ES2302743T3 - Procedimiento para la preparacion de alfa'-clorocetonas. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de alfa'-clorocetonas. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de a-N-acil-a''-clorocetonas representadas por la fórmula: (Ver fórmula) en la que R se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo y arilo sustituido y R1 es un grupo protector para la función de amino que comprende hacer reaccionar ésteres de arilo representados por la fórmula (Ver fórmula) en la que R y R1 son como se definen anteriormente y R2 es hidrógeno o nitro y puede sustituirse en la posición orto o para en el anillo fenilo con un compuesto que contiene una función representada por la fórmula (Ver fórmula) en la que R3 y R4 se seleccionan del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido y arilo, para producir un compuesto ceto iluro intermedio representado por la fórmula (Ver fórmula) y tratar dicho compuesto representado por fórmula III con una fuente de cloro y un ácido orgánico.

Description

Procedimiento para la preparación de \alpha'-clorocetonas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para la preparación de \alpha'-acil-\alpha'-clorocetonas. Las \alpha'-clorocetonas producidas de acuerdo con el procedimiento de la invención son precursores de subunidades de hidroxietilamina isostera presentes en muchas moléculas terapéuticamente útiles como inhibidores de enzima conversora de angiotensina, renina y proteasa del VIH.
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Antecedentes de la invención
Se describe un procedimiento para preparar \alpha-halocetonas por König y Metzer en Chem. Ber., vol. 98, páginas 3733-3747, 1965. El procedimiento descrito implica la reacción de dimetil-oxo-sulfoniometilida con isocianatos y cetenos para formar \beta-ceto-sulfoniometiluros. En la página 3738, en la tabla 3, se describe tratamiento de los \beta-ceto-sulfoniometiluros con ácido clorhídrico o bromina para formar \alpha-clorocetona o \alpha,\alpha-dibromocetona.
Degraw y Cory, Tetrahedron Letters, nº. 20, páginas 2501-2501, 1968, describe la preparación de \alpha-acetoxi y \alpha-halometilcetonas a partir de iluros de aciloxosulfonio mediante la acción de ácidos. Este documento también enseña que se conoce bien la preparación selectiva de \alpha-halometilcetonas y \alpha-acetoximetilcetonas mediante la reacción de ácidos de halógenos o ácidos orgánicos con \alpha-diazocetonas. Dado que las diazocetonas se obtienen usualmente mediante la reacción de diazometano con el ácido clorhídrico apropiado, el procedimiento enseñado por este documento no se considera atractivo para aplicaciones a gran escala.
Powers y Wilcox, J. Am. Chem. Soc., 92, página 1782, 1970, describe un procedimiento clásico para la preparación de \alpha-clorocetonas que implica la conversión de un N-acil-a-aminoácido a una \alpha-diazocetona y a acidolisis subsiguiente con HX. El uso de diazometano en este procedimiento lo hace poco práctico para operaciones a gran escala y también impone consideraciones de seguridad.
Kowaski y col., J. Org, Chem., vol. 50, 5140, 1985 y J. Org. Chem., vol. 57, 7194, 1992, describe homologación de ésteres a \alpha-bromocetonas utilizando el sistema reactivo CH_{2}Br_{2}/LDA/n-BuLi.
Baldwin y col., Synlett, páginas 51-53, 1993 describe un procedimiento a través del cual un compuesto de anillo nucleofílico, una \beta-lactama monocíclica activada, se abre mediante reacción con iluro de trimetilsulfoxonio, sulfonas litiadas y cupratos para formar una diversidad de \gamma-ceto-\alpha-aminoácidos que son intermedios útiles para la síntesis de productos naturales.
Chen y Cheng, Tetrahedron Letters, vol. 38, nº. 18, páginas 3175-3178, 1997, describe el desarrollo de reacciones para la preparación de \alpha-clorocetonas y propone un procedimiento práctico para la preparación de \alpha'-clorocetonas de \alpha-aminoácidos protegidos por N-carbamato mediante reacción de diisopropilamida de litio y cloroyodometano con éster etílico de BOC-L-fenilalanina. Este procedimiento, sin embargo, es desventajoso en que se forma el subproducto tóxico, de alto punto de ebullición, clorodiyodometano.
El documento EP0774453 describe un procedimiento para la preparación de \alpha-clorocetonas mediante reacción de un enolato con un éster de partida, halogenación de la posición malónica y después decarboxilación.
Elkik y col., Bulletin de la Societe Chimique de France, 5, 1987, páginas 861-866 describe la reacción de ésteres \alpha-fluoro \alpha-etilénicos directamente con un iluro metílico de dimetilsulfonio y la conversión del ceto iluro para preparar las \alpha-clorocetonas fluoradas correspondientes.
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Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento incrementado para la preparación de \alpha-N-acil-\alpha'-clorocetonas mediante la acción de un iluro de azufre en ésteres de arilo para generar un ceto iluro que se trata a su vez con una fuente de cloruro y un ácido orgánico. La presente invención se refiere adicionalmente a un procedimiento incrementado para la preparación de compuestos de epóxido correspondientes que son intermedios en la síntesis de un inhibidor de proteasa del VIH importante.
\newpage
Descripción detallada de la invención
El procedimiento de la presente invención proporciona una síntesis ventajosa de las \alpha-N-acil-\alpha'-clorocetonas representadas por la fórmula:
1
en la que R se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo y arilo sustituido y R_{1} es un grupo protector para la función de amino.
Los compuestos representados por la fórmula I son inhibidores de enzimas irreversibles y también son útiles como intermedios en la síntesis de moléculas que son inhibidores de ACE, renina y proteasas del VIH. Tales compuestos y su uso se describen, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos 5.849.911.
Como se utilizan en el presente documento, los presentes términos tienen las definiciones dadas a continuación. El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquilo sustituido" se refiere a grupo alquilo sustituido con, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes, tales como, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, heterociclooxi, oxo, alcanoílo, arilo, ariloxi, aralquilo, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino y amino disustituido. Las definiciones dadas en el presente documento para alquilo y alquilo sustituido se aplican también a la parte alquilo de los grupos alcoxi.
El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos y bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la parte de anillo, por ejemplo, grupos fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo enlazado a una entidad mayor a través de un grupo alquilo, por ejemplo un radical bencilo.
El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido con, por ejemplo, de uno a cuatro sustituyentes tales como alquilo; alquilo sustituido, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi y similares. El sustituyente puede estar sustituido adicionalmente con uno o más miembros seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, alquilo sustituido, arilo sustituido y aralquilo.
El término "grupo protector en la función amino" se refiere a un grupo reconocido en la técnica de restos que pueden estar unidos a un grupo amino para protegerlo de implicarse en reacciones que tienen lugar en otro lugar en el resto al que está unido. Se prefiere entre tales grupos t-butoxicarbonilo (BOC), pero se pueden usar también los grupos protectores de función amino reconocidos por la técnica, generalmente grupos alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo, tales como benciloxicarbonilo.
Los materiales de partida para el procedimiento de preparar \alpha-clorocetonas de acuerdo con la presente invención son ésteres de arilo representados por la fórmula
2
en la que R y R_{1} son como se definen anteriormente y R_{2} es hidrógeno o nitro y puede estar sustituido en la posición orto o para en el anillo fenilo. Los compuestos representados por la fórmula II están comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante técnicas bien conocidas para aquellos de habilidad normal en la técnica. El grupo protector en la función amino es preferiblemente t-butoxicarbonilo (BOC), pero puede ser también otros grupos protectores de función amino reconocidos en la técnica como se discute anteriormente.
De acuerdo con el procedimiento de la presente invención, el material de partida representado por la fórmula II anteriormente se trata con un iluro de azufre, es decir un compuesto que contiene una función representada por la fórmula
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3
para producir un compuesto ceto iluro intermedio representado por la fórmula
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4
en la que R y R_{1} son como se definen anteriormente y R_{3} y R_{4} se seleccionan del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido y arilo. El reactivo de azufre iluro se prepara convenientemente a partir de una sal de sulfoxonio mediante reacción con una base adecuada en un disolvente orgánico adecuado. Los compuestos de sulfoxonio adecuados incluyen haluros de trialquilsulfoxonio, tales como yoduro de trialquilsulfoxonio. Las bases preferidas incluyen, por ejemplo, hidruro de sodio, tal como terc-butóxido de potasio, y terc-amilato de potasio, con el último siendo particularmente preferido. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o, preferiblemente, tolueno con calentamiento suave, es decir a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 80ºC, preferiblemente aproximadamente 70ºC.
Una vez se forma el reactivo de iluro de azufre, se hace reaccionar con el material de partida representado por la fórmula II anterior, opcionalmente en presencia de un codisolvente. Como un ejemplo del uso de un medio de reacción de disolvente mezclado, la reacción del compuesto de trialquilsulfoxonio y de la base de trialquilsulfoxonio se lleva a cabo en tolueno como se describe, la solución resultante se enfría a aproximadamente 0ºC, y después se añade a una solución del material de partida en tetrahidrofurano para formar el compuesto intermedio ceto iluro representado por fórmula III anteriormente.
El compuesto ceto iluro representado por la fórmula II se convierte después al sujeto \alpha-N-acil-\alpha'-clorocetonas mediante reacción con una fuente de cloruro, preferiblemente una fuente de cloruro básica, lo más preferiblemente cloruro de litio, y un ácido orgánico, por ejemplo, ácido metanosulfónico. El tratamiento con la fuente de cloruro se lleva a cabo en un disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano, tolueno o, preferiblemente, acetonitrilo. La reacción se inicia a baja temperatura, es decir de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 5ºC. Según la reacción avanza, sin embargo, la temperatura se eleva a aproximadamente 65ºC. La reacción del ceto iluro representado por la fórmula III anterior con un cloruro cuaternario, tal como cloruro de tetrabutilamonio, proporciona una mezcla de productos que resultan de dealquilación competitiva.
Las \alpha-N-acil-\alpha'-clorocetonas representadas por la fórmula I anterior, además de su propia actividad como inhibidores de enzimas irreversibles, son intermedios importantes en la síntesis de moléculas que son inhibidores de ACE, renina, y proteasa del VIH. La actividad de tales moléculas contra proteasas del VIH las hace muy valiosas en el tratamiento de infecciones retrovirales tales como SIDA. Específicamente, las \alpha-N-acil-\alpha'-clorocetonas representadas por la fórmula I se convierten por reducción bien químicamente o bien enzimáticamente en un intermedio representado por la fórmula IV que, se trata a su vez con una base adecuada para convertirlo al epóxido correspondiente representado por la fórmula V como se muestra a continuación
5
Los compuestos de epóxido representados por la fórmula V son intermedios que se pueden convertir al inhibidor de proteasa de VIH importante éster (3S, 8S, 9S, 12S)-3,12-bis(1,1-dimetiletil)-8-hidroxi-4,11-dioxo-9-(fenilmetil)-6{[4-(2-piridinil)fenil]metil}-dimetílico del ácido 2,5,6,10,13-pentaazaretetradecanodioico se describen en Patente de los Estados Unidos Nº. 5.849.911. La síntesis de los compuestos representados por la fórmula V anterior que comienza con el compuesto representado mediante fórmula II es una mejora por encima de las rutas de síntesis conocidas hasta este momento.
La invención se describe adicionalmente con referencia al siguiente trabajo experimental.
Ejemplo 1 Preparación de (3S)-2-oxo-3-(t-butiloxicarbonilamino)-4-fenilbutiluro de dimetilsulfoxonio
Un matraz de un litro equipado con una barra agitadora grande, un condensador de reflujo y una entrada de argón se cargó con yoduro de trimetilsulfoxonio (35,5 g, 160,5 mmol) y tetrahidrofurano (200 ml). Se añadieron después con agitación 88 ml de una solución al 25% en peso de t-amilato de potasio en tolueno (176,0 mmol) y la reacción se agitó a 70ºC durante dos horas proporcionando el iluro correspondiente que se hizo reaccionar en solución sin aislamiento. La mezcla de reacción se enfrió a 1ºC y se añadió una solución de éster N-(2-t-butoxicarbonil)-L-fenilalanina-4-nitrofenílico (20,0 g, 51,8 mmol) en 80 ml de tetrahidrofurano por medio de cánula durante 15 minutos de tal forma que la temperatura interna permaneció entre 1ºC y 5ºC. La reacción se agitó a esta temperatura durante aproximadamente cinco minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. El análisis de HPLC de una alícuota de la mezcla de reacción diluida con 1 ml de acetonitrilo y 5 gotas de agua mostró la consunción completa del éster N-t-butoxicarbonil-L-fenilalanina-4-nitrofenílico.
La mezcla de reacción se desactivó con 100 ml de agua y se agitó durante 15 minutos después de lo que se concentró a vacío eliminando disolventes orgánicos. La mezcla concentrada se diluyó con 550 ml adicionales de agua y se extrajo con una parte de 200 ml y dos partes de 100 ml de diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con partes de 200 ml, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Los disolventes residuales se retiraron en condiciones altas de vacío durante 30 minutos obteniendo el producto como un sólido amarillo claro (17,4 g, 99%) lo que se puede llevar a cabo para el ejemplo 2 sin purificación adicional.
Ejemplo 2 Preparación de éster t-butílico del ácido (S)-[N-(1-bencil-2-oxo-3-cloro)propil]carbámico
Un matraz de un litro equipado con una barra agitadora grande, un condensador de reflujo y una entrada de argón se cargó con (3S)-2-oxo-3-(t-butiloxicarbonilamino)-4-fenilbutiluro de dimetilsulfoxonio (17,0 g, 50,0 mmol) y 250 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se enfrió a 1ºC y se añadió cloruro de litio (2,55 g, 60,1 mmol) en una parte individual (la temperatura interna de la mezcla de reacción subió a 2ºC). Se añadió ácido metanosulfónico (3,6 g, 55,1 mmol) durante 5 minutos de tal forma que la temperatura interna de la mezcla permaneció entre 1ºC y 3ºC, después de lo cual la mezcla se agitó a 65ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se agitó como una suspensión muy espesa durante los primeros treinta minutos de este periodo. HPLC reveló consunción completa del material de partida y formación de éster t-butílico del ácido (S)-[N-(1-bencil-2-oxo-3-cloro)propil]carbámico. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a vacío a una mezcla sólido/aceite. La mezcla se llevó en 170 ml de acetato de etilo, se lavó con 80 ml de bicarbonato de sodio acuoso semisaturado y 80 ml de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. Los disolventes residuales se retiraron en condiciones altas de vacío durante toda una noche obteniéndose éster t-butílico del ácido (S)-[N-(1-bencil-2-oxo-3-cloro)propil]carbámico como un producto en bruto, 14,4 g, al 97%, como un sólido amarillo claro. Un matraz de 500 ml con una barra agitadora grande y un condensador de reflujo se cargó con producto en bruto, 14,25 g, y 210 ml de hexanos. La mezcla se agitó a reflujo y se añadieron 10 ml de éter metil-t-butílico para disolver el sólido. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente durante una hora. La solución llegó a ser turbia y después se volvió una suspensión muy espesa que se agitó durante dos horas. El producto se recogió mediante filtración y se lavó con 25 ml de hexanos seguidos por 35 ml de hexanos. El producto se secó al aire durante una hora proporcionando 11,9 g de éster t-butílico del ácido (S)-[N-(1-bencil-2-oxo-3-cloro)propil]carbámico, rendimiento general del 81%, como un sólido blanquecino.
Ejemplo 3 Preparación de éster t-butílico del ácido (S,S)-[N-(1-bencil-2-hidroxi-3-cloro)propil]carbámico
Se trata una solución de éster t-butílico del ácido (S)-[N-(1-bencil-2-oxo-3-cloro)propil]carbámico preparado en el ejemplo 2 (5 g, 16,8 mmol) en 84 ml de tetrahidrofurano y 9 ml de agua con borohidruro de sodio (1,59 g, 42 mmol) a 0ºC. La temperatura se mantiene con agitación durante 45 minutos, después de los que la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad. El residuo se agita a 0ºC con una mezcla de 150 ml de acetato de etilo y 25 ml de agua mientras se añade cuidadosamente solución de bisulfito de potasio saturada hasta que el pH de la mezcla alcanza aproximadamente pH 1,5. La mezcla resultante se diluye con 350 ml de acetato de etilo y las fases se separan. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a un sólido blanco. El material se recristaliza a partir de acetato de etilo caliente proporcionando éster t-butílico del ácido (S,S)-[N-(1-bencil-2-hidroxi-3-cloro)propil]carbámico (2,57 g, 50%). La menor cantidad del diastereómero (S,R) se aisla a partir de las aguas madres.
Ejemplo 4 Preparación de éster t-butílico del ácido 1-(1'(R)-oxiranil)-2-(feniletil)carbámico
Un matraz secado a la llama de 10 ml equipado con una barra agitadora y una entrada de argón se cargó con éster t-butílico del ácido (S,S)-[N-(1-bencil-2-hidroxi-3-cloro)propil]carbámico como se prepara en el ejemplo 3 (200 mg, 0,67 mmol), isopropanol (3,6 ml) y tetrahidrofurano (1 ml). La solución se enfrió a 16ºC y se añadió terc-butóxido de potasio (79 mg, 0,67 mmol) en una parte. La reacción se agitó a aproximadamente 17ºC durante 30 minutos. Se añadió el ácido acético (3 gotas) a ello y la mezcla se concentró a una mezcla sólido/líquido. La mezcla se llevó en éter metil-terc-butílico (10 ml), y se lavó con agua (5 ml), solución de carbonato de sodio hidrógeno saturada (1,5 ml), solución de carbonato de sodio hidrógeno semisaturada (1,5 ml) y solución de carbonato de sodio hidrógeno saturada (1,5 ml). La fase orgánica resultante se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró proporcionando éster t-butílico del ácido 1-(1'(R)-oxiranil)-2-(feniletil)carbámico (170 mg, 96%) como un aceite amarillo claro que solidificó a temperatura ambiente.

Claims (20)

1. Un procedimiento para la preparación de \alpha-N-acil-\alpha'-clorocetonas representadas por la fórmula:
6
en la que R se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo y arilo sustituido y R_{1} es un grupo protector para la función de amino que comprende hacer reaccionar ésteres de arilo representados por la fórmula
7
en la que R y R_{1} son como se definen anteriormente y R_{2} es hidrógeno o nitro y puede sustituirse en la posición orto o para en el anillo fenilo con un compuesto que contiene una función representada por la fórmula
8
en la que R_{3} y R_{4} se seleccionan del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido y arilo, para producir un compuesto ceto iluro intermedio representado por la fórmula
9
y tratar dicho compuesto representado por fórmula III con una fuente de cloro y un ácido orgánico.
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2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es fenilo y R_{1} es t-butoxicarbonilo.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{2} es nitro y está sustituido en la posición para en el anillo fenilo.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde R_{3} y R_{4} son cada uno metilo.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, incluyendo adicionalmente la etapa de formar dicho compuesto iluro de azufre mediante la reacción de un compuesto sulfoxonio con una base en un disolvente orgánico.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho compuesto sulfoxonio es un haluro de trialquilsulfoxonio y dicha base es terc-amilato de potasio.
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción de dicho compuesto representado por fórmula II con dicho compuesto de iluro de azufre se lleva a cabo en un disolvente orgánico a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 80ºC.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho disolvente es al menos un miembro seleccionado del grupo constituido por dimetilformamida, tetrahidrofurano y tolueno.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha fuente de cloruro es cloruro de litio.
10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho ácido orgánico es ácido metanosulfónico.
11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción de dicho compuesto ceto iluro representado por fórmula II con la fuente de cloruro y el ácido orgánico se inicia a temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 5ºC en un disolvente orgánico.
12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicho disolvente es tetrahidrofurano.
13. Un procedimiento de preparar un compuesto epoxi representado por la fórmula
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10
en la que R se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo y arilo sustituido y R_{1} es un grupo protector para la función amino, que comprende hacer reaccionar un éster de arilo representado por la fórmula
11
en la que R y R_{1} son como se definen anteriormente y R_{2} es hidrógeno o nitro y puede estar sustituido en la posición orto o para en el anillo fenilo con un compuesto que contiene una función representada por la fórmula
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12
en la que R_{3} y R_{4} se seleccionan del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido y arilo para producir un compuesto ceto iluro intermedio representado por la fórmula
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13
en la que R, R_{1}, R_{3} y R_{4} son como se definen anteriormente, tratando dicho compuesto representado por fórmula II con una fuente de cloruro y un ácido orgánico para formar un compuesto 1-sustituido-2-amino-3-oxo-4-clorobutano representado por la fórmula
14
en la que R y R_{1} son como se definen anteriormente, reduciendo dicho compuesto para formar un compuesto de butano 1-cloro-2-hidroxi-3-amino-4-sustituido representado por la fórmula
15
en la que R y R_{1} son como se definen anteriormente y haciendo reaccionar dicho compuesto hidroxi con una base para formar dicho compuesto epoxi.
14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R es fenilo y R_{1} es t-butiloxicarbonilo.
15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13 en el que R_{2} es nitro y está sustituido en la posición para del anillo fenilo.
16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, donde R_{3} y R_{4} son cada uno metilo.
17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, que incluye adicionalmente la etapa de formar dicho compuesto iluro de azufre mediante la reacción de un compuesto de sulfoxonio con una base en un disolvente orgánico.
18. Un compuesto de la fórmula
16
en la que R se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo y arilo sustituido; R_{1} es un grupo protector para la función de amino; y R_{3} y R_{4} se seleccionan del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido y arilo.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que R es fenilo y R_{1} es t-butoxicarbonilo.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que R_{3} y R_{4} son cada uno metilo.
ES01961698T 2000-08-16 2001-07-20 Procedimiento para la preparacion de alfa'-clorocetonas. Expired - Lifetime ES2302743T3 (es)

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