JP2006182740A - グリシジルスルホナート誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

【課題】医薬、農薬および生理活性物質等の合成中間体として有用なグリシジルスルホナート誘導体の簡便かつ収率の良い製造法を提供すること。
【解決手段】３−クロロ−1，2−プロパンジオール誘導体を出発原料として、グリシドール誘導体を中間体として得、次いでグリシジルスルホナート誘導体を合成する際、第一段階である３−クロロ−1，2−プロパンジオール誘導体の反応を有機溶媒存在下、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物存在下行うことを特徴とする。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬、農薬および生理活性物質等の合成中間体として有用なグリシジルスルホナート誘導体の製造法に関する。

グリシジルスルホナート誘導体の製造法としては、３−クロロ−1，2−プロパンジオールを有機溶媒中アルカリ金属の炭酸塩で処理した後、生成するグリシドールを単離することなく、第3級アミンおよび４−ジメチルアミノピリジン存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応させてグリシジルトシレートを製造する方法が提案されている（特許文献１）。
しかし、この方法ではアルカリ金属の炭酸塩で処理した時の反応速度が遅く、そのため副反応が進行し不純物が多く含まれるという問題点、さらには多量の有機溶媒を必要とするなどの問題点が存在した。

また、この問題を解決すべく３−クロロ−1，2−プロパンジオールを水系溶媒中、塩基性条件下で反応させ、生成するグリシドールを単離することなく、有機溶媒に溶解したスルホニルハライド類を加え、無機塩基と第3級アミンまたはピリジン誘導体の存在下で、グリシジルスルホナート類を製造する方法も提案されている（特許文献２）。
しかし、この方法ではスルホン化の際にスルホニルハライド類やスルホナートの加水分解が競争して進行するため、厳密な条件下で反応を行わなければ収率が低下するという問題点が存在した。

特開平７−１６５７４３号公報 ＷＯ９７/２６２５４

本発明が解決しようとする課題は、３−クロロ−1，2−プロパンジオール誘導体を出発物質として、副生物を生じることなく速やかに反応が進行して中間体であるグリシドール誘導体が得られ、かつ、続くスルホン化の際に厳密な反応条件が要求されることなく目的物であるグリシジルスルホナート誘導体を簡易かつ高収率で得ることにある。

本発明者らは、上述した問題点を解決するために鋭意検討を行った結果、３−クロロ−1，2−プロパンジオール誘導体からグリシドール誘導体を中間体として得、次いでグリシジルスルホナート誘導体を合成する際、第一段階である３−クロロ−1，2−プロパンジオール誘導体の反応を有機溶媒存在下、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物存在下行うことで、簡便かつ収率良く目的とするグリシジルスルホナート誘導体を得ることができることを見出し本発明を完成した。

即ち、本発明は、下記式（１）

（式中、Ｒ^１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表す。）
で表される３−クロロ−1，2−プロパンジオールを、有機溶媒中でアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物の群より選択される少なくとも一つの塩基と反応させ、下記式（２）

（式中、Ｒ^１は上述と同じ意である。）
で表されるグリシドール誘導体を得、次いで、３級塩基の存在下、下記式（３）

（式中、Ｒ^２は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表す。）
で表されるスルホニルハライドと反応させることを特徴とする、下記式（４）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２は上述と同じ意である。
で表されるグリシジルスルホナート誘導体の製造法である。

本発明によれば、簡便かつ収率良く、目的とするグリシジルスルホナート誘導体（４）を得ることができる。

原料である３−クロロ−1，2−プロパンジオール誘導体（１）はアリルクロライド誘導体の酸化試薬によるエポキシ化、続く酸性条件下でのエポキシドの水和開裂、もしくは四酸化オスニウムのような金属酸化試薬を用いた二重結合のジオール化といった定法により容易に入手することができる。
３−クロロ−1，2−プロパンジオール誘導体（１）に存在するＲ^１は、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、最も好ましいのはメチル基である。

まず、第一の反応である、３−クロロ−1，2−プロパンジオール誘導体（１）の環化反応は有機溶媒中、塩基性条件下で行う。
その際使用する塩基としては、アルカリ金属の水酸化物、もしくはアルカリ土類金属の水酸化物をそれぞれ単独、あるいは混合して用いることができる。例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどが挙げられるが、好ましくはアルカリ金属の水酸化物であり、特に好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。
塩基の使用量は３−クロロ−1，2−プロパンジオール誘導体（１）に対し、１．０〜１０．０モル等量が好ましく、より好ましくは１．０〜２．０等量である。

使用する有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が好ましく、これらを単独もしくは混合して用いることができ、好ましくはハロゲン系炭化水素であり、最も好ましくはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンである。

実際的な反応は、３−クロロ−1，2−プロパンジオール誘導体と有機溶媒の混合液に粉末、あるいは顆粒状の塩基を投入することにより行うのがよい。
環化反応の温度としては−１０〜４０℃が好ましく、より好ましくは０〜１０℃である。反応は通常１〜４時間で終了し、中間体であるグリシドール誘導体が得られる。

次に、第二の反応である、グリシジルスルホナート誘導体（４）を得る反応は、上記方法により得られたグリシドール誘導体に第３級塩基を添加し、これにスルホニルハライド（３）を加えることにより行われる。
この場合、反応溶媒としては、前述した環化反応に用いた溶媒と同じものを使用でき、従って、第一の反応の終了後、溶媒置換することなくいわゆるワンポットで反応を進めることができる。

使用することができるスルホニルハライド（３）としては、メタンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド等の炭素数１〜６の脂肪族炭化水素のスルホニルハライドが挙げられる。また、ベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、o−ニトロベンゼンスルホニルクロライド等の置換もしくは無置換のアリールスルホニルハライドまたはナフチルスルホニルハライドが挙げられ、この場合、分子内に存在するベンゼン環またはナフチル環は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等の置換基を有していてよい。

スルホニルハライド（３）の使用量としては、出発原料の３−クロロ−1，2−プロパンジオール誘導体（１）に対し０．８〜１．４等量が好ましく、さらに好ましくは０．９〜１．１等量である。

使用することができる第３級塩基としては、第３級アミンおよびピリジン誘導体が例示される。
第３級アミンとしては、トリメチルアミン、N,N−ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルイソプロピルアミン、N,N−ジエチルヘキシルアミン等の各アルキル部分が炭素数１〜６のトリアルキルアミンや、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、N−メチルジフェニルアミン等のアルキル部分が炭素数１〜４のジアルキルフェニルアミンまたはモノアルキルジフェニルアミンや、１−メチルピロリジン、１−エチルピペリジン、４−メチルモルホリン等の炭素数１〜４のアルキル基で置換した３級アミンを有する含窒素飽和複素環化合物が挙げられる。

またピリジン誘導体としては、ピリジンのほか、２−ピコリン、４−エチルピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン等の炭素数１〜４のアルキル基で置換したピリジン化合物や、４−N,N−ジメチルアミノピリジン、４−N,N−ジエチルアミノピリジン、４−N−メチル−N−エチルアミノピリジン等の炭素数１〜４のアルキル基で置換した３級アミノ基を有するピリジン化合物等が挙げられる。

第３級塩基の使用量は出発原料である３−クロロ−1，2−プロパンジオール誘導体（１）に対し１．０〜５．０等量、好ましくは１．０〜１．４等量である。

上記グリシドールのスルホン化反応は−１０〜４０℃が好ましく、さらに好ましくは０〜２５℃で行われる。

反応終了後、この反応液の後処理としては、無機酸水溶液による分液操作により簡便に目的とするグリシジルホスホナート（４）を有機層へ分離できる。すなわち、反応液を無機酸水溶液で洗浄、分液処理した後、溶媒留去により得られるものを通常の精製法、例えば蒸留、再結晶により、容易に高純度のグリシジルスルホナート誘導体（４）が得られる。

本発明においては、原料に光学活性な３−クロロ−1，2−プロパンジオール誘導体（１）を使用すれば、反応中、顕著なラセミ化は生じず、光学活性なグリシドール誘導体（２）を製造することができ、さらにそれを原料として光学活性なグリシジルスルホナート誘導体（４）を製造することができる。

以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
[実施例１]
２−メチルグリシジル ｐ−ノシレートの合成
２−メチル−3−クロロ−１，２−プロパンジオール（9.60g、77.40mmol）と1，2−ジクロロエタン（77ml）の溶液をアイスバスにて10℃以下まで冷却し、これに粒径0.7mmのNaOH（3.25g、81.27mmol）を反応液温度が10℃を超えない様に4回に分けて投入し、1時間攪拌した。次いでトリエチルアミン（9.39g、92.88mmol）を加え、これにｐ−ノシルクロライド（17.47g、78.95mmol）を反応液温度が25℃を超えない様に５回に分けて投入し、1時間攪拌した。反応液を水（77ml）、１N塩酸（77ml）、5％重曹水（77ml）、水（77ml）の順に洗浄し、エバポレーターにて約半量の1，2−ジクロロエタンを留去した。これをアイスバスにて冷却し結晶を析出させ、さらにヘプタン(57ml)を加えて結晶を熟成させた。結晶スラリーを桐山ロートにて吸引ろ過し、濾別した結晶をヘプタン（40ml）にて洗浄した。得られた結晶を減圧下乾燥させ、２−メチルグリシジル
ｐ−ノシレート18.13gを得た（収率85.7％）。化学純度は99.34％であった。

[実施例２]
光学活性２−メチルグリシジル ｐ−ノシレートの合成
（S）−２−メチル−3−クロロ−１，２−プロパンジオール（0.50kg、4.0mol、光学純度97.53％ee）と1，2−ジクロロエタン（4L）の溶液をアイスバスにて10℃以下まで冷却し、これに粒径0.7mmのNaOH（0.17kg、4.2mol）を反応液温度が10℃を超えない様に4回に分けて投入し、1時間攪拌した。次いでトリエチルアミン（0.49kg、4.8mol）を加え、これにｐ−ノシルクロライド（0.91kg、4.1mol）を反応液温度が25℃を超えない様に５回に分けて投入し、1時間攪拌した。反応液を水（2L）、１N塩酸（2L）、5％重曹水（2L）、水（2L）の順に洗浄し、洗浄後有機層1，2−ジクロロエタン（2.1L）を減圧留去した。これを10℃以下に氷冷し結晶を析出させ、さらにヘプタン(４L)を加えて結晶を熟成させた。結晶スラリーをヌッチェにて吸引ろ過し、濾別した結晶をヘプタン（1.3L）にて洗浄した。得られた結晶を減圧下乾燥させ、(R)−２−メチルグリシジル
ｐ−ノシレート0.83kgを得た（収率76％）。化学純度は99.59％、光学純度は98.26％eeであった。

[実施例３]
グリシジル ｐ−ノシレートの合成
3−クロロ−１，２−プロパンジオール（2.00g、18.09mmol）と1，2−ジクロロエタン（16ml）の溶液をアイスバスにて10℃以下まで冷却し、これに粒径0.7mmのNaOH（0.101g、25.33mmol）を反応液温度が10℃を超えない様に4回に分けて投入し、２時間攪拌した。次いでトリエチルアミン（2.20g、21.71mmol）を加え、これにｐ−ノシルクロライド（3.60g、16.28mmol）を投入し、1.5時間攪拌した。反応液を水（8ml）、１N塩酸（8ml）、5％重曹水（8ml）、水（8ml）の順に洗浄後、エバポレーターにて溶媒を留去し、（R）−グリシジル
ｐ−ノシレート3.20gを得た（収率68.2％）。化学純度は91.7％であった。

[実施例４]
光学活性２−メチルグリシジル−m−ノシレートの合成
（S）−２−メチル−3−クロロ−１，２−プロパンジオール（2.0g、16.13mmol、光学純度＞99.9％ee）と1，2−ジクロロエタン（16ml）の溶液をアイスバスにて10℃以下まで冷却し、これに粒径0.7mmのNaOH（0.68g、16.93mmol）を反応液温度が10℃を超えない様に4回に分けて投入し、1時間攪拌した。次いでトリエチルアミン（1.96g、19.35mmol）を加え、これにｐ−ノシルクロライド（3.64g、16.45mmol）を反応液温度が25℃を超えない様に５回に分けて投入し、1時間攪拌した。反応液を水（8ml）、１N塩酸（8ml）、5％重曹水（8ml）、水（8ml）の順に洗浄後、有機層をエバポレーターにより留去し、(R)−２−メチルグリシジル
ｍ−ノシレート3.81gを得た（収率86％）。化学純度は98.06％、光学純度は98.54％eeであった。

[比較例１]
２−メチル−3−クロロ−１，２−プロパンジオール（2.47g、19.91mmol）と1，2−ジクロロエタン（30ml）に室温で炭酸カリウム（4.12g、29.87mmol）を投入し、2日間攪拌した。グリシドール化の反応率は88.3％であった。これにトリエチルアミン（2.42g、23.90mmol）を加え、これにｐ−ノシルクロライド（4.41g、19.91mmol）を反応液温度が25℃を超えないように５回に分けて投入し、1時間攪拌した。反応液を水（15ml）、１N塩酸（15ml）、5％重曹水（15ml）、水（15ml）の順に洗浄後、有機層をエバポレーターにより留去し、２−メチルグリシジル
p−ノシレート3.26gを得た（収率60％）。化学純度は86.2％であった。

[比較例２]
２−メチル−3−クロロ−１，２−プロパンジオール（2.30g、18.46mmol）を水（9ml）に溶解し、5℃以下に冷却後、25％NaOH水溶液（3.13g、19.57mmmol）を滴下し、原料がグリシドール化するまで30分間攪拌した。これにEDC（14.6ｇ）に溶解させたｐ−ノシルクロライド（4.08g、18.46mmol）を5℃以下で滴下後、DMAP（36mg、0.3mmol）を添加し、さらに25％NaOH水溶液（3.54g、22.15mmol）を滴下した。滴下2時間後の反応の進行を調べたが、反応率36.0％で、また一晩攪拌後でも44.6％であり、反応は完結しなかった。

Claims (6)

1. 下記式（１）
   

   

   （式中、Ｒ^１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表す。）
   で表される３−クロロ−1，2−プロパンジオールを、有機溶媒中でアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物の群より選択される少なくとも一つの塩基と反応させることを特徴とする、下記式（２）
   

   

   （式中、Ｒ^１は上述と同じ意である。）
   で表されるグリシドール誘導体の製造法。
2. 下記式（１）
   

   

   （式中、Ｒ^１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表す。）
   で表される３−クロロ−1，2−プロパンジオールを、有機溶媒中でアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物の群より選択される少なくとも一つの塩基と反応させ、下記式（２）
   

   

   （式中、Ｒ^１は上述と同じ意である。）
   で表されるグリシドール誘導体を得、次いで、３級塩基の存在下、下記式（３）
   

   

   （式中、Ｒ^２は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表す。）
   で表されるスルホニルハライドと反応させることを特徴とする、下記式（４）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２は上述と同じ意である。）
   で表されるグリシジルスルホナート誘導体の製造法。
3. Ｒ^１が炭素数１〜４のアルキル基である請求項１または２に記載の製造法。
4. スルホニルハライド（３）がp−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、およびp−トルエンスルホニルクロライドの中から選択される少なくとも一つの化合物である請求項２または３に記載の製造法。
5. 塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはこれらの混合物である請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
6. 光学活性な３−クロロ−1，2−プロパンジオール誘導体（１）を使用し、光学活性なグリシドール誘導体（２）または光学活性なグリシジルスルホナート誘導体（４）を製造することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の製造法。