KR101813089B1 - 2-하이드록시부티로락톤의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 올리고머로부터 2-하이드록시부티로락톤(2HBL)을 제조하는 방법으로서, 여기에서 화학식 (I) 화합물의 설포늄인 화학식 (II)의 화합물을 얻고, 이렇게 얻어진 설포늄을 가수분해하며, 2,4-디하이드록시부티르산 또는 그의 염을 고리화하여 2-하이드록시부티로락톤을 얻는 방법에 관한 것이다:
CH3-S-CH2CH2CR1R2R3 (I)
[CH3][CH2CH2CR1R2CR3][CR6R7R8]S+ X- (II)
상기 식에서
R1은 H를 나타내고,
R2는 OH; OR4 및 OCOR4; 및 OSiRR'R"로부터 선택된 그룹을 나타내며, 여기에서 R4는 탄소 원자 1 내지 10개의 선형, 환형, 지환족 또는 분지형 알킬기; 및 탄소 원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬기, 할로겐 및 하이드록실, 아미노, 니트로 및 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시기 중에서 선택된 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 6 내지 10개의 아릴기 중에서 선택된 그룹을 나타내며, R, R' 및 R"는 서로 독립적으로 탄소 원자 1 내지 10개의 선형, 환형, 지환족 또는 분지형 알킬기, 및 탄소 원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬기 중에서 선택된 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 6 내지 10개의 아릴기 중에서 선택되거나, R1 및 R2는 함께 =O를 나타내며,
R3는 COOH 또는 COOR5 그룹을 나타내고, 여기에서 R5는 탄소 원자 1 내지 10개의 선형, 환형, 지환족 또는 분지형 알킬기, 벤질기, 및 탄소 원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬기, 할로겐 및 하이드록실, 아미노, 니트로 및 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시기 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된 벤질기 중에서 선택된 그룹을 나타내거나, R3는 시아노기를 나타내며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H; 탄소 원자 1 내지 10개의 선형, 환형, 지환족 또는 분지형 알킬기; 및 탄소 원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬기, 할라이드 및 하이드록실, 아미노, 니트로 및 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시기 중에서 선택된 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 6 내지 10개의 아릴기 중에서 선택되고,
R8은 H; 탄소 원자 1 내지 10개의 선형, 환형, 지환족 또는 분지형 알킬기; 탄소 원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬기 중에서 선택된 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 6 내지 10개의 아릴기; 및 유인성 기(attractor group), 특히 산, 에스테르, 시아노 작용기로부터 선택된 작용기를 포함하는 유인성 기 중에서 선택되며,
X는 반대-이온을 나타낸다.

Description

2-하이드록시부티로락톤의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING 2-HYDROXYBUTYROLACTONE}
본 발명은 2-하이드록시-4-메틸티오부티르산(동등하게 HMTBA, HMBA, AT88 또는 Rhodimet AT88로 약어 표시됨), 그의 옥소 유사체인 2-옥소-4-메틸티오부티르산(KMB로 약어 표시됨), 2-하이드록시-4-메틸티오부티로니트릴, 및 이들의 유도체로부터 2-하이드록시부티로락톤(2HBL)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
2HBL은 중요한 합성 중간체이다. 이는 말산으로부터 3 단계로(DE19735575A1, AU2004200948A), 또는 γ-부티로락톤으로부터 2 단계로(WO2008/022953A1, Bull.Soc.Chim.Fr. 1971, 1, 294-301) 공지된 방법에 따라 공업적으로 제조될 수 있다.
상기 두 가지 경로에 의해 제기된 문제는 한편으로 2HBL을 분리하는게 어렵다는 것이고 다른 한편으로 제거되어야 할 염이 매우 상당한 양으로 생산된다는 것이다. 첫 번째 합성 경로의 추가 단점은 고가의 시약, 즉, BH3 및 TFAA를 사용한다는 점이며; 더욱 특별히 보란의 사용은 특이한 안전 조건을 필요로 한다. 두 번째 접근 경로는 독성 시약, 즉, Br2 및 PBr3을 사용하며 이 전략에 따라 기재된 성능은 그리 높지 않다(RR=23-52%). 전 세계적으로, 이들 접근 방법은 모두 공업 스케일에서 매우 고가이며 생산성이 높지 않은 것으로 남아 있다.
본 발명자들은 상기 단점들을 나타내지 않으면서도 단순하고 저렴하며 효율적인 방법으로서 2HBL의 합성 방법을 개발하고자 노력하였다.
HMTBA는 필수 아미노산인 메티오닌의 유사체이며, 보충 식품 또는 약물로서 특히 인간에 대해, 그리고 메티오닌의 생체-이용성 공급원으로서 동물 영양에 대해 상당히 광범위하게 적용된다. 이 유사체의 유도체, 특히 그의 에스테르 및 그의 염도 동일한 적응증(indication)에 사용되며, 이들 중 일부, 예를 들어 HMBA 이소프로필 에스테르는 HMBA보다 현저히 우수한 물성을 가진다. HMBA는 완벽하게 잘 확립된 방법에 따라 연간 수십만 미터톤의 양으로 공업적 스케일로 생산된다. 따라서 합성 기질로서 그의 용도는 그에 대한 또 다른 미래를 열어준다.
이와 연계하여, 본 발명자들은 HMTBA 및 그의 유도체로부터 2HBL을 합성하는 방법을 정교하게 다듬었으며, 이는 상기 언급된 합성 방법과 비교하여 공업적 생산에 적용될 수 있다. 개발된 방법은 최대 3 단계로 수행되며, 그의 반응 조건은 융통성이 있고, 높은 변환 속도(transformation rate)를 특징으로 한다.
이는 또한 쉽게 분리되고 정제될 수 있으며 염을 과량으로 생산하지 않고 2HBL에 이르는 이점을 나타낸다.
따라서 이 방법은 상기 언급된 공지 방법들이 직면했던 문제점을 모두 제거함으로써 2HBL의 공업적 합성에 대한 진정한 해결책을 제시한다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 목적은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 올리고머로부터 2-하이드록시부티로락톤(2HBL)을 제조하는 방법으로서, 여기에서 화학식 (I) 화합물의 설포늄인 화학식 (II)의 화합물을 얻고, 이렇게 얻어진 설포늄을 가수분해하며, 2,4-디하이드록시부티르산 또는 그의 염을 고리화하여 2-하이드록시부티로락톤을 얻는 방법을 제공하는 것이다:
CH3-S-CH2CH2CR1R2R3 (I)
[CH3][CH2CH2CR1R2CR3][CR6R7R8]S+ X- (II)
상기 식에서
R1은 H를 나타내고,
R2는 OH; OR4 및 OCOR4; 및 OSiRR'R"로부터 선택된 그룹을 나타내며, 여기에서 R4는 탄소 원자 1 내지 10개의 선형, 환형, 지환족 또는 분지형 알킬기; 및 탄소 원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬기, 할로겐 및 하이드록실, 아미노, 니트로 및 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시기 중에서 선택된 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 6 내지 10개의 아릴기 중에서 선택된 그룹을 나타내며, R, R' 및 R"는 서로 독립적으로 탄소 원자 1 내지 10개의 선형, 환형, 지환족 또는 분지형 알킬기, 및 탄소 원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬기 중에서 선택된 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 6 내지 10개의 아릴기 중에서 선택되거나, R1 및 R2는 함께 =O를 나타내며,
R3는 COOH 또는 COOR5 그룹을 나타내고, 여기에서 R5는 탄소 원자 1 내지 10개의 선형, 환형, 지환족 또는 분지형 알킬기, 및 탄소 원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬기, 할로겐 및 하이드록실, 아미노, 니트로 및 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시기 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된 벤질기 중에서 선택된 그룹을 나타내거나, R3는 시아노기를 나타내며,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H; 탄소 원자 1 내지 10개의 선형, 환형, 지환족 또는 분지형 알킬기; 및 탄소 원자 1 내지 6개의 선형 또는 분지형 알킬기, 할라이드 및 하이드록실, 아미노, 니트로 및 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시기 중에서 선택된 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 6 내지 10개의 아릴기 중에서 선택되고,
R8은 H; 탄소 원자 1 내지 10개의 선형, 환형, 지환족 또는 분지형 알킬기; 탄소 원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬기 중에서 선택된 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 6 내지 10개의 아릴기; 및 유인성 기(attractor group), 특히 산, 에스테르, 시아노 작용기로부터 선택된 작용기를 포함하는 유인성 기 중에서 선택되며,
X는 반대-이온을 나타낸다.
본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기에 앞서, 이하, 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에서 사용된 용어의 정의를 제공한다.
정의
화학식 (I) 화합물의 염은 카복실기의 수소가 금속, 특히 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 전이 금속에 의해 대체된 임의의 화학식 (I)의 화합물을 의미한다. 이 금속은 우선적으로 Na, Ca, Mn, Mg, Cr로부터 선택된다. 이는 단순(simple) 또는 다중(multiple)일 수 있다. 따라서 2-하이드록시-4-메틸티오부타노산의 칼슘염이 화학식 (HMTBA)nCa (여기에서 n은 2 내지 10의 범위이다)의 염으로부터 선택될 수 있다. 이러한 염의 표기는 물론 상기 정의에 포함되는 염의 모든 혼합물을 포괄한다.
화학식 (I) 화합물의 올리고머는 임의의 올리고머, 특히 상기 화합물이 완전히 정제된 상태로 사용되지 않는 경우 화합물과 예를 들어 미량으로 공존할 수 있기 때문에, 이량체를 의미한다.
2-하이드록시부티로락톤(2HBL)의 제조는 단독이든 혼합물이든 모든 형태의 2HBL, 특히 그의 입체이성체 및 그의 토토머를 포괄하고자 한다. 구하고자 하는 형태에 따라, 당업자는 최초 산의 상응하는 형태(들)을 선택할 것이다.
본 발명의 범위 내에서,
- 알킬기는 선형, 환형, 지환족 또는 분지형의 포화 탄화수소 1가 라디칼을 나타낸다. 표시된 바와 같이, 이는 탄소 원자 1 내지 10개, 바람직하게 탄소 원자 1 내지 6개를 가진다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 사이클로헥실기가 이 범주에 포함된다.
- 아릴기는 방향족 탄화수소 1가 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 페닐, 벤질, 톨릴, 나프틸, 비페닐기가 이 범주에 포함된다.
- 알콕시기는 O-알킬 라디칼을 나타내고, 여기에서 용어 알킬은 상기 정의를 충족시킨다.
- 반대-이온 X는 화학식 (II)의 설포늄의 전기적 중성을 보장하는 독립체이다.
본 발명의 방법은 설포늄을 얻고, 설포늄을 24DHBA로 가수분해하고, 24DHBA를 고리화하여 2HBL을 얻는 단계들을 포함한다. 하기 나타내는 바와 같이, 이들 단계는 사용되는 시약에 따라 연속적이거나 동반적이다.
첫 번째 단계는 상기 화합물 또는 그의 염의 활성화 형태를 얻는 것으로 구성되며, 본 발명자들은 예기치않게 설포늄 형태가 특히 후술하는 조건 하에서 상기 나타낸 2HBL의 형성을 유도할 수 있음을 발견하였다.
문헌 FR2150605A1 및 DE2161991A1는 물의 존재하에 10 내지 100℃ 범위의 온도에서 알킬 할라이드를 바람직하게는 과량으로 2-하이드록시-4-알킬티오부티르산 및 특히 HMTBA에 작용시킨 다음, 물을 제거하고 알콜로 추출하여 설포늄을 분리함으로써 상기 산으로부터 설포늄을 제조하는 것을 기재하고 있다. 본 발명에 따르면, 이런 방법으로 또는 화합물 (I) 또는 그의 염에 임의의 기타 적당한 소위 알킬화 반응을 수행하여 설포늄을 얻을 수 있다.
첫 번째 단계에 있어서, 시약은 바람직하게는 화학식 [CR6R7R8]X의 약제이며, 여기에서 R6, R7 및 R8은 앞에서 정의한 바와 같고 X는 할로겐 및 OH, 설페이트, 설포네이트 및 포스페이트기로부터 선택된다. X가 할로겐을 나타내는 경우, 공업적 스케일로 본 발명의 방법을 적용하기에 바람직한 약제는 메틸 요오다이드, 브로모-아세트산 및 벤질 브로마이드 중에서 선택된다. X가 OH를 나타내는 경우, 약제는 탄소 원자 2 내지 6개의 선형 또는 분지형 알콜로부터 선택되며, 바람직하게는 산성 매체에서, 예를 들어, 황산의 존재하에 사용되고; 공업적 방법에 있어서 특히 유리한 약제는 tert-부탄올이다. 약제가 알콜, 특히 tert-부탄올인 경우, 선호되는 반응 매체는 산 하이드로-알콜성 매체이다.
다른 대안에 따르면, 설포늄이 화학식 [CR6R7R8]+X- 약제의 화합물에 대한 반응에 의해 얻어지며, 여기에서 [CR6R7R8]+는 산의 존재하에 탄소 원자 2 내지 10개의 상응하는 선형 또는 분지형 알켄으로부터 형성된 탄소양이온(carbocation)이다. 이 산은 탄소양이온을 형성하기 위해 당업자가 그의 일반적인 지식에 의해 선택할 것이다. 이는 바람직하게는 광물산, 예를 들어, 황산 또는 염산이다.
우선적으로, 약제는 화학식 [C(CH3)2H]+X-(여기에서 X는 HSO4 또는 Cl이다)을 나타내고, 각각 황산 또는 염산의 존재하에 프로펜으로부터 형성된다. 다른 유리한 대안에 따르면, 약제는 화학식 [C(CH3)3]+X-(여기에서 X는 HSO4 또는 Cl이다)을 나타내고, 각각 황산 또는 염산의 존재하에 이소부텐으로부터 형성된다.
설포늄을 형성할 수 있는 기타 모든 약제가 물론 사용될 수 있다. 또한, 알킬화제의 도움을 받을 수도 있다.
본 발명의 방법에 따라 설포늄을 가수분해하는 단계는 모든 적당한 조건하에 고려될 수 있다. 예를 들어, 이는 앞의 알킬화 단계로부터 직접 얻어진 반응 매체를 단순 가열함으로써 수행된다. 바람직하게 pH는 너무 높지 않으며, 대략 6의 수치로 유지되는 것이 유리하다.
본 발명의 방법에서 마지막 단계는 24DHB를 2HBL로 고리화하는 것이며, 이는 예를 들어 상기 언급된 문헌 AU2004200948A 및 WO2008/022953A1에 기재된 조건 하에 당업자에 의해 달성될 수 있다.
설포늄을 형성하며, 설포늄을 24DHBA로 가수분해하고, 24DHBA를 고리화하는 단계의 적어도 2개 또는 심지어 모든 단계들이 동시에 이루어질 수 있다. 30 내지 150℃, 우선적으로 60 내지 100℃ 범위의 온도로 가열하는 조건으로 충분하다. 본 발명자들은 추가로 할라이드염, 예를 들어, NaBr을 첨가함으로써 이들 반응의 반응성 및 선택성을 증가시킬 수 있음을 관찰하였다.
앞에서 언급한 바와 같이, 이렇게 하여 형성된 2HBL은 반응 매체로부터 용이하게 정제되고 분리될 수 있다. 후술하는 실시예는 이를 설명할 것이나, 당업자는 실시예를 수행함에 있어 당해 분야에 있어서 그의 일반적인 지식을 참조할 것이다. 따라서, 기울여 따르기(decantation), 증류 등에 의한 모든 주지의 기술이 적용될 수 있다.
본 발명과 그의 이점은 하기 실시예에서 예시된다.
하기 실험 부분에서, TT는 변환 속도를 의미하고, RR은 시약에 대한 수율을 의미하며, SAAT88은 AT88 아세틱 설포늄을 의미하고, SBAT88은 AT88 벤질 설포늄을 의미하며, MHACa는 AT88의 칼슘 염을 의미하고, SBMHACa는 MHACa 벤질 설포늄을 의미하며, TDE 및 TMR는 각각 덮개 및 반응 매체의 온도를 의미하고, DCM은 디클로로메탄을 의미한다.
실시예 1: 브로모아세트산의 반응에 의해 얻어진 설포늄을 통한 HMTBA(또는 AT88)로부터 2 HBL 의 제조
1.1.　24DHBA의 제조:
반응식:
Figure 112013021394647-pct00001
시약 및 로드(load)의 표:
Figure 112013021394647-pct00002
작업 조건 및 결과:
1.1.1.　알킬화
컨덴서, 온도계 및 4개의 경사 날(tilted blade)을 가지는 기계식 교반기가 장착되고 덮개를 갖는 500 mL 반응기에, 20℃에서, 50 g의 HMTBA와 200 mL의 탈이온수를 연속해서 도입하였다(TDE=20℃). 매체를 400 rpm으로 교반한 다음(우유색 용액) 브로모아세트산(45.4 g, 1.1 당량, 발열 없음)을 5 분 이내에 첨가하고 50 mL의 탈이온수를 사용하여 세정하였다. BrCH2CO2H를 첨가한 지 8분 후, 오렌지색 맑은 매체(400 rpm으로 교반)가 얻어졌고, 명백한 발열을 나타내지 않았다(브로모아세트산을 첨가한 지 10분 후의 TMR=20℃, TDE=20℃).
교반하면서(400 rpm) 80-85℃로 매체를 가열하였다(30분 이내에 설정치 TMR=80℃에 도달, TDE=95℃).
80-85℃에서 1시간 30분간 가열 및 교반을 유지하였다(TDE=80℃(30분) 후에 TDE=85℃(1시간)). 오렌지색 맑은 액체가 얻어졌다.
1H NMR 분석을 위해 시료를 취하였다(100 ㎕의 조 용액 + 500 ㎕의 D2O).
중단 기준( Stopping criterion ): 잔류 AT88 <1%몰 (δ=2.4 ppm의 삼중선(triplet), 2H, D2O) ⇒ 부합하는(compliant) 결과.
1.1.2.　pH 6에서의 가수분해
앞의 조 반응 혼합물을 교반하면서 30℃로 냉각시켰다(300　rpm, 20분 이내에 설정치 TMR=30℃에 도달, TDE=20℃). pH 탐침(probe)을 동일 반응기 내에 도입하였다. 일단 매체의 온도가 30℃로 되면, 고체 NaHCO3(39 g, 1.6 당량)을 30분 이내에 조금씩 나누어 첨가하였고; 강하게 <지연된> 비등을 보였다. 첨가 완료시 25℃에서 측정된 pH는 3.1이었다. 오렌지색의 맑은 용액이 얻어졌다.
매체를 90℃로 가열하고(30분 이내에 설정치 TMR=90℃에 도달, TDE=95℃), 400 rpm에서 교반하였다.
TMR=90℃(가열을 시작한지 30분; pH=3.0에서 측정)에서, 8.7% NAHCO3 수용액을 첨가하여(컴퓨터에 의해 제어되는 주사기 펌프를 통해) 설정치 pH=6으로 pH 조절을 시작하였다.
조절한지 3시간 30분 후, 첨가된 NaHCO3의 양은 410 mL(pH=6.0)였다. 교반을 100 rpm으로 낮추고 밤새 가열을 유지하였다(TDE=95℃, TMR=90℃).
조절한지 19시간 후, 매체의 pH는 6.1이었다. 1H NMR 분석을 위해 수성상(100 ㎕ +　500 ㎕ D2O)의 시료를 취하였다.
중단 기준: SAAT88의 특성 시그널(δ=2.81 ppm의 단일선(singlet) 및 δ=3.33 ppm의 다중선(multiplet), D2O) ⇒ 부합하는 결과(SAAT88 미검출)
1시간 30분 이내에 약하게 교반하면서 25℃로 복귀시켰다.
748 g의 수성 조생성물(aqueous crude)이 얻어졌다.
결과:
· TTAT88>99% (단계 1, 1H　NMR로 평가)
· RR24DHB=95% (1H　NMR로 어세이)
· RRMTANa=95% (1H　NMR로 어세이)
· 잔류 AT88: <2 몰% (1H　NMR로 평가)
1.2.　24DHB로 부터 2HBL의 합성 및 분리
반응식
Figure 112013021394647-pct00003
시약 및 로드의 표:
Figure 112013021394647-pct00004
작업 조건 및 결과:
a)　산성화
자석 교반기가 제공되고 pH 전극이 장착된 250 mL 3-구 플라스크에 74.8 g의 24DHB 수용액을 도입한 다음 pH=0.5가 될 때까지 37% HCl 수용액을 적가하였다(6 mL 첨가). 맑은 오렌지색 용액이 얻어졌다.
b)　농축 및 CH3CN을 사용한 스트리핑
앞에서 준비한 산성화된 용액을 250 mL 플라스크에 도입하고 감압하에 농축하였다(20 mbars, 60℃). 조 농축물(오일+고체)을 100 mL의 아세토니트릴에 취한 다음, 얻어진 현탁액을 농축하였다(60℃, 20 mbars). 이 작업을 한번 재개한 다음 100 mL의 아세토니트릴을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 3번 다공성의 프릿(frit)에서 여과하며; 염 및 불용물을 2x10 mL의 아세토니트릴로 세정한 다음 여액을 농축하였다(17 mbars, 60℃). 6.6g의 연노랑-오렌지색 오일을 얻었다.
c)　Na2SO4 상에서의 건조
자석 교반기가 제공된 100 mL의 쇼트(Schott) 튜브에서 앞에서 얻어진 조 오일 1.0 g을 40 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음(흐린 우유색 용액 및 약간의 고무 잔류물 존재) 2 g의 Na2SO4를 교반하면서 첨가하였다. 교반을 30분간 유지한 다음 3번 다공성의 프릿에서 여과하고(맑은 여액); 염을 40 mL의 DCM으로 세정하였다. 여액을 감압하에 농축하였다(19 mbars, 35℃).
0.75 g의 연노랑 오일을 얻고, 1H　NMR로 분석하였다(CDCl3).
결과( 1 H　 NMR 어세이 ):
RR2HBL=82%; 2HBL 역가 = 47% (24DHB 기준)
RRMTA=81%; MTA 역가 = 48% (MTANa 기준)
실시예 2: 벤질 브로마이드의 반응에 의해 얻어진 설포늄을 통한 HMTBA(또는 AT88)로부터 2 HBL 의 제조
2.1.　24DHBA의 제조:
반응식:
Figure 112013021394647-pct00005
시약 및 로드의 표:
Figure 112013021394647-pct00006
작업 조건 및 결과
1)　알킬화
컨덴서, 온도계 및 4-날 기계식 교반기가 장착되고 덮개를 갖는 250 mL 반응기에, 25℃에서, 60 g의 AT88과 60 mL의 탈이온수를 연속해서 도입하였다(TDE=25℃). 매체를 500 rpm으로 교반한 다음(베이지색 에멀젼) 벤질 브로마이드(46 mL, 1.1 당량)를 3분 이내에 첨가하고; 잘 유화된 매체(연갈색 우유색 매체)를 얻기 위하여 2상 매체를 1,000 rpm에서 교반하였다. BNBr의 첨가는 발열을 나타내었다(BnBR 첨가후 6분: TMR=36℃, TDE=25℃).
교반하면서(1000 rpm) 62℃로 매체를 가열하였다(30분 이내에 설정치 TMR=62℃에 도달, TDE=65℃).
62℃에서 1시간 30분간 가열 및 교반을 유지하였다(TDE=65℃). 오렌지색 맑은 액체가 얻어졌다.
1H NMR 분석을 위해 시료를 취하였다(50 ㎕의 조 용액 + 500 ㎕의 D2O).
중단 기준: AT88 특성 피크(δ=2.4 ppm의 삼중선 , D2O)의 소멸 ⇒ 부합하는 결과(AT88 미검출).
2)　pH 6에서의 가수분해
pH 탐침(probe)을 동일 반응기 내에 도입하였다. 매체를 90℃로 가열하고(30분 이내에 설정치 TMR=91℃에 도달, TDE=100℃ 그 후 93℃), 700 rpm으로 교반하였다.
TMR=85℃(가열을 시작한지 24분; pH=-0.6에서 측정)에서, 조절을 시작하기 전에 AT88의 형성을 점검하기 위하여 1H　NMR 분석을 위한 매체 시료를 취하였다(50 ㎕　+　500 ㎕ D2O) ⇒ AT88의 존재 확인(특성 시그널: δ=2.4 ppm의 삼중선 및 δ=1.87 ppm의 단일선).
시료를 취한 다음 30% 소다를 첨가하여(컴퓨터에 의해 제어되는 주사기 펌프를 통해) 설정치 pH=6으로 pH 조절을 시작하였다. pH=3.5에서, 반응 매체는 혼탁하고 우유색으로 되었다(조절 3분). 조절 7분 후(pH=6.0, 설정치에 도달), 부유하는 오렌지색 오일이 형성되었다. 조절 1시간 후, 오일성 상등액이 상당히 존재하였고, 400 rpm에서 교반하였다.
조절 5시간 후, 소다의 첨가량은 거의 더이상 변화하지 않았다(pH=6.13). 교반을 100 rpm으로 감소시키고 밤새 가열을 유지하였다(TDE=93℃, TMR=90℃).
조절 19시간 후, 매체의 pH는 6.04였다. 1H　NMR 분석용으로 수성상(50 ㎕　+　500 ㎕ D2O)과 부유하는 오일(30 mg　+　600 ㎕ CDCl3) 시료를 취하였다.
중단 기준: SBAT88의 특성 시그널(δ=2.58 ppm의 단일선, D2O)의 소멸 ⇒ 부합하는 결과(SBAT88 미검출)
3시간 이내에 약하게 교반하면서 25℃로 복귀시켰다. 양쪽 상들이 단순한 기울여 따르기와 덜어내기를 통해 분리되었다.
142 g의 갈색 오일과 245 g의 수성 조 매체가 얻어졌다.
결과:
· TTAT88=100% (단계 1, 1H　NMR로 평가)
· RR24DHB=83% (1H　NMR로 어세이)
· RRAT88=8% (1H　NMR로 어세이)
2.2.　24 DHB 로 부터 2 HBL 의 합성 및 분리
반응식:
Figure 112013021394647-pct00007
시약 및 로드의 표:
Figure 112013021394647-pct00008

작업 조건 및 결과:
a)　AcOET에 의한 세척
100 ml의 쇼트 튜브에 가수분해에서 얻은 반응 조 매체의 단순한 기울여 따르기를 통해 분리된 조 수성상 50 g을 도입한 다음 계속해서 15 mL의 에틸 아세테이트를 도입하였다.
강력한 교반 및 기울여 따르기를 수행하였다. 유기상을 제거하였다. 수성상을 AcOEt로 2회 세척하였다.
49.1 g의 수성 조 매체로서 맑은 오렌지색 용액을 얻은 다음, 1H　NMR 분석을 수행하였다(100 ㎕　+　500 ㎕　D2O).
중단 기준: 벤질 특성 시그널(벌크, δ=7.3 ppm, D2O)을 24DHB(특성 시그널 δ=3.62 ppm)와 비교함으로써 벤질 잔류물 <1몰%가 평가되었다 ⇒ 부합하는 결과(벤질 잔류물 <1몰%).
b)　산성화
자석 교반기가 제공되고 pH 전극이 장착된 100 mL 3-구 플라스크에 49 g의 상기 수용액을 도입한 다음 pH=-0.5가 될 때까지 37% HCl 수용액을 적가하였다(6 mL 첨가). 맑은 오렌지색 용액이 얻어졌다.
c)　농축 및 CH3CN 스트리핑
12.3 g의 산성화된 용액을 100 mL 플라스크에 도입하고 감압하에 농축하였다(20 mbars, 65℃). 농축된 조 생성물(오일+고체)을 50 mL의 아세토니트릴에 취한 다음, 얻어진 현탁액을 농축하였다(65℃, 20 mbars). 이 작업을 3회 재개한 다음 50 mL의 아세토니트릴을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 3번 다공성의 프릿에서 여과하며, 염 및 불용물을 2x5 mL의 아세토니트릴로 세정한 다음 여액을 농축하였다(20 mbars, 65℃). 1.73 g의 연노랑-오렌지색 오일을 얻었다.
d)　Na2SO4 상에서의 건조
자석 교반기가 제공된 100 mL의 3-구 플라스크에서 앞에서 얻은 조 오일 1.73 g을 50 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음(흐린 용액, 옮겨지는 미색 플레이크가 약간 형성) 2 g의 Na2SO4를 교반하면서 첨가하였다. 교반을 30분간 유지한 다음 3번 다공성의 프릿에서 여과하고(약간 흐린 여액); 염을 2x25 mL의 DCM으로 세정하였다. 여액을 감압하에 농축하였다(18 mbars, 35℃).
1.52 g의 연노랑색 오일을 얻고, 1H　NMR로 분석하였다(CDCl3).
결과( 1 H　 NMR 어세이 ):
RR2HBL=81%; 2HBL 역가 = 80%
RRAT88=8%; AT88 역가 = 14%
실시예 3: 설포늄을 통한 HMTBA 칼슘염으로부터 2 HBL 의 제조
Figure 112013021394647-pct00009
알킬화 조 생성물을 90℃까지 연장 가열한 후에도(4시간 30분) 2HBL(또는 그의 개방 형태)의 형성이 관찰되지 않았다. 역으로, 알킬화 조 생성물에 물과 탄산수소나트륨을 첨가한 후(qsp pH 8) 가열한 효과는 24DHB의 상당한 형성으로 나타났다. 따라서 시험 조건하에 설포늄의 대체(displacement)에 물의 존재가 필요하였다.
실시예 4: 2 HBL 의 "단일 용기(1 pot )" 제조와 염( NaBr ) 첨가의 효과
Figure 112013021394647-pct00010

Figure 112013021394647-pct00011
시험 B에 사용된 조건을 재현하여 하기 결과를 얻었다(135℃에서 3시간 후　1H NMR 어세이): 완전한 TTSAAT88, RR2HBL=33-39%.
실시예 5: HMBA 메틸 설포늄의 제조
Figure 112013021394647-pct00012
작업 조건: 5 mL 미니-반응기; 25℃에서 AT88(644 mg), D2O(3 mL), MeI(478 ㎕)를 도입한 다음 24시간 동안 40℃로 가열. 반응 매체 전체를 농축(18 mbars, 65℃).
결과(1H　NMR에 의한 어세이): TT AT88>95%, 분리된 RR(설포늄)=89%, 역가(설포늄)=70%
실시예 6: HMBA tert -부틸 설포늄의 제조
Figure 112013021394647-pct00013
작업 조건: 30 mL 쇼트 튜브; 25℃에서 AT88(3.4 g), D2O(3.2 mL), tBuOH(7.64 mL)를 도입한 다음 10℃로 냉각하고 온도 T<15℃를 유지하여 20분간 H2SO4(5.2 mL, 5 당량) 첨가; 산의 첨가 완료 후 20℃로 복귀하고 2시간 동안 20℃를 유지함.
결과(1H　NMR에 의한 평가): 완전한 TT AT88, 어세이된 RR(설포늄) >90%

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염으로부터 2-하이드록시부티로락톤(2HBL)을 제조하는 방법으로서,
    상기 방법은, 화학식 (I) 화합물의 설포늄인 화학식 (II)의 화합물을 얻고, 이렇게 얻어진 설포늄을 가수분해하고, 2,4-디하이드록시부티르산 또는 그의 염을 고리화하여 2-하이드록시부티로락톤을 얻는, 2-하이드록시부티로락톤의 제조 방법:
    CH3-S-CH2CH2CR1R2R3 (I)
    [CH3][CH2CH2CR1R2CR3][CR6R7R8]S+ X- (II)
    상기 식에서
    R1은 H를 나타내고,
    R2는 OH; OR4 및 OCOR4; 및 OSiRR'R"로부터 선택된 그룹을 나타내며, 여기에서 R4는 탄소 원자 1 내지 10개의 선형, 환형, 지환족 또는 분지형 알킬기; 및 탄소 원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬기, 할로겐 및 하이드록실, 아미노, 니트로 및 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시기 중에서 선택된 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 6 내지 10개의 아릴기 중에서 선택된 그룹을 나타내며, R, R' 및 R"는 서로 독립적으로 탄소 원자 1 내지 10개의 선형, 환형, 지환족 또는 분지형 알킬기, 및 탄소 원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬기 중에서 선택된 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 6 내지 10개의 아릴기 중에서 선택되거나, R1 및 R2는 함께 =O를 나타내며,
    R3는 COOH 또는 COOR5 그룹을 나타내고, 여기에서 R5는 탄소 원자 1 내지 10개의 선형, 환형, 지환족 또는 분지형 알킬기, 벤질기, 및 탄소 원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬기, 할로겐 및 하이드록실, 아미노, 니트로 및 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시기 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된 벤질기 중에서 선택된 그룹을 나타내거나, R3는 시아노기를 나타내며,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 H; 탄소 원자 1 내지 10개의 선형, 환형, 지환족 또는 분지형 알킬기; 및 탄소 원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬기, 할라이드 및 하이드록실, 아미노, 니트로 및 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시기 중에서 선택된 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 6 내지 10개의 아릴기 중에서 선택되고,
    R8은 H; 탄소 원자 1 내지 10개의 선형, 환형, 지환족 또는 분지형 알킬기; 탄소 원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬기 중에서 선택된 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 6 내지 10개의 아릴기; 및 산, 에스테르, 시아노 작용기로부터 선택된 작용기를 포함하는 유인성 기(attractor group) 중에서 선택되며,
    X-는 반대-이온을 나타냄.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물이 2-하이드록시-4-메틸티오부티르산(HMTBA), 2-옥소-4-메틸티오부티르산(KMB), HMTBA 이소프로필 에스테르, 및 이들의 염 중에서 선택되는, 2-하이드록시부티로락톤의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 HMTB는 올리고머 형태로도 존재하는 것인, 2-하이드록시부티로락톤의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    R2가 OH를 나타내고, R6 및 R7이 독립적으로 H 및 CH3로 부터 선택되며, R8이 H 및 CH3, 페닐 및 COOH 기로부터 선택되는, 2-하이드록시부티로락톤의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    설포늄이 화학식 [CR6R7R8]X의 약제로부터 선택된 약제의 화합물에 대한 반응에 의해 얻어지며, 여기에서 X가 할로겐 및 OH, 설페이트, 설포네이트 및 포스페이트기로부터 선택되는, 2-하이드록시부티로락톤의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 약제가 브로모아세트산 및 벤질 브로마이드 중에서 선택되는, 2-하이드록시부티로락톤의 제조 방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 약제가 탄소 원자 2 내지 6개의 선형 또는 분지형 알콜 중에서 선택되며 산성 매체 중에서 사용되는, 2-하이드록시부티로락톤의 제조 방법.
  8. 제5항에 있어서,
    설포늄이 화학식 [CR6R7R8]+X- 약제의 화합물에 대한 반응에 의해 얻어지며, 여기에서 [CR6R7R8]+는 산의 존재하에 탄소 원자 2 내지 10개의 선형 또는 분지형 알켄으로부터 형성된 탄소양이온(carbocation)인, 2-하이드록시부티로락톤의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    약제가 화학식 [C(CH3)2H]+X- 로 표시되고, 여기에서 X는 HSO4 또는 Cl이며, 각각 황산 또는 염산의 존재하에 프로펜으로부터 형성되는, 2-하이드록시부티로락톤의 제조 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    약제가 화학식 [C(CH3)3]+X- 로 표시되고, 여기에서 X는 HSO4 또는 Cl이며, , 각각 황산 또는 염산의 존재하에 이소부텐으로부터 형성되는, 2-하이드록시부티로락톤의 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    설포늄을 형성하는 반응, 설포늄을 가수분해하는 반응, 및 2,4-디하이드록시부티르산을 고리화하는 반응 중 2개 이상의 반응이 동시에 이루어지는, 2-하이드록시부티로락톤의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    반응 온도가 30 내지 150℃ 범위인, 2-하이드록시부티로락톤의 제조 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    NaBr을 포함하는 할라이드 염이 첨가되는, 2-하이드록시부티로락톤의 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    공업적 스케일로 적용되는, 2-하이드록시부티로락톤의 제조 방법.
  15. 화학식 (II)의 설포늄을 포함하는, 2-하이드록시부티로락톤을 제조하기 위한 조성물:
    [CH3][CH2CH2CR1R2CR3][CR6R7R8]S+ X- (II)
    상기 식에서
    R1은 H를 나타내고,
    R2는 OH; OR4 및 OCOR4; 및 OSiRR'R"로부터 선택된 그룹을 나타내며, 여기에서 R4는 탄소 원자 1 내지 10개의 선형, 환형, 지환족 또는 분지형 알킬기, 및 탄소 원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬기, 할로겐 및 하이드록실, 아미노, 니트로 및 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시기 중에서 선택된 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 6 내지 10개의 아릴기 중에서 선택된 그룹을 나타내고, R, R' 및 R"는 서로 독립적으로 탄소 원자 1 내지 10개의 선형, 환형, 지환족 또는 분지형 알킬기, 및 탄소 원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬기 중에서 선택된 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 6 내지 10개의 아릴기 중에서 선택되거나, R1 및 R2는 함께 =O를 나타내며,
    R3는 COOH 또는 COOR5 그룹을 나타내고, 여기에서 R5는 탄소 원자 1 내지 10개의 선형, 환형, 지환족 또는 분지형 알킬기, 벤질기, 및 탄소 원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬기, 할로겐 및 하이드록실, 아미노, 니트로 및 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시기 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된 벤질기 중에서 선택된 그룹을 나타내거나, R3는 시아노기를 나타내며,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 H; 탄소 원자 1 내지 10개의 선형, 환형, 지환족 또는 분지형 알킬기; 및 탄소 원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬기, 할라이드 및 하이드록실, 아미노, 니트로 및 탄소 원자 1 내지 10개의 알콕시기 중에서 선택된 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 6 내지 10개의 아릴기 중에서 선택되고,
    R8은 H; 탄소 원자 1 내지 10개의 선형, 환형, 지환족 또는 분지형 알킬기; 탄소 원자 1 내지 10개의 선형 또는 분지형 알킬기 중에서 선택된 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 6 내지 10개의 아릴기; 및 산, 에스테르, 시아노 작용기로부터 선택된 작용기를 포함하는 유인성 기 중에서 선택되며, X-는 반대-이온을 나타냄.
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