JPH01503625A

JPH01503625A - 光学対掌体的に純粋な単環β‐ラクタム中間体の不斉合成

Info

Publication number: JPH01503625A
Application number: JP50498887A
Authority: JP
Inventors: トーマス，リチャード・シイ
Original assignee: ジ・アップジョン・カンパニー
Priority date: 1986-08-08
Filing date: 1987-07-22
Publication date: 1989-12-07
Also published as: WO1988000941A1; AU7855787A; EP0316360A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】光学対掌体的に純粋な単環β−ラクタム中間体の不斉合成発明の分野本発明は光学対字体的に純粋な単環β−ラクタム中間体およびその製法に関する。

情報の開示Ｃ−４−ヒドロキシメチル−アゼチジノンおよび抗菌性モノバクタムを合成するためのその使用は当該分野において公知である。化合物（３３、４Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔニトロキシメチル−アゼチジン−２ −オンおよび抗菌性モノバクタムの合成用中間体としてのその使用がヨーロッパ特許比１Ｎ７６７５８号に開示されている。ケミカル・アブストラクト（Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔ、）９９（１３）：１０５０５２ｒも参照。化合物（３Ｓ、４Ｓ） −３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチル−アゼチジン− ２−オンがヨーロッパ特許比［［９３３７６号およびヨーロッパ特許比９１４４Ｂ４０号に開示されている。ジャーナル・オブ・アンティバイオテ４　ックス（Ｊ　、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、３８：３４６〜３７１（１９８５）およびエバンズら（Ｅｖａｎｓ　ｅｔ　ａｌ、）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２６：３７８３〜３７８６（１９８５）も参照。

グリシンからのゾーン（Ｄ　ａｎｅ）塩、トリエチルアミンおよびクロロギ酸エチルと共にトリフェニルシリルエーテル誘導体を一２０’Ｃに８いてアニールすると収率５０〜６０％で光学活性なシス−β−ラクタムを生じに。エイ・ケイ・ポーゼら（Ａ、に、Ｂｏｓｅ　ｅｔ　ａｌ、）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２６：３３−３６（１９８５）。

シイ・トイチェおよびエイ・ボネット（Ｇ、　Ｔｅｕｔｓｃｈ　ａｎｄ　Ａ。

Ｂ　ｏｎｎｅｔｔ）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）、２５：１５６１〜１５６２（１９８４）は、塩化フタルイミドアセチルとフルオロアセトアルデヒドのキラルイミンのシクロ付加に基づく４−フルオロメチルアゼチジノンの光学対掌体選択的合成を開示している。

Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩のｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル誘導体がそのシンナミルシッフ塩基に変換され、−１０°Ｃにおける塩化メチレン中での塩化アジドアセチルおよびトリエチルアミンとの反応に際し、所望のβ−ラクチムが収率５０％で得られた。シイ・シュストおよびティ・リアク（Ｇ　、　Ｊ　ｕｓｔ　ａｎｄ　Ｌ　１ａｋ）、カナディアン・ジャーナル・オプ・ケミストリー（Ｃａｎ、　Ｊ　、Ｃｈｅｍ、）、５６：２１１〜２１７（１９７８）。

Ｄ−スレオニンから出発して、ニス・エム・テネソンおよびビイ・べｏ（Ｓ　、Ｍ、Ｔｅｎｎｅｓｏｎ　ａｎｄ　Ｂ　、Ｂｅ１ｌｅａｕ）、カナディアン俸ジャーナルーオブ・ケミストリー（Ｃａｎ、　Ｊ　、Ｃｈｅｍ、）、５８：１６０５〜１６０７（１９８０）は、３−メチル−７−フェニルアセトアミド−〇−２− インセフェム（ｉｓｏｃｅｐｈｅｍ）のデキストロ施光性バイオ活性エナンチオマーの不斉合成を達成した。保１ｉＤ−スレオニンのシンナミリデンシッフ塩基に対する塩化アジドアセチルの不斉シクロ付加が誘導される鍵となる工程は所望のシス−β−ラクタムを９０％の光学収率で生成させる。

シュタウジンガー反応における塩化４〜フェニルオキサゾリンルアセチルの適用はホモキラルなシス縮合アゼチジノンへの合成経路を与え！二。ディ・エイ・エバンズおよびイー・ビイ・シミグレン（Ｄ、Ａ、Ｅｖａｎｓ　ａｎｄ　Ｅ　、Ｂ　、Ｓ　３ｏｇｒｅｎ）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）、２６：３７８３−３７８６（１９８５）。

シイ・フグシュベルレンおよびシイ・シュミット（Ｃ９Ｈｕｂｓｃｈｗｅｒｌｅｎ　ａｎｄ　Ｇ、Ｓｃｂｍｉｄ）、ヘルベチ力・シミ力・アクタ（Ｈｅｌｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ）、６６：２２０６〜２２０９（１９８３）は３．４−シス− β−ラクタムを生成する活性グリシン誘導体とＬ−（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニドからのアルドイミンとのシクロ縮合の間に完全なジアステレロ選択性を観察した。

ヨーロッパ特許出願９６２９６号（ホフマン・ラロシェ（Ｈｏｆｆ＋ｎａｎＬ　ａ　Ｒｏｃｈｅ）は広域スペクトルの抗菌活性を有する３−イミノ−アセトアミドアゼチジノン−１−スルホン酸誘導体およびその合成を開示している。

ヨー０γパ特許出願１４４８４０号（タケダ（Ｔ　ａｋｅｄａ））は好ましくは３位にフタルイミドもしくはベンジルオキシカルボニルアミノ基、４位にスチリル基および１位に光学活性アミノ酸由来のエステルもしくはアミド基を有する新しい光学活性３−アミノ−１，４−ジ置換−２−アゼチジノンを開示している。

これらの化合物はβ−ラクタム抗生物質の合成における中間体として有用である。ヨーロッパ特許出願１４４８４０号は不斉源として牛うルアミノ酸を用いるこれらの化合物の製造方法も開示している。

ダーウェント・ベーシック・アブストラクト（Ｄｅｒｖｅｎｔ　Ｂａ５ｉｃＡ　ｂｓｔｒａｃｔ）、照会番号８４−０５７６１４号は１位に低級２−アルケニル、−ＣＨ，−ＣＨｏまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アミノ、３位にフタルイミド基および４位にスチリル基を有することができる抗菌剤用中間体としてのβ−ラクタム誘導体を開示している。

ダーウェント・ベーシック・アブストラクト（Ｄｅｒｗｅｎｔ　Ｂａ５ｉｃＡ　ｂｓｔｒａｃｔ）、照会番号４３４１９Ｙ号は１位にカルボキシル機能またはそのエステルおよび４位にスチリル基を有することができる抗菌性（アシル）アミノアゼチジノン用中間体を開示している。

ダーウェント・ベーシック・アブストラクト（Ｄｅｒｗｅｎｔ　Ｂａ５ｉｃＡ　ｂｓｔｒａｃｔ）、照会番号２５２５７Ｙ号は１位にカルボキシアルキ（ケニ）ル側鎖および４位にアリール、アルアルケニルまたは核性基を有する抗菌性アゼチジノンを開示している。

ダーウェント・ベーシック・アブストラクト（Ｄｅｒｗｅｎｔ　Ｂａ５ｉｃＡｂｓｔｒａｃｔ）、照会番号８５−１２８８８３号は中間体として有用でありかつ１位にカルボキシル機能またはそのエステルおよび４位にアシルオキシ基を有することができるアゼチジン−２−オン誘導体を開示している。

発明の要約本発明は特に式１：〔式中、Ｒ３はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であってＲ１は水素；あるいはここに−Ｎ（Ｒ２ＸＲ３）はフタルイミド；ここに、Ｒ４は（ａ）　−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ＊　Ｈｓ、または（ｂ）−ＣＨ＊ＯＨ；ここに、Ｐｈはフェニルを意味する］で示される化合物、（ａ）式■のゾーン（Ｄａｎｅ）塩をクロロギ酸（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび塩基と反応させ；（ｂ）Ｒ−（＋）−６−メチルベンジルアミンおよびシンナムアルデヒドを反応させ、次いで遊離した水を混合物から除去し；（ｃ）塩基の存在において工程（ａ）の混合物を工程（ｂ）の混合物と反応させ：（ｄ）工程（ｃ）の得られた混合物を酸で処理し、次いでベンジルオキシカルボニル、ｊｅｒｋ−ブトキシカルボニルまたはフタルイミド基を導入することを特徴とするＲｓがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であってＲ６が水素であるか；まｔ二は−Ｎ（ＲＳＸＲ，）が７タルイミドであり、Ｐｈがフェニルである式■の化合物の製法、 σ−メチルベンジル基をＰｈがフェニルである式■の化合物のβ−ラクタム窒素から脱離することを特徴とするＲ６がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であってＲ１が水素であるか：または−Ｎ（ＲｌＸＲ，）が７タルイミドである式■の化合物の製法を提供するものである。

各種炭化水素含有基の炭素原子含有量は該基における炭素原子の最小および最大数を表わす接頭辞によって示す。すなわち、接頭辞（Ｃｉ−Ｃｊ）は包括的Ｉこ整数「ｊ」個ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、例えば、（Ｃ＋−ＣＳ）アルキルは包括的に１〜３個の炭素原子のアルキル、またはメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルをいう。

１〜９個の炭素原子のアルキルの例は包括的にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、およびノニル、ならびにその異性体形である。

本発明の方法はβ−ラクタム形成についての２＋２シクロ付加法における不斉導入による。該方法の重要な特徴は高度に結晶性の式Ｈの化合物を得るｔ；めのすべての化合物の適当な選択にある。これにより、縮合反応において生成されるジアステレオマーの非常に容易な分離が可能となり、かくしてかなり複雑な古典的分割方法まｌ；は追加の分離操作の必要がなくなる。該方法のもう１つの重栗な特徴は用いるアルデヒドおよびキラルアミンの商業的入手可能性および低コストｌ二ある。かくして、本発明の方法はキラルモノバクタム中間体を合成する公知方法よりもよりコストが低く、工程が少なく、より高収率を与える。

チャートＡチャートＡの方法は純粋形態の所望の式Ａ−７の化合物を得るために用いる。グリシンの窒素原子を式Ａ−１のゾーン（Ｄ　ａｎｅ）塩として一時的に保護する。エイ・ケイ・ボーゼら（Ａ、　Ｋ、　Ｂｏｓｅ　ｅｔａｌ、）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）、２６：３３〜３６（１９８５）。クロロギ酸エチルでの活性化および塩基処理は系内に必要な式Ａ−２の活性エステルを生じさせる。該活性化はクロロギ酸イソブチル、クロロギ酸ｎ −ブチル、およびクロロギ酸メチルの如き他のクロロギ酸エステルまたは類縁試薬を用いて行うことができ、用いる塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびトリブチルアミンのうちから変更できる。

式Ａ−５のイミン成分は、共沸蒸留により、または硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸ナトリウムもしくはモレキュラシーブの如き乾燥剤を併用することにより遊離した水を除去し、式Ａ−３のシンナムアルデヒドおよび式Ａ−４のＲ −（＋）−σ−メチルベンジルアミンから調製される。実用的理由で、該アミン成分は商業的入手可能な光学活性アミンであるべきである。σ−メチルベンジルアミンの両エナンチオマーは安価で容易に入手できる。

式Ａ−５のイミンおよび式Ａ−２の活性エステルをトリエチルアミンの如き塩基の存在において反応させて式Ａ−６の縮合生成物を得る。この反応は約０〜２５ ℃の温度で約１〜２４時間行う。用いるイミンに対する活性エステルのモル比は約２〜１である。式Ａ−６の化合物は単離することができるが、そうしないのが都合よい。

式Ａ−６の縮合生成物を塩酸の如き酸で処理して式Ａ−６ａの脱保護アミンを得、次いで例えばベンジルオキシカルボニルもしくはＬ−ブトキシカルボニル基で、あるいはフタルイミドとしてｃ−３アミン窒素について保護してＲ５がベンジルオキシカルボニルもしくはｔａｒｔ−ブトキシカルボニルであってＲ６が水素であるか、あるいは−Ｎ（ＲｓＸＲａ）が７タルイミドである式Ａ−７およびＡ −８の化合物を得る。式Ａ−６およびＡ−６ａは２種のシスジアステレオマーの混合物を表わす。ベンジルオキシカルボニル基の使用が好ましい。式Ａ−７およびＡ−８の化合物の粗混合物のプロトンおよび炭素１３ＮＭＲ分析は式Ａ−７の所望化合物が式Ａ−８の化合物より多いことを示した。

Ｒ，がベンジルオキシカルボニルであってＲ６が水素である場合、出発物質および窒素保護基の適当な選択の結果、所望の式Ａ−７の化合物は反応混合物より純粋形で容易に単離される。アセトン／ヘキサンからの反応生成物の一回の再結晶化はＲ２がベンジルオキシカルボニルであってＲ，が水素である光学的および化学的に純粋な式Ａ−７の化合物を与える。かくして、単一工程で、光学的に純粋な式Ａ−７の化合物が容易に入手可能で安価な前駆体から良好な収率で合成される。

チャートＢチャートＡの式Ａ−７化合物を弐Ｂ−１出発物質として用いる。

クロロホルム中での０℃におけるオゾンを用いる弐Ｂ−１化合物の処理、ひき続いての水性エタノール性ホウ水素化ナトリウムでの還元的仕上げ処理は弐Ｂ−２化合物の４−ヒドロキシメチル置換基を与える。

酸化開裂または還元開裂により弐Ｂ−２化合物のβ−ラクタム窒素からσ−メチルベンジル基を除去する。酸化開裂において、水性アセトニトリル中での過剰の過硫酸アンモニウムでの弐Ｂ−２の化合物の酸化は弐Ｂ−３の化合物を与える。

炭素−窒素結合の切断についての末法は広く研究されており、反応条件の数多くの修飾が当該分野に８いて公知である。ラクタム開裂の他の酸化方法が公知である。例えば、エム・モリおよびワイ・パン（Ｍ、　Ｍｏｒｉ　書ｎｄＹ。

Ｂ　ａｎ）、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、２３：３１７− ３２３（１９８５）。

チャートＣチャートＣは溶解金属還元およびひき続いての基保護操作を用いるσ−メチルベンジル基の還元開裂を説明する。ＢＯＣ保護基は反応条件に対して不活性であるから、それを用いる。液体アンモニア中でのナトリウムでの反応により弐〇−１の化合物の環窒素は完全に脱保護されて弐Ｇ−２の化合物が得られ、これを公知方法、例えば抽出、結晶化などによって単離する。所望により、ＢＯＣ基の除去およびＣＢｚ基の導入によって弐〇−２化合物を弐〇−３化合物に変換する。

本発明の製造工程の好ましい系列は：（Ｉ）チャートＡの工程についてのＣｂｚ基の使用；（２）チャー）ＢのＢ−１のＢ　−２（ＲｓがＣｂｚ）への変換；（３）Ｃｂｚ基のＢＯＣ基での置換；（４）チャートＣのＣ−１のＣ−２への変換：および（５）さらに合成反応でＣｂｚ基が所望される場合のＣ−２のＣ−３への変換である。

窒素保護基の導入および除去は有機化学の分野においてよく知られている。例えば、ジェイ・ニア・ダブりニー・マクオミ−（Ｊ。

Ｆ　、　Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ）、アドバーンシズ・イン・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３巻、１９１−２８１頁（１９６３）；アール・エイ・ポイソナス（Ｒ、Ａ　、　Ｂ　ｏｉｓｓｏｎａｓ）、アドバーンシズ・イン・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３巻、１５９〜１９０頁（１９６３）；「ブロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、ジェイΦエフ・ダブリュー・マクオミー（Ｊ　、　Ｆ　、　Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ）編、プレナム・プレス（Ｐ　１ｅｎｕ＋＋＋　Ｐ　ｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９７３．７４頁；プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセンス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、チオドラ−ダブリュー・グリーネ（Ｔ　ｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ　、　Ｇ　ｒｅｅｎｅ）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｎｅ　Ｗｉｌｌｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）、ニューヨーク、１９８１；エム・ガルら（Ｍ、Ｇａ１ｌ　ｅｔ　ａｌ、）、米国特許第３９５７７６１号：およびニス・ウォル７工ら（Ｓ　、Ｗｏｌｆｅ　ｅＬ　ａｌ、）、カナディアン・ジャーナル・オン・ケミストリー（Ｃａｎ、　Ｊ　、Ｃｈｅｍ）、４８：３５７２−３５７９（１９７０）参照。例えば、（塩化ベンジルオキシカルボニルとしても公知の）クロロギ酸ベンジルとアミンの反応によりベンジルオキシカルボニル基を導入し、パラジウム黒触媒上での水素化分解によってそれを除去する。例えば、ジーｔ−プチルジカルポネートとアミンの反応によりｔ−ブトキシカルボニル基を導入し、トリフルオロ酢酸との反応によりそれを除去する。例えば、アミンとＮ−カルボエトキシフタルイミドもしくは無水７タル酸とを反応させることによってアミンを７タルイミドとして保護し、ヒドラジン水和物またはメチルアミンとの反応によってフタルイミド基を第一級アミンに変換する。

ヨーロッパ特許出願７６７５８号：ヨーロッパ特許出願９３３７６号；ヨーロッパ特許出！ｉ［１４４８４０号および前掲他の出版物に示されている如く、本発明の中間体および製法を用いて調製できる弐〇−２およびＣ−３の化合物、および抗菌性モノバクタムの合成用中間体としてのそれらの使用は当該分野において公知である。

好ましい具体例の記載当業者ならば、さらに技巧を凝らすことなく、これまでの記載を用いて本発明を最大限に実施することができると信じる。以下の詳細な実施例は各種化合物の調製の仕方および／または本発明の各種方法を記載するものであり、これまでの開示をなんら限定するものでない。当業者ならば、反応体ならびに反応の条件および技術の双方についての方法から適当な変形を直ちに認識するであろう。

実施例１　（３Ｓ、４Ｒ）−１−（Ｒ−１−フェニルエチル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−フェニルエテニル）アゼチジン−２−オン（式Ａ−７：　ＲＳはベンジルオキシカルボニル、およびＲ６は水素である）チャートＡ参照。

Ｒ−（＋）−ａ−メチルベンジルアミン２５−０ｇおよびシンナムアルデヒド２５．９ｇを塩化メチレン５００ｎ＋Ｑに溶解する。混合物を加熱し、１時間で塩化メチレンを蒸留して除去し、要すればさらに溶媒を添加する。混合物を室温まで冷却し、無水硫酸マグネシウム２Ｏｇで１時間処理し、濾過し、濃縮して粗イミンを得る。

窒素雰囲気下、−７８℃にてゾーン（Ｄａｎｅ）塩８７．０ｇをテトラヒドロフラン５００ｍ１２中でスラリー化し、トリエチルアミン６２゜９１１１ｃで処理する。クロロギ酸エチル４３．３ｒｎ（ｌのテトラヒドロフラン３２０１中溶液を１５分間にわたって添加し、混合物を一７８℃にて１時間攪拌する。粗製イミンおよびトリエチルアミン２８．６ｍ１２のテトラヒドロフラン３００−中溶液を６０分間にわたって反応混合物に添加する。混合物を徐々に室温までもどし、１８時間攪拌する。真空中でテトラヒドロ７ランを除去し、残渣を塩化メチレン１１２および水３０ＯｕＱ間に分配する。有機層を水１００ｍＱで洗浄し、次いで濃縮する。残渣をアセトン６００＋ａ２に溶解し、室温にて２゜ＯＮ塩ａ２００ｍＱで１時間処理する。クロロギ酸ベンジル６０．０ｍＱ、続いて水３０〇− 中の炭酸カリウム６５ｇを添加し、次いで固体炭酸カリウムを添加してｐＨを８．５とする。室温にて混合物を２時間攪拌し、その間に主要異性体がいくらか晶出する。真空中でアセトンを除去し、塩化メチレン１１１．次いで２００＋ｎＱで残渣を抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色用にダルコ（Ｄａｒｃｏ）のカーボンを添加する。溶媒を除去して淡オレンジ色油を得る。該油をアセトン４００＋＋＋ρに溶解し、ｎ−ヘキサン】、２ｇを添加する。濾過により生成物を収集して純粋な表記生成物を灰色がかった白色の結晶状固体として得る。母液は表記化合物およびそのジアステレオマーをかなり含有する。生成物の一部・を酢酸エチルから再結晶して分析用試料を白色結晶状固体として得る。

物理特性は以下のとおりである：融点：１５０．０〜１５０．９［σｌＩ）ニー６４（ｃ　０−７８、りｏｅ＋ホルム）Ｉ　Ｒ（ｃｍ”、クロロホルム）：３４３５．３００１，１７４５．１５１０．１４７０．１３９０．１３２５．１２２０’ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣ（ｌｘ）ニア、３．６，５．６．ｏ７．５．８８．５゜０．４．２６．１．６０ ”ＣＮＭＲ（Ｊ、ＣＤＣ（Ｉｓ）：ｌ　６６．１５６．１４０，１３５．９．１２８．８．１２８．６．１２ｇ、４．１２８．２．１２７．９．１２７．２．１２６．７．６７．０，６１−０，６０．５．５２．３．１９゜マススペクトル（Ｅｌｌ／Ｚ）：　４２６．２９１，２７５．２３１．１８７．１７１Ｓ　１０５．９１元素分析値ＣｘｔＨｚ＊ＮｘＯｓとして、実測値（％）：Ｃ，７５，６５；Ｈ。

６．２０；Ｎ、６．５８実施例２　（３Ｓ、４Ｓ）−１−（Ｒ−１−フェニルエチル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン（弐Ｂ−２：Ｒｓはベンジルオキシカルボニル、およびＲ１は水素）チャートＢ参照。

実施例１の表記生成物１０．０ｇのクロロホルム３００ｒｎａ中溶液を０℃まで冷却し、ＴＬＣ（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）がもはや出発物質を示さなくなるまで（７時間）オゾン気流を通気する。ホウ水素化ナトリウム２．６４ｇの冷２５％水性エタノール５００−中溶液を添加する。反応物を室温まで加温し、５時間攪拌する。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル３００ｍＱ９よび水１００−中にとる。１０％塩酸でｐＨを２に調整し、層分離を行う。

水性相をさらに５０−の酢酸エチルで抽出する。合した有機層を水４０−１食塩水５０ｍＱで洗浄し、ｉ酸マグネシウム上で乾燥する。

真空中での溶媒の除去により無色油１０．８ｇを得る。該物質をすばや＜８００ｍ（２ベツドのシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１Ｏ１２０，４０および５０％酢酸エチル／塩化メチレン各１ｇで溶出する。生成物をＴＬＣ（Ｒｆ −０，２３、シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）に基づいてプールして表記生成物を結晶状固体として得る。一部を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して表記化合物の分析用試料を硬い白色結晶として得る。

物理特性は以下のとおりである：融点：８４．５＠〜８５．９°Ｃ［ｆｆ］Ｄニー４ピ（ｃｏ、８１６５、クロロホルム）ＩＲ（ａｍ”、クロロホルム）：３４２０．３３００．１７４５．１７２０．１５１２．１４５０．１３９０．１３７０，１３１０，１２３０．１０６０．９１０．７００ ’ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣＱ＞＞ニア、３５．５．９３．５．１Ｏ１４，７４，３，６５，２，２，１，７３ ”ＣＮＭＲ（ｚｌＣＤ　ＣＱｓ）：　１６７．１５６．１４０．１３６．１３０．１２９．０．１２８．５．１２８．１．１２６．８．６７．３．５９．２．５８．５．５２．９．１９．３マススペクトル（ｍ／　ｚｌＣ１−Ｎ　）（ｓ）：３７２　ＣＭ＋　Ｎ　Ｈ４”　）元素分析値ＣｚｅＨｘｚＮ＊０４　：Ｃ，６７，５５；Ｈ，６，４３；Ｎ、７゜５１施例３　（３５，４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−−３：Ｒ１はベンジルオキシカルボニル水素）チャートＢ参照。

過を酸アンモニウム５１２＋ｎｇおよびリン酸水素カリウム３７４！ｌ１ｇの水１３ｍ１２中溶液を９０℃まで加熱する。硫酸銅（■）５水和物７０！１１９の水２−中溶液、続いて実施例２の表記生成物５００ｍｇのアセトニトリルｌｏｍｆｆ中溶液を添加する。混合物を３０分間還流し、冷却し、濃縮してアセトニトリルを除去する。クロロホルム７５−での抽出および濃縮により茶色の固体を得る。シリカゲル上の生成物のクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルムのグラジェント）により回収された出発物質および表記生成物を得る。

示された出発物質のエナンチオマーに関するこの系列のくり返しにより．（３Ｒ．４Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オンを得る。いくらかの出発物質が回収される。

物理特性は以下のとおりである：ＩＨ　ＮＭＲ（δ，ＣＤＣＱｓ）ニア、３、６．９、６．３、５．０、３．６５、Ｉｎ　（　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（δ，ＣＤＣ（Ｉｓ）：ｌ　７０．８、１５６．９、１３６．６、１２９、３、１２８．９、６７、８、６０．２、５９．５、５５［σ ＩＤニー１　１．４”　（ｃ，１．５０，クロロホルム）実施例４　（３３．４Ｓ）−１−（Ｒ−１−フェニルエ゛チル）−３−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン（弐〇−　１）チャートＣ参照。

実施例２の表記生成物１．７ｇのテトラヒドロフラン３０社中溶液にパラジウム黒５００１１１９を添加する。水素雰囲気下、室温にて混合物を１時間攪拌する。メタノール５ｍＱを添加し、反応を３０分間継続し、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン１５ｔｎａに溶解し、ジーｔープチルジカルポネー）１．０９ｇを添加する。

室温にて混合物を２．２５時間攪拌し、濾過して濁りを除去し、濃縮して白色固体を得る。クロロホルム（２＋ＩＩＱ）／ヘキサン（３５ｍｆｆ）から再結晶して表記化合物の第１収量を白色固体として得る。

物理特性は以下のとおりである：融点：１３４．１−１３５．５℃ ［ａｌｐニー　１　６”　（ｃ　Ｏ．８６、クロロホルム）ＩＲ（ｃｍ”、クロロホルム）：３４４０、２９８０、１７４５、１７１０、１５００、１３７０、１２３０、１１６０ＩＨ　ＮＭＲ（δ，ＣＤＣ１２３）ニア、３７、５．６０、４．９６、４．７７、３、７、２．１，１．７０、１．４４マススペクトル（ｍ／ｚ，　Ｆ　ＡＢ）＝３　２　１　［Ｍ　−　＋）１１”　ｓ正確な質量Ｃ＋ｔＨｚｓＮｚＯ，として：３２１．１８２８元素分析値Ｃ＋ｙＨ２４Ｎ２０＋として、実測値（％）：Ｃ．６３．５８；Ｈ。

？．６２；Ｎ．８．７２実施例５　（３Ｓ．４ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン（式Ｃ−チャートＣ参照。

ドライアイス・コンデンサーを用いてアンモニア３Ｑｍ１２を凝縮し、金属ナトリウム３６０ｍ＜＋を添加し、１０分間攪拌して溶解させる。

実施例４の表記生成物１．００ｇのテトラヒドロ７ランｌＱｍ（＋中溶液を反応物に添加し、さらにテトラヒドロフラン２ｍＱですすぐ。混合物を１０分間攪拌し、塩化アンモニウム１　、０　０ｇを添加する。青色が脱色されると、窒素気流でアンモニアおよびテトラヒドロフランを除去する。残液を水４Ｑｍ（ｌおよび塩化メチレン２ｏｏｍＱ中にとり、−晩継続して抽出する。真空中での抽出物の濃縮により表記生成物６５０１１１９をＴＬＣ的に純粋な白色固体として得る。アセトン／クロロホルム／ヘキサンからの再結晶により表記生成物の第１収量を白色結晶状固体として得る。

物理特性は以下のとおりである：融点：１６７．０〜１６７．５℃ ［ａＩＤ：＋２１（Ｃ，０，５１８５、アセトン）Ｉ　Ｒ（ａｍ”、　ＡＴＲ）：３３２０．２９９０．２９７０．１７４０゜１６９０．１５２５．１３６５．１３３０．１２４５．１１６０、’ＨＮＭＲ（δ、アセトンｄａ）：６．３０．５．０４．３．７〜４．２．２．８０．１．４４＋３ｃ　ＮＭＲ（Ｊ、ＤＭＳＯｄｓ）：１６８．ｌ、１５５．０．７８．５．６１．０．５８．９．５４．１．２８．１マススペクトル（ｍ／ｚ、　ＣＩ　−１ｓｏｂ）＝　２１７　［Ｍ　＋　Ｈド、１６１元素分析値Ｃ，Ｈ，，Ｎ、Ｏ，として、実測値（％）：Ｃ，４９，６２；Ｈ。

７．２７；Ｎ、１２．６７実施ｆ１６　（３Ｓ、４　Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン（式ＣチャートＣ参照。

窒素雰囲気下０℃にて攪拌した実施例５の表記生成物１１５１１１ｇの塩化メチレンＥｒｎＱ中溶液にトリフルオロ酢酸０．７ｒｎＱを添加する。

０℃にて混合物を２時間攪拌し、真空中で濃縮し、塩化メチレンｌＯ−から再濃縮する。残渣をアセトン５　＋ＪＪこ溶液し、水２−１統いて炭酸水素ナトリウム２１０ｍｇおよび塩化ベンジルオキシカルボニル０．０８＋ｎ＋２を添加する。室温で混合物を２時間攪拌し、真空中で濃縮してアセトンを除去し、酢酸エチル２５ｍＱおよび水２ｍＩ２中にとる。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して粗生成物１５４ｍｇを得る。該物質を酢酸エチルを用いるシリカゲル１０ｇ上のクロマトグラフィーに付し、ＴＬｃ（Ｒｒ−０，３５，１０％メタノール／クロロホルム、シリカゲル）に基づいて画分をプールして表記生成物を白色結晶状固体として得る。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により白色結晶状固体を得る。

物理特性は以下のとおりである：融点：１２７．０〜１２８．０℃ ［σ］Ｄ：＋９’　（Ｃ，０，９３０５、クロロホルム）Ｉ　Ｒ（ａｍ”、りｏｏホルム）：３４２０．１７６４．１７１５．１５１０．１３１８．１２２０．１０６０’ＨＮＭＲ（δ、ＣＤ５ＣＯＣＤｓ）ニア−３５，６，８，５，１，４，２，３，７マススペクトル（ｍ／ｚ、　ＣＩ　−１ｓｏｂ）：　２５１　［Ｍ　＋　Ｈドｈ式（続き）チャートＡチャートＢｈｈチャートＣ ↓ ↓ 国際調査報告１＋ｗ、１．−Ａ−―、−，ＰＣτ／ＵＳ　８７１０１６８４国際調査報告ＵＳ　８７０１６８４

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｒ３はｔｅｒｔ−プトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であってＲ２は水素であるか；あるいはここに、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）はフタルイミド；ここに、Ｒ４は（ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５、または（ｂ）−ＣＨ２ＯＨ；ここにＰｈはフエニルを意味する〕を有する化合物。
２．（３Ｓ，４Ｒ）−１−（Ｒ−１−フェニルエチル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−フエニルエテニル）アゼチジン−２−オンである請求の範囲第１項記載の化合物。
３．（３Ｓ，４Ｒ）−１−（Ｒ−１−フェニルエチル）−３−ｔｅｒｔ−プトキシカルボニルアミノ−４−（２−フエニルエテニル）アゼチジン−２−オンである請求の範囲第１項記載の化合物。
４．（３Ｓ，４Ｓ）−１−（Ｒ−１−フェニルエチル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オンである請求の範囲第１項記載の化合物。
５．（３Ｓ，４Ｓ）−１−（Ｒ−１−フェニルエチル）−３−ｔｅｒｔ−プトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オンである請求の範囲第１項記載の化合物。
６．（ａ）式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩのデーン（Ｄａｎｅ）塩をクロロギ酸（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび塩基と反応させ；（ｂ）Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミンおよびシンナムアルデヒドを反応させ、次いで遊離した水を混合物から除去し；（ｃ）塩基の存在において工程（ａ）の混合物を工程（ｂ）の混合物と反応させ；（ｄ）得られた工程（ｃ）の混合物を酸で処理し、次いでベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−プトキシカルボニルもしくはフタルイミド基を導入することを特徴とする式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中、Ｒ５はｔｅｒ−プトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であってＲ６は水素であるか；あるいはここに、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）はフタルイミド；ここに、Ｐｈはフェニルを意味する〕の化合物の製法。
７．工程（ａ）のクロロギ酸（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび塩基がクロロギ酸エチルおよびトリエチルアミンであり、工程（ｃ）の塩基がトリエチルアミンであって、工程（ｄ）の酸が塩酸である請求の範囲第６項記載の製法。
８．さらに、（ｅ）式ＩＩの化合物を反応混合物より単離することよりなる請求の範囲第６項記載の製法。
９．式ＩＩの化合物が（３Ｓ，４Ｒ）−１−（Ｒ−１−フェニルエチル）−３− ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−フェニルエテニル）アゼチジン− ２−オンである請求の範囲第６項記載の製法。
１０．式ＩＩの化合物が（３Ｓ，４Ｒ）−１−（Ｒ−１−フェニルエチル）−３ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２−フェニルエテニル）アゼチジン−２−オンである請求の範囲第６項記載の製法。
１１．α−メチルベンジル基をＰｈがフェニルである式ＩＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩの化合物のβ−ラクタム窒素から脱離させることを特徴とする式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ〔式中、Ｒ５はｔｅｒｔ−プトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であってＲ６は水素であるか；あるいはここに、 −Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）はフタルイミドを意味する〕の化合物の製法。
１２．オゾン分解し、続いて還元性仕上げ処理することによって式ＩＩＩの化合物を式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中、Ｒ５はｔｅｒｔ−プトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であってＲ６は水素であるか；あるいはここに、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）はフタルイミド；ここに、Ｐｈはフェニルを意味する〕の化合物から調製する請求の範囲第１１項記載の製法。
１３．式ＩＩＩおよびＩＶの化合物においてＲ５がベンジルオキシカルボニルであってＲ６が水素であり、ここに酸化開裂によってα−メチルベンジル基を切断する請求の範囲第１１項記数の製法。
１４．式ＩＩＩおよびＩＶの化合物においてＲ５がｔｅｒｔ−プトキシカルボニルであってＲ５が水素であり、ここに還元開裂によってα−メチルベンジル基を切断する請求の範囲第１１項記載の製法。
１５．さらに、式ＩＶの化合物を酸で処理し、次いでベンジルオキシカルボニル基を導入して式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖの化合物を得ることよりなる請求の範囲第１４項記載の製法。