WO2008022953A1 - Verfahren zur herstellung von d,l-2-hydroxy-4-alkylthiobuttersäuren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von d,l-2-hydroxy-4-alkylthiobuttersäuren Download PDF

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WO2008022953A1
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formula
compounds
butyrolactone
reaction
hydroxy
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Patrick Deck
Kai Michael Exner
Boris Buschhaus
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Evonik Degussa Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula (I)
  • R is C to C 6 alkyl
  • the present invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula (II)
  • Methionine and methionine hydroxy analogue are among the economically most important amino acids in addition to L-glutamic acid and L-lysine.
  • Methionine is an essential sulfur-containing amino acid whose metabolically active form is S-adenosyl-methionine (SAM).
  • SAM S-adenosyl-methionine
  • methionine D, L-2-amino-4-methylthiobutyric acid
  • the body is able to convert the D-shape completely into the active L-shape.
  • the configuration of the ⁇ -amino group is irrelevant.
  • MHA methionine hydroxyanalogone
  • D L-2-hydroxy-4-methylthiobutyric acid
  • MHA methionine hydroxyanalogone
  • the amino group of methionine is substituted by a hydroxyl group.
  • the conversion takes place in the active L-form of methionine.
  • racemic MHA represents a complete replacement for methionine.
  • the methods for the preparation of methionine and MHA in feed quality are based essentially on the educts acrolein, methylmercaptan and hydrocyanic acid.
  • a process described in DE 1 906 405 starts with acrolein and mercaptan in a first step, which are converted to 3-methylmercaptopropionaldehyde (MMP). This is in a next step with hydrocyanic acid and ammonium hydro- gencarbonat converted to a hydantoin, which is then reacted alkaline to D, L-potassium methionate. Acidification yields D, L-methionine.
  • MMP 3-methylmercaptopropionaldehyde
  • DE 840 996 discloses a process for preparing thioethercarboxylic acids.
  • unsubstituted lactones or lactones with aromatic radicals such as phthalides or coumarins with alkali metal or alkaline earth metal compounds mercapto compounds are heated, which contain no unesterified carboxyl groups.
  • the reaction takes place without addition of solvent, if appropriate with an excess of lactone as solvent or in the presence of inert solvents such as benzene, toluene or decalin.
  • the object was to find, starting from less toxic starting materials, a cost-effective production process of D, L-2-hydroxy-4-alkylthiobutyric acid of the formula (I)
  • the object was to find, starting from less toxic starting materials, a cost-effective production process of MHA of the formula (Ia)
  • the object has been achieved by providing a process for preparing compounds of the formula (I),
  • RSM that is the reaction of compounds of the formula with thiolates RSM includes.
  • R means according to the invention d- to C ⁇ -alkyl.
  • These are, for example, methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methyl-butyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl , 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1 , 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,
  • the residues may also contain one or more stereocenters.
  • R is C 1 to C 4 alkyl. These are, for example, methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl and mixtures thereof.
  • the radicals may contain at least one stereogenic center.
  • M is alkali metal, alkaline earth metal, Fe, Zn or a mixture thereof.
  • Alkali metal is Li, Na, K, Rb, Cs or a mixture thereof.
  • Alkaline earth metal is Be, Mg, Ca, Sr, Ba, or a mixture thereof.
  • n is equal to 1.
  • n is 2. In the case where M is Fe, n is 2 and / or 3.
  • M is Li, Na, K or a mixture thereof, preferably n is equal to 1.
  • M which may be alkaline earth metal, Zn or Fe, the radicals R of the corresponding thiolate (RS) n M may be the same or different.
  • Thiolates of the formula (RS) n M with identical or different radicals R and / or identical or different metals M may be used simultaneously.
  • the meandering line represents an S or R configuration at the associated carbon atom.
  • a formula containing a meandering line preferably represents any mixture, more preferably a racemic mixture, of the enantiomeric forms of the compound. Alternatively, such formula may stand for a particular unspecified enantiomeric form.
  • a carbon atom with four different substituents is a stereocenter. If a molecule has exactly one stereocenter, two different configurations of the corresponding molecule are possible. The two unrelated mirror-image forms of such a molecule are referred to as enantiomers. According to the rules of Cahn, Ingold and Prelog, a distinction is made between R and S enantiomers.
  • racemate A mixture with equal proportions of both enantiomers is called racemate or racemic mixture.
  • the molar ratio and the weight ratio of the two enantiomers in the racemate are the same because of the identical molecular mass of the enantiomers.
  • the thiolates (RS) n M can be used as solutions.
  • the concentration of thiolates (RS) n M is typically 10% by weight or more, preferably 20% by weight or more. It is also possible to use solutions having a concentration of 50% by weight or more, preferably 90% by weight or more.
  • the thiolates (RS) n M can be used in particular as a solution in the corresponding thiol (RS) n H.
  • An advantage according to the invention is that the stereoisomerism of the cyclic ester group ⁇ -containing hydroxy group of the compounds of the formula (II) is retained in the preparation of the compounds of the formula (I).
  • compounds of formula (II) racemic mixtures, so that the correspondingly obtained compounds of formula (I) are racemic mixtures.
  • Another preferred embodiment of the present invention is that one of the stereoisomeric forms is substantially predominant.
  • the enantiomeric excess of the isomer mixture used is preferably at least 90% ee.
  • the enantiomeric excess is defined as
  • the compound of the formula (II) is employed in enantiomerically pure form.
  • the process of the invention is preferably carried out in polar aprotic solvents.
  • a polar solvent generally has a permittivity value of 10 or more, preferably 20 or more, more preferably 40 or more, at a temperature of 293.2K.
  • a solvent is said to be aprotic if it is not or only with difficulty capable of cleaving off protons, since it either contains no hydrogen atoms or the hydrogen bonds have a high covalent character.
  • a measure of the cleavability of protons from compounds is the acidity K 5 . This is determined in water unless otherwise specified. Usually the negative decadic logarithm of the acidity, the pK s value, is given.
  • An aprotic solvent generally has a pK s value at a temperature of 293.2 K or, in the case of several possible cleavable protons, a lowest pK s value of 20 or more, preferably 22 or more, more preferably from 24 or more.
  • Solvents can be used neat or as a mixture.
  • Polar aprotic solvents may be mixed with other solvents, e.g. polar protic solvents or apolar solvents.
  • the proportion of the other solvent (s) on the solvent mixture usually does not exceed 10% by weight.
  • Preferred solvents to be used according to the invention are, for example, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone or mixtures thereof.
  • the inventive method is carried out at temperatures that ensure a sufficiently rapid flow of the reaction.
  • the reaction is conveniently carried out at temperatures of 50 0 C to 200 0 C.
  • these are preferably made of ⁇ -butyrolactone (form old.
  • ⁇ -Butyrolactone is available in large quantities as part of the value chain of the so-called Reppe chemistry. Starting from acetylene and formaldehyde, ⁇ -butyrolactone is obtained via the intermediates 1, 4-butynediol, 1, 4-butenediol and 1, 4-butanediol.
  • the process according to the invention for the preparation of compounds of the formula (I) comprises a preceding process step in which ⁇ -butyrolactone is converted into compounds of the formula (II).
  • a further object of the invention is a process in which ⁇ -butyrolactone of the formula (III) is first reacted to give compounds of the formula (IV) and the compounds of the formula (IV) are reacted in a subsequent step to give compounds of the formula (II)
  • the rest X denotes according to the invention a halogen atom.
  • a compound of the formula (IV) may always contain the same radical X or different radicals X.
  • Halogen means according to the invention fluorine, chlorine, bromine and / or iodine. Preference is given to chlorine or bromine. Particularly preferred is chlorine.
  • the compounds of the formula (II) are obtained by reacting ⁇ -butyrolactone with Formula (III) is first reacted to compounds of formula (IV) and the compounds of formula (IV) are reacted in a subsequent step to compounds of formula (II).
  • ⁇ -Bromo- ⁇ -butyrolactone can be obtained by reaction of bromine Br2 with ⁇ -butyrolactone at about 100 0 C in the presence of phosphorus tribromide PBr3.
  • the bromine compound obtained is optionally isolated, but preferably not isolated and immediately reacted with barium hydroxide to give ⁇ -hydroxy- ⁇ -butyrolactone.
  • barium hydroxide is used as Ba (OH) 2-8H2 ⁇ .
  • Phosphrtribromide is preferably used in amounts of from 1 to 20 mol%, more preferably from 5 to 15 mol%, based on ⁇ -butyrolactone.
  • phosphorus tribromide is used in an amount of 10 mol%, based on ⁇ -butyrolactone.
  • Phosphorus tribromide is usually added at temperatures of -10 to +10 0 C to ⁇ -butyrolactone.
  • a suitable solvent is present, preferably no solvent is present.
  • Bromine is also generally added at a temperature of -10 to + 10 0 C. Bromine is usually used in amounts of from 100 to 150 mol%, preferably from 110 to 140 mol%, based on ⁇ -butyrolactone.
  • bromine is used in an amount of 130 mol%, based on ⁇ -butyrolactone.
  • the reaction mixture is usually maintained for a period of time, e.g. heated for one to ten hours.
  • the temperatures are usually in the range of 80 to 150 ° C.
  • excess bromine is reduced after the reaction. This happens, for example, by adding NaHS ⁇ 3 solution.
  • ⁇ -chloro- ⁇ -butyrolactone from ⁇ -butyrolactone by chlorination without the addition of a catalyst at elevated temperatures, for example, 100-200 0 C, preferably 140-160 0 C amount can be obtained.
  • by-products may arise ⁇ , ⁇ -dichloro- ⁇ -butyrolactone and 2,4-dichlorobutyric acid.
  • the 2,4-dichlorobutyric acid is preferably not separated off for the further reaction, since in the alkaline hydrolysis the cyclic form of the ⁇ -hydroxy- ⁇ -butyrolactone is formed again.
  • the ⁇ , ⁇ -dichloro- ⁇ -butyrolactone can preferably be removed by distillation.
  • Chlorine is usually used in amounts of from 100 to 150 mol%, preferably from 110 to 140 mol%, based on ⁇ -butyrolactone. In a particularly preferred embodiment, chlorine is used in an amount of 130 mol%, based on ⁇ -butyrolactone.
  • the distillation preferably takes place at a reduced pressure, for example an absolute pressure of 1 mbar or less, preferably at 10 "1 mbar or less, more preferably 10" 2 mbar or less, instead.
  • the product is distilled several times.
  • reaction conditions for the treatment of ⁇ -chloro- ⁇ -butyrolactone with barium hydroxide are analogous to those for the treatment of ⁇ -bromo- ⁇ -butyrolactone with barium hydroxide.
  • All processes according to the invention can be carried out batchwise, semicontinuously or continuously at different scales.
  • the product in batch processes in quantities of 1 g to 1000 tons per batch, preferably 100 kg to 10 tons or in continuous processes with throughputs of 1 g to 1000 tons per hour, preferably 100 kg to 10 tons per hour.
  • Special designs are the laboratory scale, the pilot plant scale, the pilot plant scale and the production scale.
  • the starting materials are fed under the conditions mentioned to a suitable container and reacted there.
  • the resulting product remains in the reactor. If necessary, it can be further purified there. Alternatively, it may be transferred to other suitable containers such as distillation columns and further purified there.
  • the starting materials under the conditions mentioned are fed to a suitable container and reacted there. The resulting product is meanwhile removed from the reactor and optionally further purified.
  • Semicontinuous processes include continuous and discontinuous process steps.
  • Suitable containers for the methods may be, for example, containers made of glass, steel or stainless steel, which are optionally coated.
  • the containers are usually equipped with a matching stirring option such as magnetic stirrer or anchor stirrer.
  • the containers can be heated in a suitable manner, for example by means of oil baths or heating mantles operated electrically or with steam.
  • the containers are chosen to withstand the temperature and pressure conditions prevailing in the reaction. Purification can be carried out in a known manner, for example by distillation. If appropriate, unreacted starting material is recycled at a suitable point in the process.
  • the present invention provides easy access to D, L-2-hydroxy-4-alkylthiobutyric acids such as MHA, one of the most economically important amino acids. It can be used as inexpensive, readily available and non-toxic starting material ⁇ -butyrolactone, which is implemented in a few steps to the desired end product.
  • the yield was determined by weighing.
  • the purity of the product was analyzed by 1 H-NMR.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), indem man Verbindungen der Formel (II) mit Thiolaten (RS)nM umsetzt. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) aus γ-Butyrolacton.

Description

Verfahren zur Herstellung von D,L-2-Hydroxy-4-alkylthiobuttersäuren
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000002_0001
wobei R d- bis C6-Alkyl ist.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000002_0002
Methionin und Methionin-Hydroxyanalogon zählen neben L-Glutaminsäure und L-Lysin zu den wirtschaftlich wichtigsten Aminosäuren. Die wirtschaftliche Bedeutung kommt Methionin bei der futtermittelsparenden Aufzucht von Nutztieren zu. Methionin ist eine essentielle schwefelhaltige Aminosäure, deren stoffwechselaktive Form das S-Adenosyl-Methionin (SAM) ist. Methionin (D,L-2-Amino-4-methylthiobuttersäure) kann im Gegensatz zu allen übrigen Aminosäuren vollwertig auch als Racemat vom Organismus verwertet werden. Der Körper ist in der Lage, die D-Form vollständig in die aktive L-Form umzuwandeln. Bei einer industriellen Synthese spielt somit die Konfiguration der α-Aminogruppe keine Rolle. Interessanterweise ist der Organismus auch in der Lage, Methionin-Hydroxyanalogon (D,L-2-Hydroxy-4-methylthiobuttersäure, MHA) als vollständigen Ersatz für Methionin zu verwerten. Im MHA ist die Aminogruppe des Methionins durch eine Hydroxylgruppe substituiert. Auch hier erfolgt im Körper die Umwandlung in die aktive L-Form des Methionins. Somit stellt auch industriell hergestelltes, racemisches MHA einen voll- ständigen Ersatz für Methionin dar.
Die Verfahren zur Darstellung von Methionin und MHA in Futtermittelqualität beruhen im wesentlichen auf den Edukten Acrolein, Methylmercaptan und Blausäure.
Ein in der DE 1 906 405 beschriebenes Verfahren geht in einem ersten Schritt von Acrolein und Mercaptan aus, die zu 3- Methylmercaptopropionaldehyd (MMP) umgesetzt werden. Dieses wird in einem nächsten Schritt mit Blausäure und Ammoniumhydro- gencarbonat zu einem Hydantoin umgesetzt, das anschließend alkalisch zu D, L- Kaliummethionat umgesetzt wird. Ansäuern ergibt D,L-Methionin.
Ebenfalls ausgehend von MMP wird gemäß der US 2 745 745 durch Umsatz mit Blau- säure in Gegenwart von Natriumhydroxid bei 35-400C ein Cyanohydrin erhalten. Hydrolyse durch starke Mineralsäuren wie Schwefelsäure ergibt als Zwischenstufe das Amid und schließlich MHA. Als Nebenprodukt fällt Ammoniumhydrogensulfat an.
Aus der DE 840 996 ist ein Verfahren zur Herstellung von Thioethercarbonsäuren be- kannt. Dabei werden unsubstituierte Lactone oder Lactone mit aromatischen Resten wie Phthaliden oder Cumarinen mit Alkali- oder Erdalkaliverbindungen Mercaptover- bindungen, die keine unveresterten Carboxylgruppen enthalten, erhitzt. Die Reaktion findet ohne Zusatz von Lösungsmittel, gegebenenfalls mit einem Überschuss von Lac- ton als Lösungsmittel oder in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Dekalin statt.
Es bestand die Aufgabe, ausgehend von weniger giftigen Ausgangsstoffen ein kostengünstiges Herstellverfahren von D,L-2-Hydroxy-4-alkylthiobuttersäure der Formel (I) zu finden
Figure imgf000003_0001
Insbesondere bestand die Aufgabe, ausgehend von weniger giftigen Ausgangsstoffen ein kostengünstiges Herstellverfahren von MHA der Formel (Ia) zu finden
Figure imgf000003_0002
Erfindungsgemäß wurde die Aufgabe durch das Bereitstellen eines Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gelöst,
Figure imgf000003_0003
das die Umsetzung von Verbindungen der Formel
Figure imgf000004_0001
mit Thiolaten RSM umfasst.
R bedeutet dabei erfindungsgemäß d- bis Cβ-Alkyl . Dies sind beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1- Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methyl-butyl, 2- Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2- Dimethylpropyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4- Methylpentyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,2-Di- methylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-
Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-3-methylpropyl und Gemische hiervon. Die Reste können auch ein oder mehrere Stereozentren enthalten.
Bevorzugt ist R d- bis C4-Alkyl . Dies sind beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1- Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl und Gemische hiervon. Die Reste können wenigstens ein Stereozentrum enthalten.
Besonders bevorzugt ist R = Methyl. In diesem Fall ist die Verbindung der Formel (I) MHA der Formel (Ia)
Figure imgf000004_0002
In den Thiolaten (RS)nM ist M Alkalimetall, Erdalkalimetall, Fe, Zn oder ein Gemisch hiervon.
Alkalimetall ist Li, Na, K, Rb, Cs oder ein Gemisch hiervon.
Erdalkalimetall ist Be, Mg, Ca, Sr, Ba, oder ein Gemisch hiervon.
Für den Fall, dass M Alkalimetall ist, ist n gleich 1.
Für den Fall, dass M Erdalkalimetall, Zn oder ein Gemisch hiervon ist, ist n gleich 2. Für den Fall, dass M Fe ist, ist n gleich 2 und/oder 3.
Bevorzugt ist M Li, Na, K oder ein Gemisch hiervon, bevorzugt ist n gleich 1. Für ein gegebenes M, das Erdalkalimetall, Zn oder Fe sein kann, können die Reste R des entsprechenden Thiolats (RS)nM gleich oder verschieden sein.
Thiolate der Formel (RS)nM mit gleichen oder verschiedenen Resten R und/oder glei- chen oder verschiedenen Metallen M können gleichzeitig eingesetzt werden.
Bevorzugt wird nur ein Thiolat der Formel (RS)nM eingesetzt.
In allen voranstehenden und folgenden Formeln steht die geschlängelte Linie für eine S- oder R-Konfiguration am zugehörigen Kohlenstoffatom. Eine Formel, die eine geschlängelte Linie enthält, steht bevorzugt für ein beliebiges Gemisch, besonders bevorzugt ein racemisches Gemisch, der enantiomeren Formen der Verbindung. Alternativ kann eine solche Formel für eine bestimmte nicht genauer spezifizierte enantiomere Form stehen.
Ein Kohlenstoffatom mit vier verschiedenen Substituenten ist ein Stereozentrum. Hat ein Molekül genau ein Stereozentrum, so sind zwei verschiedene Konfigurationen des entsprechenden Moleküls möglich. Die beiden nicht zur Deckung zur bringenden spiegelbildlichen Formen eines solchen Moleküls werden als Enantiomere bezeichnet. Nach den Regeln von Cahn, Ingold und Prelog wird zwischen R- und S-Enantiomeren unterschieden.
Eine Mischung mit gleichen Anteilen beider Enantiomere wird Racemat oder racemisches Gemisch genannt. Das molare Verhältnis und das Gewichtsverhältnis der beiden Enantiomere im Racemat sind aufgrund der identischen Molekülmasse der Enantiome- ren gleich.
Im Rahmen dieser Anmeldung wird lediglich die Konfiguration am zur Säure- oder Estergruppe α-ständigen Kohlenstoffatom herangezogen, um zu bestimmen, ob ein Isomerengemisch, als Spezialfall ein Racemat, oder ein Enantiomer vorliegt. Sollten ande- re Stereozentren am Rest R vorliegen, sind diese für diese Aussagen zur Stereochemie nicht relevant.
Die Thiolate (RS)nM können als Lösungen eingesetzt werden. Dabei beträgt die Konzentration der Thiolate (RS)nM typischerweise 10 Gew.-% oder mehr, bevorzugt 20 Gew.-% oder mehr. Es können auch Lösungen mit einer Konzentration von 50 Gew.-% oder mehr, bevorzugt 90 Gew.-% oder mehr eingesetzt werden. Dabei können die Thiolate (RS)nM insbesondere als Lösung im korrespondierenden Thiol (RS)nH eingesetzt werden.
Ein erfindungsgemäßer Vorteil ist, dass die Stereoisomerie der bezüglich der cycli- schen Estergruppe α-ständigen Hydroxygruppe der Verbindungen der Formel (II) bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) erhalten bleibt. Üblicherweise werden als Verbindungen der Formel (II) racemische Gemische eingesetzt, so dass auch die entsprechend erhaltenen Verbindungen der Formel (I) racemische Gemische sind.
Liegt allerdings eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel (II) überwiegend vor, so liegt die aus ihr erhaltene Verbindung der Formel (I) ebenfalls überwiegend in dieser stereoisomeren Form vor.
Wird kein racemisches Gemisch eingesetzt, ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, dass eine der stereoisomeren Formen deutlich über- wiegend vorliegt.
Liegt ein Isomerengemisch vor, beträgt der Enantiomerenüberschuss (enantiomeric excess) des eingesetzten Isomerengemischs bevorzugt wenigstens 90 %ee. Der Enantiomerenüberschuss ist definiert als
Figure imgf000006_0001
[R]: Konzentration des R-Isomeren; [S]: Konzentration des S-Isomeren.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel (II) in enantiomerenreiner Form eingesetzt.
Im Falle des Einsatzes von Isomerengemischen von Verbindungen der Formel (II), bei denen eine der enantiomeren Formen überwiegend vorliegt, werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Verbindungen der Formel (I) erhalten, bei denen ebenfalls eine der enantiomeren Formen überwiegend vorliegt.
Liegt eine der enantiomeren Formen der Verbindung der Formel (II) ausschließlich vor, d.h. ist die entsprechende Verbindung enantiomerenrein, wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Verbindung der Formel (I) erhalten, die ebenfalls enantiome- renrein ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt bevorzugt in polar aprotischen Lösungsmitteln.
Die Polarität eines Lösungsmittels wird quantifiziert über sein molekulares Dipolmoment, das mit der makroskopischen Permittivität zusammenhängt. Somit können bei Kenntnis des Permittivitätswertes eines Lösungsmittels Aussagen über seine Polarität getroffen werden. Permittivitätswerte können beispielsweise dem Handbook of Che- mistry and Physics, 76th edition, 1995, CRC Press, Inc., Boca Raton entnommen wer- den. Ein polares Lösungsmittel weist im allgemeinen bei einer Temperatur von 293,2 K einen Permittivitätswert von 10 oder mehr, bevorzugt 20 oder mehr, besonders bevorzugt 40 oder mehr auf.
Als aprotisch wird ein Lösungsmittel dann bezeichnet, wenn es nicht oder nur schwer dazu in der Lage ist, Protonen abzuspalten, da es entweder keine Wasserstoffatome enthält oder die Wasserstoffbindungen einen hohen kovalenten Charakter besitzen. Ein Maß für die Abspaltbarkeit von Protonen aus Verbindungen ist die Säurestärke K5. Diese wird, wenn nicht anders angegeben, in Wasser bestimmt. Üblichweise wird der negativ dekadische Logarithmus der Säurestärke, der pKs-Wert angegeben.
Ein aprotisches Lösungsmittel hat im allgemeinen bei einer Temperatur von 293,2 K einen pKs-Wert oder, im Fall von mehreren möglichen abspaltbaren Protonen, einen niedrigsten pKs-Wert von 20 oder mehr, bevorzugt von 22 oder mehr, besonders be- vorzugt von 24 oder mehr.
Lösungsmittel können rein oder als Gemisch eingesetzt werden.
Polar aprotische Lösungsmittel können im Gemisch mit anderen Lösungsmitteln, z.B. polaren protischen Lösungsmitteln oder apolaren Lösungsmitteln, eingesetzt werden. In diesem Fall übersteigt der Anteil des oder der anderen Lösungsmittel am Lösungsmittelgemisch 10 Gew.-% meist nicht.
Erfindungsgemäß bevorzugt einzusetzende Lösungsmittel sind beispielsweise Di- methylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon oder Gemische hiervon.
Das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt bei Temperaturen, die einen genügend schnellen Ablauf der Reaktion gewährleisten. Die Umsetzung findet zweckmäßig bei Temperaturen von 500C bis 2000C statt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Verbindungen der Formel (II) sind dem Fachmann bekannt. Siehe dazu Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, Springer Verlag, Ergänzungswerk I, Band XVIII, S. 296; Ergänzungswerk II, Band 18, S. 3; Ergänzungswerk III, Band 18, S. 3; Ergänzungswerk III/IV, Band 18, S. 3; Ergän- zungswerk V, Band 18, S. 3 und die dort angegebenen Literaturquellen.
Für das erfindungsgemäße Verfahren werden diese bevorzugt aus γ-Butyrolacton (Form alten.
(III)
Figure imgf000007_0001
γ-Butyrolacton steht als Teil der Wertschöpfungskette der sogenannten Reppe-Chemie in großen Mengen zur Verfügung. Ausgehend von Acetylen und Formaldehyd wird γ- Butyrolacton über die Zwischenstufen 1 ,4-Butindiol, 1 ,4-Butendiol und 1 ,4-Butandiol erhalten.
In einer weiteren Ausführungsform beinhaltet das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) einen vorausgehenden Verfahrensschritt, bei dem γ-Butyrolacton zu Verbindungen der Formel (II) umgesetzt werden.
Bevorzugt wird dazu γ-Butyrolacton in einem ersten Schritt zu Verbindungen der Formel (I
Figure imgf000008_0001
Somit ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung ein Verfahren, bei dem γ-Butyrolacton der Formel (III) zunächst zu Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt wird und die Verbindungen der Formel (IV) in einem darauffolgenden Schritt zu Verbindungen der Formel (II) umgesetzt werden.. Der Rest X bezeichnet dabei erfindungsgemäß ein Halogenatom. Erfindungsgemäß kann eine Verbindung der Formel (IV) immer den gleichen Rest X oder verschiedene Reste X enthalten. Halogen bedeutet erfindungsgemäß Fluor, Chlor, Brom und/oder lod. Bevorzugt sind Chlor oder Brom. Besonders bevorzugt ist Chlor.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Thiolaten (RS)nM werden die Verbindungen der Formel (II) dadurch er- halten, dass γ-Butyrolacton der Formel (III) zunächst zu Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt wird und die Verbindungen der Formel (IV) in einem darauffolgenden Schritt zu Verbindungen der Formel (II) umgesetzt werden.
α-Brom-γ-butyrolacton lässt sich durch Reaktion von Brom Br2 mit γ-Butyrolacton bei ca. 1000C in Anwesenheit von Phosphortribromid PBr3 erhalten. Die erhaltene Bromverbindung wird gegebenenfalls isoliert, bevorzugt aber nicht isoliert und sofort mit Bariumhydroxid weiter zum α-Hydroxy-γ-butyrolacton umgesetzt. Üblicherweise wird Bariumhydroxid als Ba(OH)2-8H2θ eingesetzt.
Phosphrtribromid wird bevorzugt in Mengen von 1 bis 20 mol-%, weiter bevorzugt von 5 bis 15 mol-%, bezogen auf γ-Butyrolacton, eingesetzt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird Phosphrtribromid in einer Menge von 10 mol-%, bezogen auf γ-Butyrolacton, eingesetzt. Phosphortribromid wird in der Regel bei Temperaturen von -10 bis +100C zum γ- Butyrolacton gegeben. Gegebenenfalls ist ein geeignetes Lösungsmittel anwesend, bevorzugt ist kein Lösungsmittel anwesend. Brom wird im allgemeinen ebenfalls bei einer Temperatur von -10 bis +100C zugegeben. Brom wird meist in Mengen von 100 bis 150 mol-%, bevorzugt von 1 10 bis 140 mol-%, bezogen auf γ-Butyrolacton, eingesetzt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird Brom in einer Menge von 130 mol-%, bezogen auf γ-Butyrolacton, eingesetzt.
Nach der Zugabe des Broms wird das Reaktionsgemisch in der Regel für einen gewis- sen Zeitraum, z.B. für eine bis zehn Stunden erwärmt. Die Temperaturen liegen dabei in der Regel im Bereich von 80 bis 150 °C.
Bevorzugt wird überschüssiges Brom nach der Umsetzung reduziert. Dies geschieht beispielsweise durch Zugabe von NaHSθ3-Lösung.
α-Chlor-γ-butyrolacton kann durch Chlorierung von γ-Butyrolacton ohne Zugabe eines Katalysators bei erhöhten Temperaturen, die beispielsweise 100-2000C, bevorzugt 140-1600C betragen, erhalten werden. Als Nebenprodukte können dabei α,α-Dichlor- γ-butyrolacton und 2,4-Dichlorbuttersäure entstehen. Die 2,4-Dichlorbuttersäure wird bevorzugt für die weitere Reaktion nicht abgetrennt, da bei der alkalischen Hydrolyse wieder die zyklische Form des α-Hydroxy-γ-butyrolactons entsteht. Das α,α-Dichlor-γ-butyrolacton lässt sich bevorzugt destillativ entfernen. Mit heißer Bariumhydroxid-Lösung kann α-Chlor-γ-butyrolacton bzw. 2,4-Dichlorbuttersäure in α-Hydroxy-γ-butyrolacton überführt werden. Chlor wird meist in Mengen von 100 bis 150 mol-%, bevorzugt von 1 10 bis 140 mol-%, bezogen auf γ-Butyrolacton, eingesetzt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird Chlor in einer Menge von 130 mol-%, bezogen auf γ-Butyrolacton, eingesetzt.
Reinigung durch Stickstoffspülung und/oder Waschen mit Wasser ist möglich. Die Destillation findet bevorzugt bei einem reduzierten Druck, beispielsweise einem Absolutdruck von 1 mbar oder weniger, bevorzugt bei 10"1 mbar oder weniger, besonders bevorzugt bei 10"2 mbar oder weniger, statt. Gegebenenfalls wird das Produkt mehrmals destilliert.
Die Reaktionsbedingungen zur Behandlung von α-Chlor-γ-butyrolacton mit Bariumhydroxid sind analog denen zur Behandlung von α-Brom-γ-butyrolacton mit Barium- hydroxid. Sämtliche erfindungsgemäßen Verfahren können in verschiedenen Maßstäben diskontinuierlich, semikontinuierlich oder kontinuierlich durchgeführt werden. Beispielsweise kann das Produkt bei diskontinuierlichen Verfahren in Mengen von 1 g bis 1000 to pro Ansatz, bevorzugt 100 kg bis 10 to beziehungsweise bei kontinuierlichen Verfahren mit Durchsätzen von 1 g bis 1000 to pro Stunde, bevorzugt 100 kg bis 10 to pro Stunde anfallen. Spezielle Ausführungen sind der Labormaßstab, der Technikumsmaßstab, der Pilot-Plant-Maßstab und der Produktionsmaßstab.
Bei diskontinuierlichen Verfahren werden die Einsatzstoffe unter den genannten Bedingungen einem geeigneten Behälter zugeführt und dort zur Reaktion gebracht. Das entstehende Produkt verbleibt im Reaktor. Dort kann es gegebenenfalls weiter aufgereinigt werden. Alternativ kann es in andere geeignete Behälter wie beispielsweise Destillationskolonnen überführt und dort weiter aufgereinigt werden. Bei kontinuierlichen Verfahren werden die Einsatzstoffe unter den genannten Bedingungen einem geeigneten Behälter zugeführt und dort zur Reaktion gebracht. Das ent- stehende Produkt wird währenddessen aus dem Reaktor entfernt und gegebenenfalls weiter aufgereinigt.
Semikontinuierliche Verfahren umfassen kontinuierliche und diskontinuierliche Verfahrensschritte.
Geeignete Behälter für die Verfahren können beispielsweise Behälter aus Glas, Stahl oder Edelstahl sein, die gegebenenfalls beschichtet sind. Die Behälter sind üblicherweise mit einer dazu passenden Rührmöglichkeit wie beispielsweise Magnetrührer oder Ankerrührer ausgerüstet. Gewünschtenfalls können die Behälter auf geeignete Weise beispielsweise durch Ölbäder oder elektrisch oder mit Wasserdampf betriebene Heiz- mäntel beheizt werden. Die Behälter sind so gewählt, dass sie den bei der Reaktion herrschenden Temperatur- und Druckbedingungen standhalten. Aufreinigung kann auf bekannte Weise beispielsweise durch Destillation erfolgen. Gegebenenfalls wird unreagiertes Ausgangsprodukt an geeigneter Stelle in den Prozess zurückgeführt.
Die vorliegende Erfindung bietet einen einfachen Zugang zu D,L-2-Hydroxy-4- alkylthiobuttersäuren wie MHA, einer der wirtschaftlich wichtigsten Aminosäuren. Dabei kann als preiswertes, leicht verfügbares und nicht toxisches Ausgangsmaterial γ- Butyrolacton eingesetzt werden, das in wenigen Verfahrenschritten zum gewünschten Endprodukt umgesetzt wird.
In den folgenden Beispielen wird das erfindungsgemäße Verfahren näher veranschaulicht. Die Beispiele führen dabei die Ansprüche und Beschreibung weiter aus, ohne sie in irgendeiner Art und Weise zu beschränken. A) Synthese von D,L-2-Hydroxy-4-methylthiobuttersäure (MHA) α-Hydroxy-γ-butyrolacton und Natriummethylthiolat NaSCH3 wurden in 20 ml Lösungsmittel (s. Tabelle 1 ) vorgelegt und für mehrere Stunden (Reaktionszeit) bei der in Tabelle 1 angegebenen Reaktionstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in 1 N HCl aufgenommen. Die Lösung wurde mit Methyl-tert.butylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingeengt.
Eingesetzte Mengen, Reaktionszeiten, Lösungsmittel und Ausbeuten sind Tabelle 1 zu entnehmen.
Die Ausbeute wurde durch Auswiegen bestimmt. Die Reinheit des Produkts wurde mittels 1H-NMR analysiert.
Tabelle 1
Figure imgf000011_0001
1) Volumenverhältnis DMSO: Dimethylsulfoxid DMF: Dimethylformamid
B) Synthese von α-Hydroxy-γ-butyrolacton Versuch 8 (erfindungsgemäß):
30g (0.348 mol) γ-Butyrolacton wurden bei 00C langsam mit 9.5 g (0.035 mol) PBr3 versetzt. Danach wurde über einen Zeitraum von 3h langsam 71.9 g (0.450 mol ) Br2 zugetropft. Nachdem man die Lösung für 6h bei 99°C erhitzt hatte, wurde H2O zugefügt und die Reste des Broms mit wenig NaHSO3-LSg. reduziert. Hierauf wurden 220 g (0.7 mol) Ba(OH)2*8H2Ü zugegeben und die Lösung für 15 h bei 1000C erhitzt. Das Barium wurde mit konz. H2SO4 ausgefällt, der Niederschlag abgesaugt und die Lösung bis zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde in Ethanol aufgenommen und der nichtgelös- te Teil abgetrennt. Das EtOH wurde entfernt und der verbleibende Feststoff bei 1100C (6-10"3 mbar) destilliert, wobei deutliche Wasserabspaltung eintrat. Das erhaltene farblose Öl wurde nochmals destilliert und man erhielt 8.2 g (0.08 mol, Ausbeute: 23%) D,L-α-Hydroxy-γ-butyrolacton.
Versuch 9 (erfindungsgemäß):
28 g (0.32 mol) γ-Butyrolacton wurden vorgelegt. Danach wurde ein langsamer Chlorgasstrom bei 125-1400C durch die Apparatur geführt. Nachdem 23 g (0.32 mol) Chlor zugegeben worden waren, wurde die Apparatur mit Stickstoff gespült, um das restliche Chlorgas zu vertreiben. Nach dem Erkalten wurde das Rohprodukt mit H2O gewaschen und destilliert.
Das erhaltene α-Chlorbutyrolacton wurde nach der im Beispiel zur Herstellung von α- Brombutyrolacton beschriebenen Methode in das MHA überführt. Das erhaltene farblose Öl wurde redestilliert und man erhielt 7,1 g (0,07 mol) D,L-α- Hydroxy-γ-butyrolacton (Ausbeute: 22%).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von wenigstens einer Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000013_0001
wobei R d- bis C6-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass es die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000013_0002
mit mindestens einem Thiolaten (RS)nM, wobei R die Bedeutung wie in Formel (I) hat und M Alkalimetall, Erdalkalimetall, Fe und/oder Zn ist und n = 1 ist, wenn M Alkalimetall ist, n = 2 ist, wenn M Erdalkalimetall und/oder Zn ist, n = 2 und/oder 3 ist, wenn M Fe ist, umfasst.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei R d- bis C4-AIkVl ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R Methyl ist.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei M Li, Na und/oder K ist.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei M Na ist.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindungen der Formel (II) als enantiomere Gemische oder enantiomerenrein eingesetzt werden.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindungen der Formel (II) als racemische Gemische eingesetzt werden.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung in polar aprotischen Lösungsmitteln erfolgt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei als Lösungsmittel Dimethylsulfoxid, N- Methylpyrrolidon oder Gemische hiervon eingesetzt werden.
10. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche beinhaltend einen vorausgehenden Verfahrensschritt, bei dem γ-Butyrolacton zu Verbindungen der Formel (II) umgesetzt wird.
1 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), dadurch gekenn- zeichnet dass γ-Butyrolacton zunächst zu Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt wird,
Figure imgf000014_0001
wobei X Halogen ist, und die Verbindungen der Formel (IV) in einem darauffolgenden Teilschritt zu Verbindungen der Formel (II) umgesetzt werden.
12. Verfahren nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet dass γ-Butyrolacton zunäch rmel (IV) umgesetzt wird,
Figure imgf000014_0002
wobei X Halogen ist, und die Verbindungen der Formel (IV) in einem darauffolgenden Teilschritt zu Verbindungen der Formel (II) umgesetzt werden.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, wobei X Cl ist.
15. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem die Umsetzung von γ-Butyrolacton zu Verbindungen der Formel (II) nach einem Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 11 bis 14 erfolgt.
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