JP2854006B2 - バレロラクトン化合物およびその製法 - Google Patents
バレロラクトン化合物およびその製法Info
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は有用な駆虫活性化合物の製造における中間体
として有用な新規な化合物およびその製造方法に関す
る。
として有用な新規な化合物およびその製造方法に関す
る。
ミルベマイシンおよびアベルメクチンは微生物の培養
によって製造されたマクロライド系抗生物質の一群に含
まれ、例えばGB−Ａ（英国特許）−1 390 336号明細
書、J.Antibiotics 29（３）,76−14ないし76−16およ
び29（６）,76−35ないし76−42、GB−Ａ−2 170 499号
明細書、EP−Ａ（欧州特許）−0 073 660号明細書、EP
−Ａ−0 204 421号明細書に開示されている。それらは
駆虫作用を有する。駆虫活性ミルベマイシンおよびアベ
ルメクチンはさらにGB−Ａ−2 176 182,EP−Ａ−0 212
867,EP−Ａ−0 237 339,EP−Ａ−0 241 146,EP−Ａ−0 214 731,EP−Ａ−0 194 125,EP−Ａ
−0 170 006,およびUS−Ａ（米国特許）−4 285 963号
明細書に開示されている。
によって製造されたマクロライド系抗生物質の一群に含
まれ、例えばGB−Ａ（英国特許）−1 390 336号明細
書、J.Antibiotics 29（３）,76−14ないし76−16およ
び29（６）,76−35ないし76−42、GB−Ａ−2 170 499号
明細書、EP−Ａ（欧州特許）−0 073 660号明細書、EP
−Ａ−0 204 421号明細書に開示されている。それらは
駆虫作用を有する。駆虫活性ミルベマイシンおよびアベ
ルメクチンはさらにGB−Ａ−2 176 182,EP−Ａ−0 212
867,EP−Ａ−0 237 339,EP−Ａ−0 241 146,EP−Ａ−0 214 731,EP−Ａ−0 194 125,EP−Ａ
−0 170 006,およびUS−Ａ（米国特許）−4 285 963号
明細書に開示されている。
上記文献に記載された化合物には式（Ａ）の化合物が
含まれる： 〔式中、Raはメトキシまたはヒドロキシであり、Rbは水
素であり、Rcは水素、ペンタノイルオキシ、ヘプタノイ
ルオキシ、または２−メチルヘキサノイルオキシであ
り、そしてRdはメチルまたはエチルである、但しRcが水
素であるとき、Raはメトキシである；またはRaはメトキ
シまたはヒドロキシであり、Rbは水素であり、Rcは２−
メチルブタノイルオキシ、2,4−ジメチルペント−２−
エノイルオキシ、または2,4−ジメチルペンタノイルオ
キシであり、そしてRdはメチルまたはエチルである、但
しRdがエチルであるとき、Raはヒドロキシであり且つRc
は2,4−ジメチルペンタノイルオキシである；もしくはR
aはメトキシまたはヒドロキシであり、Rbは次式の基： （４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレ
アンドロシルオキシ）であり、Rcはヒドロキシであり、
そしてRdは１−メチルプロピルである。〕 EP−Ａ−0 254 583号明細書（USSN076274号明細書）
は式 （Ｂ）の化合物を開示している： 〔式中、Reは水素またはE2−メチル２−ブテノイルオキ
シであり、そしてRfはメトキシまたはヒドロキシであ
る、但しReがE2−メチル２−ブテノイルオキシであると
き、Rfはメトキシである。〕 式（Ｂ）の化合物を産生する微生物はまた式（Ｃ）の
化合物を産生することが見出された： 〔式中、RgおよびRhは下記の表に示す通りである。〕 EP−Ａ−0 288 205号明細書（USSN183581号明細書）
は式（Ｄ）の化合物を開示している： 〔式中、Riはヒドロキシまたはメトキシであり、Rjおよ
びRkは同一であるか又は異なり、それぞれ必要に応じて
保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ス
ルホニルオキシ、オキソおよび場合によりＯ−置換され
たオキシイミノから選ばれる。〕 式（Ａ）〜（Ｄ）の化合物の絶対配置は次の通りであ
ると考えられる： 〔発明の構成〕 本発明に従えば、式（III） 〔式中、R1は水素または必要に応じて保護されたヒドロ
キシであり、 R2はアルコキシ、必要に応じて保護されたヒドロキ
シ、オキソ、オキシイミノあるいはC1-6アルキルＯ−置
換されたオキシイミノあるいはC2-6アルケニルＯ−置換
されたオキシイミノである。
含まれる： 〔式中、Raはメトキシまたはヒドロキシであり、Rbは水
素であり、Rcは水素、ペンタノイルオキシ、ヘプタノイ
ルオキシ、または２−メチルヘキサノイルオキシであ
り、そしてRdはメチルまたはエチルである、但しRcが水
素であるとき、Raはメトキシである；またはRaはメトキ
シまたはヒドロキシであり、Rbは水素であり、Rcは２−
メチルブタノイルオキシ、2,4−ジメチルペント−２−
エノイルオキシ、または2,4−ジメチルペンタノイルオ
キシであり、そしてRdはメチルまたはエチルである、但
しRdがエチルであるとき、Raはヒドロキシであり且つRc
は2,4−ジメチルペンタノイルオキシである；もしくはR
aはメトキシまたはヒドロキシであり、Rbは次式の基： （４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレ
アンドロシルオキシ）であり、Rcはヒドロキシであり、
そしてRdは１−メチルプロピルである。〕 EP−Ａ−0 254 583号明細書（USSN076274号明細書）
は式 （Ｂ）の化合物を開示している： 〔式中、Reは水素またはE2−メチル２−ブテノイルオキ
シであり、そしてRfはメトキシまたはヒドロキシであ
る、但しReがE2−メチル２−ブテノイルオキシであると
き、Rfはメトキシである。〕 式（Ｂ）の化合物を産生する微生物はまた式（Ｃ）の
化合物を産生することが見出された： 〔式中、RgおよびRhは下記の表に示す通りである。〕 EP−Ａ−0 288 205号明細書（USSN183581号明細書）
は式（Ｄ）の化合物を開示している： 〔式中、Riはヒドロキシまたはメトキシであり、Rjおよ
びRkは同一であるか又は異なり、それぞれ必要に応じて
保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ス
ルホニルオキシ、オキソおよび場合によりＯ−置換され
たオキシイミノから選ばれる。〕 式（Ａ）〜（Ｄ）の化合物の絶対配置は次の通りであ
ると考えられる： 〔発明の構成〕 本発明に従えば、式（III） 〔式中、R1は水素または必要に応じて保護されたヒドロ
キシであり、 R2はアルコキシ、必要に応じて保護されたヒドロキ
シ、オキソ、オキシイミノあるいはC1-6アルキルＯ−置
換されたオキシイミノあるいはC2-6アルケニルＯ−置換
されたオキシイミノである。
R3は水素、必要に応じて保護されたヒドロキシあるい
は４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレ
アンドロシルオキシまたはα−Ｌ−オレアンドロシルオ
キシ（但し、各々の末端ヒドロキシ基は必要に応じて保
護されている）である〕の化合物が提供される。
は４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレ
アンドロシルオキシまたはα−Ｌ−オレアンドロシルオ
キシ（但し、各々の末端ヒドロキシ基は必要に応じて保
護されている）である〕の化合物が提供される。
また、本発明に従えば、式（Ｖ） 〔式中、Ｘは水素またはスルホニル基であり、 R1、R2およびR3は請求項１において定義したとおりであ
り、 R8は水素または必要に応じて保護されたヒドロキシであ
りそして R9はメチル、エチル、１−メチルプロピルまたは（Ｚ）
ブト−２−エン−２−イルであり、 但し、（ａ）もしR1が必要に応じて保護されたヒドロキ
シであるならば、そのときはR3は水素であり、R8は水素
でありそしてR9は（Ｚ）ブト−２−エン−２−イルであ
り； （ｂ）R3が水素でない場合のみ、R9は１−メチルプロピ
ルであり、 （ｃ）もし、R3が水素でないならば、そのときはR8は必
要に応じて保護されたヒドロキシであり、 （ｄ）もしR9が（Ｚ）ブト−２−エン−２−イルであっ
てそしてR8が必要に応じて保護されたヒドロキシである
ならば、そのときはR1は水素でありそしてR2は必要に応
じて保護されたヒドロキシであり、そして （ｅ）R2がメトキシでなくまたは必要に応じて保護され
たヒドロキシでないならば、そのときはR1、R3およびR8
は水素でありそしてR9は（Ｚ）ブト−２−エン−２−イ
ルである、ことを条件とする〕 の化合物を、酸触媒で処理して、ベックマン転位を行な
うことを特徴とする、上記式（III）の化合物の製造方
法が提供される。
り、 R8は水素または必要に応じて保護されたヒドロキシであ
りそして R9はメチル、エチル、１−メチルプロピルまたは（Ｚ）
ブト−２−エン−２−イルであり、 但し、（ａ）もしR1が必要に応じて保護されたヒドロキ
シであるならば、そのときはR3は水素であり、R8は水素
でありそしてR9は（Ｚ）ブト−２−エン−２−イルであ
り； （ｂ）R3が水素でない場合のみ、R9は１−メチルプロピ
ルであり、 （ｃ）もし、R3が水素でないならば、そのときはR8は必
要に応じて保護されたヒドロキシであり、 （ｄ）もしR9が（Ｚ）ブト−２−エン−２−イルであっ
てそしてR8が必要に応じて保護されたヒドロキシである
ならば、そのときはR1は水素でありそしてR2は必要に応
じて保護されたヒドロキシであり、そして （ｅ）R2がメトキシでなくまたは必要に応じて保護され
たヒドロキシでないならば、そのときはR1、R3およびR8
は水素でありそしてR9は（Ｚ）ブト−２−エン−２−イ
ルである、ことを条件とする〕 の化合物を、酸触媒で処理して、ベックマン転位を行な
うことを特徴とする、上記式（III）の化合物の製造方
法が提供される。
上記式（III）の本発明の化合物は、下記式（Ｉ）の
有用な駆虫活性化合物を製造するための中間体として有
用な新規化合物である： 〔式中、R1は水素または必要に応じて保護されたヒドロ
キシであり；R2はアルコキシ、必要に応じて保護された
ヒドロキシ、オキソまたは場合によりＯ−置換されたオ
キシイミノであり；R3は水素、必要に応じて保護された
ヒドロキシ、または基４′−（α−Ｌ−オレアンドロシ
ル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシもしくはα−Ｌ
−オレアンドロシルオキシ（ここでその末端ヒドロキシ
基は場合により保護される）であり；R4とR5の一方は水
素であって、他方はメチルであり；R6とR7の一方は水素
であって、他方はメチルである：但し、（ａ）R1が必要
に応じて保護されたヒドロキシであるとき、R3は水素で
あり、そして（ｂ）R2がメトキシまたは必要に応じて保
護されたヒドロキシでないとき、R1およびR3は両方とも
水素である。〕 適当なヒドロキシ保護基はTBDMS（ｔ−ブチルジメチ
ルシル）およびアシルである。別の適当な保護基は例え
ば “protective Groups in Organic Synthesis"Theodora
W.Greene,Wiley−Interscience 1981 Ch 2,10−86 に記載されている。
有用な駆虫活性化合物を製造するための中間体として有
用な新規化合物である： 〔式中、R1は水素または必要に応じて保護されたヒドロ
キシであり；R2はアルコキシ、必要に応じて保護された
ヒドロキシ、オキソまたは場合によりＯ−置換されたオ
キシイミノであり；R3は水素、必要に応じて保護された
ヒドロキシ、または基４′−（α−Ｌ−オレアンドロシ
ル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシもしくはα−Ｌ
−オレアンドロシルオキシ（ここでその末端ヒドロキシ
基は場合により保護される）であり；R4とR5の一方は水
素であって、他方はメチルであり；R6とR7の一方は水素
であって、他方はメチルである：但し、（ａ）R1が必要
に応じて保護されたヒドロキシであるとき、R3は水素で
あり、そして（ｂ）R2がメトキシまたは必要に応じて保
護されたヒドロキシでないとき、R1およびR3は両方とも
水素である。〕 適当なヒドロキシ保護基はTBDMS（ｔ−ブチルジメチ
ルシル）およびアシルである。別の適当な保護基は例え
ば “protective Groups in Organic Synthesis"Theodora
W.Greene,Wiley−Interscience 1981 Ch 2,10−86 に記載されている。
オキシムのための適当な置換基はEP−Ａ−0 288 205
に記載される通りである。少なくとも１個のオキソ基を
有する上記式（Ｉ）の化合物は、従来の手段、例えば、
典型的には周囲の温度で、水性メタノールのような適当
な溶媒中で、例えば塩酸塩の形での、必要に応じてＯ−
置換されたヒドロキシルアミンと反応させることによ
り、対応する必要に応じてＯ−置換されたオキシムに転
換されることが出来る。いったん形成されると、Ｏ−置
換されたオキシムは適当なＯ−アシル化剤またはＯ−ア
ルキル化剤と反応させることが出来る。上記式（Ｉ）の
化合物はシンまたはアンチ異性体あるいはそれらの混合
物として存在することが出来る。オキシムのための適当
なエーテル化用置換基はC1-6アルキルまたはC2-6アルケ
ニルである。
に記載される通りである。少なくとも１個のオキソ基を
有する上記式（Ｉ）の化合物は、従来の手段、例えば、
典型的には周囲の温度で、水性メタノールのような適当
な溶媒中で、例えば塩酸塩の形での、必要に応じてＯ−
置換されたヒドロキシルアミンと反応させることによ
り、対応する必要に応じてＯ−置換されたオキシムに転
換されることが出来る。いったん形成されると、Ｏ−置
換されたオキシムは適当なＯ−アシル化剤またはＯ−ア
ルキル化剤と反応させることが出来る。上記式（Ｉ）の
化合物はシンまたはアンチ異性体あるいはそれらの混合
物として存在することが出来る。オキシムのための適当
なエーテル化用置換基はC1-6アルキルまたはC2-6アルケ
ニルである。
本発明の化合物を中間体として用いて、式（Ｉ）の化
合物またはそれらの混合物は適当には実質的に純粋な形
で、例えば少なくとも50％の純度、適当には少なくとも
60％の純度、有利には少なくとも75％の純度、好ましく
は少なくとも85％の純度、より好ましくは少なくとも95
％の純度、とりわけ少なくとも98％の純度（すべての百
分率は重量／重量として計算）で提供される。不純物の
混じった、すなわち純度の低い式（Ｉ）の化合物は、例
えば、より純度の高い同一化合物を製造するために、あ
るいは医薬用途に適する関連化合物、（例えば対応する
誘導体）を製造するために使用できる。
合物またはそれらの混合物は適当には実質的に純粋な形
で、例えば少なくとも50％の純度、適当には少なくとも
60％の純度、有利には少なくとも75％の純度、好ましく
は少なくとも85％の純度、より好ましくは少なくとも95
％の純度、とりわけ少なくとも98％の純度（すべての百
分率は重量／重量として計算）で提供される。不純物の
混じった、すなわち純度の低い式（Ｉ）の化合物は、例
えば、より純度の高い同一化合物を製造するために、あ
るいは医薬用途に適する関連化合物、（例えば対応する
誘導体）を製造するために使用できる。
式（Ｉ）の化合物は、例えばトリコストロンギルス・
コルブリホルミス（Trichostrongylus colubriformis）
のような線虫に対して、殺寄生虫作用を有し、ヒトおよ
び家畜を含めた哺乳類のごとき動物の蠕虫病を治療する
のに有用である。
コルブリホルミス（Trichostrongylus colubriformis）
のような線虫に対して、殺寄生虫作用を有し、ヒトおよ
び家畜を含めた哺乳類のごとき動物の蠕虫病を治療する
のに有用である。
従って、本発明の化合物を中間体として使用して得ら
れる式（Ｉ）の化合物はまたヒトや動物の治療、特に内
部および外部寄生生物インフェステーションの治療、と
りわけ家畜の蠕虫病の治療、に使用するために有用であ
る。
れる式（Ｉ）の化合物はまたヒトや動物の治療、特に内
部および外部寄生生物インフェステーションの治療、と
りわけ家畜の蠕虫病の治療、に使用するために有用であ
る。
‘蠕虫病’なる用語は円虫、回虫、鉤虫、肺虫、糸状
虫（フィラリア）および鞭虫のような寄生虫の侵入（イ
ンフェステーション）により起こるヒトおよび動物の病
気を意味する。式（Ｉ）の化合物はまた土の中に存在す
る線虫や植物に寄生する線虫にも使用できる。
虫（フィラリア）および鞭虫のような寄生虫の侵入（イ
ンフェステーション）により起こるヒトおよび動物の病
気を意味する。式（Ｉ）の化合物はまた土の中に存在す
る線虫や植物に寄生する線虫にも使用できる。
さらに、式（Ｉ）の化合物は節足動物に対しても有効
である。節足動物門は昆虫綱（例えばサシバエ、シラ
ミ、ナンキンムシ、甲虫、ノミ）およびクモ形綱（例え
ばマダニ、ダニ）を含む。
である。節足動物門は昆虫綱（例えばサシバエ、シラ
ミ、ナンキンムシ、甲虫、ノミ）およびクモ形綱（例え
ばマダニ、ダニ）を含む。
こうして、式（Ｉ）の化合物またはその誘導体を節足
動物、線虫もしくはそれらの環境へ適用することから成
る、節足動物または線虫の侵入の根絶方法に使用出来
る。
動物、線虫もしくはそれらの環境へ適用することから成
る、節足動物または線虫の侵入の根絶方法に使用出来
る。
従って、エーロゾル剤のような、式（Ｉ）の化合物ま
たはその誘導体を適当なキャリアーもしくは賦形剤と共
に含有してなる殺虫剤組成物に式（Ｉ）の化合物は使用
出来る。
たはその誘導体を適当なキャリアーもしくは賦形剤と共
に含有してなる殺虫剤組成物に式（Ｉ）の化合物は使用
出来る。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導
体を、製剤上許容されるキャリアーまたは賦形剤と共に
含有してなるヒトまたは動物用の薬剤組成物に使用出来
る。
体を、製剤上許容されるキャリアーまたは賦形剤と共に
含有してなるヒトまたは動物用の薬剤組成物に使用出来
る。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、無毒かつ有効量の式
（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体、
もしくは組成物を、患者に投与することから成る、動物
（特にヒトおよび家畜）の内部および外部寄生中インフ
ェステーション（とりわけ蠕虫病）の治療または予防方
法に使用出来る。
（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体、
もしくは組成物を、患者に投与することから成る、動物
（特にヒトおよび家畜）の内部および外部寄生中インフ
ェステーション（とりわけ蠕虫病）の治療または予防方
法に使用出来る。
上記組成物は、ヒトまたは動物の医療面で使用するた
めに有利な方法で投与すべく、他の駆虫薬から類推して
処方される。
めに有利な方法で投与すべく、他の駆虫薬から類推して
処方される。
適当な処方物において、その薬物は経口的に（ペース
ト、飲薬、巨丸剤、カプセルまたは錠剤として）、非経
口的に、経皮的に、食品添加物として（例えば顆粒、ぺ
レットまたは粉末）動物に投与されるか、あるいはエー
ロゾルスプレー配合物として調製される。
ト、飲薬、巨丸剤、カプセルまたは錠剤として）、非経
口的に、経皮的に、食品添加物として（例えば顆粒、ぺ
レットまたは粉末）動物に投与されるか、あるいはエー
ロゾルスプレー配合物として調製される。
式（Ｉ）の化合物は互いとの混合物および／または他
の駆虫剤、殺虫剤、ダニ駆除剤または薬理学的に活性な
物質との混合物として処方される。
の駆虫剤、殺虫剤、ダニ駆除剤または薬理学的に活性な
物質との混合物として処方される。
適当には、上記組成物は１回あたり0.01〜100mg/kg
（動物の体重）、好ましくは1.0〜100mg/kgの活性成分
を提供するのに十分な物質から成る。上記組成物は適当
には、投与方法に応じて、0.1重量％から、好ましくは
1.0重量％から60重量％までの式（Ｉ）の化合物（組成
物の全重量基準）を含有する。
（動物の体重）、好ましくは1.0〜100mg/kgの活性成分
を提供するのに十分な物質から成る。上記組成物は適当
には、投与方法に応じて、0.1重量％から、好ましくは
1.0重量％から60重量％までの式（Ｉ）の化合物（組成
物の全重量基準）を含有する。
いくつかの場合において、感染した又は感染した可能
性のあるヒトまたは動物への式（Ｉ）の化合物の投薬
を、駆虫剤に対して用いられる慣用の投薬療法に従って
繰り返すことは有利であることが理解されるであろう。
性のあるヒトまたは動物への式（Ｉ）の化合物の投薬
を、駆虫剤に対して用いられる慣用の投薬療法に従って
繰り返すことは有利であることが理解されるであろう。
以下に、本発明の式（III）の化合物を中間体として
使用して、有用な駆虫活性を有する式（Ｉ）の化合物を
得るに至る過程を説明する。
使用して、有用な駆虫活性を有する式（Ｉ）の化合物を
得るに至る過程を説明する。
式（III）の本発明の化合物から、まず式（II） 〔式中、R1〜R7は先に定義した通りであり、 R14は水素または低級アルキル（特にC1-3アルキル）で
ある〕を、下記の反応式Ｉに示す経路を介して得る： 注： （ｉ）MC≡C.CR4R5．CR6R7OP〔式中、ＭはLiまたはBrMg
のような金属化剤であり、ＰはTHP（テトラヒドロピラ
ニル）のような酸に不安定な保護基である〕 （ii）H2／リンドラー触媒または他の適当な触媒 （iii）R14OH/H+ 次に上記式（II）の化合物を酸触媒により環化するこ
とにより、上記式（Ｉ）の化合物を得る。
ある〕を、下記の反応式Ｉに示す経路を介して得る： 注： （ｉ）MC≡C.CR4R5．CR6R7OP〔式中、ＭはLiまたはBrMg
のような金属化剤であり、ＰはTHP（テトラヒドロピラ
ニル）のような酸に不安定な保護基である〕 （ii）H2／リンドラー触媒または他の適当な触媒 （iii）R14OH/H+ 次に上記式（II）の化合物を酸触媒により環化するこ
とにより、上記式（Ｉ）の化合物を得る。
式（Ｉ）の化合物のC21の立体配置は熱力学的コント
ロールを受けるらしいことが認められ（例えばP.Deslon
gchampsら、Canadian J.Chem.〔1981〕59、1105に論じ
られている）、すなわちC21の立体配置が自然界に存在
する前記式（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の化合物のそれ
と同じであるエピマーは一般に熱力学的に有利であると
考えられる。
ロールを受けるらしいことが認められ（例えばP.Deslon
gchampsら、Canadian J.Chem.〔1981〕59、1105に論じ
られている）、すなわちC21の立体配置が自然界に存在
する前記式（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の化合物のそれ
と同じであるエピマーは一般に熱力学的に有利であると
考えられる。
式（III）の化合物は新規である。式（III）の化合物
はC22にヒドロキシ置換基をもつ前駆物質（例えば前記
式（Ａ），（Ｂ），（Ｃ）および（Ｄ）の化合物）の21
−22炭素−炭素結合を開裂することにより製造できる。
はC22にヒドロキシ置換基をもつ前駆物質（例えば前記
式（Ａ），（Ｂ），（Ｃ）および（Ｄ）の化合物）の21
−22炭素−炭素結合を開裂することにより製造できる。
従って、式（III）の化合物の製法は、式（IV）の化
合物を21−22炭素−炭素結合の開裂に付すことから成
る： 〔式中、R1、R2およびR3は式（Ｉ）に関して先に定義し
た通りであり、R8は水素または必要に応じて保護された
ヒドロキシであり、そしてR9はメチル、エチル、１−メ
チルプロピルまたは（Ｚ）ブト−２−エン−２−イルで
ある： 但し（ａ）R1が必要に応じて保護されたヒドロキシであ
る場合、R3は水素であり、R8は水素であり、そしてR9は
（Ｚ）ブト−２−エン−２−イルである、（ｂ）R3が水
素でない場合、そしてその場合のみ、R9は１−メチルプ
ロピルである、（ｃ）R3が水素でない場合、R8は必要に
応じて保護されたヒドロキシである、（ｄ）R9が（Ｚ）
ブト−２−エン−２−イルであり且つR8が必要に応じて
保護されたヒドロキシである場合、R1は水素であり、R2
は必要に応じて保護されたヒドロキシである、そして
（ｅ）R2がメトキシまたは必要に応じて保護されたヒド
ロキシでない場合、R1，R3およびR8は水素であり且つR9
は（Ｚ）ブト−２−エン−２−イルである。〕 R1およびR8が保護ヒドロキシであるとき、R1およびR8
のための特定の保護基は上記の式（Ａ）〜（Ｃ）の自然
界に存在する化合物中に見られるものである。
合物を21−22炭素−炭素結合の開裂に付すことから成
る： 〔式中、R1、R2およびR3は式（Ｉ）に関して先に定義し
た通りであり、R8は水素または必要に応じて保護された
ヒドロキシであり、そしてR9はメチル、エチル、１−メ
チルプロピルまたは（Ｚ）ブト−２−エン−２−イルで
ある： 但し（ａ）R1が必要に応じて保護されたヒドロキシであ
る場合、R3は水素であり、R8は水素であり、そしてR9は
（Ｚ）ブト−２−エン−２−イルである、（ｂ）R3が水
素でない場合、そしてその場合のみ、R9は１−メチルプ
ロピルである、（ｃ）R3が水素でない場合、R8は必要に
応じて保護されたヒドロキシである、（ｄ）R9が（Ｚ）
ブト−２−エン−２−イルであり且つR8が必要に応じて
保護されたヒドロキシである場合、R1は水素であり、R2
は必要に応じて保護されたヒドロキシである、そして
（ｅ）R2がメトキシまたは必要に応じて保護されたヒド
ロキシでない場合、R1，R3およびR8は水素であり且つR9
は（Ｚ）ブト−２−エン−２−イルである。〕 R1およびR8が保護ヒドロキシであるとき、R1およびR8
のための特定の保護基は上記の式（Ａ）〜（Ｃ）の自然
界に存在する化合物中に見られるものである。
当業者はアシル基が、例えば塩基加水分解により、容
易に除去できることを認めるであろう。こうして、R1が
ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ（その保護基はアシル
基であっても、なくてもよい）であり、R2がメトキシま
たは必要に応じて保護されたヒドロキシであり、そして
R3が水素である式（Ｉ）の化合物は、R1が自然界に存在
するアシルオキシ基である式（Ｂ）および（Ｃ）の対応
化合物から容易に誘導可能である。
易に除去できることを認めるであろう。こうして、R1が
ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ（その保護基はアシル
基であっても、なくてもよい）であり、R2がメトキシま
たは必要に応じて保護されたヒドロキシであり、そして
R3が水素である式（Ｉ）の化合物は、R1が自然界に存在
するアシルオキシ基である式（Ｂ）および（Ｃ）の対応
化合物から容易に誘導可能である。
さらに、４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−
Ｌ−オレアンドロシルは、例えば酸加水分解により、容
易に除去されるか、又は部分的に除去されることが理解
されるであろう。従って、R3が場合により保護されたヒ
ドロキシまたはα−Ｌ−オレアンドロシルオキシ（その
末端ヒドロキシ基は必要に応じて保護される）である式
（Ｉ）の化合物は、Rbが４−（α−Ｌ−オレアンドロシ
ル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシである式（Ａ）
の化合物から容易に誘導することができる。
Ｌ−オレアンドロシルは、例えば酸加水分解により、容
易に除去されるか、又は部分的に除去されることが理解
されるであろう。従って、R3が場合により保護されたヒ
ドロキシまたはα−Ｌ−オレアンドロシルオキシ（その
末端ヒドロキシ基は必要に応じて保護される）である式
（Ｉ）の化合物は、Rbが４−（α−Ｌ−オレアンドロシ
ル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシである式（Ａ）
の化合物から容易に誘導することができる。
好適な本発明方法において、R1は水素であり、R2はメ
トキシまたはヒドロキシであり、R3およびR8は水素であ
り、そしてR9は（Ｚ）ブト−２−エン−２−イルであ
る。
トキシまたはヒドロキシであり、R3およびR8は水素であ
り、そしてR9は（Ｚ）ブト−２−エン−２−イルであ
る。
21−22炭素−炭素結合の開裂方法は、C22ヒトドロキ
シ基をケトン酸化し、そのケトンを対応するオキシムに
変換し、そしてそのオキシム（上記式（Ｖ）に相当）を
ベックマン条件下で転位させることを包含する。ベック
マン転位は“The chemistry of the carbon−nitrogen
double bond"Ed.Saul Patai Wiley−Interscience 197
0,408に詳述されている。
シ基をケトン酸化し、そのケトンを対応するオキシムに
変換し、そしてそのオキシム（上記式（Ｖ）に相当）を
ベックマン条件下で転位させることを包含する。ベック
マン転位は“The chemistry of the carbon−nitrogen
double bond"Ed.Saul Patai Wiley−Interscience 197
0,408に詳述されている。
酸化は一般にDMSO/塩化オキサリル（Swern酸化）、ま
たはクロム含有酸化剤（例えばクロロクロム酸ピリジニ
ウム:PCC）を用いて、必要に応じて他のヒドロキシ基を
例えばTBDMSにより保護して行われるであろう。
たはクロム含有酸化剤（例えばクロロクロム酸ピリジニ
ウム:PCC）を用いて、必要に応じて他のヒドロキシ基を
例えばTBDMSにより保護して行われるであろう。
その後、オシキム（上記式（Ｖ）に相当）は例えば水
性メタノールのような適当な溶媒中一般には周囲温度
で、例えば塩酸塩の形の、場合によりＯ−置換されたヒ
ドロキシアミンと反応させることにより、慣用手段で製
造される。
性メタノールのような適当な溶媒中一般には周囲温度
で、例えば塩酸塩の形の、場合によりＯ−置換されたヒ
ドロキシアミンと反応させることにより、慣用手段で製
造される。
オキシム（上記式（Ｖ）に相当）は直接ベックマン転
位に使用されるか、あるいは無水スルホン酸またはハロ
ゲン化スルホニル（有利には、少量の対応するスルホン
酸を含む）のような適当なスルホン化剤を用いてスルホ
ン化することにより、一層反応性の誘導体に初めに変換
される。
位に使用されるか、あるいは無水スルホン酸またはハロ
ゲン化スルホニル（有利には、少量の対応するスルホン
酸を含む）のような適当なスルホン化剤を用いてスルホ
ン化することにより、一層反応性の誘導体に初めに変換
される。
ベックマン転位は一般にPPSE（ポリリン酸シリルエー
テル）のような酸触媒を用いて行われる。オキシムを例
えばスルホン化により活性化した場合には、温和な酸性
条件がベックマン転位を行うために用いられる。
テル）のような酸触媒を用いて行われる。オキシムを例
えばスルホン化により活性化した場合には、温和な酸性
条件がベックマン転位を行うために用いられる。
上記方法のいずれか又は全部において、感受性の基は
当分野で慣用的な保護基を用いて必要に応じて保護され
る。
当分野で慣用的な保護基を用いて必要に応じて保護され
る。
式（III）のバレロラクトンはアルコールの存在下で
対応する開環エステルと平衡状態にあることが理解され
るであろう。
対応する開環エステルと平衡状態にあることが理解され
るであろう。
以下の実施例は本発明を例示するためのものである。
VM44864およびVM44866はR1が水素、R3とR8が共に水素、
R9が（Ｚ）ブト−２−エン−２−イル、そしてR2がそれ
ぞれメトキシおよびヒドロキシである式（IV）の化合物
を表す。VS47709はR1およびR3が共に水素であり、そし
てR2がメトキシである式（III）の化合物を表す。
VM44864およびVM44866はR1が水素、R3とR8が共に水素、
R9が（Ｚ）ブト−２−エン−２−イル、そしてR2がそれ
ぞれメトキシおよびヒドロキシである式（IV）の化合物
を表す。VS47709はR1およびR3が共に水素であり、そし
てR2がメトキシである式（III）の化合物を表す。
実施例１ （ａ）22−ケトVM44864 乾燥ジクロロメタン1ml中の塩化オキサリル0.05mlの
溶液に−70℃、窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン1ml
中のジメチルスルホキシド0.05mlの溶液を滴下した。こ
の溶液に乾燥ジクロロメタン0.5ml中のVM44864（EP−Ａ
−0 254 583（USSN076274）の実施例２に記載される通
りに製造したもの）8mgの溶液を滴下し、得られた溶液
を−70℃で1.5時間攪拌した。その後、乾燥ジクロロメ
タン1ml中のトリエチルアミン0.2mlの溶液を加え、この
混合物を1.25時間攪拌しながら室温まで温め、そしてこ
の混合物を冷水とエーテルの1:1混合物中に注いだ。層
を分離させ、水層をエーテルで抽出し、合わせたエーテ
ル抽出物を水、プラインで洗った後乾燥させた（MgS
O2）。エーテルを蒸発させ、生成物を分離用薄層クロマ
トグラフィー（アナルテク・シリカ・テーパー・プレー
ト使用、メタノール／ジクロロメタン2:98混合溶剤で溶
出）で精製して表題化合物1.4mgを得た。
溶液に−70℃、窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン1ml
中のジメチルスルホキシド0.05mlの溶液を滴下した。こ
の溶液に乾燥ジクロロメタン0.5ml中のVM44864（EP−Ａ
−0 254 583（USSN076274）の実施例２に記載される通
りに製造したもの）8mgの溶液を滴下し、得られた溶液
を−70℃で1.5時間攪拌した。その後、乾燥ジクロロメ
タン1ml中のトリエチルアミン0.2mlの溶液を加え、この
混合物を1.25時間攪拌しながら室温まで温め、そしてこ
の混合物を冷水とエーテルの1:1混合物中に注いだ。層
を分離させ、水層をエーテルで抽出し、合わせたエーテ
ル抽出物を水、プラインで洗った後乾燥させた（MgS
O2）。エーテルを蒸発させ、生成物を分離用薄層クロマ
トグラフィー（アナルテク・シリカ・テーパー・プレー
ト使用、メタノール／ジクロロメタン2:98混合溶剤で溶
出）で精製して表題化合物1.4mgを得た。
max（CH3OH）244nm,m/z（FAB Na+Noba）（相対強度）61
9〔MNa〕+（100％） （ｂ）VM44864の22−オキシイミノ誘導体 メタノール5ml中の22−ケトVM44864 18mgの溶液に、
水1ml中の塩化ヒドロキシルアンモニウム24mgの溶液を
滴下した。この溶液を室温で15分間攪拌し、その後減圧
下で蒸発させてメタノールを除いた。水15mlおよびエー
テル15mlを加え、エーテル層を蒸発させ、水15mlで抽出
し、乾燥（MgSO4）後に蒸発させた。粗生成物を分離用
薄層クロマトグラフィー（シリカ使用、595MeOH/CH2Cl2
で溶出）にかけて精製し、表題化合物10mgを得た。m/z
（FAB Na+/Noba）（相対強度）634〔MNa〕+100％ δＣ（CDCl3）、173.8,156.8,142.4,139.8,137.3,135.
9,133.7,124.1,123.5,120.5,119.5,118.5,98.0,81.9,8
0.4,77.6,76.9,68.7,68.4,68.3,57.8,48.5,45.7,36.4,3
5.9,35.8,34.5,32.9,27.1,22.4,19.9,17.7,15.6,13.2,1
0.9ppm. （ｃ）ラクトンVS47709 ジクロロメタン20ml中のピリジン1mlの溶液に、−30
℃でトリフリック・アンハイドライド（triflic anhydr
ide）0.2ml、次に22−ケトVM44864の22−オキシイミノ
誘導体37mgを加えた。−30℃で２時間攪拌後、この溶液
を５℃まで温めて、2M塩酸に注入した。酸と共に振とう
後、ジクロロメタン層を分離し、乾焼して（MgSO4）蒸
発させた。粗生成物を分離用薄層クロマトグラフィー
（シリカ、エーテルで溶出）にかけて精製し、表題化合
物5mgを得た。13Cn.m.r.（CDCl3）スペクトルは次のシ
グナルを示した： 172.9,168.4,142.6,139.9,139.1,136.4,123.6,119.5,11
8.8,118.0,80.6,77.8,76.7,76.6,68.1,66.1,57.8,48.4,
45.6,36.8,35.9,34.6,34.1,22.3,19.9,および15.7. 実施例２ （ａ）５−TBDMS−保護VM44866 EP−Ａ−0 254 583（USSN076274）の実施例３に記載
の如く製造されたVM44866 10.9mg、イミダゾール20mg、
塩化ｔ−ブチルジメチルシリル30mg、および無水ジメチ
ルホルムアミド5mlの混合物を窒素雰囲気下に20℃で16
時間攪拌した。この混合物に塩化ｔ−ブチルジメチルシ
リル30mg、イミダゾール20mgを加え、21℃で５時間攪拌
を続けた。この混合物を水10mlに注ぎ、エーテル２×5m
lで抽出した。合わせたエーテル抽出物を水10mlで洗
い、乾燥し（MgSO4）、蒸発させて油状物を得た。この
残留物を分離用薄層クロマトグラフィー（シリカ、エー
テル／ヘキサン30/70）にかけて精製し、２種類の生成
物を得た。
9〔MNa〕+（100％） （ｂ）VM44864の22−オキシイミノ誘導体 メタノール5ml中の22−ケトVM44864 18mgの溶液に、
水1ml中の塩化ヒドロキシルアンモニウム24mgの溶液を
滴下した。この溶液を室温で15分間攪拌し、その後減圧
下で蒸発させてメタノールを除いた。水15mlおよびエー
テル15mlを加え、エーテル層を蒸発させ、水15mlで抽出
し、乾燥（MgSO4）後に蒸発させた。粗生成物を分離用
薄層クロマトグラフィー（シリカ使用、595MeOH/CH2Cl2
で溶出）にかけて精製し、表題化合物10mgを得た。m/z
（FAB Na+/Noba）（相対強度）634〔MNa〕+100％ δＣ（CDCl3）、173.8,156.8,142.4,139.8,137.3,135.
9,133.7,124.1,123.5,120.5,119.5,118.5,98.0,81.9,8
0.4,77.6,76.9,68.7,68.4,68.3,57.8,48.5,45.7,36.4,3
5.9,35.8,34.5,32.9,27.1,22.4,19.9,17.7,15.6,13.2,1
0.9ppm. （ｃ）ラクトンVS47709 ジクロロメタン20ml中のピリジン1mlの溶液に、−30
℃でトリフリック・アンハイドライド（triflic anhydr
ide）0.2ml、次に22−ケトVM44864の22−オキシイミノ
誘導体37mgを加えた。−30℃で２時間攪拌後、この溶液
を５℃まで温めて、2M塩酸に注入した。酸と共に振とう
後、ジクロロメタン層を分離し、乾焼して（MgSO4）蒸
発させた。粗生成物を分離用薄層クロマトグラフィー
（シリカ、エーテルで溶出）にかけて精製し、表題化合
物5mgを得た。13Cn.m.r.（CDCl3）スペクトルは次のシ
グナルを示した： 172.9,168.4,142.6,139.9,139.1,136.4,123.6,119.5,11
8.8,118.0,80.6,77.8,76.7,76.6,68.1,66.1,57.8,48.4,
45.6,36.8,35.9,34.6,34.1,22.3,19.9,および15.7. 実施例２ （ａ）５−TBDMS−保護VM44866 EP−Ａ−0 254 583（USSN076274）の実施例３に記載
の如く製造されたVM44866 10.9mg、イミダゾール20mg、
塩化ｔ−ブチルジメチルシリル30mg、および無水ジメチ
ルホルムアミド5mlの混合物を窒素雰囲気下に20℃で16
時間攪拌した。この混合物に塩化ｔ−ブチルジメチルシ
リル30mg、イミダゾール20mgを加え、21℃で５時間攪拌
を続けた。この混合物を水10mlに注ぎ、エーテル２×5m
lで抽出した。合わせたエーテル抽出物を水10mlで洗
い、乾燥し（MgSO4）、蒸発させて油状物を得た。この
残留物を分離用薄層クロマトグラフィー（シリカ、エー
テル／ヘキサン30/70）にかけて精製し、２種類の生成
物を得た。
生成物1 5−ｔ−ブチルジメチルシリルVM44866（6.0m
g）;t.1.c.Rf＝0.33エーテル／ヘキサン1:1 SiO2;M/Z
（FAB Na+/Noba）（相対強度）721（100％）〔MNa〕+ 生成物2 5,22−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリルVM4486
6（1.0mg）;t.1.c.Rf＝0.66エーテル／ヘキサン1:1 SiO
2;M/Z（FAB Na+/Noba）（相対強度）835（100％）〔MN
a〕+ （ｂ）５−TBDMS−保護22−ケトVM44866 乾燥ジクロロメタン2ml中の塩化オキサリル0.12mlの
溶液を−70℃で窒素下に、乾燥ジクロロメタン2ml中の
ジメチルスルホキシド0.1mlの溶液で滴下処理し、その
後乾燥ジクロロメタン1.0ml中の５−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルVM44866 46mgの溶液で滴下処理した。この溶液
を−70℃で1.5時間攪拌し、その後乾燥ジクロロメタン1
ml中のトリエチルアミン0.4mlの溶液で滴下処理した。
この反応混合物を冷却せずに１時間攪拌し、冷水および
エーテル（1:1）の混合物中に注入した。水層をエーテ
ルで抽出した。合わせた有機層を水で洗い、乾操し（Mg
SO4）、蒸発させた。残留物はシリカのクロマトグラフ
ィーにかけ、ジクロロメタンからジクロロメタン／メタ
ノール98:2までの勾配を用いて溶出し、表題化合物16mg
を得た。これは以下に示す如く脱保護された。
g）;t.1.c.Rf＝0.33エーテル／ヘキサン1:1 SiO2;M/Z
（FAB Na+/Noba）（相対強度）721（100％）〔MNa〕+ 生成物2 5,22−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリルVM4486
6（1.0mg）;t.1.c.Rf＝0.66エーテル／ヘキサン1:1 SiO
2;M/Z（FAB Na+/Noba）（相対強度）835（100％）〔MN
a〕+ （ｂ）５−TBDMS−保護22−ケトVM44866 乾燥ジクロロメタン2ml中の塩化オキサリル0.12mlの
溶液を−70℃で窒素下に、乾燥ジクロロメタン2ml中の
ジメチルスルホキシド0.1mlの溶液で滴下処理し、その
後乾燥ジクロロメタン1.0ml中の５−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルVM44866 46mgの溶液で滴下処理した。この溶液
を−70℃で1.5時間攪拌し、その後乾燥ジクロロメタン1
ml中のトリエチルアミン0.4mlの溶液で滴下処理した。
この反応混合物を冷却せずに１時間攪拌し、冷水および
エーテル（1:1）の混合物中に注入した。水層をエーテ
ルで抽出した。合わせた有機層を水で洗い、乾操し（Mg
SO4）、蒸発させた。残留物はシリカのクロマトグラフ
ィーにかけ、ジクロロメタンからジクロロメタン／メタ
ノール98:2までの勾配を用いて溶出し、表題化合物16mg
を得た。これは以下に示す如く脱保護された。
（ｃ）22−ケトVM44866 メタノール5ml中の５−ｔ−ブチルジメチルシリル−2
2−ケトVM44866 16mgの溶液をｐ−トルエンスルホン酸1
0mgで処理し、この混合物を21℃で1.5時間攪拌した。そ
の後、この混合物を蒸発乾固させ、水10mlおよびエーテ
ル10mlを加えた。層分離後、エーテル層を水10mlで洗
い、乾燥し（MgSO4）、蒸発させて油状物を得た。この
残留物を分離用薄層クロマトグラフィー（シリカ：ジク
ロロメタン／メタノール98:2）で精製して表題化合物10
mgを得た。M/Z（FAB Na+/Noba）（相対強度）605（100
％）〔MNa〕+ δｃ（CDCl3）,202.5,173.7,142.7,139.7,137.9,137.7,
133.2,124.9,123.5,120.3,120.2,118.0,99.2,81.8,80.
2,79.2,69.1,68.5,68.4,67.8,48.5,45.7,43.3,37.1,36.
3,36.0,34.6,33.9,22.4,19.9,18.2,15.6,13.3,10.9,pp
m. （ｄ）５−TBDMS−22−ヒドロキシイミノVM4486 表題化合物は実施例１（ｂ）に記載した方法と類似し
た方法により５−TBDMS−22−ケトVM44866から製造し
た。
2−ケトVM44866 16mgの溶液をｐ−トルエンスルホン酸1
0mgで処理し、この混合物を21℃で1.5時間攪拌した。そ
の後、この混合物を蒸発乾固させ、水10mlおよびエーテ
ル10mlを加えた。層分離後、エーテル層を水10mlで洗
い、乾燥し（MgSO4）、蒸発させて油状物を得た。この
残留物を分離用薄層クロマトグラフィー（シリカ：ジク
ロロメタン／メタノール98:2）で精製して表題化合物10
mgを得た。M/Z（FAB Na+/Noba）（相対強度）605（100
％）〔MNa〕+ δｃ（CDCl3）,202.5,173.7,142.7,139.7,137.9,137.7,
133.2,124.9,123.5,120.3,120.2,118.0,99.2,81.8,80.
2,79.2,69.1,68.5,68.4,67.8,48.5,45.7,43.3,37.1,36.
3,36.0,34.6,33.9,22.4,19.9,18.2,15.6,13.3,10.9,pp
m. （ｄ）５−TBDMS−22−ヒドロキシイミノVM4486 表題化合物は実施例１（ｂ）に記載した方法と類似し
た方法により５−TBDMS−22−ケトVM44866から製造し
た。
（ｅ）５−TBDMS−デ−Ｏ−メチルVS47709および５−デ
−Ｏ−メチルーVS47709 ジクロロメタン10ml中の５−TBDMS−22−ヒドロキシ
イミノVM44866 1.5gおよびトリエチルアミン1.0gの攪拌
溶液に０℃で塩化４−ニトロベンゼンスルホニル0.94g
を滴下した。この混合物に室温まで温めた後水10mlを加
えた。ジクロロメタン層を分離し、水10mlで洗い、乾燥
し（MgSO4）、そして蒸発させた。テトラヒドロフラン5
0ml中の残留物の溶液に、４−トルエンスルホン酸1.0g
を加え、この混合物を室温で３時間攪拌した。蒸発乾固
させた後、この混合物にジクロロメタン25mlおよび炭酸
水素ナトリウム溶液25mlを加えた。分離後、ジクロロメ
タン層を水20mlで洗い、乾燥し（MgSO4）、蒸発させて
油状物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィー
（シリカ；ヘキサン／エーテルで溶出）で精製して表題
化合物を得た。
−Ｏ−メチルーVS47709 ジクロロメタン10ml中の５−TBDMS−22−ヒドロキシ
イミノVM44866 1.5gおよびトリエチルアミン1.0gの攪拌
溶液に０℃で塩化４−ニトロベンゼンスルホニル0.94g
を滴下した。この混合物に室温まで温めた後水10mlを加
えた。ジクロロメタン層を分離し、水10mlで洗い、乾燥
し（MgSO4）、そして蒸発させた。テトラヒドロフラン5
0ml中の残留物の溶液に、４−トルエンスルホン酸1.0g
を加え、この混合物を室温で３時間攪拌した。蒸発乾固
させた後、この混合物にジクロロメタン25mlおよび炭酸
水素ナトリウム溶液25mlを加えた。分離後、ジクロロメ
タン層を水20mlで洗い、乾燥し（MgSO4）、蒸発させて
油状物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィー
（シリカ；ヘキサン／エーテルで溶出）で精製して表題
化合物を得た。
５−TBDMS−デ−Ｏ−メチルVS47709（200mg）、m/z
（FAB Na+/Noba）（相対強度）581〔MNa〕+（100％） ５−デ−Ｏ−メチルVS47709（450mg）、m/z（FAB Na+
/Noba）（相対強度）467〔MNa〕+（100％）、 δＣ（CDCl3）172.3,168.6,142.6,139.4,138.9,137.7,1
23.3,120.0,118.7,117.6,80.2,79.4,76.5,68.0,67.4,6
5.9,48.1,45.4,36.7,35.7,34.3,33.8,22.1,19.7,15.5pp
m.
（FAB Na+/Noba）（相対強度）581〔MNa〕+（100％） ５−デ−Ｏ−メチルVS47709（450mg）、m/z（FAB Na+
/Noba）（相対強度）467〔MNa〕+（100％）、 δＣ（CDCl3）172.3,168.6,142.6,139.4,138.9,137.7,1
23.3,120.0,118.7,117.6,80.2,79.4,76.5,68.0,67.4,6
5.9,48.1,45.4,36.7,35.7,34.3,33.8,22.1,19.7,15.5pp
m.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 307:00 311:00 313:00） (72)発明者 ロデリック・ジョン・ドーガン イギリス国，サリ州ケイテイ18・５エッ クスキュー，エプソン，ユートリーボト ムロード，グレートバー，ビーチャムフ ァーマシューチカルズ（番地なし) (72)発明者 デビッド・オーウェン・モーガン イギリス国，サリ州ケイテイ18・５エッ クスキュー，エプソン，ユートリーボト ムロード，グレートバー，ビーチャムフ ァーマシューチカルズ（番地なし) (72)発明者 ローナ・メアリー・バンクス イギリス国，サリ州ケィティ20・７エヌ テイ，タドワース，ドーキングロード, ウオルトン オークス，ビーチャムファ ーマシューチカルズ（番地なし) (72)発明者 シモン・エドワード・ブランチフラワー イギリス国，サリ州ケィティ20・７エヌ テイ，タドワース，ドーキングロード, ウオルトン オークス，ビーチャムファ ーマシューチカルズ（番地なし) (72)発明者 マーク・エドワード・ポールトン イギリス国，サリ州ケィティ20・７エヌ テイ，タドワース，ドーキングロード, ウオルトン オークス，ビーチャムファ ーマシューチカルズ（番地なし) (72)発明者 ピーター・ロビン・シェリー イギリス国，サリ州アールエイチ３・７ エイジェイ，ベッチワース，ブロッヨク ハムパーク，ビーチャムファーマシュー チカルズ（番地なし) (56)参考文献 特開 昭58−59988（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−141582（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−22087（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−25706（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 493/22 C07H 17/08 A61K 31/365 A61K 31/70 ＷＰＩＬ（Ｄｅｒｗｅｎｔ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】式（III） 〔式中、R1は水素または必要に応じて保護されたヒドロ
キシであり、 R2はアルコキシ、必要に応じて保護されたヒドロキシ、
オキソ、オキシイミノあるいはC1-6アルキルＯ−置換さ
れたオキシイミノまたはC2-6アルケニルＯ−置換された
オキシイミノである。 R3は水素、必要に応じて保護されたヒドロキシあるいは
４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレア
ンドロシルオキシまたはα−Ｌ−オレアンドロシルオキ
シ（但し、各々の末端ヒドロキシ基は必要に応じて保護
されている）である〕の化合物。 - 【請求項２】式（Ｖ） 〔式中、Ｘは水素またはスルホニル基であり、 R1、R2およびR3は請求項１において定義したとおりであ
り、 R8は水素または必要に応じて保護されたヒドロキシであ
りそして R9はメチル、エチル、１−メチルプロピルまたは（Ｚ）
ブト−２−エン−２−イルであり、 但し、（ａ）もしR1が必要に応じて保護されたヒドロキ
シであるならば、そのときはR3は水素であり、R8は水素
でありそしてR9は（Ｚ）ブト−２−エン−２−イルであ
り； （ｂ）もしR3が水素でない場合そしてその場合のみ、R9
は１−メチルプロピルであり、 （ｃ）もし、R3が水素でないならば、そのときはR8は必
要に応じて保護されたヒドロキシであり、 （ｄ）もしR9が（Ｚ）ブト−２−エン−２−イルであっ
てそしてR8が必要に応じて保護されたヒドロキシである
ならば、そのときはR1は水素でありそしてR2は必要に応
じて保護されたヒドロキシであり、そして （ｅ）R2がメトキシでなくまたは必要に応じて保護され
たヒドロキシでないならば、そのときはR1、R3およびR8
は水素でありそしてR9は（Ｚ）ブト−２−エン−２−イ
ルである、ことを条件とする〕 の化合物を、酸触媒で処理して、ベックマン転位を行な
うことを特徴とする、請求項１において定義したとおり
の式（III）の化合物の製造方法。
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