JP2009533353A - スピロ環系ヘテロ環誘導体およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年4月6日付けで出願された米国仮出願シリアル番号60/790,416号、ならびに2007年4月4日付けで出願された米国出願シリアル番号11/696,585号の利益を主張し、それらの開示をここに出典明示してそのすべてを本明細書の一部とみなす。
Zはアルコキシ、−C(=O)−R2、−NR3−C(=O)R4、または−NR3S(=O)mアルキル;
各R1は独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニルまたはN,N−ジアルキルアミノカルボニル;
R2は−NR5R6またはアルコキシ;
R3およびRaは各々独立して、Hまたはアルキル;
R4はアルキルまたは−NR5R6;
R5およびR6は各々独立して、Hまたはアルキル、またはR5およびR6はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここに、そのヘテロシクロアルキル環炭素原子の1または2は、所望により、各々、−O−、−S−、−N(R7)−、−N(R8)−C(=O)−または−C(=O)−N(R9)−により置換されていてもよく;
R7、R8およびR9は各々独立して、Hまたはアルキル;
Xは−CH2−、−S(=O)m−または−O−;
AおよびBは各々Hであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し;
各mは独立して0、1または2;
pおよびtは各々独立して、0、1または2;および
sは1または2;但し、p+sの合計は1、2または3である];
またはその医薬上許容される塩である。
選択された化合物は、CNS浸透、例えば、i.v.投与後の血漿および脳レベルを決定することにより評価できる。
Zはアルコキシ、−C(=O)−R2、−NR3−C(=O)−R4または−NR3S(=O)mアルキル;
各R1は独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニルまたはN,N−ジアルキルアミノカルボニル;
R2は−NR5R6またはアルコキシ;
R3およびRaは各々独立して、Hまたはアルキル;
R4はアルキルまたは−NR5R6;
R5およびR6は各々独立して、Hまたはアルキルであるか、あるいはR5およびR6はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここに、そのヘテロシクロアルキル環の炭素原子の1または2の各々は独立して、−O−、−S−、−N(R7)−、−N(R8)−C(=O)−または−C(=O)−N−(R9)−により所望により置換されていてもよく;
R7、R8およびR9は各々独立して、Hまたはアルキル;
Xは−CH2−、−S(=O)m−または−O−;
AおよびBは、各々Hであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し;
各mは独立して0、1または2;
pおよびtは各々独立して、0、1または2;および
sは1または2であり;但し、p+sの合計は1、2または3である]
の新規なスピロ(2H−1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジンおよびスピロ[1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン化合物またはその医薬上許容される塩に指向される。
を有する式Iにより記載されたものを含む。
を有する式IおよびIIにより記載されたものを含む。
を有する式Iにより記載されたものを含む。本発明の実施に有用なさらにより好ましいクラスの化合物は、以下の式V:
を有する式IおよびIVにより記載されたものを含む。
4−[2−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)エチル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)プロピル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[2−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)エチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(N,N−ジイソプロピルアミノカルボニル)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(1−(イソインドリン−2−イル)カルボニル)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(N−エチルアミノカルボニル)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(N−ブチルアミノカルボニル)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[5−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ペンチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[5−(N,N−ジイソプロピルアミノカルボニル)ペンチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(N,N−ジエチルアミノカルボニルアミノ)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(N−(2−エチルブタノイル)アミノ)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(3−(N−メチル−N−(2−エチルブタノイル)アミノ)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(3−(エチルスルホニルアミノ)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(3−(N−メチル−N−(エチルスルホニル)アミノ)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(N,N−ジエチルアミノカルボニル)メチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(N,N−ジエチルアミノカルボニルメチルアミノカルボニル)メチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(2−(N,N−ジエチルアミノカルボニルメチルオキシ)エチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−(メトキシカルボニル)ブチル]−スピロ[6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−カルボキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−アミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−N−メチルアミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];および
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−N−エチルカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];ならびにその医薬上許容される塩よりなる群から選択される。
4−[3−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(N,N−ジイソプロピルアミノカルボニル)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[5−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ペンチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[5−(N,N−ジイソプロピルアミノカルボニル)ペンチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(3−(エチルスルホニルアミノ)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−アミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−N−メチルアミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];および
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−N−エチルカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];ならびに医薬上許容される塩よりなる群から選択される。
4−[3−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(N,N−ジイソプロピルアミノカルボニル)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[5−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ペンチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−アミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−N−メチルアミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];および
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−N−エチルカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];ならびにその医薬上許容される塩よりなる群から選択される。
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−アミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−N−メチルアミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];および
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−N−エチルカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];ならびにその医薬上許容される塩よりなる群から選択される。
アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチマイシン、フラジオマイシン、ゲンタマイシン、イスパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ネオマイシン・ウンデシレネート、硫酸ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、ストレプトニコジドおよびトブラマイシンのごときアミノ配糖体系;
β−ラクタム;
イミペネムのごときカルバペネム系;
1−カルバ(デチア)セファロスポリン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、フェフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフピミゾール、セフピリミド、セフポドキシムプロキセチル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジンおよびピブセファレキシンのごときセファロスポリン系;
アズトレオナム、カルモナムおよびチゲモナンのごときモノバクタム系;
フロモキセフおよびモキソラクラクタムのごときオキサセフェム系;
アミジノシリン、アミジノシリン、ピボキリル、アモキシシリン、アンピシラン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシラン、アズロシラン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキシシリン、ヘタシリン、レナムピシシリン、メタムピシシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートヒドロヨージド、ペニシリンGベネタミン、ペニシリンGベネザチン、ペニシリンGベンズヒドリルアミン、ペニシリンGカルシウム、ペニシリンGヒドラガミン、ペニシリンGカリウム、ペニシリンG.プロカイン、ペニシリンN、ペニシリンO、ペニシリンV、ペニシリンVベンザチン、ペニシリンVヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリン、ピペラシリン、ピバピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、タランピシリン、テモシリンおよびチカルシリンのごときペニシリン系;
クリンダマイシンおよびリンコマイシンのごときリンコスミド系;
アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン(群)および誘導体、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシンおよびトロレアンドマイシンのごときマクロライド系;
アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンドウラシジン、エンビオマイシン、フサフンギン、グラミシジン(群)、グラミシジンS、ミカマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンβ−メタンスルホン酸、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、バイオマイシン(群)、バージニアマイシンおよび亜鉛バシトラシンのごときポリペプチド系;
スピサイクリン、クロールテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、セノシシリンおよびテトラサイクリンのごときテトラサイクリン系;および
シクロセリン、ムピロシン、ツベリンのごとき他のもの。
ブロジモピリム、テトロキソプリムおよびトリメトプリムのごとき2,4−ジアミノピリミジン系;
フラルタドン、フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノールおよびニトロフラントインのごときニトロフラン;
アミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、ペルフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、テマフロキサシンおよびトスフロキサシンのごときキノロン系およびそのアナログ;
アセチルスルファメトキシピラジン、アセチルスルフィソキゾール、アゾスルファミド、ベンジルスルファミド、クロラミン−β、クロラミン−T、ジクロラミン−T、ホルモスルファチアゾール、N2−ホルミル−フルフィソミジン、N4−β−D−グルコシルスルファニラミド、マフェニド、4’−(メチル−フルファモイル)スルファニルアニリド、p−ニトロスルファチアゾール、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロキス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファニルアミドメタンスルホン酸 トリエタノールアミン塩、4−スルファニルアミドサリチル酸、N4−スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリル尿素、N−スルファニリル−3,4−キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトールアミド、スルフィソミジンおよびスルフィソキサゾールのごときスルホンアミド系;
アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルフォン、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルフォン、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、p−スルファニリルベンジルアミン、p,p’−スルホニルジアニリン−N,N’−ジガラクトシド、スルホキソンおよびチアゾールスルホンのごときスルホン系;
クロホクトール、ヘキセジン、マガイニンス、メテナミン、メテナミンアンヒドロメチルエン−シトラート、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、スクアラミンおよびキシボモールのごとき他のもの。
アムホテリシンB、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシンのごときポリエン系;およびアザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジンおよびビリジンのごとき他のもの。
ナフチフィンおよびテルビナフィンのごときアリルアミン系;
ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フィンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、スルコナゾールおよびチオコナゾールのごときイミダゾール系;
フルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾールのごときトリアゾール系;
アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラニリド、ブクロサミド、クロフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアムタゾール、ジヒドロクロリド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、スルベンチン、テノニトロゾール、トルシクラート、トリンダート、トルナフタート、トリセチン、ウジョチオンならびにウンデシレン酸のごとき他のもの。
ダピプラゾケ、ジクロルフェナミド、ジピベフリンおよびピロカルピンのごとき抗緑内障剤。
コルチコステロイド系、エトフェナメート、メクロフェナム酸、メファナム酸、ニフルム酸のごときアミノアリールカルボン酸誘導体系;
アセメタシン、アンフェナク シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イソゼパク、ロナゾラク、メチアジン酸、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、チアラミドおよびトルメチンのごときアリール酢酸誘導体系;
ブチブフェンおよびフェンブフェンのごときアリール酪酸誘導体系;
クリダナク、ケトロラクおよびチノリジンのごときアリールカルボン酸系;
ブクロキス酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸およびチアプロフェン酸のごときアリールプロピオン酸系;
メピリゾールのごときピラゾール系;
クロフェゾン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、フェニルピラゾリジニノン、スキシブゾンおよびチアゾリノブタゾンのごときピラゾロン系;
ブロモサリゲニン、フェンドサール、グリコールサリチレート、メサラミン、1−フチルサリチレート、オルサラジンおよびスルファサラジンのごときサリチル酸誘導体系;
ドロキシカム、イソキシカムおよびピロキシカムのごときチアジンカルボキサミド系;
e−アセトアミドカプロン酸、S−アデノシルメチオニン、3−アミノ−4−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザク、ブコロム、カルバゾン系、ジフェンピラミド、ジタゾール、グアイアズレン、ミコフェノール酸の複素環アミノアルキルエステルおよび誘導体、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイン、オキサセプロール、オキサゾール誘導体、パラニリン、ピホキシム、2−置換−4,6−ジ−三級−ブチル−s−ヒドロキシ−l,3−ピリミジン、プロクアゾンおよびテニダプのごとき他のもの。
アレキシジン、アンバゾン、クロルヘキシジンおよびピクロキシジンのごときグアニジン;
塩化ボミル、ヨウ素酸カルシウム、ヨウ素、一塩化ヨウ素、三塩化ヨウ素、ヨードホルム、ポビドンヨード、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素酸ナトリウム、シムクロセン、チモールヨード、トリクロカルバン、トリクロサンおよびトロクロセンカリウムのごときハロゲン群/ハロゲン化合物系;
フラゾリドン、2−(メトキシメチル)−5−ニトロフラン、ニドロキシゾン、ニフロキシム、ニフルジドおよびニトロフラゾンのごときニトロフラン系;
アセトメロクトール、クロロキシレノール、ヘキサクロロフェン、1−ナフチルサリチラート、2,4,6−トリブロモ−m−クレゾールおよび3’,4’,5−トリクロロサリチルアニリドのごときフェノール系;
アミノキヌリド、クロロキシン、クロルキナルドール、クロキシキン、エチルヒドロクプレイン、ハルキノール、ヒドラスチン、8−ヒドロキシキノリンおよびスルファートのごときキノリン系;および
ホウ酸、クロロアゾジン、m−クレシルアセタート、硫酸銅およびイクタモールのごとき他のもの。
2−アセチル−ピリジン 5−((2−ピリジルアミノ)チオカルボニル)チオカルボノヒドラゾン、アシクロビル、ジデオキシアデノシン、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、エドキスジン、フロクスウリジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、MADU、ピリジノン、トリフルリジン、ビドラルビンおよびジドブドリンのごときプリン/ピリミジノン系;
アセチルロイシンモノエタノールアミン、アクリジンアミン、アルキルイソオキサゾール、アマンタジン、アミジノマイシン、クミンアルデヒドチオセミカルブゾン、ホスカメトナトリウム、ケトキサール、リゾチーム、メチサゾン、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン、スタトロン、チモシンス、トロマンタジンおよびキセナゾ酸のごとき他のもの。
アスピリン、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンのごとき穏やかなOTC(店頭)鎮痛薬。
コデインのごとき麻薬性鎮痛薬。
カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジンおよびフェニトインのごとき抗痙攣薬。
アミトリプチリンのごとき抗うつ薬。
フルオキセチン、パロキセチン、フルボキサミン、シタプロラムおよびセルトラリンのごとき選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI)。
ベンラファキシン、ネファゾドンおよびミルタザピンのごとき他のもの。
プロパンテリンのごとき抗コリン作用薬。
オキシブチニン、トルテロジンおよびフラボキサートのごとき鎮痙薬。
イミプラミンおよびドキセピンのごとき三環系抗うつ薬。
トルテロジンのごときカルシウムチャネル拮抗薬。
テルブタリンのごときベータアゴニスト。
デプレニル、アマンタジン、レボドーパおよびカルビドパ。
m.心疾患処置用の薬剤
硝酸塩、β−アドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル・アンタゴニスト、ACE阻害薬、非ペプチドアンジオテンシンIIアンタゴニスト、Ilb/IIIaアンタゴニストおよびアスピリン。
化合物1A−1Eの合成を反応図式1に概説する。臭化亜鉛試薬1.2または1.3で1.1のパラジウム触媒されたネギシタイプのカップリング[Dolle,R.E.;ら.,WO2005033073]を、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)を用いてテトラヒドロフラン中で行い、各々、メチルエステル1.4aおよび1.4bを供した。エステル1.4aおよび1.4bを塩基性条件下で加水分解して、各々、カルボン酸誘導体1.5aおよび1.5bを得た。カップリング剤としてのO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)を用いるジエチルアミン(1.6)とのカルボン酸誘導体1.5aおよび1.5bのカップリングは、各々、三級アミド1.7aおよび1.7bを与えた。塩酸でのBoc誘導体1.7a、1.7bおよび1.4bの処理は、各々、最終化合物IA、IBおよびIEを供した。IAおよびIBのパラジウム触媒された水素化は、各々、化合物1CおよびIDを供した。
実施例1A
1.4aの調製:
乾燥したテトラヒドロフラン(40mL)中の1.1(2.25g、5mmol、1当量)の溶液に、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(290mg、0.25mmol、0.05当量)に続いて、(3−エトキシ−3−オキソプロピル)亜鉛(II)ブロミド1.2(THF中の0.5M溶液、16mL、8mmol、1.6当量)を滴下した。反応混合物を室温で10時間撹拌し、次いで水性塩化アンモニウム(50mL)でクエンチした。生成物をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させるヘキサン/酢酸エチル混合物)により精製した。収率:62.5%
質量分光分析m/z=402.0(M+H)+
混合物メタノール(20mL)/テトラヒドロフラン(20mL)/水(20mL)中の1.4a(0.92g、2.3mol、1当量)の溶液に、水酸化リチウム一水塩(0.39g、9.2mmol、4当量)を一度に加えた。反応混合物を室温で10時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残りの水溶液をpH2〜3まで1N塩酸で酸性化した。生成物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。収率:98%
質量分光分析m/z=371.9(M−H)−
テトラフルオロボレートアセトニトリル(30mL)中の1.5a(0.65g、1.74mol、1当量)の溶液に、部分的に、室温にてジイソプロピルエチルアミン(0.73mL、4.18mmol、2.4当量)、ジエチルアミン1.6(0.54mL、5.22mmol、3当量)をゆっくり添加し、10分後に0℃にて、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(0.67g、2.09mmol、1.2当量)を添加した。反応混合物を室温にゆっくり暖め、室温で10時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解した。有機溶液を1Mの水性炭酸水素ナトリウム(3×50mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させるヘキサン/酢酸エチル混合物)により精製した。収率:91%
ジクロロメタン(30mL)中の1.7a(0.52g、1.2mmol、1当量)の溶液に、ジオキサン(1.5mL、6mmol、5当量)中の4.0M塩化水素をゆっくり添加した。その混合物を室温で10時間撹拌し、2種の位置異性体をLC/MSによって検出した。反応混合物を減圧下で濃縮し、100mgの異性体を分離用液体クロマトグラフィーにより精製して、そのトリフルオロ酢酸塩として65mgの純生成物1Aを供した。
1.4bの調製:
乾燥したテトラヒドロフラン(40mL)中の1.1(2.25g、5mmol、1当量)の溶液に、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(290mg、0.25mmol、0.05当量)に続いて、(5−エトキシ−5−オキソペンチル)亜鉛(II)ブロミド1.3(THF中の0.5M溶液、16mL、8mmol、1.6当量)を滴下した。反応混合物を室温で10時間撹拌し、次いで水性塩化アンモニウム(50mL)でクエンチした。生成物をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させるヘキサン/酢酸エチル混合物)により精製した。収率:58%
混合物メタノール(20mL)/テトラヒドロフラン(20mL)/水(20mL)中の1.4b(1.05g、2.5mol、1当量)の溶液に、水酸化リチウム一水塩(0.42g、10mmol、4当量)を一度に添加した。反応混合物を室温で10時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残りの水溶液をpH2〜3まで1N塩酸で酸性化した。生成物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。収率:96%
テトラフルオロボレートアセトニトリル(30mL)中の1.5b(0.73g、1.88mol、1当量)の溶液に、部分的に、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン(0.8mL、4.52mmol、2.4当量)、ジエチルアミン1.6(0.59mL、5.65mmol、3当量)、0℃にて10分後に、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(0.73g、2.26mmol、1.2当量)をゆっくり添加した。反応混合物を室温にゆっくり暖め、室温で10時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣は酢酸エチル(200mL)に溶解した。有機溶液を1Mの水性炭酸水素ナトリウム(3×50mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させるヘキサン/酢酸エチル混合物)により精製した。収率:90%
ジクロロメタン(30mL)中の1.7b(0.65g、1.47mmol、1当量)の溶液に、ジオキサン(1.8mL、7.2mmol、5当量)中の4.0M塩化水素をゆっくり添加した。その混合物を室温で10時間撹拌し、2種の位置異性体をLC/MSによって検出した。反応混合物を減圧下で濃縮し、100mgの異性体を分離用液体クロマトグラフィーにより精製して、トリフルオロ酢酸塩として78mgの純生成物1Bを得た。
質量分光分析m/z=343.0(M+H)+
1Cの調製:
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.94(m、2H)、7.31(m、1H)、7.11(m、1H)、6.90(m、1H)、6.83(m、1H)、3.32−3.20(m、6H)、3.11(m、1H)、2.90(m、2H)、2.31(m、3H)、2.03(m、1H)、1.88(m、3H)、1.68(m、2H)、1.50(m、1H)、1.08(t、3H)、1.00(t、3H)。
質量分光分析m/z=331.0(M+H)+
1Dの調製:
メタノール(20mL)中の1B(0.42g、1.1mmol、1当量)の調製の工程1.4からの位置異性体の溶液に、パラジウム[84mg、活性炭上10重量%(乾量基準)、20%重量当量]を添加した。反応混合物を室温で水素バルーンを用いて、水素雰囲気下で10時間撹拌した。活性炭上のパラジウムはセライトパッドを用いて濾去し、ろ液を減圧下で濃縮して、塩酸塩として1Dを得た。収率:100%
質量分光分析m/z=345.0(M+H)+
1Eの調製:
質量分光分析m/z=316.0(M+H)+
2.1の調製:
化合物1.4b(9.0g、21.7mmol)を酢酸エチル(500mL)に溶解し、溶液を常圧にて10%のPd/C(2.7g)の存在下で水素化した。室温にて2日後に、反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、飽和エステル2.1を得た。収率:100%
水酸化リチウム一水塩(5.04g、120mmol)を、メタノール(150mL)、テトラヒドロフラン(150mL)および水(150mL)の混合溶媒中のエステル2.1(8.34g、20mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、次いでジエチルエーテルで洗浄した。水層を1N HClで約pH4に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、カルボン酸2.2を得た。収率:93.8%
塩化メチレン(60mL)中のカルボン酸2.2(778mg、2.0mmol)の溶液に、ジイソプロピルアミン(2.3a)(0.56mL、4mmol)に続けて、トリエチルアミン(1.12ml、8mmol)およびムカイヤマのアシル化試薬[2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド](2.4)(614mg、2.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌し、飽和している水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶離剤としてのヘキサン:酢酸エチル(2:1)を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる溶媒の蒸発および残渣の精製は、アミド2.5aを与えた。収率:53%
塩化メチレン(6mL)中の化合物2.5a(480mg、1.02mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(20mL、40mmol)中の塩化水素の2.0Mの無水溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ジエチルエーテル(50mL)を反応混合物に添加し、それを室温でさらに2時間撹拌した。透明な上部溶液をデカントし、生成物をジエチルエーテルで洗浄した。次いで、生成物を塩化メチレンに溶解した。
得られた溶液を濃縮し、得られた生成物を真空中で乾燥して、その塩酸塩として単離した2Aを得た。収率:90%
質量分光分析m/z=373.4(M+H)+
2Bの調製:
2B(塩酸塩)を以下の例外を除いて2A(塩酸塩)につき記載したものと同様の手順により得た:
工程2.3:2.3aを2.3bと置換した。
1H NMR(400MHz、DMSO d6)δ9.13(brd、2H)、7.30(m、5H)、7.10(m、1H)、6.85(m、2H)、4.88(d、1H)、4.80(d、1H)、4.68(d、1H)、4.60(d、1H)、3.20(m、2H)、3.10(m、1H)、2.90(m、2H)、2.40(m、2H)、2.00−1.50(m、10H)。
質量分光分析m/z=391.3(M+H)+
2Cの調製:
2C(塩酸塩)を以下の例外を除いて2A(塩酸塩)につき記載したものと同様の手順により得た:工程2.3:2.3aを2.3cと置換した。
質量分光分析m/z=317.3(M+H)+
2Dの調製:
2D(塩酸塩)を以下の例外を除いて2A(塩酸塩)につき記載したものと同様の手順により得た:工程2.3:2.3aを2.3dと置換した。
質量分光分析m/z=317.3(M+H)+
2.7の調製:
窒素雰囲気下で、室温の無水テトラヒドロフラン(50mL)中の1.1(1.85g、4.12mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(13mL、6.5mmol)中の5−エトキシ−5−オキソペンチル亜鉛ブロミド(2.6)の0.5M溶液に続いて、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(232mg、0.2mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよび飽和している水性塩化アンモニウムに分配した。有機質層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル(10:1)を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる溶媒の蒸発および残渣の精製は、所望の生成物2.7を与えた。収率:49%。
化合物2.7(830mg、1.9mmol)を酢酸エチル(60mL)に溶解し、室温で10%のPd/C(162mg)の存在下で一晩水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、飽和エステル2.8を得た。収率:98.3%。
メタノール(15mL)/テトラヒドロフラン(15mL)/水(15mL)の混合物中の2.8(820mg、1.9mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水塩(504mg、12mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層は1N HClで約pH4に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、カルボン酸2.9を得た。収率:100%。
塩化メチレン(60mL)中の2.9(806mg、2.0mmol)の溶液に、ジエチルアミン(1.6)(0.43mL、4mmol)に続いて、トリエチルアミン(1.12ml、8mmol)およびムカイヤマのアリル化試薬[2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド](2.4)(614mg、2.4mmol)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、飽和している水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる溶媒の蒸発および残渣の精製は、アミド2.10を与えた。収率:83.7%。
塩化メチレン(10mL)中の2.10(740mg、1.62mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(30mL、60mmol)中の塩化水素の2.0M無水溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテル(80mL)を反応混合物に添加し、それを室温でさらに2時間撹拌した。透明な上部溶液をデカントし、生成物をジエチルエーテルで洗浄した。残渣を塩化メチレンに溶解した。得られた溶液を濃縮し、生成物を真空中で乾燥して、その塩酸塩として単離した2Eを得た。収率:95.8%。
質量分光分析m/z=359.4(M+H)+
2.12の調製:
窒素雰囲気下、室温の無水テトラヒドロフラン(150mL)中のエノールトリフレート1.1(5.84g、12mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(13mL、6.5mmol)中の6−エトキシ−6−オキソヘキシル亜鉛ブロミド(2.11)の0.5M溶液に続いて、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(925mg、0.8mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル(8:1)を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率:31%。
化合物2.12(1.6g、3.61mmol)を酢酸エチル(120mL)に溶解し、10% Pd/C(480mg)の存在下で水素バルーンを用いて水素化した。室温での2日後に、反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、飽和エステル2.13を得た。収率:約100%。
水酸化リチウム一水塩(924g、22mmol)をメタノール(30mL)、テトラヒドロフラン(30mL)および水(30mL)の混合物中のエステル2.13(1.58g、3.55mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を1N HClで約pH4に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、カルボン酸2.14を得た。収率:約100%。
塩化メチレン(50mL)中の2.14(700mg、1.68mmol)の溶液に、ジエチルアミン(1.6)(0.36mL、3.36mmol)に続けて、トリエチルアミン(0.94ml、6.72mmol)およびムカイヤマのアリル化試薬[2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド](2.4)(516mg、2.02mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和している水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる溶媒の蒸発および残渣の精製はアミド2.15aを与えた。収率:75.7%。
塩化メチレン(10mL)中の化合物2.15a(550mg、1.17mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(30mL、60mmol)中の塩化水素の2.0M無水溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテル(80mL)を反応混合物に添加し、それを室温でさらに2時間撹拌した。透明の上部溶液をデカントし、生成物をジエチルエーテルで洗浄した。生成物を塩化メチレンに溶解し、得られた溶液を真空中で濃縮した。生成物を真空中で乾燥して、その塩酸塩として単離した2Fを得た。収率:約100%。
2Gの調製:
2G(塩酸塩)を以下の例外を除いて2F(塩酸塩)で記載したものと同様の手順により得た:工程2.13:1.6を2.3aと置換した。
1H NMR(400MHz、DMSO d6)δ9.12(brs、2H)、7.29(d、1H)、7.10(m、1H)、6.90(t、1H)、6.81(d、1H)、4.30(m、1H)、3.98(m、1H)、3.20(m、2H)、3.10(m、1H)、2.86(m、2H)、2.22(t、2H)、1.98−1.72(m、6H)、1.48−1.32(m、8H)、1.29(d、6H)、1.12(d、6H)。
質量分光分析m/z=401.5(M+H)+
3.2の調製:
乾燥したテトラヒドロフラン(100mL)中の3.1(4.67g、10mmol、1当量)の溶液に、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(580mg、0.5mmol、0.05当量)に続いて、テトラヒドロフラン(32mL、16mmol、1.6当量)中の(5−エトキシ−5−オキソペンチル)亜鉛(II)ブロミド2.6の0.5M溶液を滴下した。反応混合物を10時間45℃で撹拌し、室温にて水性塩化アンモニウム(100mL)でクエンチした。生成物をエーテル(3×100mL)で抽出し、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させるヘキサン/酢酸エチル混合物)により精製した。収率:46%
メタノール(20mL)、テトラヒドロフラン(20mL)および水(20mL)の混合物中の3.2(2.08g、4.6mmol、1当量)の溶液に、一度に水酸化リチウム一水塩(0.78g、18.6mmol、4当量)を添加した。反応混合物を室温で10時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残りの水溶液をpH2〜3まで1N塩酸で酸性化した。生成物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。収率:98%
アセトニトリル(50mL)中の3.3(1.4g、3.3mmol、1当量)の溶液に、部分的に、室温にてジイソプロピルエチルアミン(1.38mL、7.92mmol、2.4当量)、ジエチルアミン1.6(0.68mL、6.6mmol、2当量)、その0℃にて10分後に、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(1.27g、3.96mmol、1.2当量)をゆっくり添加した。反応混合物を室温にゆっくり暖め、室温で10時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解した。得られた溶液を、1M水性炭酸水素ナトリウム(5×100mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させるヘキサン/酢酸エチル混合物)により精製した。収率:80%
質量分光分析m/z=475.85(M+H)+
酢酸エチル(30mL)中の3.4(1.25g、2.6mmol、1当量)の溶液に、パラジウム[250mg、活性炭上の10重量%(乾量基準)、20%重量当量]を添加した。反応混合物を水素バルーンを用いて、水素雰囲気下で室温にて10時間撹拌した。活性炭上のパラジウムをセライトパッドで濾去し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させる酢酸エチル/ヘキサン混合物)により精製した。収率:100%
ジクロロメタン(50mL)中の3.5(1.25g、2.6mmol、1当量)の溶液に、ジエチルエーテル(7.8mL、15.6mmol、6当量)中の塩化水素の2.0Mの無水溶液をゆっくり添加した。その混合物を室温で10時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:メタノール/極性を増加させるジクロロメタン混合物)により精製して、その塩酸塩として単離した3Aを得た。収率:85%
質量分光分析m/z=377.45(M+H)+
3.7の調製:
窒素下の乾燥したテトラヒドロフラン(700mL)中の3.6(74.20g、153.2mmol、1当量)の溶液に、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(8.85g、7.66mmol、0.05当量)、次いでテトラヒドロフラン(460mL、230mmol、1.5当量)中の5−エトキシ−5−オキソペンチル亜鉛ブロミド(2.6)の0.50M溶液を20分間にわたり添加した。その混合物を45℃で10時間撹拌した。テトラヒドロフラン(150mL、75mmol、0.5当量)中の5−エトキシ−5−オキソペンチル亜鉛ブロミド(2.6)の0.50M溶液のさらなる量を混合物に添加し、それを45℃でさらに10時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物を、ジエチルエーテル(800mL)および飽和塩化アンモニウム(500mL)の間に分配した。2相を分離し、有機物を水(3×150mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させる酢酸エチル/ヘキサン混合物)により精製した。収率:54%
メタノール(200mL)、テトラヒドロフラン(200mL)および水(200mL)の混合物中の3.7(38.4g、83.6mmol、1当量)の溶液に、水酸化リチウム一水塩(14.0g、334mmol、4当量)を部分的に添加した。その混合物を室温で10時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。水(500mL)を混合物に添加し、それをジエチルエーテル(300mL)で洗浄した。水相をpH4まで1N塩酸で酸性化した。次いで、生成物をジクロロメタン(1×500mL、3×150mL)で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。収率:95%
質量分光分析m/z=430.54(M−H)−
アセトニトリル(200mL)中の3.8(34.45g、79.8mmol、1当量)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(34.76mL、199.6mmol、2.5当量)およびジエチルアミン1.6(16.52mL、159.7mmol、2当量)を添加した。その混合物を0℃に冷却し、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(28.20g、87.82mmol、1.1当量)を部分的に添加した。その反応物を室温にて徐々に暖め、室温で10時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル(800mL)に溶解した。その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムおよび1N塩酸(4×100mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで、、濃縮した。生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。収率:98%
質量分光分析m/z=487.54(M+H)+
メタノール(300mL)中の3.9(38g、78mmol、1当量)の溶液に、パラジウム[5.78g、活性炭上の10重量%(乾量基準)、15%重量当量]を添加した。反応混合物を水素バルーンを用いて、水素雰囲気下で室温にて10時間撹拌した。活性炭上のパラジウムをセライトパッドで濾去し、ろ液を減圧下で濃縮した。生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。収率:100%
塩化メチレン(500mL)中の3.10(38.0g、77.8mmol、1当量)の溶液に、ジエチルエーテル(230mL、460mmol、6当量)中の塩化水素の2.0M無水溶液を滴下した。その混合物を室温で10時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空中で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:メタノール/極性を増加させるジクロロメタン混合物)により精製して、その塩酸塩として単離した3Bを得た。
質量分光分析m/z=389.4(M+H)+
3.12の調製:
窒素下の乾燥したテトラヒドロフラン(70mL)中の3.11(4.72g、9.27mmol、1当量)の溶液に、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.53g、0.46mmol、0.05当量)、次いでテトラヒドロフラン(37mL、18.5mmol、2当量)中の5−エトキシ−5−オキソペンチル亜鉛ブロミド(2.6)の0.50M溶液をゆっくり添加した。その混合物を45℃で10時間撹拌した。
テトラヒドロフラン(18.54mL、9.27mmol、1当量)中の5−エトキシ−5−オキソペンチル亜鉛ブロミド(2.6)の0.50M溶液のさらなる量を混合物に添加し、それを45℃でさらに10時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をジエチルエーテル(300mL)および飽和塩化アンモニウム(200mL)間に分配した。2相を分離し、有機物を水(3×50mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させる酢酸エチル/ヘキサン混合物)により精製した。収率:49%
メタノール(30mL)、テトラヒドロフラン(30mL)および水(30mL)の混合物中の3.12(2.2g、4.49mmol、1当量)の溶液に、水酸化リチウム一水塩(0.75g、18.87mmol、4当量)を添加した。その混合物を室温で10時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残りの水溶液をpH4まで1N塩酸で酸性化した。次いで、生成物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。収率:96%
質量分光分析m/z=460.60(M−H)−
アセトニトリル(50mL)中の3.13(2g、4.33mmol、1当量)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.26mL、13mmol、3当量)およびジエチルアミン1.6(0.9mL、8.66mmol、2当量)を添加した。その混合物を0℃まで冷却し、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(1.53g、4.76mmol、1.1当量)を部分的に添加した。その反応物を室温に徐々に暖め、室温で10時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル(200mL)に溶解した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(4×100mL)で洗浄した。次いで、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させる酢酸エチル/ヘキサン混合物)により精製した。収率:90%
質量分光分析m/z=517.62(M+H)+
メタノール(40mL)中の3.14(2g、3.87mmol、1当量)の溶液に、パラジウム[0.4g、活性炭上の10重量%(乾量基準)、20%重量当量]を添加した。反応混合物を水素バルーンを用いて、水素雰囲気下で室温にて10時間撹拌した。活性炭上のパラジウムはセライトパッドで濾去し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させる酢酸エチル/ヘキサン混合物)により精製した。収率:98%
メタノール(40mL)中の3.15(1.98g、3.82mmol、1当量)の溶液に、ジオキサン(9.5mL、38mmol、10当量)中の塩化水素の4.0M無水溶液をゆっくり添加した。その混合物を室温で10時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:メタノール/極性を増加させるジクロロメタン混合物)により精製して、その塩酸塩として単離された3Cを得た。収率:94%
質量分光分析m/z=375.8(M+H)+
4.2の調製:
乾燥したテトラヒドロフラン(300mL)中の1.1(20g、44.5mmol、1当量)の溶液に、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(2.56g、2.22mmol、0.05当量)に続いて、テトラヒドロフラン(133.5mL、66.75mmol、1.5当量)中の(2−シアノエチル)亜鉛(II)ブロミド4.1の0.5M溶液を滴下した。反応混合物を45℃で10時間撹拌した。テトラヒドロフラン(45mL、22.5mol、0.5当量)中の(2−シアノエチル)亜鉛(II)ブロミド4.1の0.5M溶液のさらなる量を反応混合物に添加し、それを45℃でさらに10時間撹拌した。反応混合物を飽和している水性塩化アンモニウム(300mL)でクエンチし、生成物をジエチルエーテル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させるヘキサン/酢酸エチル混合物)により精製した。収率:78%
メタノール(200mL)中の4.2(12.5g、35mmol、1当量)の溶液に、パラジウム[3.75mg、活性炭上の10重量%(乾量基準)、20%重量当量]を添加した。反応混合物を水素バルーンを用いて、水素雰囲気下で室温にて10時間撹拌した。活性炭上のパラジウムをセライトパッドで濾去し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。質量分光分析m/z=357.42(M+H)+
窒素下の乾燥したテトラヒドロフラン(200mL)中の4.3(11g、30.8mmol、1当量)の溶液に、テトラヒドロフラン(154mL、308mmol、10当量)中のボラン硫化メチルの2.0M溶液を0℃で滴下した。反応混合物を室温で15
分間撹拌し、ゆっくり90分間加熱還流した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をメタノール(100mL)に溶解した。その混合物を1時間還流下で加熱し、次いで濃縮して、さらなる精製なくして次の工程に用いた粗生成物を得た。
質量分光分析m/z=361.83(M+H)+
0℃の塩化メチレン(30mL)中の4.4(0.90g、1.25mmol、1当量)の溶液に、トリエチルアミン(1.68mL、12.5mmol)およびN,N−ジエチルカルバモイルクロリド4.5(0.64mL、5mmol、4当量)を滴下した。反応混合物を室温で10時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解した。有機溶液を0.5N塩酸(3×100mL)、ブラインで洗浄し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させるヘキサン/酢酸エチル混合物)により精製した。収率:30%
質量分光分析m/z=460.95(M+H)+
メタノール(15mL)中の4.6(200mg、0.43mmol、1当量)の溶液に、ジエチルエーテル(2.2mL、4.4mmol、10当量)中の塩化水素の2.0M無水溶液を滴下した。その反応物を室温で10時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:メタノール/極性を増加させるジクロロメタン混合物)により精製して、その塩酸塩として単離した4Aを得た。収率:83.5%
質量分光分析m/z=360.4(M+H)+
4.8の調製:
0℃の塩化メチレン(50mL)中の4.4(1.80g、2.75mmol、1当量)の溶液に、トリエチルアミン(1.68mL、12.5mmol、4.5当量)および2−エチルブチリルクロリド4.7(1.06mL、7.5mmol、2.7当量)を滴下した。反応混合物を室温で10時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解した。有機溶液を0.5N塩酸(3×100mL)、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させるヘキサン/酢酸エチル混合物)により精製した。収率:87%
質量分光分析m/z=459.95(M+H)+
メタノール(20mL)中の4.8(300mg、0.65mmol、1当量)の溶液に、ジエチルエーテル(3.3mL、6.6mmol、10当量)中の塩化水素の2.0M無水溶液を滴下した。反応混合物を室温で10時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過により集めて、その塩酸塩として単離した4Bを得た。収率:80%
質量分光分析m/z=359.4(M+H)+
4.10の調製:
0℃の乾燥したテトラヒドロフラン(50mL)中の4.8(0.820g、1.79mmol、1当量)の溶液に、一度に、水素化ナトリウム(鉱油中の60%、143mg、3.58mmol、2当量)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル4.9(0.15mL、2.4mmol、1.3当量)を滴下した。反応混合物をさらに30分間0℃で撹拌した後、70℃で10時間ゆっくり加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(100mL)および水(100mL)間に分配した。水相をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させるヘキサン/酢酸エチル混合物)により精製した。収率:86%
質量分光分析m/z=473.56(M+H)+
メタノール(15mL)中の4.10(0.72g、1.5mmol、1当量)の溶液に、ジエチルエーテル(7.5mL、15mmol、10当量)中の塩化水素の2.0M無水溶液を滴下した。反応混合物を室温で10時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:メタノール/極性を増加させるジクロロメタン混合物)により精製して、その塩酸塩として単離された4Cを得た。収率:77%
質量分光分析m/z=373.4(M+H)+
4.12の調製:
0℃の塩化メチレン(100mL)中の4.4(4.70g、6.52mmol、1当量)の溶液に、ピリジン(2.64mL、32.6mmol、5当量)およびエタンスルホニルクロリド4.11(1.85mL、19.6mmol、3当量)を滴下した。反応混合物を室温で10時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解した。有機溶液を0.5N塩酸(3×100mL)、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させるヘキサン/酢酸エチル混合物)により精製した。収率:37%
質量分光分析m/z=453.48(M+H)+
メタノール(15mL)中の4.12(0.42g、0.84mmol、1当量)の溶液に、ジエチルエーテル(4.2mL、8.4mmol、10当量)中の塩化水素の2.0M無水溶液を滴下した。反応混合物を室温で10時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:メタノール/極性を増加させるジクロロメタン混合物)により精製して、その塩酸塩として単離した4Dを得た。収率:74%
質量分光分析m/z=353.3(M+H)+
4.13の調製:
0℃の乾燥したテトラヒドロフラン(50mL)中の4.12(0.80g、1.6mmol、1当量)の溶液に、一度に、水素化ナトリウム(鉱油中の60%、130mg、3.2mmol、2当量)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル4.9(0.13mL、2.1mmol、1.3当量)を滴下した。反応混合物を0℃でさらに30分間撹拌した後、70℃で10時間ゆっくり加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(100mL)および水(100mL)間に分配した。水相をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させるヘキサン/酢酸エチル混合物)により精製した。収率:96%
質量分光分析m/z=467.41(M+H)+
メタノール(30mL)中の4.13(0.72g、1.5mmol、1当量)の溶液に、ジエチルエーテル(7.6mL、15.2mmol、10当量)中の塩化水素の2.0M無水溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で10時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:メタノール/極性を増加させるジクロロメタン混合物)により精製して、その塩酸塩として単離した4Eを得た。収率:91%
質量分光分析m/z=367.7(M+H)+
5.6の調製:
0℃のTHF(300mL)中のNaH(2.53g、95%、0.1mol)の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル(5.2)(20mL、0.1mol)を滴下した。次いで、反応混合物を45分間室温で撹拌し、次いで、スピロケトン5.1(12.68g、0.03995mol)を混合物に少量ずつ添加した。反応混合物を、約50℃で16日間撹拌した。その反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1:3)を用いるクロマトグラフィーに付して、3つの異性体オレフィン5.3、5.4および5.5に対応する3つの非常に接近したスポットの混合物の14gを得た。酢酸エチル(450mL)中のオレフィン(14g)の混合物を、10%のPd/C(4.2g)の存在下で室温にて3日間水素化した。溶媒のろ過後の蒸発は飽和エステル5.6を与えた。収率:90%(2工程)
メタノール(30mL)、テトラヒドロフラン(30mL)および水(30mL)の混合物中のエステル5.6(2.0g、5.1mol)の溶液に、水酸化リチウム一水塩(1.35g、32mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮し、水相をジエチルエーテルで洗浄した。水層を1N HClで約pH4に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、所望のカルボン酸を得た。収率:100%。
アセトニトリル(15mL)中のカルボン酸5.7(433mg、1.2mmol)の溶液に、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.86mL、4.9mmol)およびジエチルアミン(1.6)(0.36mL、3.5mmol)を添加した。反応混合物を氷浴で冷却し、TBTU(463mg、1.44mmol)を反応混合物に部分的に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機溶液を飽和している水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発は粗生成物を与え、それを溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1:1)を用いるクロマトグラフィーに付した。収率:80%。
塩化メチレン(5mL)中の5.8(380mg、0.91mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(15mL)中の塩化水素の2.0M無水溶液を添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。ジエチルエーテル(80mL)を反応混合物に添加し、それを室温で2日間撹拌した。上部の透明溶液をデカントし、残渣をジエチルエーテルで3回洗浄し、塩化メチレンに溶解した。得られた溶液を真空中で濃縮した。残渣を真空中で乾燥して、その塩酸塩として単離した5Aを得た。収率:93%。
質量分光分析m/z=317.3(M+H)+
5.10の調製:
アセトニトリル(40mL)中のカルボン酸5.7(866mg、2.4mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.6mL、15mmol)およびグリシンメチルエステル塩酸塩(5.9)(480mg、3.8mmol)を添加した。反応混合物を氷浴で冷却し、TBTU(930mg、2.9mmol)を反応混合物に少量ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機溶液を飽和している水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発は粗生成物を供し、それを溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(2:1)を用いるクロマトグラフィーに付して、生成物5.10を得た。収率:94%。
メタノール(15mL)、テトラヒドロフラン(15mL)および水(15mL)の混合物中の5.10(970mg、2.2mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水塩(588mg、14mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を1N HClで約pH4に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、所望のカルボン酸を得た。収率:100%。
アセトニトリル(30mL)中のカルボン酸5.11(920mg、2.2mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.6mL、9.0mmol)およびジエチルアミン(1.6)(0.66mL、6.4mmol)を添加した。反応混合物を氷浴で冷却し、TBTU(850mg、2.6mmol)を反応混合物に少量ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。得られた有機溶液を飽和している水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発は粗生成物を供し、それを溶離剤としてアセトン/ヘキサン(1:2)を用いるクロマトグラフィーに付した。収率:87%。
塩化メチレン(10mL)中の化合物5.12(880mg、1.8mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(30mL)中の塩化水素の2.0M無水溶液を添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。ジエチルエーテル(120ml)を反応混合物に添加し、それを室温で2日間撹拌した。上部の透明溶液をデカントし、残渣をジエチルエーテルで3回洗浄し、塩化メチレンに溶解した。得られた溶液を真空中で濃縮した。次いで、生成物を真空中で乾燥して、その塩酸塩として単離した5Bを得た。収率:96%。
質量分光分析m/z=374.3(M+H)+
6.1の調製
テトラヒドロフラン(120mL)中のエステル5.6(2.5g、6.4mmol)の溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム(450mg、20mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流し、水でクエンチし、1N HClでpH3−4に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、さらなる精製なくして次の工程に用いたアルコール6.1を得た。収率:100%。
1H NMR(400MHz、DMSO d6)δ7.51(s、1H)、7.29(t、1H)、7.22(s、4H)、7.10(d、1H)、7.05(d、1H)、6.97(s、1H)、5.90(s、1H)、3.63(m、2H)、3.41(m、2H)、3.32(m、2H)、3.20(m、2H)、1.80(m、4H)、1.42(s、9H)、1.10(m、6H)。
塩化メチレン(10mL)中のジアゾ酢酸エチル(6.2)(1.22mL、11.6mmol)の溶液を、室温で塩化メチレン(20mL)中のアルコール6.1(1.15g、3.31mmol)およびロジウム(II)アセタート二量体(16mg、0.036mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1:4)を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、エステル6.3を得た。収率:60%。
メタノール(20mL)、テトラヒドロフラン(20mL)および水(20mL)の混合物中のエステル6.3(1.12g、2.58mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水塩(672mg、16mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を1N HClで約pH4に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、さらなる精製なくして次の工程に用いたカルボン酸6.4を得た。収率:99.3%。
アセトニトリル(25mL)中のカルボン酸6.4(609mg、1.5mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.1mL、6.2mmol)およびジエチルアミン(1.6)(0.45mL、4.4mmol)を添加した。反応混合物を氷浴で冷却し、TBTU(580mg、0.0018mol)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し;残渣を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を、飽和している水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発は粗生成物を供し、それを溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1:1)を用いるクロマトグラフィーに付した。収率:68%。
塩化メチレン(6mL)中の6.5(450mg、0.98mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(20mL)中の塩化水素の2.0M無水溶液を添加した。その反応物を室温で6時間撹拌した。ジエチルエーテル(80mL)を反応混合物に添加し、それを室温で2日間撹拌した。上部の透明溶液をデカントし、残渣を塩化メチレンに溶解して、ジエチルエーテルで3回洗浄し、得られた溶液を真空中で濃縮し、乾燥して、その塩酸塩として単離した6Aを得た。収率:94%。
質量分光分析m/z=361.4(M+H)+
7.2の調製:
乾燥したテトラヒドロフラン(90mL)中の7.1(4g、8.6mmol、1当量)の溶液に、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(497mg、0.43mmol、0.05当量)に続いて、テトラヒドロフラン(27.5mL、13.7mmol、1.6当量)中の(5−エトキシ−5−オキソペンチル)亜鉛(II)ブロミド2.6の0.5M溶液を滴下した。反応混合物を45℃で10時間撹拌し、次いで室温で水性塩化アンモニウム(100mL)でクエンチした。生成物をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させるヘキサン/酢酸エチル混合物)により精製した。収率:58%。
酢酸エチル(50mL)中の7.2(2.2g、4.9mmol、1当量)の溶液に、パラジウム[440mg、活性炭上の10重量%(乾量基準)、20%重量当量]を添加した。反応混合物を水素バルーンを用いて、水素雰囲気下で室温にて10時間撹拌した。活性炭上のパラジウムをセライトパッドで濾去し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させる酢酸エチル/ヘキサン混合物)により精製した。収率:73%
質量分光分析m/z=448.86(M+H)+
メタノール(20mL)、テトラヒドロフラン(20mL)および水(20mL)の混合物中の7.3(1.6g、3.6mmol、1当量)の溶液に、一度に、水酸化リチウム一水塩(0.61g、14.5mmol、4当量)を添加した。反応混合物を室温で10時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残りの水溶液を1N塩酸でpH2〜3まで酸性化した。生成物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。収率:80%
質量分光分析m/z=418.87(M−H)」
ジクロロメタン(15mL)中の7.4(0.3g、0.7mmol、1当量)の溶液に、ジエチルエーテル(2.1mL、4.2mmol、6当量)中の塩化水素の2.0M無水溶液をゆっくり添加した。その混合物を室温で10時間撹拌し、ジエチルエーテル(2mL、4mmol、5.7当量)中の塩化水素の2.0M無水溶液のさらなる量を反応混合物に添加した。その混合物を室温でさらに10時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、酸として粗生成物を得た。粗製の酸をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:メタノール/極性を増加させるジクロロメタン混合物)により精製した。精製および乾燥工程中に、酸をその塩酸塩として単離したメチルエステル7Aに変換した。収率:81%
質量分光分析m/z=334.3(M+H)+
7.5の調製:
アセトニトリル(30mL)中の7.4(1.2g、2.86mmol、1当量)の溶液に、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン(1.09mL、6.3mmol、2.2当量)、ジエチルアミン1.6(0.6mL、5.72mmol、2当量)、0℃にて10分後にO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)を部分的にゆっくり添加した。反応混合物を室温にゆっくり暖め、室温で10時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解した。得られた溶液を、ろ過し、1M水性炭酸水素ナトリウム(3×50mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させるヘキサン/酢酸エチル混合物)により精製した。収率:88%
質量分光分析m/z=475.53(M+H)+
反応混合物を室温で水素バルーンを用いて、水素雰囲気下で10時間撹拌した。活性炭上のパラジウムをセライトパッドで濾去し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:極性を増加させる酢酸エチル/ヘキサン混合物)により精製して、その塩酸塩として単離した8Aを得た。収率:53%
質量分光分析m/z=357.4(M+H)+
8.6の調製:
室温のテトラヒドロフラン(300mL)中のエノールトリフレート8.5(40.0g、78.2mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(200mL、100mmol)中の5−エトキシ−5−オキソペンチル亜鉛ブロミド(2.6)の0.5M溶液に続いて、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(4.1g、3.5mmol)を添加した。反応混合物を50で℃一晩撹拌した。テトラヒドロフラン(160mL、80mmol)中の5−エトキシ−5−オキソペンチル亜鉛ブロミド(2.6)の0.5M溶液のさらなる量を反応混合物に添加し、それを50℃でさらに24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を溶離剤としての酢酸エチル:ヘキサン(1:3)を用いるクロマトグラフィに付した。収率:78.3%。
メタノール−テトラヒドロフラン−水(300のmL−300mL−300mL)の混合物中の8.6(30.Og(61.02mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水塩(16g、38mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を1N HClで約pH4に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カルボン酸8.7を得、さらなる精製なくして次の工程に用いた。収率:98.8%。
化合物8.8(569mg、1.1mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、その溶液を10%のPd/C(180mg)の存在下で室温にて2日間水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣を、溶離剤として塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(10:1:1)を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、8Bを得た。収率:100%。
質量分光分析m/z=387.4(M+H)+
8Cの調製:
−50℃の塩化メチレン中の化合物8.8の溶液に、塩化メチレン(12mL、12mmol)中の三臭化ホウ素の1.0M溶液を滴下した。反応混合物を−50℃〜−10℃の間で1時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、1N HClでクエンチし、混合物をジエチルエーテルで抽出した。水層を3N水酸化ナトリウムで約pH9に塩基化し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗化合物8.9をメタノール(50mL)に溶解し、溶液を、10%のPd/C(200mg)の存在下で2日間水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣を、溶離剤として塩化メチレン/メタノール/アンモニア・ヒドロキシド(8:1:1)を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、8Cを得た。収率:53.5%(2工程)。
質量分光分析m/z=373.4(M+H)+
9.1の調製:
8.8から調製した粗製8.9(30.2g、58.2mmol)を塩化メチレン(600mL)に溶解し、この溶液にトリエチルアミン(13mL、93mmol)に続いて、ジ−tert−ブチルジカルボナート(12.8g、58.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を溶離剤として酢酸エチル/塩化メチレン(1:1)を用いるクロマトグラフィーに付して、フェノール9.1を得た。収率:66.4%(2工程)。
酢酸エチル(600mL)中の化合物9.1(15.0g、31.87mmol)の溶液を10%のPd/C(4.5g)の存在下で室温にて2日間水素化した。その混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で蒸発した。粗生成物を溶離剤としての酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製した。収率:95%。
塩化メチレン(100mL)中のフェノール9.2(3.21g、6.8mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.37mL、17mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(83mg、0.68mol)に続いて、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド(7.9)(3.3g、9.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和している水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を用いるクロマトグラフィーに付して、トリフレート9.3を得た。収率:92.5%。
N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中のトリフレート9.3(3.75g、6.2mmol)の溶液に、メタノール(10mL)、トリエチルアミン(1.4mL、10mol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(207mg、0.502mmol)に続けて、酢酸パラジウム(113mg、0.503mol)を添加した。反応混合物を、約65℃加熱し、一酸化炭素を反応溶液を介して4時間通気した。次いで、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、水、ブラインで洗浄し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン(2:1)を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチルエステル9.4を得た。収率:84.6%。
メタノール(40mL)、テトラヒドロフラン(40mL)および水(40mL)の混合物中の化合物9.4(2.6g、5.05mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水塩(1.35g、32mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を1N HClで約pH4に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、カルボン酸9.5を得、これをさらなる精製なくして次の工程に用いた。収率:93.7%。
塩化メチレン(5mL)中の化合物9.5(420mg、0.84mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(15mL)中の塩化水素の2.0M無水溶液を添加した。その反応物を、室温で一晩撹拌し、ジエチルエーテルで希釈した。上部の透明溶液をデカントし、残渣をジエチルエーテルで3回洗浄し、塩化メチレンに溶解した。得られた溶液を真空中で濃縮して、その塩酸塩として単離した9Aを得た。収率:100%。
質量分光分析m/z=401.5(M+H)+
9.7aの調製:
アセトニトリル(35mL)中のカルボン酸9.5(500mg、1.0mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.18mL、6.71mmol)および1,4−ジオキサン(9.6a)(20mL、10mmol)中のアンモニアの0.5M溶液を添加した。反応混合物を氷浴で冷却し、TBTU(389mg、0.00121mol)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。その溶液を飽和している水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発は粗生成物を供し、それを溶離剤としてアセトン/ヘキサン(1:1)を用いるクロマトグラフィーに付して、アミド9.7aを得た。収率:90%。
塩化メチレン(5mL)中のアミド9.7a(450mg、0.9mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(15mL)中の塩化水素の2.0M無水溶液を添加した。その反応物を室温で6時間撹拌した。ジエチルエーテル(80mL)を反応混合物に添加し、それを室温で2日間撹拌した。上部の透明溶液をデカントし、残渣をジエチルエーテルで3回洗浄し、塩化メチレンに溶解した。得られた溶液を真空中で濃縮して、その塩酸塩として単離した9Bを得た。収率:93%。
質量分光分析m/z=400.5(M+H)+
9Cの調製:
9C(塩酸塩)を以下の例外を除いて9B(塩酸塩)につき記載したものと同様の手順により得た:工程9.7:9.6aは9.6bと置換した。
1H NMR(400MHz、DMSO d6)δ8.88(brs、2H)、8.40(brs、1H)、7.79(d、1H)、7.58(dd、1H)、7.12(d、1H)、3.28(m、4H)、3.11(m、2H)、3.0(m、2H)、2.80(m、5H)、2.60(d、1H)、2.30(t、2H)、1.98(m、2H)、1.60−1.20(m、10H)、1.10(t、3H)、1.0(t、3H)。
質量分光分析m/z=414.5(M+H)+
9Dの調製:
9D(塩酸塩)を以下の例外を除いて9B(塩酸塩)につき記載したものと同様の手順により得た:工程9.7:9.6aは2.3cと置換した。
1H NMR(400MHz、DMSO d6)δ8.80(brs、2H)、8.40(t、1H)、7.80(d、1H)、7.60(dd、1H)、7.12(d、1H)、3.28(m、6H)、3.10(m、2H)、3.0(m、2H)、2.80(m、2H)、2.56(d、1H)、2.30(t、2H)、1.98(m、2H)、1.60−1.20(m、10H)、1.10(m、6H)、1.0(t、3H)。
質量分光分析m/z=428.5(M+H)+
1A−9Dにおいて見出された最終化合物の効力を、別々の細胞系において発現したクローン化したヒトμ、κおよびδオピオイド受容体に対する非選択的なオピオイドアンタゴニスト[3H]ジプレノルフィンの結合を阻害するある範囲の濃度の各化合物の能力をテストすることにより決定した。IC50値をGraphPad Prism version 3.00 for Windows(GraphPad Software,San Diego)を用いるデータの非線形分析により得た。Ki値はIC50値のCheng−Prusoff補正により得た。
受容体結合方法(DeHavenおよびDeHaven−Hudkins、1998)はRaynorら(1994)の方法の修飾であった。従来どおり、緩衝液A中の希釈および均質化後に、250μL中の膜蛋白質(10〜80μg)を96−ウェルの深いウェルのポリスチレンタイタープレート(Beckman)中の250μLの緩衝液A中に試験化合物および[3H]ジプレノルフィン(0.5〜1.0nM(40,000〜50,000dpm)を含有する混合物に添加した。1時間の室温でのインキュベーション後に、試料を水中の0.5%(w/v)ポリエチレンイミンおよび0.1%(w/v)ウシ血清アルブミンの溶液で予め浸したGF/Bフィルターを介してろ過した。フィルターをpH7.8の1mLの50mM冷トリスHClで4回濯いで、フィルター上に残る放射能をシンチレーション分光法により決定した。非特異性的結合を滴定曲線の最小値により決定し、10μMナロキソンを含有する別々のアッセイウェルにより確認した。Ki値は、GraphPad PrismRversion 3.00 for Windows(GraphPad Software,San Diego,CA)を用いる12ポイントの滴定曲線の非線形フィットに由来したIC50値のCheng−Prusoff補正により決定した。
各受容体での化合物の作用強度および効力は、受容体結合を測定するのに用いた同一の膜調製物における受容体を媒介した[35S]GTPγS結合を用いるSelley,ら,1997 ならびに TraynorおよびNahorski,1995の方法の修飾により評価する。アッセイは、96ウェルFlashPlatesR(Perkin Elmer Life Sciences,Inc,Boston,MA)中で実施する。適当な受容体(蛋白質の50〜100μg)を発現しているCHO細胞から調製した膜を、pH7.8の50mMトリス−HCl緩衝液中の、アンタゴニスト有無にてのアゴニスト、100pM[35S]GTPγS(約100,000dpm)、3.0μM GDP、75mM NaCl、15mM MgCl2、1.0mMエチルレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸、1.1mMジチオスレイトール、10μg/mLロイペプチン、10μg/mLペプスタチンA、200μg/mLバシトラシンおよび0.5μg/mLアプロチニンを含有するアッセイ混合物に添加する。1時間の室温でのインキュベーション後、プレートを密閉し、スインギングバケットローター中で800×gで5分間遠心し、結合した放射能をTopCountマイクロプレート・シンチレーションカウンター(Packard Instrument Co.,Meriden,CT)で測定した。
化合物の潜在能力を、別々の細胞系で発現したクローン化したヒトμ、κ、δオピオイド受容体に対する、非選択的なオピオイドアンタゴニスト[3H]ジプレノルフィンの結合を阻害する各化合物のある濃度範囲の能力をテストすることにより決定した。テストしたすべての化合物(実施例1A−9D)は、ヒトクローン化δオピオイド受容体に高親和性で結合する。これらの化合物は高選択率δ/κおよびδ/μを示す。リガンドの効力は、クローン化ヒトδオピオイド受容体を含む膜に対する[35S]GTPγS結合を刺激するそれらの能力により評価した。テストした化合物のすべてが、ナノモーラー範囲のEC50値を持つδオピオイド受容体にてアゴニストであった。実施例9D(ADC02066447)(表1)は、μ、δおよびκオピオイド受容体に結合し、各々、親和性(Ki値として表現された)は、632nM、0.47nMおよび696nMであった。さらに、実施例9Dは強力なin vitroのδアゴニスト活性(EC50=8.1nM)を示した。
Claims (132)
- 式Iの化合物:
Zはアルコキシ、−C(=O)−R2、−NR3−C(=O)−R4または−NR3S(=O)mアルキル;
各R1は独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニルまたはN,N−ジアルキルアミノカルボニル;
R2は−NR5R6またはアルコキシ;
R3およびRaは各々独立して、Hまたはアルキル;
R4はアルキルまたは−NR5R6;
R5およびR6は各々独立して、Hまたはアルキルであるか、あるいはR5およびR6はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここに、そのヘテロシクロアルキル環の炭素原子の1または2は各々独立して、−O−、−S−、−N(R7)−、−N(R8)−C(=O)−または−C(=O)−N−(R9)−により所望により置換されていてもよく;
R7、R8およびR9は各々独立して、Hまたはアルキル;
Xは−CH2−、−S(=O)m−または−O−;
AおよびBは各々Hであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し;
各mは独立して0、1または2;
pおよびtは各々独立して、0、1または2;および
sは1または2であり;但し、p+sの合計は1、2または3である]
またはその医薬上許容される塩。 - AおよびBが各々Hである請求項1記載の化合物。
- AおよびBが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、二重結合を形成する請求項1記載の化合物。
- Xが−O−である請求項1記載の化合物。
- Xが−CH2−である請求項1記載の化合物。
- RaがHである請求項1記載の化合物。
- pおよびsの合計が2または3である請求項1記載の化合物。
- pおよびsが各々1である請求項7記載の化合物。
- Zが−C(=O)−R2である請求項1記載の化合物。
- R2が−NR5R6である請求項9記載の化合物。
- R5およびR6が各々独立して、Hまたはアルキルである請求項10記載の化合物。
- R5およびR6が各々独立して、HまたはC1−4アルキルである請求項11記載の化合物。
- R5およびR6が各々独立して、C1−4アルキルである請求項12記載の化合物。
- R5およびR6が各々独立して、C2−3アルキルである請求項13記載の化合物。
- AおよびBが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、二重結合を形成する請求項15記載の化合物。
- Zが−C(=O)−R2、−NR3−C(=O)−R4または−NR3S(=O)2アルキルである請求項16記載の化合物。
- Zが−C(=O)−R2である請求項17記載の化合物。
- R2が−NR5R6である請求項18記載の化合物。
- R5およびR6が各々独立して、C2−3アルキルである請求項19記載の化合物。
- pおよびsの合計が2または3である請求項20記載の化合物。
- pおよびsが各々1である請求項21記載の化合物。
- tが0である請求項22記載の化合物。
- AおよびBが各々Hである請求項15記載の化合物。
- pおよびsの合計が2または3である請求項25記載の化合物。
- Zが、−C(=O)−R2、−NR3−C(=O)−R4または−NR3S(=O)2アルキルである請求項26記載の化合物。
- Zが−C(=O)−R2である請求項27記載の化合物。
- R2が−NR5R6である請求項28記載の化合物。
- R5およびR6が各々独立して、C2−3アルキルである請求項29記載の化合物。
- pおよびsが各々1である請求項30記載の化合物。
- Q1およびQ2の少なくとも1つがHである請求項31記載の化合物。
- Q1およびQ2が各々Hである請求項32記載の化合物。
- Q1およびQ2のうちの1つが、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニルまたはN−アルキルアミノカルボニルである請求項32記載の化合物。
- ハロがフルオロであって、N−アルキルアミノカルボニルがN−C1−3アルキルアミノカルボニルである請求項34記載の化合物。
- Q2が、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロ、アミノカルボニルまたはN−C1−3アルキルアミノカルボニルである請求項35記載の化合物。
- Q1がヒドロキシまたはアルコキシである請求項34記載の化合物。
- AおよびBがそれらが結合する炭素原子と一緒になって二重結合を形成する請求項38記載の化合物。
- Zが−C(=O)−R2、−NR3−C(=O)−R4または−NR3S(=O)2アルキルである請求項39記載の化合物。
- Zが−C(=O)−R2である請求項40記載の化合物。
- R2が−NR5R6である請求項41記載の化合物。
- R5およびR6が各々独立して、C2−3アルキルである請求項42記載の化合物。
- pおよびsの合計が2または3である請求項43記載の化合物。
- pおよびsが各々1である請求項44記載の化合物。
- tが0である請求項45記載の化合物。
- AおよびBが各々Hである請求項38記載の化合物。
- pおよびsの合計が2または3である請求項48記載の化合物。
- Zが、−C(=O)−R2、−NR3−C(=O)−R4または−NR3S(=O)2アルキルである請求項49記載の化合物。
- Zが−C(=O)−R2である請求項50記載の化合物。
- R2が−NR5R6である請求項51記載の化合物。
- R5およびR6が各々独立して、C2−3アルキルである請求項52記載の化合物。
- pおよびsが各々1である請求項53記載の化合物。
- Q1およびQ2の少なくとも1つがHである請求項54記載の化合物。
- Q1およびQ2が各々Hである請求項55記載の化合物。
- Q1およびQ2のうちの1つが、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニルまたはN−アルキルアミノカルボニルである請求項55記載の化合物。
- ハロがフルオロであって、N−アルキルアミノカルボニルがN−C1−3アルキルアミノカルボニルである請求項56記載の化合物。
- Q2が、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロ、アミノカルボニルまたはN−C1−3アルキルアミノカルボニルである請求項57記載の化合物。
- Q1がヒドロキシまたはアルコキシである請求項57記載の化合物。
- 4−[2−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)エチル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)プロピル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[2−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)エチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(エトキシカルボニル)プロピル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(N,N−ジイソプロピルアミノカルボニル)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(1−(イソインドリン−2−イル)カルボニル)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(N−エチルアミノカルボニル)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(N−ブチルアミノカルボニル)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[5−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ペンチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[5−(N,N−ジイソプロピルアミノカルボニル)ペンチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(N,N−ジエチルアミノカルボニルアミノ)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(N−(2−エチルブタノイル)アミノ)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(3−(N−メチル−N−(2−エチルブタノイル)アミノ)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(3−(エチルスルホニルアミノ)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(3−(N−メチル−N−(エチルスルホニル)アミノ)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(N,N−ジエチルアミノカルボニル)メチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(N,N−ジエチルアミノカルボニルメチルアミノカルボニル)メチル]
−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(2−(N,N−ジエチルアミノカルボニルメチルオキシ)エチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−(メトキシカルボニル)ブチル]−スピロ[6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−カルボキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−アミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−N−メチルアミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];および
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−N−エチルカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];ならびにその医薬上許容される塩よりなる群から選択される請求項1記載の化合物。 - 4−[3−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(N,N−ジイソプロピルアミノカルボニル)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[5−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ペンチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[5−(N,N−ジイソプロピルアミノカルボニル)ペンチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(3−(エチルスルホニルアミノ)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−アミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−N−メチルアミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];および
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−N−エチルカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];ならびにその医薬上許容される塩よりなる群から選択される請求項61記載の化合物。 - 4−[3−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[3−(N,N−ジイソプロピルアミノカルボニル)プロピル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[5−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ペンチル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−アミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−N−メチルアミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];および
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−N−エチルカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン]よりなる群から選択される請求項62記載の化合物;またはその医薬上許容される塩。 - 4−[4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−アミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−N−メチルアミノカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];および
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ブチル]−スピロ[6−N−エチルカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン];ならびにその医薬上許容される塩よりなる群から選択される請求項63記載の化合物。 - 医薬上許容される担体;および請求項1記載の化合物を含む医薬組成物。
- さらに、オピオイド、神経痛/ニューロパシーの痛みの処置のための薬剤、うつ病の処置のための薬剤、失禁の処置のための薬剤、抗パーキンソン剤、または心疾患の処置のための薬剤を含む請求項65記載の医薬組成物。
- 該オピオイドが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル−モルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオアフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルフェノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、ファナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドールまたはその混合物である請求項66記載の医薬組成物。
- 神経痛/ニューロパシーの痛みの処置のための該薬剤が、穏やかな市販鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗けいれん薬または抗うつ薬である請求項66記載の医薬組成物。
- うつ病の処置のための該薬剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、三環系化合物、モノアミン酸化酵素阻害薬またはヘテロ環クラスに属する抗うつ化合物である請求項66記載の医薬組成物。
- 切迫性尿失禁の処置のための該薬剤が、抗コリン作用薬、鎮痙薬、三環系抗うつ薬、カルシウム拮抗薬またはベータ・アゴニストである請求項66記載の医薬組成物。
- さらに、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌剤、抗炎症剤、麻酔薬またはその混合物を含む請求項66記載の医薬組成物。
- 抗パーキンソン剤が、デプレニール、アマンタジン、レボドーパおよびカルビドパよりなる群から選択される請求項66記載の医薬組成物。
- 有効量の請求項1記載の化合物を該患者に投与する工程を含むことを特徴とする、それを必要とする患者におけるオピオイド受容体を結合させる方法。
- 該化合物がδ−オピオイド受容体を結合することを特徴とする請求項73記載の方法。
- 該δ−オピオイド受容体が、中枢神経系に位置することを特徴とする請求項74記載の方法。
- 該δ−オピオイド受容体が、中枢神経系に末梢的に位置することを特徴とする請求項74記載の方法。
- 該結合が、該オピオイド受容体の活性を調整することを特徴とする請求項73記載の方法。
- 該結合が、該オピオイド受容体の活性を刺激することを特徴とする請求項77記載の方法。
- 該化合物が、実質的に血液脳関門を通過しないことを特徴とする請求項75記載の方法。
- 痛み、胃腸の機能不全、泌尿生殖器路障害、免疫調節障害、炎症性障害、呼吸機能障害、不安、気分障害、ストレス関連障害、注意欠陥多動性障害、交感神経系障害、せき、運動疾患、中枢神経系に対する外傷性障害、ストローク、心不整脈、緑内障、性機能障害および物質嗜癖よりなる群から選択される疾患、障害または状態の処置のためのものである請求項73記載の方法。
- 疾病、障害または状態が痛みである請求項80記載の方法。
- さらに、有効量のオピオイドを該患者に投与する工程を含むことを特徴とする請求項81記載の方法。
- 該オピオイドが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル−モルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオアフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルフェノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、ファナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドールまたはその混合物であることを特徴とする請求項82記載の方法。
- 疾病、障害または状態が、胃腸の機能不全であることを特徴とする請求項80記載の方法。
- 疾病、障害または状態が泌尿生殖器路障害であることを特徴とする請求項80記載の方法。
- 該泌尿生殖器路障害が失禁または過活動膀胱であることを特徴とする請求項85記載の方法。
- 該失禁が腹圧性尿失禁または切迫性尿失禁であることを特徴とする請求項86記載の方法。
- 該泌尿生殖器路障害が過活動膀胱であることを特徴とする請求項86記載の方法。
- さらに、失禁の処置のための有効な量の薬剤を該患者に投与する工程を含むことを特徴とする請求項86記載の方法。
- 疾病、障害または状態が免疫調節障害であることを特徴とする請求項80記載の方法。
- 該免疫調節障害が、自己免疫疾患、膠原病、アレルギー、抗腫瘍剤の投与に関連した副作用、および抗ウィルス剤の投与と関連した副作用よりなる群から選択されることを特徴とする請求項90記載の方法。
- 該自己免疫疾患が、関節炎、皮膚移植に関連した自己免疫障害、臓器移植に関連した自己免疫障害、および手術と関連した自己免疫疾患よりなる群から選択されることを特徴とする請求項91記載の方法。
- 疾病、障害または状態が炎症性障害であることを特徴とする請求項80記載の方法。
- 該炎症性障害が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患であることを特徴とする請求項93記載の方法。
- 疾病、障害または状態が呼吸機能障害であることを特徴とする請求項80記載の方法。
- 該呼吸機能障害が喘息または肺水腫であることを特徴とする請求項95記載の方法。
- 疾病、障害または状態が不安であることを特徴とする請求項80記載の方法。
- 疾病、障害または状態が気分障害であることを特徴とする請求項80記載の方法。
- 該気分障害が、うつ病、双極性躁鬱病および季節性情動障害よりなる群から選択される請求項98記載の方法。
- さらに、うつ病の治療のために有効な量の薬剤を該患者に投与する工程を含むことを特徴とする請求項98記載の方法。
- 疾病、障害または状態がストレス関連障害であることを特徴とする請求項80記載の方法。
- 該ストレス関連障害が、外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖症および強迫性障害よりなる群から選択されることを特徴とする請求項101記載の方法。
- 疾病、障害または状態が注意欠陥多動性障害であることを特徴とする請求項80記載の方法。
- 疾病、障害または状態が交感神経系障害であることを特徴とする請求項80記載の方法。
- 該交感神経系障害が高血圧症であることを特徴とする請求項104記載の方法。
- 疾病、障害または状態がせきであることを特徴とする請求項80記載の方法。
- 疾病、障害または状態が運動疾患であることを特徴とする請求項80記載の方法。
- 該運動疾患が、振戦、パーキンソン病、トゥーレット症状群またはジスキネジアであることを特徴とする請求項107記載の方法。
- 該運動疾患が振戦であることを特徴とする請求項108記載の方法。
- さらに、有効量の抗パーキンソン剤を該患者に投与することを特徴とする請求項109記載の方法。
- 疾病、障害または状態が中枢神経系に対する外傷性障害であることを特徴とする請求項80記載の方法。
- 該外傷性障害が脊髄または脳に対する外傷性障害であることを特徴とする請求項111記載の方法。
- 疾病、障害または状態がストロークであることを特徴とする請求項80記載の方法。
- 疾病、障害または状態が心不整脈であることを特徴とする請求項80記載の方法。
- 疾病、障害または状態が緑内障であることを特徴とする請求項80記載の方法。
- 疾病、障害または状態が性機能障害であることを特徴とする請求項80記載の方法。
- 該性機能障害が早漏症であることを特徴とする請求項116記載の方法。
- 疾病、障害または状態が物質嗜癖であることを特徴とする請求項80記載の方法。
- 該物質嗜癖がアルコール嗜癖、ニコチン中毒または薬物依存であることを特徴とする請求項118記載の方法。
- 該薬物依存が、オピオイドに対する嗜癖であることを特徴とする請求項119記載の方法。
- ショック、脳浮腫、脳虚血、心臓のバイパス手術および移植に続く脳性欠陥、全身性エリトマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇および臓器移植および皮膚移植における拒絶よりなる群から選択される疾病、障害または状態の処置のためのものであることを特徴とする請求項73記載の方法。
- 請求項1記載の有効量の化合物をそれを必要とする患者に投与する工程を含むことを特徴とする器官および細胞の生存を改善する方法。
- 請求項1記載の有効量の化合物をそれを必要とする患者に投与する工程を含むことを特徴とする心保護を供する方法。
- さらに、心障害を処置するための有効量の薬剤を該患者に投与することを含むことを特徴とする請求項123記載の方法。
- 心障害の薬剤が、硝酸塩、β−アドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル・アンタゴニスト、ACE阻害薬、非ペプチドアンジオテンシンIIアンタゴニスト、Ilb/IIIaアンタゴニストおよびアスピリンよりなる群から選択されることを特徴とする請求項124記載の方法。
- 請求項1記載の有効量の化合物をそれを必要とする患者に投与する工程を含むことを特徴とする麻酔の必要性を低下させる方法。
- 請求項1記載の有効量の化合物をそれを必要とする患者に投与する工程を含むことを特徴とする麻酔状態を生成または維持する方法。
- 吸入麻酔薬、催眠剤、抗不安薬、神経筋遮断薬およびオピオイドよりなる群から選択される麻酔薬を該患者に投与する工程を含むことを特徴とする請求項127記載の方法。
- 該化合物および該麻酔薬が共投与されることを特徴とする請求項128記載の方法。
- 請求項1記載の化合物の放射性標識誘導体。
- 請求項130記載の化合物を患者に投与し、次いで、患者を画像化することを含むことを特徴とする画像診断方法。
- 該画像化が陽電子放射型断層撮影法を含むことを特徴とする請求項131記載の方法。
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