍH), 6,12 (s, ÍH) , 3,51-3,07 (m, 8H), 2,82 (s, 2H) , 1,79-1,57 (m, 4H) , 1,20-1,04 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 409,7 (M+H)4" Análisis elemental: C25H29FN2O2, 1HC1, 1,2H20 Teórico: % C 64,35; % H 7,00; % N 6,00 Hallado: % C 64,34; % H 6,92; % N 6,04 Preparación de 38.11: A una solución agitada de 38.10 (1,8 gr., 3,25 mmol, 1 equiv.) en metanol (32 mL) se agregó paladio [360 mgr., 10 % en peso (base en seco) sobre carbono activado, 20 % en peso equiv.] . La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno usando un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas. Se filtró el palad sobre carbono activado sobre una almohadilla de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida y se secó al vacío. Rendimiento: 91 % !H RMN (400MHz, CDC13) 7,14 (d, ÍH) , 7,04 (m, 2H) , 6,96 (dd, ÍH) , 6,80 (m, ÍH) , 6,51 (m, ÍH) , 5,13 (S, 2H) , 4,46 (m, ÍH) , 3,60-3,25 (m, HH) , 2,78 (d, ÍH) , 2,65 (d, ÍH) , 2,04 (m, ÍH) , 1,68-1,38 (m, 14H) , 1,30-1,10 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 555,53 (M+H)4" Preparación de 38D: A una solución de 38.11 (0,30 gr., 0,54 mmol, 1 equiv.) en metanol (20 mL) se agregó lentamente una solución anhidra 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano (1,35 mL, 5,4 mmol, 10 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se removieron los solventes orgánicos bajo presión reducida y el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezcla de polaridad creciente de diclorometano / metanol). Rendimiento: 79 % :H RMN (400MHz, DMS0-d6) 9,84 (s, ÍH) , 8,92-8,73 (m, 2H) , 7,17 (m, ÍH) , 7,03-6,91 (m, 2H) , 6,86 (d, ÍH) , 6,73 (dd, ÍH), 6,41 (dd, ÍH) , 4,37 (m, ÍH) , 3,58-2,97 (m, 8H) , 2,86 (d, ÍH), 2,68 (d, ÍH) , 1,99 (m, ÍH) , 1,80-1,49 (m, 5H) , 1,17-1,02 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 411,76 (M+H)+ EJEMPLO 39A Preparación de 39.1: A una suspensión de yoduro de cobre (I) (550 mgr., 2,88 mmol, 0,036 equiv.) en tetrahidrofurano anhidro (600 mL) se agregó en forma de gotas, una solución 2,0M de cloruro de bencilmagnesio (28.3a) (100 mL, 200 mmol, 2,5 equiv.) en tetrahidrofurano bajo una atmósfera de nitrógeno a -10°C . Después de agitar la mezcla de reacción a -10°C durante 30 minutos, se agregó el sólido 38.2 (28,72 gr., 80 mmol, 1,0 equiv.) en 10 porciones durante un período de 1 hora. Después de completar el agregado, la mezcla de reacción se agitó -10°C y -0°C durante 3 horas y luego se enfrió rápidamente con una mezcla de hidróxido de amonio concentrado / cloruro de amonio acuoso saturado / agua (1:2:3, 400 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla de hidróxido de amonio concentrado / cloruro de amonio acuoso saturado / agua (1:2:3) y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Se agregó al residuo dietil éter y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con dietil éter y se secó al vacío. Rendimiento: 100 % ?U R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O d 6) m.. ~ s, 2H), 3,70 (m, 2H), 2, 98, 2,80 (s+m, 4H) , 1,49 (s, 6H) , 0,83 ( , 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 450,36 (M-Na)4" Preparación de 39.2: Compuesto 39.1 (39 gr., 82,5 mmol) se disolvió en una mezcla de N, N dimetilformamida (200 mL) y agua (200 mL) y se calentó a ~135°C durante 2 días, luego se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó hidróxido de sodio acuoso ÍN (125 mL) y agua (500 L) , la mezcla resultante se lavó con dietil éter, se acidificó con una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico y se extrajo con dietil éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Rendimiento: 92,9 %. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 12,25 (s amplio, ÍH) , 7,36-7,20 (m, 10H) , 5,08 (s, 2H) , 3,60 (m, 2H) , 3,33 (m, 2H) , 2,79 (s, 2H), 2,19 (s, 2H) , 1,50-1,40 (m, 4H) .
Preparación de 28.6a: A una solución de 39.2 (1,1 gr., 3 mmol, 1 equiv.) en cloruro de metileno anhidro (20 mL) se agregó cloruro de oxalilo (1,6 mL, 18,3 mmol, 6,1 equiv.) en una sola porción seguido por 2 gotas de N, N dimetilformamida anhidra. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró al vacío. El cloruro de acilo resultante se disolvió en cloruro de metileno anhidro (60 mL) y se agregó cloruro de aluminio (804 mgr., 6 mmol, 2 equiv.) en una sola porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se enfrió rápidamente con agua (40 mL) seguido por el agregado de hidróxido de amonio concentrado para alcalinizar la capa acuosa. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Luego se disolvió el residuo en cloruro de metileno (30 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó a esta solución trietilamina (1,3 mL, 9,34 mmol, 3,1 equiv.) seguido por cloroformato de bencilo (0,9 mL, 6,0 mmol, 2 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano -acetato de etilo - cloruro de metileno, 4:1:1), para obtener la espiro cetona 28.6a.
Rendimiento: 95,5 %. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8,0 (d, ÍH) , 7,50 (t, ÍH) , 7,33-7,23 (m, 7H) , 5,11 (s, 2H) , 2,98 (s, 2H) , 2,62 (s, 2H) , 1,50 (m, 4H) .
Preparación de 28.7a: Una solución 1,0M de bis (trimetilsilil ) amida de litio en tetrahidrofurano (3,6 mL, 3,6 mmol, 1,2 equiv.) se agregó a -78°C a una solución del compuesto 28.6a (1,047 gr., 3,0 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (30mL) . Después de 45 minutos , se agregó una solución de N-feniltrifluorometanosulfonimida (1.4) (1,3 gr., 3,6 mmol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (8 mL) en forma de gotas a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción luego se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante dos horas y media, se enfrió rápidamente mediante el agregado de agua (40 mL) , y se extrajo con una mezcla de hexano y dietil éter (1:1) . Se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente dio como resultado 28.7a que utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 100 % ?U RMN (400MHz, CDC13) . .7,35-7,18 (m, 9H) , 5,98 (s, ÍH), 5,11 (s, 2H), 3,70 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 2,83 (s, 2H) , 1,66-1,56 (m, 4H) .
Preparación de 28.12: A la solución de triflato de enol 28.7a (2,91 gr., 6,04 mmol) en dimetoxietano (60 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2 N de carbonato de sodio (10,4 L, 20,8 mmol, 3,4 equiv.), cloruro de litio (860 mgr., 20,3 mmol, 3,4 equiv. ) , dietilamida de ácido 5 - (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2]dioxaborolan-2-il) -piridina-2-carboxílico (1.7) (2,13 g r . , 7 , 0 m m o l , 1 , 1 6 e q u i v . ) y tetracis (trif enilf osf ina) paladio (0) (212 mgr., 0yl83 mmol, 0y03 equiv.) . La mezcla de reacción se hizo reflujar durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (60 mL) y se extrajo con dietil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, 1:1) . Rendimiento: 99 % XH RMN (400MHz, CDC13) 8,53 (d, ÍH) , 7,76 (dd, ÍH) , 7,60 (d, ÍH) , 7,35-7,12 (m, 8H) , 6,92 (d, ÍH) , 6,05 (s, ÍH) , 5,12 (s, ÍH), 3,70 (m, 2H) , 3,60 (m, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 2,82 (s, 2H), 1,65-1,55 (m, 4H) , 1,30 (t, 3H) , 1,20 (t, 3H) .
Preparación de 39A: Se disolvió el compuesto 28.12 (1,0 gr., 2,7 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) y metanol (80 mL ) , y se hidrogenó la mezcla en presencia de 10 % Pd/C (300 mg) usando un balón de hidrógeno. Después de 2 días a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: cloruro de metileno / metanol / hidróxido de amoníaco concentrado, 10:1:1). Rendimiento: 80 % XH RMN (400MHz, CDC13) . .8,42 (d, ÍH), 7,52 (m, 2H) , 7,12 (m, 2H) , 7,05 (m, ÍH) , 6,70 (d, ÍH) , 4,10 (m, ÍH) , 3,56 (c, 2H), 3,42 (c, 2H) , 3,10-2,50 (m, 6H) , 2,10 (m, ÍH) , 1,60 (m, 5H), 1,28 (t, 3H) , 1,20 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 378,3 (M+H)+ EJEMPLOS 39B, 39C Preparación de 39.3: A la solución del compuesto 39A (650 mgr., 1,72 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se agregó trietilamina (0,34 mL, 2,4 mmol, 1,4 equiv.) seguido por dicarbonato de di-t-butilo (4.7) (450 mgr., 2,06 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano / acetato de etilo, 1:1). Rendimiento: 91,2 % XH RMN (400MHz, CDC13) 8,41 (d, ÍH) , 7,52 (m, 2H) , 7,12 (m, 2H), 7,05 (m, ÍH) , 6,70 (d, ÍH) , 4,10 (m, ÍH) , 3,58-3,33 (m, 8H), 2,90 (d, ÍH) , 2,72 (d, ÍH) , 2,09 (m, ÍH) , 1,65-1,52 (m, 5H), 1,47 (s, 9H) , 1,29 (t, 3H) , 1,20 (t, 3H) .
Preparación de 39.4 & 39.5: La separación quiral de 39.3 (680 mg) dio los dos enantiómeros 39.4 y 39.5. Columna: Chiralpak ADH, 21 x 250nm, 35°C; SFC Eluyente: 35 % MeOH / 65 % CO2; 50mL/min, 200 bar Longitud de onda UV: 260 nm Polímetro: 670 nm Muestra: 80 mg/mL en MeOH, 2mL inyectada El pico positivo del polímetro eluye primero a 6.5 minutos y el pico negativo eluye segundo a alrededor de 9 minutos en 35 % MeOH/ CO2 39.4: (-) enantiómero; ee >96 % (268 mg) 39.5: (+) enantiómero; ee >99 % (295 mg) Preparación de 39B: A la solución de enantiómero puro 39.4 (268 mgr., 0,56 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agregó ácido clorhídrico 2,0 M en dietil éter (10 mL, 20 mmol, 35,7 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se evaporó el solvente al vacío. El sólido resultante se trituró en dietil éter, se filtró y lavó con dietil éter. Rendimiento: 86,2 %. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,90 (s amplio, 2H) , 8,50 (s, ÍH), 7,65 (d, ÍH) , 7,50 (d, ÍH) , 7,14 (m, 2H) , 7,05 (m, ÍH) , 6,62 (d, ÍH) , 4,20 (m, ÍH) , 3,42 (c, 2H) , 3,28 (c, 2H) , 3,09 (m, 4H) , 2,85 (d, ÍH) , 2,78 (d, ÍH) , 2,15 (m, ÍH) , 1,70-1,50 (m, 5H), 1,12 (t, 3H) , 1,08 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 378,83 (M+H)4" Análisis elemental: C24H31N3O, 8/7 HCl, 6/7 H2O Teórico: % C 66,32; % H 7,85; % N 9, 67 Hallado: % C 66,33; % H 7,72; % N 9,53 [a] 25D -69,1° (c = 0,5, MeOH) Preparación de 39C: A la solución del enantiómero 39.5 (295 mgr., 0,62 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agregó una solución 2,0 M de ácido clorhídrico en dietil éter (10 mL, 20 mmol, 32 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se evaporó el solvente al vacío. Se trituró el sólido resultante en dietil éter, se filtró y lavó con dietil éter. Rendimiento: 88,2 % ?U RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,90 (s amplio, 2H), 8,50 (s, ÍH), 7,65 (d, ÍH) , 7,50 (d, ÍH) , 7,14 (m, 2H) , 7,05 (m, ÍH), 6,62 (d, ÍH) , 4,20 (m, ÍH) , 3,42 (c, 2H) , 3,28 (c, 2H), 3,09 (m, 4H) , 2,85 (d, ÍH) , 2,78 (d, ÍH) , 2,15 (m, ÍH) , 1,70-1,50 (m, 5H), 1,12 (t, 3H) , 1,08 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 378.83 (M+H)4" Análisis elemental: C24H31N3O, 6/5 HCl, 6/5 H20 Teórico: % C 65,09; % H 7,87; % N 9,49 Hallado: % C 65,03; % H 7,68; % N 9,34 [a] 25D +70,2° (c = 0,7, MeOH) EJEMPLOS 39D, 39E Preparación de 39.7: A la solución de triflato de enol 28.7a (2,91 gr., 6,04 mmol) en dimetoxietano (60 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2 N de carbonato de sodio (10,4 mL, 20,8 mmol, 3,4 equiv.), cloruro de litio (860 mgr., 20,3 mmol, 3,4 equiv. ) , 39.6 (2, 792 gr. , 7, 69 mmol, 1, 7 equiv. ) y tetracis (trifenilfosf ina) paladio (0) (212 mgr., 0,183 mmol, 0,03 equiv.) . La mezcla de reacción se hizo reflujar durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (60 mL) y se extrajo con dietil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano / acetona, 2:1) . Rendimiento: 98,4 % XU RMN (400MHz, CDC13) 7,38-7,05 (m, 11H) , 6,72 (d, ÍH) , 5,95 (s, ÍH), 5,12 (s, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 3,69 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,45 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H) , 3,25 (s, 3H) , 2,80 (s, 2H) , 1,66 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,26 (s amplio, 3H) , 1,18 (s amplio, 3H) .
Preparación de 39D: Se agregó yodotrimetilsilano (1,02 L, 7,5 mmol, 2,84 equiv.) a la solución del compuesto 39.7 (1,5 gr., 2,64 mmol) en cloruro de metileno anhidro (30 mL) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se enfrió rápidamente con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (40 mL) y se lavó con dietil éter. Se alcalinizó la fase acuosa hasta un pH = 9-10 mediante el agregado de una solución acuosa 3 N de hidróxido de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno. Se combinaron los extractos orgánicos, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno (10 mL) y metanol (20 mL) . Se agregó a esta solución una solución anhidra 2,0 M de ácido clorhídrico en dietil éter (30 mL, 60 mmol, 22,7 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: cloruro de metileno / metanol, 5:1). Rendimiento: 100 % XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,60 (s, ÍH), 8,82 (s amplio, 2H), 7,24-7,10 (m, 4H) , 6,86 (s, ÍH) , 6,80 (d, ÍH) , 6,70 (d, ÍH), 6,00 (s, ÍH) , 3,40 (m, 2H) , 3,23 (m, 2H) , 3,12 (m, 4H), 2,82 (s, 2H) , 1,66 (m, 4H) , 1,10 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 391,4 (M+H)+ Análisis elemental: C25H30N2O2, 1 HCl, 4/5 H20 Teórico: % C 68,03; % H 7,44; % N 6,35 Hallado: % C 67,94; % H 7,27; % N 6,34 Preparación de 39E: Se disolvió el compuesto 39.7 (1,7 gr., 2,99 mmol) en un solvente mixto de cloruro de metileno (15 mL) y metanol (120 mL) , y se hidrogenó la mezcla en presencia de 10 % Pd/C (510 mg) usando un balón de hidrógeno. Después de 2 días de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno (10 mL) y metanol (20 mL) . Se agregó a esta solución una solución anhidra 2,0 M de ácido clorhídrico en dietil éter (30 mL, 60 mmol, 22,7 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se disolvió el residuo en cloruro de metileno. La solución orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: cloruro de metileno / metanol, 5:1). Rendimiento: 90,4 % XH RMN (400MHz, CDC13) . .7,10 (m, 2H), 7,03 (m, ÍH), 6,94 (d, ÍH) , 6,82 (d, ÍH) , 6,76 (d, ÍH) , 6,70 (d, ÍH) , 4,70 (m, ÍH), 3,50 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H) , 2,98 (m, 5H) , 2,62 (d, ÍH), 2,11 (m, ÍH) , 1,78 (m, ÍH) , 1,55 (m, 2H) , 1,40 (m, 2H) , 1,21 (s amplio, 3H) , 1,12 (s amplio, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 393,4 (M+H)+ EJEMPLOS 39F, 39G Preparación de 39.8: A la solución del compuesto 39E (800 mgr., 2,04 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) se agregó trietilamina (0,42 mL, 3,0 mmol, 1,47 equiv.) seguido por dicarbonato de di-t-butilo (4.7) (446 mgr., 2,04 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo, 1:2) . Rendimiento: 81 % XH RMN (400MHz, CDC13) 7,98 (s amplio, ÍH) , 7,09 (m, 2H), 7,00 (m, 2H) , 6,90 (d, ÍH) , 6,80 (d, ÍH) , 6,72 (d, ÍH) , 4,43 (m, ÍH) , 3,56 (m, 2H) , 3,40 (m, 4H) , 3,30 (m, 2H) , 2,75 (d, ÍH), 2,66 (d, ÍH) , 2,00 (m, ÍH) , 1,51-1,37 (m, 5H) , 1,43 (s, 9H), 1,22 (m, 3H) , 1,11 (m, 3H) .
Preparación de 39.9 y 39.10: La separación quiral de 39.8 (800mg) dio los dos enantiómeros 39.9 y 39.10. Columna: Chiralpak ADH, 21 x 250nm, 35°C; SFC Eluyente: 35 % MeOH / 65 % CO2; 50mL/min, 200 bar Longitud de onda UV: 260 nm Polímetro: 670 nm Muestra: 40 mg/mL in MeOH, l,5mL inyectada El pico negativo del polímetro eluye primero a 7,2 minutos y el pico positivo eluye segundo a alrededor de 10,8 minutos en 35 % MeOH/ CO2 39.9: (-) enantiómero; ee >99 % (363 mg) 39.10: (+) enantiómero; ee >99 % (304 mg) Preparación de 39F: A la solución del enantiómero puro 39.9 (305 mgr., 0,62 mmol) en cloruro de metileno (5 mL ) se agregó una solución anhidra 2,0 M de ácido clorhídrico en dietil éter (10 mL, 20 mmol, 32,3 equiv.) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se evaporó el solvente al vacío. Se trituró el sólido resultante en dietil éter, se filtró y lavó con dietil éter. Rendimiento: 90,5 %. LH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,80 (s, ÍH) , 8,80 (s amplio, 2H) , 7,10-6,93 (m, 4H) , 6,83 (s, ÍH) , 6,70 (m, 2H) , 4,40 (m, ÍH), 3,35-3,03 (m, 8H) , 2,86 (d, ÍH) , 2,72 (d, ÍH) , 2,00 (m, ÍH), 1,60 (m, 5H) , 1,10 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 393,8 (M+H)+ Análisis elemental: C25H32N202, 1 HCl, 3/5 H20 Teórico: % C 68,27; % H 7,84; % N 6, 37 Hallado: % C 68,17; % H 7,72; % N 6,41 [a] 25D -59,6° (c = 0,55, MeOH) Preparación de 39G: A la solución del enantiómero puro 39.10 (280 mgr., 0,57 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agregó una solución anhidra 2,0 M de ácido clorhídrico en dietil éter (10 mL, 20 mmol, 35 equiv.) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se evaporó el solvente al vacío. Se trituró el sólido resultante en dietil éter, se filtró y lavó con dietil éter. Rendimiento: 90,3 % XH RMN (400 MHz, DMSO-d5) d 9,80 (s, ÍH), 8,80 (s amplio, 2H), 7,10-6,93 (m, 4H) , 6,83 (s, ÍH) , 6,70 (m, 2H) , 4,40 (m, ÍH), 3,35-3,03 (m, 8H) , 2,86 (d, ÍH) , 2,72 (d, ÍH) , 2,00 (m, ÍH) , 1,60 (m, 5H) , 1,10 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 393,8 (M+H)4" Análisis elemental: C2 H31N3O, 1 HCl, 3/5 H2O Teórico: % C 68,27; % H 7,84; % N 6,37 Hallado: % C 68,02; % H 7,63; % N 6,33 [a] 25D +52,6° (c = 0,85, MeOH) EJEMPLO 0A Preparación de 40.1: A una suspensión de yoduro de cobre (I) (553 mgr., 2,90 mmol, 0,036 equiv.) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) , se agregó en forma de gotas, una solución 0,25 M de 4-cloruro de metoxibencilmagnesio (28.3b) (640 mL, 160 mmol, 2,0 equiv.) en tetrahidrofurano bajo una atmósfera de nitrógeno a -10°C. Después se agitó la mezcla de reacción a -10°C durante minutos, se agregó el sólido 38.2 (28,8 gr., 80 mmol, 1,0 equiv.) a la mezcla en diez porciones durante un período de 1 hora. Después del agregado, la mezcla de reacción se agitó entre -10°C y -0°C durante 3 horas, y luego se enfrió rápidamente con una mezcla de hidróxido de amonio concentrado / cloruro de amonio acuoso saturado / agua (1:2:3, 400 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de amonio concentrado / cloruro de amonio saturado acuoso / agua (1:2:3) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Se agregó al residuo dietil éter y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con dietil éter y se secó al vacío. Rendimiento: 100 % XH R M N ( 4 0 0 M H z , DJ S O d 6) . ~ . . m ~ ~ ~ . . s, 2H) , (s+m, 5H) , 2,93 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 2,70 (s, 2H) , 1,49 (s, 6H) , 0,82 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 480,40 (M-Na)+ Preparación de 28.11: Se disolvió el compuesto 40.1 (40,2 gr., 79,92 mmol) en una mezcla de N, N dimetilformamida (200 mL) y agua (200 mL) y la mezcla se calentó a ~135°C durante 2 días, luego se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio (125 mL) y agua (500 mL) . La mezcla resultante se lavó con dietil éter, se acidificó con una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico y se extrajo con dietil éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Rendimiento: 100 %. ?U RMN (400MHz, DMSO d6) . .12,22 (s amplio, ÍH) , 7,33 (m, 5H), 7,10 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 5,06 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H), 3,60 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H) , 2,69 (s, 2H) , 2,17 (s, 2H) , 1,45-1,35 (m, 4H) .
Preparación de 28.6b: A una solución de 28.11 (1,98 gr., 5 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 mL) se agregó una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (20 mL, 40 mmol, 8 equiv.) seguido por dos gotas de N, N-dimetilformamida anhidra. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró al vacío. El cloruro de acilo resultante se disolvió en cloruro de metileno anhidro (100 mL) y se agregó cloruro de aluminio (1,35 gr., 10 mmol, 2 equiv.) en una sola porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se enfrió rápidamente con agua (60 mL) y se continuó con el agregado de hidróxido de amonio concentrado para alcalinizar la capa acuosa. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo luego se disolvió en cloruro de metileno (60 mL) y se enfrió a 0°C . Se agregó a esta solución, trietilamina (3,0 mL, 21,6 mmol, 4,3 equiv.) seguido por cloroformato de bencilo (2,0 mL, 13,3 mmol, 2,7 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano / cloruro de metileno / acetato de etilo, 4:1:1) . Rendimiento: 89,7 % XH RMN (400MHz, CDC13) . .7,48 (d, ÍH) , 7,35 (m, 5H), 7,16 (d, ÍH), 7,10 (dd, ÍH) , 5,11 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3,50 (m, 4H), 2,90 (s, 2H) , 2,60 (s, 2H) , 1,50 (m, 4H) .
Preparación de 28.7b: Una solución 1,0M de bis (trimetilsilil ) amida de litio en tetrahidrofurano (100 mL, 100 mmol, 1,22 equiv.) se agregó a -78°C, a una solución del compuesto 28.6b (31 gr., 81,8 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (600mL). Después de 45 minutos, se agregó, en forma de gotas, una solución de N-feniltrifluorometanosulfonimida (1.4) (38 gr., 106,4 mmol, 1,3 equiv.) en tetrahidrofurano (120 mL) . La mezcla de reacción luego se entibió a temperatura ambiente, se agitó durante cuatro horas y media a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente mediante el agregado de agua (500 mL) , y se extrajo con una mezcla de hexano y dietil éter (1:1) . Se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano / acetato de etilo, 1:4). Rendimiento: 98 %. XH RMN (400MHz, CDC13) . .7,33 (m, 5H) , 7,09 (d, ÍH) , 6,90 (d, ÍH), 6,80 (dd, ÍH) , 5,98 (s, ÍH) , 5,12 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H), 3,68(m, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 2,76 (s, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) .
Preparación de 40.2: A la solución de triflato de enol 28.7b (4,0 gr., 7,83 mmol) en dimetoxietano (80 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2 N de carbonato de sodio (13,6 mL, 27,2 mmol, 3,47 equiv.), cloruro de litio (1,12 gr., 26,4 mmol, 3,37 equiv.), 1.7 (2,74 gr., 9,0 mmol, 1,15 equiv.) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0 ) (276 mgr., 0,238 mmol, 0,03 equiv.). La mezcla de reacción se hizo reflüjar durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (120 mL) y se extrajo con dietil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano / acetato de etilo, 2:3). Rendimiento: 100 % XH RMN (400MHz, CDC13) 8,57 (d, ÍH) , 7,73 (dd, ÍH), 7,60 (d, ÍH), 7,32 (m, 5H) , 7,11 (d, ÍH) , 6,76 (dd, ÍH) , 6,50 (d, ÍH), 6,05 (s, ÍH) , 5,12 (s, ÍH) , 3,70 (m, 2H) , 3,68-3,43 (m, 8H), 2,78 (s, 2H) , 1,66 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,30 (t, 3H) , 1,22 (t, 3H) .
Preparación de 40A: Se agregó yodotrimetilsilano (0,86 mL, 6 mmol, 3 equiv.) a una solución del compuesto 40.2 (1,08 gr., 2 mmol) en cloruro de metileno anhidro (15 mL) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se enfrió rápidamente con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (40 mL) . Se lavó la fase acuosa con dietil éter. La fase acuosa se alcalinizó hasta pH = 9-10 mediante el agregado de una solución acuosa 3 N de hidróxido de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno (10 mL) y se diluyó con dietil éter (40 mL) . Se agregó a esta solución, una solución anhidra 2,0 M de ácido clorhídrico en dietil éter (20 mL, 40 mmol, 20 equiv.) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se lavó con éter, se secó al vacío. Rendimiento: 87 % ?U RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,08 (s amplio, ÍH), 8,96 (s amplio, ÍH) , 8,66 (d, ÍH) , 7,91 (dd, ÍH) , 7,60 (d, ÍH) , 7,27 (d, ÍH), 6,84 (dd, ÍH) , 6,40 (d, ÍH) , 6,35 (s, ÍH) , 3,65 (s, 3H), 3,47 (c, 2H) , 3,30-3,10 (m, 6H) , 2,78 (s, 2H) , 1,70 (m, 4H) , 1,12 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 406,3 (M+H)4" Análisis elemental : C25H31N3?2 , 3/2 HCl , 3/4 H20 Teórico: % C 63, 38; % H 7, 23; % N 8, 87; % Cl 11, 23 Hallado: % C 63, 25; % H 7, 24; % N 8, 70; % Cl 11, 24 EJEMPLO 40B Preparación de 40B: Se disolvió el compuesto 40.2 (1,3 gr., 2,41 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) y metanol (80 mL) , y se hidrogenó en presencia de 10 % Pd/C (400 mg) usando un balón de hidrógeno. Después de 3 días a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: cloruro de metileno / metanol / hidróxido de amonio concentrado, 10:1:1). Rendimiento: 92,7 % H RMN (400MHz, CDC13) . .8,46 (d, ÍH), 7,53 (m, 2H) , 7,12 (m, 2H), 7,05 (d, ÍH) , 6,72 (dd, ÍH) , 6,23 (d, ÍH) , 4,10 (m, ÍH), 3,63 (s, 3H) , 3,58 (c, 2H) , 3,44 (C, 2H) , 2,90 (m, 5H), 2,60 (d, ÍH) , 2,08 (m, ÍH) , 1,52 (m, 5H) , 1,28 (t, 3H) , 1,20 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 408,5 (M+H)+ EJEMPLO 40C Preparación de 40.3: A una solución de triflato de enol 28.7b (2.05 gr. , 4 mmol) en dimetoxietano (40 mL ) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2 N de carbonato de sodio (7,0 mL, 14 mmol, 3,5 equiv.), cloruro de litio (580 mgr., 13,7 mmol, 3,43 equiv.), 39.6 (1,96 gr., 5,4 mmol, 1,35 equiv. ) y tetracis (trif enilf osf ina) paladio ( 0 ) (142 mgr., 0,123 mmol, 0,03 equiv.) . La mezcla de reacción se hizo reflujar durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con dietil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano / acetona, 2:1). Rendimiento: 96,6 % XH RMN (400MHz, CDC13) 7,35 (m, 5H) , 7,20 (m, 2H) , 7,08 (m, 2H), 6,69 (dd, ÍH) , 6,35 (d, ÍH) , 5,95 (s, ÍH) , 5,12 (s, 2H) , 5,00 (s, 2H), 3,70 (m, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 3,54 (m, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 3,27 (s, 3H) , 2,79 (s, 2H) , 1,68 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,28 (s amplio, 3H) , 1,20 (s amplio, 3H) .
Preparación de 40C: Se agregó yodotrimetilsilano (1,02 mL, 7,5 mmol, 2,84 equiv.) a una solución del compuesto 40.3 (1,5 gr., 2,64 mmol) en cloruro de metileno anhidro (30 mL ) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se enfrió rápidamente con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (40 mL) . La fase acuosa se lavó con dietil éter. Se alcalinizó la fase acuosa hasta un pH = 9-10 mediante el agregado de una solución acuosa 3 N de hidróxido de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno (10 mL) y metanol (20 mL) . Se agregó a esta solución, una solución 2,0 M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (30 mL, 60 mmol, 22,7 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: cloruro de metileno / metanol, 5:1). Rendimiento: 94 % XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,63 (s amplio, ÍH) , 8,98 (d amplio, 2H), 7,14 (m, 2H) , 6,89 (s, ÍH), 6,80 (d, ÍH) , 6,73 (dd,, ÍH) , 6,21 (d, ÍH) , 6,00 (s, ÍH), 3,60 (s, 3H), 3,40 (m, 2H) , 3,23 (m, 2H) , 3,12 (m, 4H) , 2,75 (s, 2H) , 1, 69 (m, 4H) , 1, 12 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 421,3 (M+H)+ Análisis elemental: C26H32N2?3, 1 HCl, 1 H20 Teórico: % C 65,74; % H 7,43; % N 5, 90 Hallado: % C 66,02; % H 7,32; % N 5,89 EJEMPLO 41A Preparación de 41.2: A una solución de 13.3 (0,50 gr., 1,19 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (15 mL) bajo nitrógeno, se agregó N, N-diisopropiletilamina (0,50 mL, 2,85 mmol, 2,4 equiv.) y 41.1 (0,30 mL, 2,37 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C y se agregó lentamente tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N^N' ^N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,46 gr . , 1,42 mmol, 1,2 equiv.) a la mezcla de reacción que se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción, se disolvió en acetato de etilo y se lavó tres veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, luego, salmuera. Los orgánicos se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna (eluyente: 50 % hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 75 % XHRMN (400MHz, CDC13) d 7,43 (d, 2H) , 7,37 (d, 2H) , 7,19 (m, ÍH), 7,00 (dd, ÍH) , 6,94 (dd, ÍH) , 6,86 (m, ÍH) , 5,57 (s, ÍH), 3,86 (s amplio, 2H) , 3,69 (s amplio, 3H) , 3,46-3,30 (m amplio, 8H) , 2,05 (d amplio, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,14 (s amplio, 3H) .
Análisis espectral de masa m/z = 507,5 (M+H)+ Preparación de 41A A una solución de 41.2 (0,45 gr., 0,888 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (10 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se agregó una solución 2,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (1,78 mL, 3,55 mmol, 4,0 equiv.). Se entibió la reacción a temperatura ambiente, se agitó durante 48 horas y se concentró hasta obtener una espuma, que se sometió a ultrasonido en 25 mL de una solución 4:1 hexano / dietil éter. El sólido resultante se recogió mediante filtración al vacío. Rendimiento: 71 % XHRMN (400MHz, DMSO d6) d 8,96 (s amplio, 2H) , 7,35 (s, 4H) , 7,18 (m, ÍH) , 6,97 (d, ÍH) , 6,88 (m, 2H) , 5,86 (s, ÍH) , 3,52-3,10 (m amplio, 13H) , 1,96 (m amplio, 4H) , 1,02 (d amplio, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 407,4 (M+H)4" Análisis elemental: C25H30N2?3, 1HC1, 0,50H2O Teórico: % C 66,43; % H 7,14; % N 6,20 Hallado: % C 66,43; % H 7,00; % N 6,10 EJEMPLO 4IB Preparación de 41.4: A una solución de 13.3 (0,50 gr., 1,19 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (15 mL) bajo nitrógeno, se agregó N, N-diisopropiletilamina (0,50 mL, 2,85 mmol, 2,4 equiv.) y 41.3 (0,37 mL, 2,37 mmol, 2,0 equiv.) . La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C y se agregó lentamente tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,46 gr., 1,42 mmol, 1,2 equiv.) a la mezcla de reacción, que se entibió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas a la misma temperatura. Se concentró la reacción, se disolvió en acetato de etilo y se lavó tres veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, luego, salmuera. Los orgánicos se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna (eluyente: metanol / cloruro de metileno, 5:95). Rendimiento: 77 % XHRMN (400MHz, CDC13) d 7,42 (d, 2H) , 7,37 (d, 2H) , 7,19 (m, ÍH) , 6,99 (s amplio, 1H), 6,94 (dd, ÍH) , 6,85 (m, ÍH) , 5,57 (s, ÍH) , 3,86 (s amplio, 2H) , 3,61 (s amplio, 2H) , 3,35 (s amplio, 4H) , 2,62 (s amplio, ÍH) , 2,34 (s amplio, 4H) , 2,06 (m amplio, 5H) , 1,68 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,15 (s amplio, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 520,5 (M+H)+ Preparación de 41B A una solución de 41.4 (0,47 gr., 0,904 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (10 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se agregó una solución 2,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (2,71 mL, 5,43 mmol, 6,0 equiv.). Se entibió la reacción a temperatura ambiente, se agitó durante 48 horas a la misma temperatura y se diluyó con dietil éter (10 mL) . Se filtró y particionó el precipitado en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se separó. La fase acuosa se volvió a extraer con cloruro de metileno y se combinaron y concentraron todos los orgánicos . Rendimiento: 72 % XHRMN (400MHz, CDC13) d 7,39 (m, 4H) , 7,19 (m, ÍH) , 6,97 (m, 2H) , 6,85 (t, ÍH) , 5,63 (s, ÍH) , 3,62 (s amplio, 2H) , 3,36 (s amplio, 2H) , 3,19 (m, 2H) , 2,98 (m, 2H) , 2,60 (s amplio, 3H), 2,33 (s amplio, 3H) , 2,09 (m amplio, 4H) , 1,81 (m amplio, 2H) , 1,22 (d amplio, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 420,3 (M+H)+ Análisis elemental: C26H33N302, 0,67H2O Teórico: % C 72,36; % H 8,02; % N 9,74 Hallado: % C 72,02; % H 7,80; % N 9,55 EJEMPLO 41C Preparación de 41.7: A una solución de 41.6 (5,82 mL, 48,93 mmol, 1,0 equiv.) en dietil éter (15 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se agregó en forma de gotas, una solución de 41.5 (5,0 gr., 48,93 mmol, 1,0 equiv.) en dietil éter (10 mL) . La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la reacción. El producto crudo se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 99 % XHRMN (400MHz, CDC13) d 9,91 (s amplio, ÍH) , 3,48 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,64 (c, 2H) , 1,70 (m, 2H) , 1,11 (t, 3H) Preparación de 41.8: A una solución de 13.3 (3,0 gr., 7,12 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (60 mL) bajo nitrógeno se agregó N, N-diisopropiletilamina (2,98 mL, 17,08 mmol, 2,4 equiv.) y 41.7 (2,82 gr., 14,23 mmol, 2,0 equiv.) . La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C y se agregó lentamente tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (2,74 gr., 8,54 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas a la misma temperatura. Se concentró la reacción, se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, luego, salmuera. Los orgánicos se concentraron hasta obtener un sólido, que se trituró en una solución de acetato de etilo / hexano (1:9, 50 mL) . El precipitado resultante se recogió mediante filtración al vacío. Rendimiento: 74 % 'HRMN (400MHz, CDC13) d 8,42 (s amplio, ÍH) , 7,41 (s, 4H) , 7,20 (m, ÍH) , 6,96 (m, 2H) , 6,86 (m, ÍH) , 5,57 (s, ÍH), 3,87 (s amplio, 2H) , 3,65 (t amplio, 2H) , 3,46-3,30 (m amplio, 6H), 2,06 (d amplio, 2H) , 1,87 (m amplio, 2H) , 1,67 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) , 1,19 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 602,4 (M+H)+ Preparación de 41.9: A una suspensión de 41.8 (1,0 gr . , 1,66 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (30 mL) se agregó carbonato de potasio (0,69 gr., 4,99 mmol, 3,0 equiv.) . La reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente y se concentró. Se agregó agua y el producto se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron y concentraron hasta obtener un sólido que se trituró en hexano y se recogió mediante filtración al vacío. Rendimiento: 75 % 'HRMN (400MHz, DMSO d6) d 7,47 (s, 4H), 7,29 (m, ÍH), 7,05 (m, 2H), 6,97 (m, ÍH), 5,95 (s, ÍH), 3,79 (d amplio, 2H) , 3,58-3,25 (m amplio, 8H) , 1,94 (m, 2H) , 1,78 (m amplio, 4H) , 1,49 (s, 9H) , 1,17 (d amplio, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 506,5 (M+H)+ Preparación de 41.11: A una solución de 41.9 (0,466 gr., 0,922 mmol, 1,0 equiv.) en N, N dimetilformamida (10 mL) se agregó trietilamina (0,19 mL, 1,38 mmol, 1,5 equiv.) y 41.10 (0,22 gr., 0,968 mmol, 1,05 equiv.). La reacción se agitó durante tres horas y media a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla. Se separaron las capas y se volvió a extraer la fase acuosa con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, concentraron y se utilizaron para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 100 % (crudo) Análisis espectral de masa m/z = 691,8 (M+H)+ Preparación de 41.12: A una solución de 41.11 (0,64 gr., 0,926 mmol, 1,0 equiv.) en N, N dimetilformamida (10 mL) se agregó carbonato de potasio (0,196 gr., 1,42 mmol, 1,5 equiv.) y yoduro de metilo (0,12 mL, 1,85 mmol, 2,0 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó acetato de etilo y agua a la mezcla. Se separaron las capas y se concentraron los orgánicos. El producto crudo se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 96 % Análisis espectral de masa m/z = 705,7 (M+H)+ Preparación de 41.13: A una solución de 41.12 (0,626 gr., 0,888 mmol, 1,0 equiv.) en N, N dimetilformamida (10 mL) bajo nitrógeno, se agregó carbonato de potasio (0,307 gr., 2,22 mmol, 2,5 equiv.) y bencenotiol (0,14 mL, 1,33 mmol, 1,5 equiv.). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla. Se separaron las capas. Los orgánicos se concentraron y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna [eluyente: mezclas de polaridad creciente de metanol / (cloruro de metileno / hidróxido de amonio, 99:1)]. Rendimiento: 68 % 'HRMN (400MHz, CDC13) d 7,39 (m, 4H) , 7,19 (m, ÍH) , 6,96 (m, 2H), 6,87 (m, ÍH) , 5,57 (s, ÍH), 3,87 (s amplio, 2H) , 3,60 (s amplio, 2H), 3,34 (s amplio, 4H), 2,70 (s amplio, ÍH) , 2,50 (s amplio, 2H) , 2,35 (s amplio, 1H) , 2,06 (d amplio, 2H) , 1,91 (s amplio, ÍH) , 1,68 (m, 4H) , 1,48 (s, 9H) , 1,21 (d amplio, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 520,5 (M+H)+ Preparación de 41C A una solución de 41.13 (0,31 gr., 0,60 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (10 mL) a 0°C bajo nitrógeno se agregó una solución 2,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (1,80 mL, 3,58 mmol, 6,0 equiv.) . La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente, se agitó durante 48 horas a la misma temperatura y se concentró hasta formar una espuma que se trituró en dietil éter (7 mL) . Se recogió el sólido resultante mediante filtración al vacío. Rendimiento: 82 % 'HRMN (400MHZ, DMSO d6) d 9,22 (s amplio, 2H) , 8,93 (s amplio, 2H) , 7,52 (m, 4H) , 7,33 (m, ÍH) , 7,12 (d, ÍH) , 7,06 (m, 2H), 6,00 (s, ÍH) , 3,57 (s amplio, 2H) , 3,26 (m amplio, 6H), 3,00 (s amplio, 2H) , 2,62 (s amplio, 2H) , 2,18-1,92 (m amplio, 7H) , 1,15 (m amplio, 3H) . Análisis espectral de masa m/z - 420,3 (M+H)+ Análisis elemental: C26H33N302, 2HC1, 0,50H2O Teórico: % C 62,27; % H 7,24; % N 8,38; % Cl 14,14 Hallado: % C 62,15; % H 7,05; % N 8,31; % Cl 14,19 EJEMPLO 4ID Preparación de 41.15: A una solución de 13.3 (1,00 gr., 2,37 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (15 mL) bajo nitrógeno se agregó N, N- diisopropiletilamina (1,45 mL, 8,30 mmol, 3,5 equiv.) y 41.14 (0,60 mL, 4,74 mmol, 2,0 equiv.) . La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C y se agregó lentamente tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,91 gr., 2,85 mmol, 1,2 equiv.) a la mezcla de reacción, que se calentó a temperatura ambiente durante 40 horas y se agitó a la misma temperatura. Se agregó agua y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se concentraron los orgánicos y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de metanol / cloruro de metileno) . Rendimiento: 51 % 'HRMN (400MHz, CDC13) d 8,32 (t amplio, ÍH) , 7,85 (d, 2H), 7,41 (d, 2H) , 7,19 (m, ÍH) , 6,96 (m, 2H) , 6,85 (m, ÍH), 5,58 (s, ÍH) , 3,86 (s amplio, 2H) , 3,61 (c, 2H) , 3,34 (s amplio, 2H) , 2,77 (t, 2H) , 2,53 (s, 6H) , 2,04 (d amplio, 2H) , 1,94 (m, 2H), 1,67 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) . Análisis espectral de masa m/z = 506,5 (M+H)+ Preparación de 41D A una solución de 41.15 (0,090 gr., 0,18 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (5 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se agregó una solución 2,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (0,53 mL, 1,07 mmol, 6,0 equiv.) . Se entibió la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó una cantidad adicional de una solución anhidra de ácido clorhídrico en dietil éter (0,50 mL) a la reacción que se agitó durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. Se recogió el precipitado mediante filtración al vacío. Rendimiento: 65 % 'HRMN (400MHz, DMSO d6) d 9,98 (s amplio, ÍH) , 8,94 (s amplio, 2H) , 8,77 (t, ÍH) , 7,96 (d, 2H) , 7,47 (d, 2H) , 7,27 (m, ÍH), 7,06 (d, ÍH) , 6,95 (d, 2H) , 5,94 (s, ÍH) , 3,36 (m, 2H) , 3,22 (m amplio, 4H) , 3,09 (m, 2H) , 2,76 (s, 6H) , 2,12-1,89 (m amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 406,4 (M+H)+ EJEMPLO 41E Preparación de 41.17: A una solución de 41.6 (6,75 mL gr., 56,72 mmol, 1,0 equiv.) en dietil éter (15 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se agregó en forma de gotas, 41.16 (5,97 mL, 56,72 mmol, 1,0 equiv.) , La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta formar un sólido que se trituró en hexanos. La suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se recogió el precipitado mediante filtración al vacío.
Rendimiento: 90 % 'HRMN (400MHz, CDC13) d 7,15 (s amplio, ÍH) , 3,41 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,66 (c, 2H) , 1,11 (t, 3H) .
Preparación de 41.18: A una solución de 13.3 (2,0 gr., 4,74 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (50 mL) bajo nitrógeno se agregó N,N-diisopropiletilamina (1,98 mL, 11,39 mmol, 2,4 equiv.) y 41.17 (1,75 gr., 9,48 mmol, 2,0 equiv.) . La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C y se agregó lentamente tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-W,A^N',A -tetrametiluronio (TBTU) (1,83 gr . , 5,69 mmol, 1,2 equiv.) a la mezcla de reacción, que se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas a la misma temperatura. Se concentró la mezcla de reacción, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, luego, salmuera. Los orgánicos se concentraron hasta obtener un sólido que se trituró en una solución de acetato de etilo / hexano (1:9; 50 mL) . Se recogió el precipitado mediante filtración al vacío. Rendimiento: 72 % 'HRMN (400MHz, CDC13) d 8,23 (s amplio, ÍH) , 7,41 (s, 4H), 7,20 (m, 1H) , 6,96 (m, 2H) , 6,86 (m, ÍH) , 5,58 (s, ÍH) , 3,97 (s amplio, 2H) , 3,79 (s amplio, 2H) , 3,66 (s amplio, 2H) , 3,38 (m amplio, 4H) , 2,05 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H), 1,22 (t, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 588,5 (M+H)+ Preparación de 41.19: A una suspensión de 41.18 (1,0 gr., 1,70 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (30 mL) se agregó carbonato de potasio (0,71 gr., 5,11 mmol, 3,0 equiv.). La reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente y se concentró. Se agregó agua a la mezcla y se extrajo el producto con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron y concentraron hasta obtener un sólido, que se trituró en hexano y se recogió mediante filtración al vacío. Rendimiento: 72 % 'HRMN (400MHz, CDC13) d 7,82 (d, ÍH) , 7,40 (m, 2H) , 7,19 (m, ÍH), 6,95 (m, 2H) , 6,85 (m, 2H) , 5,58 (s, ÍH) , 3,86 (s amplio, 2H) , 3,56 (c, 2H) , 3,34 (s amplio, 2H) , 2,89 (t, ÍH) , 2,70 (c, ÍH) , 2,05 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,48 (s, HH) , 1,13 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 492,5 (M+H)+ Preparación de 41.20: A una solución de 41.19 (0,90 gr., 1,83 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (0,77 mL, 5,49 mmol, 3,0 equiv.) en tetrahidrofurano (20 mL) a 0°C bajo nitrógeno se agregó 4.7 (0,44 gr., 2,01 mmol, 1,1 equiv.). Se quitó el baño de hielo y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, concentraron y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 67 % 'HRMN (400MHZ, CDC13) d 7,86 (d, 2H) , 7,67 (s, ÍH) , 7,38 (d, 2H), 7,19 (m, ÍH) , 6,94 (d, 2H) , 6,85 (m, ÍH) , 5,58 (s, ÍH) , 3,86 (s amplio, 2H) , 3,61 (m, 2H) , 3,53 (s, 2H) , 3,30 (m amplio, 4H) , 2,05 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,46 (s, 9H), 1,14 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 592,6 (M+H)+ Preparación de 41.21: A una solución de 41.20 (0,70 gr., 1,18 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (30 mL) bajo nitrógeno se agregó hidruro de sodio (0,085 gr., 3,55 mmol, 3,0 equiv.) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregó yoduro de metilo (0,22 mL, 3,55 mmol, 3,0 equiv.) a la mezcla de reacción, que se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente y cuidadosamente con agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se concentraron los orgánicos y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 96 % 'HRMN (400MHz, CDC13) d 7,40 (m amplio, 4H) , 7,19 (m, ÍH), 6,96 (m, 2H) , 6,85 (m, ÍH) , 5,54 (s, ÍH) , 3,86 (s amplio, 2H), 3,70 (s amplio, 2H), 3,48 (m, ÍH) , 3,32 (s amplio, 4H), 3,15 (s amplio, 2H) , 3,07 (s amplio, 2H) , 2,05 (m, 2H), 1,67 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,41 (s, 9H) , 1,14 (t amplio, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 606,7 (M+H)+ Preparación de 41E A una solución de 41.21 (0,68 gr., 1,12 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (10 mL) a 0°C bajo nitrógeno se agregó una solución 2,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (6,74 mL, 13,47 mmol, 12,0 equiv.). La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas a la misma temperatura. Se recogió el precipitado mediante filtración al vacío. Rendimiento: 90 % 'HRMN (400MHz, DMSO d6) d 9,16 (s amplio, 2H) , 8,97 (s amplio, 2H) , 7,62 (m, 2H) , 7,44 (d, 2H) , 7,27 (m, ÍH) , 7,06 (d, ÍH), 6,97 (m, 2H) , 5,94 (s, 1H), 3,77 (s amplio, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 3,20 (m amplio, 4H) , 3,00 (s amplio, 4H) , 2,06 (m amplio, 4H) , 1,24 (t amplio, 3H) .
Análisis espectral de masa m/z = 406, 8 (M+H) 4" Análisis elemental : C25H3?N302 , 2HC1 , 0 , 50H2O Teórico: % C 61, 60; % H 7, 03; % N 8, 62; % Cl 14, 55 Hallado: % C 61, 45; % H 6, 78; % N 8, 64; % Cl 14, 78 EJEMPLO 42A Preparación de 42.1: A una solución de 21.6 (6,03 gr . , 13,0 mmol) y 1.7 (3,95 gr., 13,0 mmol, 1 equiv.) en dimetoxietano (DME) (125 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (19,5 mL, 39,0 mmol, 3 equiv.), cloruro de litio (1, 65 gr. , 39, 0 mmol, 3 equiv. ) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,45 gr., 0,39 mmol, 0,03 equiv.). La mezcla de reacción se evacuó durante 2 min y luego se purgó con argón y se calentó a reflujo durante 23 horas . Luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se filtró a través de una almohadilla de 1 pulgada de celite. Luego se lavó la torta con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua seguido por salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 65 % ? RMN (400MHz, CDC13) 8,50 (br, s, ÍH) , 7,71 (dd, ÍH) , 7,58 (dd, ÍH) , 7,15 (dt, ÍH) , 6,87-6,80 (m, 3H) , 5,62 (br,s, ÍH), 3,85-3,51 (m, 4H) , 3,50-3,20 (m, 4H) , 2,29-2,04 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1, 29-1, 14 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 492,39 (M+H)4" Preparación de 42.2: 42.1 (1 gr., 2,03 mmol, 1 equiv.) se resolvió usando el método HPLC Quiral : Columna: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4,6 x 250mm Fase móvil : 90 % Hexano / 0 , 2 % Diisopropiletilamina 10 % Etanol Flujo: 1,0 mL min Detector: UV 275 nm Rendimiento: 40 % Análisis espectral de masa m/z = 492,36 (M+H)+ Método HPLC Quiral: tR = 6,611 min, (ee > 99 %) Preparación de 42A: Se agregó ácido clorhídrico, 4M, en 1,4-dioxano (1,1 mL, 4,26 mmol, 5,5 equiv.) en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 42.2 (0,38 gr., 0,77 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (4 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 90 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 9,23 (s amplio, 2H) , 8,56 (d, ÍH), 7,89 (dd, ÍH) , 7,62 (d, ÍH) , 7,26 (m, ÍH) , 6,99 (d, ÍH) , 6,95 (m, 2H) , 6,03 (s, ÍH) , 3,79 (s amplio, 2H) , 3,46 (c, 2H), 3,29 (c, 2H) , 3,21 (s amplio, 2H) , 3,10 (s amplio, ÍH) , 2,26 (m, 2H) , 2,17 (m, ÍH) , 1,95 (m, 2H) , 1,79 (m, ÍH) , 1,17 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 392,3 (M+H)+ Análisis elemental: C24H29N3O2, 1,25HC1, 0,75 H20 Teórico: % C 63,97; % H 7,10; % N 9,33, % Cl 9,83 Hallado: % C 63,78; % H 7,04; % N 9,17, % Cl 9,81 [] D25 = -1,93 (c, 0,01, MeOH) EJEMPLO 42B Preparación de 42.3: Se resolvió 42.1 (1 gr., 2,03 mmol, 1 equiv.) usando el Método HPLC Quiral: Columna: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4.6 x 250mm Fase móvil : 90 % Hexano / 0, 2 % Diisopropiletilamina 10 % Etanol Flu j o : 1 , 0 mL min Detector: UV 275 nm Rendimiento: 40 % Análisis espectral de masa m/z = 492.29 (M+H)4" Método HPLC Quiral: tR = 8,399 min, (ee > 99 %) Preparación de 42B: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,1 mL, 4,35 mmol, 5,5 equiv.) se agregó, en forma de gotas, a una solución enfriada (0°C) de 42.3 (0,39 gr., 0,79 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (4 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se Continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la mi sma temperatura. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 90 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 9,18 (s amplio, 2H) , 8,56 (d, ÍH) , 7,87 (dd, ÍH) , 7,62 (d, ÍH) , 7,26 (m, ÍH) , 7,01 (d, ÍH) , 6,95 (m, 2H) , 6,03 (s, ÍH) , 3,61 (s amplio, 2H) , 3,46 (c, 2H), 3,29 (c, 2H), 3,22 (s amplio, 2H) , 3,10 (s amplio, ÍH), 2,56 (m, 2H) , 2,17 (m, ÍH) , 1,95 (m, 2H) , 1,79 (m, ÍH) , 1,17 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 392,30 (M+H)4" Análisis elemental: C24H29N3O2, 1,25HC1, 0,75 H20 Teórico: % C 63,97; % H 7,10; % N 9,33, % Cl 9,83 Hallado: % C 64,04; % H 7,03; % N 9,18, % Cl 9,43 [] D25 = +0,57 (c, 0,01, MeOH) EJEMPLO 42C Preparación de 42C: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,38 mL, 5,50 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 42.1 (0,49 gr., 1,00 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (5 mL). La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a lamisca temperatura.
La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la suspensión se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 90 % 'HRMN (400MHz, DMSO d6) d 9,44 (s amplio, 2H) , 8,58 (d, ÍH), 7,90 (dd, ÍH) , 7,62 (d, ÍH) , 7,26 (m, ÍH) , 7,01 (d, ÍH) , 6,93 (m, 2H) , 6,04 (s, ÍH) , 3,48 (c, 2H) , 3,30 (c, 2H) , 3,15 (m amplio, 4H) , 2,28 (m amplio, 2H) , 2,16 (m, ÍH) , 1,97 (m, 2H), 1,81 (m amplio, ÍH) , 1,18 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 392,4 (M+H)+ EJEMPLO 2D Preparación de 42.4: Una solución de 1.14 (5,58 gr., 22,0 mmol) , acetato de potasio (5,89gr., 60,0 mmol, 3 equiv.) y cloruro de [1, 1' bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II ) Pd(dppf)Cl2 (0,44 gr., 0,60 mmol, 0,03 equiv.) en N, ?J-dimetilformamida anhidra (30 mL) se evacuó durante 2 minutos y luego se purgó con argón y se calentó a 85°C. Una solución de 21.6 (9,27 gr., 20,0 mmol) en N, N-dimetilf ormamida anhidra (20 mL) se agregó a esta mezcla de reacción y, la mezcla resultante se agitó a 85 °C bajo argón durante 22 horas. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente, se removió la N, N-dime tilformamida bajo presión reducida y se filtró la solución del residuo resultante en acetato de etilo (150 mL) a través de una almohadilla de celite. Luego se lavó la torta otra vez con acetato de etilo (50 mL) , luego se lavó la capa orgánica con agua (2 x 250 mL) , salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 80 % ? RMN (400MHz, CDC13) , ... 7,69 (dd, ÍH), 7,10 (dt, ÍH), 6,88 (dt,lH), 6,80 (d, ÍH) , 6,31 (s, ÍH) , 3,77-3,52 (m, 2H) , 3,36-3,23 (m, 2H) , 2,17-2,05 (m, 3H) , 2,00 (m, 2H) , 1,81-1,53 (m, 3H) , 1,46 (s, 9H) ; 1,32 (s, 12H) .
Preparación de 42.5: A una solución de 42.4 (7,94 gr., 18,0 mmol, 1 equiv.) y 34.1a (4,62 gr., 18,0 mmol) en dimetoxietano (DME) (130 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (27 mL, 54,0 mmol, 3 equiv.), cloruro de litio (2,29 gr . , 54 , 0 mmol, 3 equiv . ) , y tetracis (trifenilfosfina) paladio ( 0) (0.62 gr., 0.54 mmol, 0.03 equiv.) . La mezcla se evacuó y luego se purgó con argón y se calentó a reflujo durante 17 horas. Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (125 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celite. La torta se volvió a lavar con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua seguido por salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 75 % 'H RMN (400MHz, CDC13) 8,65 (m, ÍH) , 7,70 (d, ÍH) , 7,41 (dd, ÍH), 7,20-7,10 (m, 2H) , 6,90-6,80 (m, 2H) , 5,91 y 5,89 (s, ÍH), 3,78-3,62 (m, ÍH) , 3,60-3,47 (m, 4H) , 3,35-3,20 (m, 4H), 2,21-2,13 (m, 2H) , 1,92-1,75 (m, ÍH) , 1,73-1,62 (m, 2H) , 1,43 y 1,41 (s, 9H) , 1, 27-1, 15 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 492,37 (M+H)4" Preparación de 42.6: 42.5 (1 gr., 2, 03 mmol, 1 equiv. ) se resolvió usando Método HPLC Quiral: Columna: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4,6 x 25 Omm Fa s e móvi l : 90 % Hexano / 0 . 2 % Diisopropiletilamina 10 % Etanol Flujo: 1, 0 mL min Detector: UV 275 nm Rendimiento: 50 % Análisis espectral de masa m/z = 492,84 (M+H)+ Método HPLC Quiral: tR = 9,178 min, (ee * 97,62 %) Preparación de 42D: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,40 mL, 5,59 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 42.6 (0,50 gr., 1,02 mmol, 1 equiv. ) en metanol anhidro (5 mL ) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se Continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la suspensión se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 99 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 9,21 (s amplio, 2H) , 8,65 (d, ÍH), 7,91 (dd, ÍH), 7,60 (d, ÍH) , 7.29 (d, ÍH) , 7.25 (t, ÍH), 6.98 (d, ÍH) , 6.92 (t, ÍH), 6.18 (s, ÍH), 4.23 (s amplio, 2H), 3.47 (m, 2H) , 3.24 (m, 4H) , 3.10 (m, ÍH) , 2.26 (m, 2H), 2.15 (m, ÍH) , 1.99 (m, 2H) , 1.78 (m, 1H) , 1.18 (s amplio, 3H) , 1.10 (s amplio, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 392.81 (M+H)4" Análisis elemental: C24H29N3O2, 1HC1, 1.25H20 Teórico: % C 63,99; % H 7,27; % N 9,33 Hallado: % C 63,90; % H 6,98; % N 9,14 [] D25 = -1,48 (c, 0,01, MeOH) EJEMPLO 42E Preparación de 42.7: 42.5 (1 gr., 2,03 mmol, 1 equiv.) se resolvió usando el Método HPLC Quiral: Columna: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4.6 x 250mm Fase móvil : 90 % Hexano / 0.2 % Diisopropiletilamina 10 % Etanol Flujo: 1,0 mL min Detector: UV 275 nm Rendimiento: 50 % Análisis espectral de masa m/z = 492,84 (M+H)+ Método HPLC Quiral: tR = 12,364 min. (ee = 96,90 %) Preparación de 42E: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,40 mL, 5,59 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 42.7 (0,50 gr., 1,02 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (5 mL) . La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 99 % ? RMN (400MHz, DMSO d6 ) 9,27 (s amplio, 2H) , 8,65 (d, ÍH), 7,93 (dd, ÍH) , 7,61 (d, ÍH) , 7,28 (d, ÍH) , 7,25 (t, ÍH) , 6, 98 (d, ÍH) , 6, 92 (t, ÍH) , 6,18 (s, ÍH) , 4, 40 (s amplio, 2H), 3,47 (m, 2H) , 3,24 (m, 4H) , 3,10 (m, ÍH) , 2,27 (m, 2H) , 2,15 (m, ÍH) , 1,99 (m, 2H) , 1,79 (m, ÍH) , 1,17 (s amplio, 3H) , 1,10 (s amplio, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 392,80 (M+H)+ Análisis elemental: C24H29N3O2, 1HC1, 1,25H20 Teórico: % C 63,99; % H 7,27; % N 9,33 Hallado: % C 64,02; % H 7,08; % N 9,11 [] D25 = -2,83 (c, 0,01, MeOH) EJEMPLO 42F Preparación de 42F: A una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,38 mL, 5,50 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 42.5 (0,49 gr., 1,00 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (5 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 99 % 'HRMN (400MHz, DMSO d6) d 9,42 (s amplio, 2H) , 8,69 (d, ÍH) , 7,99 (dd, ÍH) , 7,67 (d, ÍH) , 7,26 (m, 2H) , 7,00 (d, ÍH) , 6,93 (t, ÍH), 6,21 (s, ÍH) , 3,48 (s amplio, 2H) , 3,18 (m amplio, 6H) , 2,28 (m amplio, 2H) , 2,16 (m, ÍH) , 1,98 (m, 2H) , 1,78 (m amplio, ÍH) , 1,14 (d amplio, 6H) .
Análisis espectral de masa m/z = 392,4 (M+H)+ EJEMPLO 42G Preparación de 42.8: A una solución de 42.4 (4,41 gr., 10,0 mmol) y 35.8 (3,45 gr., 9,50 mmol, 0,95 equiv.) en dimetoxietano (DME) (60 mL ) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (15 mL, 30,0 mmol, 3 equiv.), cloruro de litio (1, 27 gr. , 30, 0 mmol, 3 equiv. ) , y tetracis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (0,58 gr . , 0,50 mmol, 0,03 equiv.) . La mezcla se evacuó y luego se purgó con argón, y se calentó a reflujo durante 20 horas. Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celite. Se volvió a lavar la torta con acetato de etilo; la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se trituró con una mezcla 10:1 hexano / éter y se recogió el precipitado cristalino incoloro resultante mediante filtración al vacío. Se recogió y concentró el filtrado y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 42 % ? RMN (300MHz, CDC13) 7,22-7,16 (m, 2H) , 7,13- 7,07 (m, ÍH), 7,03 (dd, ÍH) , 6,89-6,85 (m, ÍH) , 6,79-6,69 (m, 2H), 5,58 (s, ÍH), 5,05 (s, 2H) , 3,74-3,48 (m, 4H) , 3,40-3,25 (m, 4H), 3,32 (s, 3H) , 2,29-2,08 (m, 2H) , 1,97-1,67 (m, 4H) , 1,48 (s, 9H) ,1,32-1,12 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 551,45 (M+H)4" Preparación de 42.9: 42,8 (1 gr., 1, 82 mmol, 1 equiv, ) se resolvió usando el Método HPLC Quiral: Columna: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4,6 x 250mm Fa s e móvi l : 90 % Hexano / 0 , 2 % Diisopropiletilamina 10 % Isopropanol Flujo: 1,0 mL min Detector: UV 275 nm Rendimiento: 30 % Análisis espectral de masa m/z = 551,84 (M+H)4" Método HPLC Quiral: tR = 9,796 min, (ee - 97,60 %) Preparación de 42G: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (0,83 mL, 3,30 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0° C) de 42.9 (0,33 gr., 0,60 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (5 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 99 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 9,78 (s, ÍH) , 9, 12 (s amplio, 2H), 7,13 (m, 2H) , 6,89 (m, 2H) , 6,83 (m, 2H) , 6,69 (m, ÍH) , 5,73 (s, ÍH) , 3,42 (s amplio, 2H) , 3,25 (s amplio, 5H) , 3,09 (s amplio, ÍH) , 2,20 (m, 3H) , 1,95 (m, 2H) , 1,77 (m, ÍH) , 1,12 (s amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 407,7 (M+H)+ Análisis elemental: C25H30N2O3, 1HC1 Teórico: % C 67,78; % H 7,05; % N 6,32 Hallado: % C 67,50; % H 6,93; % N 6,18 [] D25 = +1,11 (c, 0,01, MeOH) EJEMPLO 42H Preparación de 42.10: 42,8 (1 gr., 1,82 mmol, 1 equiv,) se resolvió usando el Método HPLC Quiral: Columna: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4,6 x 250mm Fase móvil : 90 % Hexano / 0 , 2 % Diisopropiletilamina 10 % Isopropanol Flujo: 1, 0 mL min Detector: UV 275 nm Rendimiento: 30 % Análisis espectral de masa m/z = 551,97 (M+H)4" Método HPLC Quiral: tR = 15,281 min, (ee = 98,30 %) Preparación de 42H: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (0,83 mL, 3,30 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 42.10 (0,33 gr., 0,60 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (5 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 99 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 9,78 (s, ÍH) , 9,10 (s amplio, 2H), 7,13 (m, 2H) , 6,89 (m, 2H) , 6,83 (m, 2H) , 6,69 (m, ÍH) , 5,73 (s, ÍH) , 3,42 (s amplio, 2H) , 3,25 (s amplio, 5H) , 3,09 (s amplio, ÍH) , 2,20 (m, 3H) , 1,95 (m, 2H) , 1,77 (m, ÍH) , 1,12 (s amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 407,8 (M+H)+ Análisis elemental: c25H3?N2?3, 1HC1, 0,25H2O Teórico: % C 67,10; % H 7,10; % N 6,26 Hallado: % C 67,13; % H 7,04; % N 6,19 [] D25 = -5,36 (c, 0,01, MeOH) EJEMPLO 421 Preparación de 421: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1.38 mL, 5.50 mmol, 5.5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 42.8 (0,55 gr., 1,00 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (5 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 99 % 'HRMN (400MHz, DMSO d6) d 9,81 (s amplio, ÍH) , 9,22 (s amplio, 2H) , 7,14 (m, 2H) , 6,90 (m, 2H) , 6,82 (m, 2H) , 6,69 (dd, ÍH) , 5,72 (s, ÍH) , 3,77 (s amplio, 3H) , 3,42 (s amplio, 2H) , 3,16 (m amplio, 3H) , 2,20 (m, 3H) , 1,95 (m, 2H) , 1,76 (m amplio, ÍH) , 1,12 (s amplio, 6H) .
Análisis espectral de masa m/z - 407,4 (M+H)+ EJEMPLO 43A Preparación de 43.1: A un matraz de base redonda se agregó sucesivamente 11.1 (7,60 gr., 50,0 mmol) seguido por pirrolidina (8,3 mL, 100,0 mmol, 2 equiv.) , 21.4 (10, 66 gr., 50,0 mmol) y se utilizó una cantidad mínima de metanol para lavar cualquie material restante. La reacción resultante se calentó 80°C durante 30 minutos para disolver todos los sólidos. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 mL) . La mezcla se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El material crudo se trituró con hexanos y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 días. Se formó un sólido amarillo claro que se filtró, lavó con hexanos y se recogió. Rendimiento: 65 % ? RMN (400MHz, CDC13) 11,61 y 11,60 (s, ÍH) , 7,34 (t, ÍH) , 6,50-6,40 (m, 2H) , 3,80-3,49 (m, 2H) , 3,38-3,21 (m, 2H), 2,27-2,10 (m, 2H) , 2,08-1,57 (m, 4H) , 1,46 (S, 9H) .
Preparación de 43.2: A una solución de 43.1 (41,69 gr., 0,12 mol) y N, N-diisopropiletilamina (62, 7 mL, 0, 36 mol, 3 equiv. ) en diclorometano (200 mL) , se agregó en forma de gotas, 11.3 (27,5 mL, 0,36 mol, 3 equiv.) bajo argón. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 16 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se concentró para remover la mayor parte de diclorometano, luego se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico hasta que la capa acuosa se volviera acida. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 68 % ? RMN (400MHz, CDC13) 7,34 (t, ÍH) , 6,70 (d, ÍH) , 6,60 (d, ÍH), 5,27 (s, 2H) , 3,67-3,44 (m, 2H) , 3,52 (s, 3H) , 3,37-3,23 (m, 2H) , 2,80-2,58 (m, 2H), 2,13-2,09 (m, 2H) , 2,05-1,54 (m, 4H) , 1,45 (s, 9H) .
Preparación de 43.3: A una solución de 43.2 (32,11 gr., 82,0 mmol) en tetrahidrofurano (275 mL) a -78°C bajo argón se agregó en forma de gotas, una solución 1, 0M de LiHMDS en tetrahidrofurano (95 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C. Una solución de 1.4 (33,94 gr., 1,16 equiv.) en tetrahidrofurano (175 mL) se agregó en forma de gotas a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante otras 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla luego se vertió en agua de hielo y se separaron las dos fases. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 87 %. 'H RMN (300MHz, CDC13) 7,14 (t, ÍH) , 6,77 (d, ÍH) , 6,55 (d, ÍH), 5,48 (s, ÍH) , 5,21 (s, 2H) , 3,78-3,43 (m, 2H) , 3,49 (s, 3H), 3,33-3,20 (m, 2H) , 2,27-2,13 (m, 2H) , 2,11-1,95 (m, ÍH) , 1,88-1,57 (m, 3H) , 1,48 (s, 9H) .
Preparación de 43.4: A una solución de 43.3 (10,47 g , 20,0 mmol) en dimetoxietano (DME) (175 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (30,0 mL, 60,0 mmol, 3 equiv.), cloruro de litio (2,54 gr., 60,0 mmol, 3 equiv.), 1.6 (4,20 gr., 19,0 mmol, 0,95 equiv.) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,69 gr., 0,6 mmol, 0,03 equiv.) . La mezcla de reacción se evacuó durante 2 min y luego se purgó con argón y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (120 mL) y se filtró a través de una almohadilla de 1 pulgada de celite. La torta se lavó otra vez con acetato de etilo; la capa orgánica se lavó con agua seguido por salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 60 % 'H RMN (300MHz, CDC13) 7, 35-7,24 (m, 4H) , 7,13 (t, ÍH) , 6,65 (d, 2H), 5,55 (s, ÍH) , 4,67 (s, 2H) , 3,81-3,45 (m, 4H) , 3,37-3,20 (m, 4H) , 3, 18 (s, 3H) , 2,22-2,10 (m, 2H) , 1,97-1,64 (m, 4H) , 1,49 y 1,48 (s, 9H) , 1, 30-1, 04 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z - 551,50 (M+H)+ Preparación de 43.5: 43, 4 (1 gr., 1, 81 mmol, 1 equiv, ) se resolvió usando el Método HPLC Quiral: Columna: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4,6 x 250mm Fa s e móvi l : 90 % Hexano / 0 , 2 % Diisopropiletilamina 10 % Etanol Flujo: 1,0 mL min Detector: UV 275 nm Rendimiento: 40 % Análisis espectral de masa m/z = 551,49 (M+H)4" Método HPLC Quiral: tR = 5,305 min, (ee > 99 %) Preparación de 43A: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,0 mL, 4,09 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 43.5 (0,41 gr., 0,74 mmol, 1 equiv. ) en metanol anhidro (4 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 99 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 9,49 (s, ÍH) , 9, 14 (s amplio, 2H), 7,25 (s, 4H) , 7,04 (t, ÍH) , 6,49 (d, ÍH) , 6,42 (d, ÍH) , 5,70 (s, ÍH) , 3,39 (s, 2H) , 3,21 (s amplio, 4H) , 3,11 (s amplio, 2H) , 2,18 (m, 2H) , 2,10 (m, ÍH) , 1,92 (m, 2H), 1,75 (m, ÍH) , 1,10 (s amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 407,3 (M+H)+ Análisis elemental: C25H30N2O3, 1HC1, 1,75 H20 Teórico: % C 63,28; % H 7,33; % N 5,90 Hallado: % C 63,36; % H 7,07; % N 5,71 [] D25 = +0,53 (c, 0,01, MeOH) EJEMPLO 43B Preparación de 43.6: 43, 4 (1 gr. , 1, 81 mmol, 1 equiv, ) se resolvió usando el Método HPLC Quiral: Columna: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4,6 x 25 Omm Fa s e móvi l : 90 % He xano / 0 , 2 % Diisopropiletilamina 10 % Etanol Flujo: 1,0 mL min Detector: UV 275 nm Rendimiento: 40 % Análisis espectral de masa m/z = 551,43 (M+H)4" Método HPLC Quiral: tR = 6,361 min, (ee * 98,52 %) Preparación de 43B: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,1 mL, 4,59 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 43.6 (0,46 gr., 0,83 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (5 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente.
Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 99 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 9,49 (s, ÍH) , 9, 13 (s amplio, 2H), 7,25 (s, 4H) , 7,04 (t, ÍH) , 6,49 (d, ÍH) , 6,42 (d, ÍH) , 5,70 (s, ÍH) , 3,39 (s amplio, 2H) , 3,22 (s amplio, 4H) , 3,11 (s amplio, 2H) , 2,18 (m, 2H) , 2,11 (m, ÍH) , 1,92 (m, 2H) , 1,75 (m, ÍH) , 1,11 (s amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z - 407,3 (M+H)+ Análisis elemental: C25H30N2O3, 1HC1, 1,75 H20 Teórico: % C 63,28; % H 7,33; % N 5, 90 Hallado: % C 63,13; % H 7,14; % N 5,81 [] D25 = -1,43 (c, 0,01, MeOH) EJEMPLO 43C Preparación de 43C: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,38 mL, 5,50 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada de (0°C) 43.4 (0,55 gr., 1,00 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (5 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente.
Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 99 % 'HRMN (400MHz, DMSO d6) d 9,49 (s, ÍH) , 9, 13 (s amplio, 2H), 7,25 (s, 4H) , 7,04 ( .; , ]H), 6,48 (d, ÍH) , 6,42 (d, ÍH) , 5,70 (s, ÍH) , 3,40 (s amplio, 2H) , 3,16 (m amplio, 6H) , 2,18 (m amplio, 2H) , 2,10 (m, 1H) , 1,90 (m, 2H) , 1,75 (m amplio, ÍH) , 1,11 (s amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 407,4 (M+H)'" EJEMPLO 43D Preparación de 43.7: A una solución de 43.3 (6,81 gr., 13,0 mir-o-1. ) y 1.7 (3,95 gr., 13,0 mmol, 1 equiv.) en dimetoxietano (DME) (125 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (19,5 mL, 39,0 mmol, 3 equiv.), cloruro de l i t i o ( 1 , 65 g r . , 39 , 0 mmo l , 3 e qu i v . ) y tetracis (trif enilf osf ina) paladio ( 0) (0,45 gr., 0,39 mmol, 0,03 equiv.) . La mezcla de reacción se evacuó durante 2 min y luego se purgó con argón y se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celite. La torta después se lavó otra vez con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua seguido por salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 59 % 'H RMN (300MHz, CDC13) 8,41 (br,s, ÍH) , 7,62 (dd, ÍH) , 7,57 (dd, ÍH) , 7,13 (t, ÍH) , 6,69 (d, 2H) , 5,56 (br,s, ÍH) , 4,70 (s, 2H) , 3,82-3,60 (m, ÍH) , 3,55 (c, 2H) , 3,40 (c, 2H), 3,37-3,22 (m, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,25-2,10 (m, 2H), 2,10-1,82 (m, ÍH) , 1,80-1,63 (m, 3H) , 1,45 (s, 9H),1,29 (t, 3H), 1,16 (t, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 552,50 (M+H)4" Preparación de 43.8: 43,7 (1 gr., 1,81 mmol, 1 equiv,) se resolvió usando el Método HPLC Quiral: Columna: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4,6 x 25Omm Fase móvil : 90 % Hexano / 0, 2 % Diisopropiletilamina 10 % Etanol Flujo: 1, 0 mL min Detector: UV 275 nm Rendimiento: 40 % Análisis espectral de masa m/z = 552,47 (M+H)4" Método HPLC Quiral: tR = 6,387 min, (ee > 99 %) Preparación de 43D: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (0,9 mL, 3,48 mmol, 5.5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 43.8 (0,35 gr., 0, 63 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (4 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 80 % 'HRMN (400MHz, DMSO d6) d 9,75 (s amplio, ÍH) , 9,37 (s amplio, 2H) , 8,45 (d, ÍH) , 7,77 (dd, ÍH) , 7,53 (d, ÍH) , 7,06 (t, ÍH), 6,49 (m, 2H) , 5,87 (s, ÍH) , 3,46 (c, 2H) , 3,29 (c, 2H) , 3,15 (m amplio, 4H) , 2,22 (m amplio, 2H) , 2,11 (m, ÍH), 1,94 (m amplio, 2H) , 1,78 (m amplio, ÍH) , 1,17 (t, 3H) , 1,09 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z - 408,3 (M+H)+ Análisis elemental: C24H29N3O3, 2HC1, 1,75 H20 Teórico: % C 56,31; % H 6,79; % N 8,21, % Cl 13,85 Hallado: % C 56,36; % H 6,73; % N 7,94, % Cl 13,59 [] D25 = +1.76 (c. 0.01, MeOH) EJEMPLO 43E Preparación de 43.9: 43.7 (1 gr., 1,81 mmol, 1 equiv.) se resolvió usando el Método HPLC Quiral: Columna: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4.6 x 25Omm Fase móvil : 90 % Hexano / 0.2 % Diisopropiletilamina 10 % Etanol Flujo: 1,0 mL min Detector: UV 275 nm Rendimiento: 40 % Análisis espectral de masa m/z = 552.42 (M+H)+ Método HPLC Quiral: tR = 7,915 min. (ee * 98,36 %) Preparación de 43E: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (0,9 mL, 3,69 mmol, 5,5 equiv.) se agregó, en forma de gotas, a una solución enfriada (0°C) 43.9 (0,37 gr., 0,67 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (4 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío.
Rendimiento: 74 % 'HRMN (400MHz, DMSO d6) d 9.72 (s amplio, ÍH) , 9.32 (s amplio, 2H) , 8.44 (d, ÍH) , 7.75 (dd, ÍH) , 7.51 (d, 1H) , 7.06 (t, ÍH), 6.48 (m, 2H) , 5.86 (s, ÍH) , 3.46 (c, 2H) , 3.29 (c, 2H) , 3.15 (m amplio, 4H) , 2.22 (m amplio, 2H) , 2.12 (m, ÍH) , 1.93 (m amplio, 2H) , 1.78 (m amplio, ÍH) , 1.16 (t, 3H) , 1.09 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 408.3 (M+H)+ Análisis elemental: C24H29N3O3, 2HC1, 2H20 Teórico: % C 55.82; % H 6.83; % N 8.14, % Cl 13.73 Hallado: % C 55.56; % H 6.71; % N 7.84, % Cl 13.38 [] D25 = -1,42 (c. 0.01, MeOH) EJEMPLO 3F Preparación de 43F: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,38 mL, 5,50 mmol, 5,5 equiv.) se agregó, en forma de gotas, a una solución enfriada (0°C) de 43.7 (0,55 gr., 1,00 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (5 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente.
Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 99 % 'HRMN (400MHz, DMSO d6) d 9.71 (s amplio, ÍH) , 9.31 (s amplio, 2H) , 8.44 (d, ÍH) , 7.74 (dd, ÍH) , 7.51 (d, ÍH) , 7.06 (t, ÍH) , 6.48 (m, 2H) , 5.86 (s, ÍH) , 3.46 (c, 2H) , 3.29 (c, 2H) , 3.15 (m amplio, 4H) , 2.22 (m amplio, 2H) , 2.11 (m, ÍH) , 1.93 (m, 2H), 1.78 (m amplio, ÍH) , 1.16 (t, 3H) , 1.09 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 408.4 (M+H)+ EJEMPLO 44A Preparación de 44.1: A un matraz de base redonda se agregó sucesivamente 1. ld (13, 87 gr. , 0, 09 mol, 0, 90 equiv. ) seguido por pirrolidina (20,7 mL, 0,25 mol, 2,5 equiv.), 21.4 (21,33 gr., 0,10 mol) y una cantidad mínima de metanol que se utilizó para lavar cualquier material restante. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80 °C durante 30 minutos para disolver todos los sólidos. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 mL) . La mezcla se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo ) . Rendimiento: 64 % ? RMN (400MHz, CDC13) 7,47 (dd, ÍH) , 7,24-7,15 (m, ÍH), 6,92 (dd, ÍH) , 3,77-3,48 (m, 2H) , 3,37-3,23 (m, 2H) , 2,82-2,62 (m, 2H) , 2,22-2,11 (m, 2H) , 2,02-1,57 (m, 4H) , 1,47 (s, 9H) .
Preparación de 44.2: A una solución de 44.1 (14,91 gr . , 42,7 mmol) en tetrahidrofurano (175 mL) a -78°C bajo argón, se agregó en forma de gotas, una solución 1, 0M de LiHMDS en tetrahidrofurano (49 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C. Una solución de 1.4 (17,51 gr., 49,0 mmol, 1,15 equiv.) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó en forma de gotas a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante otras 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla luego se vertió en agua de hielo y se separaron las dos fases. La fase orgiáica se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 100 % (crudo).
Preparación de 44.3: A una solución de 44.2 (6,50 g , 13,5 mmol) y 1.7 (3,95 gr., 13,0 mmol, 1 equiv.) en dimetoxietano (DME) (125 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (20,5 mL, 41,0 mmol, 3 equiv.), cloruro de litio (1, 72 gr . , 40 , 6 mmol , 3 equiv . ) y tetracis (trifenilfosfina) paladio ( 0) (0,47 gr . , 0,41 mmol, 0,03 equiv.) . La mezcla de reacción se evacuó durante 2 minutos, se purgó con argón y se calentó a reflujo durante 17 horas. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se filtró a través de una almohadilla de 1 pulgada de celite. La torta luego se lavó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua seguido por salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 64 % ? RMN (300MHz, CDC13) 8,52 (br,s, ÍH) , 7,72 (dd, ÍH), 7,63 (dd, ÍH) , 6,61 (d, ÍH) , 5,69 (br,s, ÍH) , 3,84-3,52 (m, 4H) , 3,43 (c, 2H) , 3,38-3,25 (m, 2H) , 2,24-2,00 (m, 2H) , 1,82-1,65 (m, 4H) , 1,47 (s, 9H),1,29 (t, 3H) , 1,19 (t, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 510,44 (M+H)4" Preparación de 44.4: 44.3 (1 gr., 1, 96 mmol, 1 equiv. ) se resolvió usando Método HPLC Quiral: Columna: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4,6 x 25 Omm Fa s e móvi l : 90 % Hexano / 0 , 2 % Diisopropiletilamina 10 % Etanol Flujo: 1,0 mL min Detector: UV 275 nm Rendimiento: 40 % Análisis espectral de masa m/z = 510,37 (M+H)4" Método HPLC Quiral: tR = 7,430 min, (ee > 99 %) Preparación de 44A: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,1 mL, 4,32 mmol, 5,5 equiv.) se agregó, en forma de gotas, a una solución enfriada (0°C) de 44.4 (0,40 gr . , 0,78 mmol, 1 equiv. ) en metanol anhidro (4 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 99 % 'HRMN (400MHz, DMSO d6) d 9,32 (s amplio, 2H) , 8,59 (d, 1H) , 7,92 (dd, ÍH) , 7,62 (d, ÍH) , 7,11 (m, ÍH) , 7,05 (m, ÍH), 6,74 (dd, ÍH), 6,13 (s, ÍH) , 3,47 (c, 2H) , 3,30 (c, 2H) , 3,15 (m amplio, 4H) , 2,27 (m amplio, 2H) , 2,15 (m, ÍH) , 1,96 (m amplio, 2H) , 1,80 (m amplio, ÍH) , 1,18 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 410,80 (M+H)4" Análisis elemental: C24H28FN3O2, 1HC1, 1,5H20 Teórico: % C 60,95; % H 6,82; % N 8,88 Hallado: % C 60,93; % H 6,68; % N 8,73 [] D25 = -2,77 (c, 0,01, MeOH) EJEMPLO 44B Preparación de 44.5: 44, 3 (1 gr., 1, 96 mmol, 1 equiv, ) se resolvió usando Método HPLC Quiral: Columna: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4,6 x 25 Omm Fa s e móvi l : 90 % Hexano / 0 , 2 % Diisopropiletilamina 10 % Etanol Flujo: 1,0 mL min Detector: UV 275 nm Rendimiento: 40 % Análisis espectral de masa m/z = 510,97 (M+H)4" Método HPLC Quiral: tR - 11,689 min, (ee = 98,2 %) Preparación de 44B: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,1 mL, 4,32 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 44.5 (0,40 gr., 0,78 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (4 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 80 % 'HRMN (400MHZ, DMSO d6) d 9,30 (s amplio, 2H) , 8,59 (d, ÍH), 7,92 (dd, ÍH) , 7,62 (d, ÍH) , 7,12 (m, ÍH) , 7,05 (m, ÍH) , 6,74 (dd, ÍH) , 6,13 (s, ÍH) , 3,47 (c, 2H) , 3,30 (c, 2H) , 3,15 (m amplio, 4H) , 2,27 (m amplio, 2H) , 2,15 (m, ÍH) , 1,96 (m amplio, 2H) , 1,80 (m amplio, ÍH) , 1,17 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 410,7 (M+H)+ Análisis elemental: C24H28FN3O2, 2HC1, 1H20 Teórico: % C 57,60; % H 6,45; % N 8,40 Hallado: % C 57,68; % H 6,32; % N 8,17 [] D25 = -1,50 (c. 0.01, MeOH) EJEMPLO 44C Preparación de 44C: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,38 mL, 5,50 mmol, 5,5 equiv.) se agregó, en forma de gotas, a una solución enfriada (0°C) de 44.3 (0,51 gr., 1,00 mmol, 1 equiv. ) en metanol anhidro (5 mL ) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente.
Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 99 % 'HRMN (400MHz, DMSO d6) d 9,36 (s amplio, 2H) , 8,59 (d, ÍH) , 7,92 (dd, ÍH) , 7,62 (d, ÍH) , 7,12 (m, ÍH) , 7,05 (m, ÍH) , 6,74 (dd, ÍH) , 6,13 (s, ÍH) , 3,48 (c, 2H) , 3,30 (c, 2H) , 3,16 (m amplio, 4H) , 2,27 (m amplio, 2H) , 2,12 (m, ÍH) , 1,96 (m, 2H) , 1,80 (m amplio, ÍH) , 1,18 (t, 3H) , 1,12 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 410,41 (M+H)4" EJEMPLO 44D Preparación de 44.6: Una solución de 1.14 (3,56 gr . , 14,0 mmol), acetato de potasio (4,42 gr., 45,0 mmol, 3 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (0,33 gr., 0,45 mmol, 0,03 equiv.) en N, N dimetilformamida anhidra (25 mL) se evacuó durante 2 minutos, se purgó con argón y se calentó a 85°C. Una solución de 44.2 (7,22 gr., 15,0 mmol) en N, N dimetilformamida anhidra (15 mL) se agregó a esta mezcla de reacción, que se agitó a 85°C bajo argón durante 18 horas. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente. Se removió la N, N dimetilformamida bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (120 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celite. La torta luego se lavó con acetato de etilo (35 mL) , la capa orgánica luego se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 64 % (crudo) ? RMN (400MHz, CDC13), .7,13-7,05 (m, ÍH) , 6,90-6,76 (m, 2H) , 6,25 (br,s,lH), 3,78-3,49 (m, 2H) , 3,35-3,2 (m, 2H), 2,08-2,03 (m, 3H) , 1,83-1,51 (m, 3H) , 1,45 (s, 9H) ; 1,32 (s, 12H) .
Preparación de 44.7: A una solución de 44.6 (4,37 gr., 9,5 mmol, 1 equiv.) y 34.1a (2,44 gr., 9,5 mmol) en dimetoxietano (DME) (75 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (14,25 mL, 28,5 mmol, 3 equiv.), cloruro de litio (1,21 gr. , 28, 5 mmol, 3 equiv. ) , y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,35 gr., 0,54 mmol, 0,03 equiv.). La mezcla se evacuó, se purgó con argón y se calentó a reflujo durante 22 horas. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (80 mL) y se filtró a través de una almohadilla de 1 pulgada de celite. Luego se lavó la torta con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua seguido por salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 70 % 'H RMN (400MHz, CDC13) 8,69 (br,s, ÍH) , 7,78 (dd, ÍH), 7,45 (dd, ÍH) , 6,96 (dd, ÍH) , 6,92-6,85 (m, 2H) , 5,98 y 5,97 (s, ÍH), 3,82-3,53 (m, 4H) , 3,38-3,25 (m, 4H) , 2,25-2,03 (m, 2H), 1,96-1,65 (m, 4H) , 1,47 y 1,45 (s, 9H) , 1,30-1, 15 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 510,35 (M+H)+ Preparación de 44.8: 44,7 (1 gr., 1,96 mmol, 1 equiv,) se resolvió usando el Método HPLC Quiral: Columna: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4,6 x 250mm Fase móvil : 90 % Hexano / 0, 2 % Diisopropiletilamina 10 % Etanol Flujo: 1,0 mL min Detector: UV 275 nm Rendimiento: 30 % Análisis espectral de masa m/z = 510,89 (M+H)+ Método HPLC Quiral: tR = 8,818 min, (ee = 98,98 %) Preparación de 44D: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (0,8 mL, 3,24 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 44.8 (0,30 gr., 0,59 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (4 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 95 % 'HRMN (400MHz, DMSO d6) d 9,35 (d amplio, 2H) , 8,67 (d, ÍH), 7,95 (dd, ÍH) , 7,69 (d, ÍH) , 7,21 (dd, ÍH) , 7,10 (m, ÍH) , 7,03 (m, ÍH), 6,31 (s, ÍH) , 3,49 (m amplio, 2H) , 3,24 (m amplio, 5H), 3,09 (s amplio, ÍH) , 2,28 (m amplio, 2H) , 2,15 (m, ÍH), 1,98 (m, 2H) , 1,79 (m amplio, ÍH) , 1,14 (d amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 410,8 (M+H)+ Análisis elemental: C24H28FN3O2, 1HC1, 1,75H20 Teórico: % C 60,37; % H 6,86; % N 8,80 Hallado: % C 60,32; % H 6,61; % N 8,56 [] D25 = -3,34 (c, 0,01, MeOH) EJEMPLO 44E Preparación de 44.9: 44,7 (1 gr., 1, 96 mmol, 1 equiv, ) se resolvió usando el Método HPLC Quiral: Columna: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4,6 x 250mm Fa s e móvi l : 90 % Hexano / 0 , 2 % Diisopropiletilamina 10 % Etanol Flujo: 1,0 mL min Detector: UV 275 nm Rendimiento: 36 % Análisis espectral de masa m/z = 510,87 (M+H)+ 'HRMN (400MHz, DMSO d6) d 8,64 (m, ÍH) , 7,90 (m, ÍH), 7,65 (d, ÍH) , 7,19 (m, ÍH) , 7,06 (m, ÍH) , 6,96 (m, ÍH) , 6,28 (s, 0,5H), 6,25 (s, 0,5H), 3,48 (m amplio, 4H) , 3,28 (m amplio, 4H) , 2,12-1,87 (m amplio, 4H) , 1,72 (m amplio, 2H) , 1,43 (s, 4,5H), 1,41 (s, 4,5H), 1,14 (d amplio, 6H) Método HPLC Quiral: tR = 11,120 min, (ee = 98,17 %) Preparación de 44E: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,0 mL, 3,89 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas, a una solución enfriada (0°C) de 44.9 (0,36 gr., 0,71 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (4 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 99 % 'HRMN (400MHZ, DMSO d6) d 9,46 (d amplio, 2H) , 8,70 (d, ÍH), 8,00 (dd, ÍH) , 7,72 (d, ÍH) , 7,21 (dd, ÍH) , 7,11 (m, 1H), 7,04 (m, ÍH), 6,34 (s, ÍH) , 3,57 (s, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,25 (m, 4H), 3,10 (m, 1H) , 2,28 (m, 2H) , 2,15 (m, ÍH) , 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, ÍH) , 1,18 (m, 3H) , 1,11 (m, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 410,8 (M+H)+ [] D25 = +1,87 (c, 0,01, MeOH) EJEMPLO 44F Preparación de 44F: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,38 mL, 5,50 mmol, 5,5 equiv.) se agregó, en forma de gotas, a una solución enfriada (0°C) de 44.7 (0,51 gr., 1,00 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (5 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 99 % 'HRMN (400MHZ, DMSO d6) d 9,39 (d amplio, 2H) , 8,68 (d, ÍH) , 7,96 (dd, ÍH) , 7,69 (d, ÍH) , 7,21 (dd, ÍH) , 7,10 (m, ÍH), 7,03 (m, ÍH), 6,32 (s, ÍH) , 3,48 (s amplio, 2H) , 3,18 (m amplio, 6H) , 2,28 (m amplio, 2H) , 2,15 (m, ÍH) , 1,97 (m, 2H) , 1,80 (m amplio, ÍH) , 1,14 (d amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 410,4 (M+H)+ EJEMPLO 45A Preparación de 45.1: A una solución de 44.6 (4,44 gr., 9,70 mmol) y 35.8 (3,45 gr., 9,50 mmol, 0,98 equiv.) en dimetoxietano (DME) (60 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (15 mL, 30,0 mmol, 3 equiv.) , cloruro de l it io ( 1 , 27 gr . , 30 , 0 mmol , 3 equiv . ) , y tetracis (trifenilfosf ina) paladio (0) (0,56 gr., 0,48 mmol, 0,03 equiv.) . La mezcla se evacuó, se purgó con argón y se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se filtró a través de una almohadilla de 1 pulgada de celite. La torta luego se lavó con acetato de etilo; la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se trituró con una mezcla 10:1 hexano / éter mixture y se filtró el precipitado cristalino incoloro resultante. Se recogió el filtrado, se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 64 % 'HRMN (400MHz, DMSO d6) d 7,26 (dd, ÍH) , 7,12 (s, ÍH), 7,00 (m, 2H), 6,90 (m, ÍH), 6,36 (dd, ÍH), 5,85 (s, 0,5H), 5,83 (s, 0,5H), 5,14 (s, ÍH) , 5,13 (s, ÍH) , 3,44 (m amplio-, 4H) , 3,32-3,20 (m amplio, 7H) , 2,10-1,82 (m amplio, 4H), 1,73 (m amplio, 2H) , 1,42 (s, 4,5H), 1,40 (s, 4,5H), 1,13 (d amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 569,43 (M+H)+ Preparación de 45.2: 45,1 (1 gr., 1,76 mmol, 1 equiv,) se resolvió usando el Método HPLC Quiral: Columna: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4,6 x 25Omm Fase móvi l : 90 % Hexano / 0 , 2 % Diisopropiletilamina 10 % Isopropanol Flujo: 1, 0 mL min Detector: UV 275 nm Rendimiento: 25 % Análisis espectral de masa m/z = 569,78 (M+H)+ Método HPLC Quiral: tR = 11,024 min, (ee = 97,96 %) Preparación de 45A: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (0,6 mL, 2,42 mmol, 5,5 equiv.) se agregó, en forma de gotas, a una solución enfriada (0°C) de 45.2 (0,25 gr., 0,44 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (4 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 80 % 'HRMN (400MHZ, DMSO d6) d 9,92 (s, ÍH) , 9,19 (s amplio, 2H), 7,15 (d, ÍH) , 7,00 (m, ÍH) , 6,93 (m, 2H) , 6,84 (d, ÍH) , 6,42 (dd, ÍH) , 5,84 (s, ÍH) , 3,42 (s amplio, 2H) , 3,23 (m amplio, 5H) , 3,08 (s amplio, ÍH) , 2,20 (m amplio, 3H) , 1,95 (m, 2H) , 1,77 (m amplio, ÍH) , 1,12 (s amplio, 6H) .
Análisis espectral de masa m/z = 425,80 (M+H)+ Análisis elemental: C25H29FN2O3, 1HC1, 0,5H2O Teórico: % C 63,89; % H 6,65; % N 5, 96 Hallado: % C 63,70; % H 6,51; % N 5, 67 [] D25 = +1,87 (c, 0,01, MeOH) EJEMPLO 45B Preparación de 45.3: 45.1 (1 gr., 1,76 mmol, 1 equiv.) se resolvió usando el Método HPLC Quiral: Columna: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4,6 x 25Omm Fase móvil : 90 % Hexano / 0, 2 % Diisopropiletilamina 10 % Isopropanol Flujo: 1,0 mL min Detector: UV 275 nm Rendimiento: 25 % 'HRMN (400MHz, DMSO d6) d 7,26 (d, ÍH), 7,13 (s, ÍH) , 7,04 (d, ÍH), 6,98 (m, ÍH) , 6,90 (m, ÍH) , 6,37 (dd, ÍH) , 5,85 (s, 0,5H), 5,83 (s, 0,5H), 5,14 (s, ÍH) , 5,13 (s, ÍH) , 4,12 (c, 2H), 3,46 (m amplio, 4H) , 3,30-3,16 (m amplio, 5H) , 2,14-1,84 (m amplio, 4H), 1,73 (m amplio, 2H) , 1,41 (s, 4,5H), 1,40 (s, 4,5H), 1,13 (d amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 569,98 (M+H)+ Método HPLC Quiral: tR = 18,406 min, (ee = 98,27 %) Preparación de 45B: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (0, 6 L, 2,51 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 45.3 (0,26 gr., 0,46 mmol, 1 equiv. ) en metanol anhidro (4 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 99 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 9,94 (s amplio, ÍH) , 9,23 (s amplio, 2H) , 7,15 (d, ÍH) , 6,99 (m, ÍH) , 6,93 (m, 2H) , 6,83 (d, ÍH), 6,41 (dd, ÍH) , 5,83 (s, ÍH) , 3,42 (s amplio, 2H) , 3,24 (m, 4H) , 3,09 (m, 2H) , 2,24 (m, 2H) , 2,15 (m, ÍH) , 1,95 (m, 2H) , 1,77 (m, ÍH) , 1,12 (s amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 425,8 (M+H)4" [] D25 = -3,05 (c, 0,01, MeOH) EJEMPLO 5C Preparación de 45C: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,38 mL, 5,50 mmol, 5,5 equiv.) se agregó, en forma de gotas, a una solución enfriada (0°C) de 45.1 (0,57 gr., 1,00 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (5 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 99 % 'HRMN (400MHz, DMSO d6 ) d 9,92 (s amplio, ÍH) , 9,20 (s amplio, 2H) , 7,14 (d, ÍH) , 6,97 (m, 2H) , 6,91 (s, ÍH) , 6,84 (d, ÍH), 6,42 (dd, ÍH) , 5,84 (s, ÍH) , 3,64 (s amplio, 3H) , 3,42 (s amplio, 2H) , 3,18 (m amplio, 3H) , 2,20 (m, 3H) , 1,95 (m, 2H), 1,76 (m amplio, ÍH) , 1,12 (s amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 425,4 (M+H)+ EJEMPLO 45D Preparación de 45.4: A un matraz de base redonda se agregó sucesivamente 2.1 (15,21 gr., 0,1 mol) seguido por pirrolidina (20,7 mL, 0,25 mol, 2,5 equiv.) , 21.4 (21,33 gr . , 0, 10 mol) y una cantidad mínima de metanol que se utilizó para lavar cualquier material restante. La reacción resultante se calentó a 80°C durante 30 minutos para disolver todos los sólidos. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 mL) . La mezcla se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El material crudo se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 100 % (crudo) Preparación de 45.5: A una solución enfriada (O'C) y en agitación de 45.4 (34,74 gr . , 0,10 mol) e imidazol (14.30 gr., 0,21 mol, 2,1 equiv.) en N, ?7-dimetilf ormamida anhidra (200 mL) se agregó en forma de gotas, una solución de 2.3 (17,33 gr., 0,12 mol, 1,2 equiv.) en N, N-dimetil formamida. La mezcla resultante se dejó entibiar a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas a la misma temperatura. Se removió la N, N-dimetilformamida y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 51 % ? RM? (400MHz, CDC13) 7,22 (d, ÍH), 6,95 (dd, ÍH), 6,80 (d, ÍH), 3,72-3,44 (m, 2H) , 3,33-3,21 (m, 2H), 2,75-2,58 (m, 2H) , 2,20-2,07 (m, 2H) , 2,02-1,52 (m, 4H) , 1,43 (s, 9.H), 0,94 (s, 9H), 0,15 (s, 6H) Preparación de 45.6: A una solución de 45.5 (23,55 gr., 51,0 mmol) en tetrahidrofurano (250 mL) a -78°C bajo argón, se agregó en forma de gotas, una solución 1, 0M de LiHMDS en tetrahidrofurano (59 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C. Una solución de 1.4 (21,08 gr . , 59,0 mmol, 1,16 equiv.) en tetrahidrofurano (175 mL) se agregó en forma de gotas a la mezcla que se calentó lentamente a temperatura ambiente. Se continuó la agitación durante otras 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla luego se vertió en agua de hielo y se separaron las dos fases. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 100 % (crudo) 'H RMN (400MHz, CDC13) 7,13 (m, ÍH) , 6,75-6,68 (m, 2H), 5,58 (s, ÍH), 3,78-3,50 (m, 2H), 3,37-3,20 (m, 2H), 2,27-2,04 (m, 3H) , 1,97-1,62 (m, 3H) , 1,47 (s, 9H) , 0,98 (s, 9H) , 0,19 (s, 6H) .
Preparación de 45.7: A una solución de 45.6 (9,50 gr . , 16,0 mmol) y 1.7 (4,87 gr., 16,0 mmol, 1 equiv.) en dimetoxietano (DME) (165 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (24 mL, 48,0 mmol, 3 equiv.), cloruro de litio (2, 03 gr . , 48 , 0 mmol, 3 equiv . ) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,56 gr., 0,48 mmol, 0,03 equiv.). La mezcla de reacción se evacuó durante 2 min, se purgó con argón y se calentó a reflujo durante 23 horas. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y se filtró a través de una almohadilla de 1 pulgada de celite. La torta luego se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua seguido por salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 47 % ? RMN (300MHz, CDC13) 8,46 (br,s, ÍH) , 7,77-7,72 (m, ÍH) , 7,51 (dd, ÍH) , 6,87-6,81 (m, ÍH) , 6,76 (dd, ÍH) , 6,35 (m, ÍH) , 5,62 y 5,61 (s, ÍH) , 3,76-3,55 (m, 2H) , 3,51 (c, 2H), 3,35 (c, 2H), 3,31-3,19 (m, 2H) , 2,19-2,02 (m, 2H) , 1,86-1,55 (m, 4H) , 1,44 y 1,43 (s, 9H) , 1 , 26-1 , 17 (m, 3H) , 1,14 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 508,37 (M+H)+ Preparación de 45.8: 45.7 (1 gr., 1, 97 mmol, 1 equiv. ) se resolvió usando el Método HPLC Quiral: Columna: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4.6 x 250mm Fase móvil : 90 % Hexano / 0 , 2 % Diisopropiletilamina 10 % Etanol Flujo: 1,0 mL min Detector: UV 275 nm Rendimiento: 40 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 8,98 (s, ÍH) , 8,54 (d, ÍH) , 7,86 (m, ÍH) , 7,60 (dd, ÍH) , 6,77 (dd, ÍH) , 6,62 (dd, ÍH) , 6,34 (d, ÍH) , 5,96 (s, 0,5H) , 5,92 (s, 0,5H) , 3,47 (m amplio, 4H) , 3,30 (m amplio, 4H) , 2,08-1,84 (m amplio, 4H) , 1,70 (m amplio, 2H) , 1,42 (s, 4,5H), 1,41 (s, 4,5H), 1,17 (t, 3H), 1,11 (t, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 508,39 (M+H)4" Método HPLC Quiral: tR = 8,583 min, (ee =* 97,58 %) Preparación de 45D: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,1 mL, 4,33 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 45.8 (0,40 gr., 0,79 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (4 mL ) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 95 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 9,31 (s amplio, 2H) , 8,56 (d, ÍH) , 7,89 (dd, ÍH) , 7,62 (d, ÍH) , 6,82 (d, ÍH) , 6,65 (dd, ÍH) , 6,36 (d, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 3,48 (c, 2H) , 3,30 (c, 2H) , 3,15 (m amplio, 4H) , 2,22 (m amplio, 2H) , 2,14 (m, ÍH) , 1,94 (m, 2H), 1,78 (m amplio, ÍH) , 1,18 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 408,3 (M+H)+ Análisis elemental: C24H29N3O3, 1,9HC1, 1,6H20 Teórico: % C 57,01; % H 6,80; % N 8,31, % Cl 13,32 Hallado: % C 57,24; % H 6,82; % N 8,24, % Cl 13,40 [] D25 = +1,71 (c, 0,01, MeOH) EJEMPLO 45E Preparación de 45.9: 45.7 (1 gr., 1, 97 mmol, 1 equiv. ) se resolvió usando el Método HPLC Quiral: Columna: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4,6 x 25 Omm Fa s e móvi l : 90 % Hexano / 0 , 2 % Diisopropiletilamina 10 % Etanol Flujo: 1, 0 mL min Detector: UV 275 nm Rendimiento: 35 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 8,99 (s, ÍH) , 8,54 (d, ÍH), 7,86 (m, ÍH) , 7,60 (dd, ÍH) , 6,77 (dd, ÍH) , 6,62 (dd, ÍH) , 6,34 (d, ÍH), 5,96 (s, 0,5H), 5,92 (s, 0,5H), 3,47 (m amplio, 4H) , 3,30 (m amplio, 4H) , 2,08-1,84 (m amplio, 4H) , 1,70 (m amplio, 2H) , 1,42 (s, 4,5H), 1,41 (s, 4,5H), 1,17 (t, 3H), 1,11 (t, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 508,34 (M+H)+ Método HPLC Quiral: tR = 11,101 min, (ee > 99 %) Preparación de 45E: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,0 mL, 3,79 mmol, 5,5 equiv,) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 45,9 (0,35 gr . , 0,69 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (4 mL ) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 95 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 9.31 (s amplio, 2H) , 8.56 (d, ÍH) , 7.89 (dd, ÍH) , 7.62 (d, ÍH) , 6.83 (d, ÍH) , 6.66 (dd, ÍH), 6.36 (d, ÍH) , 6.00 (s, 1H) , 3.48 (c, 2H) , 3.30 (c, 2H) , 3.16 (m amplio, 4H) , 2.22 (m amplio, 2H) , 2.13 (m, ÍH) , 1.94 (m, 2H), 1.78 (m amplio, ÍH) , 1.18 (t, 3H) , 1.11 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 408.8 (M+H)4" Análisis elemental: C24H29N3O3, 1HC1, 2.25H20 Teórico: % C 59.50; % H 7.18; % N 8.67 Hallado: % C 59.37; % H 7.05; % N 8.40 [] D25 = -2.98 (c. 0.01, MeOH) EJEMPLO 45F Preparación de 45F: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,38 mL, 5,50 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 45.7 (0,51 gr., 1,00 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (5 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 99 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 9.38 (s amplio, 2H) , 8.56 (d, ÍH), 7.90 (dd, ÍH) , 7.63 (d, ÍH) , 6.83 (d, ÍH) , 6.66 (dd, ÍH) , 6.37 (d, ÍH) , 6.00 (s, ÍH) , 3.48 (c, 2H) , 3.30 (c, 2H) , 3.15 (m amplio, 4H) , 2.23 (m amplio, 2H) , 2.13 (m, ÍH) , 1.94 (m, 2H) , 1.78 (m amplio, ÍH) , 1.18 (t, 3H) , 1.12 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 408.4 (M+H)4" EJEMPLOS 46A, 46B Preparación de 46.1: A una solución de 45.6 (8,91 g , 15,0 mmol) en dimetoxietano (DME) (150 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (22,5 mL, 45,0 mmol, 3 equiv.), cloruro de litio (1,91 gr., 45,1 mmol, 3 equiv.), el compuesto 45.6 (3,32 gr., 15,0 mmol, 1 equiv.) y tetracis (trifenilfosfina)paladio ( 0 ) (0,52 gr . , 0,45 mmol, 0,03 equiv.). La mezcla de reacción se evacuó durante 2 min, se purgó con argón y se calentó a reflujo durante 42 horas. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (120 mL) y se filtró la mezcla a través de una almohadilla de 1 pulgada de celite. La torta luego se lavó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua seguido por salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 69 % 'H RMN (300MHz, CDC13) 7.37-7.29 (m, 4H) , 6.75 (d, ÍH), 6.64 (dd, ÍH), 6.60-6.50 (m, ÍH) , 6.48 (d, ÍH) , 5.60 (s, ÍH), 3.77-3.48 (m, 4H) , 3.36-3.18 (m, 4H) , 2.21-2.04 (m, 2H) , 1.87-1.61 (m, 4H) , 1.47 (s, 9H) , 1.31-1.08 (m, 6H) Preparación de 46.2: A una solución de 46.1 (3,20 gr . , 6,32 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (100 mL ) se agregó N,N-diisopropiletilamina (4,40 mL, 25,56 mmol, 4, equiv.) y luego se agregó 11.3 (1,54 gr., 18,95 mmol, 3,0 equiv.) en forma de gotas a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente y luego se vertió sobre agua (150 mL) . Se separaron las capas y la capa acuosa se lavó dos veces con cloruro de metileno (50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa 0,1N de ácido clorhídrico, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de metanol / cloruro de metileno) . Rendimiento: 50% Análisis espectral de masa m/z = 551.2 (M+H)+ ? RMN (400MHz, CDC13 ) d 7.39 (m, 4H) , 6,87 (m, 2H) , 6.68 (d, ÍH), 5.63 (s, ÍH), 5.03 (s, 2H), 3.84-3.55 (m amplio, 4H) , 3.43 (s, 3H) , 3.31 (m amplio, 4H) , 2.16 (m amplio, 3H), 1.94-1.68 (m amplio, 3H) , 1.49 (s, 4.5H), 1.47 (s, 4.5H), 1.21 (d amplio, 6H) .
Preparación de 46.3 y 46.4: Se separó el racémico 46.2 en los enantiómero puros 46.3 y 46.4 mediante cromatografía quiral. Columna: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4.6 x 250mm Fa s e móvi l : 90 % Hexano / 0 . 2 % Diisopropiletilamina 10 % Isopropanol Flujo: 1,0 mL min Detector: UV 275 nm 46,3: 'HRMN (400MHz, CDC13) d 7,39 (m, 4H) , 6,87 (m, 2H) , 6,68 (d, ÍH) , 5,63 (s, ÍH) , 5,03 (s, 2H) , 3,84-3,52 (m amplio, 4H) , 3,43 (s, 3H) , 3,31(m amplio, 4H) , 2,16 (m amplio, 3H) , 1,93-1,68 (m amplio, 3H) , 1,48 (s, 4,5H) , 1,47 (s, 4,5H), 1,21 (d amplio, 6H) . 46,4: 'HRMN (400MHz, CDC13) d 7,39 (m, 4H) , 6,87 (m, 2H), 6,68 (d, ÍH) , 5,63 (s, ÍH) , 5,03 (s, 2H) , 3,82-3,52 (m amplio, 4H) , 3,43 (s, 3H) , 3,31(m amplio, 4H) , 2,17 (m amplio, 3H), 1,92-1,68 (m amplio, 3H) , 1,48 (s, 4,5H), 1,47 (s, 4,5H), 1,21 (d amplio, 6H) .
Preparación de 46A: A una solución de 46.3 (0,83 gr., 1,51 mmol, 1.0 equiv.) en metanol (40 mL) bajo nitrógeno se agregó una solución 4. OM de ácido clorhídrico anhidro en dioxano (3,80 mL, 15,1 mmol, 10,0 equiv.). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de metanol / cloruro de metileno) . Se trituró el sólido resultante en dietil éter y se recogió mediante filtración al vacío. Rendimiento: 93 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 9.19 (s amplio, 2H) , 9.03 (s, ÍH) , 7.40 (c, 4H), 6.80 (d, ÍH) , 6.63 (dd, 1H) , 6.40 (d, ÍH) , 5.86 (s, ÍH) , 3.45 (s amplio, 2H) , 3.28-3.02 (m amplio, 6H) , 2.20 (m amplio, 2H) , 2.12 (m, ÍH) , 1.92 (m amplio, 2H) , 1.76 (m amplio, ÍH) , 1.12 (d amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 407,4 (M+H)4" Análisis elemental: C25H3oN2?3, 1HC1, 2H20 Teórico: % C 62.69; % H 7.36; % N 5.85 Hallado: % C 62.37; % H 7.20; % N 5.83 [] D = + 1,67 (c = 10,5 mg/mL, MeOH, 22.6 °C) Preparación de 46B: A una solución de 46.4 (0,86 gr., 1,56 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (40 mL) bajo nitrógeno se agregó una solución 4,0M de ácido clorhídrico anhidro en dioxano (3,90 mL, 15,6 mmol, 10,0 equiv.) . La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polariza creciente de metanol / cloruro de metileno) . Se trituró el sólido resultante en dietil éter y se recogió mediante filtración al vacío. Rendimiento: 85 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 9,22 (s amplio, 2H) , 9,03 (s, ÍH), 7,40 (c, 4H), 6,80 (d, ÍH) , 6,63 (dd, ÍH) , 6,40 (d, ÍH) , 5,86 (s, ÍH) , 3,45 (s amplio, 2H) , 3,30-3,02 (m amplio, 6H) , 2,20 (m amplio, 2H) , 2,12 (m, ÍH) , 1,92 (m amplio, 2H) , 1,76 (m amplio, ÍH) , 1,12 (d amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 407,4 (M+H)+ Análisis elemental: C25H3oN203, 1HC1, 2,3H20 Teórico: % C 61,99; % H 7,41; % N 5,78 Hallado: % C 62,08; % H 7,38; % N 5,86 [ ]D = - 1,52 (c = 10,0 mg/mL, MeOH, 22,6°C) EJEMPLO 46C Preparación del compuesto 46.1: A una solución de 45.6 (8,91 gr., 15,0 mmol) en dimetoxietano (DME) (150 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (22,5 mL, 45,0 mmol, 3 equiv.), cloruro de litio (1,91 gr., 45,1 mmol, 3 equiv. ) 1.6 (3,32 gr., 15,0 mmol, 1 equiv.) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,52 gr., 0,45 mmol, 0,03 equiv.). La mezcla de reacción se evacuó durante 2 min, se purgó con argón y se calentó a reflujo durante 42 horas. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (120 mL) y se filtró a través de una almohadilla de 1 pulgada de celite. La torta luego se lavó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua seguido por salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 69 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 8,94 (s, ÍH) , 7,39 (s, 4H) , 6,75 (d, ÍH), 6,60 (dd, ÍH) , 6,38 (d, ÍH) , 5,82 (s, 0,5H), 5,79 (s, 0,5H), 3,46 (m amplio, 4H) , 3,24 (m amplio, 4H) , 2,08-1,82 (m amplio, 4H) , 1,68 (m amplio, 2H) , 1,42 (s, 4,5H), 1,40 (s, 4,5H), 1,12 (d amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 507 , 59 (M+H) + Preparación de 46C : Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1 , 4-dioxano ( 1 , 38 mL , 5 , 50 mmol , 5 , 5 equiv . ) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 46.1 (0,51 gr., 1,00 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (5 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al aceite resultante y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 99 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 9,21 (s amplio, 2H) , 9,03 (s amplio, ÍH) , 7,40 (c, 4H) , 6,80 (d, ÍH) , 6,63 (dd, ÍH) , 6,40 (d, ÍH) , 5,86 (s, ÍH) , 3,43 (s amplio, 2H) , 3,16 (m amplio, 6H) , 2,21 (m amplio, 2H) , 2,12 (m, ÍH) , 1,92 (m, 2H) , 1,76 (m amplio, ÍH) , 1,13 (d amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 407,4 (M+H)+ EJEMPLO 47A Preparación de 47.1: A una solución de 23.3a (2,71 gr., 6,20 mmol, 1,0 equiv.) y el compuesto 1.7 (1,89 gr., 6,20 mmol, 1,0 equiv.) en dimetoxietano (DME) (65 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (9,30 mL, 18, 60 mmol, 3,0 equiv.) , cloruro de litio (0,79 gr., 18,60 mmol, 3,0 equiv.) y tetracis (trifenilfosf ina) paladio (0) (0,23 gr., 0,20 mmol, 0,03 equiv.) . La mezcla de reacción se evacuó durante 2 min., se purgó con argón y se calentó a reflujo durante 19 horas. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mL ) y se filtró a través de una almohadilla de 1 pulgada de celite. La torta se lavó con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 61 % ? RMN (400MHz, CDC13) 8,56 (s amplio, ÍH) , 7,75 (dd, ÍH), 7,64 (d, ÍH) , 7,25-7,17 (m, 1H) , 6,96-6,85 (m, 3H) , 5,70 (s amplio, ÍH) , 3,94-3,81 (m, ÍH) , 3,68-3,54 (m, 3H) , 3,48-3,33 (m, 3H) , 2,46-2,39 (m, ÍH) , 2,00-1,80 (m, ÍH) , 1,82-1,69 (m, ÍH) , 1,47 (s, 9H) , 1,28 (t, 3H) , 1,19 (t, 3H) .
Preparación de 47A A una solución de 47.1 (1,40 gr . , 3,02 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (40 mL) a 0°C bajo nitrógeno se agregó una solución 2,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (9,06 mL, 18,12 mmol, 6,0 equiv.) . Se entibió la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Se agregó dietil éter (15 mL ) y se continuó la agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se recogieron los sólidos mediante filtración al vacío.
Rendimiento: 92 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 9,92 (s amplio, ÍH) , 9,70 (s amplio, ÍH) , 8,61 (m, ÍH) , 7,92 (dd, ÍH) , 7,63 (dd, ÍH) , 7,30 (m, ÍH) , 6,99 (m, 3H) , 6,13 (s, ÍH) , 3,57 (m amplio, ÍH) , 3,45 (m amplio, 4H) , 3,31 (m, 3H) , 2,42 (m amplio, ÍH) , 2,16 (m, ÍH), 1,18 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 364,7 (M+H)4" EJEMPLO 47B Preparación de 47.2: Una solución de bis (pinacolato) diboro (1.14) (4,06 gr., 16,0 mmol, 1,14 equiv.), acetato de potasio (4,12 gr., 42,0 mmol, 3,0 equiv.) y [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (0,31 gr., 0,42 mmol, 0,03 equiv.) en N, N-dimetilformamida anhidra (35 mL) se evacuó durante 2 minutos, se purgó con argón y se calentó a 85 °C. Una solución de 23.3a (6,10 gr., 14,0 mmol, 1,0 equiv.) en N, N-dimetilformamida anhidra (20 mL) se agregó a esta mezcla de reacción, que se agitó a 85 °C bajo argón durante 15 horas. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (120 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celite. Se lavó la torta con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. El producto crudo se utilizó para el próximo paso sin otra purificación.
Rendimiento: 100 % (crudo) Preparación de 47.3: A una solución de 47.2 (7,94 gr., 19,2 mmol, 1,0 equiv.) y el compuesto 35.8 (4,72 gr., 13,0 mmol, 0,68 equiv. ) en dimetoxietano (DME) (110 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (19,5 mL, 39,0 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio (1,65 gr., 39,0 mmol, 3,0 equiv.) , y tetracis (trifenilfosfina) paladio(O) (0,45 gr., 0,39 mmol, 0,03 equiv.) . La mezcla se evacuó, se purgó con argón y se calentó a reflujo durante 17 horas. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (60 mL) y se filtró a través de una almohadilla de 1 pulgada de celite. Se concentró el filtrado bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano/acetato de etilo) . Rendimiento: 28 % ? RMN (300MHz, CDC13) 7,26-7,02 (m, 4H) , 6,82-6,69 (m, 2H) , 6,85 (d, H) , 5,60 (s, ÍH) , 5,30 (s, 2H) , 3,95- 3,83 (m, ÍH), 3,69-3,43 (m, 3H) , 3,40-3,23 (m, 3H) , 3,26 (s, 3H), 2,49-2,40 (m, ÍH), 2,00-1,88 (m, ÍH), 1,76-1,64 (s amplio, ÍH) , 1,47 (s, 9H) , 1,31-1,10 (m, 6H) .
Preparación de 47B A una solución de 47.3 (2,16 gr., 4,13 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (35 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se agregó una solución 2,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (12,4 mL, 24,80 mmol, 6,0 equiv.). La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Se concentró la reacción hasta obtener un sólido y se trituró en una mezcla de cloruro de metileno (5 mL) y dietil éter (25 mL) . Se recogieron los sólidos mediante filtración al vacío. Rendimiento: 100 % Análisis espectral de masa m/z = 379.8 (M+H)4" ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 9,85 (s amplio, ÍH) , 9,65 (s amplio, ÍH) , 9,53 (s amplio, ÍH) , 7,19 (m, 2H) , 6,87 (m, 4H) , 6,74 (d, ÍH), 5,84 (s, ÍH) , 3,57 (m amplio, ÍH) , 3,43 (m amplio, 4H) , 3,25 (m amplio, 3H) , 2,42 (m amplio, ÍH) , 2,12 (m amplio, ÍH) , 1,12 (s amplio, 6H) .
EJEMPLO 47C Preparación de 47.4: A un matraz de base redonda se agregó sucesivamente 2' , 6' -dihidroxiacetofenona (11.1) (9,12 gr., 60,0 mmol, 1,0 equiv.) seguido por pirrolidina (12,4 mL, 150,0 mmol, 2,5 equiv.), N-Boc-pirrolidin-3-ona (23.1a) (11,11 gr., 60,0 mmol, 1,0 equiv.) y una cantidad mínima de metanol que se utilizó para lavar cualquier material restante. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 30 minutos para disolver todos los sólidos. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (80 mL) . La mezcla se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 52 % ? RMN (400MHz, CDC13) 11.50 (s, ÍH) , 7.30 (dd, ÍH) , 6.52-6.32 (m, 2H) , 3.82-3.40 (m, 3H) , 3.38-3.20 (m, ÍH) , 3.00-2.60 ( , 2H) , 2.34-2.20 (m, ÍH) , 1.98-1.74 (m, ÍH) , 1.43 (s, 9H) .
Preparación de 47.5: A una solución de 47.4 (5,15 gr., 16,1 mmol, 1,0 equiv.) y N, N-diisopropiletilamina (8,5 mL, 48,8 mmol, 3,0 equiv.) en cloruro de metileno (30 mL) se agregó en forma de gotas, el compuesto 11.3 (3,7 mL, 48,7 mmol, 3,0 equiv.) bajo argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico hasta que la capa acuosa fuera acida. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano/acetato de etilo) . Rendimiento: 52 % Preparación de 47.6: A una solución de 47.5 (3.07 gr., 8,4 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (25 mL) a -78°C bajo argón, se agregó en forma de gotas, una solución 1 , OM de LiHMDS en tetrahidrofurano (10,1 mL, 10,1 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C . Una solución de N-feniltrifluorometanosulfonimida (1.4) (3,32 gr., 9,29 mmol, 1,11 equiv.) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó en forma de gotas a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante otras 15 horas a la misma temperatura. La mezcla se vertió sobre agua de hielo y se separaron las dos fases. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 100 % (crudo) Preparación de 47.7: A una solución de 47.6 (2,34 gr., 4,7 mmol, 1,0 equiv.) en dimetoxietano (DME) (50 mL ) ee agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (6,75 mL, 13,5 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio (0,57 gr., 13,5 mmol, 3,0 equiv.), el compuesto 1.6 (1.00 gr., 4,5 mmol, 0,96 equiv.) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,16 gr., 0,14 mmol, 0,03 equiv.). La mezcla de reacción se evacuó durante 2 minutos, se purgó con argón y se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (40 mL) y se filtró a través de una almohadilla de 1 pulgada de celite. Se enjuagó la torta con acetato de etilo. Se lavó el filtrado con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 51 % ? RMN (300MHz, CDC13) 7,36-7,29 (m, 4H) , 7,18-7,09 (m, ÍH), 6,72-6,62 (m, 2H) , 5,65 (s, ÍH) , 4,68 (s, 2H) , 3,92-3,74 (m, 2H) , 3,68-3,19 (m, 6H) , 3,16 (s, 3H) , 2,43-2,31 (m, ÍH), 2,00-1,85 (m, ÍH) , 1,49 (s, 4,5H), 1,47 (s, 4,5H), 1,30-1,04 (m, 6H) .
Preparación de 47C A una solución de 47.7 (1,29 gr., 2,47 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (20 mL) bajo nitrógeno se agregó una solución 2,0 M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (7,40 mL, 14,81 mmol, 6,0 equiv.). La reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se concentró la reacción hasta obtener un aceite y se agitó en una mezcla 1 : 1 cloruro de metileno y dietil éter durante 20 minutos . Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración al vacío. Rendimiento: 73 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 9.62 (s, ÍH), 9.55 (s amplio, ÍH) , 9.44 (s amplio, ÍH) , 7.27 (m, 4H) , 7.08 (t, ÍH) , 6.49 (m, 2H) , 5.86 (s, ÍH) , 3.56-3.16 (m amplio, 8H) , 2.36 (m, ÍH) , 2.07 (m, ÍH) , 1.11 (s amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 379.3 (M+H)4" EJEMPLO 47D Preparación de 47.8: A una solución de 47.6 (2,34 gr., 4,7 mmol, 1,0 equiv.) y el compuesto 1.7 (1,37 gr., 4,5 mmol, 0,96 equiv.) en dimetoxietano (DME) (60 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (6,75 mL, 13,5 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio (0,57 gr., 13,5 mmol, 3,0 equiv.) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,16 gr., 0,14 mmol, 0,03 equiv.). La mezcla de reacción se evacuó durante 2 minutos, se purgó con argón y se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se filtró a través de una almohadilla de 1 pulgada de celite. Se enjuagó la torta con acetato de etilo. Se lavó el filtrado con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 54 % ? RMN (400MHz, CDC13) 8,42 (s amplio, ÍH), 7,57 (dd, ÍH), 7,38 (d, ÍH) , 7,17-7,07 (m, ÍH) , 6,73-6,60 (m, 2H) , 5,65 (s amplio, 1H) , 4,69 (s, 2H) , 3,91-3,74 (m, ÍH) , 3,65-3,49 (m, 4H) , 3,48-3,28 (m, 3H) , 3,14 (s, 3H) , 2,43-2,30 (m, ÍH) , 1,99-1,85 (m, ÍH) , 1,49 (s, 4,5H), 1,47 (s, 4,5H), 1,21 (t, 3H) , 1,14 (t, 3H) .
Preparación de 47D A una solución de 47.8 (1,36 gr., 2,60 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (20 mL) bajo nitrógeno se agregó una solución 2,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (7,79 mL, 15,58 mmol, 6,0 equiv.) . La reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se concentró la reacción hasta obtener un sólido espumoso y se disolvió en cloruro de metileno (5 mL) . Con agitación, se agregó dietil éter (20 mL) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se recogió el sólido resultante mediante filtración al vacío. Rendimiento: 87 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 9,79 (s amplió, ÍH) , 9,57 (s amplio, ÍH) , 9,46 (s amplio, ÍH) , 8,46 (dd, ÍH) , 7,71 (dd, ÍH) , 7,49 (dd, ÍH) , 7,11 (t, ÍH) , 6,50 (m, 2H) , 5,98 (s, ÍH) , 3,58-3,25 (m amplio, 8H) , 2,38 (m, ÍH) , 2,10 (m, ÍH) , 1,16 (t, 3H) , 1,08 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 380,4 (M+H)4" EJEMPLO 47E Preparación de 47.9: A un matraz de base redonda se agregó sucesivamente 2 ' , 5' -dihidroxiacetofenona (2.1) (10,19 gr., 67,0 mmol, 0,96 equiv.) seguido por pirrolidina (14,5 mL, 175 mmol, 2,5 equiv.), N-Boc-pirrolidin-3-ona (23.1a) (12,97 gr., 70,0 mmol, 1,0 equiv.) y una cantidad mínima de metanol que se utilizó para lavar cualquier material restante. Se calentó la reacción resultante a 80 °C durante 30 minutos para disolver todos los sólidos. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (65 mL) . La mezcla se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El material crudo se utilizó sin otra purificación. Rendimiento: 100 % (crudo) Preparación de 47.10: A una solución enfriada (0°C) y en agitación de 47.9 (19,55 gr., 61,2 mmol, 1,0 equiv.) e imidazol (8,78 gr., 129,0 mmol, 2,11 equiv.) en N, N-dimetilformamida anhidra (110 mL) , se agregó en forma de gotas, una solución de cloruro de ter-butildimetilsililo (2.3) (10,25 gr., 68,0 mmol, 1,11 equiv.) bajo argón. La mezcla se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. Se removió la N, N-dimetilformamida y el residuo se diluyó con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano/acetato de etilo) . Rendimiento: 65 % ? RM? (300MHz, CDC13) 7,24 (d, ÍH) , 7,01-6,91 (m, ÍH) , 6,81 (d, ÍH), 3,82-3,44 (m, 3H) , 3,37-3,24 (m, ÍH) , 2,93-2,71 (m, 2H) , 2,32-2,22 (m, ÍH) , 1,95-1,78 (m, ÍH) , 1,42 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 0,20 (s, 6H) .
Preparación de 47.11: A una solución de 47.10 (17,34 gr., 40,0 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (150 mL) a -78°C bajo argón se agregó, en forma de gotas, una solución 1,0 M de LiHMDS en tetrahidrofurano (48 mL, 48 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C . Una solución de N-feniltrif luorometanosulf onimida (1.4) (15,72 gr., 44,00 mmol, 1,1 equiv.) en tetrahidrofurano (100 mL) , se agregó a la mezcla en forma de gotas. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a la misma temperatura. La mezcla luego se vertió en agua de hielo y se separaron las capas. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico, una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 100 % (crudo) Preparación de compuesto 47.12: A una solución de 47.11 (9,56 gr., 17,4 mmol, 1,0 equiv. ) en dimetoxietano (DME) (190 mL ) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (21,75 mL, 43,5 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio (1,84 gr., 43,5 mmol, 3,0 equiv.), el compuesto 1.6 (3,20 gr., 14,5 mmol, 0.83 equiv.) y tetracis (trifenilfosfina) paladio(O) (0,51 gr., 0,44 mmol, 0,03 equiv.). La mezcla de reacción se evacuó durante 2 min, se purgó con argón y se calentó a reflujo durante 42 horas. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se filtró a través de una almohadilla de una pulgada de celite. Se enjuagó la torta con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) .
Rendimiento: 44 % ? RMN (300MHz, CDC13) 7.39-7.31 (m, 4H) , 6.95-6.66 (m, 3H), 6.49 (m, ÍH) , 5.67 (s, ÍH) , 3.94-3.80 (m, ÍH) , 3.66-3.50 (m, 4H), 3.41-3.27 (m, 3H) , 2.47-2.37 ( , 1H) , 2.02-1.85 (m, ÍH) , 1.47 (s, 4.5H), 1.45 (s, 4.5H), (s, 9H) , 1.36-1.10 (m, 6H) .
Preparación de 47E A una solución de 47.12 (3,66 gr., 7,65 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (40 mL) bajo nitrógeno se agregó una solución 2,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (15,3 mL, 30,59 mmol, 4,0 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas, se concentró hasta obtener una espuma y se agregó dietil éter (20 mL) . Se sometió la mezcla a ultrasonido y se agregó cloruro de metileno (10 mL) mientras se agitaba. La mezcla se agitó durante 20 minutos y se recogieron los sólidos mediante filtración al vacío. Rendimiento: 85 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 9,66 (s amplio, ÍH) , 9,51 (s amplio, ÍH) , 9,14 (s amplio, ÍH) , 7,43 (m, 4H) , 6,81 (d, ÍH), 6,66 (dd, ÍH), 6,43 (d, ÍH) , 5,98 (s, ÍH) , 3,56-3,20 (m amplio, 8H) , 2,38 (m, ÍH) , 2,08 (m, ÍH) , 1,11 (d amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 379,8 (M+H)+ EJEMPLO 47F Preparación de 47.13: A una solución de 47.11 (9,56 gr., 17,4 mmol, 1,2 equiv.) y el compuesto 1.7 (4,41 gr., 14,5 mmol, 1,0 equiv.) en dimetoxietano (DME) (165 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (21,75 mL, 43,5 mmol, 3,0 equiv.), cloruro de litio (1,84 gr., 43,5 mmol, 3,0 equiv.) y tetracis (trifenilfosfina) paladio(O) (0,51 gr . , 0,44 mmol, 0,03 equiv.) . La mezcla de reacción se evacuó durante 2 min, se purgó con argón y se calentó a reflujo durante 19 horas. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y se filtró a través de una almohadilla de 1 pulgada de celite, que luego se enjuagó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano/acetato de etilo) . Rendimiento: 33 % ? RMN (300MHz, CDC13) 8,49 (s amplio, ÍH) , 7,77 (dd, ÍH), 7,55-7,41 (m, 2H), 6,80-6,67 (m, 2H), 6,39 (s amplio, ÍH), 5,70 (s, ÍH) , 3,90-3,78 (m, ÍH) , 3,64-3,50 (m, 4H), 3,43-3,27 (m, 3H) , 2,44-2,34 (m, ÍH) , 1,95-1,83 (m, ÍH) , 1,48 (s, 4,5H), 1,46 (s, 4,5H), 1,25 (t, 3H) , 1,17 (t, 3H) .
Preparación de 47F A una solución de 47.13 (2,65 gr., 5,53 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (30 mL) bajo nitrógeno se agregó una solución 2,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (16, 6 mL, 33,15 mmol, 6,0 equiv.) . La reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, se concentró hasta obtener una espuma y se agregó dietil éter (20 mL) . La mezcla se sometió a ultrasonido y se agregó cloruro de metileno (10 mL) mientras se agitaba. La mezcla se agitó durante 20 minutos y se recogieron los sólidos mediante filtración al vacío. Rendimiento: 81 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 9,88 (s amplio, ÍH) , 9,62 (s amplio, ÍH) , 8,59 (m, ÍH) , 7,92 (dd, ÍH) , 7,58 (m, ÍH) , 6,83 (d, ÍH) , 6,70 (dd, ÍH) , 6,40 (d, ÍH) , 6,11 (s, ÍH) , 3,56-3,26 (m amplio, 8H) , 2,40 (m, ÍH) , 2,11 (m, ÍH) , 1,18 (t, 3H), 1,11 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 380,7 (M+H)+ EJEMPLO 48A Preparación de 48.1: A una solución de 1.5f (20,0 gr., 41,71 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (300 mL) se agregó carbonato de potasio (17,3gr., 125 mmol, 3,0 equiv.), agua (50 mL) , 14.1 (6,7 gr., 45,88 mmol, 1,1 equiv.) y [ 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (1,70 gr., 2,09 mmol, 0,05 equiv.) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua (500 mL) y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, concentraron y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo / hexano = 3:7) . Se concentraron las fracciones puras hasta obtener un aceite que se disolvió en dietil éter (30 mL) . Se agregó hexano a la solución agotada y el sólido precipitado se recogió mediante filtración al vacío. Rendimiento: 76 % ? RMN (400MHz, CDC13 ) d 7,59 (d, 2H) , 7,31 (d, 2H) , 7,19 (t, ÍH), 6,67 (dd, ÍH) , 6,47 (d, ÍH) , 5,54 (s, ÍH) , 3,80 (s amplio, 2H) , 3,42 (s, 3H) , 3,32 (s amplio, 2H) , 2,02 (d amplio, 2H), 1,68 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) . Análisis espectral de masa m/z = 433,5 (M+H)+ Preparación de 48.2: A una suspensión de 48.1 (5,0 gr., 11,56 mmol, 1,0 equiv.) en isopropanol (100 mL) se agregó 14.3 (1,50 gr., 23,12 mmol, 2,0 equiv.), bromuro de cinc (1,30 gr . , 5,78 mmol, 0,50 equiv.) y agua (50 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo (105°C) . Se agregó una cantidad adicional de agua (10 mL ) e isopropanol (30 mL ) a la mezcla de reacción, que se calentó durante 5 días a 105°C. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió en un baño de hielo/salmuera. Se agregó lentamente una solución acuosa 3 N ácido clorhídrico (10 mL) a la mezcla hasta obtener un pH ~1. Se agitó la mezcla homogénea durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregó agua (200 mL) y acetato de etilo a la mezcla seguido por dietil éter (100 mL) . Los orgánicos se concentraron hasta obtener un sólido. Este sólido se trituró en metanol (20 mL) y se recogió mediante filtración al vacío. Se concentró el filtrado y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano/acetato de etilo, luego mezclas de polaridad creciente de metanol/ acetato de etilo). Se aisló el material de partida (48.1, 1,28 gr. de un sólido blanco) junto con 983 mg del producto deseado (48.2) . Rendimiento: 58 % ? RMN (400MHz, CDC13) d 8,01 (d amplio, 2H) , 7,30 (m, 2H), 7,15 (t, ÍH) , 6,64 (d, ÍH) , 6,42 (d, ÍH) , 5,50 (s, ÍH) , 3,81 (d amplio, 2H) , 3,33 (s amplio, 5H) , 1,99 (m, 2H) , 1, 63 (m, 2H) , 1,50 (s, 9H) . Análisis espectral de masa m/z = 474,9 (M-H)" Preparación de 48A: A una solución de 48.2 (0, .434 gr., 0,913 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (15 mL) a 0 °C bajo nitrógeno se agregó una solución 2,0 M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (2,74 mL, 5,48 mmol, 6,0 equiv.). Se entibió la reacción a temperatura ambiente, se agitó durante 3 días a temperatura ambiente y se diluyó con dietil éter (10 mL) . Se recogieron los sólidos mediante filtración al vacío. Rendimiento: 87 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 8,89 (s amplio, 2H) , 8,02 (d, 2H) , 7,42 (d, 2H) , 7,28 (t, ÍH) , 6,75 (dd, ÍH) , 6,69 (d, ÍH) , 5,92 (s, ÍH), 3,41 (s, 3H) , 3,20 (m amplio, 4H) , 2,02 (m amplio, 4H) Análisis espectral de masa m/z = 376,3 (M+H)+ Análisis elemental: Teórico: % C 58,67; % H 5,63; % N 16,29 Hallado: % C 58,79; % H 5,30; % N 16,12 EJEMPLOS 48B, 48C Preparación de 48.3 y 48.4: A una solución de 48.2 (2,20 gr . , 4,63 mmol, 1,0 equiv. ) en N, N-dimetilf ormamida (20 mL) bajo nitrógeno se agregó carbonato de potasio (3,20 gr., 23, 13 mmol, 5, 0 equiv.) y 2.8c (0,87 mL, 13,88 mmol, 3,0 equiv.) . La mezcla se agitó durante cuatro días a temperatura ambiente. Se agregó agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se concentraron y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de creciente polaridad de hexano/ acetato de etilo) . El producto principal fue 48.3 (1,36 gr.) y el producto menor, 48.4 (365 mg) . Rendimiento: 76 % (rendimiento combinado) 48.3: ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 7.99 (d, 2H) , 7.34 (d, 2H) , 7.23 (t, 1H) , 6.66 (m, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.43 (s, 3H) , 3.64 (m, 2H) , 3.39 (s, 3H) , 3.27 (s amplio, 2H) , 1.84 (m, 2H), 1.71 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) Análisis espectral de masa m/z = 490.4 (M+H)4" 48.4: ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 7,81 (d, 2H) , 7,40 (d, 2H) , 7,24 (t, ÍH) , 6,67 (m, 2H) , 5,85 (s, ÍH) , 4,19 (s, 3H) , 3,66 (m, 2H) , 3,41 (s, 3H) , 3,28 (s amplio, 2H) , 1,84 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) Análisis espectral de masa m/z = 490.6 (M+H)+ Preparación de 48B: A una solución de 48.3 (0,40 gr., 0,817 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (10 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se agregó una solución 2,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (1,63 mL, 3,27 mmol, 4,0 equiv.). La reacción se entibió a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se diluyó con dietil éter (10 mL) . Se recogieron los sólidos mediante filtración al vacío.
Rendimiento: 84 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 8,88 (s amplio, 2H) , 8,01 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,27 (t, ÍH) , 6,74 (d, ÍH) , 6,67 (d, ÍH) , 5,90 (s, ÍH), 4,44 (s, 3H) , 3,40 (s, 3H) , 3,19 (m, 4H) , 2,01 (m, 4H) Análisis espectral de masa m/z = 390,5 (M+H)+ Análisis elemental: Teoría: % C 62,04; % H 5,68; % N 16,44 Hallado: % C 62,05; % H 5,79; % N 16,51 Preparación de 48C: A una solución de 48.4 (0,36 gr., 0,735 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (10 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se agregó una solución 2,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (1,47 mL, 2,94 mmol, 4,0 equiv.). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se diluyó con dietil éter (10 mL) . Se recogieron los sólidos mediante filtración al vacío. Rendimiento: 80 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 8,96 (s amplio, 2H) , 7,82 (d, 2H), 7,43 (d, 2H) , 7,28 (t, ÍH) , 6,75 (d, ÍH) , 6,69 (d, ÍH), 5,92 (s, ÍH) , 4,19 (s, 3H) , 3,42 (s, 3H) , 3,19 (m, 4H) , 2,06 (m, 4H) Análisis espectral de masa m/z = 390,4 (M+H)+ EJEMPLO 48D Preparación de 48.5: A una mezcla de 1.14 (2,91 gr., 11,47 mmol, 1,1 equiv.), carbonato de potasio (2,16 gr., 15,64 mmol, 1,5 equiv.), diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,22 gr., 0,313 mmol, 0,03 equiv.) y trifenilfosfina (0,17 gr., 0,626 mmol, 0,06 equiv.) en dioxano (75 mL) se agregó 1.5f (5,0 gr., 10,43 mmol, 1,0 equiv.) . Se calentó la reacción a 50°C durante 16 horas. Se agregó una cantidad adicional de diclorobis ( trif enilf osf ina ) paladio (II) (0,22 gr.) y trifenilfosfina (0,17 g) a la mezcla de reacción, que se calentó durante otros 2 días a 50°C. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Se concentraron los orgánicos y se purificaron mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 64 % ? RMN (400MHz, CDC13) d 7,06 (t, ÍH), 6,51 (dd, 1H) , 6,45 (d, ÍH) , 5,82 (s, ÍH) , 3,81 (s amplio, 5H) , 3,25 (s amplio, 2H) , 1,93 (d amplio, 2H) , 1,57 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,34 (s, 12H) Análisis espectral de masa m/z = 458,4 (M+H)4 Preparación de 48.6: A una solución de 48.5 (1,96 gr., 4,29 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (40 mL) se agregó carbonato de potasio (1,78 gr., 12,86 mmol, 3,0 equiv.), agua (6 mL) , 34.1c (1,24 gr . , 4 , 71 mmol , 1 , 1 equiv . ) y [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (0,17 gr., 0,214 mmol, 0,05 equiv.) . Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Se concentraron los orgánicos y se purificaron mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 48 % ? RMN (400MHz, CDC13) d 7,23 (d, ÍH) , 7,18 (t, ÍH) , 6,82 (d, ÍH), 6,64 (dd, ÍH) , 6,50 (d, ÍH) , 5,70 (S, ÍH) , 3,78 (s amplio, 2H) , 3,56 (m, 7H) , 3,32 (s amplio, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1,26 (t, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 513,4 (M+H)+ Preparación de 48D: A una solución de 48.6 (1,06 gr., 2,07 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (15 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se agregó una solución 2,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (4,14 mL, 8,27 mmol, 4,0 equiv.). La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó durantel6 horas, se diluyó con dietil éter (10 mL) y se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. Se recogieron los sólidos mediante filtración al vacío. Rendimiento: 86 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 9,02 (s amplio, 2H) , 7,34 (m, 2H), 7,00 (d, ÍH) , 6,77 (m, 2H) , 6,05 (s, ÍH) , 3,59 (s, 3H), 3,54 (m amplio, 4H) , 3,23 (m amplio, 4H) , 2,12-1,99 (brm 4H) , 1,23 (t amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 413,7 (M+H)+ Análisis elemental: C23H28N203S, 1HC1, 1H20 Teoría: % C 59,36; % H 6,50; % N 5,86 Hallado: % C 59,15; % H 6,69; % N 6,00 EJEMPLO 48E Preparación de 48.7: A una solución de 48.5 (2,0 gr., 4,37 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (40 mL) se agregó carbonato de potasio (1,81 gr., 13,12 mmol, 3,0 equiv.), agua (6 mL) , 34. ld (1,40 g r . , 4 , 8 1 mm o l , 1 , 1 e q u i v . ) y [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (0,18 gr., 0,22 mmol, 0,05 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Se concentraron los orgánicos combinados y se purificaron mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 49 % ? RMN (400MHz, CDC13) d 7,17 (t, 1H) , 7,07 (d, ÍH) , 6,79 (d, ÍH), 6,63 (d, ÍH) , 6,50 (d, ÍH) , 5,70 (s, ÍH) , 4,00 (s amplio, 2H) , 3,77 (s amplio, 2H) , 3,57 (s, 3H) , 3,32 (s amplio, 2H), 1,99 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,37 (d amplio, 12H) Análisis espectral de masa m/z = 541,8 (M+H)4" Preparación de 48E: A una solución de 48.7 (1,16 gr., 2,15 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (30 mL) a 0°C bajo nitrógeno se agregó una solución 2,0 M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (4,29 mL, 8,58 mmol, 4,0 equiv.). La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas y se concentró hasta obtener una espuma. Se agregó dietil éter (15 mL) a la mezcla, que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se recogieron los sólidos mediante filtración al vacío. Rendimiento: 77 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 8,83 (s amplio, 2H) , 7,14 (t, ÍH), 6,96 (d, ÍH), 6,78 (d, ÍH) , 6,57 (m, 2H) , 5,83 (s, ÍH) , 3,82 (s amplio, 2H) , 3,39 (s, 3H) , 3,02 (m amplio, 4H) , 1,94-1,80 (m amplio, 4H) , 1,16 (d amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 441,4 (M+H)+ Análisis elemental: C25H32N2?3S, 1HC1, 1H20 Teoría: % C 60,65; % H 7,13; % N 5,66 Hallado: % C 61,02; % H 6,90; % N 5,57 EJEMPLO 48F Preparación de 48.8: A una solución de 48.5 (1,50 gr., 3,28 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (30 mL) se agregó fosfato de potasio (1,04 gr . , 4,92 mmol, 1,5 equiv.), bromuro de potasio (0,43 gr . , 3, 61 mmol, 1,1 equiv.) , 34.1a (0, 93 gr., 3, 61 mmol, 1, 1 equiv.) y tetracis ( trif enilf osf ina ) paladio(O) (0,38gr., 0,328 mmol, 0,10 equiv.) . La mezcla se calentó a 100 °C durante 6 días y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó etil acetato y agua y se separaron las capas. Se concentraron los orgánicos y se purificaron mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Se trituró el sólido resultante en dietil éter y se filtró. Se concentró el filtrado que contenía el producto. Rendimiento: 40 % ? RMN (400MHz, CDC13) d 8,60 (dd, ÍH) , 7,67 (m, 2H) , 7,19 (m, ÍH) , 6,67 (dd, ÍH) , 6,48 (d, ÍH) , 5,87 (s, ÍH) , 3,82 (s amplio, 2H) , 3,57 (s amplio, 2H) , 3,44 (s, 3H) , 3,32 (s amplio, 4H) , 2,04 (d amplio, 2H) , 1,72 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1,22 (d amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 508,5 (M+H)4" Preparación de 48F: A una solución de 48.8 (0,668 gr.-, 1,32 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (15 mL) a 0°C bajo nitrógeno se agregó una solución 2,0M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (3,95 mL, 7,89 mmol, 6,0 equiv.) . La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se concentró hasta obtener una espuma. Se agregó dietil éter (15 mL) a la mezcla y se recogieron los sólidos mediante filtración al vacío. Rendimiento: 75 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 9,11 (d amplio, 2H) , 8,54 (s, ÍH) , 7,90 (d, 1H), 7,43 (d, ÍH) , 7,21 (t, ÍH) , 6,68 (dd, ÍH) , 6,61 (d, ÍH) , 6,07 (s, ÍH) , 3,41 (m amplio, 2H) , 3,32 (s, 3H) , 3,13 (m amplio, 6H) , 1,98 (m amplio, 4H) , 1,07 (d amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 408,4 (M+H)+ Análisis elemental: C24H29N303, 2HC1, 1H20 Teoría: % C 57,83; % H 6,67; % N 8,43; % Cl 14,23 Hallado: % C 57,98; % H 6,41; % N 8,29; % Cl 14,21 EJEMPLO 49A Preparación de 49.2: Se agregó pirrolidina (2,09 mL, 25,09 mmol, 1,0 equiv.) se agregó a 0°C a 1.2 (5,00 gr, , 25,09 mmol, 1,0 equiv.) y 49.1 (3,87 gr., 25,09 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (50 mL) . Se agitó la solución durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo (100 mL) a la mezcla. La mezcla orgánica se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 40 % ? RMN (400MHz, CDC13) 7,56 (m, ÍH) , 6,92 (d, ÍH) , 6,83 (m, ÍH), 3,69 (m, 2H) , 3,12 (m, 2H) , 2,83 (s, 2H) , 1,86 (d, 2H) , 1,63 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) Análisis espectral de masa m/z = 336,14 (M+H)+ Preparación de 49.3: A una solución de 49.2 (3,00 gr., 8, 95 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (10 mL) a -78°C bajo nitrógeno, se agregó en forma de gotas una solución ÍM de bis (trimetilsilil) amida de litio en tetrahidrofurano (10,73 mL, 10,73 mmol, 1,2 equiv.) . La mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C. Una solución de 1.4 (3,83 gr., 10,73 mmol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (2 mL) se agregó en forma de gotas a la mezcla. La mezcla se entibió lentamente a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción luego se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se utilizó sin otra purificación. Rendimiento: 85 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 7,38 (m, ÍH), 6,92 (m, ÍH) , 6,74 (m, ÍH), 6,23 (s, ÍH), 3,71 (m, 2H), 3,17 (s amplio, 2H) , 1,89 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) Análisis espectral de masa m/z = 468,48 (M+H)+ Preparación de 49.4: A una solución de 49.3 (1,00 gr., 2,14 mmol, 1,0 equiv.) en dimetoxietano (5 mL) , se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (3,2 mL, 6,42 mmol, 3 equiv.), cloruro de litio (0,27 gr., 6,42 mmol, 3 equiv.), 1.6 (0,52 gr., 2,35 mmol, 1,1 equiv.) y tetracis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (0,05 gr., 0,04 mmol, 0,02 equiv.). La mezcla se hizo reflujar durante 16 horas bajo nitrógeno, luego se enfrió a temperatura ambiente. Luego se agregó agua (250 mL) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se volvió a lavar con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 50 % Análisis espectral de masa m/z = 495.36 (M+H)4" Preparación de 49A: Una solución anhidra 2 M de ácido clorhídrico en dietil éter (2,95 mL, 5,89 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 49.4 (0,53 gr., 1,07 mmol, 1 equiv.) en diclorometano anhidro (6 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. La reacción se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de diclorometano / metanol) . Rendimiento: 97 % ? RMN (400MHz, DMSO d6 ) 9,15 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 6,99 (d, ÍH), 6,82 (m, ÍH), 6,03 (s, ÍH), 3,44 (s amplio, 2H) , 3,19 (m, 6H) , 2,07 (m, 4H) , 1,10 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 395,3 (M+H)+ Análisis elemental: C24H27 N202 , 1HC1, 1H20 Teoría: % C 64,21; % H 6,74; % N 6,24 Hallado: % C 64,27; % H 6,30; % N 6,28 EJEMPLO 49B Preparación de 49.5: Se agregó 3.4k (270,8 mL, 3,24 mmol, 5,0 equiv.) a temperatura ambiente a una solución de 49.2 (100 mgr., 0,65 mmol, 1,0 equiv.) en N, N-dimetilformamida (5 mL) . Se agitó la solución durante la noche a 80°C y luego se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 90 % 'H RMN (400MHz, CDC13) 7,23 (t, ÍH) , 6,38 (d, ÍH) , 6,25 (d, 1H), 3,69 (m, 2H) , 3,10 (m, 6H) , 2,70 (s, 2H) , 1,94 (m, 2H), 1,87 (m, 4H) , 1,62 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H) Análisis espectral de masa m/z = 387,25 (M+H)+ Preparación de 49.6: A una solución de 49.5 (7,50 gr., 19,40 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (20 mL) a -78°C bajo nitrógeno, se agregó en forma de gotas, una solución 1 M de bis (trimetilsilil) amida de litio en tetrahidrofurano (23,29 mL, 23,29 mmol, 1,2 equiv.) . La mezcla se agitó durantel hora a -78°C. Una solución de 1.4 (8,32 gr . , 23,29 mmol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (5 mL) , se agregó en forma de gotas a la mezcla, que se entibió lentamente a temperatura ambiente. Se continuó la agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción luego se concentró bajo presión reducida y se disolvió en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 50 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 7,15 (t, ÍH) , 6,56 (d, ÍH) , 6,50 (d, ÍH) , 5, 91 (s, ÍH) , 3, 61 (m, 2H) , 3,21 (s amplio, 2H) , 3,10 (m, 4H) , 1,86 (m, 6H) , 1,76 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) Análisis espectral de masa m/z = 519,30 (M+H)+ Preparación de 49.7: A una solución de 49.6 (1,00 gr., 1,93 mmol, 1,0 equiv.) en dimetoxietano (5 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (2,9 mL, 5,79 mmol, 3 equiv.), cloruro de litio (0,25 gr., 5,79 mmol, 3 equiv.), 1 . 6 ( 0 , 47 gr . , 2 , 12 mmo l , 1 , 1 e qui v . ) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,05 gr., 0,04 mmol, 0,02 equiv.) . La mezcla se hizo reflujar durante 16 horas bajo nitrógeno, luego se enfrió a temperatura ambiente. Luego se agregó agua (250 mL) a la mezcla, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se volvió a lavar con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 10 % Análisis espectral de masa m/z = 546,47 (M+H)+ Preparación de 49B: Una solución anhidra 2M de ácido clorhídrico en dietil éter (0,4 mL, 0,81 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 49.7 (0,08 gr., 0,15 mmol, 1 equiv.) en diclorometano anhidro (4 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas dé polaridad creciente de diclorometano / metanol) . Rendimiento: 97 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 9,01 (m, 2H) , 7,26 (c, 4H) , 7, 15 (t, ÍH) , 6,55 (m, 2H) , 5,89 (s, ÍH) , 3,54 (s amplio, 5H) , 3,42 (s amplio, 2H) , 3,18 (m, 6H) , 2,76 (s amplio, 2H) , 2,11 (m, 4H) , 1,28 (s amplio, 2H) , 1,08 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 446,8 (M+H)+ EJEMPLOS 49C, 49D Preparación de 49.8: A una solución de 1.5d (14,02 gr., 30 mmol, 1 equiv.) en N,N-dimetilf ormamida (150 mL) a 0°C, se agregó sucesivamente acetato de potasio (8, 83 gr., 90 mmol, 3 equiv.), bis (pinacolato) diboro 1.14 (9,14 gr., 36 mmol, 1,2 e q u i v . ) y un comp l e j o de c l o ru r o d e 1, 1 ' -bis (dif enilf osf ino) ferroceno paladio (II) de diclorometano (658 mgr., 0,9 mmol, 0,03 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a 100-110°C durante 10 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó dietil éter (300 mL) y agua (300 mL) a la mezcla, que se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. Se separaron las dos fases y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 150 mL) , salmuera (200 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 82 % ? RMN (400MHz, CDC13) 7,49 (dd, ÍH) , 6,78 (m, 2H) , 6,34 (s, ÍH) , 3,95-3,72 (m, 2H) , 3,37-3,15 (m, 2H) , 1,97-1,87 (m, 2H) , 1,66-1,53 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,34 (s, 12H) Análisis espectral de masa m/z = 446,31 (M+H)4" Preparación de 49.9: A una solución acuosa 2M de carbonato de potasio (3,08 mL, 6,15 mmol, 3 equiv.) se agregó dioxano (20 mL) , 35.8 (0,745 gr., 2,05 mmol, 1 equiv.), y 49.8 (1.37 gr . , 3.075 mmol, 1.5 equiv.) sucesivamente. El matraz de reacción se purgó con nitrógeno y un complejo de cloruro de 1,1'-jis(difenilfosfino) ferroceno paladio (II) con diclorometano (75 mgr., 0,1 mmol, 0,05 equiv.) se agregó a la mezcla. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agitó a 55°C durante 10 horas. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua (50 mL) y acetato de etilo (150 mL) y se separaron las dos fases. Se lavó la fase orgánica con salmuera (100 mL) y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 94 % ? RMN (400MHz, CDC13) 7,23-7,17 (m, 2H), 7,06 (dd, ÍH) , 6,88-6,78 (m, 2H), 6,47 (dd, ÍH) , 5,59 (s, ÍH), 5,07 (s, 2H) , 3,97-3,77 (m, 2H) , 3,63-3,47 (m, 2H) , 3,42-3,22 (m, 7H), 2,11-2,01 (m, 2H) , 1,73-1,61 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) Análisis espectral de masa m/z = 555,47 (M+H)+ Preparación de 49C: A una solución de 49.9 (1,2 gr., 2,16 mmol, 1 equiv.) en metanol (50 mL) se agregó lentamente una solución anhidra 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano (3,2 mL, 12,8 mmol, 6 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Una cantidad adicional de solución anhidra 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (2,16 mL, 8,64 mmol, 4 equiv.) se agregó lentamente a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas adicionales. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Se remojaron los sólidos espumosos resultantes en dietil éter para obtener el polvo fino, que se recogió mediante filtración, se lavó con acetato de etilo y dietil éter. Rendimiento: 90 % ? RMN (400MHz, DMSO-d6) 9,87 (s, ÍH) , 9,00-8,75 (m, 2H) , 7,18 (d, ÍH) , 7,07-6,97 (m, 2H) , 6,91-6,82 (m, 2H) , 6,44 (dd, ÍH) , 5,89 (s, ÍH) , 3,53-3,10 (m, 8H) , 2,15-2,05 (m, 2H), 2,03-1,92 (m, 2H) , 1,20-1,03 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 411,7 (M+H)+ Análisis elemental: C24H27FN2O3, 1HC1, 0,5H2? Teoría: % C 63,22; % H 6,41; % N 6,14 Hallado: % C 63,32; % H 6,34; % N 6,13 Preparación de 49D: A una solución agitada de 49C (0,20 gr., 0,45 mmol, 1 equiv.) en metanol (20 mL) se agregó paladio [40 mgr., 10 % en peso (base en seco) sobre carbono activado, 20 % en peso equiv.]. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno usando un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezcla de polaridad creciente de diclorometano / metanol) . Rendimiento: 80 % ? RMN (400MHz, DMSO-d6) .9,87 (s, ÍH), 8,85-8,55 (m, 2H), 7,08-6,89 (m, 3H) , 6,84 (s, 1H) , 6,75 (dd, ÍH) , 6,41 (dd, ÍH), 4,47 (m, ÍH) , 3,50-2,91 (m, 8H) , 2,15-1,74 (m, 6H) , 1,20-1,11 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 413,7 (M+H)+ EJEMPLO 50A Preparación de 50.1: A una solución de 2.5 (15,00 gr., 25,88 mmol, 1,0 equiv.) en dimetoxietano (78 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (38,8 mL, 77,63 mmol, 3 equiv.), cloruro de litio (3,29 gr., 77,63 mmol, 3 equiv.), 31. lg (3,47 gr., 28,46 mmol, 1,1 equiv.) y paladio, 10 % en peso (base en seco) sobre carbono activado, húmedo, (Degussa Tipo E101) (0,28 gr., 0,13 mmol, 0,005 equiv.). La mezcla se hizo reflujar durante 6 días bajo nitrógeno. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (350 mL) . Luego la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de acetato de etilo / hexanos) . Rendimiento: 49 % ? RMN (400MHz, DMSO d6 ) 8,98 (s amplio, ÍH) , 7,42 (m, 3H) , 7,33 (m, 2H) , 6,79 (d, ÍH) , 6,58 (m, ÍH) , 6,38 (m, ÍH) , 5,76 (s, ÍH) , 3,68 (m, 2H) , 3,23 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H), 1,41 (s, 9H) Análisis espectral de masa m/z = 394,46 (M+H)4" Preparación de 50.2: A una solución de 50.1 (4,30 gr., 10,9 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (20 mL) se agregó secuencialmente trietilamina (1,83 mL, 13,1 mmol, 1,2 equiv.) y 1.4 (4,29 gr., 12,0 mmol, 1,1 equiv.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla luego se concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo (800 mL) . La mezcla orgánica se lavó con una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se utilizó para el próximo paso sin otra purificación. Rendimiento: 87 % Análisis espectral de masa m/z = 525.93 (M+H)+ Preparación de 50.3: Una solución de 50.2 (5,00 gr., 9,51 mmol, 1,0 equiv.) , trietilamina (2,9 mL, 20,93 mmol, 2,2 equiv.) , acetato de paladio(II) (0,21 gr., 0,95 mmol, 0,1 equiv.) y 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno (1,05 gr., 1,90 mmol, 0,2 equiv.) se agitó a 65 °C bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante 4 días. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (350 mL) . Luego la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida . El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de acetato de etilo / hexanos) . Rendimiento: 49 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 7,82 (m, ÍH) , 7,57 (m, ÍH), 7,47 (m, 3H) , 7,35 (m, 2H) , 7,07 (d, ÍH) , 5,90 (s, ÍH) , 3,74 (s, 3H), 3,34 (m, 4H) , 1,91 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) Análisis espectral de masa m/z = 436,07 (M+H)+ Preparación de 50A: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,6 mL, 6,31 mmol, 5,5 equiv.) se agregó, en forma de gotas, a una solución enfriada (0°C) de 50.3 (0,50 gr., 1, 15 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (5 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de diclorometano / metanol) . Rendimiento: 10 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 9,07 (m, 2H) , 7,87 (m, ÍH), 7,58 (d, ÍH) , 7,48 (m, 3H) , 7,38 (m, 2H) , 7,17 (d, ÍH) , 5,97 (s, ÍH), 3,75 (s, 3H) , 3,24 (m, 4H) , 2,08 (m, 4H) Análisis espectral de masa m/z = 336,4 (M+H)+ EJEMPLO 50B Preparación de 50.4: A una solución de 50.3 (0,90 gr . , 2,07 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (3 mL) y metanol (3 mL), se agregó una solución de hidróxido de litio monohidratado (0,48 gr., 11,37 mmol, 5,5 equiv.) disuelta en agua (3 mL) . Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua (100 mL) y se removió cualquier material no disuelto mediante filtración. Una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico se agregó en forma de gotas al filtrado hasta que la solución se volviera acida (pH = 2) . Se recogió el filtrado por filtración al vacío. El producto crudo se purificó otra vez mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de acetato de etilo / hexanos) . Rendimiento: 40 % Análisis espectral de masa m/z = 420,31 (M-H)" Preparación de 50B: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,11 mL, 4,44 mmol, 5,5 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 50.4 (0,34 gr., 0,81 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (4 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de diclorometano / metanol) . Rendimiento: 10 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 12,76 (s amplio, ÍH) , 9,17 (s amplio, 2H) , 7,83 (m, ÍH) , 7,58 (d, ÍH) , 7,48 (m, 3H) , 7,37 (d, 2H) , 7,13 (d, ÍH) , 5,95 (s, ÍH) , 3,23 (m, 4H) , 2,08 (m, 4H) Análisis espectral de masa m/z = 322,1 (M+H)+ EJEMPLO 50C Preparación de 50.5: Se agregó tetrafluoroborato de O-Benzotriazol-1-il-N,N,N' ,N'-tetrametiluronio (0,10 gr., 0,31 mmol, 1,1 equiv.) a una solución enfriada (0°C) de 50.4 (0,12 gr., 0,28 mmol, 1,0 equiv.), 1.12 (0,034 gr., 0,31 mmol, 1,1 equiv.), y se disolvió N, N-diisopropiletilamina (0,11 mL, 0,63 mmol, 2,2 equiv.) en acetonitrilo (5 mL) . La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo (10 mL) y una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio (10 mL) al producto crudo y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 55 % Análisis espectral de masa m/z = 477,43 (M+H)+ Preparación de 50C: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (0,17 mL, 0,69 mmol, 5,5 equiv.) se agregó, en forma de gotas, a una solución enfriada (0°C) de 50.5 (60 mgr., 0,13 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (4 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de diclorometano / metanol) . Rendimiento: 54 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 9,12 (s amplio, 2H) , 7,45 (m, 3H), 7,36 (m, 2H) , 7,27 (m, ÍH) , 7,09 (d, ÍH) , 6,89 (d, ÍH) , 5,93 (s, ÍH) , 3,23 (s amplio, 8H) , 2,07 (m, 4H) , 1,02 (s amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 377,7 (M+H)+ EJEMPLO 50D Preparación de 50D: Una solución anhidra 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,7 mL, 6,99 mmol, 5,5 equiv.) se agregó, en forma de gotas, a una solución enfriada (0°C) de 50.1 (0,50 gr., 1,27 mmol, 1 equiv.) en metanol anhidro (3 mL) . La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de diclorometano / metanol) . Rendimiento: 55 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 9,04 (s, 3H) , 7,46 (m, 3H) , 7,35 (m, 2H) , 6,84 (d, ÍH) , 6,64 (d, ÍH) , 6,42 (s, ÍH) , 5,83 (s, ÍH), 3,16 (m, 4H) , 2,07 (m, 2H) , 1,96 (m, 2H) Análisis espectral de masa m/z = 294,1 (M+H)+ Análisis elemental: C19H19NO2, 1HC1, 1H20 Teoría: % C 65,61; % H 6,38; % N 4,03 Hallado: % C 65,89; % H 6,29; % N 3,95 EJEMPLOS 51A, 51B, 51C Preparación de 51.2: A una solución de 51.1 (2,0 gr., 9,38 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (50 mL) se agregó 1.1a (1,13 mL, 9,38 mmol, 1,0 equiv.) y pirrolidina (2.11 mL, 25.51 mmol, 2.72 equiv.) . La mezcla de reacción se hizo reflujar durante 16 horas y luego se concentró. El producto crudo se disolvió en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua, con una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio y luego, salmuera. Se concentraron los orgánicos y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 29 % ? RMN (400MHz, CDC13) 7,88 (dd, ÍH), 7,50 (m, ÍH), 7,02 (t, ÍH), 6,96 (d, ÍH) , 4,38 (s amplio, ÍH) , 3,96 (d amplio, ÍH) , 3,30 (t amplio, ÍH) , 2,66 (c, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) , 1,28 (d, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 332,3 (M+H)+ Preparación de 51.3: A una solución de 51.2 (0,89 gr., 2,69 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (30 mL) a -78°C bajo nitrógeno, se agregó en forma de gotas, una solución 1,0 M de LiHMDS en tetrahidrofurano (3,22 mL, 3,22 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C. Una solución de 1.4 (1,15 gr., 3,22 mmol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (10 mL) , se agregó en forma de gotas, a la mezcla. La mezcla se entibió lentamente a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 5 horas a temperatura ambiente. Se agregó hielo a la mezcla de reacción, que se agitó durante 5 minutos. Se agregó acetato de etilo y una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio a la mezcla, y se separaron las capas. Se lavaron los orgánicos con una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio y luego salmuera. La mezcla se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 78 % 'H RMN (400MHz, CDC13 ) 7,28 (m, 2H) , 6,99 (t, ÍH) , 6,89 (d, ÍH), 5,46 (s, ÍH) , 4,38 (s amplio, ÍH), 3,97 (d amplio, ÍH) , 3,33 (t amplio, ÍH) , 2,18 (m, ÍH) , 2,06 (m, ÍH) , 1,72 (m, ÍH), 1,62 (m, ÍH) , 1,47 (s, 9H) , 1,34 (d, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 464,1 (M+H)4" Preparación de 51.4: A una solución de 51.3 (0,95 gr., 2,05 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (25 mL) se agregó 1.6 (0,50 gr., 2,25 mmol, 1,1 equiv.), fosfato de potasio (0,65 gr., 3,07 mmol, 1,5 equiv.), bromuro de potasio (0,27 gr., 2,25 mmol, 1,1 equiv.) y tetracis (trifenilfosfina) paladio(O) (0,12 gr., 0,102 mmol, 0,05 equiv.) . La mezcla se calentó a 100°C durante 16 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó etil acetato y agua a la mezcla y se separaron las capas. Se concentraron los orgánicos y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Se trituró el sólido resultante en dietil éter (15 mL) y se recogió mediante filtración al vacío. Rendimiento: 75 % ? RMN (400MHz, CDC13) 7,40 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 7,19 (m, ÍH), 7,00 (dd, 1H) , 6,93 (d, ÍH) , 6,85 (t, ÍH) , 5,46 (s, ÍH), 4,39 (s amplio, ÍH) , 3,96 (d amplio, ÍH) , 3,57 (s amplio, 2H), 3,33 (m amplio, 3H) , 2,14 (m, ÍH) , 2,04 (m, ÍH) , 1,72 (m, ÍH), 1,63 (m, ÍH) , 1,48 (s, 9H) , 1,39 (d, 3H) , 1,21 (d amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 491,2 (M+H)+ Preparación de 51.5 y 51.6: La separación quiral de 51.4 (720 mgr.) dio los dos enantiómeros 51.5 y 51.6. Columna: Chiralpak ADH, 21 x 250nm, 35°C; SFC Eluyente: 20 % EtOH / 80 % CO2; 50mL/min, 200 bar Longitud de onda UV: 260 nm Polímetro: 670 nm Muestra: 10 mg/mL in MeOH, 2, lmL injectada El pico negativo del polímetro eluye primero a alrededor de los 5 minutos y the pico positivo del polímetro eluye segundo a alrededor de los 6,5 minutos en 20 % EtOH/C?2 51.5: (+) enantiómero; ee >99 % (226 mg) 51.6: (-) enantiómero; ee >98 % (238 mg) Preparación de 51A: A una solución de 51.5 (0,226 gr., 0,461 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (7 mL) a 0°C bajo nitrógeno se agregó una solución 2,0 M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (0,92 mL, 1,84 mmol, 4,0 equiv.). La reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. La reacción se concentró hasta formar un sólido, que se trituró en dietil éter (5 mL) , y se recogieron los sólidos mediante filtración al vacío. Rendimiento: 79 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 9,04 (s amplio, ÍH) , 8,62 (s amplio, ÍH) , 7,40 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 7,18 (m, ÍH) , 6,89 (m, 3H), 6,23 (s, ÍH), 3,48 (s amplio, 2H) , 3,37 (s amplio, 2H), 3,24 (s amplio, ÍH) , 3,14 (s amplio, 2H) , 2,12 (m amplio, 2H) , 1,86 (m amplio, ÍH) , 1,67 (m amplio, ÍH) , 1,19 (d, 3H), 1,04 (d amplio, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 391,4 (M+H)+ Análisis elemental: C25H3oN202, 1HC1, 0,5H2O Teoría: % C 68,87; % H 7,40; % N 6,43 Hallado: % C 69,01; % H 7,36; % N 6, 39 [ ]D = -4,62 (c = 8,25 mg/mL, MeOH ) Preparación de 51B: A una solución de 51.6 (0,238 gr., 0,485 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (7 mL) a 0°C bajo nitrógeno se agregó una solución 2,0 M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (0,97 mL, 1,94 mmol, 4,0 equiv.). La reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. La reacción se concentró formando un sólido, que se trituró en dietil éter (5 mL) , y se recogieron los sólidos mediante filtración al vacío. Rendimiento: 77 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 9,12 (s amplio, ÍH) , 8,72 (s amplio, ÍH) , 7,40 (d, 2H) , 7,34 (d, 2H) , 7,17 (m, ÍH) , 6,89 (m, 3H), 6,23 (s, ÍH), 3,47 (s amplio, 2H) , 3,36 (s amplio, 2H) , 3,23 (s amplio, ÍH) , 3,14 (s amplio, 2H) , 2,10 (m amplio, 2H) , 1,87 (m amplio, ÍH) , 1,68 (t, ÍH) , 1,19 (d, 3H) , 1,04 (d amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 391,4 (M+H)4" Análisis elemental: C25H3oN202, 1HC1, 0,33H2O Teoría: % C 69,35; % H 7,37; % N 6,47 Hallado: % C 69,44; % H 7,37; % N 6,46 [ ]D = +5,89 (c = 9,60 mg/mL, MeOH ) Preparación de 51C: A una solución de 51.4 (0,75 gr., 1,53 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (15 mL) a 0°C bajo nitrógeno se agregó una solución 2,0 M de ácido clorhídrico anhidro en dietil éter (3,06 mL, 6,11 mmol, 4,0 equiv.). La reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter (20 mL) y la mezcla se agitó durantel5 minutos a temperatura ambiente. Se recogieron los sólidos mediante filtración al vacío. Rendimiento: 95 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) d 9,24 (s amplio, ÍH) , 8,87 (s amplio, ÍH) , 7,49 (d, 2H) , 7,42 (d, 2H) , 7,26 (m, ÍH) , 6,97 (m, 3H) , 6,31 (s, ÍH), 3,55 (s amplio, ÍH) , 3,45 (s amplio, 2H), 3,26 (m amplio, 4H) , 2,19 (m' amplio, 2H) , 1,96 (m amplio, ÍH) , 1,77 (t, ÍH) , 1,28 (d, 3H) , 1,12 (d applio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 391,4 (M+H)+ EJEMPLO 52A Preparación de 52.1: Se agregó en forma de gotas 4.1 (1,78 mL, 12,60 mmol, 1,2 equiv.) en forma de gotas a una solución enfriada (0 °C) del Ejemplo 21C (4,10 gr., 10,50 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (4,39 mL, 31,50 mmol, 3,0 equiv.) en tetrahidrofurano (25 mL) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó diclorometano (10 mL) para ayudar a solubilizar la reacción. Se agregó una porción adicional de 4.1 (1,00 mL, 7,11 mmol, 0,68 equiv.) en forma de gotas y se continuó la agitación durante 3 horas. La reacción se diluyó con una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN (200 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) . Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 85 % ? RMN (400MHz, DMSO-d6) 7,39 (c, 4H), 7,23 (t, ÍH), 6,93 (m, 3H), 5,87 (d, ÍH) , 3,51-3,78 (m amplio, 4H) , 3,44 (s amplio, 2H), 3,23 (s amplio, 2H), 1,91-2,29 (m amplio, 4H) , 1,-80 (m, 2H) , 1,12 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 487,45 (M+H)+ Preparación de 52.2: A una solución de 52.1 (4,22 gr., 8,67 mmol, 1,0 equiv.) en 1, 2-dicloroetano (20 mL) se agregó 4.3 (1,99 gr., 13,01 mmol, 1,5 equiv.) en porciones. La mezcla de reacción se hizo reflujar a 65 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego a 0 °C en un baño de hielo / salmuera. Se agregó en forma de gotas una solución 2M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (6,94 mL, 13,88 mmol, 1,6 equiv.) a- la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente, luego se calentó a 65 °C durante tres horas. La reacción se enfrió rápidamente, enfriando a 0 °C y agregando agua (50 mL) . Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL ) . Se combinaron los extractos orgánicos, se lavó con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 58 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 7,44 (t, 3H), 7,36 (d, 2H), 7,25 (s, ÍH) , 6,87 (c, ÍH) , 5,88 (d, ÍH) , 3,51-3,78 (m amplio, 4H), 3,45 (s amplio, 2H) , 3,25 (s amplio, 2H) , 1,91-2,34 (m amplio, 4H) , 1,79 (m, 2H) , 1,12 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 585,44 (M+H)+ Preparación de 52.3: A una solución de 52.2 (2,50 gr . , 4,27 mmol, 1,0 equiv.) y tetrahidrofurano (10 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó 5.1 (0,88 mL, 28,20 mmol, 6.6 equiv.) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó diclorometano (50 mL) y agua (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL) . Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se utilizó sin otra purificación. Rendimiento: 90 % ? RMN (400MHz, DMSO-d6) 8,23 (s, ÍH), 7,65 (d, ÍH) , 7,44 (m, 5H) , 7,11 (c, ÍH) , 6,01 (d, ÍH) , 4,06 (m, 2H) , 3,52-3,80 (m amplio, 4H) , 3,45 (s amplio, 2H) , 3,23 (s amplio, 2H), 1,95-2,34 (m amplio, 4H) , 1,85 (m, 2H) , 1,13 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z - 581,45 (M+H)+ Preparación de 52.4: A una solución de 52.3 (2,00 gr., 3,44 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (10 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó acetato de sodio (1.89 gr., 23.08 mmol, 6.7 equiv.) y 2.8c (1.18 mL, 18.94 mmol, 5.5 equiv.) . La mezcla de reacción se hizo reflujar a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con agua (50 mL) luego se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL ) . Se combinaron los extractos orgánicos, se lavó con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 82 % ? RMN (400MHz, DMSO-d6) 7,80 (m, ÍH), 7,45 (m, 5H), 7,15 (c, ÍH) , 6,04 (d, ÍH) , 3,53-3,81 (m amplio, 4H) , 3,45 (s amplio, 2H) , 3,23 (s amplio, 2H) , 3,13 (s, 3H) , 1,99-2,36 (m amplio, 4H) , 1,84 (m, 2H) , 1,12 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 565,51 (M+H)4" Preparación de 52A: A una solución de 52.4 (1,50 gr., 2,66 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (9 mL) y agua (1 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó carbonato de potasio (2,42 gr., 17,53 mmol, 6,6 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se utilizó sin otra purificación. Rendimiento: 93 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 7,75 (m, ÍH) , 7,44 (m, 5H), 7,16 (d, ÍH), 6,06 (d, ÍH) , 3,17-3,55 (m amplio, 8H) , 2,72-2,96 (m amplio, 4H) , 1,98-2,16 (m amplio, 4H) , 1,83 (s amplio, ÍH) , 1,62 (s amplio, ÍH) , 1,12 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 469,43 (M+H)+ EJEMPLO 53A Preparación de 53A: A una solución de 48.2 (0,335 gr., 0,704 mmol, 1,00 equiv.) en ácido acético (4 mL) se agregó una solución acuosa al 48 % de HBr (4 mL ) . La mezcla de reacción se hizo reflujar a 110°C durante 8 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio hasta que la mezcla se volviera básica. Se extrajo el producto con 5 % metanol / cloruro de metileno y se purificó mediante HPLC usando las siguientes condiciones para obtener 40 mg de un sólido de color anaranjado claro. Condiciones HPLC: Columna: Columna Waters Xterra Prep RP18 OBD, 19 x 150mm Detección: UV 210 nm Flujo: 15 mL/min Fase móvil A: 0.1 % TFA en agua HPLC Fase móvil B: Acetonitrilo Gradiente: Lineal, 15 %B hasta 90 % B en 15 min. Rendimiento: 12 % ? RMN (400MHz, DMSO) 9,58 (s, ÍH), 8,62 (s amplio, 2H), 7,98 (d, 2H) , 7,46 (d, 2H) , 7,09 (t, ÍH) , 6,56 (dd, ÍH), 6,46 (dd, ÍH) , 5,85 (s, ÍH) , 3,20 (m amplio, 4H) , 2,08-1,92 (m amplio, 4H) Análisis espectral de masa m/z = 360,8 (M-H)* EJEMPLO 53B Preparación de 53B: A una solución de 48.3 (0,500 gr., 1,02 mmol, 1,00 equiv.) en ácido acético (5 mL) se agregó una solución acuosa al 48 % de HBr (5 mL) . La mezcla de reacción se hizo reflujar a 110°C durante 8 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas adicionales a temperatura ambiente. Se formó un precipitado y la reacci se concentró. Se recogió el sólido por filtración. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de metanol / cloruro de metileno, el metanol contenía hidróxido de amonio al 5 %) . Se trituró el sólido resultante en una mezcla de cloruro de metileno / dietil éter (5 mL/10 mL) , se filtró y secó para obtener 168 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 44 % ? RMN (400MHz, DMSO) 9,39 (s amplio, ÍH), 7,97 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,02 (t, ÍH) , 6,46 (d, ÍH), 6,39 (d, ÍH) , 5,74 (s, ÍH), 4,43 (s, 3H) , 2,86 (m amplio, 2H) , 2,70 (m amplio, 2H) , 1,70 (m amplio, 4H) Análisis espectral de masa m/z = 376,8 (M+H)4" EJEMPLO 53C Preparación de 53C: A una solución de 53D (0,300 gr., 0,802 mmol, 1,00 equiv.) en metanol anhidro (15 mL) se agregó ácido clorhídrico concentrado (0,50 mL) y la mezcla de reacción se hizo reflujar durante 16 horas y luego se concentró. El producto crudo se disolvió en metanol (2 mL ) y luego se agregó dietil éter (10 mL) mientras se agitaba. Se filtró el sólido resultante, se enjuagó con dietil éter, y se secó para obtener 272 mg de un sólido blancuzco. Rendimiento: 87 % ? RMN (400MHz, DMSO) 9,56 (s, ÍH), 8,86 (s amplio, 2H) , 7,89 (d, 2H) , 7,37 (d, 2H) , 7,08 (t, ÍH) , 6,55 (dd, ÍH), 6,46 (dd, ÍH) , 5,82 (s, ÍH) , 3,86 (s, 3H) , 3,18 (m amplio, 4H) , 2,08-1,92 (m amplio, 4H) Análisis espectral de masa m/z = 352,7 (M+H)+ C21H21NO4, 0,5H2O, 1HC1 Teoría: % C 63,56; % H 5,84; % N 3,53 Hallado: % C 63,39; % H 5,72; % N 3,53 EJEMPLO 53D Preparación de 53.2: A una solución de 11.5 (0,500 gr., 0,981 mmol, 1,00 equiv.) en dioxano (8 mL) se agregó carbonato de potasio (0,407 gr., 2,94 mmol, 3,00 equiv.), agua (2 mL) , 53.1 (0,180 g r . , 1 , 0 8 mm o l , 1 , 1 0 e q u i v . ) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.060 gr., 0,05 mmol, 0,05 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y no se detectó ningún producto por LC/MS. Se agregó agua (5 mL) y la reacción fue homogénea. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 20 horas. Se agregaron cantidades adicionales de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,060 gr., 0,05 mmol, 0,05 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se completó mediante LC/MS. Se enfrió la mezcla de reacción, se acidificó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y se extrajo el producto dos veces con acetato de etilo. El producto crudo se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo, luego mezclas de polaridad creciente de metanol / acetato de etilo) . El producto se disolvió en dietil éter (3 mL) y se agregó hexano (10 mL) para precipitar el producto que se filtró y enjuagó con hexano para obtener 400 mg de un sólido de color naranja claro. Rendimiento: 85 % ? RMN (400MHz, DMSO) 7,89 (d, 2H) , 7,32 (d, 2H) , 7,19 (t, ÍH), 6,70 (m, 2H) , 5,83 (s, ÍH) , 4,71 (s, 2H) , 3,65 (m amplio, 2H) , 3,32 (s, 2H), 3,01 (s, 3H) , 1,84-1,70 (m amplio, 4H), 1,41 (s, 9H) Análisis espectral de masa m/z = 480,6 (M-H)" Preparación de 53D: Una solución 2, 0 M de ácido clorhídrico en dietil éter (1,66 mL, 3,32 mmol, 4,00 equiv.) se agregó en forma de gotas a una solución de 53.2 (0,400 gr., 0,83 mmol, 1,00 equiv.) en cloruro de metileno anhidro (15 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 días. Se filtró el precipitado y se purificó mediante HPLC usando las siguientes condiciones para obtener 75 mg de un sólido blancuzco. Condiciones HPLC: Columna: Columna Waters Xterra Prep RP18 OBD, 19 x 150mm Detección: UV 210 nm Flujo: 15 mL/min Fase móvil A: hidróxido de amonio al 0.2 % en agua HPLC Fase móvil B: Acetonitrilo Gradiente: Lineal, 15 %B hasta 90 %B en 15 min. Rendimiento: 27 % 'H RMN (400MHz, DMSO) 7,91 (d, 2H) , 7,37 (d, 2H) , 7,09 (t, ÍH), 6,57 (dd, ÍH), 6,48 (dd, ÍH) , 5,82 (s, ÍH) , 3,24 (m amplio, 4H) , 2,08 (m amplio, 2H) , 1,97 (m amplio, 2H) Análisis espectral de masa m/z - 338,7 (M+H)+ C20H19NO4, 1H20 Teoría: % C 67,59; % H 5,96; % N 3, 94 Hallado: % C 67,57; % H 5,92; % N 4,00 EJEMPLO 53F Preparación de 53.4: A una solución de 53.2 (0,600 gr., 1,25 mmol, 1,00 equiv.), N, N-diisopropiletilamina (0,65 mL, 3,75 mmol, 3,00 equiv.), y clorhidrato de etilamina (3.4c) (0,203 gr., 2,50 mmol, 2,00 equiv.) en acetonitrilo, (15 mL) bajo nitrógeno, y enfriado con un baño hielo /agua, se agregó tetrafluoroborato d e 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N '-tetrametiluronio (TBTU) (0,480 gr., 1,50 mmol, 1,20 equiv.). Se retiró el baño de hielo y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se concentró. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó con agua y salmuera. Se concentraron los extractos orgánicos y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de metanol / cloruro de metileno, el metanol contenía hidróxido de amonio al 5 %) para obtener 520 mg de una espuma de color amarillo pálido. Rendimiento: 82 % ? RMN (400MHz, DMSO) 8,46 (t, ÍH) , 7,80 (d, 2H) , 7,27 (d, 2H), 7,19 (t, ÍH) , 6,71 (m, 2H) , 5,80 (s, ÍH) , 4,70 (s, 2H) , 3,65 (m amplio, 2H) , 3,29 (m amplio, 4H) , 3,02 (s, 3H) , 1,83 (m amplio, 2H) , 1,71 (m amplio, 2H) , 1,41 (s, 9H) , 1,13 (t, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 509,5 (M+H)+ Preparación de 53F: Una solución 2,0M de ácido clorhídrico en dietil éter (4,05o mL, 8,10 mmol, 8,00 equiv.) se agregó . en forma de gotas a una solución de 53.4 (0,515 gr., 1,01 mmol, 1,00 equiv.) en metanol anhidro (10 mL) enfriada en un baño de hielo / agua. La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante tres horas y media adicionales Se agregó dietil éter (10 mL) a la solución y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con dietil éter, y se secó para obtener 275 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 68 % ? RMN (400MHz, DMSO) 9,50 (s, ÍH), 8,92 (s amplio, 2H), 8,47 (t, ÍH) , 7,78 (d, 2H) , 7,29 (d, 2H) , 7,07 (t, ÍH) , 6,54 (dd, ÍH) , 6,46 (dd, ÍH) , 5,76 (s, ÍH) , 3,30-3,11 (m amplio, 6H) , 2,00 (m amplio, 4H) , 1,13 (t, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 365,8 (M+H)4" Análisis elemental: C22H24N2O3, 1HC1 Teoría: % C 65,91; % H 6,29; % N 6, 99 Hallado: % C 65,54; % H 6,20; % N 6, 87 EJEMPLO 54A Preparación de 54.1: A una suspensión de sal de HCl cruda de la cetona 21.3 (líquido madre obtenido de la recristalización) (61 gr., 400 mmol) en cloruro de metileno (1200 mL) a 0°C, se agregó trietilamina (223 mL, 1,6 mol, 4 equiv.) seguido por el agregado, en forma de gotas, de cloroformato de bencilo (112,6 mL, 800 mmol, 2 equiv.) . La mezcla de reacción se entibió lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se lavó con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a l va cí o . El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 19 % ÍH RMN (400 MHz, CDC13) 6 7,32 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 3,68 (m, 4H) , 2,78 (s, 2H) , 2,65 (m, 4H) , 1,80 (m, 2H) .
Preparación de 54.2: A una solución del ácido de Meldrum (38.1) (11,07 gr., 76,8 mmol) en metanol (190 mL) se agregó acetato de amonio (1,18 gr., 15,36 mmol, 0,2 equiv.) seguido por el compuesto 54.1 en una sola porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo), para obtener 26 grs. (90,6 %) del producto crudo contaminado con ácido de Meldrum y 54.1, que se utilizó sin otra purificación en el próximo paso.
Preparación de 54.3: A una suspensión de Cul (270 mgr., 1,4 mmol, 0,03 equiv.) en tetrahidrofurano anhidro (200 mL) se agregó, en forma de gotas, una solución 2, 0 M de cloruro de bencilmagnesio (28.3a) (35,25 mL, 70,5 mmol, 1,5 equiv.) en tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno a -10°C. Después de agitar la mezcla de reacción a -10°C durante 15 min, se agregó una solución de 54.2 crudo (17,7 gr., 47 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL) durante un período de 30 minutos. Después del agregado, la mezcla de reacción se agitó a entre -10°C y -5°C durante 3 horas, y luego se enfrió rápidamente con una mezcla de NH4OH conc.: NH Cl:H2? sat. (200 mL, 1:2:3). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con a una mezcla de. NH4OH conc. : NH4Cl:H2? sat. (1:2:3) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. Se agregó dietil éter al residuo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con dietil éter, y se secó al vacío . Rendimiento: 60,6 % ? R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O -d6) . ..m .. ~ . .. ~ ~ .. d, ÍH), 4,90 (d, ÍH), 3,50 -2,85 (m, 7H), 2,70 (d, ÍH) , 1,53 (m, 2H) , 1,43 (s, 6H), 1,0 (m, ÍH) , 0,75 (m, ÍH) .
Preparación de 54.4: Se disolvió el compuesto 54.3 (14 gr., 28,72 mmol) en una mezcla de N, N-dimetilformamida (70 mL) y agua (70 mL) y se calentó la mezcla de reacción a ~120°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó agregando una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico hasta obtener un pH 2-3, y se mantuvo durante la noche a temperatura ambiente. Se decantó el solvente superior y el residuo pegajoso del fondo se disolvió en dietil éter (400 mL) . Se lavó esta solución con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente dio el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 86 % ? RMN (400 MHz, CDC13) d 9,7 (s amplio, ÍH) , 7,35-7,20 (m, 10H) , 5,12 (s, 2H) , 3,50 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H) , 2,29 (s, 2H) , 1,82-1,50 (m, 6H) .
Preparación de 54.5: A una solución de 54.4 (9,5 gr., 24,9 mmol, 1 equiv.) in cloruro de metileno anhidro (150 mL) se agregó cloruro de oxalilo (4,36 mL, 49,8 mmol, 2 equiv.) en una porción seguido por 5 gotas de N, N-dimetilf ormamida anhidra. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró al vacío. El cloruro de acilo resultante se disolvió en cloruro de metileno anhidro (450 mL) y se agregó cloruro de aluminio (6,7 gr., 49,8 mmol, 2 equiv.) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se enfrió rápidamente con agua (400 mL) seguido por el agregado de hidróxido de amonio concentrado para preparar la capa acuosa básica. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío. Se agregó a la solución del producto crudo anterior en cloruro de metileno (250 mL) , trietilamina (6,94 mL, 49,8 mmol, 2 equiv.) seguido por di-ter-butil dicarbonato (4.7) (7,08 gr., 32,37 mmol, 1.3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se lavó con una solución acuosa 0,5 N de ácido clorhídrico, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 85 %. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 8,0 (m, ÍH) , 7,50 (t, ÍH) , 7,30 (m, ÍH), 7,22 (m, 6H) , 3,50-3,23 (m, 4H) , 2,92 (d, ÍH) , 2,83 (d, ÍH), 2,60 (d, ÍH) , 2,52 (d, ÍH) , 1,60 (m, 6H) , 1,47 (s, 9H) .
Preparación de 54.6: S e ag regó una s o luc ión 1 , 0 M de bis (trimetilsilil) amida de litio en tetrahidrofurano (25,4 mL, 25,4 mmol, 1,2 equiv.), a -78°C, a una solución del compuesto 54.5 (7 gr., 21 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (200mL) . Después de 1 hora, se agregó en forma de gotas, una solución de N-f eniltrif luorometanosulf onimida (1.4) (9,1 gr., 25,4 mmol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (80 mL) . La mezcla de reacción luego se entibió lentamente hasta la temperatura ambiente, se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en dietil éter, se lavó con una solución acuosa 0,5 N de ácido clorhídrico, una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. Rendimiento: 100 %. ? RMN (400MHz, CDC13 ) . 7,33 (m, ÍH) , 7,27 (m, 2H) , 7,16 (m, ÍH) , 5,90 (s, ÍH) , 3,40 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H) , 1,70 (m, 6H) , 1,49 (s, 9H) .
Preparación de 54.7: A una solución de 54.6 (1,48 gr., 3,2 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (50 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de potasio (4,8 mL, 9,6 mmol, 3,0 equiv.), 1.6 (780 mgr., 3,52 mmol, 1,1 equiv.) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (111 mgr., 0,096 mmol, 0,03 equiv.) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas bajo nitrógeno. Se agregó acetato de etilo (200 mL) y agua (100 mL) . Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) .
Rendimiento: 83 % 'H RMN (400MHz, CDC13) .7,40 (m, 4H) , 7,18 (m, ÍH) , 7,11 (m, ÍH), 7,0 (d, ÍH) , 5,90 (d, ÍH) , 3,54-3,30 (m, 8H) , 2,78 (m, 2H), 1,82-1,62 (m, 6H) , 1,50 (s, 9H) , 1,23 (m, 3H) , 1, 12 (m, 3H) .
Preparación de 54A: A la solución de 54.7 (1,3 gr., 2,6 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) se agregó una solución 2,0 M de ácido clorhídrico en dietil éter (7,8 mL, 15,6 mmol, 6 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se evaporó el solvente al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de cloruro de metileno / metanol) . Rendimiento: 44,3 %. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,80 (s amplio, 2H), 7,40 (s, 4H), 7,20 (m, 3H) , 6,90 (d, ÍH) , 6,0 (s, ÍH) , 3,43 (m, 2H), 3,20 (m, 4H) , 3,10 (m, 2H) , 2,79 (s, 2H) , 1,83-1,62 (m, 6H) , 1, 10 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 389,98 (M+H)+ EJEMPLO 54B Preparación de 54.8: A una solución de 54.6 (1,55 gr., 3,3 mmol, 1.0 equiv.) en dioxano (50 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2N de carbonato de potasio (5,0 mL, 10 mmol, 3,0 equiv.) , dietilamida de ácido 5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -piridin-2-carboxí lico (1.7) (1,1 gr., 3,63 mmol, 1,1 equiv.) y un complejo de cloruro de 1,1'-bis (dif enilf osf in) ferroceno paladio (II) con cloruro de metileno (72 mgr., 0,099 mmol, 0,03 equiv.) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 45 min bajo nitrógeno. Se agregó acetato de etilo (200 mL) y agua (100 mL) . Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 81 % ? RMN (400MHz, CDC13) . ~ ~ . .m, ÍH) , 7,60 (t, ÍH), 7,18 (m, 2H) , 7,11 (m, ÍH) , 6,92 (d, ÍH) , 5,93 (d, ÍH) , 3,58-3,30 (m, 8H) , 2,80 (m, 2H) , 1,82-1,62 (m, 6H) , 1,49 (s, 9H) , 1,22 (m, 6H) .
Preparación de 54B: A la solución de 54.8 (1,31 gr., 2,6 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) se agregó una solución 2,0 M de ácido clorhídrico en dietil éter (9,1 mL, 18,2 mmol, 7 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se evaporó el solvente al vacío. El producto crudo s e purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de cloruro de metileno / metanol) . Rendimiento: 44,2 % ? RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 8,90 (s amplio, 2H) , 8,55 (s, ÍH), 7,83 (d, ÍH) , 7,59 (d, ÍH) , 7,26 (m, 2H) , 7,16 (t, ÍH), 6,88 (d, ÍH), 6,13 (s, ÍH) , 3,48 (c, 2H) , 3,30 (c, 2H) , 3,20-3,10 (m, 4H) , 2,80 (s, 2H) , 1,86-1,62 (m, 6H) , 1,16 (t, 3H) , 1,10 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z - 390,88 (M+H)+ EJEMPLO 55A Preparación de 55.2: A una suspensión de Cul (343 mgr., 1,8 mmol, 0,036 equiv.) en tetrahidrofurano anhidro (500 mL) se agregó, en forma de gotas, una solución 0,25 M de cloruro de 3,5-dimetoxibencilmagnesio (55.1) (500 mL, 125 mmol, 2,5 equiv.) en tetrahidrofurano bajo una atmósfera de nitrógeno a -10°C. Después de agitar la mezcla de reacción a -10°C durante 30 min, se agregó bencil éster de ácido 4- (2, 2-dimetil-4, 6-dioxo- [1, 3] dioxan-5-iliden) -piperidin-l-carboxílico (38.2) (17,95 gr., 50 mmol, 1,0 equiv.) en 10 porciones a la mezcla durante un período de 1 hora. Después del agregado, la mezcla de reacción se agitó a entre -10°C y 0°C durante 3 horas, y luego se enfrió rápidamente con una mezcla de NH4OH conc.: NH4Cl:H2? sat. (300 mL, 1:2:3). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla de NH4OH conc. : NH Cl:H2? sat. (1:2:3), salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío. Al residuo se agregó dietil éter y se agitó la mezcla durante la noche. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con dietil éter, y se secó al vacío. Rendimiento: 100 % ? R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O -d6) . ~ ..m ~ ..s ~ ~ ..s, 2H) , ~ ~ ..s, 2H) , 3,70 (s+m, 8H) , 2,98 (m, 2H) , 2,81 (m, 2H) , 2,70 (s, 2H) , 1,46 (s, 6H) , 0,90 (m, 2H) .
Preparación de 55.3: Se disolvió el compuesto 55.2 (26 gr . , 48,8 mmol) en una mezcla de N , N-dimetilf ormamida (150 mL) y agua (150 mL) y se calentó a ~120°C durante 3 días, luego se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (125 mL) y agua (500 mL) . La mezcla resultante se extrajo con dietil éter. La fase acuosa luego se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 6 N, y se extrajo con dietil éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío. Rendimiento: 98,4 %. ÍH RMN (400 MHz, CDC13) d 11,0 (s amplio, ÍH) , 7,35 (m, 5H) , 5,10 (s, 2H) , 3,75 (s+m, 8H) , 3,32 (m, 2H) , 2,78 (s, 2H), 2,38 (s, 2H), 1,59 (m, 4H) .
Preparación de 55.4: A una solución del compuesto 55.3 (23,8 gr., 55,73 mmol) en ácido trifluoroacético (250 mL) se agregó en forma de gotas anhídrido trifluoroacético (93 mL, 669 mmol, 12 equiv.) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 horas y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-cloruro de metileno, 1:1), hasta obtener la espiro cetona 55.4. Rendimiento: 70,8 %. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 7,33 (m, 5H), 6,33 (s, ÍH), 6,30 (s, ÍH), 5,10 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,59 (m, 2H) , 3,41 (m, 2H) , 2,85 (s, 2H) , 2,56 (s, 2H) , 1,50 (m, 4H) .
Preparación de 55.5: Una solución 1,0 M de bis (trimetilsilil) amida de litio en tetrahidrofurano (28 mL, 28 mmol, 1,24 equiv.) se agregó a -78°C a una solución del compuesto 55.4 (9,26 gr., 22,64 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (200 mL) . Después de 45 minutos, se agregó una solución de N -feniltrif luorometanosulf onimida (1.4) (9,8 gr., 27,4 mmol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (80 mL) en forma de gotas. La mezcla de reacción luego se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con el agregado de agua (200 mL) , y se extrajo con una mezcla de hexano y dietil éter (1:1) . Se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente dio el compuesto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano -acetato de etilo, 2:1), hasta obtener el derivado de triflato de enol 55.5. Rendimiento: 83,3 % ? RMN (400MHz, CDC13) . 7,33 (m, 5H) , 6,33 (m, 2H) , 5,70 (s, ÍH), 5,11 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 3,73 (m, 2H), 3,29 (m, 2H) , 2,69 (s, 2H) , 1,61 (m, 2H) , 1,45 (m, 2H) .
Preparación de 55.6: A una solución del derivado de triflato de enol 55.5 (9,8 gr., 18,12 mmol) en dimetoxietano (150 mL) se agregó secuencialmente una solución acuosa 2 N de carbonato de sodio (30 mL, 60 mmol, 3,3 equiv.), cloruro de litio (2,6 gr . , 61 , 3 mmol , 3 , 4 equiv . ) , ác ido 4 - (N,N-dietilaminocarbonil) fenilborónico 1.6 (4,81 gr., 21,77 mmol, 1,2 equiv.) y tetracis (trifenilfosf ina) paladio (0) (630 mgr., 0,55 mmol, 0,03 equiv. ) . La mezcla de reacción se hizo reflujar durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con dietil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano - acetato de etilo, 1:2) . Rendimiento: 98,2 % ? RMN (400MHz, CDC13) 7,36-7,22 (m, 10H) , 6,40 (s, ÍH) , 6,30 (s, ÍH) , 5,89 (s, ÍH) , 5,11 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H), 3,78 (m, 2H) , 3,53 (m, 2H) , 3,39 (s, 3H) , 3,30 (m, 4H) , 2,68 (s, 2H) , 1,62 (m, 2H) , 1,43 (m, 2H) , 1,22 (m, 3H) , 1,10 (m, 3H) .
Preparación de 55A: A una solución de 55.6 (3,41 gr., 6 mmol) en cloruro de metileno (60 mL) se agregó, en forma de gotas, una solución 1,0 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (60 mL, 60 mmol, 10 equiv.) bajo atmósfera de nitrógeno a -40°C. La reacción se entibió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico se agregó para enfriar rápidamente la reacción y se extrajo la mezcla resultante con dietil éter. La capa acuosa se alcalinizó hasta un pH 9 con una solución acuosa 3 N de hidróxido de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío para obtener 1,46 gr. (60 %) del producto crudo, que se volvió a purificar mediante cromatografía en columna (eluyente: cloruro de metileno-metanol-hidróxido de amonio, 20:1:1) . ? RMN (400 MHz, DMSTd6) d 9,42 (s, ÍH) , 9,07 (s, ÍH) , 8,90 (br, 2H) , 7,28 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 6,20 (s, ÍH) , 6,13 (s, ÍH), 5,80 (s, ÍH) , 3,33-3,10 (m, 8H) , 2,55 (s, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H) , 1,10 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 407,51 (M+H)+ EJEMPLO 55B Preparación de 55.7: A la solución de 55A crudo (1,46 gr., 3,6 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) se agregó trietilamina (2 mL, 14,4 mmol, 4 equiv,) seguido por di-t-butil dicarbonato (4.7) (787 mgr., 3,6 mmol, 1,0 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano-acetona, 3:2) . Rendimiento: 42,8 % para dos pasos.
? RMN (400MHz, CDC13) 8,30 (s, ÍH) , 7,39 (s, 4H) , 6,35 (s, ÍH), 5,80 (s, ÍH) , 5,66 (s, ÍH) , 5,02 (s, ÍH) , 3,60 (m, 4H), 3,30 (m, 4H) , 2,60 (s, 2H) , 2,00 (m, ÍH) , 1,60 (m, 2H) , 1,43 (s+m, 11H) , 1,28 (m, 3H) , 1,12 (m, 3H) .
Preparación de 55.8: A una solución de 55.7 (506 mgr., 1 mmol) en diclorometano se agregó trietilamina (0,35 mL, 2,5 mmol, 2,5 equiv.) seguido por N-feniltrif luorometanosulf onimida (1.4) (368 mgr., 1,03 mmol, 1,03 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se agregaron cantidades adicionales de N-feniltrifluorometanosulfonimida (1.4) (90 gr., 0,25 mmol, 0,25 equiv.) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas adicionales a temperatura ambiente, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetona-trietilamina, 3:1:0.1), para obtener 55.8. Rendimiento: 50,2 % ? RMN (400MHz, CDC13) . 7,40 (d, 2H) , 7,37 (d, 2H) , 6,73 (s, ÍH), 6,70 (s, ÍH) , 6,06 (s, ÍH) , 3,69 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H), 3,28 (m, 2H) , 2,73 (s, 2H) , 1,60 (m, 2H) , 1,48 (s+m, 11H), 1,28 (m, 3H) , 1,12 (m, 3H) .
Preparación de 55.9: A una mezcla de 55.8 (383 mgr., 0,6 mmol), acetato de pa l adi o ( 4 , 5 mgr . , 0 , 02 mmo l ) , 1 , 3 -bis (dif enilf osf ina) propano (8 mgr., 0,02 mmol) en N,N-dimet ilf ormamida anhidra (6 mL) , se agregó bajo atmósfera de nitrógeno a 60°C, t rietilsilano (0,40 mL, 2,5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con dietil éter. La mezcla se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente dio el residuo crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-cloruro de metileno 1:3), para obtener 80 mg (30 %) del fenol deseado 55.9, y 120 mg (33 %) del correspondiente éter de sililo. Compuesto 55.9: ? RMN (400MHz, CDC13) . 7,42 (s, 4H) , 7,10 (t, ÍH), 6,80 (d, ÍH) , 6,72 (d, ÍH) , 6,0 (s, ÍH) , 5,0 (s, ÍH), 3,64 (m, 2H) , 3,52 (m, 2H) , 3,28 (m, 4H) , 2,71 (s, 2H), 1,60 (m, 2H) , 1,45 (s+m, HH) , 1,23 (m, 3H) , 1,12 (m, 3H) .
Preparación de 55B: A la solución de 55.9 (78 mgr., 0,16 mmol) en cloruro de metileno (4 mL) se agregó ácido clorhídrico 2,0 M en dietil éter (10 mL, 20 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. A la solución del éter de sililo de 55.9 (110 mgr., 0,18 mmol) en cloruro de metileno (4 mL) , se agregó ácido clorhídrico 2,0 M en dietil éter (10 mL, 20 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se diluyeron las dos mezclas de reacción con dietil éter, se combinaron y filtraron. El sólido se recogió y secó al vacío. Rendimiento: 75,3 %. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,20 (s, ÍH) , 8,90 (s amplio, ÍH) , 8,72 (s amplio, ÍH) , 7,30 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H) , 7,06 (t, ÍH), 6,75 (d, ÍH) , 6,69 (d, ÍH) , 6,03 (s, ÍH) , 3,50- 3,10 (m, 8H), 2,66 (s, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,53 (ra, 2H) , 1,10 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 391,53 (M+H)+ EJEMPLO 55C Se agregó yodotrimetilsilano (0,62 mL, 4,4 mmol, 2,9 equiv.) a la solución de compuesto 55.6 (852 mgr., 1,5 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 mL) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió rápidamente con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (20 mL) , y se extrajo con dietil éter. La fase acuosa se alcalinizó hasta un pH 9-10 con una solución acuosa 3 N de hidróxido de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío . El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno-metanol-hidróxido de amonio, 10:1:1). Rendimiento: 60 %. ? RMN (400 MHz, CDC13) d 7,30 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,21 (d, 2H) , 6,43 (d, ÍH) , 6,30 (d, ÍH) , 5,93 (s, ÍH) , 3,80 (s, 3H), 3,53 (m, 2H) , 3,38 (s, 3H) , 2,90 (m, 4H) , 2,68 (s, 2H), 1,60 (m, 2H) , 1,41 (m, 2H) , 1,22 (ra, 3H) , 1,12 (m, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 435,70 (M+H)+ Análisis elemental: C27H34N2O3, 1 H20 Teoría: % C 71,65; % H 8,02; % N 6,19 Hallado: % C 71,32; % H 7,80; % N 6,11 EJEMPLO 56A A una solución de 28.8b (3,23 gr., 6 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) se agregó, en forma de gotas, una solución 1,0 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (60 mL, 60 mmol, 10 equiv.) bajo atmósfera de nitrógeno a - 50°C. La reacción se mantuvo entre -50°C y -10°C durante 1 hora, y luego se entibió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico para enfriar rápidamente la mezcla de reacción, que se extrajo con dietil éter. La capa acuosa se alcalinizó hasta un pH 9 con una solución acuosa 3 N de hidróxido de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno (se agregó una pequeña cantidad de metanol para aumentar la solubilidad) . Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío . Rendimiento: 98,3 % ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,10 (s amplio, ÍH) , 9,07 (s, ÍH), 7,38 (d, 2H) , 7,32 (d, 2H) , 7,03 (d, ÍH) , 6,58 (dd, ÍH), 6,35 (d, ÍH) , 6,0 (s, ÍH) , 3,40-3,25 (m, 4H) , 2,72 (m, 4H), 2,63 (s, 2H) , 1,42 (m, 2H) , 1,35 (m, 2H) , 1,10 (m, 6H) . Análisis espectral de masa m/z = 391,45 (M+H)4" Análisis elemental: C25H30N2O2, 1/4 H20 Teoría: % C 76,01; % H 7,78; % N 7,09 Hallado: % C 75,90; % H 7,67; % N 7,09 EJEMPLO 56B Se disolvió el compuesto 56A (190 mgr., 1 mmol) en metanol (30 mL) , y se hidrogenó en presencia de 10 % Pd/C (120 mg) usando un balón de hidrógeno. Después de 3 días a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a l va cí o . El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: cloruro de metileno-metanol-hidróxido de amonio concentrado, 8:1:1). Rendimiento: 94,4 % ? RMN (400 MHz, CDC13) d 7,28 (d, 2H), 7,18 (d, 2H) , 6,91 (d, ÍH), 6,60 (dd, ÍH) , 6,19 (d, ÍH) , 4,4 (br, ÍH) , 3,97 (m, 1H) , 3,50 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 2,54 (d, ÍH) , 2,0 (m, ÍH) , 1,55 -1,43 (m, 4H) , 1,21 (m, 3H) , 1, 11 (m, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 393,59 (M+H)4" EJEMPLO 56C A una solución de 40.3 (850 mgr., 1,58 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) se agregó, en forma de gotas, una solución 1,0 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (11 mL, 11 mmol, 7 equiv.) bajo atmósfera de nitrógeno a -50°C. La reacción se mantuvo entre -50°C - -10°C durante 1 hora, y luego se entibió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico se agregó para enfriar rápidamente la mezcla de reacción, que se extrajo con dietil éter. La capa acuosa se alcalinizó hasta un pH 9 con una solución acuosa 3 N de hidróxido de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno (se agregó una pequeña cantidad de metanol para aumentar la solubilidad) . Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de 'sodio, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno-metanol-hidróxido de amonio, 6:1:1) . Rendimiento: 73 %. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,22 (s amplio, ÍH) , 8,51 (d, ÍH), 7,83 (dd, ÍH) , 7,58 (d, ÍH) , 7,04 (d, ÍH) , 6,60 (dd, ÍH), 6,30 (d, ÍH) , 6,12 (s, ÍH) , 3,48 (c, 2H) , 3,30 (c, 2H), 2,77 (m, 4H) , 2,69 (s, 2H) , 1,50 (m, 2H) , 1,32 (m, 2H) , 1,18 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 392,44 (M+H)+ Análisis elemental: C25H30N2O2, 1/4 H20 Teoría: % C 71,44; % H 7,58; % N 10,41 Hallado: % C 71,44; % H 7,40; % N 10,38 EJEMPLO 56D Se disolvió el compuesto 56C (190 mgr., 1 mmol) en metanol (20 mL) y se hidrogenó en presencia de 10 % Pd/C (120 mg) usando un balón de hidrógeno. Después de 3 días a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: cloruro de metileno - metanol- hidróxido de amonio conc., 8:1:1) . Rendimiento: 53,9 % ? RMN (400 MHz, CDC13) d 8,40 (d, ÍH), 7,52 (dd, ÍH), 7,48 (d, ÍH), 6,96 (d, ÍH) , 6,62 (dd, ÍH) , 6,12 (d, ÍH) , 4,50 (br, ÍH), 4,01 (m, ÍH) , 3,53 (c, 2H) , 3,40 (C, 2H) , 2,88 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 2,60 (d, ÍH) , 2,0 (m, ÍH) , 1,50 (m, 4H) , 1,25 (t, 3H) , 1,18 (m, 3H) . Análisis espectral de masa m/z = 394,51 (M+H)+ EJEMPLO 57D Preparación de 57.1: Se agregó 4.1 (0,27 mL, 1,91 mmol, 1,2 equiv.) en forma de gotas a una solución enfriada a 0 °C de 31J (0,50 gr., 1,59 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (0,67 mL, 4,78 mmol, 3,0 equiv.) en tetrahidrofurano (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó diclorometano (1 mL) para ayudar a solubilizar la mezcla de reacción. Se agregó una porción adicional de 4.1 (1,00 mL, 7,11 mmol, 4,5 equiv.) en forma de gotas. Se continuó la agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (100 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) . Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 87 % ? RMN (400MHz, DMSO-d6) 7,43 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,23 (t, ÍH) , 7,01 (d, ÍH) , 6,97 (m, ÍH) , 6,91 (m, ÍH) , 5,81 (s, ÍH), 4,11 (m, ÍH) , 3,79 (m, ÍH) , 3,66 (m, ÍH) , 3,40 (m, ÍH), 2,04 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H) .
Preparación de 57.2: A una solución de 57.1 (0,50 gr., 1,34 mmol, 1,0 equiv.) en 1, 2-dicloroetano (5 mL) , se agregó 4.3 (0,31 gr., 2,01 mmol, 1,5 equiv.) en porciones. La mezcla de reacción se hizo reflujar a 65 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego a 0 °C en un baño de hielo / salmuera. Una solución 2M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (1,07 mL, 2,14 mmol, 1,6 equiv.), se agregó en forma de gotas, a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente, luego se calentó a 65 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se enfrió rápidamente mediante el agregado de agua (50 mL) . Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) . Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 74 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 7,46 (m, 4H), 7,31 (m, 2H), 7,24 (d, ÍH) , 6,95 (d, ÍH) , 5,81 (s, ÍH) , 4,10 (m, ÍH) , 3,75 (m, ÍH), 3,66 (m, ÍH) , 3,40 (m, ÍH) , 2,04 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H) .
Preparación de 57.4: A una solución de 57.2 (0,40 gr., 0,85 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (5 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó 5.1 (0,18 mL, 5,60 mmol, 6,6 equiv.), en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó diclorometano (50 mL) y agua (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó durantelO minutos. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL ) . Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 67 % Análisis espectral de masa m/z - 466,43 (M-H)" ? RMN (400MHz, DMSO-d6) 8,22 (s, ÍH) , 7,65 (m, ÍH), 7,47 (m, 4H) , 7,39 (m, 2H) , 7,20 (d, ÍH) , 5,94 (s, ÍH) , 4,13 (m, ÍH), 3,80 (m, 1H) , 3,68 (m, ÍH) , 3,41 (m, ÍH) , 3,34 (s, 2H) , 2,07 (m, 2H) , 1,91 (m, 2H) Preparación de 57.5: A una solución de 57.4 (0,25 gr., 0,54 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (5 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó acetato de sodio (0,29 gr., 3,58 mmol, 6,7 equiv.) y 2.8c (0,18 mL, 2,94 mmol, 5,5 equiv.) . La mezcla de reacción se hizo reflujar a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con agua (50 mL) , luego se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 73 % ? RMN (400MHz, DMSO-d6) 7,81 (m, ÍH) , 7,48 (m, 4H), 7,38 (m, 2H) , 7,26 (d, ÍH) , 5,97 (s, ÍH) , 4,14 (m, ÍH) , 3,79 (m, ÍH), 3,69 (m, ÍH) , 3,41 (m, ÍH) , 3,13 (s, 3H) , 2,08 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H) Análisis espectral de masa m/z = 451,33 (M+H)+ Preparación de 57D: A una solución de 57.5 (0,15 gr., 0,33 mmol; 1,0 equiv.) en metanol (4 mL) y agua (1 mL ) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó carbonato de potasio (0,30 gr., 2,19 mmol, 6,6 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. Rendimiento: 94 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 7,76 (m, ÍH) , 7,47 (m, 4H), 7,37 (m, 2H) , 7,20 (d, ÍH) , 5,96 (s, ÍH) , 3,12 (s, 3H) , 3,03 (s, ÍH), 2,93 (m, 2H) , 2,83 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 356,30 (M+H)+ EJEMPLO 58A Preparación de 58.1a: A una solución de 2.5 (3,58 gr., 6,18 mmol, 1,0 equiv.) en 1,4-dioxano (18 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó una solución 2 M de carbonato de potasio en agua (9,26 mL, 18,53 mmol, 3,0 equiv.), 3.6a (1,11 gr., 6,79 mmol, 1,1 equiv.) y un complejo de [1,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,25 gr., 0,31 mmol, 0,05 equiv.) . La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con agua (20 mL ) y se agitó durante 20 minutos adicionales a temperatura ambiente. La mezcla luego se extrajo con dietil éter (1 x 20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 54 % ? RMN (400MHz, DMSO-d6) 8,61 (d, ÍH), 8,56 (s, ÍH) , 7,77 (m, ÍH) , 7,47 (m, ÍH) , 6,88 (d, ÍH) , 6,72 (m, ÍH) , 6,31 (d, ÍH), 5,95 (s, ÍH) , 3,69 (m, 2H) , 3,34 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H), 1,70 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) , 0,87 (s, 9H) , 0,83 (s, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 509,56 (M+H)+ Preparación de 58A: A una solución de 58.1a (0,60 gr., 1,18 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (5 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0,59 mL, 2,40 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante dos días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de diclorometano / metanol, el metanol contiene 10 % hidróxido de amonio) . Rendimiento: 25 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 9,38 (s amplio, 2H) , 9,19 (s amplio, ÍH) , 8,74 (s, 2H) , 8,04 (d, ÍH) , 7,70 (m, ÍH) , 6,90 (d, ÍH), 6,68 (d, ÍH) , 6,37 (s, ÍH) , 6,06 (s, ÍH) , 4,05 (s amplio, ÍH) , 3,17 (m, 4H) , 2,06 (m, 4H) Análisis espectral de masa m/z = 295,32 (M+H)+ EJEMPLO 58B Se obtuvo el Ejemplo 58B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 58A, con las siguientes excepciones: Paso 58.1: 3.6a fue reemplazado por 31. ln. Paso 58.2: 58.1a fue reemplazado por 58.1b, ? RMN (400MHz, DMSO d6) 9,20 (s, ÍH) , 9,14 (s amplio, 2H), 8,00 (m, ÍH) , 7,89 (m, ÍH) , 7,58 (s, ÍH) , 7,42 (m, 2H), 6,90 (m, 2H) , 6,72 (m, ÍH) , 6,14 (s, ÍH) , 3,17 (m, 4H), 2,02 (m, 4H) Análisis espectral de masa m/z = 350,33 (M+H)4" EJEMPLO 58C Preparación de 58.2: A una solución de 2.5 (15,00 gr., 25,87 mmol, 1,00 equiv.) en 1,4-dioxano (65 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó una solución de carbonato de potasio (10,73 gr., 77,63 mmol, 3,0 equiv.) en agua (32 mL) , ácido fenilborónico (3,47 gr., 28,46 mmol, 1,1 equiv.) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (1,49 gr., 1,29 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con agua (20 mL) y se agitó durante 20 minutos adicionales a temperatura ambiente. La mezcla luego se extrajo con dietil éter (1 x 20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 39 % Análisis espectral de masa m/z = 508,53 (M+H)4" Preparación de 58.3: A una solución de 58.2 (5,11 gr., 10,06 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0 °C, bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó en forma de gotas, una solución ÍM de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (30,19 mL, 30,19 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla de reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato de sodio saturado (50 mL) , luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa ÍN de cloruro de hidrógeno (50 mL) , luego, salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. Se trituró el producto con dietil éter, luego se aisló mediante filtración al vacío y se secó al vacío durante la noche. Rendimiento: 89 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 8,92 (s, ÍH) , 7,43 (m, 3H) , 7,34 (m, 2H) , 6,78 (d, ÍH) , 6,58 (m, ÍH) , 6,40 (d, ÍH) , 5,77 (s, ÍH), 3,71 (m, 2H) , 3,23 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) . Análisis espectral de masa m/z = 394,44 (M+H)+ Preparación de 58.5a: A una solución de 58.3 (0,50 gr., 1,27 mmol, 1,0 equiv.) y carbonato de potasio (0,58 gr., 4,19 mmol, 3,3 equiv.) en N, N-dimetilf ormamida (5 mL ) a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó en forma de gotas, 2.8c (0,26 mL, 4,19 mmol, 3,3 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a 100 °C . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se particionó entre agua (50 mL) y dietil éter (50 mL) . Se separaron las fases y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 58 % ? RMN (400MHz, DMSO-d6) 7,43 (m, 3H) , 7,35 (m, 2H) , 6,92 (d, ÍH) , 6,81 (m, ÍH) , 6,46 (d, ÍH) , 5,84 (s, ÍH) , 3,71 (m, 2H), 3,61 (s, 3H) , 3,24 (m, 2H) , 1,83 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) . Análisis espectral de masa m/z = 408,86 (M+H)+ Preparación de 58C: A una solución de 58.5a (0,30 gr., 0,74 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno (4 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó una solución 2M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (2,02 mL, 4,04 mmol, 5,5 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, luego se trituró con acetato de etilo. El producto se aisló mediante filtración al vacío y se secó al vacío durante la noche. Rendimiento: 69 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 9,17 (s amplio, 2H) , 7,44 (m, 3H), 7,37 (m, 2H) , 7,00 (d, ÍH) , 6,84 (m, ÍH) , 6,47 (d, ÍH), 5,90 (s, ÍH), 3,62 (s, 3H) , 3,20 (m, 4H) , 2,03 (m, 4H) Análisis espectral de masa m/z = 308,28 (M+H)+ EJEMPLO 58D Se obtuvo 58 D de acue rdo con un procedimiento similar al descrito para 58C, con las siguientes excepciones : Paso 58.5: 2.8c fue reemplazado por 58.4. Paso 58.6: 58.5a fue reemplazado por 58.5b. ? RMN (400MHz, DMSO d6) 9,07 (s amplio, 2H) , 7,45 (m, 3H) , 7,37 (m, 2H) , 6,97 (d, ÍH) , 6,82 (m, ÍH) , 6,45 (d, ÍH) , 5,89 (s, ÍH), 3,64 (d, 2H) , 3,20 (m, 4H) , 2,01 (m, 4H) , 1,10 (m, ÍH) , 0,50 (m, 2H) , 0,22 (m, 2H) Análisis espectral de masa m/z = 348,26 (M+H)+ EJEMPLO 59A Preparación de 59.4a: A una solución de 59.2a (3,00 gr., 14,6 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (75 mL) , se agregó trietilamina (2,24 mL, 16,1 mmol, 1,10 equiv.). La solución se enfrió en un baño hielo/agua y se agregó lentamente, 59.3 (1,92 mL, 16,1 mmol, 1,10 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante dos horas y media y luego se concentró. El residuo se disolvió en cloruro de metileno. Se lavó la fase orgánica con agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Se concentraron los extractos orgánicos bajo presión reducida y se secaron para obtener 2,85 gr. de un sólido blanco. Rendimiento: 89 % ? RMN (400MHz, DMSO) 9,67 (s amplio, ÍH), 3,59 (m, 4H) Preparación de 59.6: A una solución de 59.5 (20,0 gr., 0,110 mol, 1,00 equiv.) en N, N-dimetilf ormamida (100 mL) se agregó azida de sodio (7,86 gr., 0,121 mol, 1,10 equiv.) y cloruro de amonio (6,46 gr., 0,121 mol, 1,10 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 125°C durante 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente y luego se enfrió en un baño de salmuera / hielo. Una solución 1 N de ácido clorhídrico (50 mL) se agregó lentamente a la mezcla de reacción. Se formó un precipitado espeso y se agregó agua (200 mL) para facilitar la agitación. Se agregó cuidadosamente una solución ácido clorhídrico (20 mL) 6N para alcanzar un pH 1. Los sólidos se filtraron y se secaron para obtener 25 gr de un sólido blancuzco. Rendimiento: 100 % 'H RMN (400MHz, DMSO) 8,00 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H) Análisis espectral de masa m/z = 223,5 (M-H)" Preparación de 59.7a: A una solución de 59.6 (2,33 gr., 10,4 mmol, 1,00 equiv.) en N, N-dimetilformamida (50 mL) , se agregó trietilamina (2,89 mL, 20,7 mmol, 2,00 equiv.), luego se agregó 59.4a (2,85 gr., 13,0 mmol, 1,25 equiv.) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción no estaba completa tal como lo evidenciaba LC/MS, por lo tanto, se calentó a 50°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua fría y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. El producto crudo se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) y se trituró el sólido resultante en hexanos, se filtró, y se secó para obtener 1,67 gr. de un sólido blanco. Rendimiento: 44 % ? RMN (400MHz, DMSO) 9,64 (t, ÍH) , 7,99 (d, 2H) , 7,79 (d, 2H), 4,90 (m, 2H) , 3,76 (m, 2H) . Análisis espectral de masa m/z = 362,2 (M-H)" Preparación de 59.8a: A una solución de 59.7a (1,00 gr., 2,75 mmol, 1,00 equiv.), 32.1 (2,35 gr . , 5,49 mmol, 2,00 equiv.), y carbonato de potasio (1,14, 8,24 mmol, 3,00 equiv.) en dioxano (25 mL) y agua (5 mL) se agregó tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,200 gr., 0,10 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se calentó a 45°C durante 1 hora, y luego se diluyó con agua. Se agregó cloruro de metileno y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó otra vez con cloruro de metileno y se combinaron los extractos orgánicos y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) para obtener 1,52 gr de una espuma color amarillo claro. Rendimiento: 95 % 'H RMN (400MHz, CDC13) 8,15 (d, 2H) , 7,49 (d, 2H) , 7,20 (m, ÍH), 7,08 (s amplio, ÍH) , 7,02 (dd, ÍH) , 6,96 (dd, ÍH), 6,87 (m, 1H) , 5,62 (s, ÍH) , 4,90 (m, 2H) , 4,07 (m, 2H) , 3,87 (m, 2H), 3,34 (m, 2H) , 2,06 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) Análisis espectral de masa m/z = 583,6 (M-H)" Preparación de 59.9a: A una solución de 59.8a (1,50 gr., 2,56 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (40 mL) , se agregó carbonato de potasio (1,77 gr., 12,8 mmol, 5,00 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 24 horas y luego a 60°C durante 24 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de metanol / cloruro de metileno, el metanol contiene 5 % hidróxido de amonio) para obtener 1,11 gr. de una espuma de color naranja claro. Rendimiento: 88 % ? RMN (400MHz, DMSO) 8,13 (d, 2H) , 7,54 (d, 2H) , 7,23 (m, ÍH), 7,00 (m, 2H) , 6,92 (m, ÍH) , 5,93 (s, ÍH) , 4,69 (t, 2H) , 3,73 (m, 2H) , 3,33 (s, 2H) , 3,13 (t, 2H) , 1,89 (m, 2H), 1,73 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) .
Análisis espectral de masa m/z = 489,5 (M+H)+ Preparación de 59A: A una solución de 59.9a (0,500 gr., 1,02 mmol, 1,00 equiv.) en cloruro de metileno (15 mL) se agregó a una solución 2,0 M de ácido clorhídrico en dietil éter (3,10 mL, 6,10 mmol, 6,00 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El sólido resultante se filtró, enjuagó con dietil éter, y se secó para obtener 458 mg de un sólido de color naranja claro. Rendimiento: 96 % ? RMN (400MHz, DMSO) 9,05 (s amplio, 2H), 8,27 (s amplio, 3H) , 8,17 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H) , 7,29 (m, ÍH) , 7,07 (dd, ÍH) , 7,04 (dd, ÍH) , 6,97 (m, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 5,05 (t, 2H) , 3,51 (t, 2H), 3,22 (m amplio, 4H), 2,05 (m amplio, 4H) . Análisis espectral de masa m/z = 389,4 (M+H)+ Análisis elemental: C22H24N6O, 2HC1, 1,5H20 Teoría: % C 54,10; % H 5,98; % N 17,21; % Cl 14,52 Hallado: % C 54,43; % H 5,94; % N 16,90; % Cl 14,80 EJEMPLO 59B Se obtuvo 59B de acue rdo con un procedimi ento similar al descrito para 59A, con las siguientes excepciones : Paso 59.2: 59.2a fue reemplazado por 59.2b. Paso 59.4: 59.4a fue reemplazado por 59.4b. Paso 59.5: 59.7a fue reemplazado por 59.7b. Paso 59.6: 59.8a fue reemplazado por 59.8b. Paso 59.7: 59.9a fue reemplazado por 59.9b. ? RMN (400MHz, DMSO d6) 9,21 (s amplio, 2H) , 8,15 (m, 5H) , 7,59 (d, 2H) , 7,28 (m, ÍH) , 7,07 (m, ÍH) , 7,03 (dd, ÍH), 6,96 (m, ÍH), 5,99 (s, ÍH), 4,91 (t, 2H), 3,22 (m amplio, 4H) , 2,93 (m amplio, 2H), 2,32 (m, 2H) , 2,06 (m amplio, 4H) Análisis espectral de masa m/z = 403,4 (M+H)+ Análisis elemental: C23H26N6°' 2HC1, 1H20 Teoría: % C 55,99; % H 6,13; % N 17,03 Hallado: % C 56,01; % H 6,23; % N 16,93 EJEMPLO 59C Preparación de 59.2c: Una solución de 59.1a (4,79 gr., 46,4 mmol, 1,00 equiv.) en ácido bromhídrico acuoso al 48 % (10 mL) se hizo reflujar a 105°C durante 4 horas. La reacción se concentró y se secó para obtener 10,1 gr . de un sólido pegajoso de color canela. Rendimiento : 88 % ? RMN ( 400MHz , DMSO ) 7 . 7 6 ( s ampl io , 3H ) , 3 . 54 (t, ÍH) , 3.35 (m, ÍH) , 2.78 (m amplio, 2H) , 1.82 (m, ÍH) , 1.60-1.30 (m amplio, 5H) Se obtuvo 59C de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 59A, con las siguientes excepciones: Paso 59.2: 59.2a fue reemplazado por 59.2c. Paso 59.4: 59.4a fue reemplazado por 59.4c. Paso 59.5: 59.7a fue reemplazado por 59.7c. Paso 59.6: 59.8a fue reemplazado por 59.8c. Paso 59.7: 59.9a fue reemplazado por 59.9c. ? RMN (400MHz, DMSO d6) 9,16 (s amplio, 2H) , 8,14 (d, 2H) , 7,90 (s amplio, 3H) , 7,58 (d, 2H) , 7,28 (m, ÍH) , 7,07 (m, ÍH), 7,02 (m, ÍH) , 6,96 (m, ÍH) , 5,98 (s, ÍH) , 4,77 (t, 2H) , 3,21 (m amplio, 4H) , 2,77 (m, 2H) , 2,06 (m amplio, 6H) , 1,61 (m, 2H) , 1,36 (m, 2H) Análisis espectral de masa m/z = 431,5 (M+H)+ Análisis elemental: C25H30N6°' 2HC1, 2/3H20 Teoría: % C 58,25; % H 6,52; % N 16,30; % Cl 13,76 Hallado: % C 58,01; % H 6,45; % N 16,24; % Cl 14,10 EJEMPLO 59D Preparación de 59.2d: Una solución de 59.1b (5,00 gr., 42,7 mmol, 1,00 equiv.) en ácido bromhídrico acuoso al 48 % (10 L) se hizo reflujar a 105°C durante 4 horas. La reacción se concentró y se secó para obtener 9,27 gr. de un aceite marrón anaranjado. Rendimiento: 83 % ? RMN (400MHz, DMSO) 7,70 (s amplio, 3H), 3,38 (m, 3H), 2,77 (m, 2H) , 1,53 (m, 2H) , 1,35 (m amplio, 5H) Se obtuvo 59D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 59A, con las siguientes excepciones: Paso 59.2: 59.2a fue reemplazado por 59.2d. Paso 59.4: 59.4a fue reemplazado por 59.4d. Paso 59.5: 59.7a fue reemplazado por 59.7d. Paso 59.6: 59.8a fue reemplazado por 59.8d. Paso 59.7: 59.9a fue reemplazado por 59.9d. ? RMN (400MHz, DMSO d6) 9,18 (s amplio, 2H) , 8,14 (d, 2H), 7,91 (s amplio, 3H) , 7,58 (d, 2H) , 7,28 (m, ÍH) , 7,07 (dd, ÍH), 7,03 (dd, ÍH) , 6,96 (m, ÍH) , 5,98 (s, ÍH) , 4,77 (t, 2H), 3,22 (m amplio, 4H) , 2,75 (s amplio, 2H) , 2,13-1,96 (m amplio, 6H) , 1,55 (m, 2H) , 1,34 (m amplio, 4H) Análisis espectral de masa m/z = 445,5 (M+H)4" Análisis elemental: C26H32NdO> 2HC1, 1,25H20 Teoría: % C 57,83; % H 6,81; % N 15,56 Hallado: % C 57,99; % H 6,83; % N 15,63 EJEMPLO 59E Preparación de 59.10a: A una solución de 59.9a (0,400 gr., 0,82 mmol, 1,00 equiv.) y trietilamina (0,342 mL, 2,46 mmol, 3,00 equiv.) en cloruro de metileno (20 mL) en un baño hielo / agua, se agregó anhídrido acético (0,085 mL, 0,900 mmol, 1,10 equiv.). La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente, se agitó durante 6 horas adicionales a temperatura ambiente y se diluyó con una solución 1 N de ácido clorhídrico. Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Se combinaron los extractos orgánicos y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de acetato de etilo / hexano) para obtener 400 mg de una espuma blanca. Rendimiento: 91 % ? RMN (400MHz, DMSO) 8,14 (d, 2H) , 8,07 (t, ÍH) , 7,55 (d, 2H), 7,24 (m, ÍH) , 7,00 (m, 2H) , 6,92 (m, ÍH) , 5,93 (s, ÍH), 4,78 (m, 2H) , 3,73 (m, 2H) , 3,63 (m, 2H) , 3,31 (s, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,77 (s, 3H) , 1,72 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) . Análisis espectral de masa m/z = 531,4 (M+H)+ Preparación de 59E: A una solución de 59.10a (0,390 gr., 0,735 mmol, 1,00 equiv.) en cloruro de metileno (10 mL) se agregó una solución 2,0 M de ácido clorhídrico en dietil éter (1,50 mL, 2,90 mmol, 4,00 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Los sólidos se filtraron, enjuagaron con cloruro de metileno y dietil éter, y se secaron para obtener 335 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 98 % ? RMN (400MHz, DMSO) 8,93 (s amplio, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,09 (t, ÍH), 7,58 (d, 2H), 7,28 (m, ÍH) , 7,05 (m, 2H), 6,96 (m, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 4,78 (m, 2H) , 3,63 ( , 2H) , 3,22 (m amplio, 4H) , 2,05 (m amplio, 4H) , 1,77 (s, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 431,5 (M+H)+ Análisis elemental: C24H26N6?2, 1HC1, 0,5H2O Teoría: % C 60,56; % H 5,93; % N 17,66 Hallado: % C 60,39; % H 5,81; % N 17,53 EJEMPLO 59F Se obtuvo 59F de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 59E, con las siguientes excepciones: Paso 59.8: 59.9a fue reemplazado por 59.9b. Paso 59.9: 59.10a fue reemplazado por 59.10b. ? RMN (400MHz, DMSO) 8,98 (s amplio, 2H), 8,14 (d, 2H), 8,01 (t amplio, ÍH) , 7,57 (d, 2H) , 7,28 (m, ÍH) , 7,05 (m, 2H), 6,96 (m, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 4,77 (t, 2H) , 3,22 (m amplio, 4H) , 3,13 (m, 2H) , 2,16-1,97 (m amplio, 6H) , 1,80 (s, 3H) Análisis espectral de masa m/z = 445,5 (M+H)4" Análisis elemental: C25H28N6?2, 1HC1, 1,5H20 Teoría: % C 59,11; % H 6,35; % N 16,54 Hallado: % C 59,46; % H 6,27; % N 16,60 EJEMPLO 59G Se obtuvo 59G de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 59E, con las siguientes excepciones: Paso 59.8: 59.9a fue reemplazado por 59.9c. Paso 59.9: 59.10a fue reemplazado por 59.10c. ? RMN (400MHz, DMSO) 8,88 (s amplio, 2H) , 8,14 (d, 2H), 7,82 (t amplio, ÍH) , 7,58 (d, 2H), 7,28 (m, ÍH) , 7,07 (dd, ÍH), 7,03 (dd, ÍH) , 6,96 (m, ÍH) , 5,99 (s, ÍH) , 4,75 (t, 2H) , 3,22 (m amplio, 4H) , 3,00 (c, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,99 (m amplio, 4H) , 1,76 (s, 3H) , 1,43 (m, 2H) , 1,29 (m, 2H) Análisis espectral de masa m/z = 473,5 (M+H)+ Análisis elemental: C27H32N6O2, 1HC1, 2/3H20 Teoría: % C 62,24; % H 6,64; % N 16,13 Hallado: % C 61,92; % H 6,65; % N 15,91 EJEMPLO 59H Se obtuvo 59H de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 59E, con las siguientes excepciones: Paso 59.8: 59.9a fue reemplazado por 59.9d.
Paso 59.9: 59.10a fue reemplazado por 59.10d. ? RMN (400MHz, DMSO) 8,99 (s amplio, 2H), 8,14 (d, 2H), 7,80 (t amplio, ÍH) , 7,57 (d, 2H) , 7,28 (m, ÍH) , 7,07 (dd, ÍH), 7,03 (dd, ÍH) , 6,96 (m, ÍH) , 5,99 (s, ÍH) , 4,75 (t, 2H), 3,22 (m amplio, 4H) , 2,99 (c, 2H) , 2,12-1,94 (m amplio, 6H) , 1,77 (s, 3H) , 1,34 (m amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 487,5 (M+H)+ Análisis elemental: c28H34 6?2, 1HC1, 1H20 Teoría: % C 62,15; % H 6,89; % N 15,53 Hallado: % C 62,27; % H 6,83; % N 15,48 EJEMPLO 591 Preparación de 59.11a: A una solución de 59.9a (0,250 gr., 0,512 mmol, 1,00 equiv.) y trietilamina (0,214 mL, 1,54 mmol, 3,00 equiv.) en cloruro de metileno (20 mL) enfriada en un baño hielo / agua se agregó cloruro de metanosulfonilo (7.4) (0,044 mL, 0,563 mmol, 1,10 equiv.). Se agitó la reacción a 0°C durante 30 minutos y se diluyó con agua. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Se combinaron los extractos orgánicos y se concentraron bajo presión reducida. Se purificó el residuo crudo mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de acetato de etilo / hexano) para obtener 164 mg de una espuma blanca . Rendimiento: 57 % ? RMN (400MHz, DMSO) 8,14 (d, 2H) , 7,56 (d, 2H) , 7,38 (s amplio, ÍH) , 7,23 (m, ÍH) , 7,00 (m, 2H) , 6,92 (m, ÍH), 5,93 (s, ÍH) , 4,85 (t, 2H) , 3,73 (m, 2H) , 3,61 (m, 2H) , 3,32 (s amplio, 2H) , 2,91 (s, 3H) , 1,89 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H), 1,42 (s, 9H) Análisis espectral de masa m/z = 565,6 (M-H)" Preparación de 591: A una solución de 59.11a (0,155 gr . , 0,274 mmol, 1,00 equiv.) en cloruro de metileno (10 mL) se agregó una solución 2,0 M de ácido clorhídrico en dietil éter (0,55 mL, 1,10 mmol, 4,00 equiv.) . Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Los sólidos se filtraron, enjuagaron con cloruro de metileno y dietil éter, y se secaron para obtener 83 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 58 % ? RMN (400MHz, DMSO) 9,04 (s amplio, 2H) , 8,15 (d, 2H) , 7,58 (d, 2H) , 7,41 (t, ÍH) , 7,28 (m, ÍH) , 7,05 (m, 2H) , 6,96 (m, ÍH) , 6,00 (s, ÍH) , 4,85 (t, 2H) , 3,62 (m, 2H) , 3,23 (m amplio, 4H) , 2,92 (s, 3H) , 2,07 (m amplio, 4H) Análisis espectral de masa m/z = 467,3 (M+H)+ Análisis elemental: C23H26N6O3S, 1HC1, 0,5H2O Teoría: % C 53,95; % H 5,51; % N 16,41 Hallado: % C 54,00; % H 5,39; % N 16,10 EJEMPLO 59J Se obtuvo 59J de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 591, con las siguientes excepciones: Paso 59.10: 59.9a fue reemplazado por 59.9b. Paso 59.11: 59.11a fue reemplazado por 59.11b. ? RMN (400MHz, DMSO) 8,90 (s amplio, 2H), 8,15 (d, 2H), 7,57 (d, 2H) , 7,28 (m, ÍH) , 7,21 (t, ÍH) , 7,05 (m, 2H), 6,96 (m, ÍH), 6,00 (s, ÍH), 4,83 (t, 2H), 3,22 (m amplio, 4H), 3,06 (c, 2H) , 2,92 (s, 3H) , 2,20 (m, 2H) , 2,11 (m amplio, 2H) , 2,01 (m amplio, 2H) Análisis espectral de masa m/z = 481,5 (M+H)+ Análisis elemental: C24H2dN6?3S, 1HC1, 0,5H2O Teoría: % C 54,80; % H 5,75; % N 15,98 Hallado: % C 54,96; % H 5,64; % N 15,67 EJEMPLO 59K Se obtuvo 59K de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 591, con las siguientes excepciones: Paso 59.10: 59.9a fue reemplazado por 59.9c. Paso 59.11: 59.11a fue reemplazado por 59.11c. ? RMN (400MHz, DMSO) 8,13 (d, 2H) , 7,54 (d, 2H) , 7,22 (m, ÍH), 6,98 (m, 3H) , 6,90 (m, ÍH) , 5,92 (a, ÍH) , 4,76 (t, 2H), 2,92 (m amplio, 4H) , 2,86 (s, 3H) , 2,78 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H), 1,82 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) , 1,51 (m, 2H) , 1,33 (m, 2H) Análisis espectral de masa m/z = 509,5 (M+H)+ Análisis elemental: Teoría: % C 58,40; % H 6,58; % N 15,71 Hallado: % C 58,79; % H 6,58; % N 15,31 EJEMPLO 59L Se obtuvo 59L de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 591, con las siguientes excepciones: Paso 59.10: 59.9a fue reemplazado por 59.9d. Paso 59.11: 59.11a fue reemplazado por 59. lid. ? RMN (400MHz, DMSO) 8,92 (s amplio, 2H) , 8,14 (d, 2H) , 7,57 (d, 2H) , 7,28 (m, ÍH) , 7,07 (dd, ÍH) , 7,03 (dd, ÍH) , 6, 96 (m, 2H) , 5, 99 (s, ÍH) , 4,76 (t, 2H) , 3,22 (m amplio, 4H) , 2,91 (c, 2H) , 2,86 (s, 3H) , 2,05 (m amplio, 6H) , 1,39 (m amplio, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 523,6 (M+H)4 Análisis elemental: C27H34N6O3S, 1HC1, 0,5H2O Teoría: % C 57,08; % H 6,39; % N 14,79 Hallado: % C 57,36; % H 6,34; % N 14,81 EJEMPLO 60A Preparación de 60.2: A una solución de 60.1 (5,00 gr., 56,1 mmol, 1,00 equiv.) y trietilamina (15.6 mL, 112 mmol, 2,00 equiv.) en metanol (100 mL) enfriada en un baño hielo / agua, se agregó 59.3 (7,34 mL, 61,7 mmol, 1,10 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora y media y luego se concentró. La mezcla se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con una solución 0,5 N de ácido clorhídrico. La fase acuosa se extrajo tres veces con 5 % metanol / cloruro de metileno. Se combinaron los extractos orgánicos, se concentraron y secaron para obtener 6,96 gr. de un aceite de color naranja. Rendimiento: 67 % 'H RMN (400MHz, CDC13) 3,72 (t, 2H) , 3,41 (c, 2H) , 1,94 (s, ÍH), 1,70 (m, 4H) Preparación de 60.3: A una solución de 60.2 (3,.69 gr., 19,9 mmol, 1,00 equiv.) y trietilamina (5,56 mL, 39,9 mmol, 2,00 equiv.) en cloruro de metileno (100 mL) enfriada en un baño hielo / agua, se agregó 7.4 (2,31 mL, 29,9 mmol, 1,50 equiv.). La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora adicional a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Se combinaron los extractos orgánicos y se lavó con una solución 0,5 M de ácido clorhídrico. e concentraron los extractos orgánicos y se secaron para obtener 4,96 gr. de un aceite de color naranja. Rendimiento: 95 % ? RMN (400MHz, DMSO) 9,46 (m amplio, ÍH) , 4,21 (t, 2H) , 3,22 (c, 2H) , 3,16 (s, 3H) , 1,62 (m, 4H) Análisis espectral de masa m/z = 262,6 (M-H)" Se obtuvo 60A de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 59A, con las siguientes excepciones: Paso 60.3: 59.4a del Paso 59.4 fue reemplazado por 60.3. Paso 60.4: 59.7a del Paso 59.5 fue reemplazado por 60.4. Paso 60.5: 59.8a del Paso 59.6 fue reemplazado por 60.5. Paso 60.6: 59.9a del Paso 59.7 fue reemplazado por 60.6. ? RMN (400MHz, DMSO d6) 9,22 (s amplio, 2H) , 8,14 (d, 2H), 7,97 (s amplio, 3H) , 7,57 (d, 2H) , 7,28 (m, ÍH) , 7,08 (dd, ÍH) , 7,02 (dd, ÍH) , 6,96 (m, ÍH) , 5,99 (s, ÍH) , 4,82 (t, 2H) , 3,21 (m amplio, 4H) , 2,83 (t, 2H) , 2,06 (m amplio, 6H) , 1,61 (m, 2H) Análisis espectral de masa m/z = 417,5 (M+H)+ Análisis elemental: C24H28N60' 2HC1, 3/2H20 Teoría: % C 55,81; % H 6,44; % N 16,27; % Cl 13,73 Hallado: % C 55,95; % H 6,48; % N 16,28; % Cl 14,00 EJEMPLO 60B Se obtuvo 60B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 59E, con las siguientes excepciones: Paso 60.7: 59.9a del Paso 59.8 fue reemplazado por 60.6. Paso 60.8: 59.10a del Paso 59.9 fue reemplazado por 60.7. ? RMN (400MHz, DMSO d6) 9,09 (s amplio, 2H) , 8,14 (d, 2H) , 7,90 (t amplio, ÍH) , 7,57 (d, 2H) , 7,28 ( , ÍH) , 7,07 (dd, ÍH) , 7,03 (dd, ÍH) , 6,96 (m, ÍH) , 5,99 (s, ÍH) , 4,78 (t, 2H) , 3,22 (m amplio, 4H) , 3,07 (c, 2H) , 2,04 (m amplio, 6H) , 1,78 (s, 3H) , 1,42 (m, 2H) Análisis espectral de masa m/z = 459,5 (M+H)+ Análisis elemental: C26H30N6°' 1HC1, 3/2H20 Teoría: % C 59,82; % H 6,56; % N 16,10 Hallado: % C 59,77; % H 6,31; % N 16,05 EJEMPLO 60C Se obtuvo 60C de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para 591, con las siguientes excepciones: Paso 60.9: 59.9a del Paso 59.10 fue reepplazado por 60.6. Paso 60.10: 59.11a del Paso 59.11 fue reemplazado por 60.8. ? RMN (400MHz, DMSO d6) 8,13 (d, 2H) , 7,54 (d, 2H) , 7,23 (m, ÍH) , 7,01 (m, 3H) , 6,91 (m, ÍH) , 5,93 (s, ÍH) , 4,78 (t, 2H), 2,97 (m, 4H) , 2,88 (s, 3H) , 2,84 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H), 1,86 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H) , 1,50 (m, 2H) Análisis espectral de masa m/z = 495,5 (M+H)4" Análisis elemental: Teoría: % C 58,58; % H 6,29; % N 16,39 Hallado: % C 58,78; % H 5,94; % N 16,40 EJEMPLO 61A, 61B Preparación de 61.1: A una solución agitada de 49.9 (1,47 gr., 2,65 mmol, 1 equiv.) en metanol (80 mL) se agregó 10 % Pd/C (294 mg) . La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno usando un balón de hidrógeno durante la noche. Luego se filtró la mezcla de reacción, el catalizador se lavó con metanol, y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: ~ 100 %.
Preparación de 61.2a, 61.2b: Se sometió el compuesto 61.1 (1,47 gr., 2,64 mmol) a la separación quiral para obtener dos isómeros enantioméricamente puros 61.2a (600 mgr., 40,8 %) y 61.2b (550 mgr., 37, 4 %) .
Condiciones HPLC: Columna: Chiralcel AD 2x15 cm Flujo: 20 mL/min, 75 % A, 25 % B Detección: UV 254 nm Fase móvil A: hexano Fase móvil B: 60 EtOH/40 MeOH 61,2a: ? RMN (400 MHz, CDC13) d 7,16 (s, ÍH), 7,08 (m, ÍH) , 6,99 (d, ÍH) , 6,80 (m, 2H), 6,46 (dd, ÍH) , 5,12 (s amplio, 2H) , 4,58 (m, ÍH) , 3,89 (m, 2H) , 3,53 (m, 2H) , 3,38-3,10 (m, 7H), 1,98 (m, 3H) , 1,78 (m, ÍH) , 1,67-1,52 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H), 1,27 (m, 3H) , 1,18 (m, 3H) . [a] 25D -62,10° (c = 1,34, MeOH) 61,2b: ? RMN (400 MHz, CDC13) d 7,16 (s, ÍH) , 7,08 (m, ÍH), 6,99 (d, ÍH) , 6,80 (m, 2H) , 6,46 (dd, ÍH) , 5,12 (s amplio, 2H), 4,58 (m, ÍH) , 3,89 (m, 2H) , 3,53 (m, 2H) , 3,38-3,10 (m, 7H), 1,98 (m, 3H) , 1,78 (m, ÍH) , 1,67-1,52 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H), 1,27 (m, 3H) , 1,18 (m, 3H) . [a] 5D +62,82° (c - 1,19, MeOH) Preparación de 61A: A una solución de enantiómero puro 61.2a (590 mgr., 1,06 mmol) en metanol (30 mL) , se agregó ácido clorhídrico 4,0 M en dioxano (2,65 mL, 10,6 mmol, 10 equiv.) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó una cantidad adicional de ácido clorhídrico 4,0 M en dioxano (1,0 mL, 4 mmol, 3,8 equiv.) a la mezcla de reacción, que se agitó durante otros tres días a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente al vacío . El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: cloruro de metileno-metanol, 10:1) . Rendimiento: 77,5 % ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,90 (s amplio, ÍH), 8,93 (s amplio, ÍH) , 8,78 (s amplio, ÍH) , 7,02-6,86 (m, 4H) , 6,73 (d, ÍH), 6,40 (dd, ÍH) , 4,49 (m, ÍH) , 3,39-3,18 (m, 7H) , 2,98 (m, ÍH), 2,05-1,82 (m, 6H) , 1,10 (m, 6H) . [a] 25D -47,31° (c = 0,96, MeOH) Análisis espectral de masa m/z = 413,91 (M+H)+ Análisis elemental: C24H29FN2O3, 1 HCl, 9/10 H2O Teoría: % C 61,97; % H 6,89; % N 6, 02 Hallado: % C 61,89; % H 6,72; % N 5, 95 Preparación de 61B: A una solución de enantiómero puro 61.2b (550 mgr., 0,988 mmol) en metanol (30 mL) , se agregó ácido clorhídrico 4,0 M en dioxano (2,47 mL, 9,88 mmol, 10 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó una cantidad adicional de ácido clorhídrico 4,0 M en dioxano (1,0 mL, 4 mmol, 4 equiv.) a la mezcla de reacción, que se agitó durante otros tres días a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: cloruro de metileno-metanol, 10: 1) . Rendimiento: 86 % ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,94 (s amplio, ÍH), 9,08 (s amplio, ÍH) , 8,90 (s amplio, 1H) , 7,-®, 86 (m, 4H) , 6,72 (d, ÍH) , 6,40 (dd, ÍH) , 4,49 (m, ÍH) , 3,39-3,16 (m, 7H) , 2,98 (m, ÍH) , 2,03-1,82 (m, 6H) , 1,10 (m, 6H) . [a] 25D +46,78° (c = 1,17, MeOH) Análisis espectral de masa m/z = 413,88 (M+H)+ Análisis elemental: C24H29FN2O3, 1 HCl, 13/10 H20 Teoría: % C 61,02; % H 6,96; % N 5,93 Hallado: % C 61,00; % H 6,78; % N 5,88 Preparación de 61.4: Se agregó tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N',N'-tetrametiluronio (0,41 gr., 1,28 mmol, 1, equiv.) a 0°C, a una solución de 21C (0,50 gr., 1,28 mmol, 1,1 equiv.), 61.3 (0,29gr., 1,16 mmol, 1,0 equiv.) y diisopropiletilamina (0,46 mL, 2,56 mmol, 2,2 equiv.) en acetonitrilo (4 mL) . La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante dos días adicionales a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, luego se re-disolvió en acetato de etilo. Se lavó la solución con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio (50 mL) y salmuera (50 mL) , luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: mezclas de polaridad creciente de hexano / acetato de etilo) . Rendimiento: 95 % ? RMN (400MHz, DMSO d6) 8,28 (s, ÍH), 8,07 (d, ÍH) , 7,99 (m, 2H) , 7,70 (m, ÍH) , 7,62 (m, ÍH) , 7,42 (m, 2H) , 7,38 (d, ÍH), 7,31 (d, ÍH) , 7,21 (m, ÍH) , 6,98 (m, ÍH) , 6,91 (m, ÍH), 6,88 (m, ÍH) , 5,89 (d, ÍH) , 3,93 (m, ÍH) , 3,72 (m, ÍH) , 3,55 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,24 (m, 2H) , 2,22 (m, ÍH) , 2,07 (m, 2H), 1,85 (m, 2H) , 1,63 (m, ÍH) , 1,13 (m, 6H) Análisis espectral de masa m/z = 642,13 (M+H)+ Cristalografía de rayos X: Se desarrollaron cristales simples en placas disolviendo 61.4 (50 mgr., 0,008 mmol, 1 equiv.) en una solución metanólica acuosa (MeOH/agua = 80:20) y dejando reposar hasta a temperatura ambiente durante 9 meses . Datos del cristal y refinamiento de la estructura para 61.4: Fórmula empírica: C36 H35 Br N2 03 Peso fórmula: 623,57 Temperatura: 120(2) K Longitud de onda: 0.71073 A Sistema del cristal, grupo espacial: Monoclínico, P2(l) Dimensiones de la célula unitaria: a = 7.435(3) A; alfa = 90 grados. b = 14.851(6) A; beta = 93.695(6) grados, c = 13.628(5) A; gamma = 90 grados. Volumen: 1501,7(10) A3 Z, densidad calculada: 2, 1,379 Mg/m3 Coeficiente de absorción: 1,408 mm"' F(000) : 648 Tamaño del cristal: 0,22 x 0,10 x 0,04 mm Rango de theta para la recolección de datos: 2,03 hasta 28,27 grados. índices limitantes: -9< = h< = 9, -19<=k<= 18 , - 17<=1<=17 Reflexiones recogidas / únicas: 16930 / 6798 [R(int) = 0,0287] Completud hasta theta = 28,27: 94,1 % Corrección de absorción: S emi -emp i r i ca de equivalentes Transmisión máxima y mínima: 0,9458 y 0,7470 Método de refinamiento: matriz completa de cuadrados mínimos en F2 Datos / restricciones / parámetros: 6798 / 1 / 381 Fidelidad en el ajuste en F2 - 1.034 índices R finales [I>2sigma(I) ] : Rl = 0,0340, wR2 = 0,0846 índices R (todos los datos): Rl = 0,0354, wR2 - 0,0857 Parámetro absoluto de estructura: -0,002(5) Pico diferencial mayor y orificio: 0,792 y -0,236 e.A"3 Métodos biológicos Ensayos In vitro Se determinaron las potencias de los compuestos incluidos en la Tabla 2 probando la capacidad que tiene un rango de concentraciones de cada compuesto para inhibir el enlace del antagonista opioide no selectivo, [3H] diprenorf ina, con los receptores opioides .. .. y humanos clonados , expresados en líneas celular Los valores IC50 se obtuvieron mediante el análisis no lineal de los datos usando GraphPad Prism versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego) . Se obtuvieron los valores Ki mediante las correcciones Cheng-Prusof f de los valores IC50.
Enlace del receptor El método de enlace de receptor (DeHaven y DeHaven-Hudkins, 1998) era una modificación del método de Raynor y colab. (1994) . Después de diluir en una solución reguladora A y homogeneizar de la misma forma, se agregaron las proteínas de membrana (10-80 g) en 250 L a las mezclas que contenían el compuesto de prueba y [3H] diprenorf ina (0,5 a 1,0 nM, 40,000 a 50,000 dpm) en 250 L de la solución reguladora A, en placas de titulación de poliestireno de 96 pocilios profundos (Beckman) . Después de incubar a temperatura ambiente durante una hora, se filtraron las mezclas a través de filtros GF/B que habían sido remojados previamente en una solución de polietilenimina al 0,5 % (p/vol) y albúmina de suero bovino al 0,1 % (p/vol) en agua. Se enjuagaron los filtros 4 veces con 1 mL de Tris HCl frío 50 mM , pH 7,8 y radiactividad restante en los filtros determinados mediante espectroscopia mediante centelleo. En enlace no específico se determinó por medio de los valores mínimos de las curvas de titulación y se confirmó mediante pocilios de ensayo separados que contenían 10 M de naloxona. Se determinaron los valores K mediante las correcciones Cheng-Prusof f de los valores IC50 derivados de los ajustes de regresión no lineal de las curvas de titulación del punto 12 usando GraphPad Prism® versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, CA) .
Para determinar la constante de disociación de equilibrio para los inhibidores (Ki) , se midió el radioligando ligado (cpm) en presencia de varias concentraciones de los compuestos de prueba. Se determinó la concentración que daba la inhibición media máxima (EC50) del enlace del radioligando a partir del mejor ajuste de regresión no lineal con la siguiente ecuación, _(_Superior - Inferiorj_ Y = Inferior + donde Y es la cantidad de radioligando ligado a cada concentración del compuesto de prueba, Inferior es la cantidad calculada de radioligando enlazado en presencia de una concentración infinita del compuesto de prueba, Superior es la cantidad calculada del radioligando enlazado en ausencia del compuesto de prueba, X es el logaritmo de la concentración del compuesto de prueba, y LogEC50 es el logaritmo de la concentración del compuesto de prueba donde la cantidad de radioligando enlazado está a medio camino entre Superior e Inferior. El ajuste de regresión no lineal se realizó usando el programa Prism® (GraphPad Software, San Diego, CA) . Los valores Kx se determinaron luego a partir de los valores EC50 mediante la siguiente ecuación, K? = [ligando] 1+ Kd donde [ligando] es la concentración del radioligando y Kd es la constante de disociación de equilibrio para el radioligando.
Enlace [35S]GTPS mediado por el receptor La potencia y eficacia de los compuestos en cada uno de los receptores, se evalúa mediante modificaciones a los métodos de Selley y colab., 1997 y Traynor y Nahorski, 1995 usando el enlace [35S]GTPS mediado por el receptor en las mismas preparaciones de membrana usadas para medir el enlace del receptor. Los ensayos se llevaron a cabo en placas FlashPlates® de 96 pocilios (Perkin Elmer Life Sciences, Ine, Boston, MA) . Las membranas preparadas a partir de células CHO que expresan el receptor adecuado (50 -100 g de proteína) se agregan a las mezclas para ensayo que contienen agonistas con o sin antagonistas, 100 pM [35S]GTPS (aprox. 100,000 dpm), 3,0 M de GDP, 75 mM de NaCl, 15 mM de MgCl2, 1,0 mM ácido etilén glicol-bis( -aminoetil éter ) -N,N,N',N'-tetracético, 1,1 mM ditiotreitol, 10 g/mL de leupeptina, 10 g/mL de pepstatina A, 200 g/mL de bacitracina, y 0,5 g/mL de aprotininas en 50 mM de una solución reguladora Tris-HCl, pH 7,8. Después de la incubación a temperatura ambiente durante una hora, se sellaron las placas, se centrifugaron a 800 x gr. en un rotor de cubeta rotativa durante 5 minutos y se determinó la radiactividad ligada mediante un contador de centelleo de microplaca TopCount (Packard Instrument Co . , Meriden, CT) .
Se determinaron los valores EC50 para los agonistas a partir de los ajustes de regresión no lineal de las curvas de titulación del punto 8- o 12 con respecto a la ecuación de 4 parámetros para la dosis-respuesta sigmoidal con un factor de pendiente de 1,0 usando GraphPad Prism® versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, CA) .
Para determinar los valores IC5o, se miden las concentraciones que dan la inhibición media máxima del enlace [35S]GTPS estimulado por el agonista, la cantidad de [35S]GTPS ligado en presencia de una concentración fija del agonista y varias concentraciones del antagonista. La concentración fija del agonista era EC8o, concentración para obtener 80 % de estimulación máxima relativa del enlace [35S]GTPS. Se utilizaron los agonistas loperamida (100 nM) , U50,488 (50 nM) , y BW373U86 (2,0 nM) para estimular el enlace [35S]GTPS mediante los receptores opioides , , y , respectivamente. Se determinó el valor IC50 a partir del mejor ajuste no lineal de los datos para la ecuación de 4 parámetros para la dosis-respuesta sigmoidal con un factor de pendiente de 1,0 usando GraphPad Prism® versión 3.00 para Windows . Se determinaron las potencias de los compuestos probando la capacidad que tiene un rango de concentraciones de cada compuesto, para inhibir el enlace de un antagonista opioide no selectivo, [3H] diprenorf ina, con los receptores opioides .. ..y clonados humanos, expresados en líneas celulares separadas. Todos los compuestos probados (compuestos incluidos en la Tabla 2), se ligan con afinidad al receptor ovoide humano clonado menos que 2 M (valores K_) . Estos compuestos muestran una elevada selectividad / y /..al menos 10 veces.. Se evaluaron las potencias de los agonistas en cuanto a sus capacidades para estimular en enlace [35S]GTP?S con las membranas que contienen los receptores opioides humanos clonados. Todos los compuestos incluidos en la Tabla 2 demostraron ser agonistas en el receptor opioide .
Como ejemplo, 33M (Tabla 2) se liga a los receptores opioides delta, mu, y kappa con una afinidad (expresada como valor Kj_) de 9,7nM, >1000nM y >1000nM, respectivamente. Además, 33M demostró actividad agonista in vitro (EC50 = 287 nM) .
Como otro ejemplo, 43D (Tabla 2) se liga a los receptores opioides delta, mu, y kappa con una afinidad (expresada como valor K-¡_) de 2,5nM, >1000nM y >1000nM, respectivamente. Más aun, 43D demostró actividad agonista potente in vitro (EC50 = 63 nM) .
El ejemplo 61A (Tabla 3) y 61B (análogo enantiomérico del Ejemplo 61A) se liga al receptor opioide d con una afinidad (expresada como valor K¿) de 0,59 nM, y 75 nM, respectivamente. Además, el Ejemplo 61A demostró tener una actividad agonista potente in vitro . (EC50 = 16,8 nM) , mientras que el Ejemplo 61B demostró una actividad del agonista .más débil (EC50 = 1282 nM) , cuando se lo compara con el Ejemplo 61A.
Ensayo Jn vivo Hiperalgesia inducida por adyuvante completo de Freunds (FCA) Se inyectaron ratas por la vía intraplantar con FCA y 24 horas después, se trataron con los compuestos de prueba administrados oralmente. Se evaluaron los Umbrales de Presión de la Pata (PPT) 60 minutos después del tratamiento con el fármaco. En este ensayo, 43D produjo una significativa actividad anti-hiperalgésica (193 ± 47 % antihiperalgesia) después de la administración oral (dosis: 3 mg/kg) . Las descripciones de cada patente, solicitud y publicación de patentes citadas o descriptas en este documento, se incorporan aquí como referencia, en su integridad. Los expertos en el arte podrán apreciar que pueden realizarse numerosos cambios y modificaciones a las realizaciones preferidas de la invención y que, dichos cambios y modificaciones pueden realizarse sin apartarse del espíritu de la invención. Por lo tanto, se pretende que las reivindicaciones anexadas incluyan a todas las variaciones equivalentes dentro del verdadero espíritu y alcance de la invención.

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula XIV: caracterizado porque: W2 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, aminocarbonilo (-C(=0)-NH2) , N-alquilaminocarbonilo (-C (=0) -NH ( alquilo ) ) , y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)); R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo, con la condición de que, al menos uno de R23 y R24 sea alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y X2 es -CH2- o -0-; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido o N-óxido del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque W2 es: Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 , caracterizado porque W es 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque p es 1. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque X2 es -O- . 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque A2 y B2 juntos forman un enlace doble. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula XV: 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula XVI: XVI 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es: 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es: 11. Un compuesto de la fórmula XVII: XVÜI ; caracterizado porque: W2 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) , N-alquilaminocarbonilo (-C(=0)-NH (alquilo) ) , y N , N -dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)); R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquil; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; X2 es -CH2- o -0-; y J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido con 0-3grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, y -S (=0) 2-alquilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que: cuando W2 es para-dietilaminocarbonilf enilo, X2 es 0, y A2 y B2 juntos forman un enlace doble, entonces, el anillo arilo de J2 está sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halo, y -S (=0) 2-alquilo donde el grupo alquilo es C2-C6 alquilo; cuando W2 es para-dietilaminocarbonilf enilo, X2 es 0, y A2 y B2 son cada uno H, entonces, el anillo arilo de J está sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, y -S (=0) 2-alquilo; y el compuesto de la fórmula XVII es diferente de: 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque W2 es: 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque R23 y R24 son, cada uno, H. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, de la fórmula XVI caracterizado porque: Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente, H, halo, hidroxilo, o -S (=0) 2-alquilo. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque A2 y B2 juntos forman un enlace doble . 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque X2 es -0-. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque halo es fluoro. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque tiene la formula XIX: 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto es: 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es : 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación , caracterizado porque el compuesto es: 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación , caracterizado porque el compuesto es: 23. Un compuesto de la fórmula XX: caracterizado porque: W2 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) , N-alquilaminocarbonilo (-C(=0)-NH (alquilo) ) , y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)); R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquil; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; X2 es -CH2- o -0-; y J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que está ligado, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido independientemente con 0-3 grupos hidroxilo o halo; o un estereoisómero , profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula XX es diferente de 4 - [ ( 4-N, N-dietilaminocarbonilo) fenil] -espiro [2H, l-benzopiran-2, 3' -pirrolidina] . 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque W2 es: 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque R23 y R24 son, cada uno, H. 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, de la fórmula XXI: caracterizado porque: Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente, H, hidroxilo, o halo. 27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque A2 y B2 juntos forman un enlace doble . 28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque X2 es -O- . 29. Un compuesto de la fórmula XXII: caracterizado porque: W2 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de heteroarilo, hidroxilo, carboxilo (-COOH), -C(=0) -alquilo, -C (=0) -arilo, -C (=0) -O-alquilo, -S (=0)2-N(alquil) (alquilo) ; aminocarbonilo (-C (=0) -NH2 ) , N-alquilaminocarbonilo (-C (=0) -NH (alquilo) ) , y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo) ) ; R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquil; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido con 0-3grupos seleccionados independientemente de halo, heterocicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, -S(=0)2-alquilo, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH (alquilo) , -S(=0)2- N (alquil) (alquilo) , carboxilo (-COOH), -C (=0) -O-alquilo, y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo) ) ; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que: cuando W2 es para-dietilaminocarbonilfenilo, para-prop-2-i laminocarbonil fenilo , o para-pent-3-ilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, y A y B son, cada uno, H, o juntos forman un enlace doble, entonces J2 es diferente de fenilo o anisilo insustituido; y cuando W2 es: R23 y R24 son cada uno H, y A y B juntos forman un enlace doble; entonces J2 es diferente de fenilo insustituido. 30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, caracterizado porque W2 es: 31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, caracterizado porque R23 y R24, son, cada uno, H. 32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, de la fórmula XXIII: caracterizado porque: donde : Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente H, halo, heterocicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, -S(=0)2-alquilo, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH (alquilo) , -S(=0)2- N (alquil) (alquilo) , carboxilo (-COOH), -C (=0) -O-alquilo, o N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)). 33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, caracterizado porque W2 es: 34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, caracterizado porque R23 y R24 son, cada uno, H. 35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, caracterizado porque tiene la fórmula XXIV: XXIV 36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, caracterizado porque el compuesto es: 37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación , caracterizado porque el compuesto es: 38. Un compuesto de la fórmula XXV: caracterizado porque: W2 es arilo opcionalmente sustituido con -C (=0) -alquilo o -C (=0) -arilo ; R23 y R 24 s on , cada uno , independientemente H o alquilo; p es 1 o 2 ; A2 y B2 son cada uno H, o j untos forman un enlace doble ; X2 es -CH2- o -0- ; y J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que está ligado, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido con 0-3grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, alcoxilo, -S (=0) 2-alquilo, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH (alquilo) , -S(=0)2-N ( alquil ) (alquilo) , -C(=0)-N (alquil) (alquilo) , carboxilo (-C00H), y -C (=0) -O-alquilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula XXV sea diferente de 4 -fenil-espiro [2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] . 39. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, caracterizado porque R23 y R24 son, cada uno, H. 40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, caracterizado porque p es 1. 41. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, de la fórmula XXVI: XXVI caracterizado porque: Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente H, hidroxilo, alcoxilo, -S (=0) 2-alquilo, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH (alquilo) , -S(=0)2-N (alquil ) (alquilo) , -C(=0)-N (alquil) (alquilo) , carboxilo (-COOH), o -C (=0) -O-alquilo. 42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, caracterizado porque A2 y B2 tomados juntos, forman un enlace doble. 43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, caracterizado porque X2 es -0-. 44. Un compuesto de la fórmula XXVII: XXVII caracterizado porque: W2 es para-dialquilaminocarbonilf enilo, cuyo grupo fenilo además está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre tetrazolilo, N-alquiltetrazolilo, hidroxilo, carboxilo (-COOH) , y aminocarbonilo (-C (=0) -NH2 ) ; R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; Q1 y Q 2 son, cada uno, independientemente H, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, halo, o heterocicloalquilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que: cuando uno de Q1 y Q2 es hidroxilo y el otro es H, o ambos Q1 y Q2 son hidroxilo, entonces, el grupo fenilo de W2 está además sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre tetrazolilo, N-alquiltetrazolilo, hidroxilo, carboxilo (-COOH), y aminocarbonilo (-C (=0) -NH2 ) ; cuando Q1, Q2, R23, y R24 son cada uno H y el grupo fenilo de W2 además está sustituido con un hidroxi, entonces A2 y B2 son cada uno H; cuando W2 es para-dialquilaminocarbonilfenilo, entonces, al menos uno de Q1, Q2, R23, y R24 es diferente de H; cuando W2 es para-dialquilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, y Q2 es halo, entonces, Q1 es diferente de H o hidroxi; cuando W2 es para-dialquilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, Q1 es metoxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutoxi, o ciclopentoxi, y Q2 es H, entonces, A2 y B2 son cada uno H; y cuando W2 es para-dialquilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, y Q1 es H o OH, entonces, Q2 es diferente de metoxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutoxi, o ciclopentoxi. 45. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, caracterizado porque W2 es: 46. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, caracterizado porque R23 y R24 son, cada uno, H. 47. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 45, caracterizado porque R23 y R24 son, cada uno, H. 48. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, caracterizado porque el compuesto es: 49. Un compuesto de la fórmula XXVIll XXVIll caracterizado porque: D es : K es carboxilo (-COOH), -C (=0) -O-alquil, -S(=0)2-N(alquil) (alquilo) , heteroarilo, alquilheteroarilo, aminocarbonilo (-C(=0)-NH2) , o N -alquilaminocarbonilo (-C(=0)-NH (alquilo) ) ; R23, R24, y R26 son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y X2 es -CH2- o -0-; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo. 50. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 49, caracterizado porque R23 y R24 son, cada uno, H. 51. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 49, caracterizado porque R26 es H. 52. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque p es 1. 53. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 52, caracterizado porque R23 y R24 son, cada uno, H. 54. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque R26 es H. 55. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 49, caracterizado porque el compuesto es: 56. Un compuesto de la fórmula XXIX: caracterizado porque: W2 es para-N (alquil) ,N (alquil-Z) aminocarbonilarilo o para-N (alquil) ,N (alquil-Z) aminocarbonilheteroarilo, donde el anillo arilo o heteroarilo de W2 está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo alcoxilo; Z es alcoxilo, alquilamino, o dialquilamino; R - 23 y R 24 son , cada uno , independientemente H o alquilo; p es 1 o 2 ; A2 y B2 son cada uno H, o j untos forman un enlace doble; y X2 es -CH2- o -O-; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo. 57. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, caracterizado porque W2 es: 58. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 57, caracterizado porque W2 es: 59. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, caracterizado porque A2 y B2 juntos forman un enlace doble . 60. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, caracterizado porque X2 es -0-. 61. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, caracterizado porque R23 y R24 son, cada uno, H. 62. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, caracterizado porque p es 1. 63. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, caracterizado porque el compuesto es: 64. Un compuesto de la fórmula XXX: caracterizado porque V¡¿ es: R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; X2 es -CH2- o -0-; y J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que está ligado, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halo o haloalcoxilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que cuando W2 es: entonces, el anillo arilo de J está sustituido con al menos un haloalcoxilo. 65. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 64, caracterizado porque R23 y R24 son, cada uno, H. 66. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 64, caracterizado porque p es 1. 67. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 64, de la fórmula XXXI: caracterizado porque: Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente H, halo, o haloalcoxilo, con la condición de que, al menos uno de Q1 y Q2 es diferente de H. 68. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, caracterizado porque R23 y R24 son, cada uno, H. 69. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 68, caracterizado porque p es 1. 70. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 64, caracterizado porque el compuesto es: 71. Un compuesto de la fórmula XXXII caracterizado porque: D e s N ( a l q u i l ) , N ( a l q u i l ) aminocarbonilheteroarilo; R23, R24, y R26 son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y X2 es -CH2- o -O-; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que cuando D es : y X2 es -O-, entonces A2 y B2 son, cada uno, H. 72. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 71, caracterizado porque A2 y B2 son, cada uno, H. 73. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 71, caracterizado porque X2 es -O- . 74. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 71, caracterizado porque el anillo heteroarilo de D es tienilo o piridilo. 75. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 71, caracterizado porque el compuesto es: 76. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : un vehículo farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de la fórmula XIV: donde : W2 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, aminocarbonilo (-C(=0)-NH2) , N-alquilaminocarbonilo (-C (=0) -NH (alquilo) ) , y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo) ) ; R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo, con la condición de que, al menos uno de R23 y R24 sea alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y X2 es -CH2- o -0-; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido o N-óxido del mismo. 77. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 76, caracterizada porque además comprende un opioide, un agente para el tratamiento de la neuralgia/dolor neuropático, un agente para el tratamiento de la depresión, un agente para el tratamiento de la incontinencia o un agente antiparkinsoniano . 78. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 77, caracterizada porque dicho opioide es alfentanil, allilprodina , alfaprodina, anileridina, bencilmor f ina , becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dext romoramida , dezocina, diampromida, diamorfina, dihidrocodeína, dihidromorf ina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, levorfanol, levof enacilmorf ano, lofentanilo, loperamida, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, ñor levor f anoi , normetadona, nalorfina, normorfina, norpinanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fanazocina, f enoperidina , piminodina, piritramida, prof eptazina , promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentanilo, tilidina, tramadol, sus diaestereómeros, sales farmacéuticamente aceptable, un complejo y mezclas de los mismos. 79. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 77, caracterizada porque el agente para el tratamiento de la neuralgia/dolor neuropático es un analgésico OTC suave, un analgésico narcótico, una medicación anticonvulsiva o un antidepresivo. 80. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 77, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la depresión es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un compuesto tricíclico, un inhibidor de la monoamina oxidasa o un compuesto antidepresivo perteneciente a la clase de heterocíclicos. 81. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 77, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la incontinencia urgente es un agente ant icolinérgico , una medicación ant iespasmódica , un antidepresivo tricíclico, un bloqueador del canal de calcio o un agonista beta. 82. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 77, caracterizada porque además comprende: un antibiótico, un antiviral, antifúngico, antiinflamatorio, anestésico o mezclas de los mismos. 83. Un método para enlazar receptores opioides en un paciente que necesita un tratamiento, caracterizado porque comprende el paso de: administrar a dicho paciente, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula XIV: XIV donde : W2 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, aminocarbonilo (-C(=0)-NH2) , N-alquilaminocarbonilo (-C (=0) -NH (alquilo) ) , y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)); R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo, con la condición de que, al menos uno de R23 y R24 sea alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y X' es -CH2- o -0-; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido o N-óxido del mismo. 84. Un método de acuerdo con la reivindicación 83, caracterizado porque dicho compuesto se liga con los receptores opioides d. 85. Un método de acuerdo con la reivindicación 84, caracterizado porque dichos receptores opioides d están ubicados en el sistema nervioso central. 86. Un método de acuerdo con la reivindicación 84, caracterizado porque dichos receptores opioides d están ubicados periféricamente al sistema nervioso central. 87. Un método de acuerdo con la reivindicación 83, caracterizado porque dicho enlace modula la actividad de dichos receptores opioides. 88. Un método de acuerdo con la reivindicación 87, caracterizado porque dicho enlace agoniza la actividad de dichos receptores opiodes. 89. Un método de acuerdo con la reivindicación 85, caracterizado porque dicho compuesto no cruza, sustancialmente, la barrera sangre-cerebro. 90. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de la fórmula XVII: XVII donde : W2 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) , N-alquilaminocarbonilo (-C(=0)-NH (alquilo) ) , y N , N -dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo) ) ; R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; X2 es -CH2- o -0-; y J2 cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido con 0-3grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, y -S (=0) 2-alquilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que: cuando W2 es para-dietilaminocarbonilfenilo, X2 es 0, y A2 y B2 juntos forman un enlace doble, entonces, el anillo arilo de J2 está sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halo, y -S (-0) 2-alquilo donde el grupo alquilo es C2-C6 alquilo; cuando W2 es para-dietilaminocarbonilfenilo, X2 es 0, y A2 y B2 son cada uno H, entonces, el anillo arilo de J2 está sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, y -S (=0) 2-alquilo; y el compuesto de la fórmula XVII es diferente de: 91. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 90, caracterizada porque además comprende un opioide, un agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático, un agente para el tratamiento de la depresión, un agente para el tratamiento de la incontinencia o un agente anti-arkinsoniano. 92. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 91, caracterizada porque dicho opioide es alfentanil, allilprodina , alfaprodina, anileridina, bencilmor f ina , becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dext romoramida , dezocina, diampromida, diamorfina, dihidrocodeína, dihidromorf ina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, levorfanol, levof enacilmorf ano, lofentanilo, loperamida, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, ñor le vor f anoi , normetadona, nalorfina, normorfina, norpinanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fanazocina, f enoperidina, piminodina, piritramida, prof eptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentani tilidina, tramadol, sus diaestereómeros, sales farmacéuticamente aceptable, un complejo y mezclas de los mismos . 93. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 91, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático es un analgésico OTC suave, un analgésico narcótico, una medicación anticonvulsiva o un antidepresivo. 94. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 91, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la depresión es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un compuesto tricíclico, un inhibidor de la monoamina oxidasa o un compuesto antidepresivo perteneciente a la clase de heterocíclicos. 95. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 91, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la incontinencia urgente es un agente ant icolinérgico , una medicación ant iespasmódica , un antidepresivo tricíclico, un bloqueador del canal de calcio o un agonista beta. 96. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 91, caracterizada porque además comprende: un antibiótico, un antiviral, antifúngico, antiinflamatorio, anestésico o mezclas de los mismos. 97. Un método para ligar receptores opioides en un paciente que necesita tratamiento, caracterizado porque comprende el siguiente paso: administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula XVII: donde : W2 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) , N-alquilaminocarbonilo (-C(=0)-NH (alquilo) ) , y N , N -dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)); R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; X2 es -CH2- o -0-; y J2 cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido con 0-3grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, y -S (=0) 2-alquilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que: cuando W2 es para-dietilaminocarbonilfenilo, X2 es 0, y A2 y B2 juntos forman un enlace doble, entonces, el anillo arilo de J2 está sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halo, y -S (=0) 2-alquilo donde el grupo alquilo es C2-C6 alquilo; cuando W2 es para-dietilaminocarbonilfenilo, X2 es 0, y A2 y B2 son cada uno H, entonces, el anillo arilo de J2 está sustituido co n 1 -3 grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, y -S (=0) 2-alquilo; y el compuesto de la fórmula XVII es diferente de: 98. Un método de acuerdo con la reivindicación 97, caracterizado porque dicho compuesto liga los receptores opioides d. 99. Un método de acuerdo con la reivindicación 98, caracterizado porque receptores opioides d están ubicados en el sistema nervioso central. 100. Un método de acuerdo con la reivindicación 98, caracterizado porque receptores opioides d está ubicados periféricamente al sistema nervioso central. 101. Un método de acuerdo con la reivindicación 97, caracterizado porque dicho enlace modula la actividad de dichos receptores opioides. 102. Un método de acuerdo con la reivindicación 101, caracterizado porque dicho enlace agoniza la actividad de dichos receptores opioides. 103. Un método de acuerdo con la reivindicación 99, caracterizado porque dicho compuesto no cruza, sustancialmente, la barrera sangre-cerebro. 104. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : un vehículo farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de la fórmula XX: donde : W2 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) , N-alquilaminocarbonilo (-C(=0)-NH (alquil) ) , y N , N -dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)); R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; X2 es -CH2- o -0-; y J2 cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido independientemente con 0-3 grupos hidroxi o halo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula XX es diferente de 4- [ (4-N,N -dietilaminocarbonil) fenil] -espiro [2H, l-benzopiran-2, 3' -pirrolidina] . 105. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 104, caracterizada porque además comprende un opioide, un agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático, un agente para el tratamiento de la depresión, un agente para el tratamiento de la incontinencia, o un agente antiparkinsoniano. 106. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 105, caracterizada porque dicho opioide es alfentanil, allilprodina , alfaprodina, anileridina, bencilmor f ina , becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dext romoramida , dezocina, diampromida, diamorfina, dihidrocodeína, dihidromorf ina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, levorfanol, levof enacilmorf ano, lofentanilo, loperamida, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevor f anoi , normetadona, nalorfina, normorfina, norpinanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fanazocina, f enoperidina , piminodina, piritramida, prof eptazina , promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentanilo, tilidina, tramadol, sus diaestereómeros, sales farmacéuticamente aceptable, un complejo y mezclas de los mismos. 107. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 105, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático es un analgésico OTC suave, un analgésico narcótico, una medicación anticonvulsiva o un antidepresivo. 108. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 105, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la depresión es un inhibidor de la recaptación de serotonina, un compuesto tricíclico, un inhibidor de la monoamina oxidasa o un compuesto antidepresivo perteneciente a la clase de heterocíclicos. 109. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 105, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la incontinencia urgente es un agente anticolinérgico, una medicación antiespasmódica , un antidepresivo tricíclico, un bloqueador del canal de calcio o un agonista beta. 110. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 105, caracterizada porque además comprende: un antibiótico, un antiviral, antifúngico, antiinflamatorio, anestésico o mezclas de los mismos. 111. Un método para ligar receptores opioides en un paciente que necesita tratamiento, caracterizado porque comprende el paso de: administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula XX: donde : W2 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) , N-alquilaminocarbonilo (-C(=0)-NH (alquilo) ) , y N , N -dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)); R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquil; A y B son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; X2 es -CH2- o -0-; y J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que está ligado, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido independientemente con 0-3 grupos hidroxilo o halo; o un estereoisómero , profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula XX es diferente de 4 - [ ( 4-N, N-dietilaminocarbonilo) fenil] -espiro [2H, l-benzopiran-2, 3' -pirrolidina] . 112. Un método de acuerdo con la reivindicación 111, caracterizado porque dicho compuesto liga los receptores opioides d. 113. Un método de acuerdo con la reivindicación 112, caracterizado porque dichos receptores opioides d está ubicados en el sistema nervioso central. 114. Un método de acuerdo con la reivindicación 112, caracterizado porque dichos receptores opioides d están ubicados periféricamente al sistema nervioso central. 115. Un método de acuerdo con la reivindicación 111, caracterizado porque dicho enlace modula la actividad de dichos receptores opioides. 116. Un método de acuerdo con la reivindicación 115, caracterizado porque dicho enlace agoniza la actividad de dichos receptores opioides. 117. Un método de acuerdo con la reivindicación 113, caracterizado porque dicho compuesto no cruza, sustancialmente, la barrera sangre-cerebro. 118. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de la fórmula XXII: XXII donde : W2 e s arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de heteroarilo, hidroxilo, carboxilo (-COOH) , -C(=0) -alquilo, -C (=0) -arilo, -C (=0) -O-alquilo, -S(=0)2-N(alquil) (alquilo) ; aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) , N-alquilaminocarbonilo ( -C ( =0 ) -N H ( a l qu i l o ) ) , y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)); R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquil; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido con 0-3grupos seleccionados independientemente de halo, heterocicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, -S(=0)2-alquilo, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH (alquilo) , -S (=0) 2- N (alquil) (alquilo) , carboxilo (-C00H), -C (=0) -O-alquilo, y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)); o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que: cuando W2 es para-dietilaminocarbonilfenilo, para-prop-2-i laminocarbonil fenilo , o para-pent-3-ilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, y A y B son, cada uno, H, o juntos forman un enlace doble, entonces J2 es diferente de fenilo o anisilo insustituido; y cuando W2 es : R23 y R24 son cada uno H, y A y B juntos forman un enlace doble; entonces J2 es diferente de fenilo insustituido. 119. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 118, caracterizada porque además comprende un opioide, un agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático, un agente para el tratamiento de la depresión, un agente para el tratamiento de la incontinencia, o un agente antiparkinsoniano. 120. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 119, caracterizada porque dicho opioide es alfentanil, allilprodina , alfaprodina, anileridina, bencilmor f ina , becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dext romoramida , dezocina, diampromida, diamorfina, dihidrocodeína, dihidromorf ina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, levorfanol, levof enacilmorf ano, lofentanilo, loperamida, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceina, nicomorfina, ñor le vor f anoi , normetadona, nalorfina, normorfina, norpinanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fanazocina, f enoperidina , piminodina, piritramida, prof eptazina , promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentani tilidina, tramadol, sus diaestereómeros, sales farmacéuticamente aceptable, un complejo y mezclas de los mismos. 121. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 119, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático es un analgésico OTC suave, un analgésico narcótico, una medicación anticonvulsiva o un antidepresivo. 122. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 119, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la depresión es un inhibidor de la recaptación de serotonina, un compuesto tricíclico, un inhibidor de la monoamina oxidasa o un compuesto antidepresivo perteneciente a la clase de heterocíclicos. 123. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 119, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la incontinencia urgente es un agente ant icolinérgico , una medicación ant iespasmódica , un antidepresivo tricíclico, un bloqueador del canal de calcio o un agonista beta. 124. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 119, caracterizada porque además cqmprende: un antibiótico, un antiviral, antifúngico, antiinflamatorio, anestésico o mezclas de los mismos. 125. Un método para ligar receptores opioides en un paciente que necesita tratamiento, caracterizado porque comprende el paso de: administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula XXII XXII donde : W2 es arilo o heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente de heteroarilo, hidroxilo, carboxilo (-COOH), -C(=0) -alquilo, -C (=0) -arilo, -C (=0) -O-alquilo, -S (=0)2- (alquil) (alquilo) ; aminocarbonilo ( -C (=0) -NH2 ) , N-alquilaminocarbonilo (-C(=0)-NH ( alquilo ) ) , y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)); R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquil; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido con 0-3grupos seleccionados independientemente de halo, heterocicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, -S(=0)2-alquilo, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH (alquilo) , -S(=0)2- N (alquil) (alquilo) , carboxilo (-COOH), -C (=0) -O-alquilo, y N,N-dialquilaminocarbonilo (-C (=0) -N (alquil) (alquilo)); o u n e s t e re oi s óme ro , profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que: cuando W2 es para-dietilaminocarbonilfenilo, para-prop-2-i laminocarbonil fenilo , o para-pent-3-ilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, y A y B son, cada uno, H, o juntos forman un enlace doble, entonces J2 es diferente de fenilo o anisilo insustituido; y cuando W2 es : AlquEo R23 y R24 son cada uno H, y A y B juntos forman un enlace doble; entonces J2 e s di ferente de fenilo insustituido. 126. Un método de acuerdo con la reivindicación 125, caracterizado porque dicho compuesto enlaza los receptores opioides d. 127. Un método de acuerdo con la reivindicación 126, caracterizado porque receptores opioides d está ubicados en el sistema nervioso central. 128. Un método de acuerdo con la reivindicación 126, caracterizado porque dichos receptores opioides d están ubicados periféricamente al sistema nervioso central. 129. Un método de acuerdo con la reivindicación 125, caracterizado porque dicho enlace modula la actividad de dichos receptores opioides. 130. Un método de acuerdo con la reivindicación 129, caracterizado porque dicho enlace agoniza la actividad de dichos receptores opioides. 131. Un método de acuerdo con la reivindicación 127, caracterizado porque dicho compuesto no cruza, sustancialmente, la barrera sangre-cerebro. 132. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : un vehículo farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de la fórmula XXV: XXV donde : W2 es arilo opcionalmente sustituido con -C(=0) -alquilo o -C (=0) -arilo; R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; X2 es -CH2- o -0-; y J2, cuando se toma juño con los átomos de carbono a los que está ligado, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido con 0-3grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, alcoxilo, -S (=0) 2-alquilo, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH (alquilo) , -S(=0)2-N (alquil ) (alquilo) , -C(=0)-N (alquil) (alquilo) , carboxilo (-C00H), y -C (=0) -O-alquilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula XXV sea diferente de 4 -fenil-espiro [2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] . 133. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 132, caracterizada porque además comprende un opioide, un agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático, un agente para el tratamiento de la depresión, un agente para el tratamiento de la incontinencia, o un agente antiparkinsoniano. 134. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 133, caracterizada porque dicho opioide es alfentanil, al 1 i lpr odina , alfaprodina, anileridina, bencilmorf ina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dext romoramida , dezocina, diampromida, diamorfina, dihidrocodeína, dihidromorf ina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, levorfanol, levof enacilmorf ano, lofentanilo, loperamida, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, ñor le vor f anoi , normetadona, nalorfina, normorfina, norpinanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fanazocina, f enoperidina , piminodina, piritramida, prof eptazina , promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentanilo, tilidina, tramadol, sus diaestereómeros, sales farmacéuticamente aceptable, un complejo y mezclas de los mismos . 135. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 133, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático es un analgésico OTC suave, un analgésico narcótico, una medicación anticonvulsiva o un antidepresivo. 136. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 133, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la depresión es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un compuesto tricíclico, un inhibidor de la monoamina oxidasa o un compuesto antidepresivo perteneciente a la clase de heterocíclicos. 137. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 133, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la incontinencia urgente es un agente anticolinérgico, una medicación ant ie spa smódi ca , un antidepresivo tricíclico, un bloqueador del canal de calcio o un agonista beta. 138. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 133, caracterizada porque además comprende: un antibiótico, un antiviral, antifúngico, antiinflamatorio, anestésico o mezclas de los mismos. 139. Un método para ligar receptores opioides en un paciente que necesita tratamiento, caracterizado porque comprende el paso de: administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula XXV: XV donde : W ,t2 es arilo opcionalmente sustituido con -C(=0) -alquilo o -C (=0) -arilo; R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; X2 es -CH2- o -0-; y J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que está ligado, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido con 0-3grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, alcoxilo, -S (=0) 2-alquilo, -S(=0)2-NH2, -S(=0)2-NH ( alquilo ) , -S(=0)2-N ( alquil ) (alquilo) , -C(=0)-N (alquil) (alquilo) , carboxilo (-C00H), y -C (=0) -O-alquilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula XXV sea diferente de 4 -fenil-espiro [2H, l-benzopiran-2, 4' -piperidina] . 140. Un método de acuerdo con la reivindicación 139, caracterizado porque dicho compuesto enlaza los receptores opiodes d. 141. Un método de acuerdo con la reivindicación 140, caracterizado porque dichos receptores d está ubicados en el sistema nervioso central. 142. Un método de acuerdo con la reivindicación 140, caracterizado porque dichos receptores opioides d están ubicados periféricamente al sistema nervioso central. 143. Un método de acuerdo con la reivindicación 139, caracterizado porque dicho enlace modula la actividad de dichos receptores opioides. 144. Un método de acuerdo con la reivindicación 143, caracterizado porque dicho enlace agoniza la actividad de dichos receptores opioides. 145. Un método de acuerdo con la reivindicación 141, caracterizado porque dicho compuesto no cruza, sustancialmente, la barrera sangre-cerebro. 146. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : un vehículo farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de la fórmula XXVIIA: XXVIIA donde : W2 es para-dialquilaminocarbonilf enilo, cuyo grupo fenilo además está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre tetrazolilo, N-alquiltetrazolilo, hidroxilo, carboxilo (-COOH) , y aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) ; R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente H, hidroxilo , alcoxilo , haloalcoxilo , halo , o heterocicloalquilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que : cuando uno de Q1 y Q2 es hidroxi y el otro es H, entonces, el grupo fenilo de W2 está además sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre tetrazolilo, N-alquiltetrazolilo, hidroxilo, carboxilo ( -C 00 H ) , y aminocarbonilo (-C (=0) -NH2 ) ; cuando Q1, Q2, R23, y R24 son cada uno H y el grupo fenilo de W2 está además sustituido con un hidroxilo, entonces, A2 y B2 son cada uno H; cuando W2 e s para-dialquilaminocarbonilfenilo, entonces, al menos uno de Q1, Q2, R23, y R24 es diferente de H; cuando W2 es para-dialquilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, y Q2 es halo, entonces, Q1 es diferente de H; cuando W2 es para-dialquilaminocarbonilf enilo, R23 y R24 son cada uno H, Q1 es metoxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutoxi, o ciclopentoxi, y Q¿ es H, entonces, A2 y B2 son cada uno H; y cuando W2 es para-dialquilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, y Q1 es H, entonces, Q2 es diferente de metoxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutoxi, o ciclopentoxi. 147. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 146, caracterizada porque además comprende un opioide, un agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático, un agente para el tratamiento de la depresión, un agente para el tratamiento de la incontinencia, o un agente antiparkinsoniano. 148. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 147, caracterizada porque dicho opioide es alfentanil, allilprodina , alfaprodina, anileridina, bencilmor f ina , becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dext romoramida , dezocina, diampromida, diamorfina, dihidrocodeína, dihidromorf ina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromor f ona , hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, levorfanol, levof enacilmorf ano, lofentanilo, loperamida, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, ñor le vor f anoi , normetadona, nalorfina, normorfina, norpinanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fanazocina, f enoperidina , piminodina, piritramida, prof eptazina , promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentani tilidina, tramadol, sus diaestereómeros, sales farmacéuticamente aceptable, un complejo y mezclas de los mismos. 149. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 147, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático es un analgésico OTC suave, un analgésico narcótico, una medicación anticonvulsiva o un antidepresivo. 150. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 147, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la depresión es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un compuesto tricíclico, un inhibidor de la monoamina oxidasa o un compuesto antidepresivo perteneciente a la clase de heterocíclicos. 151. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 147, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la incontinencia urgente es un agente ant icolinérgico , una medicación ant iespasmódica , un antidepresivo tricíclico, un bloqueador del canal de calcio o un agonista beta. 152. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 147, caracterizada porque además comprende: un antibiótico, un antiviral, antifúngico, antiinflamatorio, anestésico o mezclas de los mismos. 153. Un método para ligar receptores opioides en un paciente que necesita tratamiento, caracterizado porque comprende el paso de : administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula XXVIIA: XXVIIA donde : W2 es para-dialquilaminocarbonilf enilo, cuyo grupo fenilo además está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre tetrazolilo, N-alquiltetrazolilo, hidroxilo, carboxilo (-COOH) , y aminocarbonilo (-C (=0) -NH2) ; R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; Q1 y Q2 son, cada uno, independientemente H, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, halo, o heterocicloalquilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que : cuando uno de Q1 y Q2 es hidroxi y el otro es H, entonces, el grupo fenilo de W2 está además sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre tetrazolilo, N-alquiltetrazolilo, hidroxilo, carboxilo ( -C 00 H ) , y aminocarbonilo (-C (=0) -NH2 ) ; cuando Q1, Q2, R23, y R24 son cada uno H y el grupo fenilo de W2 está además sustituido con un hidroxilo, entonces, A2 y B2 son cada uno H; cuando W2 e s para-dialquilaminocarbonilfenilo, entonces, al menos uno de Q1, Q2, R23, y R24 es diferente de H; cuando W2 es para-dialquilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, y Q2 es halo, entonces, Q1 es diferente de H; cuando W2 es para-dialquilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, Q1 es metoxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutoxi, o ciclopentoxi, y Q2 es H, entonces, A2 y B2 son cada uno H; y cuando W2 es para-dialquilaminocarbonilfenilo, R23 y R24 son cada uno H, y Q1 es H, entonces, Q2 es diferente de metoxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutoxi, o ciclopentoxi. 154. Un método de acuerdo con la reivindicación 153, caracterizado porque dicho compuesto liga los receptores opioides d. 155. Un método de acuerdo con la reivindicación 154, caracterizado porque receptores opioides d está ubicados en el sistema nervioso central. 156. Un método de acuerdo con la reivindicación 154, caracterizado porque dichos receptores opioides d están ubicados periféricamente al sistema nervioso central. 157. Un método de acuerdo con la reivindicación 153, caracterizado porque dicho enlace modula la actividad de dichos receptores opioides. 158. Un método de acuerdo con la reivindicación 157, caracterizado porque dicho enlace agoniza la actividad de dichos receptores opioides. 159. Un método de acuerdo con la reivindicación 155, caracterizado porque dicho compuesto no cruza, sustancialmente, la barrera sangre-cerebro. 160. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : un vehículo farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de la fórmula XXVIll: XVIll donde : D es: K es carboxilo (-COOH), -C (=0) -O-alquilo, -S(=0)2-N(alquil) (alquilo) , heteroarilo, alquilheteroarilo, aminocarbonilo (-C(=0)-NH2) , o N -alquilaminocarbonilo (-C(=0)-NH (alquilo) ) ; R -23 , R -24 , y R son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y X2 es -CH2- o -O-; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo. 161. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 160, caracterizada porque además comprende un opioide, un agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático, un agente para el tratamiento de la depresión, un agente para el tratamiento de la incontinencia, o un agente antiparkinsoniano. 162. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 161, caracterizada porque dicho opioide es alfentanil, allilprodina , alfaprodina, anileridina, bencilmorf ina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dext romoramida , dezocina, diampromida, dia orfina, dihidrocodeína, dihidromorf ina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, levorfanol, levof enacilmorf ano, lofentanilo, loperamida, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, ñor le vor f ano 1 , normetadona, nalorfina, normorfina, norpinanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fanazocina, f enoperidina, piminodina, piritramida, prof eptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentani tilidina, tramadol, sus di a e s t e r e ó e r 9 s , sales farmacéuticamente aceptable, un complejo y mezclas de los mismos . 163. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 161, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático es un analgésico OTC suave, un analgésico narcótico, una medicación anticonvulsiva o un antidepresivo. 164. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 161, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la depresión es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un compuesto tricíclico, un inhibidor de la monoamina oxidasa o un compuesto antidepresivo perteneciente a la clase de heterocíclicos. 165. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 161, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la incontinencia urgente es un agente ant icolinérgico , una medicación ant iespasmódica , un antidepresivo tricíclico, un bloqueador del canal de calcio o un agonista beta. 166. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 161, caracterizada porque además comprende: un antibiótico, un antiviral, antifúngico, antiinflamatorio, anestésico o mezclas de los mismos. 167. Un método para ligar receptores opioides en un paciente que necesita tratamiento, caracterizado porque comprende los pasos de: administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula XXVIll: XXVIll donde : K es carboxilo (-COOH), -C (=0) -O-alquilo, -S(=0)2-N (alquil) (alquilo) , heteroarilo, alquilheteroarilo, aminocarbonilo (-C(=0)-NH2) , o N -alquilaminocarbonilo (-C(=0)-NH (alquilo) ) ; R23, R24, y R26 son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y X2 es -CH2- o -0-; o u n e s t e reoi sóme ro , profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo. 168. Un método de acuerdo con la reivindicación 167, caracterizado porque dicho compuesto liga los receptores opioides d. 169. Un método de acuerdo con la reivindicación 168, caracterizado porque dichos receptores opioides d está ubicados en el sistema nervioso central. 170. Un método de acuerdo con la reivindicación 168, caracterizado porque dichos receptores opioides d están ubicados periféricamente al sistema nervioso central. 171. Un método de acuerdo con la reivindicación 167, caracterizado porque dicho enlace modula la actividad de dichos receptores opioides. 172. Un método de acuerdo con la reivindicación 171, caracterizado porque dicho enlace agoniza la actividad de dichos receptores opioides. 173. Un método de acuerdo con la reivindicación 169, caracterizado porque dicho compuesto no cruza, sustancialmente, la barrera sangre-cerebro. 174. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : un vehículo farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de la fórmula XXIX: donde : W2 es para-N (alquil) ,N (alquil-Z) aminocarbonilarilo o para-N (alquilo) , N (alquil-Z) aminocarbonilheteroarilo, donde el anillo arilo o de W2 está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente de hidroxilo y alcoxilo; Z es alcoxilo, alquilamino, o dialquilamino; R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y X2 es -CH2- o -O-; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo. 175. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 174, caracterizada porque además comprende un opioide, un agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático, un agente para el tratamiento de la depresión, un agente para el tratamiento de la incontinencia, o un agente antiparkinsoniano. 176. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 175, caracterizada porque dicho opioide es alfentanil, a 1 li lprodina , alfaprodina, anileridina, bencilmorf ina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dext romoramida , dezocina, diampromida, diamorfina, dihidrocodeína, dihidromorf ina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, levorfanol, levof enacilmorf ano, lofentanilo, loperamida, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, ñor le vor f anoi , normetadona, nalorfina, normorfina, norpinanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fanazocina, f enoperidina , piminodina, piritramida, prof eptazina , promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentani tilidina, tramadol, sus diaestereómeros, sales farmacéuticamente aceptable, un complejo y mezclas de los mismos . 177. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 175, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático es un analgésico OTC suave, un analgésico narcótico, una medicación anticonvulsiva o un antidepresivo. 178. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 175, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la depresión es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un compuesto tricíclico, un inhibidor de la monoamina oxidasa o un compuesto antidepresivo perteneciente a la clase de heterocíclicos. 179. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 175, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la incontinencia urgente es un agente ant icolinérgico , una medicación ant ie spasmódi ca , un antidepresivo tricíclico, un bloqueador del canal de calcio o un agonista beta. 180. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 175, caracterizada porque además comprende: un antibiótico, un antiviral, antifúngico, antiinflamatorio, anestésico o mezclas de los mismos. 181. Un método para ligar receptores opioides en un paciente que necesita tratamiento, caracterizado porque comprende el paso de: administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula XXIX: donde : W2 es para- (alquil) ,N (alquil-Z) aminocarbonilarilo o para-N (alquilo) ,N (alquil-Z) aminocarbonilheteroarilo, donde el anillo arilo o de W2 está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente de hidroxilo y alcoxilo; Z es alcoxilo, alquilamino, o dialquilamino; R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y X2 es -CH2- o -O-; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo. 182. Un método de acuerdo con la reivindicación 181, caracterizado porque dicho compuesto liga los receptores opioides d. 183. Un método de acuerdo con la reivindicación 182, caracterizado porque dichos receptores opioides d están ubicados en el sistema nervioso central. 184. Un método de acuerdo con la reivindicación 182, caracterizado porque dichos receptores opioides d están ubicados periféricamente al sistema nervioso central. 185. Un método de acuerdo con la reivindicación 181, caracterizado porque dicho enlace modula la actividad de dichos receptores opioides. 186. Un método de acuerdo con la reivindicación 185, caracterizado porque dicho enlace agoniza la actividad de dichos receptores opioides. 187. Un método de acuerdo con la reivindicación 183, caracterizado porque dicho compuesto no cruza, sustancialmente, la barrera sangre-cerebro. 188. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de la fórmula XXX: xxx donde : W2 es : R23 y R24 son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; X2 es -CH2- o -0-; y J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halo o haloalcoxilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que cuando W2 es: entonces, el anillo arilo de J2 está sustituido con al menos un haloalcoxilo. 189. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 188, caracterizada porque además comprende un opioide, un agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático, un agente para el tratamiento de la depresión, un agente para el tratamiento de la incontinencia, o un agente antiparkinsoniano. 190. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 189, caracterizada porque dicho opioide es alfentanil, allilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorf ina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dext romoramida , dezocina, diampromida, diamorfina, dihidrocodeína, dihidromorf ina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, levorfanol, levof enacilmorf ano, lofentanilo, loperamida, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevor f anoi , normetadona, nalorfina, normorfina, norpinanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fanazocina, fenope ridina , piminodina, piritramida, prof eptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentanilo tilidina, tramadol, sus diaestereómeros, sales farmacéuticamente aceptable, un complejo y mezclas de los mismos. 191. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 189, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático es un analgésico OTC suave, un analgésico narcótico, una medicación anticonvulsiva o un antidepresivo. 192. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 189, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la depresión es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un compuesto tricíclico, un inhibidor de la monoamina oxidasa o un compuesto antidepresivo perteneciente a la clase de heterocíclicos. 193. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 189, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la incontinencia urgente es un agente anticolinérgico, una medicación antiespasmódica, un antidepresivo tricíclico, un bloqueador del canal de calcio o un agonista beta. 194. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 189, caracterizada porque además comprende: un antibiótico, un antiviral, antifúngico, antiinflamatorio, anestésico o mezclas de los mismos. 195. Un método para ligar receptores opioides en un paciente que necesita tratamiento, caracterizado porque comprende el paso de : administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula XXX: donde : W es R .23 y R son , cada uno , independientemente H o alquilo; p es 1 o 2 ; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; X2 es -CH2- o -0-; y J2, cuando se toma junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forma un anillo arilo de 6 miembros sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halo o haloalcoxilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que cuando W2 es: entonces, el anillo arilo de J2 está sustituido con al menos un haloalcoxilo. 196. Un método de acuerdo con la reivindicación 195, caracterizado porque dicho compuesto liga los receptores opioides d. 197. Un método de acuerdo con la reivindicación 196, caracterizado porque receptores opioides d está ubicados en el sistema nervioso central. 198. Un método de acuerdo con la reivindicación 196, caracterizado porque receptores opioides d están ubicados periféricamente al sistema nervioso central. 199. Un método de acuerdo con la reivindicación 195, caracterizado porque dicho enlace modula la actividad de dichos receptores opioides. 200. Un método de acuerdo con la reivindicación 199, caracterizado porque dicho enlace agoniza la actividad de dichos receptores opioides. 201. Un método de acuerdo con la reivindicación 197, caracterizado porque dicho compuesto no cruza, sustancialmente, la barrera sangre-cerebro. 202. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de la fórmula XXXII: donde : D e s N ( a l qui l o ) , N ( a l qu i l ) aminocarbonilheteroarilo; R ,23 , R -24, y R^b son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y X2 es -CH2- o -O-; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que cuando D es: y X2 es -O-, entonces, A2 y B2 son cada uno H. 203. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 202, caracterizada porque además comprende un opioide, un agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático, un agente para el tratamiento de la depresión, un agente para el tratamiento de la incontinencia, o un agente antiparkinsoniano . 204. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 203, caracterizada porque dicho opioide es alfentanil, allilprodina, alfaprodina, añile ridina, bencilmorf ina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dext romoramida , dezocina, diampromida, diamorfina, dihidrocodeína, dihidromorf ina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetil tiambuteno, dioafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, levorfanol, levof enacilmorf ano, lofentanilo, loperamida, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevor f anoi , normetadona, nalorfina, normorfina, norpinanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fanazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, prof ept a z ina , promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentanilo, tilidina, tramadol, sus diaestereómeros, sales farmacéuticamente aceptable, un complejo y mezclas de los mismos . 205. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 203, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático es un analgésico OTC suave, un analgésico narcótico, una medicación anticonvulsiva o un antidepresivo. 206. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 203, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la depresión es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un compuesto tricíclico, un inhibidor de la monoamina oxidasa o un compuesto antidepresivo perteneciente a la clase de heterocíclicos. 207. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 203, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la incontinencia urgente es un agente ant icol inérgi co , una medicación antiespasmódica, un antidepresivo tricíclico, un bloqueador del canal de calcio o un agonista beta. 208. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 203, caracterizada porque además comprende: un antibiótico, un antiviral, antifúngico, antiinflamatorio, anestésico o mezclas de los mismos. 209. Un método para ligar receptores opioides en un paciente que necesita tratamiento, caracterizado porque comprende el paso de: administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula XXXII: donde: D es N (alquilo) , N (alquil) aminocarbonilheteroarilo; R23, R24, y R26 son, cada uno, independientemente H o alquilo; p es 1 o 2; A2 y B2 son cada uno H, o juntos forman un enlace doble; y X2 es -CH2- o -O-; o un estereoi sómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo; con la condición de que cuando D es y X2 es -0-, entonces, A2 y B2 son cada uno H. 210. Un método de acuerdo con la reivindicación 209, caracterizado porque dicho compuesto liga los receptores opioides d. 211. Un método de acuerdo con la reivindicación 210, caracterizado porque receptores opioides d están ubicados en el sistema nervioso central. 212. Un método de acuerdo con la reivindicación 210, caracterizado porque receptores opioides d están ubicados periféricamente al sistema nervioso central. 213. Un método de acuerdo con la reivindicación 209, caracterizado porque dicho enlace modula la actividad de dichos receptores opioides. 214. Un método de acuerdo con la reivindicación 213, caracterizado porque dicho enlace agoniza la actividad de dichos receptores opioides. 215. Un método de acuerdo con la reivindicación 211, caracterizado porque dicho compuesto no cruza, sustancialmente, la barrera sangre-cerebro. 216. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación erizado porque el compuesto es : 217. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación , caracterizado porque el compuesto es: 218. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación , caracterizado porque el compuesto es: 219. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto es: 220. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, caracterizado porque el compuesto es: 221. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación , caracterizado porque el compuesto es: 222. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto es: 223. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto es: 224. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 71, caracterizado porque el compuesto es: 225. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula XXXIII: donde : F1 es heteroarilo; y G e s C ?-6al qui leno sustituido con NH2, NHC (=0) alquilo, NH (C (0) N (H) alquilo, o NHS (=0) 2alquilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo. 226. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 225, caracterizado porque el heteroarilo es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos . 227. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 226, caracterizado porque el heteroarilo es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene de 2 a 4 heteroátomos. 228. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 227, caracterizado porque el heteroarilo es un anillo heteroarilo de 5 miembros. 229. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 228, caracterizado porque el heteroarilo es un tetrazol. 230. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 229, caracterizado porque F'-G es: 231. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 225, caracterizado porque G es alquileno de C4-6 sustituido con NH2, NHC (=0) alquilo o NHS (=0) 2alquilo. 232. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 231, caracterizado porque el alquilo es, alquilo de C?_6. 233. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 232, caracterizado porque el alquilo es alquilo de Cx . 234. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 231, caracterizado porque G es alquileno de C4-6 sustituido con NH2. 235. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 230, caracterizado porque G es alquileno de C4_6 sustituido con NH2, NHC(=0) alquilo, o NHS(=0)2 alquilo. 236. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 235, caracterizado porque G es alquileno de C-6 sustituido con NH2. 237. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 225, caracterizado porque se selecciona del grupo formado por: 238. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación , caracterizado porque se selecciona del grupo formado por: 239. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación , caracterizado porque Q2 es hidroxilo y W2 es : Alquilo 240 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque R23 y R24 son H y W2 es : 241. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 240, caracterizado porque Q1 es H. 242. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula XXXIV: XXXIV donde : F2 es arilo o heteroarilo; y Q3 es hidroxi o alcoxilo; o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo. 243. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 242, caracterizado porque F2 es fenilo. 244. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 242, caracterizado porque F2 es piridilo o benzitiofenilo. 245. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 242, caracterizado porque Q3 es hidroxilo, metoxi o ciclopropilmetoxi. 246. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 243, caracterizado porque Q3 es metoxi o ciclopropilmetoxi. 247. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 244, caracterizado porque Q3 es hidroxilo. 248. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 48, caracterizado porque es: 249. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 248, caracterizado porque el compuesto es sustancialmente, enantioméricamente puro. 250. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo formado por: o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo. 251. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 250, caracterizado porque se selecciona del grupo formado por: o un estereoisómero, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, o N-óxido del mismo. 252. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : un vehículo farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de la reivindicación 225. 253. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 252, caracterizada porque además comprende un opioide, un agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático, un agente para el tratamiento de la depresión, un agente para el tratamiento de la incontinencia, o un agente antiparkinsoniano. 254. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 253, caracterizada porque dicho opioide es alfentanil, allilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorf ina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dext romoramida , dezocina, diampromida, diamorfina, dihidrocodeína, dihidromorf ina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidro codona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, levorfanol, levof enacilmorf ano, lofentanilo, loperamida, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevor f anoi , normetadona, nalorfina, normorfina, norpinanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fanazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, prof eptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentan tilidina, tramadol, sus diaestereómeros, sales farmacéuticamente aceptable, un complejo y mezclas de los mismos. 255. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 253, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático es un analgésico OTC suave, un analgésico narcótico, una medicación anticonvulsiva o un antidepresivo. 256. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 253, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la depresión es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un compuesto tricíclico, un inhibidor de la monoamina oxidasa o un compuesto antidepresivo perteneciente a la clase de heterocíclicos. 257. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 253, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la incontinencia urgente es un agente ant icolinérgico , una medicación antiespasmódica, un antidepresivo tricíclico, un bloqueador del canal de calcio o un agonista beta. 258. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 253, caracterizada porque además comprende: un antibiótico, un antiviral, antifúngico, antiinflamatorio, anestésico o mezclas de los mismos. 259. Un método para ligar receptores opioides en un paciente que necesita tratamiento, caracterizado porque comprende el paso de: administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 225. 260. Un método de acuerdo con la reivindicación 259, caracterizado porque dicho compuesto liga los receptores opioides d. 261. Un método de acuerdo con la reivindicación 260, caracterizado porque dichos receptores opioides d están ubicados en el sistema nervioso central. 262. Un método de acuerdo con la reivindicación 260, caracterizado porque dichos receptores opioides d están ubicados periféricamente al sistema nervioso central. 263. Un método de acuerdo con la reivindicación 259, caracterizado porque dicho enlace modula la actividad de dichos receptores opioides. 264. Un método de acuerdo con la reivindicación 263, caracterizado porque dicho enlace agoniza la actividad de dichos receptores opioides. 265. Un método de acuerdo con la reivindicación 261, caracterizado porque dicho compuesto no cruza, sustancialmente, la barrera sangre-cerebro. 266. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : un vehículo farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de la reivindicación 242. 267. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 266, caracterizada porque además comprende un opioide, un agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático, un agente para el tratamiento de la depresión, un agente para el tratamiento de la incontinencia, o un agente antiparkinsoniano. 268. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 267, caracterizada porque dicho opioide es alfentanil, allilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorf ina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dext romoramida , dezocina, diampromida, diamorfina, dihidrocodeína, dihidromorf ina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, levorfanol, levof enacilmorf ano, lofentanilo, loperamida, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, ñor le vor f anoi , normetadona, nalorfina, normorfina, norpinanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fanazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, prof ept a z ina , promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentani tilidina, tramadol, sus diaestereómeros, sales farmacéuticamente aceptable, un complejo y mezclas de los mismos . 269. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 267, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la neuralgia / dolor neuropático es un analgésico OTC suave, un analgésico narcótico, una medicación anticonvulsiva o un antidepresivo. 270. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 269, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la depresión es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un compuesto tricíclico, un inhibidor de la monoamina oxidasa o un compuesto antidepresivo perteneciente a la clase de heterocíclicos. 271. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 267, caracterizada porque dicho agente para el tratamiento de la incontinencia urgente es un agente anticolinérgico , una medicación antiespasmódica, un antidepresivo tricíclico, un bloqueador del canal de calcio o un agonista beta. 272. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 267, caracterizada porque además comprende: un antibiótico, un antiviral, antifúngico, antiinflamatorio, anestésico o mezclas de los mismos. 273. Un método para ligar receptores opioides en un paciente que necesita tratamiento, caracterizado porque comprende el paso de: administrar a dicho paciente. una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 242. 274. Un método de acuerdo con la reivindicación 273, caracterizado porque dicho compuesto liga los receptores opioides d. 275. Un método de acuerdo con la reivindicación 274, caracterizado porque dichos receptores opioides d están ubicados en el sistema nervioso central. 276. Un método de acuerdo con la reivindicación 274, caracterizado porque dichos receptores opioides d están ubicados periféricamente al sistema nervioso central. 277. Un método de acuerdo con la reivindicación 273, caracterizado porque dicho enlace modula la actividad de dichos receptores opioides. 278. Un método de acuerdo con la reivindicación 277, caracterizado porque dicho enlace agoniza la actividad de dichos receptores opioides. 279. Un método de acuerdo con la reivindicación 275, caracterizado porque dicho compuesto no cruza, sustancialmente, la barrera sangre-cerebro.
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