CN101534819A - 含氮的螺环化合物用于增强认知功能的应用 - Google Patents

含氮的螺环化合物用于增强认知功能的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了增强认知功能的方法。更具体地，本发明公开了增强认知功能的方法，包含施用通式(IV)的螺环杂环衍生物(包括螺(2H－1－苯并吡喃－2，4′哌啶的衍生物)的步骤。

Description

含氮的螺环化合物用于增强认知功能的应用
发明领域
本发明涉及增强认知功能的方法。更具体地，本发明涉及通过施用螺环杂环衍生物、包括螺(2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶)的衍生物来增强认知功能的方法。
发明背景
存在影响认知功能的各种病症和疾病。认知功能通常可以描述为包括至少三个不同的组成：注意力、学习力和记忆力。这些组成的每一个和它们相应的水平影响主体认知能力的总水平。例如，虽然阿尔茨海默氏病患者遭受全部认知的丧失以及进而这些特征中每一个的恶化，但是丧失记忆力则最经常与该疾病有关。在其他疾病中，患者遭受的认知功能障碍或损害更主要与不同的认知特征有关。其他情况包括与其他神经疾病有关的一般性痴呆、衰老以及能够对智能造成有害作用的治疗，诸如癌症治疗、中风/缺血以及智力迟钝。
认知功能障碍引起了当代社会的各种问题。因此，科学家们已经努力开发认知增强剂或者认知激活剂。已经开发的认知增强剂或者激活剂通常分类为包括促智药、血管扩张剂、新陈代谢增强剂、精神兴奋剂、胆碱能剂、生物胺药物以及神经肽。
在许多物种包括人类的中央以及外周神经系统中存在至少三种不同的阿片受体(μ，δ和K)。Lord，J.A.H.等人，Nature，1977，267，495。δ阿片受体的活化导致各种动物模型的镇痛。Moulin等人，Pain，1985，23，213。一些工作提示δ阿片受体的镇痛作用不具有与μ和K阿片受体活化有关的附带副作用。Galligan等人，J.Pharm.Exp.Ther.，1985，229，641。还已经确定δ阿片受体在循环系统中具有作用。δ受体的配位体也显示具有免疫调节活性。Dondio等人，Exp.Opin.Ther.Patents，1997，10，1075。而且，已经显示选择性δ阿片受体激动剂会促进器官和细胞存活。Su，T-P，Journal of Biomedical Science，2000，9(3)，195～199。因此可能发现δ阿片受体的配体作为镇痛剂、作为抗高血压剂、作为免疫调节剂、和/或用于治疗心脏病的药剂的潜在用途。
许多选择性δ阿片配体本质上是肽，因而不适于通过全身途径给药。例如，rubiscolin-6(YPLDLF)，一种从菠菜叶子的酶法消化中分离的选择性δ阿片肽，已经显示其在侧脑室注射给药3nmol/小鼠后和口服100mg/kg后的亚最佳镇痛剂量下提高记忆的巩固。Yang，Shuzhang等人，Peptides(2003)，24，325～328。
已经开发了某些非肽δ阿片受体配体。参见，例如E.J.Bilsky等人Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1995，273(1)，359～366；WO 93/15062，WO 95/04734，WO 95/31464，WO 96/22276，WO 97/10216，WO 01/46192，WO 02/094794，WO 02/094810，WO02/094811，WO 02/094812，WO 02/48122，WO 03/029215，WO03/033486，JP-4275288，EP-A-0，864，559，US-A-5,354,863，US-B-6,200,978，US-B-6,436,959和US 2003/0069241。特别是，美国专利公布US 2005-0159438 A1和2006年3月30日提交的美国申请11/393,133公开了螺环杂环衍生物(包括螺(2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶)的衍生物)，其是δ阿片受体的配体，含这些化合物的药物组合物，以及它们治疗和/或预防疼痛、胃肠病症、泌尿生殖道病症包括失禁和膀胱过度活动症、免疫调节病症、炎性病症、呼吸功能病症、焦虑、情绪障碍、应激相关障碍、注意力缺失的多动症、交感神经系统病症、忧郁、咳嗽、运动障碍、创伤伤害尤其是对中枢神经系统、中风、心律失常、青光眼、性功能障碍、休克、脑水肿、大脑局部缺血、继发于心脏旁路手术和移植术的大脑缺损、全身性红斑狼疮、何杰金氏病(Hodgkin′s disease)、休格林氏病(Sjogren′s disease)、癫痫、器官移植和皮肤移植中的排异以及物质成瘾中的药物用途。在某些其他实施方案中，该螺环杂环衍生物是δ阿片受体的配体，并且可以，尤其是，在改进器官和细胞存活的方法、心肌梗死之后提供心脏保护的方法、降低对麻醉需要的方法、产生和/或维持麻醉状态的方法以及检测、成像或者监视患者阿片受体的退化或功能障碍的方法中是有用的。然而，这些申请没有公开或者讲述使用非肽δ阿片受体调节剂增强认知功能的方法。
因而，对于使用非肽化合物增强认知功能的方法仍然存在未得到满足的需求。本发明涉及这些以及其他重要的目标。
发明内容
一个方面，本发明涉及增强认知功能的方法，包含下述步骤：
给需要的患者施用有效量的式IV化合物，或其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或N-氧化物：
Figure A200780033824D00151
其中：
Y2是单键或者-[C(Rc)(Rd)]k-；
各Rc、Rd、Re和Rf独立地是H或烷基；
W2是芳基、烷芳基、杂环烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基芳基或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地是H或烷基；
R25是H、烷基、-(CH2)-烯基、-(CH2)-炔基、环烷基、烷基环烷基、芳烷基或杂芳基烷基；
各k独立地是1、2或3；
p是0、1、2或3；
s是0、1、2或3，条件是p和s之和≤4；
A2和B2各自独立地是H或烷基，或者一起形成双键；
G是H或烷基；
X2是-CH2-、-O-或-S-、-SO2-；
R26是H、烷基、环烷基、-(CH2)-烯基、-(CH2)-炔基、芳基、-C(＝O)Rd或-S(＝O)2Rd；以及
J2，当它与其连接的碳原子合在一起时，形成6～10元芳基。
另一个方面，本发明涉及组合物，其包含：
a.式IV的化合物；
b.第二药物活性化合物，其选自胆碱酯酶抑制剂(包括乙酰胆碱酯酶抑制剂以及丁基胆碱酯酶抑制剂)、NMDA受体调节剂、β淀粉状蛋白调节剂、β淀粉状蛋白抑制剂、烟碱型胆碱能剂、烟碱受体部分激动剂(NRPA)、雌激素剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、毒蕈碱激动剂、神经递质前体、神经递质再摄取抑制剂、辅酶Q10、银杏、磷脂酰丝氨酸、维生素E及其组合；以及
c.可药用的载体。
从以下详细说明中，本发明的这些和其他实施方案将变得更加明显。
具体实施方案
本发明涉及通过施用螺环杂环衍生物、含这些化合物的药物组合物，增强患者认知功能的方法。在本发明方法中有用的螺环杂环衍生物以及它们的合成方法公开在2003年10月1日提交的美国临时申请60/507,864、2004年10月1日提交的美国申请10/957,554、2005年3月31日提交的美国临时申请60/667,177、2006年3月30日提交的美国申请11/393,133中，它们的全部公开内容引入此处作为参考。
此处使用的“认知功能”是指可以是健康或不健康(unhealthy orunhealthy)的人类或其他动物心智过程的功能，并包括至少三种不同的组成：注意力、学习力以及记忆力。参见例如Mosby′s MedicalDictionary(Mosby医用辞典)，第五版(1998)；Stedman′s MedicalDictionary(Stedman医用辞典)，第11版(1990)。本发明某些优选的实施方案中，本发明的方法对于增强认知功能，特别是记忆力是有用的，包括增强健康或不健康的患者的认知功能，特别是记忆力。此处使用的“记忆力”是指复合的心智功能，具有至少四个不同的阶段：(1)记住或学习，(2)记忆，(3)回忆，以及(4)识别，并且包括即时、近期和远期的记忆。参见，例如Mosby′s Medical Dictionary(Mosby医用辞典)，第五版(1998)；Stedman′s Medical Dictionary(Stedman医用辞典)，第11版(1990)。
此处使用的术语“增强”，是指本发明的化合物和/或含它们的组合物增加个体(健康或不健康的)对于理解、判断、记忆和推理的能力或才能的能力；并且能够通过本领域技术人员通常使用的方法测量。这种改善包括增加至少约10％，优选增加至少约25％，并且更优选增加至少约50％。
在其他实施方案中，患者患有认知功能障碍。此处使用的“认知功能障碍”是指在与思考、推理和判断相关的心智过程中的障碍，包括且不限于记忆力丧失。参见例如Mosby′s Medical Dictionary(Mosby医用辞典)，第五版(1998)；Stedman′s Medical Dictionary(Stedman医用辞典)，第11版(1990)。术语“认知功能障碍”表明包括以下一个或多个指征的性能破环：
(1)记忆缺失(学习新信息或回想以前学习的信息的能力削弱)
(2)一种(或多种)以下的障碍：
(a)失语症(语言障碍)
(b)运动不能(尽管运动功能完整，但执行运动活动的能力削弱)
(c)认识不能(尽管感觉功能机智，但不能识别或辨认目标)；和/或
(d)执行功能(即计划、组织、排序、概括)障碍；
(3)引起社会或职业功能显著损伤的记忆力障碍，并表现出从以前的功能水平显著衰退；以及
(4)神经心理试验或定量临床评价证明的认知功能受损，伴有全身一般医疗状况或中枢神经系统功能障碍的客观证据。
认知功能障碍表现在某些疾病和病症中，包括但不限于阿尔茨海默氏病、轻度认知受损、年龄相关的认知衰退、血管性痴呆、帕金森氏病痴呆、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病(Huntington′s Disease)、中风、外伤性脑损伤、AHDS相关的痴呆、精神分裂症、与帕金森氏病有关或无关的阿尔茨海默氏病的路易体型、克-雅病(Creutzfeld-JakpbDisease)、科萨科夫病(Korsakoff′s Disorder)、起因于退化病症的无学习能力、起因于非退化病症的无学习能力、遗传疾病(例如鲁宾斯坦-泰比(Rubenstein-Taybi)综合征)、大脑衰老、血管性痴呆、电休克导致的健忘症、与抑郁或焦虑有关的记忆受损、与外科手术诸如冠状动脉旁路移植术(CABG))有关的记忆受伤、唐氏综合症(Down′ssyndrome)及其组合。
在本发明方法的某些实施方案中，认知功能障碍是记忆力丧失，包括与年龄有关的记忆力丧失、起因于电惊厥治疗的记忆力丧失、脑损伤导致的记忆力丧失或者其组合。脑损伤可以起因于中风、麻醉事故、头部外伤、低血糖、一氧化碳中毒、锂中毒、维生素缺乏(诸如B1、硫胺和B12)或者其组合。
记忆力损失和学习能力削弱是临床状况范畴的特点。例如，记忆丧失是包括阿尔茨海默氏病在内的痴呆状态最共同的症状。记忆缺损也与另一种痴呆一起发生，诸如多梗塞痴呆(MID)、起因于脑血管缺陷的老年性痴呆以及与帕金森氏病相关或无关的阿尔茨海默氏病路易体型或者克-雅病。记忆丧失是脑损伤患者的共同特点。例如，脑损伤可以在典型的中风之后发生，或者由于麻醉事故、头部外伤、低血糖、一氧化碳中毒、锂中毒、维生素缺乏(B1、硫胺和B12)或酒精滥用或者科萨科夫病而发生。此外，记忆受损可以是年龄相关的；回想信息诸如名字、位置和词语的能力似乎随年龄增加而降低。患有严重抑郁症的患者时在电惊厥治疗(ECT)之后也可能发生暂时性失忆。
除非另有陈述，以上和整篇公开内容使用的以下术语将应理解为具有以下意义。
“烷基”是指具有约1～约20个碳原子(以及其中碳原子范围和特定数目的所有组合和子组合)的任选取代、饱和直链或支化的烃，优选约1～约8个碳原子，此处称为“低级烷基”，更优选约1～约6，还更优选约1～约4，最优选约2～约3。在某些备选的优选实施方案中，烷基更优选具有一个碳原子。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基以及2，3-二甲基丁基。
此处使用的“亚烷基”是指具有通式-(CH2)n-的任选取代的二价烷基，其中n是1～10，优选1～6，最优选1～4。在备选的实施方案中，n优选4～6。非限制性的实例包括亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基以及六亚甲基。
“环烷基”是指在它们的结构中具有一个或多个环并且具有约3～约20个碳原子的任选取代的烷基(以及其中碳原子范围和特定数目的所有组合和子组合)，优选约3～约10个碳原子。多环结构可以是桥接或稠合的环结构。环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、2-[4-异丙基-1-甲基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚基]、2-[1，2，3，4-四氢-萘基]以及金刚烷基。
“烷基环烷基”是指包含的环烷基基团具有一个或多个烷基取代基的任选取代的环状系统，其中环烷基和烷基各自如前所限定。示例性的烷基环烷基基团包括例如2-甲基环己基、3，3-二甲基环戊基、反式-2，3-二甲基环辛基和4-甲基十氢萘基。
“杂环烷基”是指由其中碳原子环成员的至少之一独立地被选自O、S、N和NH的杂原子基团替代的环烷基基团组成的任选取代的环系统，其中环烷基如前所限定。杂环烷基环状系统优选总共具有约5～约14个碳原子环成员和杂原子环成员(以及碳和杂原子环成员范围和特定数目的所有组合和子组合)。在其他优选实施方案中，该杂环的基团可以稠合成一个或多个芳环。示例性杂环烷基基团包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、异恶唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、吗啉基、piperadinyl、十氢喹啉基、八氢色烯基、八氢-环戊[c]吡喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基、八氢-[2]-吡啶基、十氢-环辛[c]呋喃基、四氢喹啉基和咪唑烷基。
“烷基杂环烷基”是指所包含的杂环烷基基团具有一个或多个烷基取代基的任选取代的环状系统，其中杂环烷基和烷基各自如前所限定。示例性的烷基杂环烷基基团包括例如2-甲基哌啶基、3，3-二甲基吡咯烷基、反式-2，3-二甲基吗啉基和4-甲基十氢喹啉基。
“烯基”是指具有约2～约10个碳原子和一个或多个双键的任选取代的烷基(以及其中碳原子范围和特定数目的所有组合和子组合)，其中烷基如前所限定。
“炔基”是指具有约2～约10个碳原子和一个或多个三键的任选取代的烷基(以及其中碳原子范围和特定数目的所有组合和子组合)，其中烷基如前所限定。
“芳基”是指具有约5～约50个碳原子的任选取代的单、二、三或其他多环芳香环状系统(以及其中碳原子范围和特定数目的所有组合和子组合)，以约6～约10个碳原子为优选。非限制性实例包括例如苯基、萘基、蒽基以及菲基。
“芳烷基”是指由带有芳基取代基的烷基组成并具有约6～约50个碳原子的任选取代的部分(以及其中碳原子范围和特定数目的所有组合和子组合)，以约6～约10个碳原子为优选。非限制性实例包括例如苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基以及二苯基乙基。
“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代部分，优选氟代。
“杂芳基”是指由其中在至少一个环中，一个或多个碳原子环成员独立地被选自O、S、N和NH的杂原子基团替代的任选取代的芳基环状系统，其中芳基如前所限定。杂芳基基团优选总共具有约5～约14个碳原子环成员和杂原子环成员(以及碳原子和杂原子环成员范围和特定数目的所有组合和子组合)。示例性杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻嗯基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基以及异恶唑基。杂芳基可以经由碳或杂原子连接到该分子的其余部分。
“杂芳基烷基”和“杂芳烷基”各自是指任选取代的、杂芳基取代的烷基，其中杂芳基和烷基如前所限定。非限制性实例包括例如2-(1H-吡咯-3-基)乙基、3-吡啶基甲基、5-(2H-四唑基)甲基以及3-(嘧啶-2-基)-2-甲基环戊基。
“全卤代烷基”是指其中两个以上氢原子被卤素(F、Cl、Br、I)原子替代的烷基，烷基如前所限定。示例性全卤代烷基基团包括例如全卤代甲基，诸如全氟代甲基和二氟代甲基。
“烷氧基”是指任选取代的烷基-O-基团，其中烷基如前所限定。示例性烷氧和烷氧基基团包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“烯氧基”是指任选取代的烯基-O-基团，其中烯基如前所限定。示例性烯氧基基团包括例如烯丙氧基、丁烯氧基、庚烯氧基、2-甲基-3-丁烯-1-基氧基以及2，2-二甲基烯丙基氧基。
“炔氧基”是指任选取代的炔基-O-基团，其中炔基如前所限定。示例性炔氧基基团包括例如炔丙氧基、丁炔氧基、庚炔氧基、2-甲基-3-丁炔-1-基氧基以及2，2-二甲基炔丙基氧基。
“芳氧基”是指任选取代的芳基-O-基团，其中芳基如前所限定。示例性芳氧基基团包括例如苯氧基和萘氧基。
“芳烷氧基”是指任选取代的芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前所限定。示例性芳烷氧基基团包括例如苄氧基、1-苯乙氧基、2-苯乙氧基和3-萘庚氧基。
“环烷氧基”是指任选取代的环烷基-O-基团，其中环烷基如前所限定。示例性环烷氧基基团包括例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基以及环庚氧基。
“杂芳氧基”是指任选取代的杂芳基-O-基团，其中杂芳基如前所限定。示例性杂芳氧基基团包括但不限于吡咯氧基、呋喃氧基、吡啶氧基、1，2，4-噻二唑基氧基、嘧啶氧基、噻吩氧基、异噻唑氧基、咪唑氧基、四唑氧基、吡嗪氧基、嘧啶氧基、喹啉氧基、异喹啉氧基、噻吩氧基、4-苯并噻嗯氧基、异苯并呋喃氧基、吡唑氧基、吲哚氧基、嘌呤氧基、咔唑氧基、苯并咪唑氧基以及异恶唑氧基。
“杂芳烷氧基”是指任选取代的杂芳基烷基-O-基团，其中杂芳基烷基如前所限定。示例性杂芳烷氧基基团包括但不限于吡咯基乙氧基、呋喃基乙氧基、吡啶基甲氧基、1，2，4-噻二唑基丙氧基、嘧啶基甲氧基、噻吩基乙氧基、异噻唑基丁氧基以及咪唑基-2-甲基丙氧基。
“杂环烷基芳基”是指由带有杂环烷基取代基的芳基组成的任选取代的环状系统，其中杂环烷基和芳基如前所限定。示例性杂环烷基芳基基团包括但不限于吗啉基苯基、哌啶基萘基、哌啶基苯基、四氢呋喃基苯基以及吡咯烷基苯基。
“烷基杂芳基”是指由带有烷基取代基的杂芳基基团组成的任选取代的环状系统，其中杂芳基和烷基如前所限定。示例性烷基杂芳基基团包括但不限于甲基吡咯基、乙基呋喃基、2，3-二甲基吡啶基、N-甲基-1，2，4-噻二唑基、丙基嘧啶基、2-丁基噻吩基、甲基异噻唑基、2-乙基咪唑基、丁基四唑基、5-乙基苯并噻吩基以及N-甲基吲哚基。烷基杂芳基基团可以经由碳或杂原子连接至该分子的其余部分。
“杂芳基芳基”是指由带有杂芳基取代基的芳基组成的任选取代的环状系统，其中杂芳基和芳基如前所限定。示例性杂芳基芳基基团包括但不限于吡咯基苯基、呋喃基萘基、吡啶基苯基、1，2，4-噻二唑基萘基、嘧啶基苯基、噻吩基苯基、异噻唑基萘基、咪唑基苯基、四唑基苯基、哌嗪基萘基、嘧啶基苯基、喹啉基苯基、异喹啉基萘基、噻吩基苯基、苯并噻吩基苯基、异苯并呋喃基萘基、吡唑基苯基、吲哚基萘基、嘌呤基苯基、咔唑基萘基、苯并咪唑基苯基以及异恶唑基苯基。杂芳基芳基可以经由碳或杂原子连接至该分子的其余部分。
“烷基杂芳基芳基”是指由带有烷基杂芳基取代基的芳基组成并具有约12～约50个碳原子的任选取代的环状系统(以及其中碳原子范围和特定数目的所有组合和子组合)，约12～约30个碳原子为优选，其中芳基和烷基杂芳基如前所限定。示例性杂芳基芳基基团包括但不限于甲基吡咯基苯基、乙基呋喃基萘基、甲基乙基吡啶基苯基、二甲基乙基嘧啶基苯基以及二甲基噻吩基苯基。
通常，取代的化学部分包括替换氢的一个或多个取代基。示例性取代基包括例如卤素(例如F、Cl、Br、I)，烷基，环烷基，烷基环烷基，烯基，炔基，芳烷基，芳基，杂芳基，杂芳烷基，螺烷基，杂环烷基，羟基(-OH)，氧基(＝O)，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，硝基(-NO2)，氰基(-CN)，氨基(-NH2)，-N-取代的氨基(-NHR＂)，-N，N-二取代的氨基(-N(R＂)R＂)，羧基(-COOH)，-C(＝O)R＂，-OR＂，-C(＝O)OR＂，-C(＝O)NHSO2R＂，-NHC(＝O)R＂，氨基羰基(-C(＝O)NH2)，-N-取代的氨基羰基(-C(＝O)NHR＂)，-N，N-二取代的氨基羰基(-C(＝O)N(R＂)R＂)，硫醇，硫醇基(SR＂)，磺酸及其酯(SO3R＂)，膦酸及其单酯(P(＝O)OR＂OH)和二酯(P(＝O)OR＂OR＂)，S(＝O)2R＂，S(＝O)2NH2，S(＝O)2NHR＂，S(＝O)2NR＂R＂，SO2NHC(＝O)R＂，NHS(＝O)2R＂，NR＂S(＝O)2R＂，CF3，CF2CF3，NHC(＝O)NHR，NHC(＝O)NR＂R＂，NR＂C(＝O)NHR＂，NR＂C(＝O)NR＂R＂，NR＂C(＝O)R＂，NR＂C(＝N-CN)NR＂R＂等等。芳基取代基还可以包括(CH2)pSO2NR＂(CH2)q和(CH2)pCO2NR＂(CH2)q，其中p和q独立地是0～3的整数，其中以1，2的安排连接亚甲基单元得到下面类型的取代芳基：
Figure A200780033824D00241
关于上述取代基，每个部分R＂能够独立地是H、烷基、环烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环烷基的任一种，或当(R＂(R＂))连接至氮原子时，R＂和R＂能够合在一起形成4～8元氮杂环烷基环，其中所述杂环烷基环任选被例如一个或多个额外的-O-、-S-、-SO、-SO2、-NH-、-N(烷基)-或-N(芳基)-基团间断。
此处使用的“*”表示在分子中存在非外消旋的立体异构中心，其中一种立体异构形式(R或S)占优势，但是在这个中心没有确定地建立绝对构型。这相当于表示说在该星号碳原子处该分子的构型或者大于50％的R或者大于50％的S。更优选该化合物，或它的立体异构中心，是“明显富集的”，并且甚至更优选是基本上光学异构纯的。
当涉及立体异构体或立体异构的中心时，此处使用的术语“明显富集的”表示在该混合物中，占优势的一种立体异构体或一种立体异构中心至少为约60％，优选约705，更优选约805，还更优选约90％，甚至更优选一种立体异构体或一种立体异构中心为至少约95％。在一些优选实施方案中，该化合物是“基本上光学异构纯的”，就是说，占优势的一种立体异构形式为至少约97.5％，更优选约99％，甚至更优选约99.5％。例如，具有一个立体异构中心的化合物可以由两种立体异构形式(R或S)之一代表，不同之处仅在于单个碳原子周围的原子空间排列。“*”表示不等量的两种异构体。当化合物具有两个以上立体异构中心时，用星号表示的每个中心被分别评价。发生在至少一个中心的一种立体异构形式(R或S)的优势在此处提供的定义内被认为是非外消旋的。可能的非外消旋化合物的范围从单个手性中心处立体异构形式占优势的点延伸，并包括直到并包括其中化合物中的所有立体异构中心各自分别是R或S的化合物的所有组合和子组合。
“*”的使用能够用例如化合物的标识号表示，诸如4*，并表明该标识化合物的至少一个手性中心的立体化学构型没有确定。通过将“*”放置在所讨论的手性中心邻近，标识了在结构内特定中心，比如在以下结构中。
Figure A200780033824D00261
在一些化合物中，可以存在几个手性中心。在单个结构中存在两个星号“*”表明可以存在两种外消旋对，但是每一对相对于另一对是非对映的。因而，具有两个手性中心的第一对对映体可以具有例如构型(R，R)和(S，S)。那么第二对具有例如构型(R，S)和(S，R)。或者，在最初提供仅两种带有彼此光学异构关系的立体异构体，诸如(R，R)和(S，S)对的情况下，星号可以表明对映体已经富集(部分分解)或优选充分分解为个体对映体。
“配体”或“调节剂”是指与受体结合以形成复合物的化合物，并且包括激动剂、部分激动剂、拮抗剂和反向激动剂。
“激动剂”是指可以结合至受体以形成复合物的化合物，所述复合物可以引起充分药理学反应，该反应通常对于所涉及的受体性质是特有的并且可以改变非活性和活性受体之间的平衡。
“部分激动剂”是指可以结合至受体以形成复合物的化合物，所述复合物仅可引起充分药理学反应的一部分，即便大部分的受体被该化合物占据，该反应通常对于所涉及的受体性质是特有的，。
“拮抗剂”是指可结合至受体以形成复合物的化合物，所述复合物不引起任何反应，典型的模式就像未被占据的受体，并优选不改变非活性和活性受体之间的平衡。
“反向激动剂”是指可以结合至受体以形成复合物的化合物，所述复合物可以优先稳定该受体的无活性构型。
“前体药物”是指为最佳化到达反应期望的位置的活性物种量而特别设计的化合物，它们本身对于期望的活性通常是无活性的或者活性最低的，但是通过生物转化转变为生物学活性的代谢产物。
“立体异构体”是指具有相同化学组成、但是原子或基团的空间排列不同的化合物。
“N-氧化物”是指这样的化合物，其中杂原子环或者叔胺的碱性氮原子被氧化以给出带有正态电荷的季氮以及带有负态电荷的连接氧原子。
此处描述的“水合物”是指与分子形式中的水相结合的化合物，即，其中H-OH键没有分裂，并可以例如通过式R·H2O表示，其中R是此处描述的化合物。给出的化合物可以形成多于一种水合物，包括例如一水化物(R·H2O)、二水合物(R·2H2O)、三水合物(R·3H2O)等等。
此处使用的“卤代烷氧基”是指其中所述烷氧基烷基部分的一个、优选两个以上的氢被卤原子替代的烷氧基，并且烷氧基、烷基和卤代各自如前所限定。
此处使用的“溶剂合物”是指以分子形式与溶剂相结合的本发明化合物，即其中溶剂被配位结合，并可以通过例如式R-(溶剂)表示，其中R是本发明的化合物。给出的化合物可以形成多于一种溶剂合物，包括例如单溶剂合物(R·(溶剂))或者多溶剂合物(R·n(溶剂)，其中n是>1的整数)，包括例如二溶剂合物(R·2(溶剂))、三溶剂合物(R·3(溶剂))等等，或者半溶剂合物，比如R·n/2(溶剂)、R·n/3(溶剂)、R·n/4(溶剂)等等，其中n是整数。此处的溶剂包括混合溶剂，例如甲醇/水，因此，溶剂合物可以在该溶剂合物内引入一种或多种溶剂。
此处使用的“酸水合物”是指可以通过具有一个或多个碱部分的化合物与至少一种具有一个或多个酸部分的化合物结合、或者通过具有一个或多个酸部分的化合物与至少一种具有一个或多个碱部分的化合物结合所形成的复合物，所述复合物进一步与水分子相结合以致形成水合物，其中所述水合物如前所限定并且R代表本文前述的复合物。
此处使用的“可药用的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制造其酸或碱盐进行改性。可药用的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱性或有机盐；等等。该可药用的盐包括常规无毒盐或例如无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。例如，这种常规的无毒盐包括源自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；以及自有机酸诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸的、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等制备的盐。这些生理可接受的盐通过本领域已知的方法制备，例如通过将游离胺碱与过量的酸溶解在水性醇中，或者用碱金属碱诸如氢氧化物或者用胺中和游离的羧酸。
此处通篇描述的化合物能以备选形式使用或者制备。例如，许多含氨基化合能够作为酸加成盐使用或者制备。这种盐通常改进了化合物的分离和处理性质。例如，取决于试剂、反应条件等等，此处描述的化合物能够例如作为它们的盐酸或甲苯磺酸的盐使用或制备。同形的结晶形态、所有的手性和消旋形式、N-氧化物、水合物、溶剂合物和酸式盐水合物，同样被考虑在本发明的范围内。
此处描述的某些酸性或碱性化合物可以作为两性离子存在。化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子，被考虑在本发明的范围内。本领域公知的是，同时含碱性氮原子和酸性基团的化合物经常存在它们两性离子形式的平衡。因而，此处通篇描述的例如同时含有碱性氮和酸性基团的任何化合物也包括对它们相应的两性离子。
“有效量”是指此处描述的化合物的量可以有效治疗地抑制、预防或治疗具体的疾病、病症、病况或副作用的症状，或者增强期望的状况或效果(诸如增强健康患者的认知功能)。这些疾病、病症、病况和副作用包括但不限于那些与认知功能障碍有关的病理状况，诸如阿尔茨海默氏病、轻度认知受损、年龄相关的认知衰退、血管性痴呆、帕金森氏病痴呆、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、中风、外伤性脑损伤、AIDS相关性痴呆、精神分裂症、与帕金森氏病相关或无关的阿尔茨海默氏病的路易体型、克-雅病、科萨科夫病及其组合。术语“有效量”当与活性针对认知功能障碍的化合物结合使用时，是指治疗和/或防止是指通常与认知功能障碍有关的症状、疾病、病症和病况。
此处使用的“可药用的”是那些化合物、材料、组合物和/或剂型在合理的医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、变态反应或者与合理的利益/风险比相当的其他问题或并发症。该术语特别包含兽医用途。
在某些实施方案中，此处使用的“与...组合”、“组合治疗”和“组合产品”是指向患者同时施用此处描述的化合物，包括例如式IV和VI～XXXIV的化合物，以及一种或多种其他药剂，包括例如阿片、麻醉剂(诸如吸入麻醉剂、安眠剂、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂和阿片)、抗帕金森氏剂(例如治疗或预防运动障碍，特别是帕金森氏病的情况)、抗抑郁剂(例如治疗或预防情绪障碍，特别是抑郁的情况)、治疗失禁的药剂例如，治疗或预防泌尿生殖道病症的情况)、治疗疼痛包括神经痛或神经病疼痛的药剂和/或其他任选的成分(包括例如抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗炎药、麻醉剂及其混合物)。当组合给药时，可以同时或者在不同的时间点以任意顺序依次施用各组份。因而，可以分别施用每种组份，但是在时间上充分接近使得提供期望的治疗效果。
此处使用的“剂量单位”是指对于待治疗的具体个体，适合作为单位剂量的物理上离散的单位。每个单位可以含有计算好的预定量活性化合物，与所需的药物载体结合产生期望的治疗效果。本发明剂量单位形式的规格可以通过(a)活性化合物和要获得的具体治疗效果的独特特征，以及(b)配制这些活性化合物的领域中固有的限制来指定。
“中风”是指由于脑缺氧导致的病况。
“麻醉状态”是指感觉或者知觉丧失的状态，不仅包括失去触觉知觉或任何其他感觉的丧失，而且还包括痛觉丧失，诱导痛觉丧失允许执行外科手术或其他疼痛的手术，特别包括记忆缺失、镇痛、肌肉松弛和镇静。
“改进器官和细胞存活”是指保持和/或改善器官或细胞存活的最低可接受水平。
“患者”是指动物，包括哺乳动物，优选人类。
“副作用”是指不同于使用药剂或措施所要的后果，作为药物产生的不良影响的后果，尤其是在不是寻求通过给药而受益的组织或器官系统中。例如，在阿片的情况中，术语“副作用”可以涉及这些状况，例如便秘、恶心、呕吐、呼吸困难和瘙痒。
当任意组成中或任意式中的任意变量出现超过一次时，它每次出现的定义与它在每次其他出现中的定义无关。只有当这些组合产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是可允许的。
相信此处使用的化学式和名称正确并精确地反映出潜在的化学化合物。然而，本发明的特性和价值并不完全或部分取决于这些式的理论正确性。因而应理解此处使用的式以及化学名称有助于相应指明的化合物，而不旨在以任何方式限制本发明，包括限制它为任意特定的互变异构形式，或为任意特定的光学或几何异构体，除非其中明确地限定了这样的立体化学。
在某些优选实施方案中，本发明的化合物、药物组合物和方法可以涉及外周δ阿片调节剂化合物。术语“外周的”表示化合物主要作用在中枢神经系统外周的生理系统和成分上。在优选的形式中，在本发明的方法中应用的外周δ阿片调节剂化合物，相对于外周组织诸如胃肠组织显示出高活性水平，而显示出降低的、并优选基本上没有CNS活性。此处使用的短语“基本上没有CNS活性”意思是在本方法中应用的化合物在CNS中显示出小于约50％的药理学活性，优选小于约25％，更优选小于约10％，甚至更优选小于约5％，并且最优选在本方法中应用的化合物在CNS中显示出0％的药理学活性。
此外，在本发明某些实施方案中优选δ阿片调节剂化合物基本上不跨越血脑屏障。此处使用的短语“基本上不跨越”意思指小于约20重量％的本方法应用的化合物跨越血脑屏障，优选小于约15重量％，更优选小于约10重量％，甚至更优选小于约5重量％，并且最优选该化合物的0重量％跨越血脑屏障。例如，通过测定静脉给药之后血浆和脑的水平，能够评价所选化合物的CNS渗透。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及用于增强认知功能的方法，包含以下步骤：
给需要的患者施用有效量的式IV化合物，或其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或者N-氧化物：
Figure A200780033824D00321
其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
各Rc、Rd、Re和Rf独立地是H或烷基；
W2是芳基、烷芳基、杂环烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基芳基或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地是H或烷基；
R25是H、烷基、-(CH2)-烯基、-(CH2)-炔基、环烷基、烷基环烷基、芳烷基或杂芳基烷基，或者R23和R25当与原子——通过所述原子它们相连接——连在一起时，形成4～8元杂环烷基环，或者R24和R25与原子——通过所述原子它们相连接——连在一起时，形成4～8元杂环烷基环；
各k独立地是1、2或3；
p是0、1、2或3；
s是0、1、2或3，条件是p和s之和≤4；
A2和B2各自独立地是H或烷基，或者在一起形成双键；
G是H或烷基；
X2是-C(Rc)(Rd)-、-O-或者-S-；
R26是H、烷基、环烷基、-(CH2)-烯基、-(CH2)-炔基、芳基、-C(＝O)Rd或-S(＝O)2Rd；以及
J2，当与它所连接的碳原子合在一起时，形成6～10元芳基。
在本发明方法的某些实施方案中，当
(a)J2与它所连接的碳原子合在一起时，形成用0～3个选自如下的基团取代的6～10元芳环：
卤素，
羟基，
-SH，
-C(＝O)-H，
-S-C1-4烷基，
-NHS(＝O)2-C1-4烷基，
-NHS(＝O)2-H，
-N(C1-4烷基)S(＝O)2-H，
C1-4烷基，和
C1-4烷氧基，后两种任选用一种或多种卤素或者用C1-4烷氧基取代；
W2是用0～3个选自如下的基团取代的苯基：
卤素，
氰基，
羟基，
C1-6烷基，任选用一种或多种卤素取代，
C1-6烷氧基，任选用一种或多种卤素或者用C3-6环烷基取代，
C2-6烯氧基，
C2-6炔氧基，
C3-6环烷氧基，
C6-12芳氧基，
芳烷基氧，
杂芳氧基，
杂芳烷氧基，
用烷氧基取代的杂环烷基，
-SH，
-S-C1-4烷基
-NH2，
-N＝C(芳基)2，
-N(H)C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)2，
-OS(＝O)2C1-4烷基，任选用一种或多种卤素取代，
-OS(＝O)2-C6-12芳基，任选用C1-4烷基取代，
-NHS(＝O)2-C1-4烷基，
-N(C1-4烷基)S(＝O)2-C1-4烷基，
-NHS(＝O)2-H，和
-N(C1-4烷基)S(＝O)2-H；
p和s各自是1，
Re、Rf、R23、R24和G各自是H，
A2和B2一起形成双键，
Y2是单键；以及
X2是-O-；
那么R25不同于：
Figure A200780033824D00341
其中t是1～20的整数；并且
(b)J2与其所连接的碳原子合在一起，形成用0～3个选自如下的基团取代的苯环：
卤素，
羟基，
-S-C1-4烷基，
C1-4烷基，和
C1-4烷氧基，后两种任选用一种或多种卤素或者用C1-4烷氧基取代；
W2是为取代的萘基，或者用0～3个选自如下的基团取代的苯基：
卤素，
C1-6烷基，
C1-6烷氧基，
苯基，
苯氧基，
1，3-苯并二恶唑基，或2，2-二氟代-1，3-苯并二恶唑基氟，
-NH2，
-N(C1-4烷基)2，和
吡咯基；
p和s各自是1，
Re、Rf、R23、R24和G各自是H，
A2和B2一起形成双键，
Y2是单键；和
X2是-O-；
则R25不同于H或甲基；并且
条件是当：
(c)J2与其所连接的碳原子合在一起时，形成未取代的苯基，
W2是用0～3个选自如下的基团取代的苯基：
氟，
羟基，
C1-6烷氧基，任选用一个或多个氟、C2-6烯氧基取代，以及
-S-C1-4烷基，
p和s各自是1，
Re、Rf、R23、R24和G各自是H，
A2和B2一起形成双键，
Y2是单键；以及
X2是-O-；
则R25不同于H或苯甲基。
在某些优选实施方案的式IV化合物中，Y2是单键。
在某些优选实施方案的式IV化合物中，X2是-CH2-或-O-，更优选X2是-O-。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，W2是芳基、烷芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基芳基或烷基杂芳基芳基，更优选W2是芳基、烷芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基芳基或烷基杂芳基芳基。在式IV化合物的某些实施方案中，在W2中的所述芳基、烷芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基芳基或烷基杂芳基芳基任选用烷基、芳基、羟基、羧基、N，N-二烷基氨基羰基、-S(＝O)2-N(烷基)2、-N(H)S(＝O)2-烷基以及-N(烷基)C(＝O)-烷基的至少一种取代。在式IV化合物的某些优选实施方案中，W2是：
Figure A200780033824D00361
其中W2任选用烷基、芳基、羟基、羧基、N，N-二烷基氨基羰基、-S(＝O)2-N(烷基)2、-N(H)S(＝O)2-烷基以及-N(烷基)C(＝O)-烷基的至少一种取代；并且L是H或烷基。在式IV化合物的某些实施方案中，W2是：
Figure A200780033824D00362
优选W2是：
Figure A200780033824D00363
在式IV化合物的某些优选实施方案中，R23和R24各自独立地是H或C1-C3烷基。在式IV化合物的某些优选实施方案中，R23和R24的至少一个是H，优选R23和R24各自是H。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，R25是H、烷基、-(CH2)-烯基、-(CH2)-炔基、环烷基、烷基环烷基、芳烷基或杂芳基烷基，优选R25是H或烷基。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，Rc、Rd、Re和Rf各自独立地是H或C1-C3烷基，优选Rc、Rd、Re和Rf各自独立地是H或甲基，更优选Rc、Rd、Re和Rf的至少一个是H，并且更加优选Rc、Rd、Re和Rf各自是H。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，p是1或2，优选p是1。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，s是1。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，J2当与它所连接的碳原子合起来时，形成6～10元芳基环，优选J2当与它所连接的碳原子合起来时，形成6元芳基环。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，G是H。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，A2和B2各自独立地是H或烷基，优选A2和B2各自是H。
在式IV化合物的某些优选实施方案中，A2和B2在合在一起在它们连接的碳原子之间形成双键。
在某些优选实施方案中，式IV的化合物是式VI的化合物，或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或N-氧化物：
Figure A200780033824D00381
其中：
p是0、1或2；
s是0、1或2；以及
X2是O或CH2。
在某些优选实施方案中，式IV的化合物是式VII的化合物，或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或者N-氧化物：
Figure A200780033824D00382
其中：
p是0或2；以及
X2是O或CH2。
在某些优选实施方案中，式IV的化合物是式VIII的化合物，或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或N-氧化物：
Figure A200780033824D00391
其中：
p是0或2；以及
X2是O或CH2。
在某些优选实施方案中，式IV的化合物是式IX的化合物或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或者N-氧化物：
Figure A200780033824D00401
其中：
X2是O或CH2；
Q1和Q2是H、烷基、烷氧基、OCF2H、OCF3、羟基、氯、氟、SO2-烷基、SO2NRgRh，其中Q1或Q2的至少一个是H；
R25是H或甲基；
A2和B2是H或者合起来形成双键；
W2是苯基或吡啶基环，各自用选自烷基、烷氧基、羧基、-COO-烷基、-CONRgRh、SO2NRgRh、NRiSO2Rj的1～3个取代基取代；
Rg和Rh是H或烷基，或者与它们所连接的氮合在一起形成4～7元杂环烷基；以及
Ri和Rj是H或烷基。
在某些优选实施方案中；式IV的化合物是式X的化合物，或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或者N-氧化物；
Figure A200780033824D00411
其中：
X2是O或CH2；
Q1和Q2是H、烷基、烷氧基、OCF2H、OCF3、羟基、氯、氟、SO2-烷基、SO2NRgRh，其中Q1或Q2的至少一个是H；
R25是H或甲基；
A2和B2是H或者合起来形成双键；
W2是苯基或吡啶基环，各用选自烷基、烷氧基、羧基、-COO-烷基、-CONRgRh、SO2NRgRh、NRiSO2Rj的1～3个取代基取代；
Rg和Rh是H或烷基，或者与它们所连接的氮合在一起形成4～7元杂环烷基；以及
Ri和Rj是H或烷基。
在某些优选实施方案中，式IV的化合物是式XI的化合物：
Figure A200780033824D00421
在某些优选实施方案中，式IV的化合物是式XII的化合物：
Figure A200780033824D00422
其中：
Q1和Q2各自独立地是H、卤素、烷基、羟基、烷氧基、环烷基取代的烷氧基、氨基羰基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)2-N(H)烷基、-S(＝O)-N(H)环烷基烷基、或者-N(H)S(＝O)2-烷基。
在某些优选实施方案中，式IV的化合物是式XIII的化合物：
Figure A200780033824D00431
其中：
A2和B2各自独立地是H或烷基。
在某些优选方法中，式IV的化合物是式XIV的化合物，或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或N-氧化物：
Figure A200780033824D00432
其中：
W2是芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基用0～3个独立地选自羟基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代；
R23和R24各自独立地是H或烷基，条件是R23和R24的至少一个是烷基；
p是1或2；
A2和B2各自是H，或者一起形成双键；以及
X2是-CH2-或-O-。
在式XIV化合物的优选实施方案中，W2是芳基或杂芳基。当W2是芳基时，该芳基环优选是苯基。当W2是杂芳基时，该杂芳基环优选是吡啶基。
如上所述，W2用0～3个独立地选自羟基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代。在优选实施方案中，W2用1～2个独立地选自羟基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))、和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代。更优选W2用N，N-二烷基氨基羰基和/或羟基取代。
在式XIV化合物的优选实施方案中，W2是：
Figure A200780033824D00441
更优选：
Figure A200780033824D00442
在W2用N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的实施方案中，该烷基优选是低级烷基，更优选1～3个碳的烷基，更加优选2个碳的烷基。在特别优选的实施方案中，该烷基是乙基。
在式XIV化合物的优选实施方案中，p是1。
在式XIV化合物的优选实施方案中，A2和B2一起形成双键。
在式XIV化合物的优选实施方案中，X2是-O-。
在式XIV化合物的优选实施方案中，R23和R24各自独立地是H或烷基，优选H或C1-C3烷基，更优选H或甲基。在某些优选实施方案中，R23和R24之一是H，另一个是烷基。
在优选实施方案中，式XIV的化合物具有下式XV：
Figure A200780033824D00451
更加优选式XVI的化合物：
Figure A200780033824D00452
在优选实施方案中，式XIV的是：
更优选：
Figure A200780033824D00461
在备选的实施方案中，本发明涉及式XVII的化合物，或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或者N-氧化物：
Figure A200780033824D00462
其中：
W2是芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基用0～3个独立地选自羟基、氨基羰基(-C(＝<O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))、和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代；
R23和R24各自独立地是H或烷基；
A2和B2各自独立地是H，或者一起形成双键；
X2是-CH2-或-O-；以及
J2当与其所连接的碳原子合起来时，形成用0～3个独立地选自卤素、羟基和-S(＝O)2-烷基的基团取代的6～10元芳基环。
在式XVII化合物的某些优选实施方案中：
当W2是对-二乙基氨基羰基苯基，X2是O，并且A2和B2一起形成双键时，那么J2的芳基环用至少一个独立地选自卤素和其中烷基是C2～C6烷基的-S(＝O)2-烷基的基团取代；
当W2是对-二乙基氨基羰基苯基，X2是O，并且A2和B2各自是H时，那么J2的芳基环用1～3个独立地选自卤素、羟基和-S(＝O)2-烷基的基团取代；并且
式XVII的化合物不同于：
Figure A200780033824D00471
在式XVII化合物的优选实施方案中，W2是芳基或杂芳基。当W2是芳基时，该芳基环优选是苯基。当W2是杂芳基时，该杂芳基环优选是吡啶基。
如上所述，W2用0～3个独立地选自羟基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代。在优选实施方案中，W2用1～2个独立地选自羟基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代。更优选W2用N，N-二烷基氨基羰基和/或羟基取代。
在式XVII化合物的某些优选实施方案中，W2是：
Figure A200780033824D00472
在W2用N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的实施方案中，该烷基优选是低级烷基，更优选1～3个碳的烷基，更加优选2个碳的烷基。在特别优选的实施方案中，该烷基是乙基。
在式XVII化合物的优选实施方案中，X2是-O-。
在式XVII化合物的优选实施方案中，A2和B2一起形成双键。
在式XVII化合物的优选实施方案中，R23和R24各自独立地是H或烷基，优选H或C1-C3烷基，更优选H或甲基，还更优选H。
在式XVII化合物的优选实施方案中，J2当与它所连接的碳原子合起来时，形成6元芳基环，优选苯基。
如上所述，J2用0～3个、优选0～2个、更优选0～1个独立地选自卤素、羟基和-S(＝O)2-烷基的基团取代。在J2用卤素取代的实施方案中，该卤素基团优选氟。在J2用-S(＝O)2-烷基取代的实施方案中，该烷基优选是低级烷基，更优选1～3个碳的烷基，更加优选1～2个碳的烷基，还更优选甲基或乙基。
在优选实施方案中，式XVII的化合物具有下式XVIII：
Figure A200780033824D00481
其中：
Q1和Q2各自独立地是H、卤素、羟基或-S(＝O)2-烷基。在Q1或Q2是卤素的实施方案中，该卤素基团优选氟。
在Q1或Q2是-S(＝O)2-烷基的实施方案中，该烷基优选是低级烷基，更优选1～3个碳的烷基，更加优选1～2个碳的烷基，还更优选甲基或乙基。还更优选式XVIII的化合物具有下式XIX：
Figure A200780033824D00491
在优选实施方案中，式XVII的化合物具有以下结构：
Figure A200780033824D00492
Figure A200780033824D00493
或
Figure A200780033824D00494
在某些实施方案中，以上化合物可以分解成任何它们的R和S，或者(R，R)、(S，S)、(R，S)和(S，R)对映体，或者部分分解成任何它们的非外消旋混合物。
更优选式XVII的化合物具有以下结构：
Figure A200780033824D00501
还更优选：
Figure A200780033824D00502
在某些实施方案中，本发明涉及式XX的化合物，或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或者N-氧化物：
其中：
W2是芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基用0～3个独立地选自羟基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代；
R23和R24各自独立地是H或烷基；
A2和B2各自是H，或者一起形成双键；
X2是-CH2-或-O-；以及
J2当与所连接的碳原子合起来时，形成用0～3个羟基或卤素基团独立取代的6元芳基环。
在优选实施方案中，式XX的化合物不同于4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，3′-吡咯烷]。
在式XX化合物的优选实施方案中，W2是芳基或杂芳基。当W2是芳基时，该芳基环优选是苯基。当W2是杂芳基时，该杂芳基环优选是吡啶基。
如上所述，W2用0～3个独立地选自羟基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代。在优选实施方案中，W2用1～2个独立地选自羟基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代。更优选W2用N，N-二烷基氨基羰基和/或羟基取代。
在式XX化合物的某些优选实施方案中，W2是：
Figure A200780033824D00521
在W2用N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的实施方案中，该烷基优选是低级烷基，更优选1～3个碳的烷基，还更优选2个碳的烷基。在特别优选的实施方案中，该烷基是乙基。
在式XX化合物的优选实施方案中，A2和B2一起形成双键。
在式XX化合物的某些优选实施方案中，X2是-O-。
在式XX化合物的优选实施方案中，R23和R24各自独立地是H或烷基，优选H或C1-C3烷基，更优选H或甲基，还更优选H。
在式XX化合物的优选实施方案中，J2当与它所连接的碳原子合起来时，形成6元芳基环，优选苯基。
如上所述，J2用0～3个，优选0～2个，更优选0～1个羟基或者卤素基团取代，还更优选0～1个羟基。
在优选实施方案中，式XX的化合物具有下式XXI：
Figure A200780033824D00531
其中：
Q1和Q2各自独立地是H、卤素、羟基或卤素。
在Q1和Q2的至少一个是卤素的实施方案中，该卤素优选氟。
在优选实施方案中，结构XX的化合物具有以下结构：
Figure A200780033824D00532
Figure A200780033824D00533
或
Figure A200780033824D00534
在备选的实施方案中，本发明涉及式XXII的化合物，或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或者N-氧化物：
Figure A200780033824D00541
其中：
W2是芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基用0～3个独立地选自杂芳基、羟基、羧基(-COOH)、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-O-烷基、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)；氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代；
R23和R24各自独立地是H或烷基；
A2和B2各是H，或者一起形成双键；以及
J2当与它所连接的碳原子合起来时，形成用0～3个独立地选自卤素、杂环烷基、羟基、烷氧基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-NH(烷基)、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、羧基(-COOH)、-C(＝O)-O-烷基和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代的6元芳基环。
在式XXII化合物的某些优选实施方案中：
当W2是对-二乙基氨基羰基苯基、对丙-2-基氨基羰基苯基或者对戊-3-基氨基羰基苯基、R23和R24各自是H、并且A和B各自是H或者一起形成双键时，那么J2不同于未被取代的苯基或茴香基；以及
当W2是：
Figure A200780033824D00542
R23和R24各自是H，并且A和B一起形成双键时；那么J2不同于未被取代的苯基。
在式XXII化合物的优选实施方案中，W2是芳基或杂芳基。当W2是芳基时，该芳基环优选是苯基。当W2是杂芳基时，该杂芳基环优选是吡啶基。
如上所述，W2用0～3个独立地选自羟基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代。在优选实施方案中，W2用1～2个独立地选自羟基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代。更优选W2用N，N-二烷基氨基羰基和/或羟基取代。
在式XXII化合物的优选实施方案中，W2是：
Figure A200780033824D00551
在W2用N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的实施方案中，该烷基优选是低级烷基，更优选1～3个碳的烷基，更加优选2个碳的烷基。在特别优选的实施方案中，该烷基是乙基。
在式XXII化合物的优选实施方案中，R23和R24各自独立地是H或烷基，优选H或C1-C3烷基，更优选H或甲基，还更优选H。
在式XXII化合物的优选实施方案中，J2当与它所连接的碳原子合起来时，形成6元芳基环，优选苯基。
如上所述，J2用0～3个、优选0～2个独立地选自卤素、杂环烷基、羟基、烷氧基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)-NH2、-S(＝O)2-NH(烷基)、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、羧基(-COOH)、-C(＝O)-O-烷基和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代。在J2用烷氧基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)2-NH(烷基)、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、-C(＝O)-O-烷基或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的实施方案中，该烷基优选是低级烷基，更优选1～3个碳的烷基，还更优选1～2个碳的烷基。在特别优选的实施方案中，该烷基是甲基或乙基。在J2用卤素取代的实施方案中，该卤素基团优选氟。
在式XXII化合物的优选实施方案中，该化合物具有下式XXIII：
Figure A200780033824D00561
其中：
Q1和Q2各自独立地是H、卤素、杂环烷基、羟基、烷氧基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)-NH2、-S(＝O)2-NH(烷基)、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、羧基(-COOH)、-C(＝O)-O-烷基或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))。在某些优选实施方案中，Q1或Q2的至少一个是H，更优选Q1或Q2之一是H。在Q1或Q2是烷氧基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)2-NH(烷基)、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、-C(＝O)-O-烷基或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的实施方案中，该烷基优选是低级烷基，更优选1～3个碳的烷基，更加优选1～2个碳的烷基。在特别优选的实施方案中，该烷基是甲基或乙基。在Q1或Q2是卤素的实施方案中，该卤素基团优选氟。在某些优选实施方案中，Q1或Q2之一是H。
在优选实施方案中，式XXII的化合物具有下式XXIV：
Figure A200780033824D00571
在优选实施方案中，结构XXII的化合物具有以下结构：
Figure A200780033824D00581
或
在某些实施方案中，以上化合物可以分解成任何它们的R和S，或者(R，R)、(S，S)、(R，S)和(S，R)对映体，或者部分分解成任何它们的非外消旋混合物。
在备选的实施方案中，本发明涉及式XXV的化合物，或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或N-氧化物：
Figure A200780033824D00583
其中：
W2是任选用-C(＝O)-烷基或-C(＝O)-芳基取代的芳基；
R23和R24各自独立地是H或烷基；
p是1或2；
A2和B2各自是H，或者一起形成双键；
X2是-CH2-或-O-；以及
J2当与它所连接的碳原子合起来时，形成用0～3个独立地选自羟基、烷氧基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-NH(烷基)、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、-C(＝O)-N(烷基)(烷基)、羧基(-COOH)和-C(＝O)-O-烷基的基团取代的6元芳基环。
在某些优选实施方案中，式XXV的化合物不同于4-苯基-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]。
在式XXV化合物的优选实施方案中，W2是芳基，更优选苯基。
在W2用-C(＝O)-烷基取代的实施方案中，该烷基优选低级烷基，更优选1～3个碳的烷基，更加优选1个碳的烷基。在特别优选的实施方案中，该烷基是甲基。
在W2用-C(＝O)-芳基取代的实施方案中，优选该芳基基团是6元芳基环，更优选苯基。
在式XXV化合物的优选实施方案中，A和B一起形成双键。
在式XXV化合物的优选实施方案中，X2是-O-。
在式XXV化合物的优选实施方案中，p是1。
在式XXV化合物的优选实施方案中，R23和R24各自独立地是H或烷基，优选H或C1-C3烷基，更优选H或甲基，更加优选H。
在式XXV化合物的优选实施方案中，J2当与它所连接的碳原子合起来时，形成6元芳基环，优选苯基。
如上所述，J2用0～3个、优选0～2个、更加优选0～1个独立地选自卤素、杂环烷基、羟基、烷氧基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)-NH2、-S(＝O)2-NH(烷基)、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、羧基(-COOH)、-C(＝O)-O-烷基和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基团取代。在J2用烷氧基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)2-NH(烷基)、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、-C(＝O)-O-烷基或者N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的实施方案中，该烷基优选是低级烷基，更优选1～3个碳的烷基，还更优选1～2个碳的烷基。在特别优选的实施方案中，该烷基是甲基或乙基。在J2用卤素取代的实施方案中，该卤素基团优选氟。
在优选实施方案中，式XXV的化合物具有下式XXVI：
Figure A200780033824D00601
其中：
Q1和Q2各自独立地是H、羟基、烷氧基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)-NH2、-S(＝O)2-NH(烷基)、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、-C(＝O)-N(烷基)(烷基)、羧基(-COOH)或者-C(＝O)-O-烷基。在Q1或Q2是烷氧基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)2-NH(烷基)、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、-C(＝O)-O-烷基或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的实施方案中，该烷基优选是低级烷基，更优选1～3个碳的烷基，更加优选1～2个碳的烷基。
在特别优选的实施方案中，该烷基是甲基或乙基。在Q1或Q2是卤素的实施方案中，该卤素基团优选氟。
在优选实施方案中，式XXV的化合物具有以下结构：
Figure A200780033824D00611
Figure A200780033824D00612
或
在备选的实施方案中，本发明涉及式XXVII的化合物，或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或者N-氧化物：
Figure A200780033824D00614
其中：
W2是对二烷基氨基羰基苯基，其苯基进一步任选用1～2个独立地选自四唑基、N-烷基四唑基、羟基、羧基(-COOH)和氨基羰基(-C(＝O)-NH2)的基团取代；
R23和R24各自独立地是H或烷基；
A2和B2各自是H，或者一起形成双键；
Q1和Q2各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素或杂环烷基；
在式XXVII化合物的某些实施方案中：
当Q1和Q2之一是羟基且另一个是H，或者Q1和Q2都是羟基时，那么W2的苯基进一步用1～2个选自四唑基、N-烷基四唑基、羟基、羧基(-COOH)和氨基羰基(-C(＝O)-NH2)的基团取代；
当Q1、Q2、R23和R24各自是H且W2的苯基进一步用一个羟基取代时，那么A2和B2各自是H；
当W2是对-二烷基氨基羰基苯基时，那么Q1、Q2、R23和R24的至少一个不同于H；
当W2是对-二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自是H，并且Q2是卤素时，那么Q1不同于H或羟基；
当W2是对-二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自是H，Q1是甲氧基、环丙基甲氧基、环丁氧基或环戊氧基，并且Q2是H时，那么A2和B2各自是H；以及
当W2是对-二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自是H，并且Q1是H或OH，那么Q2不同于甲氧基、环丙基甲氧基、环丁氧基或环戊氧基。
在式XXVII化合物的优选实施方案中，W2是对-二烷基氨基羰基苯基。如上所述，W2进一步任选用1～2个独立地选自四唑基、N-烷基四唑基、羟基、羧基(-COOH)和氨基羰基(-C(＝O)-NH2)的基团取代。在W2用1～2个基团取代的优选实施方案中，W2优选用羟基取代。
在式XXVII化合物的某些优选实施方案中，W2是：
Figure A200780033824D00631
在W2用N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的实施方案中，该烷基优选低级烷基，更优选1～3个碳的烷基，更加优选2个碳的烷基。在特别优选的实施方案中，该烷基是乙基。
在式XXVII化合物的优选实施方案中，R23和R24各自独立地是H或烷基，优选H或C1-C3烷基，更优选H或甲基，还更优选H。
在式XXVII化合物的优选实施方案中，Q1和Q2各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素或杂环烷基。在Q1或Q2是烷氧基的实施方案中，该烷氧基优选是C1-C3烷氧基，更优选C1烷氧基，更加优选甲氧基。在Q1或Q2是卤素的实施方案中，该卤素基团优选氟。在Q1或Q2是杂环烷基的实施方案中，该杂环烷基优选5或6元环杂环烷基，更优选吡咯烷基或吗啉基。在Q1或Q2是卤代烷氧基的实施方案中，该烷氧基用一个或多个，优选两个以上的氟原子取代。
在优选实施方案中，式XXVII的化合物，该化合物具有下面的结构：
Figure A200780033824D00641
或
Figure A200780033824D00643
在一些优选实施方案中，式XXVII的化合物具有以下结构：
Figure A200780033824D00644
其中“*”表示手性中心，如本文之前所述。在某些优选实施方案中，该化合物基本上是光学异构纯的。
在备选的实施方案中，本发明涉及式XXVIII的化合物，或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或者N-氧化物：
Figure A200780033824D00651
其中：
D是：
Figure A200780033824D00652
K是羧基(-COOH)、-C(＝O)-O-烷基、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、杂芳基、烷基杂芳基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)或N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))；
R23、R24和R26各自独立地是H或烷基；
p是1或2；
A2和B2各自是H，或者一起形成双键；以及
X2是-CH2-或-O-。
在式XXVIII化合物的优选实施方案中，D是：
更优选：
Figure A200780033824D00654
在K是-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)或N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))的式XXVIII化合物的优选实施方案中，该烷基优选独立地是低级烷基，更优选1～3个碳的烷基，更加优选2个碳的烷基。在特别优选的实施方案中，该烷基是乙基。
在K是-C(＝O)-O-烷基或烷基四唑基的式XXVIII化合物的优选实施方案中，该烷基优选独立地是低级烷基，更优选1～3个碳的烷基，更加优选1～2个碳的烷基。在特别优选的实施方案中，该烷基是甲基或乙基。
在K是杂芳基或烷基杂芳基的式XXVIII化合物的优选实施方案中，该杂芳基基团优选是5元环杂芳基，更优选四唑基环。
在式XXVIII化合物的优选实施方案中，A2和B2一起形成双键。
在式XXVIII化合物的优选实施方案中，p是1。
在式XXVIII化合物的优选实施方案中，X2是-O-。
在式XXVIII化合物的优选实施方案中，R23、R24和R26各自独立地是H或烷基，优选H或C1-C3烷基，更优选H或甲基，更加优选H。在某些优选实施方案中，R23和R24之一是H，另一个是烷基。
在一些优选实施方案中，结构XXVIII的化合物具有下面的结构：
Figure A200780033824D00671
Figure A200780033824D00672
或
Figure A200780033824D00673
在备选的实施方案中，本发明涉及式XXIX的化合物，或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或N-氧化物：
其中：
W2是对N-(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基芳基或对-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基杂芳基，其中W2的芳基或杂芳基环用0～2个独立地选自羟基和烷氧基的基团取代；
R23和R24各自独立地是H或烷基；
p是1或2；
A2和B2各自是H，或者一起形成双键；
以及X2是-CH2-或-O-。
在式XXIX化合物的优选实施方案中，W2是对-N(烷基)，N(烷基-Z)-氨基羰基芳基或对，N(烷基)，N(烷基-Z)-氨基羰基杂芳基。当W2是对-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基芳基时，该芳基环优选苯基。当是对-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基杂芳基时，该杂芳基环优选吡啶基。
如上所述，W2用0～2个独立地选自羟基和烷氧基的基团取代。在优选实施方案中，W2用0～1个独立地选自羟基和烷氧基的基团取代，更优选羟基。
在式XXIX化合物的优选实施方案中，W2是：
Figure A200780033824D00681
更优选：
Figure A200780033824D00682
还更优选：
在W2是对-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基芳基或对-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基杂芳基的实施方案中，该烷基优选低级烷基，更优选1～3个碳的烷基，更加优选2个碳的烷基。在特别优选的实施方案中，该烷基是乙基。
在式XXIX化合物的优选实施方案中，p是1。
在式XXIX化合物的优选实施方案中，A2和B2一起形成双键。
在式XXIX化合物的某些优选实施方案中，X2是-O-。
在式XXIX化合物的优选实施方案中，R23和R24各自独立地是H或烷基，优选H或C1-C3烷基，更优选H或甲基。在某些优选实施方案中，R23和R24之一是H，另一个是烷基。
在某些实施方案中，式XXIX的化合物具有下面的结构：
Figure A200780033824D00691
或
Figure A200780033824D00693
在备选的实施方案中，本发明涉及式XXX的化合物，或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或者N-氧化物：
Figure A200780033824D00694
其中：
W2是：
或
Figure A200780033824D00702
R23和R24各自独立地是H或烷基；
p是1或2；
A2和B2各自是H，或者一起形成双键；
X2是-CH2-或-O-；以及
J2当与它所连接的碳原子合起来时，形成用1～3个独立地选自卤素或卤代烷氧基的基团取代的6元芳基环；
在式XXX化合物的某些优选实施方案中，当W2是：
时，那么该J2的芳基环用至少一个卤代烷氧基取代。
在式XXX化合物的优选实施方案中，W2是：
Figure A200780033824D00704
在式XXX化合物的优选实施方案中，p是1。
在式XXX化合物的优选实施方案中，R23和R24各自独立地是H或烷基，优选H或C1-C3烷基，更优选H或甲基，更加优选H。在某些优选实施方案中，R23和R24之一是H，另一个是烷基。
在式XXX化合物的优选实施方案中，J2当与它所连接的碳原子合起来时，形成6元芳基环，优选苯基环。在J2用1～3个独立地选自卤素或卤代烷氧基的基团取代的实施方案中，该卤素或卤代烷氧基的卤素基团优选是氟。
在优选实施方案中，式XXX的化合物具有下式XXXI：
Figure A200780033824D00711
其中：
Q1和Q2各自独立地是H、卤素或卤代烷氧基，条件是Q1和Q2的至少一个不同于H。在Q1或Q2是卤素或卤代烷氧基的实施方案中，该卤素或卤代烷氧基的卤素基团优选氟。
在优选实施方案中，式XXX的化合物具有下面的结构：
Figure A200780033824D00721
Figure A200780033824D00722
或
在备选的实施方案中，本发明涉及式XXXII的化合物，或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或N-氧化物：
其中：
D是N(烷基)，N(烷基)氨基羰基杂芳基；
R23、R24和R26各自独立地是H或烷基；
p是1或2；
A2和B2各自是H，或者一起形成双键；以及
X2是-CH2-或-O-。
在式XXXII化合物的某些优选实施方案中，当D是：
Figure A200780033824D00731
且X2是-O-时，那么A和B各自是H。
在D是N(烷基)，N(烷基)氨基羰基杂芳基的式XXXII化合物的实施方案中，该杂芳基基团优选吡啶基或噻吩基。
在D是N(烷基)，N(烷基)氨基羰基杂芳基的式XXXII化合物的实施方案中，该烷基优选是低级烷基，更优选1～3个碳的烷基，更加优选2～3个碳的烷基。在特别优选的实施方案中，该烷基是乙基或异丙基。
在式XXXII化合物的优选实施方案中，A2和B2各自是H。
在式XXXII化合物的优选实施方案中，X2是-O-。
在式XXXII化合物的优选实施方案中，R23、R24和R26各自独立地是H或烷基，优选H或C1-C3烷基，更优选H或甲基，更加优选H。在某些优选实施方案中，R23和R24之一是H，另一个是烷基。
在某些实施方案中，式XXXII的化合物具有下面的结构：
Figure A200780033824D00732
或
Figure A200780033824D00733
Figure A200780033824D00741
和
在本发明方法的优选实施方案中，式IV的化合物优选选自：
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[6-氟代-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[5-甲氧基2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[5-羟基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮杂环庚烷]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-环丙基甲基氨基磺酰基-2H，1-苯并吡喃-氮杂环庚烷]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[1，2-二氢萘-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基-2-羟基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基-3-羟基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-3-甲基-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-环丙基甲氧基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[6-环丙基甲氧基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基-2-羟基)苯基]-螺[6-氨基羰基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-丙基氨基磺酰基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮杂环庚烷]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-甲烷磺酰基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮杂环庚烷]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[6-氟-3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(5-N，N-二异丙基氨基羰基)吡啶-2-基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-乙基磺酰基氨基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-甲基磺酰基氨基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[5-甲基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-(2H-四唑-5-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-(2-甲基-四唑-5-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[3-(2-(3-羧丙-1-基)-四唑-5-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-(5-甲基-[1，2，4]恶二唑-3-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-(1′-甲基-哌啶)]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基磺酰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；和
4-[(4-(N-甲基-N-(3-甲基丁酰基)-氨基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4*-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4*-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺*[2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮杂环庚烷]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺*[6-环丙基甲基氨基磺酰基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮杂环庚烷]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺*[6-丙基氨基磺酰基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮杂环庚烷]；和
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺*[6-甲烷磺酰基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮杂环庚烷]；和
其立体异构体、部分立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物和N-氧化物。
在任何以上的讲授中，此处描述的化合物可以是此处描述的化学式之一的化合物，或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物、N-氧化物或者同晶型结晶形式。
本发明的方法和组合物中使用的化合物可以以前体药物的形式存在。此处使用的“前体药物”旨在包括任何会释放活性母体药物例如式IV和VI至XXXIV的化合物的共价键合的载体。因为已知前体药物会增强许多期望的药物性质(例如可溶性、生物利用度、制造等等)，如果需要的话，可以以前体药物的形式提供此处描述的化合物。因而本发明意料到了涉及前体药物的组合物和方法。用于本发明化合物例如式IV和VI至XXXIV的化合物的前体药物可以这样制备：修改存在于化合物中的功能基团，使得在常规操作中或者在体内，该修改物裂解为母体化合物。
因此，前体药物包括，例如此处描述的化合物，其中羟基、氨基或羧基键合至任意基团，当将该前体药物给哺乳动物主体施用时，它们分别裂解形成游离羟基、游离氨基或羧酸。实例包括但不限于醇和胺功能基团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物；和烷基、碳环、芳基和烷基芳基酯，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、苯基、苄基和苯乙基酯等等。
此处描述的化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳原子，并可以以光学活性的或消旋的形式拆分。因而，除非特别指明特定的立体化学或同分异构形式，结构的所有手性、非对映、消旋的形式和所有几何同分异构形式都在意图中。本领域公知如何制备和拆分这些光学活性形式。例如，可以通过标准技术分离立体异构体的混合物，包括但不限于消旋形式的拆分，正常、反相和手性色谱，选择性盐形成，重结晶等等，或者通过从手性原材料或者通过专门合成目标手性中心的手性合成来拆分。
此处描述的化合物可以以本领域普通技术人员公知的许多途径制备。例如，通过在美国专利公布US 2005-0159438 A1和2006年3月30日提交的美国申请11/393,133中记载的方法，以及本领域技术人员领会的其变化，能够合成该化合物。结合本发明公开的所有方法预期以任意规模实施，包括毫克、克、多克、千克、多千克或者商业化的工业规模。
应当容易理解，在合成的过程中存在的功能基团可以包含保护基。已知保护基本身是作为能够从官能团上选择性附加和移除的化学官能基团，诸如羟基和羧基。这些基团存在于化合物中，赋予这些官能团对于该化合物所暴露的化学反应条件变得惰性。可以在本发明中使用任意的各种保护基。优选的保护基包括苄氧基羰基基团和叔丁氧基羰基基团。本发明可以使用的其他优选保护基可以是在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第二版，Wiley & Sons，1991中描述的那些，其全部公开内容引入此处作为参考。
本文描述的δ激动剂化合物可以以导致该活性剂与患者体内的药剂作用位置相接触的任何方式进行施用。可以通过可用于联合药物的任意传统方法施用该化合物，或者作为个体治疗药剂，或者在治疗剂的组合中。例如，它们可以作为药物组合物中的唯一活性剂施用，或者它们可与其他治疗活性成分包括例如阿片镇痛剂组合使用。在这些组合中，本文描述选定的化合物可以提供等同的、甚或增强的治疗活性，比如减轻疼痛，同时通过降低获得治疗效果所需的阿片量，提供与阿片有关的不良副作用降低，诸如成瘾或者瘙痒。
优选该化合物与基于选择的给药途径和例如Remington′sPharmaceutical Sciences(雷氏药物学)(Mack Publishing Co.，Easton，PA，1980)中描述的标准药物实践而选择的药物载体相组合，所引文献的公开内容以其全文并入此处作为参考。
除药物载体之外，式IV和VI～XXXIV的化合物可以与至少第二种药物学性化合物共同给药，该第二种药物学活性化合物选自胆碱酯酶抑制剂(包括乙酰胆碱酯酶抑制剂和丁基胆碱酯酶抑制剂)、NMDA受体调节剂(包括NAMENDA(盐酸美金刚))、β淀粉状蛋白调节剂、β淀粉状蛋白抑制剂、烟碱型胆碱能剂、烟碱受体部分激动剂(NRPA)(包括例如在WO 01/85145中公开的那些，并入此处作为参考)、雌激素剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、毒蕈碱激动剂、神经递质前体(诸如苯丙氨酸、酪氨酸和/或色氨酸，如WO 01/26623中记载的，并入此处作为参考)、神经递质再摄取抑制剂(诸如5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)、双重NRI/SRI、和多巴胺再摄取抑制剂)、辅酶Q10、银杏、磷脂酰丝氨酸、维生素E以及WO 2005/019157(并入作为参考)中记载的其他药剂，及其组合。这些第二种药物活性化合物的共同给药水平可以与单独使用时的水平一致，诸如WO 01/85145中公开的那些，并入此处作为参考。
适当的乙酰胆碱酯酶或丁基胆碱酯酶抑制剂包括多奈培齐(AriceptTM)、塔克林(CognexTM)、利伐斯的明(ExelonTM)、毒扁豆碱(SynaptonTM)、加兰他敏(ReminylTM)、美曲膦酯(PromemTM)、quilostigmine、tolserine、thiatolserine、cymserine、thiacymserine、新斯的明、依色林、齐罗硅酮、美斯地浓、石杉碱A和艾考哌齐。
适当的雌激素剂包括雌二醇或者雌二醇、雌激素、拉索昔芬、屈洛昔芬、他莫昔芬和雷洛昔芬(Evista)可药用形式。
适当的SERM包括雌二醇、雌激素、拉索昔芬、屈洛昔芬、他莫昔芬和雷洛昔芬(Evista)。
适当的毒蕈碱激动剂包括米拉美林、呫诺美林、沙可美林、槟榔碱、震颤素和匹罗卡品。
此处描述的化合物能够以各种适合所选给药途径例如口服或非肠胃的形式给药至哺乳动物宿主。在这点上非肠胃给药包括通过以下途径给药：静脉内、肌内、皮下、直肠、眼内、滑膜内、经皮包括透皮、眼、舌下和颊；局部给药包括眼、皮肤、眼睛、直肠和借助吸入气雾剂的鼻吸入。
该活性化合物可以口服给药，例如与惰性稀释剂或者与可吸收的食用载体一起，或者可以将它装入硬或软壳明胶胶囊中，或者可以将它压缩成药片，或者可以将它直接掺入日常饮食的食物中。为了口服治疗给药，该活性化合物可以与赋形剂混合，并以可消化的片剂、含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬液、糖浆、植入剂(wafer)等形式使用。这些组合物和制剂应该优选包含至少0.1％的活性化合物。当然，该组合物和制剂的百分比可以改变，并可以方便地是例如单体重量的约2～约6％。这些治疗有用的组合物中活性化合物的量优选使得将获得适当的剂量。可以制备本发明的优选组合物或制剂，使得口服剂量单位形式包含约0.1～约1000mg的活性化合物。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以包含以下的一种或多种：粘合剂，诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，诸如硬脂酸镁；甜味剂，诸如蔗糖、乳糖或糖精；或者调味剂，诸如胡椒薄荷、冬青油或樱桃食用香料。当剂量单位形式是胶囊时，除以上类型的材料之外，还可以包含液态载体。各种其他材料可以作为包衣存在或者以其它方式改变剂量单元的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用虫胶、糖或这两者包覆。糖浆或酏剂可以包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和丙酯，染料和食用香料，诸如樱桃或橙香料。当然，用于制备任意剂量单位形式的任意材料优选是药物纯的并在所用量下基本上无毒。此外，该活性化合物可以并入缓释制剂和配方中。
该活性化合物还可以非肠胃地或腹膜内给药。作为游离碱或可药用的盐的活性化合物溶液能够在水中适当与表面活性剂诸如羟丙基纤维素混合而制备。还可以在甘油、液态聚乙二醇及其混合物以及在油中制备分散体。在日常储存和使用条件下，这些制剂可以包含预防微生物生长的防腐剂。
适合注射用的药物形式包括，例如，无菌水溶液或分散体，以及用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，优选无菌和流体的形式以提供容易注射性。优选在制造和储存的条件下是稳定的，并优选克服微生物诸如细菌和真菌的污染作用而保存。载体可以是溶剂或分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等)、其适当的混合物以及植物油。能够维持适当的流动性，例如，通过利用包衣诸如卵磷脂，通过在分散体的情况下保持所需要粒度，以及通过利用表面活性剂。防止微生物的作用可以通过各种抗菌和抗真菌剂实现，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。许多情况下，将优选包括等张剂，例如糖或氯化钠。延长可注射组合物的吸收可以通过利用延迟吸收剂例如单硬脂酸铝和明胶来获得。
无菌注射溶液可以这样制备：在适当的溶剂中按照需要与各种以上列举的其他成分一起掺入需要量的活性化合物，接着过滤灭菌。通常，分散体可以通过将灭菌的活性成分掺入到无菌介质中来制备，该无菌介质包含基础分散介质和所需要的其他以上列举的那些成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法可以包括真空干燥和冷冻干燥技术，得到活性成分粉末，加上其前面无菌过滤溶液中的任何其他所需成分。
本发明的治疗化合物可以单独或者与可药用的载体结合施用于患者。如上所述，例如通过该化合物的溶解度和化学性质、选择的给药途径和标准的药物实践，可以确定活性成分和载体的相对比例。
此处描述的最适合预防或者治疗的化合物剂量将随给药的形式、选择的特定化合物和具体患者治疗下的生理特征而改变。通常，最初可以使用小剂量，必要时通过小幅递增而增加，直至达到这种情况下的预期效果。基于使用大鼠的生理学研究，人类治疗剂量通常在每天约0.01mg～约100mg/kg体重的范围内，以及其中范围和特定剂量的所有组合和子组合。或者，人类治疗剂量可以为约0.4mg～约10g或更高，并可以以几种不同的剂量单位每天给药一次到几次。一般而言，口服给药可能需要较高的剂量。
还要领会，治疗应用中需要的化合物或者其活性盐或衍生物的量，将不仅随选择的特定盐而改变，而且还随给药途径、所治疗病症的性质、患者的年龄和状况而改变，并将最终按照当班医师或临床医师的决定。
所需的剂量可以方便地以单剂量存在，或者分成数剂以适当的间隔给药，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。该亚剂量本身还可以分开，例如分为许多不连续的松散间隔给药；诸如自吹药器多次吸入或者通过多次滴入眼睛进行应用。
还可以通过本领域普通技术人员公知的技术，通过控制化合物的释放而提供剂量。
除了任选的阿片之外或者代替任选的阿片，以及除任选的可药用载体之外，此处描述的化合物还可以与其他任选的活性成分配制。其他活性成分包括但不限于抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗炎药包括甾族和非甾族的抗炎药、麻醉剂及其混合物。这些额外的成分包括任意下列物质：
a.抗菌剂
氨基糖苷类，诸如阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素、布替罗星、地贝卡星、双氢链霉素、福提霉素、福迪霉素、庆大霉素、Ispamicin、卡那霉素、小诺霉素、新霉素、十一烯酸新霉素、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西索米星、壮观霉素、链霉素、烟肼链霉素和妥布霉素；
酰胺醇类，诸如叠氮氯霉素、氯霉素、氯霉素棕榈酸酯、氯霉素泛酸酯、氟苯尼考、甲砜霉素；
安莎霉素类，诸如利福酰胺、利福平、利福霉素和利福昔明；
β-内酰胺类；
碳青霉烯类，诸如亚胺培南；
头孢菌素类，诸如1-卡巴(去硫代)头孢菌素、头孢克洛(Cefactor)、头孢羟氨苄、头孢羟唑、头孢三嗪、头孢吡酮、头孢唑啉、头孢克肟、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替安、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟酯、头孢沙定、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布坦、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑喃、头孢赛曲钠、头孢氨苄、头孢甘酸、头孢利定、头孢菌素、头孢金素、头孢匹林钠、头孢拉定和Pivcefalexin；
头霉素类，诸如头孢拉宗、头孢美唑、头孢米诺、头孢替坦(Cefetan)和头孢西丁；
单环内酰胺类，诸如氨曲南、卡芦莫南和替吉莫南；
氧头孢烯类，诸如氟氧头孢和拉氧头孢；
青霉素类，诸如美西林、美西林双酯(Amdinocillin，Pivoxil)、阿莫西林、氨苄西林、阿帕西林、阿扑西林、迭氮青霉素、阿洛西林、巴氨西林、苄基青霉酸、苄青霉素、羧苄青霉素、卡非西林、卡印西林、氯甲西林、邻氯青霉素、环青霉素、双氯青霉素、联苯青霉素、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、海他西林、利南西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、氢碘酸喷沙西林、青霉素G苯乙苄胺、苄星青霉素G、青霉素G二苯甲胺、青霉素G钙、哈胺青霉素G、青霉素G钾、青霉素G普鲁卡因、青霉素N、青霉素O、青霉素V、苄星青霉素V、哈胺青霉素V、青哌环酸、非奈西林、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺苄青霉素、酞氨苄青霉素、替莫西林和替卡西林；
林可酰胺类，诸如克林霉素和林可霉素；
大环内酯类，诸如阿奇霉素、卡包霉素、克拉仙霉素、红霉素及其衍生物、交沙霉素、吉他霉素、麦迪霉素、米奥卡霉素、夹竹桃霉素、伯霉素、罗他霉素、蔷薇霉素、罗红霉素、螺旋霉素和醋竹桃霉素；
多肽类，诸如安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素、粘菌素、恩拉霉素、恩维霉素、镰孢真菌素、短杆菌肽、短杆菌肽S、蜜柑霉素、多粘菌素、多粘菌素β-甲磺酸、普那霉素、瑞斯托菌素、替考拉宁、硫链丝菌肽、结核放线菌素、短杆菌酪肽、短杆菌素、万古霉素、紫霉素、维及尼霉素和杆菌肽锌；
四环素类，诸如Spicycline、氯四环素、氯莫环素、地美环素、强力霉素、胍甲环素、赖甲四环素、甲氯环素、甲烯土霉素、米诺环素、土霉素、青哌环酸、匹哌环素、罗利环素、山环素、琥珀酸氯霉素吡甲四环素和四环素；以及
其它类，诸如环丝氨酸、莫匹罗星、马铃薯球蛋白(Tuberin)。
b.合成的抗菌剂
2，4-二氨基嘧啶类，诸如溴莫普林、四氧普林和甲氧苄啶；
硝基呋喃类，诸如呋喃它酮、呋噻咪唑、硝呋拉定、硝呋太尔、硝呋福林、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、硝呋妥醇和呋喃妥因；
喹诺酮类及其类似物，诸如氨氟沙星、西诺沙星、环丙沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、洛米沙星、米洛沙星、萘啶酮酸、诺氟沙星、氧氟沙星、奥索利酸、甲氟哌酸、吡哌酸、吡咯酸、罗索沙星、替马氟沙星和妥舒沙星；
磺胺类，诸如乙酰基磺胺甲基吡嗪、磺胺乙酰异恶唑、偶氮磺酰胺、苄磺胺、氯胺-β、氯胺-T、二氯胺-T、甲醛磺胺噻唑、N2-甲酰-磺胺二甲异嘧啶、N4-β-D-葡萄糖基磺胺、磺胺米隆、4′-(甲基-氨磺酰)磺胺、对-硝基磺胺噻唑、诺丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺胺嘧啶、琥珀酰磺胺噻唑、苯酰磺胺、磺胺醋酰、磺胺氯哒嗪、磺胺柯定、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺二甲氧啶、磺胺多辛、磺胺乙基噻二唑、磺胺脒、磺胺胍诺、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲基嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噻唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲恶唑、磺胺甲氧哒嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺二甲唑、磺胺、磺胺甲磺酸三乙醇胺盐、4-磺胺水杨酸、N4-磺胺酰磺胺、磺胺脲、N-磺胺酰-3，4-丙谷酰胺、磺胺硝苯、磺胺嘧啶、磺胺苯吡唑、磺胺普罗林、磺胺吡嗪、磺胺嘧啶、磺胺异噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶和噻唑砜；
砜类，诸如二乙酰氨苯砜、醋地砜、乙酰砜、氨苯砜、地百里砜、葡胺苯砜、苯丙砜、琥珀氨苯砜、磺胺酸、对-磺胺酰苄胺、p，p′-磺基二苯胺-N，N′-二半乳糖苷、阿地砜和噻唑砜；
其它类，诸如氯福克酚、海克西定、马加宁、孟乌洛托品、乌洛托品脱水亚甲基柠檬酸酯、乌洛托品马尿酸酯、乌洛托品扁桃酸酯、乌洛托品磺基水杨酸酯、硝羟喹啉、角鲨胺和希苯洛尔。
c.抗真菌剂(抗生素)
多烯类，诸如两性霉素-B、加地霉素、制皮菌素、菲律宾菌素、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、鲁斯霉素、美帕曲星、纳他霉素、制霉菌素、拟青霉素、表霉素；以及其它类，诸如重氮乙酰丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素、皮硝菌素、西卡宁、杀结核菌素和绿胶霉素。
d.抗真菌剂(合成的)
烯丙胺类，诸如萘替芳和特比萘芬；
咪唑类，诸如白呋唑、布康唑、氯登妥因、氯苄甲咪唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑(Finticonazole)、异康唑、酮康唑、咪康唑、奥莫康唑、硝酸奥昔康唑、硫康唑和噻康唑；
三唑类，诸如氟康唑、伊曲康唑(Itraconazole)、特康唑；
其它类，诸如吖啶琐辛、阿莫罗芬、珍尼柳酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、chlophenesin、环吡司、氯羟喹、科帕腊芬内特、地吗唑、二氢氯化物、依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈利他唑、海克替啶、氯氟卡班、硝呋太尔、碘化钾、丙酸、吡啶硫酮、水杨酸苯胺、舒苯汀、替诺尼唑、托西拉酯、托林达酯、托萘酯、三粒小麦黄酮、苄硫噻二嗪乙酸(Ujothion)和十一碳烯酸。
e.抗青光眼药剂
抗青光眼药剂，诸如达哌拉唑、二氯苯磺胺、地匹福林和匹罗卡品。
f.抗炎剂
皮质甾醇类，氨基芳基羧酸衍生物，诸如依托芬那酯、甲氯灭酸、甲芬那酸、尼氟灭酸；
芳基乙酸衍生物，诸如阿西美辛、氨芬酸桂美辛、氯吡酸、双氯芬酸、芬氯酸、苯克洛酸(Fenclorac)、芬克洛酸(Fenclozic Acid)、芬替酸、葡美辛、伊索克酸(Isozepac)、氯那唑酸、甲嗪酸、奥沙美辛、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特和托美汀；
芳基丁酸衍生物，诸如布替布芬和芬布芬；
芳基羧酸，诸如环氯茚酸、酮咯酸(Ketorolac)和替诺立啶；
芳基丙酸衍生物，诸如布氯酸、卡布洛芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、布洛芬、异丁普生、恶丙嗪、吡酮洛芬、吡丙芬、普拉洛芬、丙替嗪酸和苯噻丙酸；
吡唑类，诸如嘧吡唑；
吡唑啉酮类，诸如氯非宗、非泼拉酮、莫非布宗、羟保泰松、苯丁唑酮、苯基吡唑烷二酮、琥保松和噻唑丁炎酮；
水杨酸衍生物，诸如溴水杨醇、苯吲柳酸、水杨酸乙二醇酯、美沙拉嗪、水杨酸1-萘酯、奥沙拉嗪和水杨酸偶氮磺胺吡啶；
噻嗪羧酰胺类，诸如卓喜康、伊索昔康和吡罗昔康；
其它类，诸如e-乙醚氨基己酸、S-腺苷蛋氨酸、3-氨基-4-羟丁酸、阿米曲林、苄达酸、布可龙、卡巴腙、联苯吡胺、地他唑、愈创蓝油烃、霉酚酸的杂环氨基烷基酯及其衍生物、萘普酮、尼美舒利、奥古蛋白、奥沙西罗、恶唑衍生物、瑞尼托林、哌福肟、2-取代-4，6-二叔丁基-s-羟基-1，3-嘧啶、普罗喹宗(Proquazone)和替尼达普。
g.消毒剂
胍类，诸如阿立西定、安巴腙、氯已定和吡氯定；
卤素/卤素化合物，诸如保米氯、碘酸钙、碘、一氯化碘、三氯化碘、碘仿、聚烯吡酮-碘、次氯酸钠、碘酸钠、三氯异氰尿酸、百里碘酚、三氯卡班、三氯生和曲氯新钾；
硝基呋喃类，诸如呋喃唑酮、2-(甲氧基甲基)-5-硝基呋喃、硝羟腙、呋喃肟、硝呋噻肼和呋喃西林；
苯酚类，诸如乙酰汞辛酚、氯二甲苯酚、六氯酚、水杨酸1-萘酯、2，4，6-三溴-间甲酚和3′，4′；5-三氯柳苯胺；
喹啉类，诸如氨喹脲、二氯羟喹、二氯甲羟喹、氯羟喹、乙基氢化叩卟啉、哈喹诺、北美黄连碱、8-羟基喹啉和硫酸盐；以及
其他类，诸如硼酸、氯化偶氮胍、乙酸间甲苯酯、硫酸铜和鱼石脂。
h.抗病毒剂
嘌呤类/嘧啶酮类，诸如2-乙酰基吡啶5-((2-吡啶基氨基)硫代羰基)硫代羰基腙、阿昔洛韦、双脱氧腺苷、双脱氧胞苷、双脱氧肌苷、依度尿苷、氟尿苷、更昔洛韦、碘苷、MADU、吡啶酮、三氟胸苷、韦德拉宾(Vidrarbine)和齐多夫定；
其它类，诸如乙酰亮氨酸单乙醇胺、吖啶胺、烷基异恶唑、金刚烷胺、脒霉素、枯茗醛缩氧硫脲、膦甲酸钠、乙氧二羟丁酮、溶菌酶、甲吲噻腙、吗啉胍、足叶草毒素、利巴韦林、金刚烷乙胺、司他霉素、维司托隆、胸腺素、曲金刚胺和珍那佐酸。
i.神经痛/神经病疼痛的药剂
温和的OTC(非处方药)镇痛剂，诸如阿司匹林、乙酰氨基酚和布洛芬。
麻醉镇痛剂，诸如可待因。
抗癫痫药物，诸如卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪和苯妥英。
抗抑郁药，诸如阿米替林。
j.治疗抑郁的药剂
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，诸如费洛克汀、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰和舍曲林。
三环类，诸如丙咪嗪、阿米替林、去甲丙咪嗪、去甲替林普罗替林、三甲丙咪嗪、多塞平、阿莫沙平和氯米帕明。
单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，诸如反苯环丙胺、苯乙肼和异卡波肼。
杂环族化合物，诸如阿莫沙平、马普替林和曲唑酮。
其它类，诸如文拉法辛、萘法唑酮和米尔塔扎平。
k.治疗失禁的药剂
抗胆碱能剂，诸如丙胺太林。
抗痉挛药物，诸如奥昔布宁、托特罗定和黄酮哌酯。
三环抗抑郁药，诸如丙咪嗪和多塞平。
钙通道阻滞剂，诸如托特罗定。
β激动剂，诸如特布他林。
l.抗帕金森氏剂
塞利吉林、金刚烷胺、左旋多巴和卡比多巴。
实施例
现在将参考下列特定、非限制性实施例说明本发明。有机合成领域的技术人员可意识到本发明化合物还有其他合成路线。此处使用的试剂和中间体是可商购获得的，或者可以根据标准的文献方法制备。
可以根据合成路线1～57并进一步依照美国专利公布US2005-0159438 A1和2006年3月30日提交的美国申请11/393,133中的描述制备表1、2和3中列出的实施例，所述专利和申请的全部公开内容并入此处作为参考。
在合成路线1中概述了化合物1A～1U的合成。2′-羟苯乙酮衍生物1.1a～1.1m在室温下(方法1A)，或者在回流的甲醇中于吡咯烷的存在下(方法1B)，与纯吡咯烷中的1-Boc-4-哌啶酮1.2缩合，以提供N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物1.3。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化的试剂，将酮1.3转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)(方法1C)或者在活性碳上10wt.％的钯(基于干重)(方法1D)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6(可商购得自Combi-Blocks Inc.)或者2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶1.7进行Suzuki型偶联，给出化合物1.8，化合物1.8在酸性条件下(方法1E：无水HCl、二乙醚、室温，或者方法1F：纯三氟乙酸、室温)转变为最终产品(化合物1A～1T)。使用三溴化硼进行化合物1G的脱甲基化，提供相应的酚衍生物(化合物1U)。通过4个步骤自2，5-二溴代吡啶1.9制备硼酸酯衍生物1.7。用正丁基锂处理2，5-二溴吡啶，提供相应的锂化衍生物，该衍生物与二氧化碳反应以提供5-溴吡啶-2-羧酸1.10。用草酰氯处理该羧酸衍生物1.10，提供酰基氯1.11，该酰基氯与二乙胺1.12反应以提供5-溴-2-(N，N-二乙基氨基羰基)-吡啶1.13。使用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷1.14和二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(缩写为[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2])，实现芳基溴1.13转化为相应的硼衍生物1.7。
在合成路线2中概述了化合物2A～2F的合成。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-5′-二羟基苯乙酮衍生物2.1与1-Boc-4-哌啶酮1.2缩合，以提供N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物2.2，将其使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物2.3转变为甲硅烷基醚衍生物2.4。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化的试剂，将酮2.4转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物2.5。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)(方法1C)或者在活性碳上10wt.％的钯(以干重计)(方法1D)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物2.5与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6或者2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶1.7进行Suzuki型偶联，给出化合物2.6。使用氟化四丁基铵(TBAF)在四氢呋喃中的溶液，移除2.6的甲硅烷基保护基，给出酚衍生物2.7，衍生物2.7在酸性条件下转变为最终产物化合物2A和2B。通过使用适当的烷基溴(2.8a，2.8b)(方法2A)或者烷基碘(2.8c)试剂(方法2C)的烷基化反应，自酚2.7制备各醚衍生物2.9。在有些情况下，还能使用Mitsunobu条件，自酚2.7获得醚衍生物2.9，即在三苯基膦和氮杂二羧酸二异丙酯的存在下，使酚2.7与适当的醇(2.8d，2.8e)缩合(方法2B)。用盐酸处理Boc衍生物2.9，提供最终化合物2C～F。
在合成路线3中概述了化合物3A～AC的合成。使用三氟甲磺酸酯化试剂N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4，将酚2.7转化为三氟甲磺酸酯衍生物3.1。在甲醇或者二甲亚砜/甲醇混合物中使用乙酸钯(II)、1，1′-双(二苯基膦酰)二茂铁(dppf)和一氧化碳，实施3.1的钯催化羰基化，提供甲酯3.2，甲酯3.2在碱性条件下水解以给出羧酸衍生物3.3。使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂，使羧酸3.3与各种胺(3.4a～3.4q)偶联，给出伯、仲和叔酰胺3.5。用盐酸处理Boc衍生物3.2、3.3和3.5，提供最终的化合物3A～3Y。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)，和/或二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷([Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2])、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使三氟甲磺酸酯衍生物3.1a(X＝CH)与各种有机硼试剂(3.6a～3.6d)进行Suzuki型偶联，给出化合物3.7，其在酸性条件下转变为最终产物(化合物3Z～3AC)。
在合成路线4中概述了化合物4A～4I的合成。在四氢呋喃中，在三乙胺的存在下，用三氟醋酐处理化合物1A，提供三氟乙酰胺衍生物4.2，使用三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺复合物(4.3)作为硫酸酯化剂，将衍生物4.2转变为磺酰氯4.4。使4.4与各种伯和仲胺(3.4，4.5)缩合，给出磺胺衍生物4.6，其在碱性条件下转变为化合物4A～4G。用氢氧化铵在乙腈中处理磺酰氯4.4，提供磺胺化合物4H，通过用叔丁氧基碳酰酐(4.7)处理，进一步将化合物4H作为它的叔丁氧基羰基(Boc)衍生物4.8加以保护。使用乙酸酐(4.9)乙酰化4.8，给出乙酰基磺胺衍生物4.10，通过用碘代三甲硅烷处理，将衍生物4.10转变为化合物4I。
化合物5A的合成描述在合成路线5中。水合肼(5.1)与磺酰氯衍生物4.4缩合，提供磺酰酰肼5.2，通过在乙酸钠的存在下用甲基碘(2.8c)处理，将5.2转变为砜5.3。在碱性条件(碳酸钾，甲醇/四氢呋喃/水)下进行5.3的三氟乙酰胺保护基的脱保护，提供最终化合物5A。
化合物6A～6E的合成描述在合成路线6中。使用四氟硼酸硝鎓复合物(6.1)作为硝化试剂进行三氟乙酰胺4.2的硝化，主要提供单硝基异构体6.2。使用氯化锡(II)二水合物(6.3)还原6.2的硝基官能团，给出苯胺衍生物6.4，衍生物6.4与磺酰氯衍生物6.5或者与乙酰氯(6.7)反应，以分别提供磺胺6.6或者乙酰胺6.8。在碱性条件(碳酸钾，甲醇/四氢呋喃/水)下，进行6.2、6.4、6.6和6.8的三氟乙酰胺保护基的脱保护，提供最终的化合物(化合物6A～6E)。
化合物7A～7E的合成描述在合成路线7中。在甲苯中，在三(二亚苄基丙酮)二钯(O)[Pd2(dba)]、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)和叔丁醇钠的存在下，使三氟甲磺酸酯衍生物3.1a与二苯基甲烷亚胺(7.1)进行Buchwald型偶联，给出二苯甲酮亚胺衍生物7.2，将其在乙酸钠的存在下用盐酸羟胺处理，转变为苯胺7.3。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用甲磺酰氯(7.4)处理7.3，提供双-甲烷磺胺7.5，其在碱性条件下水解为单甲烷磺胺衍生物7.6。在酸性条件下进行7.6的叔丁氧基碳酰基保护基的脱保护，提供最终的化合物7A。自7.6通过两步获得化合物7B。在四氢呋喃中，在氢化钠的存在下，用甲基碘(2.8c)烷基化7.6，提供N-甲基磺胺7.7，其在酸性条件下转变为化合物7B。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用甲磺酰氯(7.4)处理苯胺衍生物6.4，提供双甲烷磺胺7.8，其在碱性条件下水解为单甲烷磺胺衍生物化合物7A。在这个反应过程中，N-甲基哌啶衍生物化合物7C被确定为副产物。如下完成包含化合物7A和7C的混合物的分离：用叔丁氧基碳酰酐(4.7)首先处理化合物7A/7C的混合物，提供Boc衍生物7.6和未反应的化合物7C，接着使用快速柱色谱提纯化合物7C。在乙二醇二甲醚中，在三(二亚苄基丙酮)二钯(O)[Pd2(dba)3]、膦配体2-(二叔丁基膦)联苯7.9和磷酸钾的存在下，使三氟甲磺酸酯衍生物3.1a与吡咯烷(3.4k)或者吗啉(3.4p)进行Buchwald型偶联，给出衍生物7.10，其在酸性条件下转变为化合物7D，E。
在合成路线8中概述了化合物8A～8F的合成。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-3′-二羟苯乙酮衍生物8.1与1-Boc-4-哌啶酮1.2缩合，以提供N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物8.2，使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物2.3将衍生物8.2转变为甲硅烷基醚衍生物8.3。使用三氟甲磺酸酯化试剂N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4，将酮8.3转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物8.4。在乙二醇二甲醚中，在活性碳上10wt.％的钯(以干重计)、氯化锂和碳酸钠水溶液存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物8.4与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6或者2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶1.7Suzuki型偶联，给出化合物8.5。使用氟化四丁铵(TBAF)在四氢呋喃中的溶液，移除8.5的甲硅烷基保护基，给出酚衍生物8.6，其在酸性条件下转变为最终产物(化合物8A和8B)。通过使用适当的烷基溴(2.8a)或者甲基碘(2.8c)试剂进行烷基化，实现自酚8.6制备醚衍生物8.7。用盐酸处理Boc衍生物8.7，提供最终化合物8C～8F。
在合成路线9中概述了化合物9A～9B的合成。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-4′-二羟基苯乙酮衍生物9.1与1-Boc-4-哌啶酮1.2缩合，以提供N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物9.2，使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物2.3将衍生物9.2转变为甲硅烷基醚衍生物9.3。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮9.3转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物9.4。在丙酮中，在碳酸钾的存在下，用(溴甲基)环丙烷(2.8a)将酚9.5烷基化，提供醚衍生物9.6，其在酸性条件下转变为化合物9A。在N，N-二甲基甲酰胺中，在碳酸铯的存在下，用一氯二氟乙酸甲酯(9.7)处理酚9.5，提供醚衍生物9.8，其在酸性条件下转变为化合物9B。
在合成路线10中概述了化合物10A～10J的合成。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酚9.5转化为三氟甲磺酸酯衍生物10.1。在N，N-二甲基甲酰胺/甲醇的混合物中，使用乙酸钯(II)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)和一氧化碳，实施10.1的钯催化羰基化，提供甲酯10.2，甲酯10.2在碱性条件下水解以给出羧酸衍生物10.3。使用O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(方法10B)，或者O-苯并三唑-1-基N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(方法10A)作为偶联剂，使羧酸10.3与各种胺(3.4a，c，j，k，p；1.12)偶联，给出伯、仲和叔酰胺10.4。通过在密封试管内于甲醇中加热酯10.2与甲胺(3.4b)的混合物，获得二甲基酰胺衍生物10.4b(R1＝H，R2＝CH3)。用盐酸处理Boc衍生物10.2、10.3和10.4，提供最终的化合物10A～10I。在四氢呋喃中用硼氢化锂处理酯10.2，提供伯醇10.5，其在酸性条件下转变为化合物10J。
在合成路线11中概述了化合物11A～11I的合成。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-6′-二羟基苯乙酮衍生物11.1与1-Boc-4-哌啶酮1.2缩合，以提供N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物11.2，使用氯(甲氧基)甲烷(11.3)将其转变为甲氧基甲基(MOM)醚衍生物11.4。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮11.4转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物11.5。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物11.5与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6或者2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶1.7进行Suzuki型偶联，给出化合物11.6。在甲醇中，在室温下，在盐酸(二恶烷中的无水溶液)的存在下，移除11.6的MOM和Boc保护基，给出酚化合物11A和11B，通过用叔丁氧基羰酐(4.7)处理，将11A和11B转变为相应的Boc衍生物11.7。使用Mitsunobu条件，即在二氯甲烷中，在三苯基膦和二乙基氮杂二羧酸酯(DEAD)的存在下，使酚11.7a或者11.7b与环丙基甲醇(2.8e)或者环戊醇(11.10)缩合，自相应的酚11.7a(X＝CH)或者11.7b(X＝N)制备醚衍生物11.9a(X＝CH；R＝CH2c(C3H5))、11.9b(X＝N；R＝CH2c(C3H5))和11.9d(X＝N；R＝c(C5H9))。在丙酮中，在碳酸钾的存在下，通过将相应的酚11.7a(X＝CH)用溴代环丁烷烷基化，获得环丁基醚11.9c(X＝CH；R＝c(C4H7))。用盐酸处理Boc衍生物11.9，提供最终化合物11C～11F。在N，N-二甲基甲酰胺中，在碳酸铯的存在下，用一氯二氟乙酸甲酯(9.7)处理酚11.2，提供醚衍生物11.11。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮11.11转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物11.12。在二恶烷中，在二氯[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、磷酸钾和溴化钾的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物11.12与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6或者2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶1.7进行Suzuki型偶联，给出化合物11.13。在二氯甲烷中在室温下，在盐酸(二乙醚的无水溶液)的存在下，移除11.13的Boc保护基，给出化合物11G和11H。使用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷1.14和二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，将芳基溴32.2b转化为相应的硼衍生物11.14。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、溴化钾和磷酸钾的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物11.5与硼衍生物11.14进行Suzuki型偶联，给出化合物11.15。在甲醇中在室温下，在盐酸(二乙醚的无水溶液)的存在下，移除11.15的Boc和MOM保护基，给出化合物11I。
在合成路线12中概述了化合物12A～12L的合成。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酚11.2转化为三氟甲磺酸酯衍生物12.1。在四氢呋喃中，使用四三苯基膦钯(O)作为催化剂，实施12.1与甲基锌氯化物(12.2a)、丙基锌溴化物(12.2b)或者丁基锌溴化物(12.2c)的钯催化的Negishi型偶联，提供酮12.3。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮12.3转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物12.4。使用方法1C(四三苯基膦钯(O)，氯化锂，碳酸钠水溶液，乙二醇二甲醚)或者方法12A(四三苯基膦钯(O)，溴化钾，磷酸钾，二恶烷)，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物12.4与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6或者2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶1.7进行Suzuki型偶联，给出化合物12.5。在二氯甲烷中在室温下，在盐酸(二乙醚的无水溶液)的存在下，移除12.5的Boc保护基，给出化合物12A和12H～12L。在N，N-二甲基甲酰胺/甲醇的混合物中，使用乙酸钯(II)、1，3′-双(二苯基膦酰)丙烷(dppp)和一氧化碳，实施12.1的钯催化羰基化，提供甲酯12.6，甲酯12.6在碱性条件(氢氧化锂，甲醇/四氢呋喃)下水解以给出羧酸衍生物12.7。使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂，使羧酸12.7与二甲胺(3.4j)偶联，给出二甲基氨基羰基衍生物12.8。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将12.8转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物12.9。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物12.9与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6进行Suzuki型偶联，给出化合物12.10。在二氯甲烷中在室温下，在盐酸(二乙醚的无水溶液)存在下，移除12.10的Boc保护基，给出化合物12G(R1＝R2＝CH3)。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将12.6转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物12.11。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物12.11与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6进行Suzuki型偶联，给出酯12.12，酯12.12在碱性条件(叔丁醇钾，二乙醚，水)下水解以给出羧酸12.13。使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂，使羧酸12.13与各种胺(12.15或者3.4b～3.4d)偶联，给出伯和仲氨基羰基衍生物12.14。用盐酸处理Boc衍生物12.13和12.14，提供最终化合物12B～12F。
在合成路线13中概述了化合物13A～13S的合成。2′羟苯乙酮衍生物1.1a在回流的甲醇中于吡咯烷的存在下，与1-Boc-4-哌啶酮1.2缩合，以提供N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-(3H)-酮1.3a。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将1.3a转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5a。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5a与4-(甲氧羰基)苯基硼酸(13.1)进行Suzuki型偶联，给出酯13.2，酯13.2在碱性条件(氢氧化锂，甲醇/四氢呋喃/水)下水解以给出羧酸13.3。使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂，使羧酸13.3与各种胺(3.4a～3.4c、3.4e、3.4j～3.4k、3.4o～3.4q；13.4a～13.4h)偶联，给出伯、仲和叔氨基羰基衍生物13.5。用盐酸处理Boc衍生物13.3和13.5，提供最终化合物13A～13R。在碱性条件(氢氧化钠，乙醇/四氢呋喃)下水解化合物13O，提供羧酸化合物13S。
在合成路线14中概述了化合物14A～14C的合成。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5a与4-氰基苯基硼酸(14.1)进行Suzuki型偶联，给出氰化物14.2，在异丙醇/水溶液中使用叠氮化钠(14.3)和溴化锌，使氰化物14.2转变为四唑14.4。在N，N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺的存在下，将14.4用甲基碘(2.8c)烷基化，给出两种位置异构体14.5(主要异构体)和14.6(次要异构体)，通过硅胶柱色谱分离。使用盐酸移除14.4、14.5和14.6的Boc保护基，以产生化合物14A～14C。或者，也使用三氟乙酸移除14.4的Boc保护基以给出14A。
在合成路线15中概述了化合物15A～15N的合成。在N，N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺的存在下，将14.4用烷基溴衍生物15.1a～15.1e烷基化，给出位置异构体15.2(主要异构体)和15.3(次要异构体)，通过硅胶柱色谱分离。使用盐酸移除15.2和15.3的Boc保护基以产生化合物15A～15J。在碱性条件(氢氧化钠，甲醇(或者乙醇)/四氢呋喃/水)下水解化合物15A或者15C～15E，分别提供相应的羧酸化合物15K～15N。在有些情况下，也自15.2分两步获得化合物15K～15N，即通过碱水解15.2的酯官能团，接着在酸性条件下将Boc衍生物15.4脱保护。
在合成路线16中概述了化合物16A～16C的合成。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5a与3-氰基苯基硼酸(16.1)进行Suzuki型偶联，给出氰化物16.2，在异丙醇/水溶液中使用叠氮化钠(14.3)和溴化锌，使氰化物16.2转变为四唑16.3。在N，N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺的存在下，将16.3用甲基碘(2.8c)烷基化，给出两种位置异构体16.4(主要异构体)和16.5(次要异构体)，通过硅胶柱色谱分离。使用盐酸移除16.3、16.4和16.5的Boc保护基，以产生化合物16A～16C。
在合成路线17中概述了化合物17A～17F的合成。在N，N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺的存在下，将16.3用烷基溴衍生物15.1a或者15.1c烷基化，给出位置异构体17.1(主要异构体)和17.2(次要异构体)，通过硅胶柱色谱分离。在N，N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺的存在下，将16.3用4-(2-溴甲基)吗啉(17.3)烷基化，给出异构体17.4。使用盐酸移除17.1、17.2和17.4的Boc保护基，以产生化合物17A～17D。在碱性条件(氢氧化钠，甲醇/四氢呋喃/水)下水解化合物17A和17B，分别提供相应的羧酸化合物17E和化合物17F。在有些情况下，也可以分两步自17.1获得化合物17E和17F，即碱水解17.1的酯官能团，接着在酸性条件下将Boc衍生物17.5脱保护。
在合成路线18中概述了化合物18A～18C的合成。在乙腈中，在二异丙基乙胺的存在下，使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂，使羧酸13.3与氯化铵(3.4a)偶联，给出伯氨基羰基衍生物13.5a，使用Lawesson试剂(18.1)[2，4-双(4-甲基苯基)-1，3-二硫-2，4-二膦烷-2，4-二硫化物]，使衍生物13.5a转变为硫代酰胺18.2。使硫代酰胺18.2与1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮(18.3a)或者2-溴-1-苯基乙酮(18.3b)缩合，给出噻唑衍生物18.4，其在酸性条件下转变为最终的化合物(化合物18A和18B)。在乙醇中，在三乙胺的存在下，使腈衍生物14.2与盐酸羟胺(18.5)缩合，给出N-羟基苯甲脒衍生物18.6，其在回流的吡啶中与乙酰氯(6.7)反应以给出1，2，4-恶二唑衍生物18.7。在酸性条件下使18.7的Boc官能团脱保护，给出化合物18C。
在合成路线19中概述了化合物19A～19D的合成。2′-羟苯乙酮1.1a在回流的甲醇中于吡咯烷的存在下，与4-氧杂哌啶-1-羧酸苄酯(19.1)缩合，以提供N-Cbz-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮(19.2)。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮19.2转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物19.3。使用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷1.14和二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(缩写为[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2])，将烯醇三氟甲磺酸酯19.3转化为相应的硼衍生物19.4。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使硼酸酯衍生物19.4与4-溴代苯基氨基甲酸叔丁酯19.5进行Suzuki型偶联，给出叔丁氧羰基(Boc)保护的苯胺衍生物19.6。酸性水解19.6提供苯胺衍生物19.7，19.7与酰基氯19.8a19.8b、异丙基磺酰氯(6.5b)或者异氰酸乙酯(19.11)反应，以分别给出相应的酰胺衍生物19.9、磺胺衍生物19.10或者尿素衍生物19.12。通过用碘代三甲硅烷处理，使衍生物19.9、19.10和19.12转变为化合物19A～19D。
在合成路线20中概述了化合物20A～20R的合成。通过使用醛20.1a～20.1d和氰基硼氢化钠作为还原剂的还原胺化方法(方法20A或者20B)，或者通过使用溴化物2.8a、20.2a～e作为烷基化试剂的烷基化法(方法20C)，自通式201的仲胺获得叔胺衍生物化合物20A～20R。
在合成路线21中概述了化合物21A～21F的合成。在三氟化硼二乙醚合物的存在下，使1-Boc-4-哌啶酮1.2与重氮基乙酸乙酯(21.1)缩合，提供3-氧代氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁酯与它的烯醇形式的平衡(21.2)。酯水解后，在酸性条件下进行21.2的脱羧，提供氮杂环庚-3-酮(21.3)，其通过用叔丁氧基碳酰酐(4.7)处理作为它的Boc衍生物21.4加以保护。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-羟苯乙酮1.1a与21.4缩合以提供外消旋的酮21.5。使用三氟甲磺酸酯化试剂N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4，使21.5转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物21.6。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物21.6与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸(1.6)进行Suzuki型偶联，给出外消旋的衍生物21.7，其在酸性条件下水解以给出化合物21A(外消旋混合物)。源自21.7的两种对映体，即化合物21.7a和21.7b通过手性HPLC分离。在酸性条件下，纯的对映体21.7a和21.7b分别转变为化合物21B和21C。钯催化的化合物21B和21C氢化，分别给出化合物21D(非对映异构体的混合物)和21E(非对映异构体的混合物)。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用氯甲酸苄基酯(21.8)处理化合物21A，提供Cbz-保护的衍生物21.9，使用三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺复合物(4.3)作为硫酸酯化剂，使衍生物21.9转变为磺酰氯21.10。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，使21.10与乙胺(3.4c)缩合，给出乙磺酰胺衍生物21.11，通过用碘代三甲硅烷处理使衍生物21.11转变为化合物21F。在乙腈中，在TBTU和二异丙基乙胺(Hunig碱)的存在下，使化合物21C与6-溴代-2-萘甲酸(21.12)缩合，提供酰胺衍生物21.13。通过X-射线晶体学确定21.13的绝对构型，从而建立化合物21C的绝对构型，进而根推断它的对映体化合物21B。
在合成路线22中概述了化合物22A～22F的合成。在四氢呋喃中，在三乙胺的存在下，用三氟醋酐(4.1)处理化合物21B(最有活性的对映体)，提供三氟乙酰胺衍生物22.1，使用三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺复合物(4.3)作为硫酸酯化剂，使衍生物22.1转变为磺酰氯22.2。使22.2与各种伯胺(3.4b、3.4c、3.4d、3.4g)缩合，给出磺胺衍生物22.3，其在碱性条件下转变为化合物22A～22D。水合肼(5.1)与磺酰氯衍生物22.2缩合，提供磺酰肼22.4，通过在乙酸钠的存在下分别用甲基碘(2.8c)和乙基碘(22.6)处理，将22.4转变为砜22.5和22.7。在碱性条件(碳酸钾，甲醇，水)下，进行22.5和22.7的三氟乙酰胺保护基的脱保护，提供相应的甲基砜(化合物22E)和乙基砜(化合物22F)衍生物。
在合成路线23中概述了化合物23A～23C的合成。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-羟苯乙酮1.1a与3-氧杂吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(23.1a)或者3-氧杂哌啶-1-羧酸叔丁酯(23.1b)缩合，以分别提供外消旋的酮23.2a(n＝0)和23.2b(n＝1)。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮23.2转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物23.3。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物23.3与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸(1.6)进行Suzuki型偶联，给出Boc衍生物23.4，其在酸性条件下转变为最终产物化合物23A和23B(外消旋混合物)。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，也使2′-羟苯乙酮1.1a与1-Boc-4-去甲托品酮(23.5)缩合，以提供酮23.6。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮23.6转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物23.7。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物23.7与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6进行Suzuki型偶联，给出Boc衍生物23.8，其在酸性条件下转变为最终产物化合物23C。
在合成路线24中概述了化合物24A～24C的合成。在甲醇中，在三乙胺的存在下，用2，2，2-三氟乙酸乙酯(59.3)处理胺24.1，提供三氟乙酰胺衍生物24.2。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用甲磺酰氯处理醇24.2，提供甲磺酸盐衍生物24.3。用甲磺酸盐衍生物24.3烷基化5-(4-溴代苯基)-2H-四唑(59.6)，提供衍生物24.4。在二恶烷中，在四三苯基膦钯(O)和碳酸钾水溶液的存在下，使硼酸酯衍生物32.1与芳基溴衍生物24.4进行Suzuki型偶联，给出化合物24.5，其在碱性条件下转变为衍生物24.6。使用盐酸移除24.6的Boc保护基以产生化合物24A。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用乙酸酐处理胺24.6，提供乙酰胺24.7，其在酸性条件下转变为最终产物24B。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用甲磺酰氯处理胺24.6，提供磺胺24.8，其在酸性条件下转变为最终产物24C。
在合成路线25中概述了化合物25A～25B的合成。手性分离源自25.1的对映体(通过49.9的氢化获得)，提供化合物25.2a和25.2b，它们在酸性条件下分别转变为最终产物25A和25B。
在合成路线26中概述了化合物26A～26B的合成。在四氢呋喃中，使用四三苯基膦钯(O)作为催化剂，实施1.5a与4-氰基苄基锌溴化物(26.1)的钯催化的Negishi型偶联，提供腈26.2。酸水解腈26.2提供羧酸衍生物26.3a和26.3b(化合物26.3a和26.3b通过柱色谱分离；然而使用混合物26.3a/26.3b实施以下步骤)。在盐酸的存在下，用甲醇处理混合物26.3a/26.3b，给出哌啶酯26.4a/26.4b，通过用叔丁氧基碳酰酐(4.7)处理，使它们转变为相应的Boc衍生物26.5a/26.5b。在碱性条件中水解酯26.5a/26.5b，给出羧酸衍生物26.6a/26.6b。使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂，使羧酸衍生物26.6a/26.6b与二乙胺(1.12)偶联，给出二甲基氨基羰基衍生物26.7a/26.7b。在二氯甲烷中在室温下，在盐酸(二恶烷的无水溶液)的存在下，移除26.7a/26.7b的Boc保护基，给出化合物26A和26.8，通过柱色谱分离。对化合物26.8进行钯催化的氢化，给出化合物26B。
在合成路线27中概述了化合物27A～27W的合成。在甲醇中，在活性碳上10wt.％的钯(以干重计)(方法27A)或者在碳上20wt.％Pd的氢氧化钯(以干重计)(Pearlman催化剂(方法27B))的存在下，通过分别氢化不饱和的类似物(化合物1A、1D、2C、1N、1O、1S和1E)，获得饱和衍生物(化合物27A、27D、27G、27H、27K、27N和27W，作为它们的外消旋混合物)。在碳上20wt.％Pd(以干重计)(Pearlman催化剂)的存在下，在甲醇中氢化11.6a，提供饱和衍生物27.1。酸性水解27.1提供化合物27T。在活性碳上10wt.％的钯(以干重计)的存在下，在甲醇中水解2.7a，提供饱和衍生物27.6。酸性水解27.6提供化合物27Q。手性分离源自27.1的对映体提供化合物27.4和27.5。在酸性条件下使对映体27.4和27.5分别转变为化合物27U和27V。手性分离源自每种外消旋化合物(化合物27A、27D、27G、27H、27K、27N、27Q和27W)的对映体，提供化合物27B、27E、27I、27L、27O、27R(纯的对映体)和化合物27C、27F、27J、27M、27P、27S(纯的对映体)。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，使化合物27B与(1S)-(+)-10-樟脑磺酰氯(27.2)(用作手性拆分剂)缩合，提供手性磺胺衍生物27.3。通过X-射线晶体学确定27.3的绝对构型，从而确立化合物27B的绝对构型，进而推断它的对映体化合物29C。
在合成路线28中概述了化合物28A～28E的合成。在乙酸和乙酸铵的存在下，使4-氧杂哌啶-1-羧酸苄酯(19.1)与氰乙酸乙酯(28.1)缩合，给出不饱和的酯28.2。化合物28.2通过与源自苄基或者甲氧苯甲基氯化镁(分别是28.3a和28.3b)的有机铜酸盐试剂和氰化铜(I)反应，经历共轭加成以得到氰基酯28.4。在90℃用浓硫酸处理共轭加成产物28.4a(Rv＝H)，提供氨基酮28.5。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用氯甲酸苄基酯(21.8)处理28.5，提供相应的Cbz-保护的衍生物28.6a(Rv＝H)。在含少量水的二甲亚砜中，通过在160℃用氯化钠处理，使28.4b(Rv＝OCH3)脱羧，给出腈28.9。通过在硫酸存在下用甲醇处理，使28.9的腈官能团水解为甲酯基团，提供相应的哌啶衍生物(在水解的过程中发生28.9的Cbz-保护基分裂)。用氯甲酸苄基酯处理哌啶衍生物给出化合物28.10。用氢氧化锂水解酯28.10以提供羧酸28.11。用草酰氯处理酸28.11，接着使得到的酰基氯与氯化铝反应，得到相应的螺哌啶衍生物，该衍生物通过用氯甲酸苯酯处理为它的Cbz-衍生物28.6b(Rv＝OCH3)进一步加以保护。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮28.6转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6进行Suzuki型偶联，给出衍生物28.8，通过用碘代三甲硅烷处理使衍生物28.8转变为化合物28A和28B。在甲醇中，在活性碳上10wt.％的钯(以干重计)的存在下，通过不饱和衍生物28.8的氢化获得化合物28C和28D(外消旋混合物)。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7a(Rv＝H)与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶1.7进行Suzuki型偶联，给出衍生物28.12，通过用碘代三甲硅烷处理使衍生物28.12转变为化合物28E。
在合成路线29中概述了化合物29A～29D的合成。在四氢呋喃中，在四三苯基膦钯(O)的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯28.7a与4-(乙氧羰基)苯基碘化锌(29.1)进行Negishi偶联，给出酯29.2，用氢氧化锂水解酯29.2给出羧酸29.3。使用2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(Mukaiyama酰化试剂)作为偶联剂，使羧酸29.3与异丙胺(3.4h)或者1-乙基丙胺(29.4)偶联，给出仲氨基羰基衍生物29.5，通过用碘代三甲硅烷处理使衍生物29.5转变为化合物29A和29B。在叔丁醇的存在下，通过与二苯基磷酰基叠氮化物(29.6)反应，羧酸29.3进行Curtius重排，提供叔丁氧基碳酰(Boc)保护的苯胺衍生物29.7。酸性水解29.7提供苯胺衍生物29.8，其与丙酰氯29.9或者甲磺酰氯化物(7.4)反应，以分别给出相应的酰胺衍生物29.10或者磺胺衍生物29.11。通过用碘代三甲硅烷处理，衍生物29.10和29.11分别转变为化合物29C和29D。
化合物30A的合成概述在合成路线30中。在甲苯中使1-苯甲酰基-4-哌啶酮(30.1)与(三苯基亚磷烷基)乙酸甲酯(30.2)进行Wittig缩合，给出不饱和的酯30.3。通过与苯硫酚(30.4)反应，使化合物30.3经历共轭加成以得到硫醚30.5。用浓硫酸处理共轭加成产物30.5，提供环化产物30.6，通过使用过氧化氢在冰乙酸中的溶液进行氧化，使产物30.6转变为砜30.7。酸性水解30.7提供胺30.8，用叔丁氧基碳酰酐(4.7)处理30.8以给出Boc保护的衍生物30.9。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮30.9转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物30.10。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物30.10与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6进行Suzuki型偶联，给出衍生物30.11，其在酸性条件下转变为化合物30A。
在合成路线31中概述了化合物31A～31AA的合成。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5a与可商购获得的硼酸衍生物13.1、14.1、16.1或者31.1a～31.1u进行Suzuki型偶联，分别给出化合物13.2、14.2、16.2和31.2。在酸性条件(方法1E：无水HCl、二乙醚、室温，或者方法1F：纯的三氟乙酸(任选带有二氯甲烷)、室温，或者方法31A：无水HCl、甲醇、二恶烷、回流)下，使化合物13.2、14.2、16.2和31.2转变为最终产物化合物31A～31X。在四氢呋喃中用氢化锂铝处理腈16.2，提供二胺化合物31Y，化合物31Y与乙酰氯(6.7)或者甲磺酰氯(7.4)反应，以分别给出相应的酰胺衍生物化合物31Z或者磺胺衍生物化合物31AA。
在合成路线32中概述了化合物32A～32Z的合成。使用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷1.14和二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(缩写为[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2])，将烯醇三氟甲磺酸酯1.5a转化为相应的硼衍生物32.1。在不同的条件[方法1C：乙二醇二甲醚，四三苯基膦钯(O)，氯化锂，碳酸钠水溶液；方法1D：乙二醇二甲醚，活性碳上10wt.％的钯，氯化锂，碳酸钠水溶液；方法12A：四三苯基膦钯(O)，溴化钾，磷酸钾，二恶烷]下，使硼酸酯衍生物32.1与各种芳基溴衍生物32.2进行Suzuki型偶联，给出衍生物32.3，其在酸性条件下转变为化合物32A～32I或者32K～32Z。通过用三氟乙酸使叔丁基磺胺衍生物化合物32.3b转变为磺胺化合物32J。用于Suzuki型偶联步骤中的衍生物32.2如下制备。使用2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(Mukaiyama酰化试剂)作为偶联剂，使羧酸32.4与二乙胺(1.12)偶联，给出2-(4-溴代苯基)-N，N-二乙基乙酰胺(32.2a)。自4-溴代苯硫酚(32.7)，分两步获得砜衍生物32.2j～32.2p。在乙腈中，在三乙胺的存在下(方法32A)，或者在在N，N-二甲基甲酰胺中，在氢化钠的存在下(方法32B)，用烷基溴衍生物20.2、2.8或者32.8烷基化32.7，提供硫醚衍生物32.9，在冰乙酸中，在过氧化氢水溶液的存在下，衍生物32.9氧化为砜衍生物32.2j～32.2p。在四氢呋喃中，在三乙胺的存在下，使4-溴苯-1-磺酰氯(32.5)与各种胺(3.4、1.12、13.4或者32.6)偶联，提供磺胺32.2b～32.2i。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用各种酰基氯衍生物(19.8、32.11或者6.7)酰化N-甲基-4-溴苯胺(32.10)，提供酰胺32.2q～32.2u、32.2x、32.2y。芳基溴32.2v和32.2w可商购获得。
在合成路线33中概述了化合物33A～33N的合成。在不同的条件下[方法1C：乙二醇二甲醚，四三苯基膦钯(O)，氯化锂，碳酸钠水溶液；方法1D：乙二醇二甲醚，在活性碳上10wt.％的钯(以干重计)，氯化锂，碳酸钠水溶液；方法33A：乙二醇二甲醚，二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(缩写为[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2])，氯化锂，磷酸钾；方法33B：二恶烷，四三苯基膦钯(O)，溴化钾，磷酸钾]，使硼酸酯衍生物32.1与各种芳基溴衍生物33.1进行Suzuki型偶联，给出衍生物33.2，衍生物33.2在酸性条件下转变为化合物33A～33K、33M和33N。用于Suzuki型偶联步骤中的衍生物33.1可以从商业来源(33.1a～e、l、m)获得或者如下制备。使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂，使5-溴吡啶-3-羧酸(33.3)或者6-溴吡啶-2-羧酸(33.4)与二乙胺(1.12)偶联，分别给出二乙基氨基羰基衍生物33.1f和33.1g。将2，5-二溴代吡啶(1.9)与正丁基锂处理，提供相应的锂化衍生物，该衍生物与二氧化碳反应以提供5-溴吡啶-2-羧酸1.10。通过酸性水解可商购获得的5-溴吡啶-2-腈(33.1e)，也可获得羧酸1.10。用草酰氯处理羧酸衍生物1.10，提供酰基氯1.11，酰基氯1.11与二甲胺(3.4j)、乙胺(3.4c)或者甲胺(3.4b)反应，以分别提供相应的氨基羰基衍生物33.1h、33.1i和33.1j。用正丁基锂处理可商购获得的5-溴代-2-碘代嘧啶(33.5)，提供相应的锂化衍生物，该衍生物与二氧化碳反应以提供5-溴代嘧啶-2-羧酸(33.6)。用草酰氯处理该羧酸衍生物33.6提供酰基氯33.7，其与二乙胺1.12反应以提供5-溴代-2-(N，N-二乙基氨基羰基)-嘧啶33.1k。
在酸性条件下水解腈衍生物33.2a，提供羧酸衍生物化合物33E和化合物33L。化合物33E和化合物33L易通过柱色谱分离。
在合成路线34中概述了化合物34A～34P的合成。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使硼酸酯衍生物32.1与各种芳基溴衍生物34.1进行Suzuki型偶联，给出化合物34.2，化合物34.2在酸性条件下转变为最终产物化合物34A～34P。用于Suzuki型偶联步骤中的衍生物34.1如下制备。使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂，使6-溴吡啶-3-羧酸(34.3)、5-溴噻吩-2-羧酸(34.4)、4-溴噻吩-2-羧酸(34.7)或者5-溴呋喃-2-羧酸(34.6)与二乙胺(1.12)或者二异丙胺(3.4o)偶联，给出二乙基氨基羰基衍生物34.1a～d、f～i。在乙腈中，在三乙胺的存在下，使5-溴噻吩-2-磺酰氯(34.5)与二乙胺(1.12)偶联，提供磺胺34.1e。使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂，使可商购获得的羧酸衍生物34.8a～34.8f和34.9与二乙胺(1.12)偶联，给出相应的二乙基氨基羰基衍生物34.1j～34.1o和34.1p。
化合物35A和35B的合成概述在合成路线35中。3-羟基苯甲酸(35.1)的碘化给出3-羟基-4-碘代苯甲酸(35.2)，其在标准的酯化条件下转变为甲酯35.3。在丙酮中，在碳酸钾的存在下，用甲基碘使酚衍生物35.3烷基化，给出甲醚35.4，甲醚35.4在氢氧化锂的存在下转变为羧酸35.5。使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂，使羧酸衍生物35.5与二乙胺(1.12)偶联，给出相应的二乙基氨基羰基衍生物35.6。使用三溴化硼使35.6脱甲基化，给出酚衍生物35.7，使用氯代(甲氧基)甲烷11.3将衍生物35.7转变为甲氧基甲基(MOM)醚衍生物35.8。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使硼酸酯衍生物32.1与35.6进行Suzuki型偶联，给出化合物35.9，其在酸性条件下转变为最终产物化合物35A。在乙二醇二甲醚中，在在活性碳上10wt.％的钯(以干重计)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使硼酸酯衍生物32.1与35.8进行Suzuki型偶联，给出化合物35.10，其在酸性条件下转变为最终产物化合物35B。
化合物36A和36B的合成概述在合成路线36中。使用O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)作为偶联剂，使4-溴-2-羟基苯甲酸(36.3)[在Sandmeyer条件下从4-氨基-2-羟基苯甲酸(36.1)获得]与二乙胺(1.12)偶联，给出相应的二乙基氨基羰基衍生物36.4。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使硼酸酯衍生物32.1与36.4进行Suzuki型偶联，给出化合物36.5，化合物36.5在酸性条件下转变为最终产物(化合物36A)。以7步自2-(3-甲氧基苯基)乙胺(36.6)获得化合物36B。使36.6与氯甲酸乙酯(36.7)偶联，给出氨基甲酸乙酯衍生物36.8，在多磷酸的存在下，使衍生物36.8环化为3，4-二氢-6-甲氧基异喹啉-1-(2H)-酮(36.9)。在四氢呋喃中，在氢化钠的存在下，用乙基碘使36.9烷基化，给出甲醚36.11，通过用三溴化硼处理，使甲醚36.11转变为酚衍生物36.12。在二氯甲烷中，在吡啶的存在下，使36.12与三氟甲磺酸酐(36.13)缩合，给出三氟甲磺酸酯衍生物36.14。在N，N-二甲基甲酰胺中，在二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(缩写为[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2])和乙酸钾的存在下，使硼酸酯衍生物32.1与36.14进行Suzuki型偶联，给出化合物36.15，其在酸性条件下转变为最终产物(化合物36B)。
在合成路线37中概述了化合物37A～37B的合成。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-羟苯乙酮1.1a与1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(37.1)(外消旋混合物)缩合，以提供外消旋的酮37.2和37.3。通过柱色谱分离非对映异构体37.2和37.3。对37.2进行钯催化的氢化，给出哌啶衍生物37.4，通过用叔丁氧基碳酰酐(4.7)处理，使衍生物37.4转变为37.5。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化的试剂，将酮37.5转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物37.6。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物37.6与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸(1.6)进行Suzuki型偶联，给出Boc衍生物37.7，其在酸性条件下转变为最终产物化合物37A(外消旋混合物)。类似地，对37.3进行钯催化的氢化给，出哌啶衍生物37.8，通过用叔丁氧基碳酰酐(4.7)处理，使衍生物37.8转变为37.9。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮37.9转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物37.10。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物37.10与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6进行Suzuki型偶联，给出Boc衍生物37.11，其在酸性条件下转变为最终产物化合物37B(外消旋混合物)。
在合成路线38中概述了化合物38A～38D的合成。在吡啶和哌啶的存在下，使4-氧杂哌啶-1-羧酸苄酯(19.1)与2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(米氏(Meldrum′s)酸；38.1)缩合，给出衍生物38.2。化合物38.2通过与源自4-氟代苄基氯化镁(38.3)的有机铜酸盐试剂和碘化铜(I)反应，经历共轭加成，以逐渐得到钠盐38.4。通过加热38.4在有水存在的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，使共轭加成产物38.4进行水解和脱羧。用草酰氯处理相应的羧酸衍生物38.5，接着使得到的酰基氯与氯化铝反应，得到相应的螺哌啶衍生物，该衍生物通过用叔丁氧基碳酰酐(4.7)处理，作为它的叔丁氧基羰基(Boc)衍生物38.6进一步加以保护。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮38.6转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物38.7。在二恶烷中，在二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}和碳酸钾水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物38.7与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶1.7进行Suzuki型偶联，给出衍生物38.8，其在酸性条件下转变为化合物38A。在甲醇中，在活性碳上10wt.％的钯(以干重计)的存在下，通过氢化不饱和的衍生物38A获得化合物38B(外消旋混合物)。使用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷1.14和二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}，使烯醇三氟甲磺酸酯38.7转化为相应的硼衍生物38.9。在二恶烷中，在二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}和碳酸钾水溶液的存在下，使硼衍生物38.9与芳基碘衍生物35.8进行Suzuki型偶联，给出衍生物38.10，其在酸性条件下转变为化合物38C。在甲醇中，在活性碳上10wt.％的钯(以干重计)的存在下，对不饱和的衍生物38.10进行氢化，提供化合物38.11，其在酸性条件下转变为化合物38D。
在合成路线39中概述了化合物39A～39G的合成。通过与源自氯化苄基镁(28.3a)的有机铜酸盐试剂和碘化铜(I)反应，使化合物38.2经历共轭加成，以逐渐得到钠盐39.1。通过加热39.1在有水存在的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，使共轭加成产物39.1进行水解和脱羧。用草酰氯处理相应的羧酸衍生物39.2，接着使得到的酰基氯与氯化铝反应，得到相应的螺哌啶衍生物，该衍生物通过用氯甲酸苯酯处理，作为它的Cbz-衍生物28.6a(Rv＝H)进一步加以保护。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮28.6a转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7a。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7a与2-(N，N--二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶1.7进行Suzuki型偶联，给出衍生物28.12，通过在甲醇中在活性碳上10wt.％的钯(以干重计)的存在下进行氢化，使衍生物28.12转变为化合物39A。用叔丁氧基碳酰酐(4.7)处理化合物39A，提供Boc衍生物39.3。手性分离源自39.3的对映体提供化合物39.4和39.5。在酸性条件下使对映体39.4和39.5分别转变为化合物39B和39C。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7a与N，N-二乙基-3-(甲氧基甲氧基)-4-((4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺39.6进行Suzuki型偶联，给出衍生物39.7，通过用碘代三甲硅烷处理接着酸性分裂MOM保护基，使衍生物39.7转变为化合物39D。在甲醇中，在活性碳上10wt.％的钯(以干重计)的存在下，氢化39.7，接着酸性分裂MOM保护基，给出化合物39E。用叔丁氧基碳酰酐(4.7)处理化合物39E，提供Boc衍生物39.8。将源自39.8的对映体手性分离，提供化合物39.9和39.10。在酸性条件下使对映体39.9和39.10分别转变为化合物39F和39G。
在合成路线40中概述了化合物40A～40C的合成。通过与源自4-甲氧苯甲基氯化镁(28.3b)的有机铜酸盐试剂和碘化铜(I)反应，使化合物38.2经历共轭加成，以逐渐得到钠盐40.1。通过加热40.1在有水存在的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，使共轭加成产物40.1进行水解和脱羧。用草酰氯处理相应的羧酸衍生物28.11，接着使得到的酰基氯与氯化铝反应，得到相应的螺哌啶衍生物，该衍生物通过用氯甲酸苯酯处理，作为它的Cbz-衍生物28.6b(Rv＝OCH3)进一步加以保护。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮28.6b转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7b。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7b与2-(N，N--二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶1.7进行Suzuki型偶联，给出衍生物40.2，通过用碘代三甲硅烷处理使衍生物40.2转变为化合物40A。在甲醇中，在活性碳上10wt.％的钯(以干重计)的存在下，氢化40.2给出化合物40B(外消旋混合物).在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7b与N，N-二乙基-3-(甲氧基甲氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺39.6进行Suzuki型偶联，给出衍生物40.3，通过用碘代三甲硅烷处理使40.3转变为化合物40C。
在合成路线41中概述了化合物41A～41E的合成。使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂，使羧酸13.3与N-乙基-2-甲氧基乙胺(41.1)偶联，给出叔氨基羰基衍生物41.2，其在酸性条件下转变为化合物41A。使用TBTU作为偶联剂，使羧酸13.3与N-乙基-N，N-二甲基乙胺-1，2-二胺(41.3)偶联，给出叔氨基羰基衍生物41.4，其在酸性条件下转变为化合物41B。使用TBTU作为偶联剂，使羧酸13.3与N-(3-(乙基氨基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(41.7)(通过用2，2，2-三氟乙酸乙酯41.6处理N-乙基丙烷-1，3-二胺41.5获得)偶联，给出叔氨基羰基衍生物41.8，其在碱性条件下转变为41.9。用2-硝基苯-1-磺酰氯(41.10)处理41.9，给出磺胺衍生物41.11，其通过用甲基碘处理转变为41.12。41.12的苯硫酚介导的脱保护给出衍生物41.13，其在酸性条件下转变为最终的化合物41C。使用TBTU作为偶联剂，使羧酸13.3与N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(41.14)偶联，给出叔氨基羰基衍生物41.15，其在酸性条件下转变为化合物41D。使用TBTU作为偶联剂，使羧酸13.3与N-(2-(乙基氨基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(41.17)(通过用2，2，2-三氟乙酸乙酯41.6处理N-乙基乙烷-1，2-二胺41.16获得)偶联，给出叔氨基羰基衍生物41.18，其在碱性条件下转变为41.19。用叔丁氧基碳酰酐(4.7)处理化合物41.19，提供双Boc衍生物41.20。在氢化钠的存在下，用甲基碘处理41.20，给出衍生物41.21，其在酸性条件下转变为化合物41E。
在合成路线42中概述了化合物42A～42I的合成。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物21.6与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶1.7进行Suzuki型偶联，给出化合物42.1(外消旋混合物)，化合物42.1在酸性条件下转变为化合物42C。手性分离源自42.1的对映体，提供化合物42.2和42.3。在酸性条件下使对映体42.2和42.3分别转变为化合物42A和42B。使用4，4，5，5-四甲基-基(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷1.14和二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}，使烯醇三氟甲磺酸酯21.6转化为相应的硼衍生物42.4。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使硼衍生物42.4与芳基溴34.1a进行Suzuki型偶联，给出化合物42.5(外消旋混合物)，其在酸性条件下转变为化合物42F。手性分离源自42.5的对映体，提供化合物42.6和42.7。在酸性条件下使对映体42.6和42.7分别转变为化合物42D和42E。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使硼衍生物42.4与芳基碘35.8进行Suzuki型偶联，给出化合物42.8(外消旋混合物)，化合物42.8在酸性条件下转变为化合物42I。手性分离源自42.8的对映体，提供化合物42.9和42.10。在酸性条件下使对映体42.9和42.10分别转变为化合物42G和42H。
在合成路线43中概述了化合物43A～43F的合成。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-6′-二羟基苯乙酮衍生物11.1与4-氧氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯21.4缩合，提供衍生物43.1，使用氯代(甲氧基)甲烷(11.3)，使衍生物43.1转变为甲氧基甲基(MOM)醚衍生物43.2。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，使酮43.2转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物43.3。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物43.3与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6进行Suzuki型偶联，给出化合物43.4(外消旋混合物)。在甲醇中在室温下，在盐酸(二氯甲烷的无水溶液)的存在下，移除43.4的MOM和Boc保护基，给出化合物43C(外消旋混合物)。手性分离源自43.4的对映体，提供化合物43.5和43.6。在酸性条件下使对映体43.5和43.6分别转变为化合物43A和43B。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物43.3与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶1.7进行Suzuki型偶联，给出化合物43.7(外消旋混合物)。在甲醇中、室温下，在盐酸(二氯甲烷的无水溶液)的存在下，移除43.7的MOM和Boc保护基，给出化合物43F(外消旋混合物)。手性分离源自43.7的对映体，提供化合物43.8和43.9。在酸性条件下使对映体43.8和43.9分别转变为化合物43D和43E。
在合成路线44中概述了化合物44A～44F的合成。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使5′-氟-2′-羟基-苯乙酮衍生物1.1d与4-氧氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯21.4缩合，以提供衍生物44.1。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮44.1转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物44.2。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸衍生物44.2与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶1.7进行Suzuki型偶联，给出化合物44.3(外消旋混合物)，化合物44.3在酸性条件下转变为化合物44C。手性分离源自44.3的对映体，提供化合物44.4和44.5。在酸性条件下使对映体44.4和44.5分别转变为化合物44A和44B。使用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷1.14和二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}，将烯醇三氟甲磺酸酯44.2转化为相应的硼衍生物44.6。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使硼衍生物44.6与芳基溴34.1a进行Suzuki型偶联，给出化合物44.7(外消旋混合物)，其在酸性条件下转变为化合物44F。手性分离源自44.7的对映体，提供化合物44.8和44.9。在酸性条件下使对映体44.8和44.9分别转变为化合物44D和44E。
在合成路线45中概述了化合物45A～45F的合成。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使硼衍生物44.6与芳基碘35.8进行Suzuki型偶联，给出化合物45.1(外消旋混合物)，化合物45.1在酸性条件下转变为化合物45C。手性分离源自45.1的对映体，提供化合物45.2和45.3。在酸性条件下使对映体45.2和45.3分别转变为化合物45A和45B。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-5′-二羟基苯乙酮衍生物2.1与4-氧氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯21.4缩合，提供衍生物45.4，使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物2.3使衍生物45.4转变为甲硅烷基醚衍生物45.5。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮45.5转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物45.6。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物45.6与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶1.7进行Suzuki型偶联，给出化合物45.7(外消旋混合物)，化合物45.7在酸性条件下转变为化合物45F。手性分离源自45.7的对映体提供化合物45.8和45.9。在酸性条件下使对映体45.8和45.9分别转变为化合物45D和45E。
在合成路线46中概述了化合物46A～46C的合成。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物45.6与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6进行Suzuki型偶联，给出化合物46.1(外消旋混合物)，化合物46.1在酸性条件下转变为化合物46C。用氯代(甲氧基)甲烷(11.3)处理46.1，提供甲氧基甲基(MOM)醚衍生物46.2(外消旋混合物)。手性分离源自46.2的对映体，提供化合物46.3和46.4。对映体46.3和46.4在酸性条件下分别转变为化合物46A和46B。
在合成路线47中概述了化合物47A～47F的合成。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物23.3a与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶1.7进行Suzuki型偶联，给出化合物47.1(外消旋混合物)，化合物47.1在酸性条件下转变为化合物47A。使用4，4，5，5-四甲基-基(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷1.14和二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}，使烯醇三氟甲磺酸酯23.3a转化为相应的硼衍生物47.2。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使硼衍生物47.2与芳基碘35.8进行Suzuki型偶联，给出化合物47.3(外消旋混合物)，化合物47.3在酸性条件下转变为化合物47B。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-6′-二羟基苯乙酮衍生物11.1与3-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯23.1a缩合，提供衍生物47.4，使用氯代(甲氧基)甲烷(11.3)，使衍生物47.4转变为甲氧基甲基(MOM)醚衍生物47.5。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮47.5转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物47.6。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物47.6与化合物1.6进行Suzuki型偶联，给出化合物47.7(外消旋混合物)。在甲醇中在室温下，在盐酸的存在下，移除47.7的MOM和Boc保护基，给出化合物47C(外消旋混合物)。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物47.6与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶1.7进行Suzuki型偶联，给出化合物47.8(外消旋混合物)。在甲醇中在室温下，在盐酸的存在下，移除47.8的MOM和Boc保护基，给出化合物47D(外消旋混合物)。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-5′-二羟基苯乙酮衍生物2.1与3-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯缩合，提供衍生物47.9，使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物2.3，使衍生物47.9转变为甲硅烷基醚衍生物47.10。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮47.10转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物47.11。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使enol三氟甲磺酸酯衍生物47.11与化合物1.6进行Suzuki型偶联，给出化合物47.12(外消旋混合物)，化合物47.12在酸性条件下转变为化合物47E。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物47.11与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶1.7进行Suzuki型偶联，给出化合物47.13(外消旋混合物)，化合物47.13在酸性条件下转变为化合物47F。
合成路线48中概述了化合物48A～48F的合成。在二恶烷中，在二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和碳酸钾水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5f与4-氰基苯基硼酸(14.1)进行Suzuki型偶联，给出氰化物48.1，在异丙醇/水溶液中使用叠氮化钠(14.3)和溴化锌，使氰化物48.1转变为四唑48.2。在N，N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺的存在下，用甲基碘(2.8c)烷基化48.2，给出两种位置异构体48.3(主要异构体)和48.4(次要异构体)，通过硅胶柱色谱分离。使用盐酸移除48.2、48.3和48.4的Boc保护基，以产生化合物48A～48C。使用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷1.14和二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}，使烯醇三氟甲磺酸酯1.5f转化为相应的硼衍生物48.5。在二恶烷中，在四三苯基膦钯(O)、溴化钾和磷酸钾的存在下，使硼衍生物48.5与芳基溴34.1a进行Suzuki型偶联，给出化合物48.8(外消旋混合物)，化合物48.8在酸性条件下转变为化合物48F。在二恶烷中，在二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和碳酸钾水溶液的存在下，使硼衍生物48.5与溴噻吩衍生物34.1c和34.1d进行Suzuki型偶联，分别给出化合物48.6和48.7。在酸性条件下使化合物48.6和48.7分别转变为化合物48D和48E。
合成路线49中概述了化合物49A～49D的合成。在0℃的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使6′-氟-2′-羟基-苯乙酮衍生物49.1与1-Boc-4-哌啶酮1.2缩合，以提供衍生物49.2。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮49.2转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物49.3。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物49.3与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6进行Suzuki型偶联，给出化合物49.4，化合物49.4在酸性条件下转变为化合物49A。用吡咯烷处理49.2给出化合物49.5。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮49.5转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物49.6。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物49.6与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6进行Suzuki型偶联，给出化合物49.7，化合物49.7在酸性条件下转变为化合物49B。使用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷1.14和二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}，将烯醇三氟甲磺酸酯1.5d转化为相应的硼衍生物49.8。在二恶烷中，在二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和碳酸钾水溶液的存在下，使硼衍生物49.8与芳基碘35.8进行Suzuki型偶联，给出化合物49.9，化合物49.9在酸性条件下转变为化合物49C。在甲醇中，在活性碳上10wt.％的钯(以干重计)的存在下，氢化不饱和的衍生物49C提供化合物49D(外消旋混合物)。
合成路线50中概述了化合物50A～50D的合成。在乙二醇二甲醚中，在在活性碳上10wt.％的钯(以干重计)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物2.5与苯基硼酸31.1g进行Suzuki型偶联，给出化合物50.1。使用三氟甲磺酸酯化试剂N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4，将酚50.1转化为三氟甲磺酸酯衍生物50.2。在二甲亚砜/甲醇混合物中使用乙酸钯(II)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)和一氧化碳，实施50.2的钯催化羰基化，提供甲酯50.3，甲酯50.3在碱性条件下水解以给出羧酸衍生物50.4。使用TBTU作为偶联剂，使羧酸50.4与二乙胺(1.12)偶联给出叔酰胺50.5。用盐酸处理Boc衍生物50.3、50.4、50.5和50.1，分别提供最终的化合物50A～50D。
合成路线51中概述了化合物51A～51C的合成。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-羟苯乙酮1.1a与2-甲基-4-氧哌啶-1-羧酸叔丁酯(51.1)(外消旋混合物)缩合，以提供外消旋的酮51.2。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮51.2转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物51.3。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、溴化钾和磷酸钾的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物51.3与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6进行Suzuki型偶联，给出Boc衍生物51.4(作为单峰洗脱的产物)，衍生物51.4在酸性条件下转变为化合物51C。手性分离中间体51.4，提供拆分的产物51.5和51.6。在酸性条件下，拆分的产物51.5和51.6分别转变为化合物51A和51B。
合成路线52中概述了化合物52A～52F的合成。在四氢呋喃中，在三乙胺的存在下，用三氟乙酸酐(4.1)处理化合物21C，提供三氟乙酰胺衍生物52.1，使用三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺复合物(4.3)作为硫酸酯化药剂，使衍生物52.1转变为磺酰氯52.2。缩合水合肼(5.1)与磺酰氯衍生物52.2，提供磺酰肼52.3，通过在乙酸钠的存在下用甲基碘(2.8c)处理，将52.3转变为砜52.4。在碱性条件(碳酸钾，甲醇，水)下使52.4的三氟乙酰胺保护基脱保护，提供甲基磺酰类似物(化合物52A)[注意：化合物52A(源自化合物21C)和22E(源自化合物21B)是彼此的对映体]。化合物22E的钯催化氢化，分别给出化合物52B和52C。化合物35B、1Q和1F的钯催化氢化，分别给出化合物52D、52E和52F。
合成路线53中概述了化合物53A～53F的合成。用氢溴酸处理化合物48.2和48.3，分别提供酚衍生物53A和53B。在二恶烷中，在四三苯基硼膦钯(O)和碳酸钾水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物11.5与4-(羧基)苯基硼酸(53.1)进行Suzuki型偶联，给出羧酸衍生物53.2，衍生物53.2在酸性条件下转变为53D。在典型的酯化条件下，即在浓盐酸和甲醇的存在下，羧酸衍生物53D转变为它的甲酯类似物53C。在乙腈中，在N，N-二异丙基乙胺(Hunig′s碱)的存在下，使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂，使羧酸53.2与氯化铵(3.4a)偶联，给出伯氨基羰基衍生物53.3。在乙腈中，在N，N-二异丙基乙胺(Hunig′s碱)的存在下，使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂，使羧酸53.2与乙铵(3.4c)偶联，给出伯氨基羰基衍生物53.3。用盐酸处理衍生物53.4，提供最终的化合物53F。用盐酸处理衍生物53.3，提供最终的化合物53E。
化合物54A和54B的合成概述在合成路线54中。在吡啶和哌啶的存在下，使4-氧氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯(54.1)(用氯甲酸苯酯处理氮杂环庚-4-酮21.3获得)与2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(米氏酸；38.1)缩合，给出衍生物54.2。通过与源自氯化苄基镁(28.3a)的有机铜酸盐试剂和碘化铜(I)反应，使化合物54.2经历共轭加成以逐渐得到钠盐54.3。通过加热54.3在有水存在的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，进行共轭加成产物54.3的水解和脱羧。用草酰氯处理相应的羧酸衍生物54.4，接着使得到的酰基氯与氯化铝反应，得到相应的螺哌啶衍生物，该衍生物通过用叔丁氧基碳酰酐(4.7)处理成它的叔丁氧基羰(Boc)衍生物54.5进一步加以保护。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮54.5转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物54.6。在二恶烷中，在四三苯基膦钯(O)和碳酸钾水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物54.6与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6进行Suzuki型偶联，给出化合物54.7，化合物54.7在酸性条件下转变为化合物54A。在二恶烷中，在二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和碳酸钾水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物54.6与2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶1.7进行Suzuki型偶联，给出化合物54.8，化合物54.8在酸性条件下转变为化合物54B。
合成路线55中概述了化合物55A～C的合成。通过与源自3，5-二甲氧基苄基溴化镁(55.1)的有机铜酸盐试剂和碘化铜(I)反应，使化合物38.2经历共轭加成以逐渐得到钠盐55.2。通过加热55.2在有水存在的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，进行共轭加成产物55.2的水解和脱羧。用草酰氯处理相应的羧酸衍生物55.3，接着使得到的酰基氯与氯化铝反应，得到相应的螺哌啶衍生物，该衍生物通过用氯甲酸苯酯处理成它的Cbz-衍生物55.4进一步加以保护。使用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4作为三氟甲磺酸酯化试剂，将酮55.4转化为烯醇三氟甲磺酸酯衍生物55.5。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)、氯化锂和碳酸钠水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物55.5与4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6进行Suzuki型偶联，给出化合物55.6，化合物55.6通过用碘代三甲硅烷处理转变为化合物55C，或者通过用三溴化硼处理转变为化合物55A。用叔丁氧基碳酰酐(4.7)处理55A，提供相应的Boc衍生物55.7。使55.7与N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)1.4缩合，提供相应的单三氟甲磺酸衍生物55.8，通过在1，3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)和乙酸钯(II)的存在下，用三乙基硅烷处理，使衍生物55.8转变为化合物55.9。使55.9的Boc保护基酸性脱保护，提供化合物55B。
化合物56A～56D的合成概述在合成路线56中。28.8b的三溴化硼介导的脱甲基化提供酚衍生物56A，其在氢化条件下转变为56B。类似地，40.3的三溴化硼介导的脱甲基化提供酚衍生物56C，其在氢化条件下转变为56D。
合成路线57中概述了化合物57A～57D的合成。在四氢呋喃中，在三乙胺的存在下，用三氟乙酸酐(4.1)处理化合物31J，提供三氟乙酰胺衍生物57.1，使用三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺复合物(4.3)作为磺化剂，使衍生物57.1转变为磺酰氯57.2。使57.2与甲胺(3.4b)和二甲胺(3.4j)缩合，给出相应的磺胺衍生物57.3，其在碱性条件下转变为化合物57A、57B。使57.2与氢氧化铵缩合得到化合物57C。缩合水合肼(5.1)与磺酰氯衍生物57.2，提供磺酰肼57.4，通过在乙酸钠的存在下用甲基碘(2.8c)处理，将57.4转变为砜57.5。在碱性条件(碳酸钾，甲醇，水)下进行57.5的三氟乙酰胺保护基的脱保护，提供化合物57D。
合成路线58中概述了化合物58A～58D的合成。在二恶烷中，在二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(缩写为[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2])和碳酸钾水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物2.5与3-(1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(3.6a)或者苯并[b]噻吩-2-基硼酸(31.1n)进行Suzuki型偶联，给出化合物58.1。然后在酸性条件下，使衍生物58.1a和58.1b分别转变为最终产物58A和58B。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦钯(O)和碳酸钾水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物2.5与苯基硼酸(31.1g)进行Suzuki型偶联，给出化合物58.2。在四氢呋喃中，使用四丁基氟化铵(TBAF)的溶液，移除58.2的甲硅烷基保护基，给出酚衍生物58.3。通过使用适当烷基碘或者烷基氯(2.8c，58.4)试剂的烷基化反应，自酚58.3制备各醚衍生物58.5。用盐酸处理Boc衍生物58.5，提供最终化合物58C～D。
合成路线59中概述了化合物59A～59L的合成。用作合成化合物59A～59L的原材料的烷基溴衍生物可商购获得(59.2a，59.2b)，或者自相应的醇制备(59.2c和59.2d的制备)。在甲醇中，在三乙胺的存在下，用2，2，2-三氟乙酸乙酯(59.3)处理胺59.2，提供三氟乙酰胺衍生物59.4。用烷基溴衍生物59.4烷基化5-(4-溴代苯基)-2H-四唑(59.6)(通过用叠氮化钠和氯化铵在N，N-二甲基甲酰胺中处理4-溴代苯甲腈(59.5)获得)，提供衍生物59.7。在二恶烷中，在四三苯基膦钯(O)和碳酸钾水溶液的存在下，使硼酸酯衍生物32.1与芳基溴衍生物59.7进行Suzuki型偶联，给出化合物59.8，化合物59.8在碱性条件下转变为衍生物59.9。使用盐酸移除59.9的Boc保护基以产生化合物59A～59D。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用乙酸酐处理胺59.9，提供乙酰胺59.10，乙酰胺59.10在酸性条件下转变为最终产物59E～59H。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用甲磺酰氯处理胺59.9，提供磺胺59.11，磺胺59.11在酸性条件下转变为最终产物59I～59L。
在有些情况下，本发明的化合物具有手性的潜力，但是以消旋形式制备。本领域技术人员将容易认识到，最初制备成它们的外消旋物的中间体或者最终产物的外消旋混合物，可以按照本文所述，部分地或者完全拆分为含在外消旋物中的任何、部分或者全部的对映体，例如中间体的分离导致39F和39G。因此，外消旋混合物，富集或者更多立体异构体的混合物，以及纯对映体，都被认为落入本发明的范围之内。
合成路线1
合成路线2
Figure A200780033824D01241
合成路线3
Figure A200780033824D01251
合成路线4
Figure A200780033824D01261
合成路线5
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合成路线6
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合成路线7
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合成路线8
合成路线9
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合成路线10
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合成路线11
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合成路线12
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合成路线13
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合成路线14
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合成路线15
Figure A200780033824D01371
合成路线16
合成路线17
Figure A200780033824D01391
合成路线18
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合成路线19
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合成路线20
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合成路线21
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合成路线22
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合成路线23
Figure A200780033824D01451
合成路线24
Figure A200780033824D01461
合成路线25
Figure A200780033824D01471
合成路线26
Figure A200780033824D01481
合成路线27
合成路线28
合成路线29
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合成路线30
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合成路线31
Figure A200780033824D01531
合成路线32
Figure A200780033824D01541
合成路线33
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合成路线34
合成路线35
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合成路线36
Figure A200780033824D01581
合成路线37
Figure A200780033824D01591
37A和37B是彼此非对映的，但是各自是其两种可能的对映体的外消旋混合物。它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
合成路线38
Figure A200780033824D01601
合成路线39
Figure A200780033824D01611
合成路线40
Figure A200780033824D01621
合成路线41
Figure A200780033824D01631
合成路线42
Figure A200780033824D01641
合成路线43
Figure A200780033824D01651
合成路线44
Figure A200780033824D01661
合成路线45
Figure A200780033824D01671
合成路线46
Figure A200780033824D01681
合成路线47
Figure A200780033824D01691
合成路线48
Figure A200780033824D01701
合成路线49
Figure A200780033824D01711
合成路线50
Figure A200780033824D01721
合成路线51
Figure A200780033824D01731
合成路线52
Figure A200780033824D01741
合成路线53
Figure A200780033824D01751
合成路线53(续)
Figure A200780033824D01761
合成路线54
Figure A200780033824D01771
合成路线55
合成路线55(续)
Figure A200780033824D01791
合成路线56
Figure A200780033824D01801
合成路线57
Figure A200780033824D01811
合成路线58
Figure A200780033824D01821
合成路线59
Figure A200780033824D01831
合成路线59(续)
Figure A200780033824D01841
表1
Figure A200780033824D01861
Figure A200780033824D01871
Figure A200780033824D01881
Figure A200780033824D01891
Figure A200780033824D01911
Figure A200780033824D01921
Figure A200780033824D01931
Figure A200780033824D01941
Figure A200780033824D01951
Figure A200780033824D01961
Figure A200780033824D01971
Figure A200780033824D01981
Figure A200780033824D01991
Figure A200780033824D02001
Figure A200780033824D02011
Figure A200780033824D02021
Figure A200780033824D02031
Figure A200780033824D02041
Figure A200780033824D02051
Figure A200780033824D02061
Figure A200780033824D02071
Figure A200780033824D02081
Figure A200780033824D02091
Figure A200780033824D02101
Figure A200780033824D02111
Figure A200780033824D02131
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Figure A200780033824D02211
Figure A200780033824D02221
Figure A200780033824D02231
Figure A200780033824D02241
Figure A200780033824D02251
Figure A200780033824D02271
Figure A200780033824D02281
Figure A200780033824D02301
Figure A200780033824D02311
Figure A200780033824D02321
Figure A200780033824D02341
Figure A200780033824D02351
Figure A200780033824D02361
Figure A200780033824D02371
Figure A200780033824D02381
Figure A200780033824D02391
Figure A200780033824D02401
21B和21C是彼此对映的，并且通过衍生物21.13的X-射线晶体学确定了21C的绝对立体化学；从而，通过推断确定了21B的绝对立体化学。
21D和21E是彼此非对映的，但是它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
24B和24C是彼此的几何异构体(其中羟基是平展或者直立的)，但是各自的构象还没有最后确定。
24D和24E是彼此的几何异构体(其中羟基是平展或者直立的)，但是各自的构象还没有最后确定。
24F和24G是彼此的几何异构体(其中羟基是平展或者直立的)，但是各自的结构象还没有最后确定。
25A和25B是彼此对映的，但是它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
27B和27C是彼此对映的，并且使用X-射线晶体学最终确定了它们的绝对立体化学。
27E和27F是彼此对映的，但是它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
27I和27J是彼此对映的，但是它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
27L和27M是彼此对映的，但是它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
27O和27P是彼此对映的，但是它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
27R和27S是彼此对映的，但是它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
27U和27V是彼此对映的，但是它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
37A和37B是彼此非对映的，但是各自是其两种可能的对映体的外消旋混合物。它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
39B和39C是彼此对映的，但是它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
39F和39G是彼此对映的，但是它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
42A和42B是彼此对映的，但是它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
42D和42E是彼此对映的，但是它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
42G和42H是彼此对映的，但是它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
43A和43B是彼此对映的，但是它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
43D和43E是彼此对映的，但是它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
44A和44B是彼此对映的，但是它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
44D和44E是彼此对映的，但是它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
45A和45B是彼此对映的，但是它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
45D和45E是彼此对映的，但是它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
46A和46B是彼此对映的，但是它们的绝对的立体化学还没有最后确定。
51A和51B可通过手性柱色谱拆分为彼此的单峰，但是它们的绝对立体化学还没有最后确定。
目标识别任务中化合物的效果
方法
加兰他敏((4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6-H-苯并呋喃[3a，3，2ef][2]苯并氮杂环庚-6-醇)是可逆的、竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂。它用于治疗阿尔茨海默氏病的症状。
数据概述
花费在新目标上的时间比熟悉的目标更多，表明对于后者的记忆力。数据概括在表2中。介质治疗的大鼠花费在新目标上的时间平均为63％。对于所有试验物品剂量，平均数为较高的数值：加兰他敏为70和78％，第一种代表性的式IV化合物为71和75％，第二种代表性的式IV化合物为73和81％。加兰他敏(1.7mg/kg)和两种代表性的式IV化合物(30mg/kg)的增加显著不同于赋形剂治疗的老鼠。
表2
 
试验化合物 剂量(mg/kg口服) ％新目标时间(均值±SEM) 
介质：
63±4
第一种代表性的式IV化合物          
3 71±8
30 75±7
第二种代表性的式IV化合物            
3 73±5
30 81±5*
加兰他敏
0.3 70±6
1.7 78±5*
*与赋形剂治疗的老鼠的值显著不同(p<0.05)
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在本文件中引用或者描述的每个专利、专利申请和公布的全部公开内容并入此处作为参考。
本领域技术人员将领会可以对本发明的优选实施方案进行许多变化和修改，这些变化和修改都可无需脱离本发明的精神而做出。因此，所随的权利要求旨在覆盖所有这些落入本发明的真实精神和范围内的等价改变。

Claims (33)

1.一种增强认知功能的方法，包含下述步骤：
给需要的患者施用有效量的式IV化合物，或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或者N-氧化物：
Figure A200780033824C00021
其中：
Y2是单键或-[C(Rc)(Rd)]k-；
各Rc、Rd、Re和Rf独立地是H或烷基；
W2是芳基、烷芳基、杂环烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基芳基或烷基杂芳基芳基；
R23和R24各自独立地是H或烷基；
R25是H、烷基、-(CH2)-烯基、-(CH2)-炔基、环烷基、烷基环烷基、芳烷基或杂芳基烷基；
各k独立地是1、2或3；
p是0、1、2或3；
s是0、1、2或3，条件是p和s之和≤4；
A2和B2各自独立地是H或烷基，或者一起形成双键；
G是H或烷基；
X2是-CH2-、-O-或-S-、-SO2-；和
J2当与其所连接的碳原子合在一起时，形成6～10元芳基。
2.根据权利要求1的方法，其中Y2是单键。
3.根据权利要求1的方法，其中X2是-CH2-或者-O-。
4.根据权利要求1的方法，其中X2是-CH2-。
5.根据权利要求1的方法，其中X2是-O-。
6.根据权利要求1的方法，其中W2是芳基、烷芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基芳基或烷基杂芳基芳基。
7.根据权利要求1的方法，其中W2中的所述芳基、烷芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基芳基或烷基杂芳基芳基任选用烷基、芳基、羟基、羧基、N，N-二烷基氨基羰基、-S(＝O)2-N(烷基)2、-N(H)S(＝O)2-烷基以及-N(烷基)C(＝O)-烷基的至少一种取代。
8.根据权利要求1的方法，其中W2是：
Figure A200780033824C00031
其中W2任选用烷基、芳基、羟基、羧基、N，N-二烷基氨基羰基、-S(＝O)2-N(烷基)2、-N(H)S(＝O)2-烷基以及-N(烷基)C(＝O)-烷基的至少一种取代；并且L是H或烷基。
9.根据权利要求1的方法，其中W2是：
Figure A200780033824C00041
10.根据权利要求1的方法，其中W2是：
11.根据权利要求1的方法，其中R23和R24各自是H。
12.根据权利要求1的方法，其中R25是H或者烷基。
13.根据权利要求1的方法，其中Rc、Rd、Re和Rf各自是H。
14.根据权利要求1的方法，其中p是1或者2。
15.根据权利要求1的方法，其中p是1。
16.根据权利要求1的方法，其中s是1。
17.根据权利要求1的方法，其中J2当与它所连接的碳原子合起来时，形成6元芳基环。
18.根据权利要求1的方法，其中G是H。
19.根据权利要求1的方法，其中A2和B2各自是H。
20.根据权利要求1的方法，其中A2和B2合在一起在它们所连接的碳原子之间形成双键。
21.根据权利要求1的方法，其中所述式IV的化合物是式VI的化合物，或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或N-氧化物；
Figure A200780033824C00051
其中：
p是0、1或2；
s是0、1或2；以及
X2是O或CH2。
22.根据权利要求1的方法，其中所述式IV的化合物是式VII的化合物，或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或者N-氧化物：
Figure A200780033824C00061
其中：
p是0或2；以及
X2是O或CH2。
23.根据权利要求1的方法，其中所述式IV的化合物是式VIII的化合物，或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或N-氧化物：
Figure A200780033824C00062
其中：
p是0或2；以及
X2是O或CH2。
24.根据权利要求1的方法，其中所述式IV的化合物是式IX的化合物，或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或者N-氧化物：
Figure A200780033824C00071
其中：
X2是O或CH2；
Q1和Q2是H、烷基、烷氧基、OCF2H、OCF3、羟基、氯、氟、SO2-烷基、SO2NRgRh，其中Q1或Q2的至少一个是H；
R25是H或甲基；
A2和B2是H或者合起来形成双键；
W2是苯基或吡啶基环，各自用选自烷基、烷氧基、羧基、-COO-烷基、-CONRgRh、SO2NRgRh、NRiSO2Rj的1～3个取代基取代；
Rg和Rh是H或烷基，或者与它们所连接的氮合起来形成4～7元杂环烷基；以及
Ri和Rj是H或烷基。
25.根据权利要求1的方法，其中所述式IV的化合物是式X的化合物或者其立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或者N-氧化物：
Figure A200780033824C00081
其中：
X2是O或CH2；
Q1和Q2是H、烷基、烷氧基、OCF2H、OCF3、羟基、氯、氟、SO2-烷基、SO2NRgRh，其中Q1或Q2的至少一个是H；
R25是H或甲基；
A2和B2是H或者合起来形成双键；
W2是苯基或者吡啶基环，各自用选自烷基、烷氧基、羧基、-COO-烷基、-CONRgRh、SO2NRgRh、NRiSO2Rj的1～3个取代基取代；
Rg和Rh是H或烷基，或者与它们所连接的氮合起来形成4～7元杂环烷基；以及
Ri和Rj是H或烷基。
26.根据权利要求1的方法，其中所述式IV的化合物是：
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[6-氟-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[5-甲氧基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[5-羟基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮杂环庚烷]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-环丙基甲基氨基磺酰基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮杂环庚烷]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[1，2-二氢萘-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基-2-羟基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基-3-羟基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-3-甲基-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[{4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-环丙基甲氧基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[6-环丙基甲氧基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-氨基羰基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-丙基氨基磺酰基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮杂环庚烷]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-甲磺酰基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮杂环庚烷]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[6-氟-3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(5-N，N-二异丙基氨基羰基)吡啶-2-基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-乙基磺酰基氨基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-甲基磺酰基氨基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[5-甲基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-(2H-四唑-5-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-(2-甲基-四唑-5-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[3-(2-(3-羧丙-1-基)-四唑-5-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-(5-甲基-[1，2，4]恶二唑-3-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-(1′-甲基-哌啶)]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基磺酰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；和
4-[(4-(N-甲基-N-(3-甲基丁酰基)-氨基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4*-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4*-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺*[2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮杂环庚烷]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺*[6-环丙基氨基磺酰基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮杂环庚烷]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺*[6-丙基氨基磺酰基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮杂环庚烷]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺*[6-甲磺酰基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮杂环庚烷]；或者
其立体异构体、部分立体异构体、前体药物、可药用的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物或者N-氧化物。
27.根据权利要求1的方法，其中所述认知功能是记忆力。
28.根据权利要求1的方法，其中所述患者罹患认知功能障碍。
29.根据权利要求28的方法，其中所述认知功能障碍是记忆力丧失。
30.根据权利要求29的方法，其中所述记忆力丧失是年龄相关的，电惊厥治疗引起的，脑损伤的结果，或者其组合。
31.根据权利要求30的方法，其中所述脑损伤起因于中风、麻醉事故、头部外伤、低血糖、一氧化碳中毒、锂中毒、维生素缺乏症或者其组合。
32.根据权利要求28的方法，其中所述认知功能障碍起因于选自阿尔茨海默氏病、轻度认知受损、年龄相关的认知衰退、血管性痴呆、帕金森氏病痴呆、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、中风、外伤性脑损伤、AIDS相关性痴呆、精神分裂症、与帕金森氏病相关或无关的阿尔茨海默氏病路易体变型、克-雅病、科萨科夫病、起因于退化病症的无学习能力、起因于非退化病症的无学习能力、遗传病症、大脑衰老、血管性痴呆、电休克导致的健忘症、与抑郁或焦虑有关的记忆力受损、与外科手术有关的记忆力受损、唐氏综合症及其组合的疾病或者病症。
33.一种组合物，包含：
a.式IV的化合物；
b.第二种药物活性化合物，选自胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体调节剂、β淀粉状蛋白调节剂、β淀粉状蛋白抑制剂、烟碱型胆碱能剂、烟碱受体部分激动剂、雌激素剂、选择性雌激素受体调节剂、毒蕈碱激动剂、神经递质前体、神经递质再摄取抑制剂、辅酶Q10、银杏(Ginkgobiloba)、磷脂酰丝氨酸、维生素E及其组合；和
c.可药用的载体。
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