TWI583662B

TWI583662B - ２-羥基丁內酯的製備方法

Info

Publication number: TWI583662B
Application number: TW100137507A
Authority: TW
Inventors: 薇薇安漢瑞恩; 傑洛米蒙布朗
Original assignee: 艾迪索法國股份有限公司
Priority date: 2010-10-15
Filing date: 2011-10-17
Publication date: 2017-05-21
Also published as: JP2014502255A; KR20130121820A; SG188948A1; US20130204016A1; US8822706B2; EP2627645A1; RU2013116400A; FR2966150A1; KR101813089B1; ES2536286T3; EP2627645B1; JP5872563B2; FR2966150B1; WO2012049435A1; RU2577534C2; TW201229016A

Description

2-羥基丁內酯的製備方法

本發明是有關於一種用於從2-羥基-4-甲基硫代丁酸[等同縮寫為HMTBA、HMBA、AT88或者羅迪美AT88(Rhodimet AT88)]、從它的側氧基類似物(oxo analog)[2-側氧-4-甲基硫代丁酸(縮寫為KMB)、2-羥基-4-甲基硫代丁腈]，以及從它們的衍生物(derivatives)來製備2-羥基丁內酯(2HBL)的方法。

2HBL是一種重要的合成中間物(synthesis intermediate)。它可以一種已知的方法從蘋果酸以三個步驟(DE19735575A1、AU2004200948A)或者從γ-丁內酯以兩個步驟(WO2008/022953A1、Bull.Soc.Chim.Fr. 1971,1,294-301)被工業地製備。

這兩個途徑所引起的問題在於：一方面是在分離2HBL上的困難；而另一方面是鹽類非常顯著地產生，接著它們必須被移除。第一種合成途徑更有要採用昂貴試劑(亦即BH₃以及TFAA)的缺點；使用硼烷更特別地要求特別安全的條件。第二種取得途徑使用毒性試劑(亦即Br₂以及PBr₃)，而依據這個策略所描述的性能(performance)不是非常高(RR=23-52%)。整體而言，這兩種提案以一工業規模(industrial scale)而言仍然非常昂貴並且不是非常具生產效力(productive)。

本發明的發明人尋求要發展出一種用於合成2HBL的方法，該方法沒有這些缺點而且仍是一種簡單、不昂貴以及有效率的方法。

HMTBA是一種甲硫胺酸(methionine)(一種必需胺基酸)的類似物，並且發現相當廣泛的應用，特別地，用於人類作為食品補充劑(food supplement)或者藥物(drug)，以及在動物營養上作為甲硫胺酸的一種生物-可獲得的來源(bio-available source)。這個類似物的衍生物[特別地，它的酯類(esters)以及它的鹽類(salts)]亦被用於相同的適應症(indications)，它們之中的某些[諸如HMBA異丙基酯(HMBA isopropyl ester)]具有優於那些HMBA所具有的性質。HMBA是依據已非常完善建立的方法而以一工業規模來被生成，呈一幾十萬公噸/年(thousand metric tons/year)的數量。它作為一合成基質(synthesis substrate)的用途因而為它開啟了另一番前景。

在本文中，本發明的發明人竭力推敲出一種用於從HMTBA以及它的衍生物來合成2HBL的方法，相較於前述的合成方法，該方法可呈一工業數量(industrial amounts)來予以施用。所發展出的方法是以至多三個步驟來予以執行，該方法的反應條件(reaction conditions)是可變動的並且其特徵在於高的變換率(transformation rates)。

本發明的方法更具有使得2HBL可以被容易地分離與純化並且不會生成過量的鹽類的優點。

因此，該方法藉由移除前述的已知方法所面臨的全部障礙而為一個關於工業合成2HBL的真正解決方案。

因此，本發明的一個首要目的(first object)是一種用於從一化合物，或者從它的鹽類或從它的寡聚物(oligomers)來製備2HBL的方法，該化合物具有下列化學式(I)：

CH₃-S-CH₂CH₂CR1R2R3

其中：R1代表H，R2代表一選自於下列的基團(group)：OH；OR4與OCOR4，其中R4代表一選自於下列的基團：具有由1至10個碳原子之直鏈、環、脂環或分支的烷基基團，以及具有由6至10個碳原子的芳基基團，選擇性地被取代以選自於下列的取代基(等)：具有由1至10個碳原子之直鏈或分支的烷基基團、鹵素(halogens)與羥基、胺基、硝基，以及具有由1至10個碳原子的烷氧基；以及OSiRR’R”，其中R、R’以及R”是各自獨立地選自於下列：具有由1至10個碳原子之直鏈、環、脂環或分支的烷基基團、具有由6至10個碳原子的芳基基團，選擇性地被取代以選自於下列的取代基(等)：具有由1至10個碳原子之直鏈或分支的烷基基團，或者R1與R2共同代表=O，R3代表COOH或一COOR5基團，其中R5代表一選自於下列的基團：具有由1至10個碳原子之直鏈、環、脂環或分支的烷基基團、被取代以一或二個選自於下列取代基的苯甲基基團：具有由1至10個碳原子之直鏈或分支的烷基基團、鹵素與羥基、胺基、硝基，以及具有由1至10個碳原子的烷氧基基團，或者R3代表一氰基基團；依據上面的方法，該化合物的一鋶(sulfonium)被獲得，該鋶具有下列化學式(II)：

[CH₃][CH₂CH₂CR1R2CR3][CR6R7R8]S⁺ X^-

其中R1、R2以及R3具有如上所界定的定義，而R6以及R7是各自獨立地選自於下列：H、具有由1至10個碳原子之直鏈、環、脂環或分支的烷基基團，以及具有由6至10個碳原子的芳基基團，選擇性地被取代以選自於下列的取代基(等)：具有由1至6個碳原子之直鏈或分支的烷基基團、鹵化物(halides)與羥基、胺基、硝基，以及具有由1至10個碳原子的烷氧基基團；R8是選自於下列：H、具有由1至10個碳原子之直鏈、環、脂環或分支的烷基基團、具有由6至10個碳原子的芳基基團，選擇性地被取代以選自於下列的取代基(等)：具有由1至10個碳原子之直鏈或分支的烷基基團，以及吸子基團(attractor group)，特別係那些包含有一選自於下列的官能基(function)：酸(acid)、酯(ester)、氰基官能基(cyano functions)的吸子基團，而X代表一相對離子(counter-ion)，以及藉此而被獲得的鋶是被水解的，以及2,4-二羥基丁酸或它的鹽類被環化為2-羥基丁內酯。

在更詳細地描述本發明之前，在本說明以及申請專利範圍中所使用的術語的定義將被提供於後。

定義

就一具有化學式I的化合物的鹽類而言，是意指任一具有化學式I的化合物，其中羧基基團的氫被取代以一金屬(metal)，特別地，一鹼金屬(alkaline metal)、一鹼土金屬(earth alkaline metal)或者一過渡金屬(transition metal)。該金屬較佳地是選自於下列：Na、Ca、Mn、Mg、Cr。它可以是單一的(simple)或多重的(multiple)。因此，2-羥基-4-甲基硫代丁酸的一鈣鹽(calcium salt)可以是選自於具有化學式(HMTBA)_nCa的鹽類，其中n由2至10之間變換。此鹽類的概念當然涵括所有落於上面定義中的鹽類的混合物。

就一具有化學式I的化合物的寡聚物而言，是意指任一寡聚物，並且特別地二聚物(dimer)，而它(包括呈微量的)可以與該化合物共存(coexist)於當後者在已經完全純化的階段而不被使用之時。

就製備2-羥基丁內酯(2HBL)而言，意欲要涵括所有形式的2HBL，不論單獨的(alone)或是作為混合物(mixtures)，特別地，它的立體異構物(stereoisomers)以及它的互變異構物(tautomers)。端視所欲求的形式而定，一熟習此技藝者將會選擇對應形式(等)的起始酸(initial acid)。

在本發明的範疇之內：

-　一烷基基團意指一直鏈、環、脂環或分支的飽和碳氫單價基團(linear,cyclic,alicyclic or branched saturated hydrocarbon monovalent radical)。有如所指明的，它具有1至10個碳原子，較佳地1至6個碳原子。例如，落在此定義的甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、三級-丁基(tert-butyl)、二級-丁基(sec-butyl)、戊基、新戊基(neopentyl)、n-己基、環己基基團...；

-　一芳基基團意指一芳族碳氫單價基團(aromatic hydrocarbon monovalent radical)。例如，落在此定義的苯基(phenyl)、苯甲基(benzyl)、甲苯基(tolyl)、萘基(naphthyl)、聯苯基基團(biphenyl groups)。

-　一烷氧基基團意指一O-烷基基團(O-alkyl radical)，其中烷基術語符合上面的定義；

-　一對相離子X是一個體(entity)，它將確保具有化學式(II)的鋶的電中性(electric neutrality)。

本發明的方法包含有關於獲得鋶、關於將鋶水解為24DHBA，以及關於將24DHBA環化為2HBL的步驟。有如這將在下面所予以指明的，這些步驟將視所使用的試劑而是連續的(consecutive)或相伴的(concomitant)。

第一步驟包含有獲得該化合物或它的鹽類的一活性形式(activated form)，發明人意外地發現：有如上面所指明的，鋶形成(sulfonium form)可以使得2HBL的形成(formation)，特別地在將會於後面才予以描述的條件下。

文件FR2150605A1以及DE2161991A1描述從2-羥基-4-烷基硫代丁酸(並且特別地從HMTBA)來製備鋶，在一包含介於10以及100℃之間的溫度，於水的存在下，藉由一烷基鹵化物(較佳地呈過量的)對該酸作用，並且在移除水之後接著藉由醇來萃取而分離出鋶。依據此發明，鋶可以此方式或藉由任一其它適合之所謂的針對化合物(I)或它的鹽類的烷基化反應(alkylation reaction)而被獲得。

就該第一步驟而言，該試劑較佳地是一具有化學式[CR6R7R8]X的試劑，其中R6、R7以及R8是有如上面所定義的，而X是選自於下列：鹵素與OH、硫酸、磺酸以及磷酸基團。當X意指鹵素，一較佳的以一工業規模而供施用於本發明之方法的試劑是選自於下列：碘甲烷(methyl iodide)、溴乙酸(bromo-acetic acid)以及溴甲苯(benzyl bromide)。當X意指OH，該試劑是選自於具有下列的醇：具有由2至6個碳原子之直鏈或分支的醇，並且較佳地是在一酸性介質(acid medium)中被使用，例如在硫酸的存在下；特別地，一有關於一工業製程之有利的試劑是三級-丁醇。在當該試劑是醇並且特別是三級-丁醇之事例中，一有利的反應介質(reaction medium)是一酸性水-醇介質(acid hydro-alcoholic medium)。

依據另一替代方案，鋶是在一酸的存在下藉由對一具有化學式[CR6R7R8]⁺X^-的試劑的化合物反應而被獲得，其中[CR6R7R8]⁺是一被形成自一對應的具有由2至10個碳原子之直鏈或分支的烯的碳陽離子(carbocation)。該酸將由一熟習此技藝者根據他/她的關於形成碳陽離子的通常知識而被選出。較佳地是一無機酸(mineral acid)，例如硫酸或氫氯酸。

較佳地，該試劑具有化學式[C(CH₃)₂H]⁺X^-，其中X代表HSO₄或Cl，並且是分別在硫酸或氫氯酸的存在下被形成自丙烯。依據另一個有利的替代方案，該試劑具有化學式[C(CH₃)₃]⁺X^-，其中X代表HSO₄或Cl，並且是分別在硫酸或氫氯酸的存在下被形成自異丁烯。

所有其它會使得形成鋶的試劑當然可以被使用。更甚者，烷基化試劑可以得到支持(supported)。

依據本發明的方法，在所有適合的條件下，關於水解鋶的步驟可以被考量(contemplated)。如一實例，它是藉由簡單地加熱直接來自先前的烷基化步驟的反應介質而被進行。較佳地，pH值不會太高，有利地是它被維持在一個等級為6的數值(value of the order 6)。

本發明的方法的最後步驟是將24DHB環化為2HBL，這可以藉由一熟習此技藝者在例如於前述文件AU2004200948A以及WO2008/022953A1中所描述的條件下而被達成。

在關於形成鋶的至少兩個步驟，或甚至所有的步驟中，將鋶水解為24DHBA以及將24DHBA環化可以是同時的。加熱至一溫度的條件可以由30至150℃之間變換，較佳地，由60至100℃是足夠的。發明人進一步發現：藉由添加鹵化物鹽類(諸如NaBr)，可以增加這些反應的反應性(reactivity)以及選擇性(selectivity)。

有如先前所指明的，藉此所形成的2HBL可以從反應介質中被簡單地純化以及分離。下面的實施例將就此例示說明，但一熟習此技藝者將憑藉著他/她在這個領域中的通常知識來以之進行。因此，所有藉由傾析(decantation)、蒸餾(distillation)...的熟知技術可以予以施用。

本發明以及它的優點將被例示說明於下面的實施例中。

在此之後於實施例的部分，TT意指變換率，RR意指視試劑而定的產率(yield)，SAAT88意指AT88乙酸鋶，SBAT88：AT88苯甲基鋶，MHACa：AT88的鈣鹽，SBMHACa：MHACa苯甲基鋶，T_DE以及T_MR分別意指夾套(jacket)以及反應介質的溫度，DCM：二氯甲烷。

實施例 實施例1：從HMTBA(或AT88)經由藉著溴乙酸的反應而被獲得的鋶來製備2HBL

1.1. 24DHBA的製備：

反應途徑：

試劑以及表列之充填量(loads)：

操作條件以及結果：

1.1.1.　烷基化(alkylation)

在一為500 mL之配備有一冷凝器(condenser)、一溫度計(thermometer)並且以四個傾斜式刀片(tilted blades)來機械性攪拌(mechanical stirring)的夾套反應器(jacketed reactor)中，在20℃依序地予以導入：50 g的HMTBA以及200 mL的去離子水(deionized water)(T_DE=20℃)。介質是在400 rmp下予以攪拌[乳狀溶液(milky solution)]以及接著在5分鐘之內予以添加溴乙酸[45.4 g，1.1 eq.，非放熱的(no exothermy)]，並且以50 mL的去離子水來執行沖洗(rinsing)。在添加BrCH₂CO₂H 8分鐘之後，一橙色透明介質(orangey limpid medium)(在400 rpm下攪拌)被獲得，非完全放熱的(no clear exothermy)(在添加溴乙酸10分鐘之後，T_MR=20℃，T_DE=20℃)。

加熱介質並攪拌(400 rpm)至80-85℃[設定值(set value)T_MR=80℃在30分鐘之內達到，T_DE=95℃]。

在80-85℃維持加熱以及攪拌歷時1小時30分鐘[T_DE=80℃(30分鐘)並且接而T_DE=85℃(1小時)]。一橙色透明液體被獲得。

取樣供¹H NMR分析[100 μL的粗溶液(crude solution)+500 μL D₂O]。

停止標準(stopping criterion)：殘餘的AT88＜1%mol[三重的(triplet) δ=2.4 ppm,2H,D₂O]一致的結果(compliant result)。

1.1.2.　在pH 6的水解(hydrolysis)

先前的粗反應混合物(crude reaction mixture)一邊攪拌(300 rpm，設定值T_MR=30℃在20分鐘之內達到，T_DE=20℃)並冷卻至30℃。一pH探針(pH probe)被導入至相同的反應器中。一旦介質是在30℃，在30分鐘之內逐份地(portionwise)予以添加固體NaHCO₃(39 g，1.6 eq.)；強烈地延遲的起泡(effervescence)。在添加的末了，在25℃所測量的pH=3.1。橙色透明溶液。

將介質加熱至90℃(設定值T_MR=90℃在30分鐘之內達到，T_DE=95℃)。在400 rpm下攪拌。

在T_MR=90℃(在開始加熱30分鐘之後；所測量的pH=3.0)，pH值的調整(regulation)是藉由添加一為8.7%的NAHCO₃水性溶液(aqueous solution)[經由一注射泵(syringe pump)，它是藉由一電腦來予以控制的]而開始以達致設定值pH=6。

在3小時30分鐘的調整後，所添加的NaHCO₃的數量是410 mL(pH=6.0)。攪拌被減低至100 rpm並且加熱被維持歷時整夜(whole night)(T_DE=95℃，T_MR=90℃)。

在19小時的調整後，介質的pH值是6.1。從水相(aqueous phase)(100 μL+500 μL D₂O)取樣供¹H NMR分析。

停止標準：SAAT88的特性信號(characteristic signal)[單一的(singlet) δ=2.81 ppm以及多重的(multiplet)為δ=3.33 ppm,D₂O]的消失(disappearance)一致的結果(SAAT88沒有被偵測到)。

以輕微的攪拌而在1小時30分鐘之內回復至25℃。748 g的水性粗糙物(aqueous crude)被獲得。

結果：

●TT_AT88>99%(步驟1，以¹H NMR來予以估計)

●RR_24DHB=95%(以¹H NMR來予以分析)

●RR_MTANa=95%(以¹H NMR來予以分析)

●殘餘的AT88：<2 mol%(以¹H NMR來予以估計)

1.2從24DHB來合成以及分離2HBL

反應途徑：

試劑以及表列之充填量：

操作條件以及結果：

a)　酸化(acidification)

在一為250 mL之提供有磁性攪拌(magnetic stirring)以及配備有一pH電極(pH electrode)的3-頸燒瓶(3-neck flask)中，予以導入74.8 g的24DHB的水性溶液以及接著逐滴地(dropwise)添加37% HCl_aq.(添加6 mL)而降低至pH=0.5。透明橙色溶液。

b)　濃縮(concentration)以及以CH₃CN來汽提(strippings)

先前所製備之經酸化的溶液被導入至一為250 mL的燒瓶並且在被減低的壓力(20 mbars，60℃)下予以濃縮。粗濃縮物(crude concentrate)[油(oil)+固形物(solid)]是以100 mL的乙腈來予以提取(taken up)，而所獲得的懸浮液(suspension)接著被濃縮(60℃，20 mbars)。這個操作(operation)被重複一次並且接著予以添加100 mL的乙腈，而所獲得的懸浮液是以一具有3號多孔性的玻璃料(a frit of porosity No.3)來予以過濾；鹽類以及不溶物(insolubles)是以2x10 mL的乙腈來予以沖洗，並且接著濾液(filtrate)被濃縮(17 mbars，60℃)。一為6.6 g的淡黃色-橙色油(pale yellow-orangey oil)被獲得。

c)　以Na₂SO₄來乾燥(drying)

在一為100 mL之提供有磁性攪拌的史歐特管(Schott tube)中，1.0 g的之前所獲得的粗油(crude oil)是以40 mL的二氯甲烷來予以溶解[混濁的、乳狀溶液(cloudy,milky solution)並且略微出現膠殘餘物(gum residue)]以及接著予以添加2 g的Na₂SO₄並攪拌。攪拌被維持歷時30分鐘，繼而以一具有3號多孔性的玻璃料來過濾(透明濾液)；以40 mL的DCM來沖洗鹽類。濾液是在被減低的壓力(19 mbars，35℃)下被濃縮。

一為0.75 g的淡黃色油被獲得。¹H NMR分析(CDCl₃)

結果(以¹H NMR來予以分析)：

●RR_2HBL=82%；力價(titer) 2HBL=47%(根據24DHB)

●RR_MTA=81%；力價MTA=48%(根據MTANa)

實施例2：從HMTBA(或AT88)經由藉著溴甲苯的反應而被獲得的鋶來製備2HBL

2.1. 24DHBA的製備：

反應途徑：

試劑以及表列之充填量：

操作條件以及結果：

1)烷基化

在一為250 mL之配備有一冷凝器、一溫度計以及4-刀片的機械性攪拌(4-blade mechanical stirring)的夾套反應器中，在25℃依序地予以導入：60 g的AT88以及60 mL的去離子水(T_DE=25℃)。介質是在500 rpm下予以攪拌[灰棕色乳化液(beige emulsion)]以及接著在3分鐘之內予以添加溴甲苯(46 mL，1.1 q.)；雙相介質(biphasic medium)，在1,000 rpm下予以攪拌以獲得一經良好乳化的介質[淡褐色乳狀介質(pale brown milky medium)]。添加BNBr是放熱的(exothermic)(在添加BnBR 6分鐘之後：T_MR=36℃，T_DE=25℃)。

加熱介質並攪拌(1,000 rpm)至62℃(設定值T_MR=62℃在30分鐘之內達到，T_DE=65℃)。

維持加熱以及攪拌歷時1小時30分鐘，並且在62℃(T_DE=65℃)。一橙色透明溶液被獲得。

取樣供¹HNMR分析(50 μL的粗溶液+500 μL D₂O)。

停止標準：AT88的特性信號(三重的δ=2.4 ppm,D₂O)的消失一致的結果(AT88沒有被偵測到)。

2)　在pH 6的水解

一pH探針被導入至相同的反應器中。將介質加熱至90℃(設定值T_MR=91℃在30分鐘之內達到，T_DE=100℃而接著93℃)。在700 rpm下攪拌。

在T_MR=85℃(在開始加熱24分鐘之後；所測量的pH=-0.6)，介質的取樣被執行供¹H NMR分析(50 μL+500 μL D₂O)以在開始調整之前確認AT88的形成經確認存在有AT88(特性信號：三重的δ=2.4 ppm以及單一個δ=1.87 ppm)。

pH值的調整是在取樣之後藉由添加30%蘇打(soda)(經由一注射泵，它是藉由一電腦來予以控制的)而開始以達至設定值pH=6。在pH=3.5，反應介質變成混沌以及乳狀的(3分鐘的調整)。在7分鐘的調整之後(pH=6，設定值已達到)，形成一流動性橙色油(floating orangey oil)。在1小時的調整之後，顯著存在有油性上澄液(oily supernatant)。在400 rpm下攪拌。

在5小時的調整之後，所添加的蘇打的數量幾乎不再有變化(pH=6.13)。攪拌被減低至100 rpm並且加熱被維持歷時整個夜晚(T_DE=93℃，T_MR=90℃)。

在19小時的調整之後，介質的pH值是6.04。從水相(50 μL+500 μL D₂O)以及從流動性油(floating oil)(30 mg+600 μL CDCl₃)取樣供¹H NMR分析。

停止標準：SBAT88的特性信號(單一的(singlet) δ=2.58 ppm,D₂O)的消失一致的結果(SBAT88沒有被偵測到)。

以輕微的攪拌而在3小時之內回復至25℃。這兩個相是藉由簡單的傾析(decantation)以及抽吸(drawn off)而被分開。

142 g的褐色油(brown oil)以及245 g的水性粗介質(aqueous crude medium)被獲得。

結果：

●TT_AT88=100%(步驟1，以¹H NMR來予以估計)

●RR_24DHB=83%(以¹H NMR來予以分析)

●RR_AT88=8%(以¹H NMR來予以分析)

2.2.　從24DHB來合成以及分離2HBL

反應途徑：

試劑以及表列之充填量：

操作條件以及結果：

a)　以AcOET清洗(washings)

在一為100 mL的史歐特管中，依序地予以導入50 g之藉由簡單的傾析來自水解的反應粗介質(reaction crude medium)而被分離的粗水相(crude aqueous phase)，以及接著15 mL的乙酸乙酯。

密集的攪拌以及傾析。有機相(organic phase)被移除。以AcOET來清洗水相被重複2次。

49.1 g的水性粗介質，一透明橙色溶液被獲得。¹H NMR分析(100 μL+500 μL D₂O)。

停止標準：苯甲基殘餘物<1 mol%，藉由將特性苯甲基信號(characteristic benzyl signal)[大量(bulk)，δ=7.3 ppm，D₂O]與24DHB所具者(特性信號δ=3.62 ppm)相比較而予以評估出的一致的結果(苯甲基殘餘物<1 mol%)。

b)　酸化

在一為100 mL之提供有磁性攪拌以及配備有一pH電極的3-頸燒瓶中，予以導入49 g之先前的水性溶液，以及接著逐滴地添加37% HClaq.(添加6 mL)降低至pH=-0.5。透明橙色溶液。

c)　濃縮以及CH₃CN汽提

12.3 g之經酸化的溶液被導入至一為100 mL燒瓶中，並且在被減低的壓力(20 mbars，65℃)下予以濃縮。經濃縮的粗產物(油+固形物)是以50 mL的乙腈來予以提取，以及接著所獲得的懸浮液被濃縮(65℃，20 mbars)。這個操作被重複三次並且接著予以添加50 mL的乙腈，而所獲得的懸浮液是以一具有3號多孔性的玻璃料來予以過濾，鹽類以及不溶物是以2x5 mL的乙腈來予以沖洗，並且濾液接著被濃縮(20 mbars，65℃)。1.73 g的淡黃色-橙色油被獲得。

c)　以Na₂SO₄來乾燥

在一為100 mL之提供有磁性攪拌的3-頸燒瓶中，1.73 g之先前所獲得的粗油是以50 mL的二氯甲烷來予以溶解[混濁的溶液(cloudy solution)，略微形成灰白色薄片(off-white flakes)的析出(decant)]，以及接著2 g的Na₂SO₄被加入並攪拌。攪拌被維持歷時30分鐘，並且繼而以一具有3號多孔性的玻璃料來過濾(略微混濁的濾液)；以2x25 mL的DCM來沖洗鹽類。濾液是在被減低的壓力(18 mbars，35℃)下被濃縮。

1.52 g的淡黃色油被獲得。¹H NMR分析(CDCl₃)

結果(以¹H NMR來予以分析)：

●RR_2HBL=81%；力價2HBL=80%

●RR_AT88=8%；力價AT88=14%

實施例3：從HMTBA的一鈣鹽經由一鋶來製備2HBL

2HBL[或者所衍生的開放形式(open forms)]的形成沒有被觀察到，甚至是在將烷基化的粗產物延長加熱至90℃(4小時30分鐘)之後。相反地，將水以及碳酸氫鈉添加至烷基化粗產物(qsp pH 8)繼而加熱的效用是以顯著的24DHB的形成而被表現出。在所試驗的條件下，水的存在因此對於鋶的取代(displacement)而言是需要的。

實施例4：2HBL的“一鍋化”製備(“1 pot”preparation of 2HBL)以及添加一鹽類(NaBr)的效用

用於試驗B的條件是以下列的性能(¹H NMR分析，在135℃3小時之後)而被再現(reproduced)：完整的TT_SAAT88，RR_2HBL=33-39%。

實施例5：製備HMBA甲基鋶

操作條件：5 mL小型-反應器(mini-reactor)；在25℃，導入AT88(644 mg)、D₂O(3 mL)、MeI(478 μL)，以及接著加熱至40℃歷時24小時。濃縮整體(totality)的反應介質(18 mbars，65℃)。

結果(以¹H NMR來予以分析)：TT AT88>95%，RR分離的(RRisolated)(鋶)=89%，力價(鋶)=70%

實施例6：製備HMBA三級-丁基鋶

操作條件：30 mL史歐特管；在25℃，導入AT88(3.4 g)、D₂O(3.2 mL)、tBuOH(7.64 mL)，以及接著冷卻至10℃並且添加H₂SO₄(5.2 mL，5 eq.)歷時20分鐘藉此維持一溫度T<15℃；在添加酸之末了後被回復至20℃並且20℃被維持歷時2小時。

結果(以¹H NMR來予以估計)：完整的TT AT88，RR分析的(RRassayed)(鋶)>90%

Claims

一種用於從一化合物或者從它的鹽類或它的寡聚物來製備2-羥基丁內酯(2HBL)的方法，該化合物具有下列化學式(I)：CH₃-S-CH₂CH₂CR1R2R3其中：R1代表H，R2代表一選自於下列的基團：OH；OR4與OCOR4，其中R4代表一選自於下列的基團：具有由1至10個碳原子之直鏈、環或分支的烷基基團，以及具有由6至10個碳原子的芳基基團，選擇性地被取代以選自於下列的取代基(substituent(s))：具有由1至10個碳原子之直鏈或分支的烷基基團、鹵素與羥基、胺基、硝基，以及具有由1至10個碳原子的烷氧基；以及OSiRR’R”，其中R、R’以及R”是各自獨立地選自於下列：具有由1至10個碳原子之直鏈、環或分支的烷基基團、具有由6至10個碳原子的芳基基團，選擇性地被取代以選自於下列的取代基(substituent(s))：具有由1至10個碳原子之直鏈或分支的烷基基團，或者R1與R2共同代表=O，R3代表COOH或一COOR5，其中R5代表一選自於下列的基團：具有由1至10個碳原子之直鏈、環或分支的烷基基團、苯甲基基團，以及被取代以一或二個選自於下列取代基的苯甲基基團：具有由1至10個碳原子之直鏈或分支的烷基基團、鹵素與羥基、胺基、硝基，以及具有由1至10個碳原子的烷氧基基團，或者R3代表一氰基基團，依據上面的方法，該化合物的一鋶(sulfonium)被獲得，該鋶具有下列化學式(II)：[CH₃][CH₂CH₂CR1R2CR3][CR6R7R8]S⁺ X^-其中R1、R2以及R3具有如上所界定的定義，而R6以及R7是各自獨立地選自於下列：H、具有由1至10個碳原子之直鏈、環或分支的烷基基團，以及具有由6至10個碳原子的芳基基團，選擇性地被取代以選自於下列的取代基(substituent(s))：具有由1至10個碳原子之直鏈或分支的烷基基團、鹵化物與羥基、胺基、硝基，以及具有由1至10個碳原子的烷氧基基團；R8是選自於下列：H、具有由1至10個碳原子之直鏈、環或分支的烷基基團、具有由6至10個碳原子的芳基基團，選擇性地被取代以選自於下列的取代基(substituent(s))：具有由1至10個碳原子之直鏈或分支的烷基基團，以及吸子基團(attractor group)，而X代表一相對離子(counter-ion)，以及藉此而被獲得的鋶是被水解的，以及2,4-二羥基丁酸或它的鹽類被環化為2-羥基丁內酯。
如申請專利範圍第1項的方法，其中該吸子基團包含有一選自於下列的官能基(function)：酸、酯、氰基官能基。
如申請專利範圍第1項的方法，其特徵在於：該具有化學式(I)的化合物是選自於下列：2-羥基-4-甲基硫代丁酸(HMTB)、2-側氧-4-甲基硫代丁酸(KMB)、HMTB異丙酯(HMBI)、它們的鹽類以及它們的寡聚物。
如申請專利範圍第1項的方法，其特徵在於：R2代表OH，R6以及R7是獨立地選自於下列：H以及CH₃，以及R8是選自於下列：H與CH₃、苯基以及COOH基團。
如申請專利範圍第1項的方法，其特徵在於：該鋶是藉由對一選自於具有化學式[CR6R7R8]X的試劑的化合物反應而被獲得，其中X是選自於下列：鹵素與OH、硫酸(sulfate)、磺酸(sulfonate)以及磷酸基團(phosphate group)。
如申請專利範圍第5項的方法，其特徵在於：該試劑是選自於下列：溴乙酸以及溴甲苯。
如申請專利範圍第5項的方法，其特徵在於：該試劑是選自於下列：具有由2至6個碳原子之直鏈或分支的醇，並且是在一酸性介質(acid medium)中被使用。
如申請專利範圍第5項的方法，其特徵在於：該鋶是在一酸的存在下藉由對一具有化學式[CR6R7R8]⁺X^-之試劑的化合物反應而被獲得，其中[CR6R7R8]⁺是一被形成自一對應的具有由2至10個碳原子之直鏈或分支的烯的碳陽離子(carbocation)。
如申請專利範圍第8項的方法，其特徵在於：該試劑具有化學式[C(CH₃)₂H]⁺X^-，其中X代表HSO₄或Cl，並且分別是在硫酸或氫氯酸的存在下被形成自丙烯。
如申請專利範圍第8項的方法，其特徵在於：該試劑具有化學式[C(CH₃)₃]⁺X^-，其中X代表HSO₄或Cl，並且分別是在硫酸或氫氯酸的存在下被形成自異丁烯。
如申請專利範圍第1項的方法，其特徵在於：在形成鋶的、水解該鋶的以及環化2,4-二羥基丁酸(24DHBA)的反應之中至少二者是同時的。
如申請專利範圍第11項的方法，其特徵在於：反應溫度由30至150℃之間變換。
如申請專利範圍第11或12項的方法，其特徵在於：鹵化物鹽類(halide salts)被添加。
如申請專利範圍第13項的方法，其中該鹵化物鹽類為NaBr。
如申請專利範圍第1項的方法，其特徵在於：該方法是以一工業規模來予以施用。
一種具有下列化學式(II)的鋶的用途：[CH₃][CH₂CH₂CR1R2CR3][CR6R7R8]S⁺ X^-其中：R1代表H， R2代表一選自於下列的基團：OH；OR4與OCOR4，其中R4代表一選自於下列的基團：具有由1至10個碳原子之直鏈、環或分支的烷基基團，以及具有由6至10個碳原子的芳基基團，選擇性地被取代以選自於下列的取代基(substituent(s))：具有由1至10個碳原子之直鏈或分支的烷基基團、鹵素與羥基、胺基、硝基，以及具有由1至10個碳原子的烷氧基；以及OSiRR’R”，其中R、R’以及R”是各自獨立地選自於下列：具有由1至10個碳原子之直鏈、環或分支的烷基基團、具有由6至10個碳原子的芳基基團，選擇性地被取代以選自於下列的取代基(substituent(s))：具有由1至10個碳原子之直鏈或分支的烷基基團，或者R1與R2共同代表=O，R3代表COOH或一COOR5基團，其中R5代表一選自於下列的基團：具有由1至10個碳原子之直鏈、環或分支的烷基基團、苯甲基基團，以及被取代以一或二個選自於下列取代基的苯甲基基團：具有由1至10個碳原子之直鏈或分支的烷基基團、鹵素與羥基、胺基、硝基，以及具有由1至10個碳原子的烷氧基基團，或者R3代表一氰基基團，R6與R7是各自獨立地選自於下列：H、具有由1至10個碳原子之直鏈、環或分支的烷基基團，以及具有由6至10個碳原子的芳基基團，選擇性地被取代以選自於下列的取代基(substituent(s))：具有由1至10個碳原子之直鏈或分支的烷基基團、鹵化物與羥基、胺基、硝基，以及具有由1至10個碳原子的烷氧基基團；R8是選自於下列：H、具有由1至10個碳原子之直鏈、環或分支的烷基基團、具有由6至10個碳原子的芳基基團，選擇性地被取代以選自於下列的取代基(substituent(s))：具有由1至10個碳原子之直鏈或分支的烷基基團，以及吸子基團，而X代表一相對離子，以及用於製備2-羥基丁內酯。
如申請專利範圍第16項的用途，其中該吸子基團包含有一選自於下列的官能基：酸、酯、氰基官能基。