BRPI0709466A2 - compopsto, composição farmacêutica, métoo para ligar receptores opiódes em um paciente necessitado dos mesmos, método para melhorar a sobrevivência de orgão e células, método para prover cárdioproteção, método para reduzir a necessidade de anestesia, método para produzir ou manter um estado anestésico, derivado rádio-rotulado de um composto e método de produção de imagem de diagnóstico - Google Patents

compopsto, composição farmacêutica, métoo para ligar receptores opiódes em um paciente necessitado dos mesmos, método para melhorar a sobrevivência de orgão e células, método para prover cárdioproteção, método para reduzir a necessidade de anestesia, método para produzir ou manter um estado anestésico, derivado rádio-rotulado de um composto e método de produção de imagem de diagnóstico Download PDF

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Bertrand Lebourdonnec
Guo-Hua Chu
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO PARA LIGAR RECEPTORES OPIóIDES EM UM PACIENTE NECESSITADO DOS MESMOS, MéTODO PARA MELHORAR A SOBREVIVêNCIA DE óRGãO E CéLULAS, MéTODO PARA PROVER CáRDIOPROTEçAO, MéTODO PARA REDUZIR A NECESSIDADE DE ANESTESIA, MéTODO PARA PRODUZIR OU MANTER UM ESTADO ANESTéSICO, DERIVADO RADIO-ROTULADO DE UM COMPOSTO E MéTODO DE PRODUçAO DE IMAGEM DE DIAGNóSTICO. Derivados heterocíclicos espirocíclicos, composições farmacêuticas contendo estes compostos, e métodos para seu uso farmacêutico são divulgados. Em certas configurações, os derivados heterocíclicos espirocíclicos são ligantes do receptor a-opióide e podem ser úteis, inter alia, para tratar e/ou evitar dor, ansiedade, perturbações gastrointestinais, e outras doenças, perturbações e/ou condições mediadas por receptor <SYM>-opióide.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA LIGARRECEPTORES OPIÓIDES EM UM PACIENTE NECESSITADO DOSMESMOS, MÉTODO PARA MELHORAR A SOBREVIVÊNCIA DE ÓRGÃO ECÉLULAS, MÉTODO PARA PROVER CÁRDIOPROTEÇÃO, MÉTODO PARAREDUZIR A NECESSIDADE DE ANESTESIA, MÉTODO PARA PRODUZIROU MANTER UM ESTApO ANESTÉSICO, DERIVADO RÁDIO-ROTULADODE UM COMPOSTO E MÉTODO DE PRODUÇÃO DE IMAGEM DEDIAGNÓSTICO".
Campo da invenção
A invenção relaciona-se com derivados heterocíclicosespirocíclicos (incluindo derivados de espiro(2H-l-benzopiran-2,4'-piperidinas e espiro[1,2,3,4 -tetrahidronaftaleno-2,4'-piperidinas], composiçõesfarmacêuticas contendo estes compostos, e métodos paraseu uso farmacêutico. Em certas configurações, osderivados heterocíclicos espirocíclicos são ligantes doreceptor δ-opióide e são úteis, inter alia, para tratardor, ansiedade, perturbações gastrointestinais, e outrascondições mediadas por receptor δ-opióide.
Antecedentes da invenção
Existem pelo menos três receptores opióides diferentes(μ, δ e κ) que estão presentes nos sistemas nervosostanto central quanto periférico de muitas espécies,incluindo humanos. Lord, J.A.H., e outros, Nature, 1977,267, 495. A ativação dos receptores δ-opióides induzanalgesia em vários modelos de animais. Moulin, e outros,Pain [Dor], 1985, 23, 213. Alguns trabalhos sugerem queos analgésicos trabalhando em receptores δ-opióides nãotêm os efeitos laterais subordinados associados com aativação dos receptores opióides μ e κ. Galligan, eoutros, J.Pharm.Exp. Ther., 1985, 229, 641. O receptor δ-opióide também foi identificado como tendo um papel emsistemas circulatórios. Os ligantes para o receptor δtambém mostraram possuir atividades imunomodulatórias.Dondio, e outros, Exp.Opin. Ther. Patents, 1997, 10,1075. Adicionalmente, agonistas de receptor δ-opióideseletivos se mostraram a promover sobrevivência de órgãoe células. Su, T-P, Journal of Biomedical Science, 2000,9(3), 195-199. O receptor δ-opióide foi recentementereconhecido a disparar e imitar pré-condicionamentoisquêmico (Schultz, e outros, "Ischemic Preconditioningand Morphine-Induced Cardioprotection Involve the delta-Opioid Receptor in the Intact Rat Heart" [O pré-condicionamento isquêmico e a cardioproteção induzida pormorfina envolvem o receptor delta-opióide no coração derato intacto], J.Mol. Cell. Cardiol., 29:2187-2195, 1997;Schultz e outros, "Ischemic Preconditioning is Mediatedby a Peripheral Opioid Receptor Mechanism in the IntactRat Heart" [O pré-condicionamento isquêmico é mediado porum mecanismo do receptor de opióide periférico no coraçãode rato intacto], J. Mol. Cell. Cardiol., 29:1355-1362,1997) . Um papel do opióide em pré-condicionamento humanofoi adicionalmente demonstrado por Xenopoulos, e outros,"Morphine Mimics Ischemic Preconditioning in HumanMyocardium during PTCA" [A morfina imita o pré-condicionamento isquêmico no miocárdico humano durantePTCA", J.Am. Coll. Cardiol., 65:65A 1998 com a aplicaçãode morfina intracoronária como um mímico para pré-condicionamento. Outros desenvolvimentos relatadosincluem o uso de agonistas de receptor δ-opióide parareduzir o tamanho do infarto do miocárdio (Watson, eoutros, J.Pharm.Exp. Ther. 316:423-430 (2006)) e parareduzir o dano isquêmico ou fornecer cardioproteção porexemplo, de infarto miocárdico (WO 2004/060321 A2; WO99/04795). Os ligantes para o receptor δ-opióide podemportanto encontrar potencial uso como analgésicos,agentes anti-hipertensivos, agentes imunomodulatórios,e/ou agentes para o tratamento de perturbações cardíacas.Numerosos ligantes de δ-opióide seletivos são peptídicospor natureza e portanto são inadequados paraadministração por rotas sistêmicas. Vários ligantes dereceptor δ-opióide não peptídicos têm sido desenvolvidos.
Veja, por exemplo, E.J. Bilsky, e outros, Journal ofParmacology and Experimental Therapeutics [Jornal defarmacologia e terapêuticas experimentais], 1995, 273(1),359-366; WO 93/15062, WO 95/04734, WO 95/31464, WO96/22276, WO 97/10216, WO 01/46192, WO 02/094794, WO02/094810, WO 02/094811, WO 02/094812, WO 02/48122, WO03/029215, WO 03/033486, JP-4275288, EP-A-0.864.559, US-A-5.534.863, US-B-6.200.978, US-B-6.436.959, e US2003/0069241.
Embora exista um grande número de moduladores de receptorδ-opióide não peptídicos, ainda existe uma necessidade não atendida de compostos com atividade de receptor δ-opióide seletivo que possam ser usados em métodos paraprover características farmacêuticas benéficas enquantominimizando efeitos laterais indesejáveis. A presenteinvenção é dirigida a estas, bem como outras importantesfinalidades.
Sumário da invenção
Conseqüentemente, a presente invenção é dirigida, emparte, a novos compostos de espiro(2H-l-benzopiran-2 , 4 ' -piperidina e espiro[1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,4'- piperidina. Na forma preferida, os novos compostos dainvenção têm a seguinte fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>NR3S(=0)malquila;
cada R1 é independentemente carboxi, hidroxi, alcoxi,halo, aminocarbonila, N-alquilaminocarbonila, ou N,N-dialquilaminocarbonila;
R2 é -NR5R6 ou alcoxi;
R3 e Ra são cada um independentemente H ou alquila;
R4 é alquila ou -NR5R6;
R5 e R6 são cada um independentemente H ou alquila, ou R5e R6 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão conectados formam um anel deheterocicloalquila de 3 a 8 membros nos quais 1 ou 2 dosátomos de carbono do anel de heterocicloalquilaindependentemente podem cada um ser opcionalmentesubstituídos por -O-, -S-, -N (R7), -N (R8)-C (=0) - ou -C (=0) -N (R9) - ;
R7, R8, e R9 são cada um independentemente H ou alquila;X é -CH2-, -S(=0)m- ou -0-;
AeB são cada um H, ou tomados juntos com os átomos decarbono através dos quais eles estão conectados formam uma ligação dupla;
cada m é independentemente 0, 1, ou 2;ρ e t são cada um independentemente 0, 1, ou 2; es é 1 ou 2; provido que a soma de p+s seja 1, 2, ou 3;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outras configurações, a presente invenção é dirigida acomposições farmacêuticas compreendendo um portadorfarmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula I.Em certas configurações, a presente invenção é dirigida amétodos para ligar receptores opióides em um paciente necessitado os mesmos, compreendendo a etapa deadministrar ao citado paciente uma quantidade efetiva deum composto de fórmula I.
Estes e outros aspectos da invenção tornar-se-ão maisaparentes a partir da descrição detalhada seguinte.
Descrição detalhada de configurações ilustrativas
A invenção relaciona-se com derivados heterocíclicosespirocíclicos, composições farmacêuticas contendo estescompostos, e métodos para seu uso farmacêutico. Em certasconfigurações, os derivados heterocíclicos espirocíclicossão ligados ao receptor δ-opióide e podem ser úteis,inter alia, em métodos para tratar doenças, perturbações,e/ou condições que podem ser mediadas ou moduladas peloreceptor δ-opióide incluindo, por exemplo, dor,perturbações gastrointestinais, perturbações do tratourogenital, incluindo incontinência e bexiga super-ativa,perturbações imunomodulatórias, perturbações inflamatórias, perturbações da função respiratória,ansiedade, perturbações do humor, perturbaçõesrelacionadas com stress, perturbações de hiperatividade edéficit de atenção, perturbações do sistema nervososimpatético, depressão, tosse, perturbações motoras, ferimentos traumáticos, especialmente para o sistemanervoso central, derrame, arritimias, glaucomoa,disfunções sexuais, choque, edema cerebral, isquemiacerebral, déficit cerebral subseqüente a cirurgia dedesvio cardíaco e enxerto, lúpus eritomatoso sistêmico, doença de Hodgkin, doença de Sjogren, epilepsia,rejeições em transplantes de órgãos e enxertos de pele, evício em substância. Em certas outras configurações, osderivados heterocíclicos espirocíclicos são ligantes doreceptor δ-opióide e podem ser úteis em, inter alia, métodos para melhorar a sobrevivência de órgão e células,métodos para prover cárdioproteção, métodos para reduzira necessidade de anestesia, métodos para produzir e/oumanter um estado anestésico, e métodos para detectar,produzir imagem, ou monitorar degeneração ou disfunção de receptores opióides em um paciente.
Como empregado acima e através de toda a divulgação, osseguintes termos, a menos que indicados ao contrário,devem ser entendidos a ter os seguintes significados.Como usado aqui, "alquila" se refere a um hidrocarboneto reto ou ramificado, opcionalmente substituído, tendo decerca de 1 a cerca de 10 átomos de carbono (e todas ascombinações e subcombinações de faixas e númerosespecíficos de átomos de carbono aqui), preferivelmentecom de cerca de 1 a cerca de 6, mais pref erivelmente 1 acerca de 4, ainda mais preferivelmente cerca de 1 a cercade 3, com cerca de 2 a cerca de 3 átomos de carbono sendoo mais preferido. Os grupos alquila incluem, mas nãoestão limitados a metila, etila, n-propila, isopropila,n-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, isohexila, 2-metilpentila, 2,2-dimetilbutila, e 2,3-dimetilbutila.
Como usado aqui, "alquenila" se refere a um grupo alquilaopcionalmente substituído tendo de cerca de 2 a cerca de10 átomos de carbono e uma ou mais ligações duplas (etodas as combinações e subcombinações de faixas e númerosespecíficos de átomos de carbono nelas), sendo quealquila é como definido anteriormente.
Como usado aqui, "alquileno" se refere a um radicalalquila bivalente opcionalmente substituído tendo afórmula geral -(CH2)n-, onde η é 1 a 10, pref erivelmente1 a 6, com 1 a 4 sendo o mais preferido. Exemplos nãolimitantes incluem metileno, dimetileno, trimetileno,pentametileno, e hexametileno.
Como usado aqui, "alquinila" se refere a um grupo alquilaopcionalmente substituído tendo de cerca de 2 a cerca de10 átomos de carbono e uma ou mais ligações triplas (etodas as combinações e subcombinações de faixas e númerosespecíficos de átomos de carbono nelas), onde alquila écomo definido anteriormente.
Como usado aqui, "alcoxi" se refere a um grupo 0-alquilaopcionalmente substituído onde alquila é como definidoanteriormente. Em algumas configurações preferidas, asparcelas de alquila dos grupos alcoxi têm de cerca de 1 acerca de 4, mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de3 átomos de carbono. Grupos alcoxi exemplares incluemmetoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, e heptoxi.
Como usado aqui, "arila" se refere a um sistema de anelaromático mono-, di-, tri- ou outro multicíclico,opcionalmente substituído tendo de cerca de 5 a cerca de50 átomos de carbono (e todas as combinações esubcombinações de faixas e números específicos de átomosde carbono aqui) , com de cerca de 6 a cerca de 10carbonos sendo preferido. Exemplos não limitantesincluem, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, efenantrenila.
Como usado aqui, "aralquila" se refere a uma parcelaopcionalmente substituída composta de um radical alquilasuportando um substituinte arila, sendo que a parcelaaralquila tem de cerca de 7 a cerca de 50 átomos decarbono (e todas as combinações e subcombinações defaixas e números específicos de átomos de carbono nelas),com de cerca de 7 a cerca de 11 átomos de carbono sendopreferido. Exemplos não limitantes incluem, por exemplo,benzila, difenilmetila, trifenilmetila, feniletila, edifeniletila.
Como usado aqui, "heteroarila" se refere a um sistema deanel arila opcionalmente substituído sendo que em pelomenos um dos anéis, um ou mais dos membros de anel deátomo de carbono é independentemente substituído por umgrupo de heteroátomo selecionado do grupo consistindo deS, O, N, e NH, sendo que arila é como definidoanteriormente. Grupos heteroarila tendo um total de cercade 5 a cerca de 14 membros de anel de átomos de carbono emembros de anel de heteroátomos (e todas as combinações esubcombinações de faixas e números específicos de membrosde anel de carbono e de heteroátomos) são preferidos.Grupos heteroarila exemplares incluem, mas não estãolimitados a, pirrila, furila, piridila, oxido de N-piridina, 1,2,4-tiadiazolila, pirimidila, tienila,isotiazolila, imidazolila, tetrazolila, pirazinila,pirimidila, quinolila, isoquinolila, tiofenila,benzotienila, isobenzofurila, pirazolila, indolila,purinila, carbazolila, benzimidazolila, e isoxazolila. Osgrupos heteroarila podem ser ligados via um carbono ou umheteroátomo ao resto da molécula.
Como usado aqui, "cicloalquila" se refere a um sistema deanel alicíclico mono-, di-, tri- ou outro multicíclico,opcionalmente substituído, tendo de cerca de 3 a cerca de20 átomos de carbono (e todas as combinações esubcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono nelas). Em algumas configurações preferidas,os grupos cicloalquila têm de cerca de 3 a cerca de 8átomos de carbono. Estruturas multianel podem serestruturas em ponte ou de anel fundido, sendo que osgrupos adicionais fundidos ou em ponte com o anel cicloalquila podem incluir anéis cicloalquila, arila,heterocicloalquila, ou heteroarila opcionalmentesubstituídos. Grupos cicloalquila exemplares incluem, masnão estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclohexila, ciclooctila, adamantila, 2-[4- isopropil-l-metil-7-oxa-biciclo[2.2.1]hetanila] e 2-[1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalenila] .
Como usado aqui, "alquilcicloalquila" se refere a umsistema de anel opcionalmente substituído compreendendoum grupo cicloalquila tendo um ou mais substituintesalquila, sendo que cicloalquila e alquila são cada umcomo definidos anteriormente. Grupos alquilcicloalquilaexemplares incluem, por exemplo, 2-metilciclohexila, 3,3-dimetilciclopentila, trans-2,3-dimetilciclooctila, e 4-metildecanhidronaftalenila.
Como usado aqui, "heteroaralquila" se refere a um sistemade anel opcionalmente substituído composto de um radicalalquila substituído com heteroarila onde heteroarila ealquila são como definidos anteriormente. Exemplos nãolimitantes incluem, por exemplo, 2-(lH-pirrol-3-il)etila, 3-piridilmetila, 5-(2H-tetrazolil)metila, e 3 -(pirimidin-2-il)-2-metilciclopentanila.
Como usado aqui, cada termo "heterocicloalquila" e "anelheterocíclico" se refere a um sistema de anelopcionalmente substituído composto de um radicalcicloalquila sendo que pelo menos um dos anéis, um oumais dos membros de anel de carbono é independentementesubstituído por um grupo heteroátomo selecionado do grupoconsistindo de O, S, N, e NH, sendo que cicloalquila écomo definido anteriormente. Sistemas de anel deheterocicloalquila tendo um total de membros de anel decerca de 3 a cerca de 14 átomos de carbono e membros deanel de heteroátomo (e todas as combinações esubcombinações de faixas e números específicos de membrosde anel de carbono e de heteroátomo) são preferidos. Emoutras configurações preferidas, os grupos heterocíclicospodem ser fundidos a um ou mais anéis de arila. Em certasconfigurações preferidas, as parcelas deheterocicloalquila são ligadas via um átomo de carbono doanel ao resto da molécula. Grupos heterocicloalquilaexemplares incluem, mas não estão limitados a,aziridinila, azepanila, tetrahidrofuranila,hexahidropirimidinila, tetrahidrotienila, piperidinila,pirrolidinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila,pirazolidinila,oxazolidinila, tiazolidinila,piperazinila, 2-oxo-morfolinila, morfolinila, 2-oxo-piperidinila, piperadinila, decahidroquinolila,octahidrocromenila, octahidro-ciclopenta[c]piranila,1,2,3,4-tetrahidroquinolila, 1,2,3,4-tetrahidroquinazolinila, octahidro-[2]piridinila,decahidro-cicloocta[c]furanila, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinilila, 2-oxo-imidazolidinila, eimidazolidinila. Em algumas configurações, duas parcelasligadas a um heteroátomo podem ser tomadas juntas paraformar um anel de heterocicloalquila, tal como quando R2e R3, tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila.
Em certas destas configurações, 1 ou 2 dos átomos decarbono do anel de heterocicloalquila podem sersubstituídos por outras parcelas que contenham ou um (-0-, -S-, -N(R')-) ou dois átomos de substituição de anel de(-N(R")-C(=0)-, ou -C(=0)-N(R")-), sendo que cada R' e R"pode independentemente ser, por exemplo, H ou alquila.
Quando uma parcela contendo um átomo de substituição deanel substitui um átomo de carbono do anel, o anelresultante após a substituição de um átomo do anel pelaparcela, conterá o mesmo número de átomos do anel que oanel antes da substituição do átomo de anel. Quando umaparcela contendo dois átomos de substituição de anelsubstitui um átomo de carbono de anel, o anel resultanteapós a substituição conterá mais um átomo de anel que oanel antes da substituição pela parcela. Por exemplo,quando um anel de piperidina tem um de seus átomos decarbono de anel substituído por -N(R")-C(=0)-, o anelresultante é um anel de 7 membros contendo 2 átomos denitrogênio do anel e o carbono de um grupo carbonila emadição a 4 outros átomos do anel de carbono (grupos CH2)do anel de piperidina original.
Como usado aqui, 0 termo "espiroalquila" se refere a um diradical alquileno opcionalmente substituído, ambas asextremidades do qual estão ligadas ao mesmo átomo decarbono do grupo de origem para formar um grupoespirocíclico. 0 grupo espirocíclico, como definido aqui,tem 3 a 20 átomos de anel, preferivelmente com 3 a 10 átomos de anel. Os grupos espiroalquila exemplarestomados juntos com seu grupo de origem incluem, mas nãoestão limitados a, 1-(1-metil-ciclopropil)-propan-2-ona,2-(1-fenoxi-ciclopropil)-etilamina, e 1-metil-espiro[4,7]dodecano.
Como usado aqui, cada um de "halo" e "halogênio" serefere a uma parcela fluoro, cloro, bromo, ou iodo com asparcelas fluoro, cloro, ou bromo sendo preferidas, efluoro sendo a mais preferida.
Tipicamente, as parcelas químicas substituídas incluem um ou mais substituintes que substituem hidrogênio.Substituintes exemplares incluem, por exemplo, halo(p.ex., F, Cl, BR, I), alquila, cicloalquila,alquilcicloalquila, alquenila, alquinila, aralquila,arila, heteroarila, heteroaralquila, espiroalquila,heterocicloalquila, hidroxila (-0H), oxo (=0), nitro (-NO2) , ciano (-CN) , amino (-NH2) , amino susbstituído com N(-NHR"), amino di-substituído com -N,N- (-N(Rw)R"),carboxi (-COOH), -O-C(=0)R", -C)=0)R", -0R", -C(=0)0R", -NHC(=0)R", aminocarbonila (-C(=0)NH2), aminocarbonilasubstituído com N (-C(=0)NHR"), aminocarbonila di-substituído com Ν, N (-C(=0)N(R")R"), tiol, tiolato (-SR"), ácido sulfônico (-SO3H), ácido fosfônico (-PO3H), -P(=0)(ORw)OR"), S (=0) R" , -S(=0)2R", -S(=0)2NH2,S(=0)2NHR", -S (=0) 2NR"R" , -NHS(=0)2R", -N°"S(=0)R", -CF3,-CF2CF3, -NHC(=0)NHR", -NHC(=0)NR"R", -NRmC(=0)NHR",NR11C (=0) NR" R" , -NR" C (=0) R" e similares. Em relação aossubstituintes mencionados anteriormente, cada parcela R"pode ser, independentemente, qualquer de H, alquila,cicloalquila, alquenila, arila, aralquila, heteroarila,ou heterocicloalquila, ou quando dois grupos R" estãoligados ao mesmo átomo de nitrogênio dentro de umsubstituinte, como definido aqui acima, R" e R" podem sertomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão ligados para formar um anel de heterocicloalquilade 3 a 8 membros, sendo que um ou dois dos átomos decarbono do anel de heterocicloalquila independentementepodem ser opcionalmente substituídos por grupos -0-, -S-,-S0, -SO2-, -NH-, -N(alquila)-, -N(acila)-, -N(arila)-,ou -N(aroila)-, por exemplo.
Como usado aqui, "ligante" ou "modulador" se refere a umcomposto que se liga a um receptor para formar umcomplexo, e inclui, agonistas, agonistas parciais,antagonistas e agonistas inversos.
Como usado aqui, o termo "antagonista" se refere a umcomposto que se liga a um receptor para formar umcomplexo que preferivelmente não produz qualquerresposta, da mesma maneira que um receptor não ocupado, enão altera o equilíbrio entre receptor inativo e ativo.Como usado aqui, "agonista" se refere a um ligante queproduz uma mudança conformacional no receptor e altera oequilíbrio dos estados ativo e inativo do receptor, o quepor sua vez induz uma série de eventos, resultando em umaresposta biológica mensurável. Agonistas incluem, porexemplo, agonistas convencionais, os quais exibematividade de receptor positiva, e agonistas inversos, queexibem uma atividade intrínseca negativa.
Como usado aqui, "efeito lateral" se refere a umaconseqüência outra que aquela(s) para o qual um agente oumedia é usado, como os efeitos adversos produzidos por umfármaco, especialmente em um tecido ou sistema de órgãooutro que o buscado a ser beneficiado por suaadministração. No caso, por exemplo, de opióides, o termo"efeito lateral" pode se referir a tais condições como,por exemplo, constipação, náusea, vômito, dispnéia epruridos.
"Quantidade efetiva" se refere a uma quantidade de umcomposto como descrito aqui que pode ser terapeuticamenteefetiva para inibir, tratar os sintomas de particular doença, perturbação, condição, ou efeito lateral. Taisdoenças, perturbações, condições, e efeitos lateraisincluem, mas não estão limitadas a, aquelas condiçõespatológicas associadas com a ligação de receptor δ-opióide (por exemplo, em conexão com o tratamento de dor) , sendo que o tratamento compreende, por exemplo,agonizar a atividade do mesmo contatando células, tecidosou receptores com compostos da presente invenção.Portanto, por exemplo, o termo "quantidade efetiva",quando usado em conexão com compostos da invenção, opióides, ou substituições de opióide, por exemplo, parao tratamento de dor, refere-se ao tratamento da condiçãodolorosa. 0 termo "quantidade efetiva", quando usado emconexão com compostos ativos contra disfunçãogastrointestinal, se refere ao tratamento de sintomas, doenças, perturbações, e condições tipicamente associadascom disfunção gastrointestinal. 0 termo "quantidadeefetiva" quando usado em conexão com compostos úteis notratamento de perturbações do trato urogenital, se refereao tratamento de sintomas, doenças, perturbações, e condições tipicamente associadas com perturbações dotrato urogenital e outras condições relacionadas. 0 termo"quantidade efetiva", quando usado em conexão comcompostos úteis no tratamento de perturbaçõesimunomodulatórias, se refere ao tratamento de sintomas,doenças, perturbações, e condições tipicamente associadascom perturbações imunomodulatórias e outras condiçõesrelacionadas. 0 termo "quantidade efetiva", quando usadoem conexão com compostos úteis no tratamento deperturbações inflamatórias, se refere ao tratamento desintomas, doenças, perturbações, e condições tipicamenteassociadas com perturbações inflamatórias e outrascondições relacionadas. 0 termo "quantidade efetiva",quando usado em conexão com compostos úteis no tratamentode perturbações da função respiratória, se refere aotratamento de sintomas, doenças, perturbações, econdições tipicamente associadas com perturbações dafunção respiratória e outras condições relacionadas. 0termo "quantidade efetiva" quando usado em conexão comcompostos úteis no tratamento de ansiedade, perturbaçõesdo humor, perturbações relacionadas com stress, eperturbação por déficit de atenção e hiperatividade, serefere ao tratamento de sintomas, doenças, perturbações,e condições tipicamente associadas com ansiedade,perturbações do humor, perturbações relacionadas comstress, perturbação por déficit de atenção ehiperatividade e outras condições relacionadas. O termo"quantidade efetiva", quando usado em conexão comcompostos úteis no tratamento de perturbações do sistemanervoso simpatético, se refere ao tratamento de sintomas,doenças, perturbações, e condições tipicamente associadascom perturbações do sistema nervoso simpatético e outrascondições relacionadas. O termo "quantidade efetiva",quando usado em conexão com compostos úteis no tratamentode tosse, se refere ao tratamento de sintomas, doenças,perturbações, e condições tipicamente associadas comtosse e outras condições relacionadas. O termo"quantidade efetiva", quando usado em conexão comcompostos úteis no tratamento de perturbações motoras, serefere ao tratamento de sintomas, doenças, perturbações,e condições tipicamente associadas com perturbaçõesmotoras e outras condições relacionadas. 0 termo"quantidade efetiva", quando associado com compostosúteis no tratamento de ferimentos traumáticos do sistemanervoso central, se refere ao tratamento de sintomas,doenças, perturbações, e condições tipicamente associadascom o sistema nervoso central e outras condiçõesrelacionadas. 0 termo "quantidade efetiva", quando usadoem conexão com compostos úteis no tratamento de derrame,arritmia cardíaca ou glaucoma, se refere ao tratamento desintomas, doenças, perturbações, e condições tipicamenteassociadas com derrame, arritmia cardíaca, glaucoma eoutras condições relacionadas. 0 termo "quantidadeefetiva", quando usado em conexão com compostos úteis notratamento de disfunção sexual, se refere ao tratamentode sintomas, doenças, perturbações, e condiçõestipicamente associadas com disfunção sexual e outrascondições relacionadas. 0 termo "quantidade efetiva",quando usado em conexão com compostos úteis na melhoriade sobrevivência de órgão e células, se refere àmanutenção e/ou melhoria de um nível minimamenteaceitável de sobrevivência de órgão ou célula, incluindopreservação do órgão. O termo "quantidade efetiva",quando usado em conexão com compostos úteis para provercárdioproteção, incluindo após infarto do miocárdio, serefere ao nível mínimo de composto necessário para provercárdioproteção. 0 termo "quantidade efetiva", quandousado em conexão com compostos úteis no tratamento dechoque, edema cerebral, isquemia cerebral, déficitcerebral subseqüente a cirurgia de desvio cardíaco eenxerto, lúpus eritomatoso sistêmico, doença de Hodgkin,doença de Sjogren, epilepsia, e rejeição em transplantesde órgão e enxertos de pele, se refere ao tratamento desintomas, doenças, perturbações, e condições tipicamenteassociadas com choque, edema cerebral, isquemia cerebral,déficit cerebral subseqüente a cirurgia de desviocardíaco e enxerto, lúpus eritomatoso sistêmico, doençade Hodgkin, doença de Sjogren, epilepsia, e rejeição emtransplantes de órgão e enxertos de pele e outrascondições relacionadas. 0 termo "quantidade efetiva",quando usado em conexão com compostos úteis no tratamentode vício em substância, se refere ao tratamento desintomas, doenças, perturbações, e condições tipicamenteassociadas com vicio em substância e outras condiçõesrelacionadas. 0 termo "quantidade efetiva", quando usadoem conexão com compostos úteis para reduzir a necessidadede anestesia ou produzir e/ou manter um estadoanestésico, se refere à produção e/ou manutenção de umestado anestésico minimamente aceitável.
Como usado aqui, "farmaceuticamente aceitável" se refereàqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas dedosagem que estão, dentro do escopo de julgamento médicoperfeito, adequados para contato com os tecidos de sereshumanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação,resposta alérgica, ou outras complicações por problemascomensurados com uma razão razoável de benefxcio/risco.
"Em combinação com", "terapia de combinação", e "produtosde combinação" se referem, em certas configurações, àadministração concorrente a um paciente de um composto dainvenção incluindo, por exemplo, um composto de fórmulaI, II, III, IV, ou V, e um ou mais agentes adicionaisincluindo, por exemplo, um opióide, um agente anestésico(tal como, por exemplo, um anestésico inalado, hipnótico,ansiolítico, bloqueador neuromuscular e opióide), umagente anti-Parkinson (por exemplo, no caso de tratamentode uma perturbação motora, particularmente doença de
Parkinson), um antidepressivo (por exemplo, no caso detratamento de uma perturbação de humor, particularmentedepressão), um agente para o tratamento de incontinência(por exemplo, no caso de tratamento de uma perturbação dotrato urogenital), um agente para o tratamento de dor,incluindo neuralgias ou dor neuropática, agentescardioprotetores, e/ou outros ingredientes opcionais(incluindo, por exemplo, antibióticos, antivirais,antifúngicos, antiinflamatórios, anestésicos e misturasdos mesmos). Quando administrados em combinação, cadacomponente pode ser administrado ao mesmo tempo ouseqüencialmente em qualquer ordem em diferentes pontos notempo. Portanto, cada componente pode ser administradoseparadamente mas suficientemente proximamente no tempode modo a prover o efeito terapêutico desejado.
Como usado aqui, "unidade de dosagem" se refere aunidades fisicamente discretas adequadas como dosagensunitárias para o particular indivíduo a ser tratado. Cadaunidade pode conter uma quantidade predeterminada decomposto(s) ativo(s) calculada para produzir o(s)efeito (s) terapêutico(s) desejado(s) em associação com oportador farmacêutico requerido. A especificação para asformas de unidade de dosagem da invenção pode ser ditadapor (a) as características únicas do(s) composto(s)ativo(s) e o(s) particular(es) efeito(s) terapêutico(s) aser(em) alcançado(s), e (b) as limitações inerentes natécnica de combinação de tal(is) composto(s) ativo(s).
Como usado aqui, "hidrato" se refere a um composto dapresente invenção que está associado com água na formamolecular, isto é, na qual a ligação H-OH não é dividida,e pode ser representado, por exemplo, pela fórmula R*H20,onde R é um composto da invenção. Um dado composto podeformar mais do que um hidrato incluindo, por exemplo,monohidratos (R*H20) ou polihidratos (R*nH20 onde η é umnúmero inteiro > 1) incluindo, por exemplo, dihidratos(R*2H20) , trihidratos (R*3H20) , e similares, ouhemihidratos, tais como, por exemplo, R*n/2H20, R*n/3H20,R*n/4H20 e similares onde η é um número inteiro.
Como usado aqui, "solvato" se refere a um composto dapresente invenção que está associado com solvente naforma molecular, isto é, no qual o solvente écoordenadamente ligado, e pode ser representado, porexemplo, pela fórmula R· (solvente) , onde R é um compostoda invenção. Um dado composto pode formar mais do que umsolvato incluindo, por exemplo, monosolvatos(R· (solvente) ) ou polisolvatos (R· (solvente) ) onde η é umnúmero inteiro > 1) incluindo, por exemplo, disolvatos(R*2(solvente)), trisolvatos (R*3(solvente)), esimilares, ou hemisolvatos, tais como, por exemplo,R*n/2 (solvente) , R*n/3 (solvente) , R*n/4 (solvente) esimilares onde η é um número inteiro. Os solventes aquipodem incluir solventes misturados, por exemplo,metanol/água, e como tal, os solvatos podem incorporar umou mais solventes dentro do solvato. Como usado aqui, "hidrato ácido" se refere a um complexoque pode ser formado por associação de um composto tendouma ou mais parcelas básicas com pelo menos um compostotendo uma ou mais parcelas ácidas ou por associação de umcomposto tendo uma ou mais parcelas ácidas com pelo menos um composto tendo uma ou mais parcelas básicas, o citadocomplexo sendo adicionalmente associado com moléculas deágua de modo a formar um hidrato, sendo que o citadohidrato é como definido anteriormente e R representa ocomplexo aqui descrito acima.
Como usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" serefere a derivados dos compostos divulgados sendo que ocomposto de origem é modificado produzindo sais ácidos oubásicos dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamenteaceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos taiscomo aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduosácidos tais como ácidos carboxílicos, e similares. Ossais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais nãotóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto de origem formado, por exemplo, a partir deácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo,tais sais não tóxicos convencionais incluem aquelesderivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico,bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico esimilares; e os sais preparados a partir de ácidosorgânicos tais como acético, propiônico, succínico,glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico,cítrico, ascórbico, pamóico, maleico, hidroximaleico,fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico,sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico,toluenosulfônico, metanosulfônico, etano dissulfônico,oxálico, isetiônico, e similares. Estes saisfisiologicamente aceitáveis são preparados por métodosconhecidos na técnica, p.ex., dissolvendo a bases deamina livres com um excesso do ácido em álcool aquoso, ouneutralizando um ácido carboxílico livre com uma basealcalino metálica tal como um hidróxido, ou com umaamina.
Os compostos descritos através de todo este, podem serusados ou preparados em formas alternativas. Por exemplo,muitos compostos contendo amino podem ser usados oupreparados como um sal de adição de ácido. Freqüentementetais sais melhoram as propriedades de isolação e manuseiodo composto. Por exemplo, dependendo dos reagentes,condições da reação e similares, os compostos comodescritos aqui podem ser usados ou preparados, porexemplo, como seus sais de hidrocloreto ou tosilato. Asformas cristalinas isomórficas, todas as formas quirais eracêmicas, N-óxido, hidratos, solvatos, e hidratos de salde ácido, também são contempladas a estar dentro doescopo da presente invenção.
Certos compostos ácidos ou básicos da presente invençãopodem existir como zwiterions. Todas as formas doscompostos, incluindo ácido livre, base livre ezwiterions, são contempladas a estar dentro do escopo dapresente invenção. É bem sabido na técnica que compostoscontendo grupos tanto amino quanto carboxi freqüentementeexistem em equilíbrio com suas formas zwiteriônicas.
Portanto, qualquer dos compostos descritos aqui atravésde todo este que contenham, por exemplo, grupos tantoamino quanto carboxi, também incluem referência a seuscorrespondentes zwiterions.
Como usado aqui, "dor" se refere à percepção ou condiçãode sensação ou experiência emocional desagradável,associada com real ou potencial dano de tecido oudescrita em termos de tal dano. "Dor" inclui, mas nãoestá limitada a, duas amplas categorias de dor: dor agudae crônica (Buschmann, H.; Christoph, T.; Friderichs, E.;
Maul, C.; Sundermann, B; Eds.; Analgesics [Analgésicos],Wiley-VCH, Verlag GMbH & Co. KgaA, Weinheim; 2002; Jain,K.K., "A Guide to Drug Evaluation for Chronic Pain" [Umguia para a avaliação de fármaco para dor crônica] ;Emerging Drugs [Fármacos emergentes], 5(2), 241- 257 (2000)) . Exemplos não limitantes de dor incluem, porexemplo, dor nociceptiva, dor inflamatória, dor viceral,dor somática, neuralgias, dor neuropática, dor de AIDS,dor de câncer, dor fantasma, e dor psicogênica, e dorresultante de hiperalgesia, dor causada por artritereumatóide, enxaqueca, alodinia e similares.
Como usado aqui, "disfunção gastrointestinal" se referecoletivamente a doenças do estômago, intestino grosso edelgado. Exemplos não limitantes de disfunçãogastrointestinal incluem, por exemplo, diarréia, náusea, êmese, êmese pós-operatória, êmese induzida por opióide,síndrome do intestino irritável, disfunção do intestinopor opióide, doença inflamatória do intestino, colite,motilidade gástrica aumentada, evacuação gástricaaumentada, estímulo de propulsão do intestino delgado, estímulo de propulsão do intestino grosso, amplitudediminuída de contrações segmentais não propulsivas,perturbações associadas com esfíncter de Oddi,perturbações associadas com tom do esfíncter anal,relaxamento de reflexo prejudicado com distenção retal,perturbações associadas com secreções gástricas,biliares, pancreáticas ou intestinais, mudanças para aabsorção de água a partir dos conteúdos do intestino,refluxo gastro-esofágico, gastroparese, constipação,intumescimento, distenção, dor e desconforto abdominal ouepigátrico, dispepsia não ulcerogênica, gastrite, oumudanças para a absorção de medições ou substânciasnutritivas administradas oralmente.Como usado aqui, "perturbações do trato urogenital" serefere coletivamente a doenças do aparelho urinário egenital. Exemplos não limitantes de perturbações do tratourogenital incluem incontinência (isto é, perdainvoluntária de urina) tal com incontinência urinária porstress, incontinência urinária induzida e hiperplasiaprostática benigna, perturbação de bexiga superativa,retenção urinária, cólica renal, glomerulonefrite, ecistite intersticial.
Como usado aqui, "perturbação de bexiga superativa" serefere a uma condição com sintomas de urgência com ou semincontinência, e está tipicamente associada comfreqüência urinária aumentada e noctúria. As perturbaçõesde bexiga superativa estão tipicamente associadas com adescoberta urodinâmica de contrações involuntárias dabexiga, geralmente referidas com instabilidade da bexiga.Como usado aqui, "perturbações imunomodulatórias" serefere coletivamente a doenças caracterizadas por umsistema imune comprometido ou super-estimulado. Exemplosnão limitantes de perturbações imunomodulatórias incluemdoenças autoimune (tais como artrite, perturbaçõesautoimunes associadas com enxertos de pele, perturbaçõesautoimunes associadas com transplantes de órgãos, eperturbações autoimunes associadas com cirurgia), doençasde colágeno, alergias, efeitos laterais associados com aadministração de um agente antitumor, efeitos lateraisassociados com a administração de um agente antiviral,esclerose múltipla e síndrome de Guillain-Barre.
Como usado aqui, "perturbações inflamatórias" se referecoletivamente a doenças caracterizadas por eventoscelulares em tecidos feridos. Exemplos não limitantes deperturbações inflamatórias incluem artrite, psoríase,asma, e doença inflamatória do intestino.
Como usado aqui, "perturbações da função respiratória" serefere a condições nas quais a respiração e/ou fluxo dear para dentro dos pulmões estão comprometidos. Exemplosnão limitantes de perturbações da função respiratóriaincluem asma, apnéia, tosse, doença pulmonar de obstruçãocrônica, e edema pulmonar.
Como usado aqui, "edema pulmonar" se refere à presença dequantidades anormalmente grandes de fluido nos espaços detecido intracelulares dos pulmões.
Como usado aqui "ansiedade" se refere ao estado emocionaldesagradável consistindo de respostas psicofisiológicas àantecipação de perigo não real ou imaginado,ostensivamente resultante de conflito intrapsíquico não reconhecido.
Como usado aqui, "perturbações do humor" se refere aperturbações que têm um distúrbio de humor como suacaracterística predominante, incluindo depressão,depressão maníaca bipolar, perturbação de personalidadelimítrofe.
Como usado aqui, "depressão" se refere a um estado mentalde humor deprimido caracterizado por sensações deinfelicidade, desespero e desânimo, incluindo melancolia,distimia, e depressão maior.
Como usado aqui, "perturbações relacionadas com stress"se refere coletivamente a doenças caracterizadas por umestado de hiper- ou hipo-excitação com hiper- e hipo-vigilância. Exemplos não limitantes de perturbaçõesrelacionadas como stress incluem perturbação por stresspós-traumático, perturbação do pânico, perturbação poransiedade generalizada, fobia social, e perturbaçãoobsessiva-compulsiva.
Como usado aqui, "perturbação de déficit de atenção ehiperatividade" se refere a uma condição caracterizadapor uma inabilidade em controlar o comportamento devido auma dificuldade em processar estímulos neurais.
Como usado aqui, "perturbações do sistema nervososimpatético" se refere coletivamente a doençascaracterizadas por perturbações do sistema nervosoautonômico. Exemplos não limitantes de perturbações dosistema nervoso simpatético incluem hipertensão, e similares.Como usado aqui, "tosse" se refere a uma condição detosse, e agentes "antitussígenos" se refere àquelesmateriais que modulam a resposta à tosse.
Como usado aqui, "perturbações motoras" se refere a manifestações involuntárias de hiper ou hipo ativação ecoordenação muscular. Exemplos não limitantes deperturbações motoras incluem tremores, doença deParkinson, síndrome de Tourette, parasomnia (perturbaçõesdo sono) incluindo síndrome das pernas irrequietas,calafrios pós-operatórios e disquinésia.
Como usado aqui, "ferimento traumático do sistema nervosocentral" se refere a um ferimento físico ou machucado dacorda espinhal ou cérebro.
Como usado aqui, "derrame" se refere a uma condiçãodevida à falta de oxigênio para o cérebro.
Como usado aqui, "arritmia cardíaca" se refere a umacondição caracterizada por uma perturbação na atividadeelétrica do coração que se manifesta como umaanormalidade nos batimentos cardíacos ou ritmo cardíaco.Os pacientes com uma arritmia cardíaca podem experimentaruma ampla variedade de sintomas variando de palpitações adesmaios.
Como usado aqui, "glaucoma" se refere coletivamente adoenças dos olhos caracterizadas por um aumento na pressão intraocular que provoca mudanças patológicas nodisco óptico e defeitos típicos no campo de visão.Como usado aqui, "disfunção sexual" se referecoletivamente a perturbações, incapacitações ouanormalidades do funcionamento dos órgãos sexuais masculinos ou femininos, incluindo, mas não limitado aejaculação precoce e disfunção erétil.
Como usado aqui, "cárdioproteção" se refere a condiçõesou agentes, incluindo, por exemplo, précondicionamentoisquêmico, que reduzem ou combatem dano isquêmico, ou protegem ou restauram o coração de disfunção, falha docoração e/ou ferimento de reperfusão.
Como usado aqui, "pré-condicionamento isquêmico" serefere a um método fisiológico para reduzir ferimento domiocárdio após isquemia de curto prazo e reperfusão. Aciclagem repetida de episódios curtos de isquemia induzmudanças nos sistemas sinalizadores de célula miocardialque parecem condicionar os miócitos para seremresistentes a dano isquêmico e de reperfusão. Pacientespassando por angioplastia repetida com balão têm semostrado a experimentar proteção significativa pelaadaptação do miocárdio a períodos isquêmicos suaves.
Como usado aqui, "infarto do miocárdio" se refere a umferimento irreversível do músculo do coração provocadopor uma falta local de oxigênio.
Como usado aqui, "vício" se refere a um padrão de abusocompulsivo de substância (álcool, nicotina, ou fármaco)caracterizado por uma ânsia pela substância e, em algunscasos, a necessidade de usar a substância para efeitosoutros do que seu uso prescrito ou legal.
Como usado aqui, "estado anestésico" se refere ao estadoda perda de sensibilidade ou sensação, incluindo nãosomente a perda de sensibilidade tátil ou de qualquer dosoutros sentidos, mas também à perda de sensação de dor,uma vez que ele é induzido para permitir a execução decirurgia ou outros procedimentos dolorosos, eespecificamente incluindo amnésia, analgesia, relaxamentomuscular e sedação.
Como usado aqui, "melhorar a sobrevivência de órgão ecélulas" se refere à manutenção e/ou melhoria de um nívelminimamente aceitável de sobrevivência de órgão oucélula.
Como usado aqui, "paciente" se refere a animais,incluindo mamíferos, preferivelmente humanos.Como usado aqui, "pró-fármaco" se refere a compostosespecificamente projetados para maximizar a quantidade deespécies ativas que alcançam o sítio desejado de reação,as quais são por si próprias tipicamente inativas ouminimamente ativas para a atividade desejada, mas porbiotransformação são convertidas em metabólitosbiologicamente ativos.
Como usado aqui, o termo "estereoisômeros" se refere acompostos que têm constituição química idêntica, masdiferem em relação ao arranjo dos átomos ou grupos noespaço.
Como usado aqui, "N-óxido" se refere a compostos onde oátomo de nitrogênio básico de ou um anel de heteroarilaou amina terciária é oxidado para proporcionar umnitrogênio quaterenário suportando uma carga formalpositiva e um átomo de oxigênio ligado suportando umacarga formal negativa.
Os termos "tratamento" e "tratar" como usados aquiincluem tratamento preventivo (p.ex., profilático),curativo e/ou paliativo.
Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez emqualquer constituinte ou em qualquer fórmula, suadefinição em cada ocorrência é independente de suadefinição em cada outra ocorrência. As combinações desubstituintes e/ou variáveis são permissíveis somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
É acreditado que as fórmulas químicas e nomes usados aquireflitam corretamente e precisamente os compostosquímicos subjacentes. Entretanto, a natureza e valor dapresente invenção não depende da correição teórica destas fórmulas, ao todo ou em parte. Portanto é entendido queas fórmulas usadas aqui, bem como os nomes químicosatribuídos aos compostos indicados correspondentemente,não são intencionados a limitar a invenção de qualquermodo, incluindo restringi-la a qualquer forma tautomérica específica ou a qualquer isômero óptico ou geométrico,exceto onde tal esteroquímica está claramente definida.Em certas configurações preferidas, os compostos,composições farmacêuticas e métodos da presente invençãopodem envolver um composto modulador de δ-opióideperiférico. 0 termo "periférico" designa que o compostoatua primariamente em sistemas fisiológicos e componentesexternos ao sistema nervoso central. Na forma preferida,os compostos moduladores de δ-opióides periféricosempregados nos métodos da presente invenção exibem altosníveis de atividade com relação a tecido periférico, taiscomo, tecido gatrointestinal, enquanto exibindo atividade do SNC reduzida, e preferivelmente substancialmentenenhuma. A frase "substancialmente nenhuma atividade doSNC" como usada aqui significa que menos que cerca de 50%da atividade farmacológica dos compostos empregados nospresentes métodos é exibida no SNC, preferivelmente menos que cerca de 25%, mais preferivelmente menos que cerca de10%, ainda mais preferivelmente menos que cerca de 5% e omais preferivelmente 0% da atividade farmacológica doscompostos empregados nos presentes métodos é exibida noSNC.
Adicionalmente, é preferido em certas configurações dainvenção que o composto modulador de δ-opióidesubstancialmente não cruze a barreira sangue-cérebro. Afrase "substancialmente não cruze" como usada aqui,significa que menos que cerca de 2 0% em peso do composto empregado nos presentes métodos cruzam a barreira sangue-cérebro, preferivelmente menos que cerca de 15% em peso,mais pref erivelmente menos que cerca de 10% em peso,ainda mais preferivelmente menos que cerca de 5% em pesoe o mais pref erivelmente 0% em peso do composto cruza a barreira sangue-cérebro. Os compostos selecionados podemser avaliados quanto à penetração do SNC, por exemplo,determinando níveis do plasma e cérebro seguindo aadministração i.v.
Conseqüentemente, em certas configurações, a presente invenção é dirigida, em parte, a novos compostosespiro(2H-lbenzopiran-2,4'-piperidina e espiro[1,2,3,4 -tetrahidronaftaleno-2,4'-piperidina] de fórmula I:<formula>formula see original document page 27</formula>
onde:
W é alquileno;
Z é alcoxi, -C (=0) -R2,
NR3S (=0) malquila ;
cada R1 é independentemente carboxi, hidroxi,halo, aminocarbonila, N-alquilaminocarbonila,dialquilaminocarbonila;
R2 é -NR5R6 ou alcoxi;
R3 e Ra são cada um independentemente H ou alquila;
R4 é alquila ou -NR5R6;
R5 e R6 são cada um independentemente H ou alquila, ou R5e R6 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão conectados formam um anel deheterocicloalquila de 3 a 8 membros no qual 1 ou 2 dosátomos de carbono do anel de heterocicloalquilaindependentemente podem cada um ser substituído por -0-,-S-, -N (R7) - , -N(R8)-Ci=O)-, ou -C (=0)-NR9)-çR7, R8, e R9 são cada um independentemente H ou alquila;X é -CH2-, -S(=0)m-, OU -O-;
AeB são cada um H, ou tomados juntos com os átomos decarbono através dos quais eles estão conectados formamuma ligação dupla;
cada m é independentemente 0, 1, ou 2.
ρ e t são cada um independentemente 0, 1, ou 2; es é 1 ou 2; provido que a soma de p+s seja 1, 2, ou 3;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Na fórmula I acima, AeB são cada um H ou tomados juntoscom os átomos de carbono pelos quais eles estãoconectados formam uma ligação dupla. Em configuraçõespreferidas, AeB são cada um H. Em outras configuraçõespreferidas, AeB são tomados juntos com os átomos decarbono através dos quais eles estão conectados paraformar uma ligação dupla.
Na fórmula I acima, X é -CH2- ou -O-. Em certasconfigurações preferidas, X é -CH2-, enquanto em outrasconfigurações preferidas, X é -O-.
Na fórmula I acima, Z é alcoxi, -C(=0)-R2, -NR3-C (=0)-R4,ou -NR3S (=0) 2alquila. Na forma preferida, Z é -C(=0)-R27 -NR3-C (=0) -R4, ou -NR3S (=0) 2alquila, com -C (=0)-R2 ou -NR3-C(=0)-R4 sendo mais preferidos. Ainda maispreferivelmente, Z é -C(=0)-R2.
Cada R1 na fórmula I acima é independentemente carboxi,hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonila, N-alquilaminocarbonila, ou N,N-dialquilaminocarbonila. Emconfigurações preferidas, cada R1 é independentementecarboxi, hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonila, ou N-alquilaminocarbonila, com hidroxi, alcoxi, ou halo sendomais preferidos. Um grupo alcoxi preferido é metoxi, e umátomo de halogênio preferido é fluoro.
Na fórmula I acima, R2 é -NR5R6 ou alcoxi. Em certasconfigurações preferidas, R2 é -NR5R6.
Cada R3 e Ra na fórmula I acima é independentemente H oualquila. Em certas configurações preferidas, cada R3 é H,enquanto em outras configurações preferidas, R3 éalquila. Em configurações preferidas, Ra é H.
Na fórmula I acima, R4 é alquila ou -NR5R6. Em certasconfigurações, R4 é alquila, enquanto em outrasconfigurações preferidas, R4 é -NR5R6.
R5 e R6 na fórmula I são cada um independentemente H oualquila, ou R5 e R6 tomados juntos com o átomo denitrogênio com o qual eles estão conectados formam umanel de heterocicloalquila de 3 a 8 membros no qual 1 ou2 dos átomos de carbono do anel de heterocicloalquilaindependentemente podem cada um ser opcionalmentesubstituídos por -O-, -S-, -N (R7)-, -N (R8)-C (=0) -, ou -C(=0)-N(R9) -. Em certas configurações preferidas, R5 e R6são cada um independentemente H ou alquila, com alquilasendo mais preferido. Em outras configurações preferidas,R5 e R6 são tomados juntos com o átomo de nintrogênio aoqual eles estão conectados para formar um anel deheterocicloalquila de 3 a 8 membros, mais preferivelmenteum anel de heterocicloalquila de 3 a 5 membros, no qual 1ou 2 dos átomos de carbono do anel de heterocicloalquilaindependentemente podem cada um ser opcionalmentesubstituído por -O-, -S-, -N (R7) -, -N (R8)-C (=0) -, ouOC (=0)-N(R9) -.
Na fórmula I acima, cada m, ρ e t é independentemente 0,1 ou 2. Em certas configurações preferidas, ρ é 0 ou 1,com 1 sendo mais preferido. Também em certasconfigurações, t é 0 ou 1, mais pref erivelmente 0. Emcertas configurações, m é 2.
Na fórmula I acima, s é 1 ou 2, com 1 sendo preferido.Na fórmula I acima, a soma de p+s é 1, 2, ou 3. Na formapreferida, a soma de p+s é 2 ou 3, com 2 sendo maispreferido.
Uma classe preferida de compostos úteis na prática dapresente invenção inclui aqueles descritos pela fórmula Ique têm a seguinte fórmula II:
<formula>formula see original document page 29</formula>onde A, Β, W, Ζ, R1, ρ, s e t são como descritos acima.
Uma classe ainda mais preferida de compostos úteis naprática da presente invenção inclui aqueles descritospelas fórmulas I e II que têm a seguinte fórmula III:
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde:
Q1 e Q2 são independentemente H, carboxi, hidroxi,alcoxi, halo, aminocarbonila, N-alquilaminocarbonila, ouN,N-dialquilaminocarbonila, e W, Ζ, ρ e s são comodescritos acima.
Na fórmula III acima, Q1 e Q2 são cada umindependentemente H, carboxi, hidroxi, alcoxi, halo,aminocarbonila, N-alquilaminocarbonila, ou N,N-dialquilaminocarbonila. Em certas configuraçõespreferidas, pelo menos um de Q1 e Q2 é H e o outro de Q1 eQ2 é carboxi, hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonila, N-alquilaminocarbonila, ou N,N-dialquilaminocarbonila. Emcertas configurações mais preferidas, pelo menos um de Q1e Q2 é H e o outro de Q1 e Q2 é carboxi, hidroxi, alcoxi,halo, aminocarbonila, ou N-alquilaminocarbonila. Emcertas configurações preferidas, ambos de Q1 e Q2 sãohidrogênio enquanto em outras configurações preferidas,Q1 é hidroxi ou alcoxi.
Uma outra classe preferida de compostos úteis na práticada presente invenção inclui aqueles descritos pelafórmula I que têm a seguinte fórmula IV:
<formula>formula see original document page 31</formula>
onde A, B, W, Z, R1, p, s e t são como descritos acima.Uma classe ainda mais preferida de compostos úteis naprática da presente invenção inclui aqueles descritospelas fórmulas I, e IV que têm a seguinte fórmula V:
<formula>formula see original document page 31</formula>
onde :
Q1 e Q2hidroxi,são cadaalcoxi,um independentemente H, carboxi,halo, aminocarbonila, N-alquilaminocarbonila, ou N,N-dialquilaminocarbonila, e W7Ζ, ρ e s são como descritos acima.
Na fórmula V, Q1 e Q2 são cada um independentemente H,carboxi, hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonila, N-alquilaminocarbonila, ou Ν,N-dialquilaminocarbonila. Emcertas configurações preferidas, pelo menos um de Q1 e Q2é H e o outro de Q1 e Q2 é carboxi, hidroxi, alcoxi,halo, aminocarbonila, N-alquilaminocarbonila, ou N,N- dialquilaminocarbonila. Em certas configurações maispreferidas, pelo menos um de Q1 e Q2 é H e o outro de Q1 eQ2 é carboxi, hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonila, N-alquilaminocarbonila, ou N,N-dialquilaminocarbonila. Emcertas configurações preferidas, tanto Q1 quanto Q2 são hidrogênio enquanto em outras configurações preferidas,Q1 é hidroxi ou alcoxi.
Em certas configurações preferidas, os compostos dainvenção são selecionados do grupo consistindo de:4-[2-(N,N-dietilaminocarbonil)etil]-espiro[2H,1- benzopiran-2,4'-piperidina];
4-[3-(N,N-dietilaminocarbonil)propil]-espiro[2H,1-benzopiran-2,41-piperidina];
4-[2-(N,N-dietilaminocarbonil)etil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];
4-[3-(N,N-dietilaminocarbonil)propil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina] ;
4-[3-(etoxicarbonil)propil]-espiro[2H,1-benzopiran-2,4'-piperidina];
4 -[3 -(N,N-diisopropilaminocarbonil)propil]-espiro[3,4- dihidro-2H, 1-benzopiran-2,41-piperidina] ;
4 - [3 -(1-(isoindolin-2-il)carbonil)propil]-espiro[3,4 -dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina];
4 - [3 -(N-etilaminocarbonil)propil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina];
4 -[3 -(N-butilaminocarbonil)propil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];
4-[4-(N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina] ;
4 -[5-(N,N-dietilaminocarbonil)pentil]-espiro[3,4- dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina];
4 -[5-(N,N-diisopropilaminocarbonil)pentil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina] ;4 - [4 -(Ν,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-fluoro-3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina] ;
4-[4-(N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[5-metoxi-3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina];
4 - [4 -(N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[5-hidroxi-3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];
4 - [3 -(N,N-dietilaminocarbonilamino)propil]-espiro[3 , 4 -dihidro-2H,1-benzopiran-2,41-piperidina];
4-[3-(N-(2-etilbutanoil)amino)propil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina];
4- [ (3- (N-metil-N- (2-etilbutanoil)amino)propil] -espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];
4-[(3-(etilsulfonilamino)propil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];
4 - [(3 -(N-metil-N-(etilsulfonil)amino)propil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina];
4 - [(N,N-dietilaminocarbonil)metil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];
4-[(N,N-dietilaminocarbonilmetilaminocarbonil)metil] -espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];
4-[(2-(Ν,Ν-dietilaminocarbonilmetiloxi)etil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];
4 -[(4 -(metoxicarbonil)butil]-espiro[6 -fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,41-piperidina] ;
4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-fluoro-1,2,3,4 -tetrahidronaftaleno-2,41-piperidina] ;
4 -[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,41-piperidina];
4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,41-piperidina];
4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,41-piperidina];
4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-carboxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,41-piperidina];
4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-aminocarbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,41 -piperidina];4-[(4-Ν,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-N-metilaminocarbonil-1,2,3,4 -tetrahidronaftaleno-2, 4 1 -piperidina]; e
4 - [(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-Espiro[6-N-etilcarbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2, 4 1 -piperidina];
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Preferivelmente os compostos da invenção são selecionadosdo grupo consistindo de:
4 - [3 - (N, N-dietilaminocarbonil)propil]-espiro [3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];
4 -[3 -(N,N-diisopropilaminocarbonil)propil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l -benzopiran-2,4'-piperidina];
4-[4-(N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina];
4 -[5 -(N,N-dietilaminocarbonil)pentil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];
4-[4-(N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-fluoro-3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina];
4-[4-(N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[5-hidroxi-3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];
4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,41-piperidina];
4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-aminocarbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,41 -piperidina];
4 - [(4-N7 N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-N-metilaminocarbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,4'-piperidina]; e
4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-N-etilcarbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,4'-piperidina];
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Mais preferivelmente, os compostos da invenção sãoselecionados do grupo consistindo de:
4-[4-(N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[5-hidroxi-3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];- 4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-hidroxi-- 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,4'-piperidina] ;
- 4-[(4-N,N-dietilaminocarboni1)butil]-espiro[6-aminocarbonil-1,2,3,4 -tetrahidronaftaleno-2 , 41 -piperidina];
- 4-[(4-N,N-dietilaminocarboni1)butil]-espiro[6-N-metilaminocarbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,41 -piperidina]; e
- 4 -[(4-N,N-dietilaminocarboni1)butil]-espiro[6-N-etilcarbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2 , 41 -piperidina];
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em qualquer dos ensinamentos acima, um composto dainvenção pode ser ou um composto de uma das fórmulas aquidescritas, ou um estereoisômero, pró-farmaco, sal,hidrato, solvato, hidrato de sal de ácido, formacristalina de N-óxido ou isomórfica farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
Os compostos empregados nos métodos e composições dapresente invenção podem existir na forma de pró-fármaco.Como usado aqui "pró-fármaco" é intencionado a incluirquaisquer portadores covalentemente ligados que liberem ofármaco fonte ativo, por exemplo, de acordo com a fórmulaI ou outras fórmulas ou compostos como descritos aqui, invivo quando tal pró-fármaco é administrado a um sujeitomamífero. Uma vez que pró-fármacos são sabidos aintensificar numerosas qualidades desejáveis defarmacêuticos (p.ex., solubilidade, biodisponibilidade,produção, etc.), os compostos descritos aqui podem, sedesejado, ser fornecidos na forma de pró-fármaco.
Portanto, a presente invenção contempla composições emétodos envolvendo pró-fármacos. Os pró-fármacos doscompostos empregados na presente invenção, por exemplofórmula I, II, III, IV, ou V, podem ser preparadosmodificando grupos funcionais presentes no composto detal modo que as modificações sejam clivadas, ou emmanipulação de rotina ou in vivo, para o composto deorigem.
Conseqüentemente, os pró-fármacos incluem, por exemplo,compostos descritos aqui nos quais um grupo hidroxi,amino, ou carboxi é ligado a qualquer grupo que, quando opró-fármaco é administrado a um sujeito mamífero, secliva para formar um hidroxila livre, amino livre, ouácido carboxílico, respectivamente. Os exemplos incluem,mas não estão limitados a, derivados de acetato, formatoe benzoato de grupos com funcionalidade de álcool eamina; e alquil, cicloalquil, aril, e alquilaril ésterestais como metil, etil, propil, isopropil, butil, sec-butil, ter-butil, ciclopropil, fenil, benzil, e fenetilésteres e similares.
Os compostos descritos aqui podem conter um ou maisátomos de carbono substituídos simetricamente, e podemser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas.Assim, todas as formas isoméricas de uma estrutura,incluindo todas as formas estereogênicas (tais comoenantioméricas, diastereoméricas, e/ou meso, sejamquirais ou racêmicas), todas as aquirais, todasgeométricas, e/ou conformacionais isoméricas, a menos quea forma esteroquímica ou outra isomérica específica sejaespecificamente indicada e/ou aquiral. É bem sabido natécnica como preparar e isolar tais formas isoméricas deuma estrutura incluindo aquelas tendo centrosestereogênicos incluindo aquelas formas estereogênicasonde a estrutura está presente em forma opticamenteativa. Por exemplo, as misturas de estereoisômeros podemser separadas por técnicas standard incluindo, mas nãolimitadas a, resolução de formas racêmicas, cromatografianormal, de fase reversa, e quiral, formação de salpreferencial, recristalização, e similares, ou porsíntese quiral seja a partir de materiais iniciaisquirais ou por síntese deliberada de centros quiraisalvos.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados emum número de modos bem conhecidos por aqueles experientesna técnica. Os compostos podem ser sintetizados, porexemplo, pelos métodos descritos abaixo, ou variações dosmesmos como apreciado pelos técnicos experientes. Todosos processos divulgados em associação com a presenteinvenção são contemplados a serem praticados em qualquerescala, incluindo miligrama, grama, multigrama,quilograma, muitiquilograma ou escala industrialcomercial.
Como será prontamente entendido, os grupos funcionaispresentes podem conter grupos protetores durante o cursoda síntese. Grupos protetores são conhecidos per se comogrupos funcionais químicos que podem ser seletivamenteapensos a e removidos de funcionalidades, tais comogrupos hidroxila e grupos carboxila. Estes grupos estãopresentes em um composto químico para tornar talfuncionalidade inerte às condições da reação química àsquais o composto é exposto. Qualquer de uma variedade degrupos protetores podem ser empregados com a presenteinvenção. Grupos protetores preferidos incluem o grupobenziloxicaronila e o grupo ter-butiloxicarbonila. Outrosgrupos protetores preferidos que podem ser empregados deacordo com a presente invenção podem ser descritos emGreene, T.W. e Víuts, P.G.M., Protective Groups in OrganicSynthesis [Grupos protetores em síntese orgânica] 2a Ed.,Wiley & Sons, 1991, as divulgações do qual são aquiincorporadas por referência, em sua totalidade.
Os compostos δ-agonistas da presente invenção podem seradministrados por qualquer meio que resulte no contato doagente ativo com o sítio de ação do agente no corpo de umpaciente. Os compostos podem ser administrados porqualquer meio convencional disponível para uso emconjunção com farmacêuticos, sejam como agentesterapêuticos individuais ou em combinação de agentesterapêuticos e/ou profiláticos. Por exemplo, eles podemser administrados como o único agente ativo em umacomposição farmacêutica, ou eles podem ser usados emcombinação com outros ingredientes terapeuticamenteativos incluindo, por exemplo, agentes analgésicosopióides. Em tais combinações, compostos selecionados dainvenção podem prover atividade terapêutica equivalenteou até mesmo reforçada tal como, por exemplo, melhoria de dor, enquanto provendo efeitos laterais adversosreduzidos associados com opióides, tal como vício ouprurido, reduzindo a quantidade de opióide requerida paraconseguir um efeito terapêutico.
Falando geralmente, os compostos terapêuticos desta invenção podem ser administrados a um paciente sozinhosou em combinação com um portador farmaceuticamenteaceitável. Conseqüentemente, os compostos da invenção,por exemplo, os compostos das fórmulas I, II, III, IV,e/ou V, são preferivelmente combinados com um portador farmacêutico selecionado baseado na rota escolhida deadministração e prática farmacêutica standard comodescrito, por exemplo, em Remington's PharwaceuticalSciences [Ciências farmacêuticas da Remington] (MackPublishing Co., Easto, PA, 1980), as divulgações do qual são aqui incorporadas por referência, em suastotalidades. 0(s) portador(es) deve(m) ser aceitável(eis)no sentido de ser(em) compatível(eis) com os ingredientesda composição e não prejudiciais para o recipiente damesma.
Em adição ao portador farmacêutico, o composto dainvenção, por exemplo, os compostos de fórmula I, II,III, IV, e/ou V, podem ser co-administrados com pelomenos um opióide, preferivelmente um composto moduladorde receptor μ-opióide. Em certas configurações, acombinação dos compostos de fórmula I, II, III, IV, ou V,com pelo menos um opióide, preferivelmente um compostomodulador de receptor μ-opióide, provê um efeitoanalgésico sinérgico. A utilidade de tais produtos decombinação pode ser determinada por aqueles experientes na técnica usando modelos animais estabelecidos. Opióidesadequados incluem, sem limitações, alfentanil,alilprodina, anileridina, benzil-morfina, benzitramida,buprenorfina,butorfanol,clonitazeno,codeína,ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina,diampromida, diamorfona, dihidrocodeina, dihidromorfina,dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato dedioafetila, dipipanona, eptazocina, etoheptazina,etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazena, fentanila,heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ISOmetadona, cetobemidona, levalorfan, levofenacilmorfan,lofentanil,loperamida,meperidina(petidina),meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina,mirofina,nalbufina,narceína,nicomorfina,norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina,norpinanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum,pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fanazocina,fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina,promedol,properidina,propiram,propoxifeno,sulfentanil, tilidina, tramadol, diastereoisômeros dosmesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,complexos dos mesmos; e misturas dos mesmos.
Os produtos de combinação de melhoria da dor e/ouopióides das presentes composições podem adicionalmenteincluir um ou mais outros ingredientes ativos que podemser convencionalmente empregados em produtos decombinação analgésicos e/ou tosse-resfriado-antitussígenos. Tais ingredientes convencionais incluem,por exemplo, aspirina, acetaminofen, fenilpropanolamina,fenilfrina, clorfeniramina, cafeína, e/ou guaifenesina.Ingredientes típicos ou convencionais que podem serincluídos nos componentes opióides são descritos, porexemplo, no Physician's Desk Reference [Referência demesa do médico] , 1999, a divulgação do qual é aquiincorporada por referência, em sua totalidade.Em adição, o componente opióide pode adicionalmenteincluir um ou mais compostos que podem ser projetadospara reforçar a potência analgésica do opióide e/oureduzir o desenvolvimento de resistência a analgésico.Tais compostos incluem, por exemplo, dextrometorfan ououtros antagonistas de NMDA (Mao, M.J. e outros, Pain[Dor], 1996, 67, 361), L-364-718 e outros antagonistas deCCK (Dourish, C.T. e outros, Eur. J. Pharmacol. 1988,147, 469), inibidores de NOS (Bhargava, H.N. e outros,Neuropeptides [Neuropeptídeos] , 1996, 30, 219),inibidores de PKC (Bilsky, E.J. e outros, J. Pharmacol.Exp. Ther. 1996, 277, 484), e antagonistas de dinorfinaou antisoro (Nichols, M.L. e outros, Pain 1997, 69, 317).
As divulgações de cada um dos documentos anteriores sãodessa forma incorporadas neste por referência, em suastotalidades.
Outros opióides, componentes opióides convencionaisopcionais, e compostos opcionais para reforçar a potênciaanalgésica do opióide e/ou para reduzir desenvolvimentode tolerância a analgésico, que podem ser empregados nosmétodos e composições da presente invenção, em adiçãoàqueles exemplificados acima, seriam prontamenteaparentes a alguém de experiência ordinária na técnica,uma vez armados com os ensinamentos da presente divulgação.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosa um hospedeiro mamífero em uma variedade de formasadaptadas para a rota de administração escolhida, p.ex.,oralmente ou parenteralmente. A administração parental aeste respeito inclui a administração pelas seguintesrotas: intravenosa, intramuscular, subcutânea, retal,intra-ocular, intra-sinovial, transepitelial incluindotransdérmica, oftálmica, sublingual e bucal; topicamenteincluindo oftálmica, dérmica, ocular, retal, e inalaçãonasal via aerossol de insuflação.
O composto ativo pode ser administrado oralmente, porexemplo, com um diluente inerte ou com um portadorcomestível assimilável, ou ele pode ser encerrado emcápsulas de gelatina de casca dura ou macia, ou ele podeser prensado em comprimidos, ou ele pode ser incorporadodiretamente com a comida da dieta. Para a administraçãoterapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporadocom excipiente e usado na forma de comprimidosingeriveis, comprimidos bucais, pastilhas, cápsulas,elixires, suspensões, xaropes, wafers, e similares. Taiscomposições e preparações devem preferivelmente conterpelo menos 0,1% de composto ativo. A concentração emporcentagem do composto ativo nas composições epreparações pode, claro, ser variada, e as proporçõesrelativas de ingredientes ativos e portadores pode serdeterminada, por exemplo, pela solubilidade e naturezaquímica do composto, rota escolhida de administração eprática farmacêutica standard. Falando geralmente, aconcentração de agente ativo pode ser, por exemplo, decerca de 2 a cerca de 6% do peso da unidade. A quantidadede composto ativo em tais composições terapeuticamenteúteis é preferivelmente tal que uma dosagem adequada seráobtida. As composições ou preparações preferidas deacordo com a presente invenção podem ser preparadas talque uma unidade de dosagem oral contenha de cerca de 0,1a cerca de 1000 mg de composto ativo (e todas ascombinações e subcombinações de faixas de dosagens equantidades de dosagem específica nelas).
Os comprimidos, pastilhas, pílulas, cápsulas e similarestambém podem conter um ou mais dos seguintes: um ligante,tal com goma tragacant, acácia, amido de milho ougelatina; um excipiente, tal com fosfato dicálcico; umagente de desintegração, tal como amido de milho, amidode batata, ácido algínico e similares; um lubrificante,tal com estearato de magnésio; um agente adoçante talcomo sucrose, lactose ou sacarina; um agentearomatizante, tal como menta, óleo de hortelã ouaromatizante de cereja. Quando a forma de unidade dedosagem é uma cápsula, ela pode conter, em adição aosmateriais do tipo acima, um portador líquido. Váriosoutros materiais podem estar presentes como revestimentosou para de outra forma modificar a forma física daunidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos, pílulas, oucápsulas podem ser revestidos com shellac, açúcar ouambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo,sucrose como um agente adoçante, metila e propilparabenscomo preservantes, um corante e aromatizante, tal comoaroma de cereja ou laranja. Claro, qualquer materialusado para preparar qualquer forma de unidade de dosagemé preferivelmente farmaceuticamente puro esubstancialmente não tóxico nas quantidades empregadas.Em adição, o composto ativo pode ser incorporado empreparações e formulações de liberação sustentada. O composto ativo também pode ser administradoparenteralmente ou intraperitonealmente. Soluções docomposto ativo como uma base livre ou um salfarmaceuticamente aceitável podem ser preparadas em águaadequadamente misturada com um tensoativo, tal como hidroxipropilcelulose. Uma dispersão também pode serpreparada em glicerol, polietileno glicóis líquidos emisturas dos mesmos e em óleos. Sob condições ordináriasde armazenagem e uso, estas preparações podem conter umpreservativo para impedir o crescimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas adequadas para uso injetávelincluem, por exemplo, soluções ou dispersões aquosasestéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea desoluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma é preferivelmente estéril e fluida paraprover seringabilidade. Ela é preferivelmente estável sobas condições de produção e armazenagem e épreferivelmente preservada contra a ação de contaminaçãode microorganismos tais como bactérias e fungos. 0 portador pode ser um meio solvente ou de dispersãocontendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo,glicerol, propileno glicol, polietileno glicol líquido esimilares), misturas adequadas dos mesmos, e óleosvegetais. A fluidez correta pode ser mantida, porexemplo, usando um revestimento, tal como lecitina, pelamanutenção do tamanho de partícula requerido no caso deuma dispersão, e pelo uso de tensoativos. A prevenção daação de microorganismos pode ser conseguida por váriosagentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo,parabéns, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal esimilares. Em muitos casos, será preferível incluiragentes isotônicos, por exemplo, açúcares ou cloreto desódio. A absorção prolongada das composições injetáveispode ser conseguida pelo uso de agentes retardadores daabsorção, por exemplo, monoestearato de alumínio egelatina.
As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadasincorporando o composto ativo na quantidade requerida, nosolvente apropriado, com vários dos outros ingredientesenumerados acima, à medida do requerido, seguido poresterilização filtrada. Geralmente, as dispersões podemser preparadas incorporando o ingrediente ativoesterilizado em um veículo estéril que contenha o meio dedispersão básico e os outros ingredientes requeridos apartir daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreispara a preparação de soluções injetáveis estéreis, osmétodos preferidos de preparação podem incluir técnica desecagem a vácuo e de secagem por congelamento que produzum pó do ingrediente ativo, mais qualquer ingredienteadicional desejado a partir da solução previamentefiltrada estéril do mesmo.
A dosagem dos compostos da presente invenção que será amais adequada para a profilaxia ou tratamento variará coma forma de administração, o particular composto escolhidoe as características fisiológicas do particular pacientesob tratamento. Geralmente, dosagens pequenas podem serusadas inicialmente e, se necessário, aumentadas porincrementos pequenos até que o efeito desejado sob ascircunstâncias seja conseguido. A dosagem humanaterapêutica, baseada em estudos fisiológicos usandoratos, pode geralmente variar de cerca de 0,01 mg a cercade 100 mg/kg de peso corporal por dia, e todas ascombinações e subcombinações de faixas e dosagensespecíficas nelas. Alternativamente, a dosagem humanaterapêutica pode ser de cerca de 0,4 mg a cerca de 10 gou mais alta, e pode ser administrada em várias unidadesde dosagem diferentes de uma a várias vezes ao dia.Falando geralmente, a administração oral pode requererdosagens mais altas.
Será adicionalmente apreciado que a quantidade docomposto, ou um sal ativo ou derivado do mesmo, requeridapara uso em tratamento variará não somente com oparticular sal selecionado mas também com a rota deadministração, a natureza da condição sendo tratada e aidade e condição do paciente e será ultimamente àdiscrição do médico ou clínico atendente.
A dose desejada pode ser convenientemente apresentada emuma dose única ou como doses divididas administradas emintervalos apropriados, por exemplo, como duas, três,quatro ou mais subdoses por dia. A própria subdose podeser adicionalmente dividida, p.ex., em um número deadministrações folgadamente espaçadas discretas; tal comomúltiplas inalações a partir de um insuflador ou poraplicação de uma pluralidade de gotas no olho.
Produtos de combinações desta invenção, tais comocomposições farmacêuticas compreendendo os compostos dapresente invenção, por exemplo, compostos de fórmulas I,II, III, IV, e/ou V, em combinação com outros compostosterapêuticos descritos aqui podem ser em qualquer formade dosagem, tal como aquelas descritas aqui, e tambémpodem ser administrados de vários modos, como descritoaqui. Em uma configuração preferida, os produtos decombinações da invenção são formulados juntos, em umaforma de dosagem única (isto é, combinados entre si emuma cápsula, comprimido, pó, ou líquido, etc.). Quando osprodutos de combinações não são formulados juntos em umaforma de dosagem única, os compostos da presente invençãoe outros compostos terapêuticos descritos aqui podem seradministrados ao mesmo tempo (isto é, juntos), ou emqualquer ordem. Quando não administrados ao mesmo tempo,preferivelmente a administração de um composto dainvenção e outros compostos terapêuticos como descritosaqui ocorre menos que cerca de uma hora à parte, maispreferivelmente menos que cerca de 3 0 minutos à parte,ainda mais preferivelmente menos que cerca de 15 minutosà parte, e ainda mais preferivelmente menos que cerca de5 minutos à parte. Preferivelmente, a administração dosprodutos de combinações da invenção é oral, embora outrasrotas de administração, como descritas acima, sejamcontempladas a estar dentro do escopo da presenteinvenção. Embora seja preferível que o composto dainvenção e outros compostos terapêuticos como descritosaqui sejam ambos administrados do mesmo modo (isto é, porexemplo, ambos oralmente), se desejado, eles podem cadaum ser administrado em modos diferentes (isto é, porexemplo, um componente do produto de combinação pode seradministrado oralmente, e um outro componente pode seradministrado intravenosamente). A dosagem dos produtos decombinação da invenção pode variar dependendo de váriosfatores tais como as características farmacodinâmicas doparticular agente e seu modo e rota de administração, aidade, saúde e peso do recipiente, a natureza e extensãodos sintomas, o tipo de tratamento concorrente, afreqüência do tratamento, e o efeito desejado.
Embora a dosagem correta dos produtos de combinaçõesdesta invenção sejam prontamente determináveis por alguémexperiente na técnica, uma vez armado com a presentedivulgação, por meio de orientação geral, onde um ou maiscompostos da presente invenção estão combinados com um oumais compostos terapêuticos como descritos aqui, porexemplo, tipicamente uma dosagem diária pode variar decerca de 0,01 a cerca de 100 miligramas do composto dainvenção (e todas as combinações e subcombinações defaixas nelas) e cerca de 0,001 a cerca de 100 miligramasde outros compostos terapêuticos como descritos aqui (etodas as combinações e subcombinações de faixas nelas),por quilograma de peso corporal do paciente.
Preferivelmente, uma dosagem diária pode ser cerca de 0,1a cerca de 10 miligramas do composto da invenção e cercade 0,01 a cerca de 10 miligramas de outros compostosterapêuticos como descritos aqui por quilograma de pesocorporal do paciente. Ainda mais preferivelmente, adosagem diária pode ser cerca de 1,0 miligrama docomposto da invenção e cerca de 0,1 miligrama de outroscompostos terapêuticos como descritos aqui por quilogramade peso corporal do paciente. Com relação a uma forma dedosagem típica deste tipo de produto de combinação, talcomo um comprimido, o composto da invenção geralmentepode estar presente em uma quantidade de cerca de 15 acerca de 200 miligramas, e os outros compostosterapêuticos como descritos aqui em uma quantidade decerca de 0,1 a cerca de 4 miligramas.
Particularmente quando provido como uma forma de dosagemúnica, o potencial existe para uma interação químicaentre os ingredientes ativos combinados (por exemplo, umcomposto da invenção e outros compostos terapêuticos comodescritos aqui). Por esta razão, as formas de dosagempreferidas dos produtos de combinações desta invenção sãoformuladas tal que embora os ingredientes ativos sejamcombinados em uma forma de dosagem única, o contatofísico entre os ingredientes ativos seja minimizado (istoé, reduzido).
Para minimizar contato, uma configuração desta invençãoonde o produto é administrado oralmente prove um produtode combinação onde um ingrediente ativo tem revestimentoentérico. Com o revestimento entérico de um ou mais dosingredientes ativos, é possível não somente minimizar ocontato entre os ingredientes ativos combinados, mastambém, é possível controlar a liberação de um destescompostos no trato gastrointestinal tal que um destescomponentes não seja liberado no estômago mas aocontrário seja liberado nos intestinos. Uma outraconfiguração desta invenção onde a administração oral édesejada provê um produto de combinação onde um dosingredientes ativos é revestido com um material deliberação sustentada que efetua uma liberação sustentadaatravés de todo o trato gastrointestinal e também servepara minimizar o contato físico entre os ingredientesativos combinados. Adicionalmente, o componente liberadosustentadamente pode ter adicionalmente revestimentoentérico tal que a liberação deste componente ocorrasomente no intestino. Ainda uma outra solução envolve aformulação de um produto de combinação no qual o umcomponente é revestido com um polímero de liberaçãosustentada e/ou entérica, e o outro componente também érevestido com um polímero tal como um grau de baixaviscosidade de hidroxipropil metilcelulose (HPMC) ououtros materiais apropriados como conhecidos na técnica,para separar adicionalmente os componentes ativos. Orevestimento polimérico serve para formar uma barreiraadicional contra a interação com o outro componente.
As formas de dosagem dos produtos de combinações dapresente invenção onde um ingrediente ativo temrevestimento entérico podem ser na forma de comprimidostal que o componente com revestimento entérico e o outroingrediente ativo sejam misturados juntos e entãoprensados em um comprimido ou tal que o componente comrevestimento entérico seja prensado em uma camada decomprimido e o outro ingrediente ativo seja prensado emuma camada adicional. Opcionalmente, para separaradicionalmente as duas camadas, uma ou mais camadas deplacebo podem estar presentes tal que a camada de placeboesteja entre as camadas de ingredientes ativos. Emadição, as formas de dosagem da presente invenção podemser na forma de cápsulas onde um ingrediente ativo éprensado em um comprimido ou na forma de uma pluralidadede microcomprimidos, partículas, grânulos ou sem riscos,os quais então recebem revestimento entérico. Estesmicrocomprimidos, partículas, grânulos ou sem riscos comrevestimento entérico são então colocados em uma cápsulaou comprimidos em uma cápsula junto com uma granulação dooutro ingrediente ativo.Estes bem como outros modos para minimizar o contatoentre os componentes dos produtos de combinações dapresente invenção sejam administrados em uma forma dedosagem única ou administrados em formas separadas, masao mesmo tempo da mesma maneira, serão prontamenteaparentes àqueles experientes na técnica, uma vez armadoscom a presente divulgação.
A dose também pode ser provida por liberação controladado composto, por técnicas bem conhecidas por aqueles na arte.
Os compostos da invenção também podem ser formulados comoutros ingredientes ativos opcionais, em adição a ou aoinvés dos opióides opcionais, e em adição aos portadoresfarmaceuticamente aceitáveis opcionais. Outros ingredientes ativos incluem, mas não estão limitados a,antibióticos, antivirais, antifúngicos, anti-inflamatórios, incluindo anti-inflamatórios estereodais enão esterodais. Tais ingredientes adicionais incluemqualquer dos seguintes:
a. Agentes antibacterianos
Aminoglicosídeos, tais como Amicacina, Apramicina,Arbecacina, Bambermicinas, Butirosina, Dibecacina,Dihidroestreptomicina, Fortimicina(s), Fradiomicina,Gentamicina, ispamicina, Canamicina, Micronomicina, Neomicina, Undecilenato de Neomicina, Netilmicina,Paromomicina, Ribostamicina, Sisomicina, Espectinomicina,Estreptonicozida e Tobramicina;
Anfenicóis, tais como Azidamfenicol, Cloramfenicol,Palmirato de Cloramfenicol, Pantotenato de Cloramfenicol,Florfenicol, Tiamfenicol;
Ansamicinas, tais como Rifamida, Rifampina e Rifaximina;β-Lactamas;
Carbapenens, tais como Imipenem;
Cefalosporinas, tais como I-Carba(detia)Cefalosporina, Cefactor, Cefadroxil, Cefamandol, Cefatrizina,Cefazedona, Cefazolina, Cefixima, Cefmenoxima,Cefodizima, Cefonicida, Cefoperazona, Ceforanida,Cefotaxima, Cefotiam, Cefpimizol, Cefpirimida,Cefpodoxima Proxetil, Cefroxadina, Cefsulodina,Ceftazidima, Cefteram, Ceftezol, Cefibuten, Ceftizoxima,Ceftriaxona, Cefuroxima, Cefuzonam, Cefacetrila Sódica,Cefalexina, Cefaloglicina, Cefaloridina, Cefalosporina,Cefalotina, Cefapirina Sódica, Cefradina e Pivcefalexina;Cefamicinas tais como Cefbuperazona, Cefmetazol,Cefminox, Cefetan e Cefoxitina;
Monobactamas tais como Aztreonam, Carumonam e Tigemonan;
Oxacefens tais como Flomoxef e Moxolactama;
Penicilinas tais como Amidinocilina, Amdinocilina,Pivoxil, Amoxicilina, Ampicilina, Apalcilina,
Aspoxicilina, Azidocilina, Bacampicilina, Ácido
Benzilpenicilínico, Benzilpenilicina, Carbenicilina,Carfecilina, Carindacilina, Clometocilina, Cloxacilina,Ciclacilina, Dicloxacilina, Difenicilina, Epicilina,Fenbenicilina, Floxicilina, Hetacilina, Lenampicilina,Metampicilina, Meticilina, Mezlocinila, Nafcilina,Oxacilina, Penamecilina, Hidriodeto de Penetamato,Penicilina G Benetamina, Penicilina G Benzatina,Penicilina G Benzhidrilamina, Penicilina G Cálcica,Penicilina G Potássica, Penicilina G Procaína, PenicilinaN, Penicilina O, Penicilina V, Penieilina V Benzatina,Penieilina V Hidrabamina, Penimepiciclina, Feneticilina,Piperacilina, Pivapicilina, Propicilina, Quinacilina,Sulbenicilina, Talampicilina, Temoeilina e Ticarcilina;Lineosumidas tais como Clindamicina e Lincomicina;
Macrólidos tais como Azitromicina, Carbomicina,Claritromicina, Eritromicina(s) e Derivados, Josamicina,Leucomicinas, Midecamicinas, Mioeamieina, Oleandomieina,Primieina, Roquitamieina, Rosaramieina, Roxitromieina,Espiramieina e Troleandomicina;
Polipeptídeos tais como Anfomicina, Bacitracina,Capreomicina, Colistina, Enduracidina, Enviomicina,Fusafungina, Gramicidina(s), Gramicidina S, Micamicina,Polimixina, Polimixina Ácido β-Metanossulfônico,Pristinamicina, Ristocetina, Teicoplanina, Tioestrepton,Tuberactinomicina, Tirocidina, Tirotricina, Vancomicina,Viomicina(s), Virginiamicina e Zinco Bacitracina;Tetraglicinas tais como Espiciclina, Clortetraciclina,Clomociclina, Demeclociclina, Doxiciclina, Guameciclina,Limeciclina, Meclociclina, Metaciclina, Minociclina,Oxitetraciclina, Penimepiciclina, Pipaciclina,Rolitetraciclina, Sanciclina, Senociclina e Tetracielina;e outros tais como Cicloserina, Mupirocina, Tuberina.
b. Antibacterianos sintéticos
2,4-Diaminopirimidinas tais como Brodimoprima,Tetroxoprima e Trimetoprima;
Nitrofuranos tais como Furaltadona, Furazólio,Nifuradeno, Nifuratel, Nifurfolina, Nifurpirinol,Nifurprazina, Nifurtoinol e Nitrofurantoína;Quinolonas e análogos das mesmas, tais como Amifloxacina,Cinoxacina, Cirpofloxacina, Difloxacina, Enoxacina,Fleroxacina, Flumequina, Lomefloxacina, Miloxacina, ÁcidoNalidíxico, Norfloxacina, Ofloxacina, Ácido Oxolínico,Perfloxacina, Ácido Pipemídico, Ácido Piromídico,Rosoxacina, Temafloxacina e Tosufloxacina;
Sulfonamidas tais como Acetil Sulfametoxipirazina, AcetilSulfisoxazol, Azosulfamida, Benzilfulfamida, Cloramina-β,Cloramina-T, Dicloramina-T, Formosulfatiazol, N2-Formil-sulfisomidina, N4-P-D-Glucosilsulfanilamida, Mafenida,-(metil-sulfamoil)sulfanilanilida, p-Nitrosulfatiazol,Noprilsulfamida, Ftalilsulfacetamida, Ftalilsulfatiazol,Salazosulfadimina, Succinilsulfatiazol, Sulfabenzamida,Sulfacetamida, Sulfaclorpiridazina, Sulfacrisoidina,Sulfacitina, Sulfadiazina, Sulfadicramida,Sulfadimetoxina, Sulfadoxina, Sulfaetidol,Sulfaguanidina, Sulfaguanol, Sulfaleno, ÁcidoSulfalóxico, Sulfamerazina, Sulfameter, Sulfametazina,Sulfametizol, Sulfametomidina, Sulfametoxazol,Sulfametoxipiridazina, Sulfametrol, Sulfamidocrisoidina,Sulfamoxol, Sulfanilamida, Sal de ÁcidoSulfanilamidometanossulfônico, Ácido 4-SulfanilamidosalicíIico, N4-Sulfanilsulfanilamida,Sulfaniluréia, N-Sulfanil-3,4-xilamida, Sulfanitrana,Sulfafenazol, Sulfaproxilina, Sulfapirazina,Sulfapiridina, Sulfasomizol, Sulfasimazina, Sulfatiazol,Sulfatiouréia, Sulfatolamida, Sulfisomidina e Sulfioxazol;Sulfonas tais como Acedapsona, Acediassulfona,Acetossulfona, Dapsona, Diatimossulfona, Glucossulfona,Solassulfona, Succissulfona, Ácido Sulanílico, p-Sulfanilbenzilamina, P/P'-sulfonildianilina-N,N' -digalactosídeo, Sulfoxona e Tiazolsulfona;
Outros tais como Clofoctolf Hexedina, magaininas,Metenamina, Citrato de Metenamina anidrometileno,Hipurato de Metenamina, Mandelato de Metenamina,Sulfossalicilato de Metenamina, Esqualamina e Xibomol.
c. Antifúngicos (antibióticos)
Polienos tais como Anfotericina-B, Candicidina7Dermostatina, Filipina, Fungicromina, Hachimicina,Hamicina, Lucensomicina, Mepartricina, Natamicina,Nistatina, Pecilocina, Perimicina; e outros, tais comoAzaserina, Griseofulvina, Oligomicinas, Pirrolnitrina,Siccanina, Tubercidina e Viridina.
d. Antifúngicos (sintéticos)
Alilaminas tais com Naftifina e terbinafina;Imidazóis tais como Bifonazol, Butoconazol, Clordantoína,Clormidazol, Cloconazol, Clotrimazol, Econazol,Enilconazol, Finticonazol, Isoconazol, Cetoconazol,Miconazol, Omoconazol, Nitrato de Oxiconazol, Sulconazole Tioconazol;
Triazóis tais como Fluconazol, Itraconazol, Terconazol;Outros tais como Acrisorcina, Amorolfina, Bifenamina,Bromosalicilcloranilida, Buclosamida, Clofenesina,Ciclopirox, Cloxiquina, Coparafinato, Diamtazol,Dihidrocloreto, Exalamida, Flucitosina, Haletazol,Hexetidina, Loflucarbana, Nifuratel, Iodeto de Potássio,Ácido propiônico, Piritiona, Salicilanilida, Sulbentina,Tenonitrozol, Tolciclato, Tolindato, Tolnafato,Tricetina, Ujothion, e Ácido undecilênico.e. Agentes antiglaucoma
Agentes antiglaucoma, tais como Dapiprazol, Dipivefrina ePilocarpina.
f. Agentes antiinflamatórios
Corticosteróides, derivados de ácido aminocarboxílicotais como Etofenamato, Ácido Meclofenâmico, ÁcidoMefanâmico, Ácido Niflúmico;
Derivados de Ácido Arilacético tais como Acemetacina,Amfenac Cimetacina, Clopirac, Diclofenac, Fenclofenac, Fenclorac, Ácido Fenclózico, Fentiazac, Glucametacina,Isozepac, Lonazolac, Ácido Metiazínico, Oxametacina,Proglumetacina, Sulindac, Tiaramida e Tolmetina;
Derivados de Ácido Arilbutírico tais como Butibufeno eFenbufeno;
Ácidos Arilcarboxílicos tais como Clidanac, Cetorolac eTinoridina;
Derivados de Ácido Arilpropiônico tais como ÁcidoBuclóxico, Carprofeno, Fenoprofeno, Flunoxaprofeno,Ibuprofeno, Ibuproxam, Oxaprozin, Picetoprofeno,Pirprofeno, Pranoprofeno, Ácido Protizínico e ÁcidoTiaprofênico;
Pirazóis tais como Mepirizol;
Pirazolonas tais como Clofezona, Feprazona, Mofebutazona,Oxifenbutazona, Fenilbutazona, Fenil Pirazolidinonas,
Suxibuzona e Tiazolinobutazona;
Derivados de Ácido Salicílico tais como Bromossaligenina,Fendosal, Salicilato de Glicol, Mesalamina, Salicilato de1-Naftila, Olsalazina e Sulfassalazina;
Tiazinacarboxamidas tais como Droxicam, Isoxicam e Piroxicam;
Outros tais como Ácido e-Acetamidocapróico, S-Adenosilmetionina, Ácido 3-Amino-4-hidroxibutírico,Amixetrina, Bendazac, Bucoloma, Carbazonas,Difenpiramida, Ditazol, Guaiazuleno, Esteres deAminoalquila heterocíclicos de Ácido Micofenólico ederivados, Nabumetona, Nimesulida, Orgoteína, Oxaceprol,Derivados de Oxazol, Paranilina, Pifoxima, 2-substituída-4 , 6-di-terciária-butil-s-hidroxi-l,3-pirimidinas,Proquazona e Tenidap.
g.Antissépticos
Guanidinas tais como Alexidina, Ambazona, Clorhexidina e Picloxidina;
Compostos de Halogênios/Halogênio tais como Cloreto deBomila, Iodato de Cálcio, Iodo, Monocloreto de Iodo,Tricloreto de Iodo, Iodofórmio, Povidona-Iodo,Hipocloreto de Sódio, Iodato de Sódio, Sincloseno, Iodeto de Timol, Triclocarbana, Triclosana e TriclosenoPotássico;
Nitrofuranos tais como Furazolidona, 2-(metoximetil)-5-nitrofurano, Nidroxizona, Nifuroxima, Nifurzida eNitrofurazona;
Fenóis tais como Acetomeroctol, Cloroxilenol,Hexaclorofeno, Salicilato de I-Naftila, 2,4,6-Tribromo-m-cresol e 3',4',5'-Triclorossalicilanilida;
Quinolinas tais como Aminoquinurida, Cloroxina,Clorquinaldol, Cloxiquina, Etilhidrocupreína, Halquinol, Hidrastina, 8-Hidroxiquinolina e Sulfato; e
outros, tais com Ácido Bórico, Cloroazodina, Acetato dem-Cresila, Sulfato Cúprico e Ictamol.
h. Antivirais
Purinas/Pirimidinonas tais como 2-Acetil-Piridina 5-((2-piridilamino)tiocarbonil)Tiocarbonohidrazona, Aciclovir,Dideoxiadenosina, Dideoxicitidina, Dideoxiinosina,Edoxudina, Floruridina, Ganciclovir, Idoxuridina, MADU,Piridinona, Trifluridina, Vidrarbina e Zilovudina;outros tais como Acetilleucina Monoetanolamina, Acridinamina, Alquilisooxazóis, Amantadina,Amidinomicina, Cuminaldeído Tiossemicarbozona, FoscametSódico, Cetoxal, Lisozima, Metisazona, MOroxidina,Podofilotoxina, Ribavirina, Rimatadina, Estalimicina,Statolon, Timosinas, Tromantadina e Ácido Xenazóico.
i. Agentes para Neuralgia/Dor neuropática
Analgésicos OTC (sobre o balcão) suaves, tais comoaspirina, acetaminofen, e ibuprofeno.Analgésicos narcóticos, tais como codeína.Medicações anticrise, tais como carbamazepina,gabapentina, lamotrigina e fenitoína.Antidepressivos, tais como amitriptilina.
j. Agentes para o tratamento de depressãoInibidores seletivos de re-captação de serotonina(ISRSs), tais como Fluoxetina, Paroxetina, Fluvoxamina,Citaprolam, e Sertralina.
Tricíclicos, tais como Imipramina, Amitriptilina,Desipramina, Nortriptilina, Protriptilina, Trimipramina,Doxepina, Amoxapina, e Clomipramina.
Inibidores de monoamina oxidase (IMAOs), tais comoTranilcipromina, Fenelzina, e Isocarboxazida.Heterocíclicos, tais como Amoxipina, Maprotilina eTrazodona.
Outros tais com Venlafaxina, Nefazodona e Mirtazapina.k. Agentes para o tratamento de incontinênciaAgentes anticolinérgicos tais como propantelina.
Medicações antiespasmódicas tais como tolterodina, eflavoxato.
Antidepressivos tricíclicos tais como imipramina, edoxepina.
Blogueadores de canais de cálcio tais como tolterodina.Beta-agonistas tais como terbutalina.
1. Agentes anti-Parkinson
Deprenil, Amantadina, Levodopa e Carbidopa.m. Agentes para o tratamento de perturbações cardíacasNitratos, bloqueadores beta-adrenérgicos, antagonistas decanais de cálcio, inibidores ACE, antagonistas deangiotensão II não peptídicos, antagonistas Ilb/IIIa, easpirina.
Kits farmacêuticos úteis em, por exemplo, o tratamento dedor, que compreendem uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto da invenção e/ou opióide e/ououtros compostos terapêuticos descritos aqui, em um oumais recipientes estéreis, também estão dentro do âmbitoda presente invenção. A esterilização do recipiente podeser executada usando metodologia de esterilizaçãoconvencional bem conhecida por aqueles experientes natécnica. Os recipientes estéreis de materiais podemcompreender recipientes separados, ou um ou maisrecipientes multiparte, como exemplificado pelorecipiente de duas partes UNIVIAL® (disponível de AbbottLabs, Chicago, Illinois), como desejado. 0 composto dainvenção e/ou opióide e/ou outros compostos terapêuticoscomo descritos aqui podem ser separados, ou combinados emuma forma de dosagem única como descrito acima. Tais kitspodem adicionalmente incluir, se desejado, um ou mais devários componentes de kits farmacêuticos convencionais,tais como, por exemplo, um ou mais portadoresfarmaceuticamente aceitáveis, frascos adicionais paramisturar os componentes, etc., como será prontamenteaparente àqueles experientes na técnica. Instruções,sejam como insertos ou rótulos, indicando quantidades doscomponentes a serem administrados, linhas diretrizes paraa administração, e/ou linhas diretrizes para misturar os componentes, também podem ser incluídas no kit.
Em certas configurações, as composições farmacêuticaspodem compreender adicionalmente uma quantidade efetivade pelo menos um do grupo consistindo de: um opióide, umagente para o tratamento de neuralgia/dor neuropática, um agente para o tratamento de depressão, um agente para otratamento de incontinência, um agente anti-Parkinson, eum agente para o tratamento de perturbações cardíacas.Ainda mais preferivelmente, as composições farmacêuticaspodem adicionalmente compreender um antibiótico,antiviral, antifúngico, antiinflamatório, anestésico, oumistura dos mesmos.
Em certos aspectos, os compostos da invenção são ligantesdo receptor δ-opióide. Como tal, a invenção, em parte, édirigida a métodos para ligar receptores opióides,preferivelmente receptores δ-opióides, em um pacientenecessitado os mesmos, compreendendo a etapa deadministrar ao citado paciente uma quantidade efetiva deum composto da invenção incluindo, por exemplo, umcomposto de fórmula I, II, III, IV, e/ou V. Os receptoresδ-opióides podem estar localizados no sistema nervosocentral ou localizados perifericamente ao sistema nervosocentral. Em certas configurações preferidas, a ligaçãodos presentes compostos modula a atividade,preferivelmente como um agonista, dos citados receptoresopióides. Em certas configurações preferidas, o compostode fórmula I, II, III, IV, ou V substancialmente nãoatravessam a barreira sangue-cérebro. Preferivelmente, oscompostos da presente invenção são perifericamenteseletivos.
Os derivados heterocíclicos espirociclicos da presenteinvenção e composições farmacêuticas contendo estescompostos podem ser utilizados de um número de modos. Emcertas configurações, os derivados heterocíclicosespirociclicos são ligantes do receptor δ-opióide e sãoúteis, inter alia, em métodos para tratar dor, disfunçãogastrointestinal, perturbações do trato urogenital,incluindo incontinência, por exemplo, incontinênciaurinária por stress, incontinência urinária provocada ehiperplasia prostática benigna, e perturbações da bexigasuper-ativa (veja, p.ex., R.B. Moreland e outros,
Perspectives in Pharmacology [Perspectivas emfarmacologia], Vol. 308 (3), págs. 797-804 (2004) e M.0.Fraser, Annual Reports in Medicinal Chemistry [Relatóriosanuais de química medicinal], capítulo 6, págs. 51-60(2003), as divulgações dos quais são incorporadas aquipor referência, em suas totalidades), perturbaçõesimunomodulatórias, perturbações inflamatórias,perturbações da função respiratória, depressão,ansiedade, perturbação de déficit de atenção ehiperatividade, perturbações do humor, perturbaçõesrelacionadas com stress, perturbação do sistema nervososimpatético, tosse, perturbações motoras, ferimentotraumático do sistema nervoso central, derrame, arritmiacardíaca, glaucoma, disfunção social, choque, edemacerebral, isquemia cerebral, déficits cerebraissubseqüentes a cirurgia de desvio cardíaco e enxerto,lúpus sistêmico eritomatoso, doença de Hodgkin, doença deSjogren, epilepsia, e rejeição em transplantes de órgãose enxertos de pele, e vício em substância. Em certasoutras configurações, os derivados heterocíclicosespirocíclicos são ligantes do receptor δ-opióide e sãoúteis, inter alia., em métodos para prover cárdioproteção,em métodos para reduzir a necessidade de anestesia, emmétodos para prover e manter um estado anestésico, emmétodos para melhorar sobrevivência de órgãos e células,e em métodos para detectar, produzir imagens, oumonitorar a degeneração ou disfunção de receptoresopióides em um paciente.
Os compostos da invenção podem ser úteis como agentesanalgésicos para uso durante cuidados com anestesia gerale anestesia monitorada. Combinações de agentes comdiferentes propriedades são freqüentemente usadas paraconseguir um equilíbrio de efeitos necessários paramanter o estado anestésico (p.ex., amnésia, analgesia,relaxação muscular e sedação). Incluídos nestascombinações estão anestésicos inalados, hipnóticos,ansiolíticos, bloqueadores neuromusculares e opióides.
Portanto, de acordo com aspectos preferidos da invenção,são providos métodos para tratar dor, compreendendo aetapa de administrar a um paciente uma quantidade efetivade um composto da invenção incluindo, por exemplo, umcomposto de fórmula I, II, III, IV e/ou V. Em certasconfigurações preferidas, o método compreendeadicionalmente administrar ao paciente uma quantidadeefetiva de um opióide, o opióide preferivelmenteselecionado do grupo consistindo de: alfentanil,alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzil-morfina,benzitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno,codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida,dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeina,dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol,dimetiltiambuteno, butirato de dioafetila, dípipanona,eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno,etilmorfina, etonitazeno, fentanil, hidrocodona,hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona,levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil,loperamida, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona,metopon, morfina, mirofina, nailbufina, narceína,nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina,normofina, norpinanona, ópio, oxicodona, oximorfona,papiveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan,fanazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida,profeptazina, promedol, properidina, propiram,propoxifeno, sulfentanil, tilidina, e tramadol, ou umamistura dos mesmos.
Em outros aspectos preferidos da invenção, são providosmétodos para tratar disfunção gastrointestinal,compreendendo a etapa de administrar a um paciente umaquantidade efetiva de um composto da invenção incluindo,por exemplo, um composto de fórmula I, II, III, IV, e/ou V.
Em alguns aspectos preferidos da invenção, são providosmétodos para tratar uma perturbação do trato urogenital,a perturbação do trato urogenital preferivelmenteselecionada de bexiga super-ativa e incontinência, sendoque a incontinência é preferivelmente incontinênciaurinária por stress ou urinária provocada, maispreferivelmente bexiga super-ativa, compreendendo a etapade administrar a um paciente uma quantidade efetiva de umcomposto da invenção incluindo, por exemplo, um compostode fórmula I, II, III, IV, e/ou V. Assim, em algunsmétodos preferidos para tratar perturbação do tratourogenital, o método adicionalmente compreendeadministrar ao paciente uma quantidade efetiva de umagente para o tratamento de incontinência.
Em certos aspectos preferidos da invenção, são providosmétodos para tratar uma perturbação imunomodulatória, aperturbação imunomodulatória preferivelmente selecionadado grupo consistindo de uma doença autoimune, uma doençade colágeno, uma alergia, um efeito lateral associado coma administração de um agente antitumoral, e um efeitolateral associado com a administração de um agente antiviral, compreendendo a etapa de administrar a umpaciente uma quantidade efetiva de um composto dainvenção incluindo, por exemplo, um composto de fórmulaI, II, III, IV, e/ou V. Portanto, em alguns métodospreferidos para tratar uma perturbação imunomodulatória, a doença autoimune tratada é selecionada do grupoconsistindo de artrite, uma perturbação autoimuneassociada com um enxerto de pele, uma perturbaçãoautoimune associada com transplante de órgão, e umaperturbação autoimune associada com cirurgia.Em certos outros aspectos preferidos da invenção, sãoprovidos métodos para tratar uma perturbaçãoinflamatória, a perturbação inflamatória preferivelmenteselecionada do grupo consistindo de artrite, psoríase,asma, ou doença inflamatória dos intestinos, compreendendo a etapa de administrar a um paciente umaquantidade efetiva de um composto da invenção incluindo,por exemplo, um composto de fórmula I, II, III, IV, e/ouV.
Em ainda outros aspectos preferidos da invenção, são providos métodos para tratar uma perturbação da funçãorespiratória, a perturbação da função respiratóriapreferivelmente selecionada do grupo consistindo de asmae edema pulmonar, compreendendo a etapa de administrar aum paciente uma quantidade efetiva de um composto dainvenção incluindo, por exemplo, um composto de fórmulaI, II, III, IV, e/ou V.
Em certos outros aspectos preferidos da invenção, sãoprovidos métodos para tratar ansiedade, compreendendo aetapa de administrar a um paciente uma quantidade efetiva de um composto da invenção incluindo, por exemplo, umcomposto de fórmula I, II, III, IV, e/ou V.Em certos outros aspectos preferidos da invenção, sãoprovidos métodos para tratar uma perturbação do humor,sendo que a perturbação do humor é preferivelmenteselecionada do grupo consistindo de depressão, depressãomaníaca bipolar, e perturbações afetivas sazonais,compreendendo a etapa de administrar a um paciente umaquantidade efetiva de um composto da invenção incluindo,por exemplo, um composto de fórmula I, II, III, IV, e/ouV. Em certos dos métodos aqui providos para tratar umaperturbação do humor, o método compreende adicionalmentea etapa de administrar ao citado paciente uma quantidadeefetiva de um agente para o tratamento de depressão.
Em certos outros aspectos preferidos da invenção, sãoprovidos métodos para tratar uma perturbação relacionadacom stress, sendo que a perturbação relacionada comstress é preferivelmente selecionada do grupo consistindode perturbação por stress pós-traumático, perturbação dopânico, perturbação por ansiedade generalizada, fobiasocial e perturbação obssessiva-compulsiva, compreendendoa etapa de administrar a um paciente uma quantidadeefetiva de um composto da invenção incluindo, porexemplo, um composto de fórmula I, II, III, IV, e/ou V.
Em certos outros aspectos preferidos da invenção, sãoprovidos métodos para tratar perturbação por déficit deatenção e hiperatividade, compreendendo a etapa deadministrar a um paciente uma quantidade efetiva de umcomposto da invenção incluindo, por exemplo, um compostode fórmula I, II, III, IV, e/ou V.
Cem certos outros aspectos preferidos da invenção, sãoprovidos métodos para tratar uma perturbação do sistemanervoso simpatético, preferivelmente hipertensão,compreendendo a etapa de administrar a um paciente umaquantidade efetiva de um composto da invenção incluindo,por exemplo, um composto de fórmula I, II, III, IV, e/ou V.
Em certos outros aspectos preferidos da invenção, sãoprovidos métodos para tratar tosse, compreendendo a etapade administrar a um paciente uma quantidade efetiva de umcomposto da invenção incluindo, por exemplo, um compostode fórmula I, II, III, IV, e/ou V.
Em certos outros aspectos preferidos da invenção, sãoprovidos métodos para tratar uma perturbação motora,sendo que a perturbação motora é preferivelmenteselecionada do grupo consistindo de tremores, doença deParkinson, síndrome de Tourette, e disquinésia, maispreferivelmente tremores, compreendendo a etapa deadministrar a um paciente uma quantidade efetiva de umcomposto da invenção incluindo, por exemplo, um compostode fórmula I, II, III, IV, e/ou V. Em certos métodos paratratar tremores, o método adicionalmente compreende aetapa de administrar ao citado paciente uma quantidadeefetiva de um agente anti-Parkinson.
Em certos outros aspectos preferidos da invenção, sãoprovidos métodos para tratar um ferimento traumático dosistema nervoso central, sendo que o ferimento traumáticodo sistema nervoso central é preferivelmente selecionadodo grupo consistindo de um ferimento traumático da medulaespinhal ou cérebro, compreendendo a etapa de administrara um paciente uma quantidade efetiva de um composto dainvenção incluindo, por exemplo, um composto de fórmulaI, II, III, IV, e/ou V.
Em certos outros aspectos preferidos da invenção, sãoprovidos métodos para tratar um derrame, compreendendo aetapa de administrar a um paciente uma quantidade efetivade um composto da invenção incluindo, por exemplo, umcomposto de fórmula I, II, III, IV, e/ou V.
Em certos outros aspectos preferidos da invenção, sãoprovidos métodos para tratar uma arritmia cardíaca,compreendendo a etapa de administrar a um paciente umaquantidade efetiva de um composto da invenção incluindo,por exemplo, um composto de fórmula I, II, III, IV, e/ou V.
Em certos outros aspectos preferidos da invenção, sãoprovidos métodos para tratar glaucoma, compreendendo aetapa de administrar a um paciente uma quantidade efetivade um composto da invenção incluindo, por exemplo, umcomposto de fórmula I, II, III, IV, e/ou V.Em certos outros aspectos preferidos da invenção, sãoprovidos métodos para tratar disfunção sexual, sendo quea disfunção sexual é preferivelmente ejaculação precoce,compreendendo a etapa de administrar a um paciente umaquantidade efetiva de um composto da invenção incluindo,por exemplo, um composto de fórmula I, II, III, IV, e/ou V.
Em certos outros aspectos preferidos da invenção, sãoprovidos métodos para tratar vício em substância, sendoque o vício em substância é preferivelmente vício emálcool, vício em nicotina, ou vício em droga, maispreferivelmente vício em droga, especialmente onde osfármacos sejam opióides, compreendendo a etapa deadministrar a um paciente uma quantidade efetiva de umcomposto da invenção incluindo, por exemplo, um compostode fórmula I, II, III, IV, e/ou V.
Em certos outros aspectos preferidos da invenção, sãoprovidos métodos para tratar uma condição selecionada dogrupo consistindo de choque, edema cerebral, isquemiacerebral, déficit cerebral subseqüente a cirurgia dedesvio cardíaco e enxerto, lúpus sistêmico eritomatoso,doença de Hodgkin, doença de Sjogren, epilepsia, erejeição em transplante de órgãos e enxertos de pele,compreendendo a etapa de administrar a um paciente umaquantidade efetiva de um composto da invenção incluindo,por exemplo, um composto de fórmula I, II, III, IV, e/ou V.
Em certos outros aspectos preferidos da invenção, sãoprovidos métodos para melhorar sobrevivência de órgão ecélulas, compreendendo a etapa de administrar a umpaciente uma quantidade efetiva de um composto dainvenção incluindo, por exemplo, um composto de fórmulaI, II, III, IV, e/ou V.
Técnicas para avaliar e/ou empregar os presentescompostos em métodos para melhorar a sobrevivência deórgão e células e preservação de órgão são descritas, porexemplo, em C.V. Borlongan e outros, Frontiers inBioscience [Fronteiras na biociência] (Basel) (2000),7(3), 195-199, e patente U.S. n° 5.656.420, asdivulgações de cada um dos quais são aqui incorporadaspor referência em suas totalidades.
Em certos outros aspectos preferidos da invenção, sãoprovidos métodos para prover cárdioproteção,compreendendo a etapa de administrar a um paciente umaquantidade efetiva de um composto da invenção incluindo,por exemplo, um composto de fórmula I, II, III, IV, e/ouV. Na forma preferida, os métodos podem ser usados notratamento de dano isquêmico.
Conseqüentemente, os métodos e composições da presenteinvenção podem ser empregados para proteger contraisquemia e ferimentos por reperfusão.
Em conexão com configurações preferidas, o composto dainvenção pode ser administrado antes de, durante, ou apóso evento isquêmico. Em configurações envolvendo pacientesque vão passar por cirurgia do coração, o composto dainvenção pode preferivelmente ser administrado antes dacirurgia. Também em certas configurações preferidas, osmétodos podem adicionalmente compreender a co-admini st ração de um agente para o tratamento de umaperturbação cardíaca.
Técnicas para avaliar e/ou empregar os presentescompostos em métodos para prover cárdioproteção sãodescritas, por exemplo, em Watson, e outros, J. Pharm.Exp. Ther. 316:423-430 (2006), WO 2004/060321 A2 e WO99/04795, as divulgações de cada uma das quais são aquiincorporadas por referência em suas totalidades.
Em certos outros aspectos preferidos da invenção, sãoprovidos métodos para reduzir a necessidade de anestesia,compreendendo a etapa de administrar a um paciente umaquantidade efetiva de um composto da invenção incluindo,por exemplo, um composto de fórmula I, II, III, IV, e/ou V.Em certos outros aspectos preferidos da invenção, sãoprovidos métodos para produzir ou manter um estadoanestésico, compreendendo a etapa de administrar a umpaciente uma quantidade efetiva de um composto dainvenção incluindo, por exemplo, um composto de fórmulaI, II, III, IV, e/ou V. Em algumas configurações maispreferidas, o método adicionalmente compreendeadministrar ao paciente um agente anestésico selecionadodo grupo consistindo de um anestésico inalado, umhipnótico, um ansiolítico, um bloqueador neuromuscular, eum opióide, com a co-administração do agente anestésico eo composto da invenção sendo ainda mais preferida.Doenças e/ou perturbações adicionais que podem sertratadas com os compostos e composições farmacêuticas dapresente invenção incluem aquelas descritas, por exemplo,em WO 2004/062562 A2, WO 2004/063157 Al, WO 2004/063193Al, WO 2004/041801 Al, WO 2004/041784 Al, WO 2004/041800Al, WO 2004/060321 A2, WO 2004/035541 Al, WO 2004/035574A2, WO 2004041802 Al, US 2004082612 Al, WO 2004026819 A2,WO 2003057223 Al, WO 2003037342 Al, WO 2002094812 Al, WO2002094810 Al, WO 2002094794 Al, WO 2002094786 Al, WO2002094785 Al, WO 2002094784 Al, WO 2002094782 Al, WO2002094783 Al, WO 2002094811 Al, as divulgações de cadauma das quais são aqui incorporadas por referência emsuas totalidades.
Em certos aspectos, a presente invenção é dirigida aderivados rádio-rotulados e derivados isotopicamenterotulados de compostos da invenção incluindo, por exemplocompostos de fórmula I, II, III, IV, e/ou V. Rótulosadequados incluem, por exemplo, 2H, 3H1 11C, 13C, 13N, 15N,150, 180, 18F e 34S. Tais derivados rotulados podem serúteis para estudos biológicos e/ou produção de imagens dediagnóstico incluindo, por exemplo, usar tomografia deemissão de pósitrons, para estudos de identificação demetabólitos e similares. Tais métodos de produção deimagens de diagnóstico podem compreender, por exemplo,administrar a um paciente um derivado rádio-rotulado ouderivado isotopicamente rotulado de um composto dainvenção incluindo, por exemplo, um composto de fórmulaI, II, III, IV, e/ou V, e produzir a imagem do paciente,por exemplo, pela aplicação de energia adequada, tal comoem tomografia de emissão de pósitrons. Derivadosisotopicamente e rádio-rotulados podem ser preparadosutilizando técnicas bem conhecidas pelo técnicoordinariamente experiente.
A presente invenção será agora ilustrada por referência aos seguintes exemplos não limitantes, específicos.Aqueles experientes na técnica de síntese orgânica podemconhecer ainda outras rotas sintéticas para os compostosda invenção. Os reagentes e intermediários usados aquiestão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos de literatura standard.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
A síntese dos compostos IA-IE está esboçada no Esquema 1.0 acoplamento tipo Negishi catalisado com paládio de 1.1[Dolle, R.E.; e outros, W02005033073] com os reagentes de brometo de zinco 1.2 ou 1.3 conduzido em tetrahidrofuranousando tetraquisfenilfosfino paládio(0) como catalisador,forneceu os metil ésteres 1,4a e 1.4b, respectivamente.Os ésteres 1.4a e 1.4b foram hidrolisados sob condiçõesbásicas para proporcionar derivados de ácido carboxílico1.5a e 1.5b, respectivamente. 0 acoplamento dos derivadosde ácido carboxílico 1.5a e 1.5b com dietilamina (1.6)usando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio (TBTU) como agente acopladorproporcionou as amidas terciárias 1.7a e 1.7b,respectivamente. 0 tratamento dos derivados de Boc 1.7a,1.7b e 1.4b com ácido clorídrico forneceu os compostosfinais IA, IB e 1E, respectivamente. A hidrogenaçãocatalisada com paládio de IA e IB forneceu os compostosIC e 1D, respectivamente.Esquema 1:
<formula>formula see original document page 66</formula><formula>formula see original document page 67</formula>
A síntese dos compostos 2A-2G está esboçada no Esquema 2.
A hidrogenação catalisada com paládio de 1.4b forneceu oéster 2.1. 0 éster 2.1 foi hidrolisado sob condiçõesbásicas para proporcionar o derivado de ácido carboxílico2.2. 0 acoplamento do ácido carboxílico 2.2 com as aminas2.3a, 2.3b, 2.3c ou 2. 3d usando iodeto de 2-cloro-l-metilpiridinio (reagente acilante de Mukaiyama) comoagente acoplador proporcionou os correspondentesderivados de aminocarbonila 2.5 que foram convertidospara os compostos 2A-D sob condições ácidas. 0acoplamento tipo Negishi catalisado com paládio de 1.1com reagente de brometo de zinco 2.6, conduzido emtetrahidrofurano usando tetraquistrifenilfosfinopaládio(0) como catalisador, forneceu o éster 2.7, o qualfoi convertido para 2.8 por hidrogenação. 0 éster 2.8 foihidrolisado sob condições básicas para proporcionar oderivado de ácido carboxílico 2.9. 0 acoplamento do ácidocarboxílicoi 2.9 com dietilamina (1.6), usando iodeto de2-cloro-l-metilpiridinio (reagente acilante Mukaiyama)como agente acoplador proporcionou o derivado deaminocarbonila correspondente 2.10, que foi convertidopara o composto 2E sob condições ácidas. O acoplamentotipo Negishi catalisado com paládio de 1.1 com reagentede brometo de zinco 2.11 conduzido em tetrahidrofuranousando tetraquistrifenilfosfinopaládio(0) comocatalisador, forneceu o éster 2.12, que foi convertidopara 2.13 por hidrogenação. O éster 2.13 foi hidrolisadosob condições básicas para proporcionar o derivado deácido carboxílico 2.14. 0 acoplamento do ácidocarboxílico 2.14 com as aminas 1.6 ou 2.3a usando iodetode 2-cloro-l-metilpiridinio (reagente acilante deMukaiyama) como agente acoplador proporcionou oscorrespondentes derivados de aminocarbonila 2.15, queforam convertidos para os compostos 2F-G,respectivamente, sob condições ácidas.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 68</formula><formula>formula see original document page 69</formula>
A síntese de compostos 3A-3C está esboçada nos Esquemas3(a-c). O acoplamento tipo Negishi catalisado com paládiode 3.1 com reagente brometo de zinco 2.6 conduzido emtetrahidrofurano usandotetraquistrifenilfosfinopaládio(0) como catalisadorforneceu o éster 3.2, o qual foi hidrolisado sobcondições básicas para proporcionar o derivado de ácidocarboxílico 3.3. O acoplamento do derivado de ácidocarboxílicio 3.3 com dietilamina (1.6) usandotetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν' ,N' -tetrametilurônio (TBTU) como agente acopladorproporcionou a amida terciária 3.4, a qual foi convertidapara 3.5 por hidrogenação. O tratamento do derivado deBoc 3.5 com ácido clorídrico forneceu o composto final 3A.
Esquema 3a
<formula>formula see original document page 70</formula>
o acoplamento tipo Negishi catalisado com paladio de 3.6com reagente brometo de zinco 2.6, conduzido emtetrahidrofurano usandotetraquistrifenilfosfinopaládio(O) como catalisador,forneceu o éster 3.7, o qual foi hidrolisado sobcondições básicas para proporcionar o derivado de ácidocarboxílico 3.8. 0 acoplamento do derivado de ácidocarboxílico 3.8 com dietilamina (1.6) usandotetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio (TBTU) com agente acoplador proporcionoua amida terciária 3.9, que foi convertida para 3.10 porhidrogenação. O tratamento do derivado de Boc 3.10 comácido clorídrico forneceu o composto final 3B (Esquema3b) .
Esquema 3bO acoplamento tipo Negishi catalisado com paládio de 3.11com reagente brometo de zinco 2.6 conduzido emtetrahidrofurano usandotetraquistrifenilfosfinopaládio(0) como catalisadorforneceu o etil éster 3.12, o qual foi hidrolisado sobcondições básicas para proporcionar o derivado de ácidocarboxílico 3.13. 0 acoplamento do derivado de ácidocarboxílico 3.13 com dietilamina (1.6) usandotetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν' ,N' -tetrametilurônio (TBTU) como agente acopladorproporcionou a amida terciária 3.14, a qual foiconvertida para 3.15 por hidrogenação. 0 tratamento do N-Boc, derivado de O-MOM 3.15 com ácido clorídrico forneceuo composto final 3C.
Esquema 3c
<formula>formula see original document page 72</formula>4(a-c). O acoplamento Negishi do triflato de enol 1.1 comreagente brometo de zinco 4.1 em tetrahidrofurano napresença de tetraquistrifenilfosfinopaládio (0) proporcionou a nitrila 4.2, que foi convertida para 4.3por hidrogenação. O acoplamento de 4.4 com cloreto dedietilcarbamoila (4.5) proporcionou a uréia 4.6, a qualfoi convertida para 4A sob condições ácidas.
Esquema 4a<formula>formula see original document page 74</formula>
O acoplamento de 4.4 com cloreto de 2-etilbutanoila (4.7)forneceu a amida 4.8, a qual foi convertida para 4B sobcondições ácidas. O tratamento de 4.8 com iodeto demetila (4.9) na presença de hidreto de sódio proporcionouo derivado de amida terciária 4.10, o qual foi convertidopara 4C sob condições ácidas. O acoplamento de 4.4 comcloreto de etanosulfonila (4.11) forneceu a sulfonamida4.12, que foi convertida para 4D sob condições ácidas. 0tratamento de 4.12 com iodeto de metila (4.9) na presençade hidreto de sódio proporcionou o derivado desulfonamida terciária 4.13, o qual foi convertido para 4Esob condição ácida.
Esquema 4b
<formula>formula see original document page 74</formula>Esquema 4c
<formula>formula see original document page 75</formula>
A síntese dos compostos 5A e 5B está esboçada nosEsquemas 5a e 5b. A olefinação de 5.1 com acetato de 2-(dietoxifosforila) (5.2) na presença de hidreto de sódio,forneceu uma mistura das olefinas 5.3, 5.4 e 5.5. Ahidrogenação desta mistura forneceu o etil éster 5.6, oqual foi hidrolisado sob condições básicas paraproporcionar o derivado de ácido carboxílico 5.7. Oacoplamento do derivado de ácido carboxílico 5.7 cmdietilamina (1.6) usando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio (TBTU) comoagente acoplador proporcionou a amida terciária 5.8, quefoi convertida para 5A sob condições ácidas. Oacoplamento do derivado de ácido carboxílico 5.7 comglicina metil éster (5.9) usando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) comoagente acoplador proporcionou a amida 5.10, a qual foihidrolisada sob condições básicas para proporcionar oderivado de ácido carboxílicoi 5.11. O acoplamento de5.11 com dietilamina (1.6) forneceu o derivado dedietilcarboxamida 5.12, o qual foi convertido para 5B sobcondições ácidas.<formula>formula see original document page 76</formula>A síntese do composto 6A está esboçada no Esquema 6. 0tratamento do etil éster 5.6 com borohidreto de lítioproporcionou o álcool primário 6.1 que reagiu comdiazoacetato de etila (6.2) na presença de dímero deacetato de ródio(II) para proporcionar o etil éster 6.3.
A hidrólise básica de 6.3 forneceu o ácido carboxílico6.4. O acoplamento do derivado de ácido carboxílico 6.4com dietilamina (1.6) usando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio (TBTU) comoagente acoplador proporcionou a amida terciária 6.5, aqual foi convertida para 6A sob condições ácidas.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 77</formula>A síntese dos compostos 7A e 7B está esboçada no Esquema7. O acoplamento tipo Negishi catalisado com paládio de7.1 com reagente brometo de zinco 2.6, conduzido emtetrahidrofurano usandotetraquistrifenilfosfinopaládio(0) como catalisadorforneceu o etil éster 7.2, o qual foi convertido para 7.3por hidrogenação. 0 éster 7.3 foi hidrolisado sobcondições básicas para proporcionar o derivado de ácidocarboxílico 7.4. O acoplamento do derivado de ácidocarboxílico 7.4 com dietilamina (1.6) usandotetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio (TBTU) como agente acopladorproporcionou a amida terciária 7.5. 0 tratamento dosderivados de Boc 7.4 e 7.5 com ácido clorídrico forneceuos compostos finais 7A e 7B, respectivamente.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 78</formula>A síntese dos compostos 8A-8C está esboçada nos Esquemas8a e 8b. O acoplamento tipo Negishi catalisado compaládio de 8.1 com reagente brometo de zinco 2.6,conduzido em tetrahidrofurano usandotetraquistrifenilfosfinopaládio (0) como catalisador,forneceu o etil éster 8.2, o qual foi hidrolisado sobcondições básicas para proporcionar o derivado de ácidocarboxílico 8.3. O acoplamento do derivado de ácidocarboxílico 8.3 com dietilamina (1.6) usandotetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) como agente acopladorproporcionou a amida terciária 8.4. A hidrogenação de 8.4sob condições ácidas forneceu o composto final 8A. 0acoplamento tipo Negishi catalisado com paládio de 8.5com reagente brometo de zinco 2.6, conduzido emtetrahidrofurano usandotetraquistrifenilfosfinopaládio(0) como catalisador,forneceu o etil éster 8.6, o qual foi hidrolisado sobcondições básicas para proporcionar o derivado de ácidocarboxílico 8.7. 0 acoplamento do derivado de ácidocarboxílico 8.7 com dietilamina (1.6) usandotetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio (TBTU) como agente acopladorproporcionou a amida terciária 8.8. A hidrogenação de 8.8forneceu o composto final 8B. O tratamento de 8.8 comtribrometo de boro proporcionou o derivado fenólico 8.9,o qual foi convertido para 8C por hidrogenação.
Esquema 8a<formula>formula see original document page 80</formula>
A síntese dos compostos 9A-9D está esboçada no Esquema 9.O tratamento de 8.9 com dicarbonato de di-ter-butila(7.7) forneceu o derivado de Boc 9.1, o qual foiconvertido para 9.2 por hidrogenação. A conversão dofenol 9.2 para o derivado de triflato 9.3 foi conseguidausando N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) 7.9 comoreagente triflante. A carbonilação catalisada com paládiode 9.3, conduzida em uma mistura de N,N-dimetilformamida/metanol usando acetato de paládio(II),1, 1'-bis(difenilfosfino)propano (dppp), e monóxido decarbono, forneceu o metil éster 9.4, o qual foihidrolisado sob condições básicas para proporcionar oderivado de ácido carboxílico 9.5. O acoplamento do ácidocarboxílico 9.5 com várias aminas (9.6a, 9.6b ou 2.3c)usando tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N,Ν,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) como agente acopladorproporcionou as amidas 9.7. 0 tratamento dos derivados deBoc de ácido carboxílico 9.5 e das três amidas 9.7 comácido clorídrico forneceu os compostos finais 9A-9D.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 81</formula><formula>formula see original document page 82</formula>
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS
EXEMPLO IA
Preparação de 1.4a:
A uma solução de 1.1 (2,25 g, 5 mmols,tetrahidrofurano seco (40 ml) foitetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (290 mg, 0,25 mmol,0,05 eq.) seguido por brometo de (3-etoxi-3-oxopropil) zinco (II) 1.2 (solução 0,5 M em THF, 16 ml, 8mmols, 1,6 eq.) por gotejamento. A mistura da reação foiagitada a temperatura ambiente por 10 horas e entãotemperada com cloreto de amônio aquoso (50 ml). O produtofoi extraído com dietil éter (3 χ 100 ml) e os extratoscombinados foram lavados com salmoura, secados sobresulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressãoreduzida. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna (eluente: mistura dehexano/acetato de etila de polaridade crescente) .Rendimento 62,5%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,23-7,12 (m, 2H), 6,95-6,83 (m,2H), 5,36 (s, 1H), 4,14 (q, 2H), 3,82 (m,b, 2H) , 3,27(m, b, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,93 (m, 2H),1,60-1,45 (m, 11H), 1,26 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 402,0 (M+H)+
Preparação de 1.5a:
A uma solução de 1.4a (0,92 g, 2,3 mols, 1 eq.) em umamistura de metanol (20 ml)/tetrahidrofurano (20 ml)/água(20 ml) foi adicionado monohidrato de hidróxido de lítio(0,39 g, 9,2 mmols, 4 eq.) em uma porção. A mistura dareação foi agitada a temperatura ambiente por 10 horas.
Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e asolução aquosa restante foi acidificada com ácidoclorídrico 1 N até pH 2-3. 0 produto foi extraído comdiclorometano (3 χ 100 ml) e os orgânicos combinadosforam secados sobre sulfato de sódio, filtrados, econcentrados sob pressão reduzida. 0 produto foi usadopara a próxima etapa sem purificação adicional.
Rendimento: 98%.
RMN 1H (400 MHz, DMS0-ds) δ 12,17 (s, 1H) , 7,24 (m, 1H) ,7,16 (m, 1H) , 6,92 (m, 1H) , 6,86 (m, 1H) , 5,56 (s, 1H) ,3,65 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 2,61 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H) ,1,76 (m, 2H) , 1,56 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) .
Análise espectral de massa m/z = 371,9 (M-H)"
Preparação de 1.7a:
A uma solução de 1.5a (0,65 g, 1,74 mol, 1 eq.) emacetonitrila (30 ml) foi lentamente adicionadadiisopropiletilamina (0,73 ml, 4,18 mmols, 2,4 eq.),dietilamina 1.6 (0,54 ml, 5,22 mmols, 3 eq.) atemperatura ambiente e 10 minutos depois a O0C1tetrafluroborato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio (TBTU) (0,67 g, 2,09 mmols, 1,2 eq.) emporções. A mistura da reação foi lentamente aquecida paratemperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente por10 horas. Os voláteis foram removidos sob pressãoreduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila(200 ml) . A solução orgânica foi lavada com bicarbonatode sódio aquoso 1 M (3 χ 50 ml) , salmoura, secada sobresulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressãoreduzida. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna (eluente: mistura dehexano/acetato de etila de polaridade crescente).
Rendimento: 91%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,23 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H) ,6,94-6,84 (m, 2H) , 5,39 (s, 1H) , 3,83 (m, 2H) , 3,38 (q,2H), 3,33-3,20 (m, 4H) , 2,78 (m, 2H) , 2,49 (m, 2H) , 1,93(m, 2Η), 1,61-1,41 (m, 11Η), 1,11 (m, 6Η).Análise espectral de massa m/z = 429,0 (M+H)+Preparação de IA:
A uma solução de 1.7a (0,52 g, 1,2 mmol, 1 eq.) emdiclorometano (30 ml) foi lentamente adicionado cloretode hidrogênio em dioxano 4,0 M (1,5 ml, 6 mmols, 5 eq.).A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 10 horase dois regioisômeros foram detectados por LC/MS. Amistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e100 mg dos isômeros foram purificados por cromatografialíquida preparativa para fornecer 65 mg do produto puroIA com seu sal de ácido trifluoroacético.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,52 (s, 1H) , 9,07 (s, 1H) ,7,33-7,16 (m, 2H) , 6,97 (m, 1H) , 6,89 (m, 1H) , 5,38 (s,1H) , 3,40 (m, 4H) , 3,27 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H) , 2,53 (m,2H), 2,18 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,14 (m, 6H).
Análise espectral de massa m/z = 329,0 (M+H)+
EXEMPLO IB
Preparação de 1.4b:
A uma solução de 1.1 (2,25 g, 5 mmols, 1 eq.) emtetrahidrofurano seco (4 0 ml) foi adicionadotetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (290 mg, 0,25 mmol,0,05 eq.) seguido por brometo de (5-etoxi-5-oxopentil) zinco (II) 1.3 (solução 0,5 M em THF, 16 ml, 8mmols, 1,6 eq.) por gotejamento. A mistura da reação foiagitada a temperatura ambiente por 10 horas e entãotemperada com cloreto de amônio aquoso (50 ml). 0 produtofoi extraído com dietil éter (3 χ 100 ml) e os extratoscombinados foram lavados com salmoura, secados sobresulfato de sódio, filtrados, e concentrados sob pressãoreduzida. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna (eluente: mistura dehexano/acetato de etila de polaridade crescente).
Rendimento: 58%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 (dd, 1H) , 7,14 (m, 1H) ,6,90 (m, 1H) , 6,86 (dd, 1H) , 5,35 (s, 1H) , 4,14 (q, 2H) ,3,82 (m, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H) , 2,36 (t, 2H) ,1,99-1,83 (m, 4Η), 1,63-1,51 (m, 2Η), 1,47 (s, 9Η), 1,26(t, 3Η).
Análise espectral de massa m/z = 416,0 (M+H)+Preparação de 1.5b:
A uma solução de 1.4b (1,05 g, 2,5 mols, 1 eq.) em umamistura de metanol (20 ml)/tetrahidrofurano (20 ml)/água(2 0 ml) foi adicionado monohidrato de hidróxido de lítio(0,42 g, 10 mmols, 4 eq.) em uma porção. A mistura dareação foi agitada a temperatura ambiente por 10 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e asolução aquosa restante foi acidificada com ácidoclorídrico 1 N até pH 2-3. 0 produto foi extraído comdiclorometano (3 χ 100 ml) e os orgânicos combinadosforam secados sob sulfato de sódio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. 0 produto foi usadopara a etapa seguinte sem purificação adicional.
Rendimento: 96%.
RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6) δ 12,07 (s, 1H), 7,26 (m, 1H),7,14 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,54 (s, 1H),3,68 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,28 (t, 2H),1,78 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).Análise espectral de massa m/z = 386,0 (M-H)"
Preparação de 1.7b:
A uma solução de 1.5b (0,73 g, 1,88 mmol, 1 eq.) em acetonintrila (30 ml) foi lentamente adicionadadiisopropiletilamina (0,8 ml, 4,52 mmols, 2,4 eq.),dietilamina 1.6 (0,59 ml, 5,65 mmols, 3 eq.) atemperatura ambiente e 10 minutos depois a 0°C,tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'- tetrametilurônio (TBTU) (0,73 g, 2,26 mmols, 1,2 eq) emporções. A mistura da reação foi lentamente aquecida paratemperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente por10 horas. Os voláteis foram removidos sob pressãoreduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (2 00 ml) . A solução orgânica foi lavada com bicarbonatode sódio aquoso 1 M (3 χ 50 ml) , salmoura, secada sobresulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressãoreduzida. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna (eluente: mistura dehexano/acetato de etila de polaridade crescente).
Rendimento: 90%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,23 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,90(m, 1H), 6,85 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,38(q, 2H), 3,34-3,20 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 2,35 (t, 2H),1,92 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,15 (t, 3H),1,11 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 443,0 (M+H) +
Preparação de IB:
A uma solução de 1.7b (0,65 g, 1,46 mmol, 1 eq.) emdiclorometano (3 0 ml) foi lentamente adicionado cloretode hidrogênio em dioxano 4 M (1,8 ml, 7,2 mmols, 5 eq.).
A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 10 horase dois regioisômeros foram detectados por LC/MS. Amistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e100 mg dos isômeros foram purificados por cromatografialíquida preparativa para fornecer 7 8 mg do produto puroIB como sal de ácido trifluoroacético.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,48 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H),7,32-7,14 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,38 (s,1H), 3,46-3,22 (m, 8H), 2,52-2,35 (m, 4H), 2,17 (m, 2H),2,03-1,84 (m, 4H), 1,25-1,09 (m, 6H).
Análise espectral de massa m/z = 343,0 (M+H)+
EXEMPLO IC
Preparação de IC:
IC (sal de ácido clorídrico) foi obtido de acordo com umprocedimento similar àquele descrito para ID (sal de ácido clorídrico) com as seguintes exceções:
Etapa 1.5: IB foi substituído por IA.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (m, 2H), 7,31 (m, 1H),7,11 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 3,32-3,20 (m,6H), 3,11 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,31 (m, 3H), 2,03 (m,1H), 1,88 (m, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,08 (t,3H), 1,00 (t, 3H)
Análise espectral de massa m/z = 331,0 (M+H)+EXEMPLO ID
Preparação de ID:
A uma solução dos regioisômeros da etapa 1.4 dapreparação de IB (0,42 g, 1,1 mmol, 1 eq.) em metanol (20ml) foi adicionado paládio [84 mg, 10% em peso (baseseca) sobre carbono ativado, 20% em peso eq.]. A misturada reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio usandoum balão de hidrogênio a temperatura ambiente por 10horas. O paládio sobre carbono ativado foi removido porfiltração usando um chumaço de celite e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida para proporcionar IDcomo sal de ácido clorídrico. Rendimento: 100%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (m, 2H) , 7,28 (m, 1H) ,7,10 (m, 1H) , 6,89 (m, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 3,32-3,18 (m,6H) , 3,11 (m, 1H) , 2,89 (m, 2H) , 2,31 (m, 2H) , 2,05-1,82(m, 5H) , 1,72 (m, 1H) , 1,51 (m, 4H) , 1,10 (t, 3H) , 1,00(t, 3H)
Análise espectral de massa m/z = 345,0 (M+H)+
EXEMPLO IE
Preparação de IE:
A uma solução de 1.4b (0,3 g, 0,72 mol, 1 eq.) emdiclorometano (50 ml) foi lentamente adicionado cloretode hidrogênio em dioxano 4,0 M (0,9 ml, 3,6 mmols, 5eq.). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 10horas e então concentrada sob pressão reduzida. Ossólidos resultantes foram coletados por filtração elavados com éter (2 χ 10 ml) para proporcionar IE comosal de ácido clorídrico. Rendimento: 95%.
RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6) δ 8,91 (m, 2H) , 7,30 (m, 1H) ,7,19 (m, 1H) , 6,94 (m, 2H) , 5,59 (s, 1H) , 4,06 (q, 2H) ,3,16 (m, 4H) , 2,58-2,33 (m, 4H) , 1,99 (m, 2H) , 1,87 (m,2H), 1,73 (m, 2H), 1,17 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 316,0 (M+H)+
EXEMPLO 2A
Preparação de 2.a:
O composto 1.4b (9,0 g, 21,7 mmols) foi dissolvido emacetato de etila (500 ml), e a solução foi hidrogenada napresença de Pd/C a 10% (2,7 g) em pressão atmosférica.Após 2 dias a temperatura ambiente, a mistura da reaçãofoi filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo paraproporcionar o éster saturado 2.1. Rendimento: 100%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (d, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,88(m, 1H) , 6, 81 (d, 1H) , 3,84 (m, 2H) , 3,35 (m, 1H) , 3,01(m, 1H) , 2,90 (m, 1H) , 2,35 (m, 2H) , 2,0-1,40 (m, 10H) ,1,48 (s, 9H), 1,25 (t, 3H).
Preparação de 2.2:
Monohidrato de hidróxido de lítio (5,04 g, 120 mmols) foiadicionado à solução de éster 2.1 (8,34 g, 20 mmols) emuma solvente misturado de metanol (150 ml) ,tetrahidrofurano (150 ml) e água (150 ml) . A mistura dareação foi agitada a temperatura ambiente durante anoite, concentrada in vácuo, e então lavada com dietiléter. A camada aquosa foi acidifiçada com HCl 1 N para pH~4, e extraída com cloreto de metileno. Os extratosorgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódioe concentrados in vácuo para proporcionar o ácidocarboxílico 2.2. Rendimento: 93,8%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 12,03 (brs, 1H) , 7,26 (d, 1H) ,7,08 (t, 1H) , 6,87 (m, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 3,70 (m, 2H) ,3,27 (m, 1H) , 2,90 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) ,1,66-1,45 (m, 8H), 1,40 (s, 9H).
Preparação de 2.5:
A uma solução do ácido carboxílico 2.2 (778 mg, 2,0mmols) em cloreto de metileno (60 ml) foi adicionadodiisopropilamina (2.3a) (0,56 ml, 4 mmols), seguido portrietilamina (1,12 ml, 8 mmols) e o reagente acilante deMukaiyama, [iodeto de 2-cloro-1-metilpiridinio (2.4) (614mg, 2,4 mmols)] . A mistura da reação foi agitada atemperatura ambiente por 2 dias e lavada com bicarbonatode sódio saturado, e secada sobre sulfato de sódio. Aevaporação do solvente e purificação do resíduo porcromatografia de coluna sobre sílica gel usandohexano:acetato de etila (2:1) como eluente, produziu aamida 2.5a. Rendimento: 53%.RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,22 (d, 1Η) , 7,10 (t, 1Η) , 6,85(m, 2H) , 3,96-3,78 (m, 3H) , 3,40 (m, 2H) , 2,98 (m, 2H) ,2,30 (m, 2H), 2,05-1,40 (m, 10H), 1,48 (s, 9H), 1,38 (m,6H), 1,19 (m, 6H).
Preparação de 2A:
A uma solução de composto 2.5a (480 mg, 1,02 mmol) emcloreto de metileno (6 ml) foi adicionada uma soluçãoanidra 2,0 M de cloreto de hidrogênio em dietil éter (20ml, 2 0 mmol) . A mistura da reação foi agitada atemperatura ambiente durante a noite. Dietil éter (50 ml)foi então adicionado a mistura da reação, a qual foiagitada por adicionais 2 horas a temperatura ambiente. Asolução superior límpida foi decantada, e o produto foilavado com dietil éter. O produto foi então dissolvido emcloreto de metileno. A solução resultante foi concentradae o produto resultante foi secado in vácuo para fornecer2A isolado como seu sal de ácido clorídrico. Rendimento:90%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 9,12 (brd, 2H) , 7,26 (d, 1H) ,7,08 (m, 1H) , 6,84 (m, 2H) , 3,96 (m, 1H) , 3,83 (m, 1H) ,3,20 (m, 2H) , 3,10 (m, 1H) , 2,89 (m, 2H) , 2,29 (m, 2H) ,1,95-1,73 (m, 6H) , 1,50 (m, 4H) , 1,29 (m, 6H) , 1,15 (m,6H) .
Análise espectral de massa m/z = 373,4 (M+H)+
EXEMPLO 2B
Preparação de 2B:
2B (sal de ácido clorídrico) foi obtido de acordo com umprocedimento similar àquele descrito para 2A (sal deácido clorídrico) com as seguintes exceções:
Etapa 2.3: 2.3a foi substituído por 2.3b.
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 9,13 (brd, 2H) , 7,30 (m, 5H) ,7,10 (m, 1H) , 6,85 (m, 2H) , 4,88 (d, 1H) , 4,80 (d, 1H) ,4,68 (d, 1H) , 4,60 (d, 1H) , 3,20 (m, 2H) , 3,10 (m, 1H) ,2,90 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 10H).
Análise espectral de massa m/z = 391,3 (M+H)+
EXEMPLO 2C
Preparação de 2C:2C (sal de ácido clorídrico) foi obtido de acordo com umprocedimento similar àquele descrito para 2A (sal deácido clorídrico) com as seguintes exceções: Etapa 2.3:2.3a foi substituído por 2.3c.
RMN 1H (400 MHzi DMSO d6) δ 9,20 (brs, 2H) , 7,84 (brs,1H) , 7,26 (d, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 6,90 (t, 1H) , 6,81 (d,1H) , 3,20 (m, 2H) , 3,08 (m, 3H) , 2,89 (m, 2H) , 2,10-1,75(m, 8H), 1,50 (m, 4H), 1,0 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 317,3 (M+H)+
EXEMPLO 2D
Preparação de 2D:
2D (sal de ácido clorídrico) foi obtido de acordo com umprocedimento similar àquele descrito para 2A (sal deácido clorídrico) com as seguintes exceções: Etapa 2.3:
2.3a foi substituído por 2.3d.
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 9,10 (brd, 2H) , 7,81 (t, 1H) ,7,23 (d, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 6,90 (t, 1H) , 6,84 (d, 1H) ,3,20 (m, 2H) , 3,04 (m, 3H) , 2,89 (m, 2H) , 2,10-1,75 (m,8H), 1,50-1,28 (m, 8H), 0,88 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 317,3 (M+H)+EXEMPLO 2E
Preparação de 2.7:
A uma solução de 1.1 (1,85 g, 4,12 mmols) emtetrahidrofurano anidro (50 ml) a temperatura ambiente foi adicionada sob atmosfera de nitrogênio uma solução0,5 M de brometo de 5-etoxi-5-oxopentilzinco (2.6) emtetrahidrofurano (13 ml, 6,5 mmols) seguida portetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (232 mg, 0,2 mmol).
A mistura da reação foi agitada a 500C durante a noite e concentrada in vácuo. 0 resíduo foi dividido em dietiléter e cloreto de amônio aquoso saturado. A camadaorgânica foi separada, lavada com água, salmoura e secadasobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente e apurificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica gel usando hexano/acetato de etila (10:1) comoeluente, rendeu o produto desejado 2.7. Rendimento: 4 9%.RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,15 (m, 2H) , 6,90 (m, 2H) ,5,32 (s, 1Η) , 4,12 (q, 2Η) , 3,81 (m, 2Η) , 3,29 (m, 2Η) ,2,41 (t, 2Η) , 2,31 (t, 2Η) , 1,95 (m, 2Η) , 1,70-1,58 (m,6Η), 1,48 (s, 9Η), 1,28 (t, 3Η).
Preparação de 2.8:
Composto 2.7 (83 0 mg, 1,9 mmol) foi dissolvido em acetatode etila (60 ml) e hidrogenado na presença de Pd/C a 10%a temperatura ambiente durante a noite. A mistura dareação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuopara produzir o éster saturado 2.8. Rendimento: 98,3%. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,22 (d, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 6,90(t, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 4,10 (q, 2H) , 3,88 (m, 2H) , 3,38(m, 1H) , 2,97 (m, 2H) , 2,32 (t, 2H) , 2,0-1,38 (m, 12H) ,1,48 (s, 9H), 1,29 (t, 3H).
Preparação de 2.9:
A uma solução de 2.8 (82 0 mg, 1,9 mmol) em uma mistura demetanol (15 ml)/tetrahidrofurano (15 ml)/água (15 ml) foiadicionado monohidrato de hidróxido de lítio (504 mg, 12mmol) . A mistura da reação foi agitada a temperaturaambiente durante a noite, concentrada in vácuo e lavadacom dietil éter. A camada aquosa foi acidifiçada com HCl1 N para pH ~4 e extraída com cloreto de metileno. Osextratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfatode sódio e concentrados para proporcionar o ácidocarboxílico 2.9. Rendimento: 100%.
RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6) δ 12,0 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H) ,7,08 (t, 1H) , 6,88 (t, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 3,70 (m, 2H) ,3,30 (m, 1H) , 2,90 (m, 1H) , 2,12 (t, 2H) , 1,98 (m, 2H) ,1,62-1,30 (m, 10H), 1,40 (s, 9H).
Preparação de 2.10
A uma solução de 2.9 (806 mg, 2,0 mmols) em cloreto demetileno (60 ml) foi adicionada dietilamina (1.6) (0,43ml, 4 mmols), seguida por trietilamina (1,12, 8 mmols) ereagente acilante de Mukaiyama, [iodeto de 2-cloro-l-metilpiridinio (2.4) (614 mg, 2,4 mmols)] . A mistura dareação foi agitada a temperatura ambiente durante anoite, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, esecada sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente epurificação do resíduo por cromatografia de coluna sobresílica gel usando hexano/acetato de etila (1:1) comoeluente, produziu a amida 2.10. Rendimento: 83,7%.RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,22 (d, 1H), 7,10 (t, 1H) , 6,88(t, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 3,85 (m, 2H), 3,38-3,28 (m, 5H),2,95 (m, 2H), 2,30 (t, 2H), 2,05-1,40 (m, 12H), 1,47 (s,9H), 1,19 (t, 3H), 1,10 (t, 3H).
Preparação de 2E:
A uma solução de 2.10 (740 mg, 1,62 mmol) em cloreto demetileno (10 ml) foi adicionada uma solução anidra 2,0 Mde cloreto de hidrogênio em dietil éter (30 ml, 60mmols). A mistura da reação foi agitada a temperaturaambiente durante a noite. Dietil éter (80 ml) foiadicionado à mistura da reação, a qual foi agitada poradicionais 2 horas a temperatura ambiente. A soluçãosuperior límpida foi decantada, e o produto foi lavadocom dietil éter. O resíduo foi dissolvido em cloreto demetileno. A solução resultante foi concentrada e oproduto foi secado in vácuo para fornecer o 2E isoladocomo seu sal de ácido clorídrico. Rendimento: 95,8%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 9,09 (brs, 2H), 7,30 (d, 1H),7,10 (t, 1H) , 6,90 (t, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 3,22 (m, 6H),3,10 (m, 1H) , 2,89 (m, 2H) , 2,29 (t, 2H) , 2,0-1,30 (m,12H), 1,10 (t, 3H), 1,0 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 359,4 (M+H)+
EXEMPLO 2F
Preparação de 2.12:
A uma solução de triflato de enol 1.1 (5,84 g, 12 mmols)em tetrahidrofurano anidro (150 ml) a temperaturaambiente foi adicionada sob atmosfera de nitrogênio umasolução 0,5 M de brometo de 6-etoxi-6-oxohexilzinco(2.11) em tetrahidrofurano (13 ml, 6,5 mmols) seguida portetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (925 mg, 0,8 mmol).
A mistura da reação foi agitada a 50°C durante a noite eentão resfriada para temperatura ambiente. A mistura dareação foi temperada com agua e extraída com acetato deetila. Os extratos orgânicos combinados foram secadossobre sulfato de sódio e concentrados in vácuo. 0 resíduofoi purificado por cromatografia de coluna sobre sílicagel usando hexano/acetato de etila (8:1) como eluente.
Rendimento: 31%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,12 (m, 2H), 6,88 (m, 2H),5,30 (s, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,28 (m, 2H),2,38 (t, 2H), 2,30 (t, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,65-1,40 (m,8H), 1,48 (s, 9H), 1,26 (t, 3H).
Preparação de 2.13:
Composto 2.12 (1,6 g, 3,61 mmols) foi dissolvido emacetato de etila (12 0 ml), e hidrogenado na presença dePd/C a 10% (48 0 mg) usando um balão de hidrogênio. Após 2dias a temperatura ambiente, a mistura da reação foifiltrada e o filtrado foi concentrado in vácuo paraproporcionar o éster saturado 2.13. Rendimento: -100%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,88(t, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,11 (g, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,36(m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,30 (t, 2H), 2,0-1,38 (m, 14H),1,48 (s, 9H), 1,29 (t, 3H).
Preparação de 2.14:
Monohidrato de hidróxido de lítio (924 g, 22 mmol) foiadicionado a uma solução de éster 2.13 (1,58 g, 3,55mmols) em uma mistura de metanol (30 ml),tetrahidrofurano (30 ml) e água (30 ml). A mistura dareação foi agitada a temperatura ambiente durante anoite, concentrada in vácuo e lavada coom dietil éter. Acamada aquosa foi acidificada com HCl 1 N para pH ~4 eextraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicoscombinados foram secados sobre sulfato de sódio econcentrados in vácuo para proporcionar o ácidocarboxílico 2.14. Rendimento: -100%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 12,00 (brs, 1H), 7,28 (d, 1H),7,06 (t, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 3,70 (m, 2H),3,30 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,98 (m, 2H),1,65-1,30 (m, 12H), 1,40 (s, 9H).
Preparação de 2.15a:
À solução de 2.14 (700 mg, 1,68 mmol) em cloreto demetileno (50 ml) foi adicionada dietilamina (1.6) (0,36ml, 3,36 mmols), seguida por trietilamina (0,94 ml, 6,72mmols) e o reagente acilante de Mukaiyama, [iodeto de 2-cloro-l-metilpiridinio (2.4) (516 mg, 2,02 mmols)]. Amistura da reação foi agitada a temperatura ambientedurante a noite, lavada com bicarbonato de sódio aquososaturado, e secada sobre sulfato de sódio. A evaporaçãodo solvente e purificação do resíduo por cromatografia decoluna sobre sílica gel usando hexano/acetato de etila(1:1) como eluente produziu a amida 2.15a. Rendimento:75,7%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,25 (d, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 6,87(t, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 3,86 (m, 2H) , 3,40-3,30 (m, 5H) ,2,95 (m, 2H) , 2,30 (t, 2H) , 2,0-1,4 (m, 14H) , 1,48 (s, 9H), 1,19 (t, 3H), 1,10 (t, 3H).
Preparação de 2F:
A uma solução de composto 2.15a (550 mg, 1,17 mmol) emcloreto de metileno (10 ml) foi adicionada uma soluçãoanidra a 2,0 M de cloreto de hidrogênio em dietil éter(30 ml, 60 mmols) . A mistura da reação foi agitada atemperatura ambiente durante a noite. Dietil éter (80 ml)foi adicionado à mistura da reação, a qual foi agitadapor adicionais 2 horas a temperatura ambiente. A soluçãosuperior límpida foi decantada, e o produto foi lavado com dietil éter. O produto foi dissolvido em cloreto demetileno e a solução resultante foi concentrada in vácuo.O produto foi secado in vácuo para fornecer o 2F isoladocomo seu sal de ácido clorídrico. Rendimento: -100%.RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 9,06 (brs, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,10 (m, 1H) , 6,90 (t, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 3,22 (m, 6H) ,3,10 (m, 1H) , 2,89 (m, 2H) , 2,25 (t, 2H) , 1,96-1,70 (m,6H), 1,50-1,30 (m, 8H), 1,10 (t, 3H), 1,0 (t, 3H).Análise espectral de massa m/z = 373,5 (M+H)+
EXEMPLO 2G
Preparação de 2G:
2G (sal de ácido clorídrico) foi obtido de acordo com umprocedimento similar àquele descrito para 2F (sal deácido clorídrico) com a seguinte exceção: Etapa 2.13: 1.6foi substituído por 2.3a.
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 9,12 (brs, 2H), 7,29 (d, 1H),7,10 (m, 1H) , 6,90 (t, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 4,30 (m, 1H) ,3,98 (m, 1H) , 3,20 (m, 2H) , 3,10 (m, 1H) , 2,86 (m, 2H) ,2,22 (t, 2H), 1,98-1,72 (m, 6H), 1,48-1,32 (m, 8H), 1,29(d, 6H) , 1, 12 (d, 6H) .
Análise espectral de massa m/z = 401,5 (M+H) +
Exemplo 3A
Preparação de 3.2:
A uma solução de 3.1 (4,67 g, 10 mmmols, 1 eq.) emtetrahidrofurano seco (100 ml) foi adicionadotetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (580 mg, 0,5 mmol,0,05 eq.) seguido por uma solução 0,5 M de brometo de (5-etoxi-5-oxopentil)zinco (II) 2.6 em tetrahidrofurano (32ml. 16 mmol s, 1,6 eq.) por gotejamento. A mistura dareação foi agitada a 45°C por 10 horas e temperada comcloreto de amônio aquoso (10 0 ml) a temperatura ambiente.0 produto foi extraído com éter (3 χ 100 ml) e os
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,89-6,76 (m, 3H), 5,39 (s, 1H),4,13 (q, 2H) , 3,83 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 2,34 (m, 4H) ,1,92 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,62-1,44 (m, 13H), 1,25 (t,3H) .
30 Análise espectral de massa m/z = 448,8 (M+H) +Preparação de 3.3:
A uma solução de 3.2 (2,08 g, 4,6 mmols, 1 eq.) em umamistura de metanol (2 0 ml) , tetrahidrofurano (20 ml) eágua (2 0 ml) foi adicionado monohidrato de hidróxido de35 lítio (0,78 g, 18,6 mmols, 4 eq.) em uma porção. Amistura da reação foi agitada a temperatura ambiente por10 horas. Os voláteis foram removidos sob pressãoreduzida e a solução aquosa restante foi acidificada comácido clorídrico 1 N até pH 2-3. 0 produto foi extraídocom diclorometano (3 χ 100 ml) e os extratos combinadosforam secados sobre sulfato de sódio, filtrados econcentrados sob pressão reduzida. 0 produto foi usadopara a próxima etapa sem purificação adicional.Rendimento: 98%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,88-6,77 (m, 3H), 5,39 (s, 1H),3,83 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 2,38 (m, 4H) , 1,92 (m, 2H) ,1,72 (m, 2H), 1,64-1,51 (m, 4H), 1,47 (s, 9H)
Preparação de 3.4:
A uma solução de 3.3 (1,4 g, 3,3 mmols, 1 eq.) emacetonitrila (50 ml) foi lentamente adicionadadiisopropiletilamina (1,38 ml, 7,92 mmols, 2,4 eq.), dietilamina 1.6 (0,68 ml, 6,6 mmols, 2 eq.) a temperaturaambiente e 10 minutos depois a 0°C, tetrafluoroborato deO-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU)
(1,27 g, 3,96 mmols, 1,2 eq.) em porções. A mistura dareação foi lentamente aquecida para temperatura ambientee agitada a temperatura ambiente por 10 horas. Osvoláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduofoi dissolvido em acetato de etila (200 ml) . A soluçãoresultante foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso 1 M(5 χ 100 ml) , salmoura, secada sobre sulfato de sódio,filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. o produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna(eluente: mistura de hexano/acetato de etila depolaridade crescente). Rendimento: 80%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,90-6,76 (m, 3H) , 5,40 (s, 1H) ,3,82 (m, 2H) , 3,37 (q, 2H) , 3,33-3,16 (m, 4H) , 2,34 (m,4H) , 1,91 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) , 1,63-1,51 (m, 4H) , 1,46(s, 9H), 1,16 (t, 3H), 1,11 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 475,85 (M+H)+
Preparação de 3.5:
A uma solução de 3.4 (1,25 g, 2,6 mmols, 1 eq.) emacetato de etila (30 ml) foi adicionado paládio [250 mg,10% em peso (base seca) sobre carbono ativado, 20% empeso eq.]. A mistura da reação foi agitada sob atmosferade hidrogênio usando um balão de hidrogênio a temperaturaambiente por 10 horas. O paládio sobre carvão ativado foiremovido por filtração em um chumaço de celite e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna(eluente: mistura de acetato de etila/hexano depolaridade crescente). Rendimento: 100%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,92 (dd, 1H) , 6,83-6,78 (m,2H) , 4,01-3,69 (m, 2H) , 3,43-3,25 (m, 5H) , 3,08-2,80 (m,2H) , 2,32 (m, 2H) , 1,95 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H) , 1,82-1,60(m, 5H), 1,57-1,31 (m, 14H), 1,17 (t, 3H), 1,11 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 477,86 (M+H) +
Preparação de 3A:
A uma solução de 3.5 (1,35 g, 2,6 mmols, 1 eq.) emdiclorometano (50 ml) foi lentamente adicionada umasolução anidra 2,0 M de cloreto de hidrogênio em dietiléter (7,8 ml, 15,6 mmols, 6 eq.). A mistura foi agitada atemperatura ambiente por 10 horas e então concentrada sobpressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna (eluente: mistura demetanol/diclorometano de polaridade crescente) paraproporcionar 3A isolado como seu sal de ácido clorídrico.
Rendimento: 85%.
RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6) δ 8,93 (s,b, 2H) , 7,15 (dd,1H) , 6,94 (m, 1H) , 6,84 (dd, 1H) , 3,32-3,15 (m, 6H) , 3,09(m, 1H) , 2,87 (m, 2H) , 2,28 (t, 2H) , 2,03-1,80 (m, 5H) ,1,70 (m, 1H) , 1,63-1,39 (m, 4H) , 1,32 (m, 2H) , 1,09 (t,3H), 0,99 (t, 3H)
Análise espectral de massa m/z = 377,45 (M+H) +
EXEMPLO 3B
Preparação de 3.7:
A uma solução de 3.6 (74,2 0 g, 153,2 mmols, 1 eq.) emtetrahidrofurano (700 ml) sob nitrogênio foi adicionadotetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (8,85 g, 7,66 mmols,0,05 eq.) e então uma solução 0,50 M de brometo de 5-etoxi-5-oxopentilzinco (2.6) em tetrahidrofurano (460 ml,23 0 mmols, 1,5 eq.) durante um período de 2 0 minutos. Amistura foi agitada a 450C por 10 horas. Uma quantidadeadicional de uma solução 0,50 M de brometo de 5-etoxi-5-oxopentilzinco (2.6) em tetrahidrofurano (150 ml, 75mmols, 0,5 eq.) foi adicionada à mistura, a qual foiagitada a 45 °C por outras 10 horas. Os voláteis foramremovidos sob pressão reduzida e o produto bruto foidividido entre dietil éter (800 ml) e cloreto de amôniosaturado (500 ml) . As duas fases foram separadas e os orgânicos foram lavados com água (3 χ 150 ml) , salmoura,secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradassob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna (eluente: mistura de acetato deetila/hexano de polaridade crescente). Rendimento: 54%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,08 (m, 1H) , 6,55 (dd, 1H) ,6,48 (dd, 1H) , 5,30 (s, 1H) , 4,10 (q, 2H) , 3,80 (s, 3H) ,3,75 (m, 2H) , 3,27 (m, 2H) , 2,59 (m, 2H) , 2,28 (t, 2H) ,1,90 (m, 2H), 1,69-1,37 (m, 15H), 1,24 (t, 3H).Análise espectral de massa m/z = 460,51 (M+H)+
Preparação de 3.8:
A uma solução de 3.7 (38,4 g, 83,6 mmols, 1 eq.) em umamistura de metanol (200 ml), tetrahidrofurano (200 ml) eágua (200 ml) foi adicionado monohidrato de hidróxido delítio (14,0 g, 334 mmols, 4 eq.) em porções. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 10 horas. Osvoláteis foram removidos sob pressão reduzida. Água (500ml) foi adicionada à mistura, a qual foi lavada comdietil éter (300 ml) . A fase aquosa foi acidificada comácido clorídrico 1 N até pH 4. 0 produto foi entãoextraído com diclorometano (1 χ 500 ml), 3 χ 150 ml) e osextratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio,filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O produtofoi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.
Rendimento: 95%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,08 (m, 1H) , 6,55 (dd, 1H) ,6,48 (dd, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (m, 2H),3,28 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 2,34 (t, 2H) , 1,90 (m, 2H) ,1,70-1,40 (m, 15Η).
Análise espectral de massa m/z = 430,54 (M-H)"Preparação de 3.9:
A uma solução de 3.8 (34,45 g, 79,8 mmols, 1 eq.) emacetonitrila (200 ml) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (34,76 ml, 199,6 mmols, 2,5 eq.), edietilamina 1.6 (16,52 ml, 159,7 mmols, 2 eq.). A misturafoi resfriada para 0°C e tetraf luoroborato de 0-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio (TBTU)(28,20 g, 87,82 mmols, 1,1 eq.) foi adicionado emporções. A reação foi gradualmente aquecida paratemperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente por10 horas. Os voláteis foram removidos sob pressãoreduzida e o resíduo foi dissolvido em dietil éter (800 ml). A mistura foi lavada com bicarbonato de sódiosaturado e com ácido clorídrico 1 N (4 χ 100 ml) . Osorgânicos foram secados sobre sulfato de sódio, filtradose então concentrados. 0 produto foi usado para a etapaseguinte sem purificação adicional. Rendimento: 98%. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,07 (m, 1H) , 6,55 (dd, 1H) ,6,48 (dd, 1H) , 5,32 (s, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,74 (m, 2H) ,3,36 (q, 2H) , 3,32-3,21 (m, 4H) , 2,62 (m, 2H) , 2,27 (t,2H) , 1,90 (m, 2H) , 1,73-1,37 (m, 15H) , 1,14 (t, 3H) , 1,11(t, 3H)
Análise espectral de massa m/z = 487,54 (M+H)+Preparação de 3.10:
A uma solução de 3.9 (38 g, 78 mmols, 1 eq.) em metanol(300 ml) foi adicionado paládio [5,78 g, 10% em peso(base seca) sobre carbono ativado, 15% em peso eq.] . A mistura da reação foi agitada sob atmosfera de hidrogêniousando um balão de hidrogênio à temperatura ambiente por10 horas. 0 paládio sobre carvão ativado foi removido porfiltração em um chumaço de celite e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. 0 produto foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
Rendimento: 100%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,05 (m, 1H) , 6,49 (dd, 1H) ,6,44 (dd, 1Η) , 3,95-3,65 (m, 5Η) , 3,41-3,24 (m, 5Η) , 2,95(m, 2Η) , 2,29 (m, 2Η) , 2,05 (m, 1Η) , 1,92 (m, 1Η) , 1,85-1,27 (m, 19Η) , 1,16 (t, 3Η) , 1,10 (t, 3Η) .
Análise espectral de massa m/z = 489,54 (M+H)+
Preparação de 3B:
A uma solução de 3.10 (38,0 g, 77,8 mmols, 1 eq.) emcloreto de metileno (500 ml) foi adicionada uma soluçãoanidra 2,0 M de cloreto de hidrogênio em dietil éter (230ml, 4 60 mmols, 6 eq.) por gotejamento. A mistura foiagitada a temperatura ambiente por 10 horas. Os solventesorgânicos foram removidos sob pressão reduzida e oresíduo foi secado in vácuo. 0 produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna (eluente: misturade metanol/diclorometano de polaridade crescente) para proporcionar 3B isolado como seu sal de ácido clorídrico.RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) δ 8,91 (s,b, 2H) , 7,06 (m, 1H) ,6,6,55 (dd, 1H) , 6,48 (dd, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,31-3,02(m, 7H) , 2,85 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 2,05-1,86 (m, 4H) ,1,80-1,61 (m, 3H) , 1,57-1,37 (m, 3H) , 1,25 (m, 2H) , 1,08(t, 3H) , 0,98 (t, 3H)
Análise espectral de massa m/z = 389,4 (M+H)+
EXEMPLO 3C
Preparação de 3.12:
A uma solução de 3.11 (4,72 g, 9,27 mmols, 1 eq.) emtetrahidrof urano seco (70 ml) sob nitrogênio foiadicionado tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,53 g,0,4 6 mmol, 0,05 eq.) e então uma solução 0,5 M de brometode 5-etoxi-5-oxopentilzinco (2.6) em tetrahidrofurano (37ml, 18,5 mmols, 2 eq.) lentamente. A mistura foi agitada a 45 °C por 10 horas. Uma quantidade adicional de umasolução de 0,50 M de brometo de 5-etoxi-5-oxopentilzinco(2.6) em tetrahidrofurano (18,54 ml, 9,27 mmols, 1 eq.)foi adicionada à mistura, a qual foi agitada a 45 0C poradicionais 10 horas. Os voláteis foram removidos sobpressão reduzida e o produto bruto foi dividido entredietil éter (300 ml) e cloreto de amônio saturado (200ml) . As duas fases foram separadas e os orgânicos foramlavados com água (3 χ 50 ml) , salmoura, secadas sobresulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressãoreduzida. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna (eluente: mistura de acetato deetila/hexano de polaridade crescente). Rendimento: 49%.RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,06 (m, 1H) , 6,71 (dd, 1H) ,6,59 (dd, 1H) , 5,33 (s, 1H) , 5,17 (s, 2H) , 4,10 (q, 2H) ,3,76 (m, 2H) , 3,49 (s, 3H) , 3,27 (m, 2H) , 3,62 (m, 2H) ,3,28 (t, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,69-1,41 (m, 15H), 1,23 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 490,50 (M+H)+
Preparação de 3.13:
A uma solução de 3.12 (2,2 g, 4,49 mmols, 1 eq.) em umamistura de metanol (30 ml) , tetrahidrofurano (30 ml) eágua (3 0 ml) foi adicionado monohidrato de hidróxido delítio (0,75 g, 18,87 mmols, 4 eq.). A mistura foi agitadaa temperatura ambiente por 10 horas. Os solventesorgânicos foram removidos sob pressão reduzida e asolução aquosa restante foi acidificada com ácidoclorídrico 1 N até pH 4. O produto foi então extraído comdiclorometano (3 χ 100 ml) e os extratos combinados foramsecados sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentradossob pressão reduzida. 0 produto foi usado para a etapaseguinte sem purificação adicional. Rendimento: 96%.RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,06 (m, 1H) , 6,70 (dd, 1H) ,6,59 (dd, 1H) , 5,34 (s, 1H) , 5,16 (s, 2H) , 3,76 (m, 2H) ,3,49 (s, 3H) , 3,27 (m, 2H) , 2,63 (m, 2H) , 2,34 (t, 2H) ,1,91 (m, 2H), 1,70-1,40 (m, 15H).
Análise espectral de massa m/z = 460,60 (M-H)"
Preparação de 3.14:
A uma solução de 3.13 (2 g, 4,33 mmols, 1 eq.) emacetonitrila (50 ml) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (2,26 ml, 13 mmols, 3 eq.), edietilamina 1.6 (0,9 ml, 8,66 mmols, 2 eq.) . A misturafoi resfriada para 0°C e tetraf luoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) (1,53g, 4,76 mmols, 1,1 eq.) foi adicionado em porções. Areação foi gradualmente aquecida para temperaturaambiente e agitada a temperatura ambiente por 10 horas.Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e oresíduo foi dissolvido em dietil éter (200 ml). A soluçãoorgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (4χ 100 ml). Os orgânicos foram então secados sobre sulfatode sódio e concentrados in vácuo. 0 produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna (eluente: misturade acetato de etila/hexano de polaridade crescente).
Rendimento: 90%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,05 (m, 1H), 6,71 (dd, 1H),6,59 (dd, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,76 (m, 2H),3,49 (s, 3H), 3,35 (q, 2H), 3,32-3,21 (m, 4H), 2,64 (m,2H), 2,27 (t, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,72-1,42 (m, 15H), 1,14(t, 3H), 1,11 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 517,62 (M+H)+
Preparação de 3.15:
A uma solução de 3.14 (2 g, 3,87 mmols, 1 eq.) em metanol(40 ml) foi adicionado paládio [0,4 g, 10% em peso (baseseca) sobre carbono ativado, 20% em peso eq.]. A misturada reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio usandoum balão de hidrogênio a temperatura ambiente por 10horas. O paládio sobre carvão ativado foi removido porfiltração em um chumaço de celite e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. 0 produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna (eluente: misturade acetato de etila/hexano de polaridade crescente).
Rendimento: 98%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,02 (m, 1H), 6,65 (dd, 1H),6,53 (dd, 1H), 5,17 (q, 2H), 3,98-3,65 (m, 2H), 3,48 (s,3H), 3,40-3,25 (m, 5H), 3,99 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,06(m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,86-1,54 (m, 7H), 1,46 (s, 9H),1,44-1,31 (m, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,10 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 519,65 (M+H)+
Preparação de 3C:
A uma solução de 3.15 (1,98 g, 3,82 mmols, 1 eq.) emmetanol (40 ml) foi adicionada uma solução anidra 4,0 Mde cloreto de hidrogênio em dioxano (9,5 ml, 38 mmols, 10eq.) lentamente. A mistura foi agitada a temperaturaambiente por 10 horas. Os solventes orgânicos foramremovidos sob pressão reduzida e o produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna (eluente: misturade metanol/diclorometano de polaridade crescente) paraproporcionar 3C isolado como seu sal de ácido clorídrico.Rendimento: 94%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) δ 9,48 (s, 1H) , 8,90-8,70 (m,2H) , 6,87 (m, 1H) , 6,39 (dd, 1H) , 7H) , 2,90-2,76 (m, 2H) ,2,25 (m, 2H) , 2,11 (m, 1H) , 1,99 (m, 1H) , 2H) , l,08(t,3H), 0,98 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z= 375,8 (M+H)+EXEMPLO 4A
Preparação de 4.2:
A uma solução de 1.1 (20 g, 44,5 mmols, 1 eq.) emtetrahidrofurano seco (300 ml) foi adicionadotetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (2,56 g, 2,22 mmols,0,05 eq.) seguido por uma solução 0,5 M de brometo de (2-cianoetil)zinco (II) 4.1 em tetrahidrofurano (133,5 ml,66,75 mmols, 1,5 eq.) por gotejamento. A mistura dareação foi agitada a 45°C por 10 horas. Quantidadeadicional de uma solução 0,5 M de brometo de (2-cianoetil)zinco (II) 4.1 em tetrahidrofurano (45 ml, 22,5mols, 0,5 eq.) foi adicionada à mistura da reação, a qualfoi agitada a 450C por adicionais 10 horas. A mistura dareação foi temperada com cloreto de amônio aquososaturado (300 ml) e o produto foi extraído com dietiléter (3 χ 3 00 ml). Os orgânicos combinados foram lavadoscom água, salmoura, secados sobre sulfato de sódio,filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. 0 produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna(eluente: mistura de hexano/acetato de etila depolaridade crescente). Rendimento: 78%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,13 (m, 1H) , 7,08 (dd, 1H) ,6,91 (m, 2H) , 5,47 (s, 1H) , 3,84 (m, 2H) , 3,28 (m, 2H) ,2,76 (m, 2H) , 2,59 (t, 2H) , 1,97 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H) ,1,47 (S, 9Η).
Análise espectral de massa m/z = 355,36 (M+H)+
Preparação de 4.3:
A uma solução de 4.2 (12,5 g, 3 5 mmols, 1 eq.) em metanol(200 ml) foi adicionado paládio [3,75 mg, 10% em peso(base seca) sobre carbono ativado, 20% em peso eq.] . Amistura da reação foi agitada sob atmosfera de hidrogêniousando um balão de hidrogênio a temperatura ambiente por10 horas. O paládio sobre carvão ativado foi removido porfiltração em um chumaço de celite e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. 0 produto bruto foiusado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
Análise espectral de massa m/z = 357,42 (M+H)+
Preparação de 4.4:
A uma solução de 4.3 (11 g, 30,8 mmols, 1 eq.) emtetrahidrofurano seco (200 ml) sob nitrogênio foiadicionada uma solução 2,0 M de borano-sulfeto de metilaem tetrahidrofurano (154 ml, 308 mmols, 10 eq.) porgotejamento a 0°C. A mistura da reação foi agitada atemperatura ambiente por 15 minutos e então lentamenteaquecida para refluxo por 90 minutos. Os voláteis foramremovidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvidoem metanol (100 ml) . A mistura foi aquecida sob refluxopor 1 hora e então concentrada para fornecer o produtobruto usado para a etapa seguinte sem purificaçãoadicional.
Análise espectral de massa m/z = 361,83 (M+H)+Preparação de 4.6:
A uma solução de 4.4 (0,90 g, 1,25 mmol, 1 eq.) emcloreto de metileno (30 ml) a 0°C foi adicionadotrietilamina (1,68 ml, 12,5 mmols) e cloreto de N,N-dietilcarbamoila 4.5 (0,64 ml, 5 mmols, 4 eq.) porgotejamento. A mistura da reação foi agitada atemperatura ambiente por 10 horas e então concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato deetila (200 ml). A solução orgânica foi lavada com ácidoclorídrico 0,5 N (3 χ 100 ml), salmoura, e entãoconcentrada in vácuo. 0 produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna (eluente: mistura dehexano/acetato de etila de polaridade crescente).Rendimento: 3 0%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,22 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,88(m, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 4,37 (m, 1H) , 4,00-3,69 (m, 2H) ,3,43-3,18 (m, 7H), 3,11-2,87 (m, 2H), 2,03-1,34 (m, 19H) ,1,13 (t, 6H).
Análise espectral de massa m/z = 460,95 (M+H)+
Preparação de 4A:
A uma solução de 4.6 (200 mg, 0,43 mmol, 1 eq.) emmetanol (15 ml) foi adicionada uma solução anidra 2,0 Mde cloreto de hidrogênio em dietil éter (2,2 ml, 4,4mmols, 10 eq. ) por gotejamento. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 10 horas e então concentrada sobpressão reduzida. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna (eluente: mistura demetanol/diclorometano de polaridade crescente) paraproporcionar o 4A isolado como seu sal de ácido clorídrico. Rendimento: 83,5%.
RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6) δ 8,92 (m, 2H) , 7,28 (m, 1H) ,7,10 (m, 1H) , 6,89 (m, 1H) , 6,82 (dd, 1H) , 6,20 (s,b,1H) , 3,26-2,82 (m, 11H) , 2,05-1,81 (m, 5H) , 1,71 (m, 1H) ,1,45 (m, 4H), 1,10 (t, 6H). Análise espectral de massa m/z = 3 60,4 (M+H)+
EXEMPLO 4B
Preparação de 4.8:
A uma solução de 4.4 (1,80 g, 2,75 mmols, 1 eq.) emcloreto de metileno (50 ml) a 0°C foi adicionada trietilamina (1,68 ml, 12,5 mmols, 4,5 eq.) e cloreto de2-etilbutirila 4.7 (1,06 ml, 7,5 mmols, 2,7 eq.) porgotejamento. A mistura da reação foi agitada atemperatura ambiente por 10 horas e então concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 ml) . A solução orgânica foi lavada com ácidoclorídrico 0,5 N (3 χ 100 ml), salmoura, e concentrada invácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografiade coluna (eluente: mistura de hexano/acetato de etila depolaridade crescente). Rendimento: 87%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,88(m, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 5,46 (m, 1H) , 4,01-3,70 (m, 2H) ,3,32 (m, 3H) , 2,96 (m, 2H) , 2,01 (m, 1H) , 1,89-1,71 (m,4H), 1,69-1,35 (m, 19H), 0,89 (m, 6H).
Análise espectral de massa m/z = 459,95 (M+H)+
Preparação de 4B:
A uma solução de 4.8 (300 mg, 0,65 mmol, 1 eq.) (2 0 ml)foi adicionada uma solução anidra 2,0 M de cloreto dehidrogênio em dietil éter (3,3 ml, 6,6 mmols, 10 eq.) porgotejamento. A mistura da reação foi agitada atemperatura ambiente por 10 horas e então concentrada sobpressão reduzida. O produto bruto foi triturado comdietil éter e coletado por filtração para proporcionar 4Bcomo seu sal de ácido clorídrico. Rendimento: 80%.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (m, 2H) , 7,85 (t, 1H) ,7,27 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,89 (m, 1H) , 6,82 (m, 1H) ,3,22 (m, 2H) , 3,10 (m, 3H) , 2,88 (m, 2H) , 2,03-1,81 (m,6H), 1,71 (m, 1H), 1,51-1,27 (m, 8H), 0,78 (m, 6H).
Análise espectral de massa m/z = 359,4 (M+H)+
EXEMPLO 4C
Preparação de 4.10:
A uma solução de 4.8 (0,820 g, 1,79 mmol, 1 eq.) em tetrahidrofurano seco (50 ml) a 0°C foi adicionadohidreto de sódio (60% em óleo mineral, 143 mg, 3,58mmols, 2 eq.) em uma porção. A mistura foi agitada a 0°Cpor 1 hora e então iodeto de metila 4.9 (0,15 ml, 2,4mmols, 1,3 eq.) foi adicionado por gotejamento. A misturada reação foi agitada a 0°C por outros 3 0 minutos antesde lentamente aquecida a 70°C por 10 horas. Os voláteisforam removidos sob pressão reduzida e o resíduo foidividido entre diclorometano (100 ml) e água (100 ml) . Afase aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 50 ml) eos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato desódio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. 0produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna(eluente: mistura de hexano/acetato de etila depolaridade crescente). Rendimento: 86%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) ,6,92-6,80 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,55-3,29(m, 3H), 3,10-2,86 (m, 5H), 2,55-2,37 (m, 1H), 2,03-1,35(m, 23H), 0,87 (m, 6H).
Análise espectral de massa m/z = 473,56 (M+H)+Preparação de 4C:
A uma solução de 4.10 (0,72 g, 1,5 mmol, 1 eq.) em metanol (15 ml) foi adicionada uma solução anidra 2,0 Mde cloreto de hidrogênio em dietil éter (7,5 ml, 15mmols, 10 eq.) por gotejamento. A mistura da reação foiagitada a temperatura ambiente por 10 horas e entãoconcentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: misturade metanol/diclorometano de polaridade crescente) paraproporcionar 4C isolado com seu sal de ácido clorídrico.
Rendimento: 77%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (m, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 3,41-3,28 (m,5H) , 3,22 (m, 2H) , 3,10 (m, 1H) , 3,01 & 2,81 (2s, 1H) ,2,90 (m, 2H), 2,06-1,81 (m, 5H), 1,73 (m, 1H), 1,60-1,29(m, 8H), 0,83-0,70 (m, 6H).
Análise espectral de massa m/z = 373,4 (M+H)+
EXEMPLO 4D
Preparação de 4.12:
A uma solução de 4.4 (4,70 g, 6,52 mmols, 1 eq.) emcloreto de metileno (100 ml) a 0°C foi adicionadapiridina (2,64 ml, 32,6 mmols, 5 eq.) e cloreto deetanosulfonila 4.11 (1,85 ml, 19,6 mmols, 3 eq.) porgotejamento. A mistura da reação foi agitada atemperatura ambiente por 10 horas e então concentrada sobpressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato deetila (500 ml) . A solução orgânica foi lavada com ácidoclorídrico 0,5 N (3 χ 100 ml), salmoura, e concentrada invácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografiade coluna (eluente: mistura de hexano/acetato de etila depolaridade crescente). Rendimento: 37%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (m, 1H) , 7,11 (m, 1H) , 6,89(m, 1H) , 6,84 (m, 1H) , 4,10 (m, 1H) , 4,0-3,67 (m, 2H) ,3.36 (m, 1H) , 3,15 (m, 2H) , 3,08-2,90 (m, 4H) , 2,02 (m,1H) , 1,88-1,72 (m, 3H) , 1,69-1,52 (m, 6H) , 1,46 (s, 9H) ,1.37 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 453,48 (M+H)+
Preparação de 4D:
A uma solução de 4.12 (0,42 g, 0,84 mmol, 1 eq.) emmetanol (15 ml) foi adicionada uma solução anidra 2,0 Mde cloreto de hidrogênio em dietil éter (4,2 ml, 8,4mmols, 10 eq.) por gotejamento. A mistura da reação foiagitada a temperatura ambiente por 10 horas e entãoconcentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna (eluente: misturade metano1/diclorometano de polaridade crescente) paraproporcionar 4D isolado como seu sal de ácido clorídrico.
Rendimento: 74%.
RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6) δ 8,98 (m, 2H) , 7,31 (m, 1H) ,7,09 (m, 2H) , 6,90 (m, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 3,26-3,06 (m,3H) , 3,02-2,82 (m, 6H) , 2,08-1,82 (m, 5H) , 1,73 (m, 1H) ,1,56-1,39 (m, 4H), 1,13 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 353,3 (M+H)+
EXEMPLO 4E
Preparação de 4.13:
A uma solução de 4.12 (0,80 g, 1,6 mmol, 1 eq.) emtetrahidrofurano seco (50 ml) a 0°C foi adicionadohidreto de sódio (60% em óleo mineral, 130 mg, 3,2 mmols,2 eq.) em uma porção. A mistura foi agitada a 0°C por 1hora e então iodeto de metila 4.9 (0,13 ml, 2,1 mmols,1,3 eq.) foi adicionado por gotejamento. A mistura dareação foi agitada a 0°C por outros 3 0 minutos antes deser lentamente aquecida a 700C por 10 horas. Os voláteisforam removidos sob pressão reduzida e o resíduo foidividido entre diclorometano (100 ml) e água (100 ml) . Afase aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 50 ml) eos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato desódio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia de coluna(eluente: mistura de hexano/acetato de etila depolaridade crescente). Rendimento: 96%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,23 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,89(m, 1H), 6,83 (dd, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,36(m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,98 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,00(m, 1H), 1,89-1,73 (m, 3H), 1,70-1,52 (m, 5H), 1,46 (s,9H), 1,41 (m, 1H), 1,35 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 467,41 (M+H)+
Preparação de 4E:
A uma solução de 4.13 (0,72 g, 1,5 mmol, 1 eq.) emmetanol (30 ml) foi adicionada uma solução anidra 2,0 Mde cloreto de hidrogênio em dietil éter (7,6 ml, 15,2mmols, 10 eg.) lentamente. A mistura da reação foiagitada a temperatura ambiente por 10 horas e entãoconcentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna (eluente: misturade metanol/diclorometano de polaridade crescente) paraproporcionar 4E isolado com seu sal de ácido clorídrico.
Rendimento: 91%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (m, 2H), 7,29 (m, 1H),7,10 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 3,23 (m, 2H),3,18-3,02 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,08-1,81(m, 5H), 1,76-1,37 (m, 5H), 1,19 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 367,7 (M+H)+
EXEMPLO 5A
Preparação de 5.6:
A uma suspensão de NaH (2,53 g, 95%, 0,1 mol) em THF (300ml) a 0°C foi adicionado por gotejamento fosfono acetatode trietila (5.2) (20 ml, 0,1 mol). A mistura da reaçãofoi então agitada a temperatura ambiente por 45 minutos eentão a espirocetona 5.1 (12,68 g, 0,03995 mol) foiadicionada em pequenas porções à mistura. A mistura dareação foi agitada a -50 0C por 16 dias. A reação foitemperada com água e extraída com acetato de etila. Osextratos combinados foram lavados com salmoura, secadossobre sulfato de sódio e concentrados in vácuo. O resíduofoi cromatografado usando acetato de etila/hexano (1:3)como eluente para proporcionar 14 g de uma mistura detrês pontos muito próximos correspondentes às trêsolefinas isoméricas 5.3, 5.4 e 5.5. A mistura de olefinas(14 g) em acetato de etila (450 ml) foi hidrogenada napresença de Pd/C a 10% a temperatura ambiente por 3 dias.Filtração seguida por evaporação do solvente proporcionouo éster saturado 5.6. Rendimento: 90% (2 etapas).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,17 (m, 2H) , 6,90 (m, 2H) , 4,20(q, 2H) , 3,88 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 3,08 (m, 1H) , 3,00(dd, 1H), 2,40 (dd, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,86-1,63 (m, 4H),1,46 (s+m, 10H), 1,29 (t, 3H).
Preparação de 5.7:
A uma solução de éster 5.6 (2,0 g, 5,1 mols) em umamistura de metanol (30 ml) , tetrahidrofurano (30 ml) eágua (3 0 ml) foi adicionado monohidrato de hidróxido delítio (1,35 g, 32 mmols). A mistura da reação foi agitadaa temperatura ambiente durante a noite, então concentradain vácuo, e a fase aquosa foi lavada com dietil éter. Acamada aquosa foi acidificada com HCl IN para pH~4 eextraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicoscombinados foram secados sobre sulfato de sódio,filtrados e concentrados in vácuo para proporcionar oácido carboxílico desejado. Rendimento: 100%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 7,26 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) ,6,86 (m, 1H) , 6,90 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,63 (m, 1H) ,3,22 (m, 2H) , 2,93 (m, 2H) , 2,32 (dd, 1H) , 2,0 (m, 1H) ,2,68-2,52 (m, 4H), 1,40 (s+m, 10H).
Preparação de 5.8:
A uma solução do ácido carboxílico 5.7 (433 mg, 1,2 mmol)em acetonitrila (15 ml) foi adicionada NiN-diisopropiletilamina (0,86 ml, 4,9 mmols) e dietilamina(1.6) (0,36 ml, 3,5 mmols) . A mistura da reação foiresfriada com banho de gelo e TBTU (463 mg, 1,44 mmols)foi adicionado em porções à mistura da reação. A misturada reação foi agitada a temperatura ambiente durante anoite. A mistura da reação foi concentrada, dissolvida emacetato de etila. A solução orgânica foi lavada combicarbonato de sódio aquoso saturado e secada sobresulfato de sódio. A evaporação do solvente proporcionou oproduto bruto, o qual foi cromatografado usando acetatode etila/hexano (1:1) como eluente. Rendimento: 80%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,88(m, 2H) , 3,81 (m, 2H) , 3,56-3,30 (m, 6H) , 3,08 (m, 1H) ,2,92 (dd, 1H), 2,40 (dd, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,83-1,62 (m,3H), 1,48 (s+m, 11H), 1,20 (t, 3H).
Preparação de 5A:
À solução de 5.8 (380 mg, 0,91 mmol) em cloreto demetileno (5 ml) foi adicionada uma solução anidra 2,0 Mde cloreto de hidrogênio em dietil éter (15 ml) . Amistura da reação foi agitada por 6 horas a temperaturaambiente. Dietil éter (80 ml) foi adicionado à mistura dareação, a qual foi agitada a temperatura ambiente por 2dias. A solução límpida superior foi decantada, o resíduofoi lavado com dietil éter três vezes e dissolvido emcloreto de metileno. A solução resultante foi concentradain vácuo. O resíduo foi secado in vácuo para produzir 5Aisolado como seu sal de ácido clorídrico. Rendimento:93%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 9,08 (brs, 2H), 7,28 (m, 1H),7,10 (m, 1H) , 6,85 (m, 2H) , 3,32-2,95 (m, 10H) , 2,40 (m,1H), 2,02-1,72 (m, 5H), 1,50 (m, 1H), 1,10 (m, 6H).Análise espectral de massa m/z = 317.3 (M+H)+
EXEMPLO 5B
Preparação de 5.10:
A uma solução do ácido carboxílico 5.7 (866 mg, 2,4mmols) em acetonitrila (40 ml) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (2,6 ml, 15 mmols) e hidrocloreto deglicina metil éster (5.9) (480 mg, 3,8 mmols). A misturada reação foi resfriada com banho de gelo e TBTU (930 mg,2,9 mmols) foi adicionado em pequenas porções a misturada reação. A mistura da reação foi agitada a temperaturaambiente durante a noite. A mistura da reação foiconcentrada e dissolvida em acetato de etila. A soluçãoorgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquososaturado e secada sobre sulfato de sódio. A evaporação dosolvente forneceu o produto bruto, o qual foi cromatografado usando acetato de etila/hexano (2:1) comoeluente para produzir o produto 5.10. Rendimento: 94%.RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 (m, 1H) , 7,12 (m, 1H) , 6,90(m, 2H) , 6,00 (brs, 1H) , 4,09 (d, 2H) , 3,90 (m, 1H) , 3,78(s+m, 4H), 3,48 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,96(dd, 1H), 2,29 (dd, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,83-2,57 (m, 4H),1,48 (s+m, 10H).
Preparação de 5.11:
A uma solução de 5.10 (970 mg, 2,2 mmols) em uma misturade metanol (15 ml) , tetrahidrofurano (15 ml) e água (15ml) foi adicionado monohidrato de hidróxido de lítio (588mg, 14 mmols). A mistura da reação foi agitada atemperatura ambiente durante a noite, concentrada invácuo, e extraída com dietil éter. A camada aquosa foiacidif içada com HCl 1 N para pH ~4, e extraída comcloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinadosforam secados sobre sulfato de sódio e concentrados invácuo para proporcionar o ácido carboxílico desejado.
Rendimento: 10 0%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 12,58 (s, 1H) , 8,36 (t, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,09 (m, 1H) , 6,80 (m, 2H) , 3,80-3,60 (m,4H) , 3,30 (m, 2H) , 3,02 (m, 1H) , 2,86 (dd, 1H) , 2,19 (dd,1H), 2,05 (m, 1H), 2,65 (m, 3H), 1,40 (s+m, 11H).
Preparação de 5.12:
A uma solução do ácido carboxílico 5.11 (920 mg, 2,2mmols) em acetonitrila (30 ml) foi adicionada N1N-diisopropiletilamina (1,6 ml, 9,0 mmols) e dietilamina(1,6) (0,66 ml, 6,4 mmols) . A mistura da reação foiresfriada com banho de gelo e TBTU (850 mg, 2,6 mmols)foi adicionado em pequenas porções à mistura da reação. A mistura da reação foi agitada a temperatura ambientedurante a noite. A mistura da reação foi concentrada edissolvida em acetato de etila. A solução orgânicaresultante foi lavada com bicarbonato de sódio auqososaturado e secada sobre sulfato de sódio. A evaporção dosolvente forneceu o produto bruto, o qual foicromatografado usando acetona/hexano (1:2) como eluente.Rendimento: 87%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) ,6,89 (m, 2H) , 6,76 (m, 1H) , 4,15 (d, 1H) , 4,08 (d, 1H) ,3,80 (m, 2H) , 3,40-3,30 (m, 6H) , 3,0 (m, 2H) , 2,28 (dd,1H) , 2,0 (m, 1H) , 1,78 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H) , 1,47 (s+m,10H), 1,21 (t, 3H), 1,12 (t, 3H).
Preparação de 5B:
A uma solução de composto 5.12 (880 mg, 1,8 mmol) emcloreto de metileno (10 ml) foi adicionada uma soluçãoanidra 2,0 M de cloreto de hidrogênio em dietil éter (30ml). A mistura da reação foi agitada por 6 horas atemperatura ambiente. Dietil éter (120 ml) foi adicionadoà mistura da reação, a qual foi agitada a temperaturaambiente por 2 dias. A solução límpida superior foidecantada e o resíduo foi lavado com dietil éter trêsvezes e dissolvido em cloreto de metileno. A soluçãoresultante foi concentrada in vácuo. O produto foi entãosecado in vácuo para produzir 5B isolado como seu sal deácido clorídrico. Rendimento: 96%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 9,10 (brs, 2H), 8,18 (t, 1H),7,31 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,88 (m, 2H) , 3,98 (m, 2H) ,3,50-3,10 (m, 8H), 2,90 (m, 2H), 2,20 (dd, 1H), 2,0-1,70(m, 5H), 1,52 (t, 1H), 1,12 (t, 3H), 1,02 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 374,3 (M+H)+
EXEMPLO 6A
Preparação de 6.1
A uma solução de éster 5.6 (2,5 g, 6,4 mmols) emtetrahidrofurano (12 0 ml) foi adicionado tetrahidroboratode lítio (450 mg, 20 mmols) . A mistura da reação foirefluxada durante a noite e temperada com água seguidapor HCl 1 N para ajustar o pH para 3-4. A mistura foiextraída com acetato de etila. Os extratos orgânicoscombinados foram secados sobre sulfato de sódio econcentrados para proporcionar o álcool 6.1 usado para aetapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento:100%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,24 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,83(m, 2H) , 3,90-3,80 (m, 4H) , 3,37 (m, 1H) , 3,18 (m, 2H) ,2,33 (m, 1H), 1,96-1,58 (m, 6H), 1,47 (s+m, 11H).RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 7,51 (s, 1H) , 7,29 (t, 1H) ,7,22 (s, 4H) , 7,10 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 6,97 (s, 1H) ,5,90 (s, 1H) , 3,63 (m, 2H) , 3,41 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H) ,3,20 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,10 (m, 6H).
Preparação de 6.3:
Uma solução de diazoacetato de etila (6.2) (1,22 ml, 11,6mmols) em cloreto de metileno (10 ml) foi adicionada porgotejamento a uma solução do álcool 6.1 (1,15 g, 3,31mmols) e dímero de acetato de ródio(II) (16 mg, 0,036mmol) em cloreto de metileno (20 ml) a temperaturaambiente. A mistura da reação foi agitada a temperaturaambiente durante a noite. A mistura da reação foiconcentrada in vácuo e o resíduo foi purificado porcromatografia de coluna usando acetato de etila/hexano(1:4) como eluente produzindo o éster 6.3. Rendimento:60%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,86(m, 2H) , 4,21 (q, 2H) , 4,11 (d, 1H) , 4,04 (d, 1H) , 3,88(m, 2H) , 3,65 (m, 2H) , 3,38 (m, 1H) , 3,10 (m, 2H) , 2,43(m, 1H) , 2,01 (dd, 1H) , 1,83-1,58 (m, 4H) , 1,48 (s+m,11H) .
Preparação de 6.4:
A uma solução do éster 6.3 (1,12 g, 2,58 mmols) em umamistura de metanol (20 ml) , tetrahidrofurano (20 ml) eágua (20 ml) foi adicionado monohidrato de hidróxido delítio (672 mg, 16 mmols). A mistura da reação foi agitadaa temperatura ambiente durante a noite, concentrada invácuo e extraída com dietil éter. A camada aquosa foiacidifiçada com HCl IN para pH -4, e extraída com cloretode metileno. Os extratos orgânicos combinados foramsecados sobre sulfato de sódio e concentrados in vácuo• para proporcionar o ácido carboxílico 6.4 usado para aetapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento:99,3%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 12,60 (s, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,08 (m, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 6,79 (m, 1H) , 4,07 (d, 1H) ,3,99 (d, 1H) , 3,70 (m, 1H) , 3,58 (m, 3H) , 3,30 (m, 1H) ,3,0 (m, 2H) , 2,32 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 1,60 (m, 4H) ,1,40 (s+m, 11H).
Preparação de 6.5:
A uma solução do ácido carboxílico 6.4 (609 mg, 1,5 mmol)em acetonitrila (25 ml) foi adicionada N, N-diisopropiletilamina (1,1 ml, 6,2 mmols) e dietilamina(1.6) (0,45 ml, 4,4 mmols) . A mistura da reação foiresfriada com banho de gelo e TBTU (580 mg, 0,0018 mol) foi adicionado em pequenas porções. A mistura da reaçãofoi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Amistura da reação foi concentrada in vácuo; o resíduo foidissolvido em acetato de etila e a solução resultante foilavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e secada sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente forneceuo produto bruto, o qual foi cromatografado usando acetatode etila/hexano (1:1) como eluente. Rendimento: 68%.RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) ,6,85 (m, 2H) , 4,07 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 3,86 (m, 2H) , 3,62 (m, 2H) , 3,40-3,30 (m, 5H) , 3,05 (m, 2H) , 2,42 (m,1H), 1,98 (m, 1H), 1,77 (m, 3H), 1,56 (t, 1H), 1,43 (s+m,11H), 1,20 (t, 3H), 1,13 (t, 3H).
Preparação de 6A:
A uma solução de 6.5 (450 mg, 0,98 mmol) em cloreto demetileno (6 ml) foi adicionada uma solução anidra 2,0 Mde cloreto de hidrogênio em dietil eter (20 ml). A reaçaofoi agitada por 6 horas a temperatura ambiente. Dietiléter (80 ml) foi adicionado à mistura da reação, a qualfoi agitada a temperatura ambiente por 2 dias. A solução límpida superior foi decantada e o resíduo foi lavado comdietil éter três vezes, dissolvido em cloreto de metilenoe a solução resultante foi concentrada e secada in vácuopara produzir 6A isolado como seu sal de ácidoclorídrico. Rendimento: 94%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 9,04 (brs, 2H) , 7,30 (m, 1H),7,10 (m, 1H) , 6,90 (m, 1H) , 6,80 (m, 1H) , 4,15 (d, 1H) ,4,1 (d, 1H) , 3,53 (m, 2H) , 3,22-2,90 (m, 9H) , 2,36 (m,1H) , 2,13 (m, 1H) , 1,90-1,50 (m, 6H) , 1,10 (t, 3H) , 1,02(t, 3H).
Análise espectral de massa m/ζ = 361,4 (M+H)+
EXEMPLO 7A
Preparação de 7.2:
A uma solução de 7.1 (4 g, 8,6 mmols, 1 eq.) emtetrahidrofurano seco (90 ml) foi adicionadotetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (497 mg, 0,43 mmol,0,05 eq.) seguido por uma solução 0,5 M de brometo de (5-etoxi-5-oxopentil)zinco (II) 2.6 em tetrahidrofurano (27,5ml, 13,7 mmols, 1,6 eq.) por gotejamento. A mistura dareação foi agitada a 450C por 10 horas e então temperadacom cloreto de amônio aquoso (10 0 ml) a temperaturaambiente. O produto foi extraído com dietil éter (3 χ 100ml) e os extratos combinados foram lavados com salmoura,secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentradossob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna (eluente: mistura dehexano/acetato de etila de polaridade crescente).
Rendimento: 58%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,06 (m, 1H) , 6,92 (m, 1H) ,6,83 (m, 1H) , 5,79 (s, 1H) , 4,13 (q, 2H) , 3,64-3,28 (m,4H) , 2,64 (s, 2H) , 2,41 (t, 2H) , 2,33 (t, 2H) , 1,74-1,35(m, 17H), 1,25 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 446,85 (M+H)+
Preparação de 7.3:
A uma solução de 7.2 (2,2 g, 4,9 mmols, 1 eq.) em acetatode etila foi adicionado paládio [440 mg, 10% em peso(base seca) sobre carvão ativado, 20% em peso eq.] . Amistura da reação foi agitada sob atmosfera de hidrogêniousando um balão de hidrogênio a temperatura ambiente por10 horas. O paládio sobre carvão ativado foi removido porfiltração em um chumaço de celite e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. 0 produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna (eluente: misturade acetato de etila/hexano de polaridade crescente).
Rendimento: 73%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,01-6,92 (τη, 2H) , 6,80 (m, 1H) ,4,13 (q, 2H) , 3,52 (m, 1H) , 3,41 (m, 2H) , 3,29 (m, 1H) ,2,79 (m, 1H) , 2,66 (m, 1H) , 2,47 (m, 1H) , 2,32 (m, 2H) ,1,89 (m, 2H), 1,76-1,29 (m, 19H), 1,25 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 448,86 (M+H)+
Preparação de 7.4:
A uma solução de 7.3 (1,6 g, 3,6 mmols, 1 eq.) em umamistura de metanol (20 ml) , tetrahidrofurano (20 ml) , eágua (2 0 ml) foi adicionado monohidrato de hidróxido delítio (0,61 g, 14,5 mmols, 4 eq.) em uma porção. Amistura da reação foi agitada a temperatura ambiente por10 horas. Os voláteis foram removidos sob pressãoreduzida e a solução aquosa remanescente foi acidificadacom ácido clorídrico 1 N até pH 2-3. O produto foiextraído com diclorometano (3 χ 100 ml) e os orgânicoscombinados foram secados sobre sulfato de sódio,filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. 0 produtofoi usado para a etapa seguinte sem purificaçãoadicional. Rendimento: 8 0%RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,00-6,89 (m, 2H) , 6,78 (m, 1H) ,3,49 (m, 1H) , 3,39 (m, 2H) , 3,28 (m, 1H) , 2,75 (m, 1H) ,2,64 (m, 1H) , 2,46 (m, 1H) , 2,31 (m, 2H) , 1,87 (m, 2H) ,1,73-1,12 (m,19H).
Análise espectral de massa m/z = 418,87 (M-H)"Preparação de 7A:
A uma solução de 7.4 (0,3 g, 0,7 mmol, 1 eq.) emdiclorometano (15 ml) foi lentamente adicionada umasolução anidra 2,0 M de cloreto de hidrogênio em dietiléter (2,1 ml, 4,2 mmols, 6 eq.). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 10 horas e uma quantidadeadicional de solução anidra 2,0 M de cloreto dehidrogênio em dietil éter (2 ml, 4 mmols, 5,7 eq.) foiadicionada à mistura da reação. A mistura foi agitada atemperatura ambiente por outras 10 horas e entãoconcentrada sob pressão reduzida para proporcionar oproduto bruto como o ácido. O ácido bruto foi purificadopor cromatografia de coluna (eluente: mistura demetanol/diclorometano de polaridade crescente). Durante apurificação e etapas de secagem, o ácido convertido parao metil éster, 7A, isolado como seu sal de ácidoclorídrico. Rendimento: 81%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s,b, 2H), 7,10 (m, 2H),6,93 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,98 (m, 2H),2,75 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 1,88 (m, 2H),1, 65-1, 13 (m, 10H).
Análise espectral de massa m/z = 334,3 (M+H)+
EXEMPLO 7B
Preparação de 7.5:
A uma solução de 7.4 (1,2 g, 2,86 mmols, 1 eq.) emacetonitrila (30 ml) foi lentamente adicionadadiisopropiletilamina (1,09 ml, 6,3 mmols, 2,2 eq.),dietilamina 1.6 (0,6 ml, 5,72 mmols, 2 eq.) a temperaturaambiente e 10 minutos depois a 0°C, tetrafluoroborato deO-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio (TBTU)(1,01 g, 3,15 mmols, 1,1 eq.) em porções. A mistura dareação foi lentamente aquecida para temperatura ambientee agitada a temperatura ambiente por 10 horas. Osvoláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduofoi dissolvido em acetato de etila (200 ml). A soluçãoresultante foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso 1 M(3 χ 50 ml), salmoura, secada sobre sulfato de sódio,filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. 0 produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna(eluente: mistura de hexano/acetato de etila depolaridade crescente). Rendimento: 88%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,97 (m, 2H), 6,79 (m, 1H),3,57-3,24 (m, 8H), 2,79 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,48 (m,1H), 2,31 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,80-1,53 (m, 3H), 1,50-1,19 (m, 16H), 1,17 (t, 3H), 1,11 (t, 3H).Análise espectral de massa m/z = 475,53 (M+H)+Preparação de 7B:
A mistura da reação foi agitada sob atmosfera dehidrogênio usando um balão de hidrogênio a temperatura ambiente por 10 horas. 0 paládio sobre carvão ativado foiremovido por filtração em um chumaço de celite e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna(eluente: mistura de acetato de etila/hexano de polaridade crescente) para proporcionar 8A isolado comseu sal de ácido clorídrico. Rendimento: 53%.RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,92 (dd, 1H) , 6,83-6,78 (m,2H), 4,01-3,69 (m, 2H), 3,43-3,25 (m, 5H), 3,08-2,80 (m,2H), 2,32 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,82-1,60(m, 5H), 1,57-1,31 (m, 14H), 1,17 (t, 3H), 1,11 (t, 3H).Análise espectral de massa m/z = 357,4 (M+H)+
EXEMPLO 8B
Preparação de 8.6:
A uma solução do triflato de enol 8.5 (40,0 g, 78,2mmols) em tetrahidrofurano (3 00 ml) a temperaturaambiente foi adicionada uma solução 0,5 M de brometo de5-etoxi-5-oxopentilzinco (2.6) em tetrahidrofurano (200ml, 100 mmols) seguida portetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (4,1 g, 3,5 mmols). A mistura da reação foi agitada a 50°C durante a noite.Uma quantidade adicional de solução 0,5 M de brometo de5-etoxi-5-oxopentilzinco (2.6) em tetrahidrofurano (160ml, 8 0 mmols) foi adicionada à mistura da reação, a qualfoi agitada a 500C por adicionais 24 horas. A mistura dareação foi resfriada para temperatura ambiente, temperadacom água e extraída com acetato de etila. Os extratosorgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódioe concentrados in vácuo. O resíduo foi cromatografadousando acetato de etila:hexano (1:3) como eluente.Rendimento: 78,3%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (m, 7,35 (m, 5H) , 7,02 (d,1H) , 6,80 (d, 1H) , 6,68 (dd, 1H) , 5,72 (s, 1H) , 5,13 (s,2Η) , 4,10 (q, 2Η) , 3,80 (s, 3Η) , 3,58 (m, 2Η) , 3,43 (m,2Η) , 2,60 (s, 2Η) , 2,43 (t, 2Η) , 2,30 (t, 2Η) , 1,70-1,40(m, 8Η), 1,23 (t, 3Η).
Preparação de 8.7:
A uma solução de 8.6 (30,0 g, 61,02 mmols) em uma misturade metanol-tetrahidrofurano-água (300 ml-300 ml-300 ml)foi adicionado monohidrato de hidróxido de lítio (16 g,38 mmols). A mistura da reação foi agitada a temperaturaambiente durante a noite, concentrada in vácuo e extraídacom dietil éter. A camada aquosa foi acidifiçada com HCl1 N para pH ~4, extraída com cloreto de metileno. Osextratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfatode sódio e concentrados para proporcionar o ácidocarboxílico 8.7, usado para a etapa seguinte sempurificação adicional. Rendimento: 98,8%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 12,0 (brs, 1H), 7,32 (m, 5H),7,10 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6,71 (dd, 1H) , 5,82 (s, 1H) ,5,08 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3,48-3,38 (m, 4H) , 2,60 (s,2H) , 2,40 (t, 2H) , 2,25 (t, 2H) , 1,53-1,32 (m, 8H) .
A uma solução do ácido carboxílico 8.7 (27,96 g, 60,32mols) em acetonitrila (600 ml) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (41,0 ml, 233 mmols) e dietilamina(17,0 ml, 163,5 mmols). A mistura da reação foi resfriadacom banho de gelo e TBTU (25,2 g, 78,5 mols) foiadicionado em pequenas porções à mistura da reação. Amistura da reação foi agitada a temperatura ambientedurante a noite. A mistura da reação foi concentrada edissolvida em acetato de etila. A solução resultante foilavada com bicarbonato de sódio saturado e secada sobresulfato de sódio. A evaporação do solvente forneceu oproduto bruto, o qual foi cromatografado usando acetatode etila/hexano (2:1) como eluente para produzir a amida8.8. Rendimento: 96,5%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 (m, 5H) , 7,03 (d, 1H) ,6,82 (d, 1H) , 6,70 (dd, 1H) , 5,72 (s, 1H) , 5,12 (s, 2H) ,3,80 (s, 3H) , 3,60 (m, 2H) , 3,42-3,30 (m, 6H) , 2,60 (s,2H), 2,45 (t, 2H), 2,30 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,58-1,42(m, 6Η), 1,15 (t, 3Η), 1,10 (t, 3Η).Preparação de 8Β:
Composto 8.8 (569 mg, 1,1 mmol) foi dissolvido em metanol(3 0 ml) e a solução foi hidrogenada na presença de Pd/C a 10% (180 mg) a temperatura ambiente por 2 dias. A misturada reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado invácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia decoluna usando cloreto de metileno/metanol/hidróxido deamônio (10:1:1) como eluente para proporcionar 8B. Rendimento: 100%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,97 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6,68(dd, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,38 (q, 2H) , 3,30 (q, 2H) , 2,90-2,70 (m, 6H) , 2,42 (d, 1H) , 2,30 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H) ,1,68 (m, 4H), 1,38 (m, 7H), 1,18 (t, 3H), 1,10 (t, 3H).Análise espectral de massa m/z = 387,4 (M+H)+
EXEMPLO 8C
Preparação de 8C:
A uma solução de composto 8.8 em cloreto de metileno a -500C foi adicionada por gotejamento uma solução 1,0 M detribrometo de boro em cloreto de metileno (12 ml, 12mmols). A mistura da reação foi agitada entre -500C a -10°C por 1 hora e então a temperatura ambiente durante anoite. A mistura da reação foi resfriada para 0°C,temperada com HCl INea mistura foi extraída com dietiléter. A camada aquosa foi basificada com hidróxido desido 3 N para pH ~9, e extraída com cloreto de metileno.Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobresulfato de sódio, e concentrados in vácuo. O compostobruto 8.9 foi dissolvido em metanol (50 ml) e a soluçãofoi hidrogenada na presença de Pd/C a 10% (200 mg) por 2dias. A mistura da reação foi filtrada e o filtrado foiconcentrado in vácuo. 0 resíduo foi purificado porcromatografia de coluna usando cloreto demetileno/metanol/hidróxido de amônia (8:1:1) como eluente para produzir 8C. Rendimento: 53,5% (duas etapas).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,90 (d, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 6,60(dd, 1H) , 4,70 (brs, 1H) , 3,38 (q, 2H) , 3,30 (q, 2H) ,2,90 (m, 2Η) , 2,77 (m, 3Η) , 2,63 (d, 1Η) , 2,40 (d, 1Η) ,2,30 (t, 2H) , 1,90 (m, 2H) , 1,65 (m, 3H) , 1,40 (m, 6H) ,1, 18-1, 10 (m, 8H) .
Análise espectral de massa m/z = 373,4 (M+H)+
EXEMPLO 9A
Preparação de 9.1:
8.9 bruto preparado a partir de 8.8 (30,2 g, 58,2 mmols)foi dissolvido em cloreto de metileno (600 ml) e a estasolução foi adicionada trietilamina (13 ml, 93 mmols)seguida por dicarbonato de di-ter-butila (12,8 g, 58,8mmols). A mistura da reação foi agitada por 1 hora atemperatura ambiente e concentrada in vácuo. 0 resíduofoi cromatografado usando acetato de etila/cloreto demetileno (1:1) como eluente para produzir o fenol 9.1.
Rendimento: 66,4% (duas etapas).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,98 (d, 1H) , 6,87 (d, 1H) ,6,73 (s, 1H), 6,68 (dd, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,46-3,30 (m,8H) , 2,60 (s, 2H) , 2,40 (t, 2H) , 2,32 (t, 2H) , 1,73 (m,2H), 1,58-1,40 (m, 15H), 1,18 (t, 3H), 1,10 (t, 3H).
Preparação de 9.2:
Uma solução de composto 9.1 (15,0 g, 31,87 mmols) emacetato de etila (600 ml) foi hidrogenada na presença dePd/C a 10% (4,5 g) a temperatura ambiente por 2 dias. Amistura foi filtrada através de celite. O filtrado foievaporado sob pressão reduzida. 0 produto bruto foipurificado por cromatografia usando acetato deetila:hexano (1:1) como eluente. Rendimento: 95%.RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,98 (d, 1H) , 6,87 (d, 1H) ,6,73 (s, 1H) , 6,68 (dd, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,88 (d, 1H) ,6,82 (d, 1H) , 6,62 (dd, 1H) , 3,50 (m, 1H) , 3,35 (m, 7H) ,2,72 (m, 1H) , 2,60 (d, 1H) , 2,40 (d, 1H) , 2,31 (t, 2H) ,1,85-1,56 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,40-1,30 (m, 6H), 1,20(t, 3H) , 1,12 (t, 3H).
Preparação de 9.3:
A uma solução do fenol 9.2 (3,21 g, 6,8 mmols) em cloretode metileno (100 ml) foi adicionada trietilamina (2,37ml, 17 mmols), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (83 mg, 0,68mol), seguid por N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida)(7.9) (3,3 g, 9,2 mmols). A mistura da reação foi agitadaa temperatura ambiente durante a noite. A mistura dareação foi lavada com bicarbonato de sódio saturadoaquoso, secada sobre sulfato de sódio e concentrada invácuo. O resíduo foi cromatografado usando acetato deetila:hexano (1:1) como eluente, produzindo o triflato9.3. Rendimento: 92,5%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,10 (m, 1H), 7,0 (dd, 1H),3,50-3,27 (m, 8H), 2,82 (m, 1H), 2,70 (d, 1H), 2,50 (d,1H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,45 (s,9H), 1,38-1,28 (m, 6H), 1,20 (t, 3H), 1,10 (t, 3H).
Preparação de 9.4:
A uma solução do triflato 9.3 (3,75 g, 6,2 mmols) em N1N-dimetilformamida (25 ml) foi adicionado metanol (10 ml),trietilamina (1,4 ml, 10 mols), 1/3-bis(difenilfosfino)propano (207 mg, 0,502 mmol) seguidopor acetato de paládio (113 mg, 0,503 mol) . A mistura dareação foi aquecida a -650C e monóxido de carbono foiborbulhado através da solução da reação por 4 horas. Amistura da reação foi então resfriada para temperaturaambiente, diluída com dietil éter e lavada com água,salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada invácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia decoluna usando acetato de etila/hexano (2:1) como eluentepara proporcionar o metil éster 9.4. Rendimento: 84,6%.RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H),7,10 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,50-3,30 (m, 8H), 2,85 (m,1H), 2,72 (d, 1H), 2,58 (d, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,00 (m,2H), 1,68 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,40-1,28 (m, 6H), 1,19(t, 3H), 1,11 (t, 3H).
Preparação de 9.5:
A uma solução de composto 9.4 (2,6 g, 5,05 mmols) em umamistura de metanol (40 ml), tetrahidrofurano (40 ml) eágua (40 ml) foi adicionado monohidrato de hidróxido delítio (1,35 g, 32 mmols). A mistura da reação foi agitadaa temperatura ambiente durante a noite, concentrada invácuo e extraída com dietil éter. A camada aquosa foiacidif içada com HCl 1 N para pH ~4, e extraída comcloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinadosforam secados sobre sulfato de sódio e concentrados para proporcionar o ácido carboxílico 9.5 usado para a etapaseguinte sem purificação adicional. Rendimento: 93,7%.RMN 1H (400 MHz7 CDCl3) δ 8,0 (d, 1H) , 7,8 (dd, 1H) , 7,10(d, 1H) , 3,50-3,30 (m, 8H) , 2,82 (m, 1H) , 2,71 (d, 1H) ,2,58 (d, 1H) , 2,35 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,70 (m, 4H) , 1,44 (s, 9H) , 1,40-1,28 (m, 6H) , 1,20 (t, 3H) , 1,10 (t,3H) .
Preparação de 9A:
A uma solução do composto 9.5 (42 0 mg, 0,84 mmol) emcloreto de metileno (5 ml) foi adicionada uma solução anidra 2,0 M de cloreto de hidrogênio em dietil éter (15ml) . A reação foi agitada a temperatura ambiente durantea noite e diluída com dietil éter. A solução límpidasuperior foi decantada e o resíduo foi lavado com dietiléter três vezes e dissolvido em cloreto de metileno. A solução resultante foi concentrada in vácuo para produzir9A isolado como seu sal de ácido clorídrico. Rendimento:100%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 12,80 (s, 1H), 8,78 (brs, 2H),7,89 (d, 1H) , 7,69 (dd, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 3,28 (m, 4H) , 3,10 (m, 2H) , 3,0 (m, 2H) , 2,81 (m, 2H) , 2,60 (d, 1H) ,2,30 (t, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,60-1,20 (m, 10H), 1,10 (t,3H), 1,10 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 401,5 (M+H)+
EXEMPLO 9B
Preparação de 9.7a:
A uma solução do ácido carboxílico 9.5 (500 mg, 1,0 mmol)em acetonitrila (35 ml) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (1,18 ml, 6,71 mmols) e uma solução0,5 M de amônia em 1,4-dioxano (9.6a) (20 ml, 10 mmols). A mistura da reação foi resfriada com banho de gelo eTBTU (389 mg, 0,00121 mol) foi adicionado em pequenasporções. A mistura da reação foi agitada a temperaturaambiente durante a noite e concentrada in vácuo. Oresíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foilavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e secadasobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente forneceuo produto bruto, o qual foi cromatografado usandoacetona/hexano (1:1) como eluente para produzir a amida9.7a. Rendimento: 90%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (d, 1H) , 7,60 (dd, 1H) ,7,10 (d, 1H) , 7,0 (brs, 1H) , 5,56 (brs, 1H) , 3,46-3,30(m, 8H) , 2,88 (m, 1H) , 2,72 (d, 1H) , 2,57 (d, 1H) , 2,37(t, 2H) , 1,89 (m, 3H) , 1,70 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,40-1,28 (m, 7H), 1,18 (t, 3H), 1,09 (t, 3H).
Preparação de 9B:
A uma solução de amida 9.7a (450 mg, 0,9 mmol) em cloretode metileno (5 ml) foi adicionada uma solução anidra 2,0M de cloreto de hidrogênio em dietil éter (15 ml) . Areação foi agitada por 6 horas a temperatura ambiente.Dietil éter (80 ml) foi adicionado à mistura da reação, aqual foi agitada a temperatura ambiente por 2 dias. Asolução límpida superior foi decantada e o resíduo foilavado com dietil éter três vezes e dissolvido em cloretode metileno. A solução resultante foi concentrada invácuo para produzir 9B isolado como seu sal de ácidoclorídrico. Rendimento: 93%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 8,80 (brs, 2H), 7,92 (s, 1H),7,80 (d, 1H) , 7,60 (dd, 1H) , 7,29(s, 1H) , 7,12 (d, 1H) ,3,30 (m, 4H) , 3,15 (m, 2H) , 3,0 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H) ,2,58 (d, 1H) , 2,3 02H) , 1,98 (m, 2H) , 1,60-1,20 (m, 10H) ,1,10 (t, 3H), 1,0 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 400,5 (M+H)+
EXEMPLO 9C
Preparação de 9C:
9C (sal de ácido clorídrico) foi obtido de acordo com umprocedimento similar àquele descrito para 9B (sal deácido clorídrico) com a seguinte concepção: Etapa 9.7:9.6a foi substituído por 9.6b.
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 8,88 (brs, 2H) , 8,40 (brs,1Η) , 7,79 (d, 1Η) , 7,58 (dd, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 3,28 (m,4H) , 3,11 (m, 2H) , 3,0 (m, 2H) , 2,80 (m, 5H) , 2,60 (d,1H), 2,30 (t, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,60-1,20 (m, 10H), 1,10(t, 3H), 1,0 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 414,5 (M+H) +
EXEMPLO 9D
Preparação de 9D:
9D (sal de ácido clorídrico) foi obtido de acordo com umprocedimento similar àquele descrito para 9B (sal deácido clorídrico) com a seguinte exceção: Etapa 9.7: 9.6afoi substituído por 2.3c.
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) δ 8,80 (brs, 2H) , 8,40 (t, 1H) ,7,80 (d, 1H) , 7,60 (dd, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 3,28 (m, 6H) ,3,10 (m, 2H) , 3,0 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 2,56 (d, 1H) ,2,30 (t, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,60-1,20 (m, 10H), 1,10 (m,6H), 1,0 (t, 3H).
Análise espectral de massa m/z = 428,5 (M+H)+
Tabela A
Exemplo Estrutura
<table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table>
Ε. Métodos biológicos
As potências dos compostos finais encontrados nosExemplos IA-9D foram determinadas testendo a capacidadede uma faixa de concentrações de cada composto parainibir a ligação do antagonista opióide não seletivo,[3Hjdiprenorfina, aos receptores μ, κ e δ-opióideshumanos clonados, expressos em linhagens de célulasseparadas. Os valores IC50 foram obtidos por análise nãolinear dos dados usando GraphPad Prism versão 3.00 paraWindows (GrafPad Software, San Diego). Os valores de Kiforam obtidos por correções de Cheng-Prusoff dos valores IC50.
Ligação do receptor
O método de ligação do receptor (DeHaven e DeHaven-Hudkins, 1998) foi uma modificação do método de Raynor eoutros (1994). Após a diluição em tamponador A ehomogeneização como antes, as proteínas de membrana (10-80 μg) foram adicionadas a misturas contendo o compostode teste e [3Hjdiprenorfina (0,5 a 1,0 nM, 40.000 a50.000 distribuição de peso molecular) em 250 μΐ detamponador A em placas de titulação de poliestireno de 96poços bem profundos (Beckman). Após a incubação atemperatura ambiente por uma hora, as amostras foramfiltradas através de filtros GF/B que tinham sido pré-encharcados em uma solução de 0,5% (p/v) depolietilenimina e 0,1% (p/v) albumina de soro bovino emágua. Os filtros foram lavados 4 vezes com 1 ml de TrisHCl 50 mM frio, pH 7,8 e a radioatividade remanescentenos filtros determinada por espectroscopia de cintilação.A ligação não específica foi determinada pelos valoresmínimos das curvas de titulação e foi confirmada porpoços de ensaio separados contendo naloxona 10 μΜ. Osvalores de Ki foram determinados por correções de Cheng-Prusoff de valores IC50 derivados de ajustes de regressãonão linear de curvas de titulação de 12 pontos usandoGraphPad Prism® versão 3.00 para Windows (GraphPadSoftware, San Diego, CA).
Para determinar a constante de dissociação de equilíbriopara os inibidores (Ki), o radioligante ligado (cpm) napresença de várias concentrações de compostos de testefoi medido. A concentração para proporcionar metade dainibição máxima (EC50) de ligação de radioligante foideterminada a partir de um melhor ajuste de regressãolinear à seguinte equação,
F = Inferior + (Superior - Inferior)
<formula>formula see original document page 134</formula>
onde Y é a quantidade de radioligante ligado em cadaconcentração de composto de teste, Inferior é aquantidade calculada de radioligante ligado na presençade uma concentração infinita do composto de teste,Superior é a quantidade calculada de radioligante ligadona ausência de composto de teste, X é o logarítmo daconcentração de composto de teste, e LogEC50 é o Iog daconcentração do composto de teste onde a quantidade deradioligante ligado está na metade entre Superior eInferior. o ajuste de regressão não linear foi executadousando o programa Prism® (GraphPad Software, San Diego,
CA) . Os valores de Ki foram então determinados a partirdos valores EC50 pela seguinte equação,
<formula>formula see original document page 134</formula>
onde [ligante] é a concentração de radioligante e Kd é aconstante de dissociação de equilíbrio para oradioligante.Ligação de [35S] GTPyS mediada por receptor
A potência e eficácia dos compostos em cada um dosreceptores foi avaliada por modificação dos métodos deSelley e outros, 1997 e Traynor e Nahorski, 1995 usando aligação de [35S] GTPyS mediada por receptor nas mesmaspreparações de membrana usadas para medir a ligação dereceptor. Os ensaios foram executados em FlashPlates® de96 poços (Perkin Elmer Life Sciences, Inc., Boston, MA).As membranas preparadas a partir de células CHOexpressando o receptor apropriado (50-100 μg de proteína)são adicionadas a misturas de ensaios contendo agonistacom ou sem antagonistas, [35S] GTPyS 100 pM (aprox. 100.000dpm) , GDP 3,0 μΜ, NaCl 75 mM, MgCl2 15 mM, ácido etilenoglicol-bis(β-aminoetil éter)-Ν,Ν,N',N'-tetracético 1,0mM, ditiotreitol 1,1 mM, leupeptina 10 μg/ml, pepstatinaA 10 μg/mo, bacitracina 200 μg/ml, e aprotinina 0,5 μg/mlem tamponador Tris-HCl 50 mM, pH 7,8. Após incubação atemperatura ambiente por uma hora, as placas são seladas,centrifugadas a 800 xg em um rotor de cesto oscilante por5 minutos e radioatividade ligada determinada com umcontador de cintilação de microplaca TopCount (PackardInstrument Co., Meriden, CT).
Os valores de Ec50 para agonistas são determinados apartir de ajustes de regressão não linear de curvas detitulação de 8 ou 12 pontos à equação de 4 parâmetrospara resposta de dose sigmoidal com um fator deinclinação de 1,0 usando GraphPad Prism® versão 3.00 paraWindows (GraphPad Software, San Diego, CA).
Para determinar os valores de IC50, as concentrações paraproporcionar metade da inibição máxima de ligação de[35SjGTPyS estimulada por agonista, a quantidade de[35S] GTPyS ligado na presença de uma concentração fixa deagonista e várias concentrações de antagonista foimedida. A concentração fixa de agonista foi a EC80, aconcentração para proporcionar 80% da estimulação máximarelativa de ligação de [35S] GTPyS. Os agonistas loperamida(100 nM) , U50.488 (50 nM) , e BW373U86 (2,0 nM) foramusados para estimular ligação de [35S] GTPyS via osreceptores μ, δ, e κ-opióides, respectivamente. O valorde IC50 foi determinado a partir de um melhor ajuste deregressão não linear dos dados à equação de 4 parâmetrospara uma resposta a dose sigmoidal com um fator deinclinação de 1,0 usando GraphPad Prism® versão 3.00 para Windows.
F. Resultados biológicos
As potências dos compostos foram determinadas testando acapacidade de uma faixa de concentrações de cada compostopara inibir a ligação do antagonista opióide nãoseletivo, [3H]diprenorfina, aos receptores μ, κ, e δopióides humanos clonados, expressos em linhagens decélulas separadas. Todos os compostos testados (ExemplosIA-9D) se ligaram com alta afinidade ao receptor δ-opióide clonado humano. Estes compostos exibem altaseletividade δ/κ e δ/μ. As potências dos ligantes foramavaliadas por suas capacidades para ligação de [35S] GTPySestimulada a membranas contendo os receptores δ-opióideshumanos clonados. Todos os compostos testados foramagonistas em receptor δ-opióide com valores EC50 na faixananomolar. O Exemplo 9D (ADC02066447) (Tabela 1) se ligaaos receptores μ, δ e κ com afinidade (expressa comovalor Ki) de 632 nM, 0,47 nM e 696 nM, respectivamente.
Adicionalmente, o Exemplo 9D exibiu potência atividade δagonista in vitro (EC50=8,1 nM).
Quando faixas são usadas aqui, tais como faixas decarbono ou faixas de dosagem, todas as combinações esubcombinações de faixas e configurações específicasnelas são intencionadas a estarem incluídas.
As divulgações de cada patente, pedido de patente epublicações citadas ou descritas neste documento são aquiincorporadas por referência, e sua totalidade.Aqueles experientes na técnica apreciarão que numerosasalterações e modificações podem ser feitas àsconfigurações preferidas da invenção e que taisalterações e modificações podem ser feitas sem se desviardo espírito da invenção. É portanto intencionado que asreivindicações anexas cubram todas tais variaçõesequivalentes à medida que caiam dentro do verdadeiroespírito e escopo da invenção.

Claims (132)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula I:<formula>formula see original document page 138</formula>onde:W é alguileno;Z é alcóxi, -C (=0)-R2i -NR3-C (=0)-R47 ouNR3S (=0) malquila;cada R1 é independentemente carboxi, hidroxi, alcoxi,halo, aminocarbonila, N-alquilaminocarbonila, ou Ν,Ν- dialquilaminocarbonila;R2 é -NR5R6 ou alcoxi;R3 e Ra são cada um independentemente H ou alquila;R4 é alquila ou -NR5R6;R5 e R6 são cada um independentemente H ou alquila, ou R5 e R6 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão conectados formam um anel deheterocicloalquila de 3 a 8 membros nos quais 1 ou 2 dosátomos de carbono do anel de heterocicloalquilaindependentemente podem cada um ser opcionalmente substituídos por -O-, -S-, -N (R7) , -N (R8)-C (=0) - ou -C(=0) -N (R9) - ;R7, R8, e R9 são cada um independentemente H ou alquila;X é -CH2-, -S(=0)m- ou -O-;AeB são cada um H, ou tomados juntos com os átomos de carbono através dos quais eles estão conectados formamuma ligação dupla;cada m é independentemente 0, 1, ou 2;ρ e t são cada um independentemente 0, 1, ou 2; es é 1 ou 2; provido que a soma de p+s seja 1, 2, ou 3;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de A e B serem cada um H.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de A e B serem tomados juntos comos átomos de carbono através dos quais eles estãoconectados para formar uma ligação dupla.
4. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de X ser -O-.
5. Composto, de acordo com acaracterizado pelo fato de X ser -CH2-.
6. Composto, de acordo com acaracterizado pelo fato de Ra ser H.
7. Composto, de acordo com a reivindicacao 1, caracterizado pelo fato de a soma de ρ e s ser 2 ou 3.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de ρ e s serem cada um 1.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de Z ser -C(=0)-R2.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de R2 ser -NR5R6.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de R5 e R6 serem cada umindependentemente H ou alquila.
12. Composto, de acordo com a reivindicacao 11,caracterizado pelo fato de R5 e R6 serem cada umindependentemente H ou alquila C1-4.
13 . Composto, de acordo com a reivindicacao 12,caracterizado pelo fato de R5 e R6 serem cada umindependentemente alquila C1-4.
14. Composto, de acordo com a reivindicacao 13,caracterizado pelo fato de R5 e R6 serem cada umindependentemente alquila C2-3.
15. Composto, de acordo com a reivindicacao 6,caracterizado pelo fato de ter a fórmula II:<formula>formula see original document page 140</formula>
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de A e B serem tomados juntos comos átomos de carbono através dos quais eles estãoconectados para formar uma ligação dupla.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de Z ser -C(=0)-R2, -NR3-C(=0)-R4,ou -NR3S (=0) 2aqluila.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de Z ser -C(=0)-R2.
19. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de R2 ser -NR5R6.
20. Composto, de acordo com a reivindicacao 19,caracterizado pelo de R5 e R6 serem cada umindependentemente alquila C2-3.
21. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de a soma de ρ e s ser 2 ou 3
22. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de ρ e s serem cada um 1.
23. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de t ser 0.
24. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de A e B serem cada um H.
25. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de ter a fórmula III:<formula>formula see original document page 141</formula>onde :Q1 e Qhidroxi,são cadaalcoxi,um independentemente H, carboxi,halo, aminocarbonila,alquilaminocarbonila, ou N,N-dialquilaminocarbonila.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de a soma de ρ e 2 ser 2 ou 3.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato de Z ser -C (=0)-R2, -NR3-C(=0)-R4,ou -NR3S(=0)2alquila.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de Z ser -C(=0)-R2.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 28,caracterizado pelo fato de R2 ser -NR5R6.
30. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de R5 e R6 serem cada-29,umindependentemente alquila C2-3.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de ρ e s serem cada um 1.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31,caracterizado pelo fato de pelo menos um de Q1 e Q2 serH.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de Q1 e Q2 serem cada um H.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de um de Q1 e Q2 ser carboxi,hidroxi,alcoxi,halo,aminocarbonila,alquilaminocarbonila.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 34,caracterizado pelo fato de o halo ser fluoro e o N-alquilaminocarbonila ser N-alquilC1-3aminocarbonila.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de Q2 ser carboxi, hidroxi,fluoro, aminocarbonila, ou N-alquilC1-alcoxi, 3aminocarbonila.
37. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de Q1 ser hidroxi ou alcoxi.
38. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de ter a fórmula IV:<formula>formula see original document page 142</formula>
39. Composto, de acordo com a reivindicação 38,caracterizado pelo fato de A e B serem tomados juntos comos átomos de carbono através dos quais eles estãoconectados para formar uma ligação dupla.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 39,caracterizado pelo fato de Z ser -C(=0)-R2, -NR3-C (=0)-R4,ou -NR3S(=0)2alquila.
41. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de Z ser -C(=0)-R2.
42. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de R2 ser -NR5R6.
43. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de R5 e R6 serem cadaindependentemente alquila C2-3.
44. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de a soma de ρ e s ser 2 ou 3.
45. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de ρ e s serem cada um 1.
46. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de t ser 0.
47. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de A e B serem cada um H.
48. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de ter a fórmula V:<formula>formula see original document page 143</formula>onde:Q1 e Q2 são cada alcoxi um independentemente H, carboxi,hidroxi, alcoxi,halo, aminocarbonila, N-alquilaminocarbonila, ou N,N-dialquilaminocarbonila.
49. Composto, de acordo com a reivindicação 48,caracterizado pelo fato de a soma de ρ e s ser 2 ou 3.
50. Composto, de acordo com a reivindicação 49,caracterizado pelo fato de Z ser -C (=0)-R2, -NR3-C (=0)-R4,ou -NR3S(=0)2alquila.
51. Composto, de acordo com a reivindicação 50,caracterizado pelo fato de Z ser -C(=0)-R2.
52. Composto, de acordo com a reivindicação 51,caracterizado pelo fato de R2 ser -NR5R6.
53 . Composto, de acordo com a reivindicação 52caracterizado pelo fato de R5 e R6 serem cadaindependentemente alquila C2-3.
54. Composto, de acordo com a reivindicação 53caracterizado pelo fato de ρ e s serem cada um 1.
55. Composto, de acordo com a reivindicação 54,caracterizado pelo fato de pelo menos um de Q1 e Q2 ser H.
56. Composto, de acordo com a reivindicação 55,caracterizado pelo fato de Q1 e Q2 serem cada um H.
57. Composto, de acordo com a reivindicação 55,caracterizado pelo fato de um de Q1 e Q2 ser carboxi,hidroxi, alcoxi, halo, aminocarbonila, ou N-alquilaminocarbonila.
58. Composto, de acordo com a reivindicação 56,caracterizado pelo fato de o halo ser fluoro e o N-alquilaminocarbonila ser N-alquilCi-3aminocarbonila.
59. Composto, de acordo com a reivindicação 57,caracterizado pelo fato de Q2 ser carboxi, hidroxi,alcoxi, fluoro, aminocarbonila, ou N-alquilCi--3aminocarbonila.
60. Composto, de acordo com a reivindicação 57,caracterizado pelo fato de Q1 ser hidroxi ou alcoxi.
61. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupoconsistindo de:-4-[2-(N,N-dietilaminocarbonil)etil]-espiro[2H, 1-benzopiran-2,41-piperidina];-4-[3-(N,N-dietilaminocarbonil)propil]-espiro [2H,1-benzopiran-2,4'-piperidina];-4-[2-(N,N-dietilaminocarbonil)etil]-espiro[3,4-dihidro--2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];-4 -[3 -(N,N-dietilaminocarboni1)propil]-espiro[3,4 -dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina];-4-[3-(etoxicarbonil)propil]-espiro[2H,1-benzopiran--2,4'-piperidina];-4-[3-(Ν,N-diisopropilaminocarbonil)propil]-espiro[3,4-dihidro-2H, 1-benzopiran-2,4'-piperidina] ;-4 -[3 -(1-(isoindolin-2- il)carbonil)propil]-espiro[3,4 -dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina];-4 - [3 -(N-etilaminocarbonil)propil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina] ;- 4-[3-(N-butilaminocarbonil)propil]-espiro[3,4-dihidro-- 2H,1-benzopiran-2,4'-piperidina];- 4-[4-(N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina] ;- 4-[5-(N,N-dietilaminocarbonil)pentil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];- 4-[5-(N,N-diisopropilaminocarbonil)pentil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina];- 4 - [4 -(N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-fluoro-- 3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina];- 4-[4-(N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[5-metoxi-- 3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];- 4-[4-(N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[5-hidroxi-- 3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina];- 4-[3-(N,N-dietilaminocarbonilamino)propil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];- 4-[3-(N-(2-etilbutanoil)amino)propil]-espiro [3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina] ;- 4-[(3-(N-metil-N-(2-etilbutanoil)amino)propil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];- 4 -[(3 -(etilsulfonilamino)propil]-espiro[3,4-dihidro-- 2H,1-benzopiran-2,41-piperidina];- 4 -[(3 -(N-metil-N-(etilsulfonil)amino)propil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];- 4-[(N,N-dietilaminocarbonil)metil]-espiro[3,4-dihidro-- 2H,1-benzopiran-2,4'-piperidina] ;- 4-[(Ν,Ν-dietilaminocarbonilmetilaminocarbonil)metil] -espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];- 4 -[(2 -(N,N-dietilaminocarboniImetiIoxi)etil] -espiro[3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina];- 4 -[(4 -(metoxicarbonil)butil]-espiro[6 -fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,41-piperidina];- 4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-fluoro-- 1,2,3 ,4 -tetrahidronaftaleno-2,41-piperidina] ;- 5 4 -[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,41-piperidina];- 4 -[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-metoxi--1,2,3, 4 -tetrahidronaftaleno-2,41-piperidina] ;-4-[(4-Ν,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-hidroxi--1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,4'-piperidina];-4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-carboxi--5 1,2,3 ,4-tetrahidronaftaleno-2,4'-piperidina];-4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-aminocarbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,41 -piperidina];-4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-Ν-- metilaminocarbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2 , 4'-piperidina]; e-4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-Espiro[6-N-etilcarbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2 , 41 -piperidina]; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
62. Composto, de acordo com a reivindicação 61,caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupoconsistindo de:-4 -[3 -(N,N-dietilaminocarboni1)propil]-espiro[3 , 4 -dihidro-2H,1-benzopiran-2,4'-piperidina];-4-[3-(N,N-diisopropilaminocarbonil)propil]-espiro[3,4-dihidro-2H,l -benzopiran-2,41-piperidina];-4 -[4 -(N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[3,4-dihidro-2H,1-benzopiran-2,4'-piperidina];-4-[5-(N,N-dietilaminocarbonil)pentil]-espiro[3,4-dihidro-2H,1-benzopiran-2,4'-piperidina];-4-[4-(N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-fluoro--3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina];-4-[4-(N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[5-hidroxi--3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina];-4 -[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-hidroxi--1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno-2,4'-piperidina] ;-4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro [6-aminocarbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2 , 4'- piperidina];-4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-N-metilaminocarbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,41 -piperidina]; e- 4- [ (4-Ν, N-dietilaminocarbon.il) butil] -espiro[6-N-etilcarbonil-1,2,3,4 -tetrahidronaftaleno-2 , 41 -piperidina];ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
63. Composto, de acordo com a reivindicação 62,caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupoconsistindo de:- 4 -[3 -(N,N-dietilaminocarboni1)propil]-espiro[3,4-dihidro-2H,1-benzopiran-2,41-piperidina];- 4 -[3 -(N,N-diisopropilaminocarboni1)propil]-espiro[3,4-dihidro-2H,1 -benzopiran-2,41-piperidina];- 4-[4-(N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[3,4-dihidro-2H,1-benzopiran-2,4'-piperidina];- 4 -[5 -(N,N-dietilaminocarbonil)pentil]-espiro[3,4 -dihidro-2H,1-benzopiran-2,4'-piperidina];- 4-[4-(N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-fluoro-- 3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];- 4-[4-(N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[5-hidroxi-- 3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,4'-piperidina];- 4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-hidroxi-- 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,41-piperidina];- [(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6 -aminocarbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,41 -piperidina];- 4-[(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-N-metilaminocarbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,4'-piperidina]; e- 4 - [(4-N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[6-N-etilcarbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2 , 41 -piperidina];ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
64. Composto, de acordo com a reivindicação 63,caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupoconsistindo de:- 4-[4-(N,N-dietilaminocarbonil)butil]-espiro[5-hidroxi-- 3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2,41-piperidina];-4 - [(4-Ν,N-dietilaminocarboni1)butil]-espiro[6-hidroxi--1,2,3,4 -tetrahidronaftaleno-2,41-piperidina];-4-[(4-N,N-dietilaminocarboni1)butil]-espiro[6-aminocarbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2 , 41 -piperidina];-4 - [(4-N,N-dietilaminocarboni1)butil]-espiro[6-N-metilaminocarbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,41 -piperidina]; e-4-[(4-N,N-dietilaminocarboni1)butil]-espiro[6-N-etilcarbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,41 -piperidina];ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
65. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender:um portador farmaceuticamente aceitável; e um compostocomo identificado na reivindicação 1.
66. Composição, de acordo com a reivindicação 65,caracterizada pelo fato de adicionalmente compreender umopióide, um agente para o tratamento de neuralgia/dorneuropática, um agente para o tratamento de depressão, umagente para o tratamento de incontinência, um agenteanti-Parkinson, ou um agente para o tratamento de umaperturbação cardíaca.
67. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 66, caracterizada pelo fato de o citadoopióide ser alfentanil, alilprodina, anileridina, benzil-morfina, benzitramida, buprenorfina, butorfanol,clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina,dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona,dihidrocodeina, dihidromorfina, dimenoxadol,dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioafetila,dipipanona, eptazocina, etoheptazina,etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazena, fentanila,heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ISOmetadona, cetobemidona, levalorfan, levofenacilmorfan,lofentanil, loperamida, meperidina, meptazinol,metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina,nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol,normetadona, nalorfina, normorfina, norpinanona, ópio,oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina,fenadoxona, fenomorfan, fanazocina, fenoperidina,piminodina, piritramida, profeptazina, promedol,properidina, propiram, propoxifeno, sulfentanil,tilidina, tramadol, ou uma mistura dos mesmos.
68. Composição, de acordo com a reivindicação 66,caracterizada pelo fato de o citado agente para otratamento de neuralgia/dor neuropática ser um analgésicosuave de sobre o balcão, um narcótico analgésico, umamedicação anti-crise, ou um antidepressivo.
69. Composição, de acordo com a reivindicação 66,caracterizada pelo fato de o citado agente para otratamento de depressão ser um inibidor de re-captação deserotonina seletivo, um composto tricíclico, um inibidorde monoamina oxidase, ou um composto antidepressivopertencente à classe heterocíclica.
70. Composição, de acordo com a reivindicação 66,caracterizada pelo fato de o citado agente para otratamento de incontinência provocada ser um agente anti-colinérgico, uma medicação antiespasmódica, umantidepressivo tricíclico, um bloqueador de canais decálcio, ou um beta agonista.
71. Composição, de acordo com a reivindicação 66,caracterizada pelo fato de adicionalmente compreender:um antibiótico, antiviral, antifúngico, anti-inflamatório, anestésico, ou mistura dos mesmos.
72. Composição, de acordo com a reivindicação 66,caracterizada pelo fato de o citado agente anti-Parkinsonser selecionado do grupo consistindo de deprenil,amantadina, levodopa e carbidopa.
73. Método para ligar receptores opióides em um pacientenecessitado dos mesmos, caracterizado pelo fato decompreender a etapa de:administrar ao citado paciente uma quantidade efetiva deum composto de acordo com a reivindicação 1.
74. Método, de acordo com a reivindicação 73,caracterizado pelo fato de o citado composto ligarreceptores δ-opióides.
75. Método, de acordo com a reivindicação 74,caracterizado pelo fato de os citados receptores δ-opióides estarem localizados no sistema nervoso central.
76. Método, de acordo com a reivindicação 74,caracterizado pelo fato de os citados receptores δ-opióides estarem localizados perifericamenteao sistemanervoso central.
77. Método, de acordo com a reivindicação 73,caracterizado pelo fato de a citada ligação modular aatividade dos citados receptores opióides.
78. Método, de acordo com a reivindicação 77,caracterizado pelo fato de a citada ligação agonizar aatividade dos citados receptores opióides.
79. Método, de acordo com a reivindicação 75,caracterizado pelo fato de o citado composto não cruzarsubstancialmente a barreira sangue-cérebro.
80. Método, de acordo com a reivindicação 73,caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de umadoença, perturbação, ou condição selecionada do grupoconsistindo de dor, disfunção gastrointestinal, umaperturbação do trato urogenital, uma perturbaçãoimunomodulatória, uma perturbação inflamatória, umaperturbação da função respiratória, ansiedade, umaperturbação do humor, uma perturbação relacionada comstress, perturbação por déficit de atenção ehiperatividade, perturbação do sistema nervososimpatético, tosse, uma perturbação motora, um ferimentotraumático para o sistema nervoso central, choque,arritmia cardíaca, glaucoma, disfunção sexual, e vício emsubstância.
81. Método, de acordo com a reivindicação 80,caracterizado pelo fato de a doença, perturbação, oucondição ser dor.
82. Método, de acordo com a reivindicação 81,caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender aetapa de:administrar ao citado paciente uma quantidade efetiva deum opióide.
83. Método, de acordo com a reivindicação 82,caracterizado pelo fato de o citado opióide seralfentanil, alilprodina, anileridina, benzil-morfina,benzitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno,codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida,dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeina,dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol,dimetiltiambuteno, butirato de dioafetila, dipipanona,eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno,etilmorfina, etonitazena, fentanila, heroína,hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ISO metadona,cetobemidona, levalorfan, levofenacilmorfan, lofentanil,loperamida, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona,metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína,nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina,normorfina, norpinanona, ópio, oxicodona, oximorfona,papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan,fanazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida,profeptazina, promedol, properidina, propiram,propoxifeno, sulfentanil, tilidina, tramadol, ou umamistura dos mesmos.
84. Método, de acordo com a reivindicação 80,caracterizado pelo fato de a doença, perturbação, oucondição ser disfunção gastrointestinal.
85. Método, de acordo com a reivindicação 80,caracterizado pelo fato de a doença, perturbação, oucondição ser uma perturbação do trato urogenital.
86. Método, de acordo com a reivindicação 85,caracterizado pelo fato de a citada perturbação do tratourogenital ser incontinência ou bexiga super-ativa.
87. Método, de acordo com a reivindicação 86,caracterizado pelo fato de a citada incontinência serincontinência urinária por stress ou incontinênciaurinária provocada.
88. Método, de acordo com a reivindicação 86,caracterizado pelo fato de a citada perturbação do tratourogenital ser bexiga super-ativa.
89. Método, de acordo com a reivindicação 86,caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender aetapa de:administrar ao citado paciente uma quantidade efetiva deum agente para o tratamento de incontinência.
90. Método, de acordo com a reivindicação 80,caracterizado pelo fato de a doença, perturbação, oucondição ser uma perturbação imunomodulatória.
91. Método, de acordo com a reivindicação 90,caracterizado pelo fato de a citada perturbaçãoimunomodulatória ser selecionada do grupo consistindo deuma doença autoimune, uma doença de colágeno, umaalergia, um efeito lateral associado com a administraçãode um agente antitumor, e um efeito lateral associado coma administração de um agente antiviral.
92. Método, de acordo com a reivindicação 91,caracterizado pelo fato de a citada doença autoimune serselecionada do grupo consistindo de artrite, umaperturbação autoimune associada com enxerto de pele, umaperturbação autoimune associada com transplante de órgão,e uma perturbação autoimune associada com cirurgia.
93. Método, de acordo com a reivindicação 80,caracterizado pelo fato de a doença, perturbação, oucondição ser uma perturbação inflamatória.
94. Método, de acordo com a reivindicação 93,caracterizado pelo fato de a citada perturbaçãoinflamatória ser artrite, psoríase, asma, ou doençainflamatória do intestino.
95. Método, de acordo com a reivindicação 80,caracterizado pelo fato de a doença, perturbação, oucondição ser uma perturbação da função respiratória.
96. Método, de acordo com a reivindicação 95,caracterizado pelo fato de a citada perturbação da funçãorespiratória ser asma ou edema pulmonar.
97. Método, de acordo com a reivindicação 80,caracterizado pelo fato de a doença, perturbação, oucondição ser ansiedade.
98. Método, de acordo com a reivindicação 80,caracterizado pelo fato de a doença, perturbação, oucondição ser uma perturbação do humor.
99. Método, de acordo com a reivindicação 98,caracterizado pelo fato de a citada perturbação do humorser selecionada do grupo consistindo de depressão,depressão maníaca bipolar, e perturbação afetiva sazonal.
100. Método, de acordo com a reivindicação 98,caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender aetapa de:administrar ao citado paciente uma quantidade efetiva deum agente para o tratamento de depressão.
101. Método, de acordo com a reivindicação 80,caracterizado pelo fato de a doença, perturbação, oucondição ser uma perturbação relacionada com stress.
102. Método, de acordo com a reivindicação 101,caracterizado pelo fato de a citada perturbaçãorelacionada com stress ser selecionada do grupoconsistindo de perturbação por stress pós-traumático,perturbação do pânico, perturbação por ansiedadegeneralizada, fobia social, e perturbação obssessiva-compulsiva.
103. Método, de acordo com a reivindicação 80,caracterizado pelo fato de a doença, perturbação, oucondição ser perturbação por déficit de atenção ehiperatividade.
104. Método, de acordo com a reivindicação 80,caracterizado pelo fato de a doença, perturbação, oucondição ser perturbação do sistema nervoso simpatético.
105. Método, de acordo com a reivindicação 104,caracterizado pelo fato de a citada perturbação dosistema nervoso simpatético ser hipertensão.
106. Método, de acordo com a reivindicação 80,caracterizado pelo fato de a doença, perturbação, oucondição ser tosse.
107. Método, de acordo com a reivindicação 80,caracterizado pelo fato de a citada doença, perturbação,ou condição ser uma perturbação motora.
108. Método, de acordo com a reivindicação 107,caracterizado pelo fato de a citada perturbação motoraser tremores, doença de Parkinson, síndrome de Tourettte,ou disquinesia.
109. Método, de acordo com a reivindicação 108,caracterizado pelo fato de a citada perturbação motoraser tremores.
110. Método, de acordo com a reivindicação 109,caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender aetapa de:administrar ao citado paciente uma quantidade efetiva deum agente anti-Parkinson.
111. Método, de acordo com a reivindicação 80,caracterizado pelo fato de a doença, perturbação, oucondição ser um ferimento traumático para o sistemanervoso central.
112. Método, de acordo com a reivindicação 111,caracterizado pelo fato de o citado ferimento traumáticoser ferimento traumático para a medula espinhal ou cérebro.
113. Método, de acordo com a reivindicação 80,caracterizado pelo fato de a doença, perturbação, oucondição ser derrame.
114. Método, de acordo com a reivindicação 80,caracterizado pelo fato de a doença, perturbação, oucondição ser arritmia cardíaca.
115. Método, de acordo com a reivindicação 80,caracterizado pelo fato de a doença, perturbação oucondição ser glaucoma.
116. Método, de acordo com a reivindicação 80,caracterizado pelo fato de a doença, perturbação, oucondição ser disfunção sexual.
117. Método, de acordo com a reivindicação 116,caracterizado pelo fato de a citada disfunção sexual serejaculação precoce.
118. Método, de acordo com a reivindicação 80,caracterizado pelo fato de a doença, perturbação, oucondição ser vício em substância.
119. Método, de acordo com a reivindicação 118,caracterizado pelo fato de o citado vício em substânciaser vício em álcool, vício em nicotina, ou vício em drogas.
120. Método, de acordo com a reivindicação 119,caracterizado pelo fato de o citado vício em drogas servício em opióides.
121. Método, de acordo com a reivindicação 73,caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de umadoença, perturbação, ou condição selecionada do grupoconsistindo de choque, edema cerebral, isquemia cerebral,déficits cerebrais subseqüentes a cirurgia de desviocardíaco e enxerto, lúpus sistêmico eritomatoso, doençade Hodgkin, doença de Sjogren, epilepsia, e rejeição emtransplante de órgão e enxertos de pele.
122 . Método para melhorar a sobrevivência de órgão ecélulas, caracterizado pelo fato de compreender a etapade: administrar a um paciente necessitado uma quantidadeefetiva de um composto como identificado na reivindicação-1 .
123. Método para prover cárdioproteção, caracterizadopelo fato de compreender a etapa de: administrar a um paciente necessitado uma quantidadeefetiva de um composto como identificado na reivindicação-1.
124. Método, de acordo com a reivindicação 123,caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender administrar ao citado paciente uma quantidade efetiva deum agente para tratar uma perturbação cardíaca.
125. Método, de acordo com a reivindicação 124,caracterizado pelo fato de o agente contra perturbaçãocardíaca ser selecionado do grupo consistindo denitratos, bloqueadores beta-adenérgicos, antagonistas decanais de cálcio, inibidores de ACE, antagonistas deantiotensão II não peptídicos, antagonistas Ilb/IIIa, easpirina.
126. Método para reduzir a necessidade de anestesia,caracterizado pelo fato de compreender a etapa de:administrar a um paciente necessitado uma quantidadeefetiva de um composto como identificado na reivindicação 1.
127. Método para produzir ou manter um estado anestésico,caracterizado pelo fato de compreender a etapa de:administrar a um paciente necessitado uma quantidadeefetiva de um composto como identificado na reivindicação 1 .
128. Método, de acordo com a reivindicação 12 7,caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender aetapa de:administrar ao citado paciente um agente anestésicoselecionado do grupo consistindo de anestésico inalado,um hipnótico, um ansiolítico, um bloqueadorneuromuscular, e um opióide.
129. Método, de acordo com a reivindicação 12 8,caracterizado pelo fato de o citado composto e o citadoaente anestésico serem co-administrados.
130. Derivado rádio-rotulado de um composto,caracterizado pelo fato de ser como identificado nareivindicação 1.
131. Método de produção de imagem de diagnóstico,caracterizado pelo fato de compreender administrar a umpaciente um composto como identificado na reivindicação-130, e produzir a imagem do paciente.
132. Método, de acordo com a reivindicação 131,caracterizado pelo fato de a citada produção de imagemcompreender tomografia por emissão de pósitrons.
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