BRPI0717005A2 - Processo para preparar ácidos d,l-2-hidróxi-4-alquiltiobutíricos - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PREPARAR ÁCIDOS D,L-2-HIDRÓXI-4-ALQUILTIOBUTÍRICOS". DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a um processo para preparar

em que R é Cr a C6-alquila.

A presente invenção também se refere a um processo para pre- parar compostos da Fórmula (II)

O

Análogos de metionina e hidróxi de metionina estão, juntos de ácido L-glutâmico e L-lisina, entre os aminoácidos economicamente mais importantes. A importância econômica da metionina deriva do cultivo de pro- teção de gêneros alimentícios de criação de gado produtiva.

Metionina é um aminoácido essencial contendo enxofre cuja forma metabolicamente ativa é S-adenosilmetionina (SAM). Metionina (ácido D,L-2-amino-4-metiltiobutírico) pode, em con-

traste com todos os outros aminoácidos, ser utilizada totalmente ainda como racemato pelo organismo. O corpo é capaz de converter a forma D comple- tamente na forma L ativa. Desse modo, em uma síntese industrial a configu- ração do grupo α-amino é secundária. É de interesse que o organismo seja também capaz de utilizar o

análogo de metioninaidróxi (ácido D,L-2-hidróxi-4-metiltiobutírico, MHA) co- mo o substituto completo para metionina. O grupo amino de metionina é substituído em MHA por um grupo hidróxi. Neste caso também, a conversão da forma L ativa de metionina ocorre no corpo. Desse modo, MHA racêmico industrialmente fabricado representa um substituto complete para metionina.

O processo para preparar metionina e MHA na qualidade de gê- nero alimentício é com base em acroleína, metil mercaptano e ácido hidroci- ânico como precursores.

Um processo descrito em DE 1 906 405 inicia-se em um primeiro estágio de acroleína e mercaptano, que são reagidos para fornecer 3- metilmercaptopropionaldeído (MMP). Este é reagido em uma etapa seguinte com ácido hidrociânico e bicarbonato de amônio para fornecer uma hidanto- ína que é subseqüentemente convertido por álcali em potássio D1L- metionato. A acidificação fornece D,L-metionina.

Igualmente iniciando de MMP, de acordo com US 2 745 745 a reação com ácido hidrociânico na presença de hidróxido de sódio a 35-40°C resulta em uma cianoidrina. A hidrólise por ácidos minerais fortes tais como ácido sulfúrico fornece a amida como intermediário, e finalmente MHA. Bis- sulfeto de amônio é formado como subproduto.

DE 840 996 descreve um processo para a produção de ácidos tioetercarboxílicos. Isto vincula Iactonas não substituídas ou Iactonas tendo radicais aromáticos, tais como ftaletos ou cumarinas, sendo aquecidas com compostos de metal de álcali ou metal alcalino terroso de compostos de mercapto que não compreendem nenhum grupo carboxila não esterificado. A reação ocorre sem a adição de solvente, se apropriado com um excesso de Iactona como solvente ou na presença de solventes inertes tais como benzeno, tolueno, ou decalina.

O objetivo foi, iniciando de materiais de partida de toxicidade inferior, encontrar um processo barato para preparar ácido D,L-2-hidróxi-4- alquiltiobutírico da Fórmula (I)

Em particular, o objetivo foi, iniciando de materiais de partida de

toxicidade inferior, encontrar um processo barato para preparar MHA da Fór- mula (Ia) O

HgC- ^ ^qh (Ia)

OH

0 objetivo foi obtido de acordo com a invenção por provisão de

um processo para preparar compostos da Fórmula (I)

O

OH

que compreende reagir compostos da Fórmula (II)

O

(II)

(I)

com tiolatos RSM.

R significa neste contexto de acordo com a invenção Cr a C6-

alquila.

Exemplos destes são metila, etila, n-propila, 1 -metiletila, n-butila, 1- metilpropila, 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila, n-pentila, 1-metilbutila, 2- metilbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, 1,1-dimetilpropila,

1,2-dimetilpropila, n-hexila, 1 -metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4- metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2- dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2- trimetilpropila, 1 -etil-1 -metilpropila, 1 -etil-3-metilpropila e misturas destes.

Os radicais podem também compreender um ou mais estereocentros.

Ré preferivelmente Cr a C4-alquila.

Exemplos destes são metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1- metilpropila, 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila e misturas destes.

Os radicais podem compreender pelo menos um estereocentro.

R é particularmente preferivelmente metila. Neste caso, o com-

posto da Fórmula (I) é MHA da Fórmula (Ia)

O

OH M nos tiolatos (RS)nM é metal de álcali, metal alcalino terroso, Fe, Zn ou uma mistura destes.

Metal de álcali é Li, Na, K, Rb, Cs ou uma mistura destes.

Metal alcalino terroso é Be, Mg, Ca, Sr, Ba ou uma mistura des-

tes.

Em que M é metal de álcali, η é igual a 1.

Em que M é metal alcalino terroso, Zn ou uma mistura destes, η

é igual a 2.

Em que M é Fe, η é igual a 2 e/ou 3.

M é preferivelmente Li, Na, K ou uma mistura destes, e η é pre-

ferivelmente igual a 1.

Para um determinado M que pode ser metal alcalino terroso, Zn ou Fe, os radicais R no tiolato correspondente (RS)nM podem ser idênticos ou diferentes.

Tiolatos da Fórmula (RS)nM com radicais R idênticos ou diferentes e/ou metais M idênticos ou diferentes podem ser empregados simultaneamente.

Preferivelmente apenas um tiolato da Fórmula (RS)nM é empregado.

Em todas as Fórmulas anteriormente e a seguir, a linha ondula- da representa uma configuração S ou R no átomo de carbono relevante.

Uma Fórmula compreendendo uma linha ondulada preferivelmente repre- senta qualquer mistura particularmente preferivelmente uma mistura racêmi- ca, das formas enantioméricas do composto. Alternativamente, uma tal Fór- mula pode representar uma forma enantiomérica que não é precisamente especificada.

Um átomo de carbono tendo quatro substituintes diferentes é um

estereocentro. Se uma molécula tem exatamente um estereocentro, duas configurações diferentes da molécula correspondente são possíveis. As du- as formas de imagens refletidas que não se sobrepõem tal como uma molé- cula são referidas como enantiômeros. Os enantiômeros ReS são distin-

guíveis de acordo com as normas de Cahn, Ingold e Prelog.

Uma mistura com proporções iguais dos dois enantiômeros é chamada de mistura de racemato ou racêmica. A relação molar e a relação por peso de dois enantiômeros no racemato são idênticas porque os enanti- ômeros têm a mesma massa molecular.

No contexto deste Pedido, referência é feita apenas à configura- ção do átomo de carbono a ao grupo éster ou ácido a fim de determinar se uma mistura de isômeros, um racemato como caso específico ou um enanti- ômero estar presente. Se outros estereocentros estiverem presentes no ra- dical R, eles não têm relevância para estas afirmações a cerca da estereo- química.

Os tiolatos (RS)nM podem ser empregados como soluções. Nes- te contexto, a concentração dos tiolatos (RS)nM é tipicamente 10% por peso ou mais, preferivelmente 20% por peso ou mais. É também possível empre- gar soluções com uma concentração de 50% por peso ou mais, preferivel- mente 90% por peso ou mais. É, além do mais, possível empregar os (RS)nM em particular como solução no tiol correspondente (RS)nH. Uma vantagem da invenção é que o estereoisomerismo do gru-

po hidróxi α ao grupo éster cíclico nos compostos da Fórmula (II) é retido na preparação dos compostos da Fórmula (I). Normalmente, misturas racêmi- cas são empregadas como compostos da Fórmula (II), a fim de que os com- postos correspondentemente obtidos da Fórmula (I) sejam também misturas racêmicas.

Se, entretanto, uma forma estereoisomérica do composto da Fórmula (II) predominar, então o composto da Fórmula (I) obtido desta está igualmente predominantemente nesta forma estereoisomérica.

Se uma mistura racêmica não for empregada, uma outra modalidade pre- ferida da presente invenção é para uma das formas estereoisoméricas uma claramente predominante.

No caso de uma mistura e isômeros, o excesso enantiomérico da mistura de isômeros empregada é preferivelmente pelo menos 90%.

O excesso enantiomerico é definido como

[5] M+ [5]

[R]: Concentração do isômero R; [S]: Concentração do isômero S.

Em uma modalidade preferida, o composto da Fórmula (II) é empregado em forma enantiopura.

Onde misturas de isômeros de compostos da Fórmula (II) em que uma das formas enantioméricas predominantes são empregadas, o pro- cesso da invenção resulta em compostos da Fórmula (I) em que uma das formas enantioméricas igualmente predomina.

Se uma das formas enantioméricas do composto da Fórmula (II) estiver presente exclusivamente, isto é, o composto correspondente é enan- tiopuro, o processo da invenção resulta em um composto da Fórmula (I) que é igualmente enantiopuro.

O processo da invenção preferivelmente ocorre em solventes apróticos polares.

A polaridade de um solvente é quantificada por meio de seu momento dipolo molecular que é conectado à permitividade macroscópica. Desse modo, quando o valor de da permitividade de um solvente for conhe- cido é possível fazer afirmações a cerca de sua polaridade. Valores de per- mitividade podem ser encontrados, por exemplo, no Handbook of Chemistry e Physics, 76ê edição, 1995, CRC Press, Inc., Boca Raton. Um solvente polar tem geralmente um valor da permitividade de

ou mais, preferivelmente 20 ou mais, particularmente preferivelmente 40 ou mais, em uma temperatura de 293.2 K.

Um solvente é referido como aprótico se ele for capaz apenas com dificuldade de eliminar prótons porque ou ele não compreende nenhum átomo de hidrogênio ou as ligações de hidrogênio têm um alto caráter cova- lente. Uma medição da capacidade de prótons serem eliminados de com- postos é a resistência ácida Ka. Esta é determinada em água, a menos que de outro modo indicado. Normalmente, o Iogaritmo decádico negativo da resistência ácida, o pKa, é indicado. Um solvente aprótico geralmente tem um pKa ou, no caso de

uma pluralidade de prótons que pode possivelmente ser eliminada, um pKa menor de 20 ou mais, preferivelmente de 22 ou mais, particularmente prefe- rivelmente de 24 ou mais, em uma temperatura de 293,2 K.

Os solventes podem ser empregados puros ou como mistura.

Os solventes apróticos polares podem ser empregados como mistura com outros solventes, por exemplo, solventes próticos polares ou solventes apolares. Neste caso, a proporção de um ou outros solventes na mistura geralmente não excedei 0% por peso.

Os solventes a serem preferivelmente empregados de acordo com a invenção são, por exemplo, sulfóxido de dimetila, N-metilpirrolidona ou misturas destes.

O processo da invenção ocorre em temperaturas que garantem

que a reação proceda suficientemente rapidamente. A reação ocorre expe- dientemente em temperatura de 50°C a 200°C.

Os compostos da Fórmula (II) empregados no processo da in- venção são conhecidos pelo trabalhador versado. Com que diz respeito a estes, veja Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, Springer Verlag, Ergánzungswerk I, Volume XVIII, p. 296; Ergánzungswerk II, Volume 18, p. 3; Ergánzungswerk III, Volume 18, p. 3; Ergánzungswerk lll/IV, Volume 18, p. 3; Ergánzungswerk V, Volume 18, p. 3 e a literatura indicada neles.

Para o processo da invenção, estes são preferivelmente obtidos de γ-butirolactona (fórmula III).

O

^y (no

γ-Butirolactona é disponível em grandes quantidades como parte da cadeia de valor da assim chamada química Reppe. γ-Butirolactona é ob- tida partindo de acetileno e formaldeído por meio dos intermediários 1,4- butindiol, 1,4-butienodiol e 1,4-butanediol. Em uma outra modalidade, o processo da invenção para prepa-

rar compostos da Fórmula (I) inclui uma etapa de processo precedente em que γ-butirolactona é convertida nos compostos da Fórmula (II).

Para este propósito, preferivelmente γ-butirolactona é convertida em uma primeira etapa nos compostos da Fórmula (IV). O

A invenção, desse modo, também se refere a um processo em que γ-butirolactona da Fórmula (III) é inicialmente convertida nos compostos da Fórmula (IV), e os compostos da Fórmula (IV) são convertidos em uma etapa subseqüente nos compostos da Fórmula (II). O radical X é neste con- texto de acordo com a invenção um átomo de halogênio. É possível de acor- do com a invenção um composto da Fórmula (IV) sempre compreender o mesmo radical X ou radicais X diferentes. Halogênio significa de acordo com a invenção flúor, cloro, bromo e/ou iodo. cloro ou bromo são preferidos. Clo- ro é particularmente preferido. Em uma modalidade preferida do processo da invenção para

preparar os compostos da Fórmula (I) reagindo-se compostos da Fórmula (II) com tiolatos (RS)nM, os compostos da Fórmula (II) são obtidos inicial- mente convertendo γ-butirolactona da Fórmula (III) nos compostos da Fór- mula (IV), e convertendo os compostos da Fórmula (IV) em uma etapa sub- seqüente nos compostos da Fórmula (II).

a-Bromo-y-butirolactona pode ser obtida reagindo-se bromo Br2 com γ-butirolactona a cerca de 100°C na presença de tribrometo de fósforo PBr3. O composto de bromo resultante é isolado se apropriado, porém é pre- ferivelmente não isolado e é imediatamente reagido também com hidróxido de bário para fornecer a-hidróxi^-butirolactona. Hidróxido de bário é nor- malmente empregado como Ba(OH)2 u 8H20.

Tribrometo fosforoso é preferivelmente empregado em quantida- des de 1 a 20 mol%, também preferivelmente de 5 a 15 mol%, com base em γ-butirolactona. Em uma modalidade particularmente preferida, tribrometo fosforoso é empregado em uma quantidade de 10 mol% com base em γ-butirolactona.

Tribrometo fosforoso é ordinariamente adicionado à γ- butirolactona em temperaturas de -10 a +10°C. Um solvente adequado está presente se apropriado, porém, preferivelmente nenhum solvente está pre- sente. Bromo é geralmente também adicionado em uma temperatura de -10 a +10°C. Bromo é geralmente empregado em quantidades de 100 a 150mol%, preferivelmente de 110 a 140mol%, com base em y- butirolactona. Em uma modalidade particularmente preferida, bromo é em- pregado em uma quantidade de 130 mol% com base em γ-butirolactona.

Após adição do bromo, a mistura reacional é ordinariamente a- quecida para um certo período, por exemplo, durante uma a dez horas. As temperaturas neste caso são ordinariamente na taxa de 80 a 150°C.

Bromo em excesso é preferivelmente reduzido após a reação. Isto ocorre, por exemplo, adicionando solução de NaHSO3.

a-cloro-y-butirolactona pode ser obtida clorando γ-butirolactona sem adicionar um catalisador em temperaturas elevadas que são, por exem- plo, 100 a 200°C, preferivelmente 140 a 160°C. Subprodutos podem ser formados, neste caso, são α,α-dicloro-y-butirolactona e ácido 2,4- diclorobutírico.

O ácido 2,4-diclorobutírico é preferivelmente não removido para outra reação, porque a forma cíclica dea-hidróxi-y-butirolactona é formada novamente na hidrólise alcalina. A α,α-dicloro-y-butirolactona pode preferi- velmente ser removida por destilação. Solução de hidróxido de bário quente pode ser utilizada para converter a-cloro-y-butirolactona e ácido 2,4- diclorobutírico em a-hidróxi-y-butirolactona.

Cloro é geralmente empregado em quantidades de 100 a 150mol%, preferivelmente de 110 a 140mol%, com base em y- butirolactona. Em uma modalidade particularmente preferida, cloro é empre- gado em uma quantidade de 130 mol% com base em y-butirolactona.

Purificação por nitrogênio estimulando e/ou lavando com água é

possível.

A destilação preferivelmente ocorre sob uma pressão reduzida, por exemplo, uma pressão absoluta de 1 mbar ou menos, preferivelmente sob 10"1 mbar ou menos, particularmente preferivelmente sob 10"2 mbar ou menos. O pro- duto é destilado mais de uma vez se apropriado.

As condições de reação para tratar a-cloro-y-butirolactona com hidróxido de bário são análogas àquelas para tratar a-bromo-y-butirolactona com hidróxido de bário.

Todos os processos da invenção podem ser realizados em vá- rias em bateladas, semi-continuamente ou continuamente. Por exemplo, o produto pode ser produzido em processos descontínuos em quantidades de 1 g a 1000 tons por batelada, preferivelmente 100 kg a 10 tons, e no caso de processos contínuos com produtividades de 1 g a 1000 tons por hora, prefe- rivelmente de 100 kg a 10 tons por hora. Modalidades específicas são a es- cala de laboratório, a escala de usina piloto, e a escala de produção. Nos processos em batelada, os materiais resultantes são ali-

mentados sob condições especificadas em um recipiente adequado e reagi- dos nesse lugar. O produto resultante permanece no reator. Pode ser tam- bém purificado nesse contexto, se apropriado. Alternativamente, pode ser transferido em outros recipientes adequados tal como, por exemplo, colunas de destilação e também purificado nesse lugar.

Em processos contínuos, os materiais de partida são alimenta- dos sob as condições especificadas em um recipiente adequado e reagidos nesse lugar. O produto resultante é removido do reator durante isto e tam- bém purificado, se apropriado. Processos semi-contínuos compreende etapas de processo em

bateladas e contínuas.

Recipientes adequados para os processos podem ser, por e- xemplo, recipientes feitos de vidro, aço ou aço inoxidável, que são revestidos se apropriado. Os recipientes são normalmente equipados com uma possibi- Iidade apropriada para agitação, tal como, por exemplo, agitador magnético ou agitador âncora. Se desejado, os recipientes podem ser aquecidos de uma maneira adequada, por exemplo, por banhos de óleo ou jaquetas de aquecimento operados eletricamente ou por corrente. Os recipientes são selecionados de modo que eles suportem as condições de pressão e tempe- ratura prevalecendo durante a reação.

A purificação pode ocorrer de uma maneira conhecida, por e- xemplo, por destilação. Se apropriado, o material de partida não reagido é regressado ao processo em um ponto adequado.

A presente invenção oferece um meio simples de obter ácidos D,L-2-hidróxi-4-alquiltiobutírico tal como MHA1 um dos mais economicamen- te importantes aminoácidos. É possível, além disso, empregar γ- butirolactona como material de partida não tóxico e facilmente disponível, de baixo custo que é convertido no produto final desejado em uma etapa de processo em algumas etapas de processo.

O processo da invenção é explicado em maior detalhe nos e- xemplos seguintes. Os exemplos, neste caso, executam as reivindicações e a descrição também sem restringir elas em qualquer passagem. A) Síntese de ácido D,L-2-hidróxi-4-metiltiobutírico (MHA)

a-hidróxi-y-butirolactona e NaSCH3 de metiltiolato de sódio foram introduzidos em 20 ml de solvente (veja tabela 1) e aquecidos na temperatu- ra de reação indicada na tabela 1 durante uma pluralidade de horas (tempo de reação). Após resfriamento, o solvente foi removido e o resíduo foi toma- do em 1N de HCI. A solução foi extraída com éter terc-butílico de metila, e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSCU e evaporadas até secura.

As quantidades empregadas, tempo de reação, solventes e pro- duções devem ser encontrados na tabela 1.

A produção foi determinada por pesagem final. A pureza do pro- duto foi analisada por 1H-NMR. Tabela 1

Expe- rimento ct-hidróxi-γ- butirolactona [g (mmol)] Metiltiolato de sódio [g (mmol)] Solvente Tempo de rea- ção [h] Temperatura de reação [0C] Produção de MHA [%] 1 1,5 (14,7) 0,7(14,7) DMSO 16 120 78 2 1,5(14,7) 0,7(14,7) DMSO 30 120 96 3 1,0 (9,8) 0,5 (10) Metanol 10 65 11 4 1,5 (14,7) 0,7(14,7) Metanol 20 65 30 1,0 (9,8) 0,5 (10) Acetonitri- lo/metanol (1/5)1) 20 65 34 6 1,0(9,8) 0,5 (10) DMSO 3 189 100 7 1,0(9,8) 0,5 (10) DMF 3 153 100

1) Relação por volume DMSO: Sulfóxido de dimetila DMF: Dimetilformamida B) Síntese de oc-hidróxi-y-butirolactona Experimento 8 (de acordo com a invenção):

9,5 g (0,035 mol) de PBr3 foram lentamente adicionados a 30 g (0,348 mol) de γ-butirolactona a 0°C. Em seguida, durante um período de 3 horas, 71,9 g (0,450 mol) de Br2 foram lentamente adicionados gota a gota. Após a solução ter sido aquecida a 99°C durante 6 horas, H2O foi adicionado e os resíduos de bromo foram reduzidos com uma pequena quantidade de solução de NaHSO3. Conseqüentemente 220 g (0,7 mol) de Ba(OH)2 * 8H20 foram adicionados e a solução foi aquecida a 100°C durante 15 horas. O bário foi precipitado com H2SO4 concentrado, o precipitado foi filtrado com sucção, e a solução foi evaporada até secura, e a solução foi evaporada até secura. O sólido foi tomado em etanol e insolúveis foram removidos. O EtOH foi removido e o resíduo sólido foi destilado a 1100C (6 ■ 10"3 mbar), com e- liminação marcada de ocorrência de água.

O óleo incolor resultante foi destilado uma vez novamente para resultar em 8,2 g (0,08 mol, produção: 23%) de D.L-a-hidróxi-y-butirolactona. Experimento 9 (de acordo com a invenção):

28 g (0,32 mol) de γ-butirolactona foram introduzidos no aparelho e em seguida uma corrente lenta de gás de cloro foi passada através de 125 a 140°C. Após 23 g (0,32 mol) de cloro terem sido adicionados, o aparelho foi estimulado com nitrogênio a fim de expulsar o resíduo de gás de cloro. Após resfriamento, o produto cru foi lavado com H2O e destilado.

O α-clorobutirolactona resultante foi convertido em MHA pelo método descrito no exemplo para a preparação de oc-bromobutirolactona.

O óleo incolor resultante foi novamente destilado para resultar em 7,1 g (0,07 mol) de D,L-a-hidróxi-Y-butirolactona (produção: 22%).

Claims (13)

1. Processo para preparar pelo menos um composto da Fórmula (I) <formula>formula see original document page 15</formula> em que R é Cr a C6-alquila, que compreende reagir compostos da Fórmula (II) <formula>formula see original document page 15</formula> com pelo menos um tiolato (RS)nM1 em que R tem o significado como na Fórmula (I), e M é metal de álcali, metal alcalino terroso, Fe e/ou Zn, e n é 1 se M for metal de álcali, 10 η é 2 se M for metal alcalino terroso e/ou Zn1 n é 2 e/ou 3 se M for Fe.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R é Cr a C4-alquila.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que R é meti- 15 Ia.

4. Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, em que M é Li, Na e/ou K.

5. Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, em que M é Na.

6. Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, em que os compostos da Fórmula (II) são empregados como misturas enantioméricas ou enantiopuras.

7. Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, em que os compostos da Fórmula (II) são empregados como misturas racêmicas.

8. Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes, em que a reação ocorre em solventes apróticos polares.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que sulfóxido de dimetila, N-metilpirrolidona ou misturas destes são empregados como solventes.

10. Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações precedentes incluindo uma etapa de processo precedente em que y- butirolactona é convertida nos compostos da Fórmula (II).

11. Processo para preparar compostos da Fórmula (II), que compreende inicialmente converter γ-butirolactona nos compostos da Fórmu- Ia(IV) <formula>formula see original document page 16</formula> em que X é halogênio, e converter os compostos da Fórmula (IV) em uma sub-etapa subseqüente nos compostos da Fórmula (II).

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que X é Cl.

13. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que a con- versão de γ-butirolactona nos compostos da Fórmula (II) ocorre por um pro- cesso de acordo com a reivindicação 11 ou 12.