JP2006182740A - グリシジルスルホナート誘導体の製造法 - Google Patents

グリシジルスルホナート誘導体の製造法 Download PDF

Info

Publication number
JP2006182740A
JP2006182740A JP2004380756A JP2004380756A JP2006182740A JP 2006182740 A JP2006182740 A JP 2006182740A JP 2004380756 A JP2004380756 A JP 2004380756A JP 2004380756 A JP2004380756 A JP 2004380756A JP 2006182740 A JP2006182740 A JP 2006182740A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
derivative
carbon atoms
chloro
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2004380756A
Other languages
English (en)
Inventor
Makoto Hirata
誠 平田
Toshihiro Suwa
敏弘 諏訪
Masafumi Mikami
雅史 三上
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Osaka Soda Co Ltd
Original Assignee
Daiso Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiso Co Ltd filed Critical Daiso Co Ltd
Priority to JP2004380756A priority Critical patent/JP2006182740A/ja
Publication of JP2006182740A publication Critical patent/JP2006182740A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

【課題】医薬、農薬および生理活性物質等の合成中間体として有用なグリシジルスルホナート誘導体の簡便かつ収率の良い製造法を提供すること。
【解決手段】3−クロロ−1,2−プロパンジオール誘導体を出発原料として、グリシドール誘導体を中間体として得、次いでグリシジルスルホナート誘導体を合成する際、第一段階である3−クロロ−1,2−プロパンジオール誘導体の反応を有機溶媒存在下、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物存在下行うことを特徴とする。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬、農薬および生理活性物質等の合成中間体として有用なグリシジルスルホナート誘導体の製造法に関する。
グリシジルスルホナート誘導体の製造法としては、3−クロロ−1,2−プロパンジオールを有機溶媒中アルカリ金属の炭酸塩で処理した後、生成するグリシドールを単離することなく、第3級アミンおよび4−ジメチルアミノピリジン存在下、p−トルエンスルホニルクロライドと反応させてグリシジルトシレートを製造する方法が提案されている(特許文献1)。
しかし、この方法ではアルカリ金属の炭酸塩で処理した時の反応速度が遅く、そのため副反応が進行し不純物が多く含まれるという問題点、さらには多量の有機溶媒を必要とするなどの問題点が存在した。
また、この問題を解決すべく3−クロロ−1,2−プロパンジオールを水系溶媒中、塩基性条件下で反応させ、生成するグリシドールを単離することなく、有機溶媒に溶解したスルホニルハライド類を加え、無機塩基と第3級アミンまたはピリジン誘導体の存在下で、グリシジルスルホナート類を製造する方法も提案されている(特許文献2)。
しかし、この方法ではスルホン化の際にスルホニルハライド類やスルホナートの加水分解が競争して進行するため、厳密な条件下で反応を行わなければ収率が低下するという問題点が存在した。
特開平7−165743号公報 WO97/26254
本発明が解決しようとする課題は、3−クロロ−1,2−プロパンジオール誘導体を出発物質として、副生物を生じることなく速やかに反応が進行して中間体であるグリシドール誘導体が得られ、かつ、続くスルホン化の際に厳密な反応条件が要求されることなく目的物であるグリシジルスルホナート誘導体を簡易かつ高収率で得ることにある。
本発明者らは、上述した問題点を解決するために鋭意検討を行った結果、3−クロロ−1,2−プロパンジオール誘導体からグリシドール誘導体を中間体として得、次いでグリシジルスルホナート誘導体を合成する際、第一段階である3−クロロ−1,2−プロパンジオール誘導体の反応を有機溶媒存在下、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物存在下行うことで、簡便かつ収率良く目的とするグリシジルスルホナート誘導体を得ることができることを見出し本発明を完成した。
即ち、本発明は、下記式(1)
Figure 2006182740
(式中、Rは水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数2〜4のアルケニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表す。)
で表される3−クロロ−1,2−プロパンジオールを、有機溶媒中でアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物の群より選択される少なくとも一つの塩基と反応させ、下記式(2)
Figure 2006182740
(式中、Rは上述と同じ意である。)
で表されるグリシドール誘導体を得、次いで、3級塩基の存在下、下記式(3)
Figure 2006182740
(式中、Rは炭素数1〜4のアルキル基、炭素数2〜4のアルケニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表す。)
で表されるスルホニルハライドと反応させることを特徴とする、下記式(4)
Figure 2006182740
(式中、R、Rは上述と同じ意である。
で表されるグリシジルスルホナート誘導体の製造法である。
本発明によれば、簡便かつ収率良く、目的とするグリシジルスルホナート誘導体(4)を得ることができる。
原料である3−クロロ−1,2−プロパンジオール誘導体(1)はアリルクロライド誘導体の酸化試薬によるエポキシ化、続く酸性条件下でのエポキシドの水和開裂、もしくは四酸化オスニウムのような金属酸化試薬を用いた二重結合のジオール化といった定法により容易に入手することができる。
3−クロロ−1,2−プロパンジオール誘導体(1)に存在するRは、炭素数1〜4のアルキル基が好ましく、最も好ましいのはメチル基である。
まず、第一の反応である、3−クロロ−1,2−プロパンジオール誘導体(1)の環化反応は有機溶媒中、塩基性条件下で行う。
その際使用する塩基としては、アルカリ金属の水酸化物、もしくはアルカリ土類金属の水酸化物をそれぞれ単独、あるいは混合して用いることができる。例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどが挙げられるが、好ましくはアルカリ金属の水酸化物であり、特に好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。
塩基の使用量は3−クロロ−1,2−プロパンジオール誘導体(1)に対し、1.0〜10.0モル等量が好ましく、より好ましくは1.0〜2.0等量である。
使用する有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が好ましく、これらを単独もしくは混合して用いることができ、好ましくはハロゲン系炭化水素であり、最も好ましくはジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンである。
実際的な反応は、3−クロロ−1,2−プロパンジオール誘導体と有機溶媒の混合液に粉末、あるいは顆粒状の塩基を投入することにより行うのがよい。
環化反応の温度としては−10〜40℃が好ましく、より好ましくは0〜10℃である。反応は通常1〜4時間で終了し、中間体であるグリシドール誘導体が得られる。
次に、第二の反応である、グリシジルスルホナート誘導体(4)を得る反応は、上記方法により得られたグリシドール誘導体に第3級塩基を添加し、これにスルホニルハライド(3)を加えることにより行われる。
この場合、反応溶媒としては、前述した環化反応に用いた溶媒と同じものを使用でき、従って、第一の反応の終了後、溶媒置換することなくいわゆるワンポットで反応を進めることができる。
使用することができるスルホニルハライド(3)としては、メタンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド等の炭素数1〜6の脂肪族炭化水素のスルホニルハライドが挙げられる。また、ベンゼンスルホニルクロライド、p−トルエンスルホニルクロライド、m−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、o−ニトロベンゼンスルホニルクロライド等の置換もしくは無置換のアリールスルホニルハライドまたはナフチルスルホニルハライドが挙げられ、この場合、分子内に存在するベンゼン環またはナフチル環は、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等の置換基を有していてよい。
スルホニルハライド(3)の使用量としては、出発原料の3−クロロ−1,2−プロパンジオール誘導体(1)に対し0.8〜1.4等量が好ましく、さらに好ましくは0.9〜1.1等量である。
使用することができる第3級塩基としては、第3級アミンおよびピリジン誘導体が例示される。
第3級アミンとしては、トリメチルアミン、N,N−ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルイソプロピルアミン、N,N−ジエチルヘキシルアミン等の各アルキル部分が炭素数1〜6のトリアルキルアミンや、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、N−メチルジフェニルアミン等のアルキル部分が炭素数1〜4のジアルキルフェニルアミンまたはモノアルキルジフェニルアミンや、1−メチルピロリジン、1−エチルピペリジン、4−メチルモルホリン等の炭素数1〜4のアルキル基で置換した3級アミンを有する含窒素飽和複素環化合物が挙げられる。
またピリジン誘導体としては、ピリジンのほか、2−ピコリン、4−エチルピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン等の炭素数1〜4のアルキル基で置換したピリジン化合物や、4−N,N−ジメチルアミノピリジン、4−N,N−ジエチルアミノピリジン、4−N−メチル−N−エチルアミノピリジン等の炭素数1〜4のアルキル基で置換した3級アミノ基を有するピリジン化合物等が挙げられる。
第3級塩基の使用量は出発原料である3−クロロ−1,2−プロパンジオール誘導体(1)に対し1.0〜5.0等量、好ましくは1.0〜1.4等量である。
上記グリシドールのスルホン化反応は−10〜40℃が好ましく、さらに好ましくは0〜25℃で行われる。
反応終了後、この反応液の後処理としては、無機酸水溶液による分液操作により簡便に目的とするグリシジルホスホナート(4)を有機層へ分離できる。すなわち、反応液を無機酸水溶液で洗浄、分液処理した後、溶媒留去により得られるものを通常の精製法、例えば蒸留、再結晶により、容易に高純度のグリシジルスルホナート誘導体(4)が得られる。
本発明においては、原料に光学活性な3−クロロ−1,2−プロパンジオール誘導体(1)を使用すれば、反応中、顕著なラセミ化は生じず、光学活性なグリシドール誘導体(2)を製造することができ、さらにそれを原料として光学活性なグリシジルスルホナート誘導体(4)を製造することができる。
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
[実施例1]
2−メチルグリシジル p−ノシレートの合成
2−メチル−3−クロロ−1,2−プロパンジオール(9.60g、77.40mmol)と1,2−ジクロロエタン(77ml)の溶液をアイスバスにて10℃以下まで冷却し、これに粒径0.7mmのNaOH(3.25g、81.27mmol)を反応液温度が10℃を超えない様に4回に分けて投入し、1時間攪拌した。次いでトリエチルアミン(9.39g、92.88mmol)を加え、これにp−ノシルクロライド(17.47g、78.95mmol)を反応液温度が25℃を超えない様に5回に分けて投入し、1時間攪拌した。反応液を水(77ml)、1N塩酸(77ml)、5%重曹水(77ml)、水(77ml)の順に洗浄し、エバポレーターにて約半量の1,2−ジクロロエタンを留去した。これをアイスバスにて冷却し結晶を析出させ、さらにヘプタン(57ml)を加えて結晶を熟成させた。結晶スラリーを桐山ロートにて吸引ろ過し、濾別した結晶をヘプタン(40ml)にて洗浄した。得られた結晶を減圧下乾燥させ、2−メチルグリシジル
p−ノシレート18.13gを得た(収率85.7%)。化学純度は99.34%であった。
[実施例2]
光学活性2−メチルグリシジル p−ノシレートの合成
(S)−2−メチル−3−クロロ−1,2−プロパンジオール(0.50kg、4.0mol、光学純度97.53%ee)と1,2−ジクロロエタン(4L)の溶液をアイスバスにて10℃以下まで冷却し、これに粒径0.7mmのNaOH(0.17kg、4.2mol)を反応液温度が10℃を超えない様に4回に分けて投入し、1時間攪拌した。次いでトリエチルアミン(0.49kg、4.8mol)を加え、これにp−ノシルクロライド(0.91kg、4.1mol)を反応液温度が25℃を超えない様に5回に分けて投入し、1時間攪拌した。反応液を水(2L)、1N塩酸(2L)、5%重曹水(2L)、水(2L)の順に洗浄し、洗浄後有機層1,2−ジクロロエタン(2.1L)を減圧留去した。これを10℃以下に氷冷し結晶を析出させ、さらにヘプタン(4L)を加えて結晶を熟成させた。結晶スラリーをヌッチェにて吸引ろ過し、濾別した結晶をヘプタン(1.3L)にて洗浄した。得られた結晶を減圧下乾燥させ、(R)−2−メチルグリシジル
p−ノシレート0.83kgを得た(収率76%)。化学純度は99.59%、光学純度は98.26%eeであった。
[実施例3]
グリシジル p−ノシレートの合成
3−クロロ−1,2−プロパンジオール(2.00g、18.09mmol)と1,2−ジクロロエタン(16ml)の溶液をアイスバスにて10℃以下まで冷却し、これに粒径0.7mmのNaOH(0.101g、25.33mmol)を反応液温度が10℃を超えない様に4回に分けて投入し、2時間攪拌した。次いでトリエチルアミン(2.20g、21.71mmol)を加え、これにp−ノシルクロライド(3.60g、16.28mmol)を投入し、1.5時間攪拌した。反応液を水(8ml)、1N塩酸(8ml)、5%重曹水(8ml)、水(8ml)の順に洗浄後、エバポレーターにて溶媒を留去し、(R)−グリシジル
p−ノシレート3.20gを得た(収率68.2%)。化学純度は91.7%であった。
[実施例4]
光学活性2−メチルグリシジル−m−ノシレートの合成
(S)−2−メチル−3−クロロ−1,2−プロパンジオール(2.0g、16.13mmol、光学純度>99.9%ee)と1,2−ジクロロエタン(16ml)の溶液をアイスバスにて10℃以下まで冷却し、これに粒径0.7mmのNaOH(0.68g、16.93mmol)を反応液温度が10℃を超えない様に4回に分けて投入し、1時間攪拌した。次いでトリエチルアミン(1.96g、19.35mmol)を加え、これにp−ノシルクロライド(3.64g、16.45mmol)を反応液温度が25℃を超えない様に5回に分けて投入し、1時間攪拌した。反応液を水(8ml)、1N塩酸(8ml)、5%重曹水(8ml)、水(8ml)の順に洗浄後、有機層をエバポレーターにより留去し、(R)−2−メチルグリシジル
m−ノシレート3.81gを得た(収率86%)。化学純度は98.06%、光学純度は98.54%eeであった。
[比較例1]
2−メチル−3−クロロ−1,2−プロパンジオール(2.47g、19.91mmol)と1,2−ジクロロエタン(30ml)に室温で炭酸カリウム(4.12g、29.87mmol)を投入し、2日間攪拌した。グリシドール化の反応率は88.3%であった。これにトリエチルアミン(2.42g、23.90mmol)を加え、これにp−ノシルクロライド(4.41g、19.91mmol)を反応液温度が25℃を超えないように5回に分けて投入し、1時間攪拌した。反応液を水(15ml)、1N塩酸(15ml)、5%重曹水(15ml)、水(15ml)の順に洗浄後、有機層をエバポレーターにより留去し、2−メチルグリシジル
p−ノシレート3.26gを得た(収率60%)。化学純度は86.2%であった。
[比較例2]
2−メチル−3−クロロ−1,2−プロパンジオール(2.30g、18.46mmol)を水(9ml)に溶解し、5℃以下に冷却後、25%NaOH水溶液(3.13g、19.57mmmol)を滴下し、原料がグリシドール化するまで30分間攪拌した。これにEDC(14.6g)に溶解させたp−ノシルクロライド(4.08g、18.46mmol)を5℃以下で滴下後、DMAP(36mg、0.3mmol)を添加し、さらに25%NaOH水溶液(3.54g、22.15mmol)を滴下した。滴下2時間後の反応の進行を調べたが、反応率36.0%で、また一晩攪拌後でも44.6%であり、反応は完結しなかった。

Claims (6)

  1. 下記式(1)
    Figure 2006182740
    (式中、Rは水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数2〜4のアルケニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表す。)
    で表される3−クロロ−1,2−プロパンジオールを、有機溶媒中でアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物の群より選択される少なくとも一つの塩基と反応させることを特徴とする、下記式(2)
    Figure 2006182740
    (式中、Rは上述と同じ意である。)
    で表されるグリシドール誘導体の製造法。
  2. 下記式(1)
    Figure 2006182740
    (式中、Rは水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数2〜4のアルケニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表す。)
    で表される3−クロロ−1,2−プロパンジオールを、有機溶媒中でアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物の群より選択される少なくとも一つの塩基と反応させ、下記式(2)
    Figure 2006182740
    (式中、Rは上述と同じ意である。)
    で表されるグリシドール誘導体を得、次いで、3級塩基の存在下、下記式(3)
    Figure 2006182740
    (式中、Rは炭素数1〜4のアルキル基、炭素数2〜4のアルケニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表す。)
    で表されるスルホニルハライドと反応させることを特徴とする、下記式(4)
    Figure 2006182740
    (式中、R、Rは上述と同じ意である。)
    で表されるグリシジルスルホナート誘導体の製造法。
  3. が炭素数1〜4のアルキル基である請求項1または2に記載の製造法。
  4. スルホニルハライド(3)がp−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、m−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、およびp−トルエンスルホニルクロライドの中から選択される少なくとも一つの化合物である請求項2または3に記載の製造法。
  5. 塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはこれらの混合物である請求項1〜4のいずれかに記載の製造法。
  6. 光学活性な3−クロロ−1,2−プロパンジオール誘導体(1)を使用し、光学活性なグリシドール誘導体(2)または光学活性なグリシジルスルホナート誘導体(4)を製造することを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の製造法。
JP2004380756A 2004-12-28 2004-12-28 グリシジルスルホナート誘導体の製造法 Pending JP2006182740A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004380756A JP2006182740A (ja) 2004-12-28 2004-12-28 グリシジルスルホナート誘導体の製造法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004380756A JP2006182740A (ja) 2004-12-28 2004-12-28 グリシジルスルホナート誘導体の製造法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2006182740A true JP2006182740A (ja) 2006-07-13

Family

ID=36736119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004380756A Pending JP2006182740A (ja) 2004-12-28 2004-12-28 グリシジルスルホナート誘導体の製造法

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP2006182740A (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114479053A (zh) * 2022-02-22 2022-05-13 华今(山东)新材料科技有限公司 一种超支化聚缩水甘油的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60208973A (ja) * 1984-03-31 1985-10-21 Kowa Co 循環系疾患治療剤
WO1992016197A1 (en) * 1991-03-18 1992-10-01 Sepracor Inc. Composition and method containing optically pure (s) metoprolol
JPH05194459A (ja) * 1992-01-20 1993-08-03 Sumika Fine Kemu Kk 光学活性なレボブノロール合成中間体およびその製造方法
JPH06306067A (ja) * 1993-01-29 1994-11-01 Arco Chem Technol Lp 光学活性エポキシアルコール誘導体の製造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60208973A (ja) * 1984-03-31 1985-10-21 Kowa Co 循環系疾患治療剤
WO1992016197A1 (en) * 1991-03-18 1992-10-01 Sepracor Inc. Composition and method containing optically pure (s) metoprolol
JPH05194459A (ja) * 1992-01-20 1993-08-03 Sumika Fine Kemu Kk 光学活性なレボブノロール合成中間体およびその製造方法
JPH06306067A (ja) * 1993-01-29 1994-11-01 Arco Chem Technol Lp 光学活性エポキシアルコール誘導体の製造方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114479053A (zh) * 2022-02-22 2022-05-13 华今(山东)新材料科技有限公司 一种超支化聚缩水甘油的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI464165B (zh) 用於製備藥劑之方法及中間物
JP6092513B2 (ja) フルオレン化合物
EA019431B1 (ru) Способ и промежуточные соединения для получения ингибиторов интегразы
CA2627724A1 (en) Process for the preparation of betamimetic benzoxazinone derivatives
EP2152667A1 (en) Methods for the preparation of n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide derivatives
US6278002B1 (en) Process for the preparation of (2r,3s)-3-amino-1,2-oxirane
EP0884313B1 (en) Process for producing glycidyl sulfonate derivatives
US10005755B2 (en) Most effective process for base-free preparation of ketone intermediates usable for manufacture of nebivolol
JP2006182740A (ja) グリシジルスルホナート誘導体の製造法
KR100514819B1 (ko) 키랄 글리시딜 유도체의 제조방법
JP3018296B2 (ja) グリシジルエーテルの製造法
JP2014151285A (ja) 新規光学活性イミダゾリン−リン酸触媒とその誘導体
AU2020401539B2 (en) Process and intermediate for the preparation of oxetan-2-ylmethanamine
WO2001060795A1 (fr) Procedes pour preparer des derives d'aminoacides a activite optique
JP2006232757A (ja) フェノキシエチルハライド及びその誘導体の製造法
WO2007132990A1 (en) Process for the preparation of chiral glycidylphthalimide in highly optical purity
WO2016178162A1 (en) Synthesis of intermediates used in the manufacture of anti-hiv agents
JP4619505B2 (ja) (2s,4r)−n,n−ジメチル−1−アリルオキシカルボニル−4−置換−2−ピロリジンカルボキサミドの製造方法
JP2002356480A (ja) トランス−(5r)−2,4,5−トリ置換2−オキサゾリンの製造方法
JP6771775B2 (ja) 2−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法
KR900007628B1 (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법
JP2005325026A (ja) フェノキシエチルハライド及びその誘導体の製造方法
KR910006126B1 (ko) N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아세톡시아세트아미드의 제조방법
JPH0327353A (ja) スルホニウム化合物の調製法
JPH05294931A (ja) 新規中間体及び2−クロロ−5−(アミノメチル)ピリジンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070323

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100618

A02 Decision of refusal

Effective date: 20101014

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02