ES2536286T3 - Procedimiento de preparación de la 2-hidroxibutirolactona - Google Patents

Procedimiento de preparación de la 2-hidroxibutirolactona

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ES2536286T3
ES2536286T3 ES11785721.9T ES11785721T ES2536286T3 ES 2536286 T3 ES2536286 T3 ES 2536286T3 ES 11785721 T ES11785721 T ES 11785721T ES 2536286 T3 ES2536286 T3 ES 2536286T3
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Jérôme MONBRUN
Vivien Henryon
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Abstract

Procedimiento de preparación de la 2-hidroxibutirolactona (2HBL) a partir de un compuesto, o de su sal o de sus oligómeros, respondiendo dicho compuesto a la fórmula (I) CH3-S-CH2CH2CR1R2R3 en la que R1 representa H R2 representa un grupo seleccionado de entre OH; OR4 y OCOR4 en el que R4 representa un grupo seleccionado de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales, cíclicos o ramificados, y los grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente sustituidos por uno o unos sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales o ramificados, los halógenos y los grupos hidroxilo, amino, nitro y alcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono; y OSiRR'R'' en el que R, R' y R'' se seleccionan, independientemente los unos de los otros, de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales, cíclicos o ramificados, los grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente sustituidos por uno o unos sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales o ramificados, o R1 y R2 representan juntos >=O, R3 representa COOH o un grupo COOR5 en el que R5 representa un grupo seleccionado de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales, cíclicos o ramificados, bencilo, y los grupos bencilo sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales o ramificados, los halógenos y los grupos hidroxilo, amino, nitro y alcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, o R3 representa un grupo ciano, procedimiento según el cual se obtiene un sulfonio de dicho compuesto, respondiendo dicho sulfonio a la fórmula (II) [CH3][CH2CH2CR1R2R3][CR6R7R8]S+ X- por reacción con un agente de fórmula [CR6R7R8]X o de fórmula [CR6R7R8]+ X-, formulas en las que R1, R2 y R3 tienen la definición anterior, y R6 y R7 se seleccionan, independientemente los unos de los otros, de entre H, los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales, cíclicos o ramificados, y los grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente sustituidos por uno o unos sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales o ramificados, los halógenos y los grupos hidroxilo, amino, nitro y alcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono; R8 se selecciona de entre H, los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales, cíclicos o ramificados, los grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente sustituidos por uno o unos sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales o ramificados, y los grupos atrayentes, en particular los que comprenden una función seleccionada de entre las funciones ácido, éster, ciano, y X representa un contraión, y se hidroliza el sulfonio así obtenido en ácido 2,4-dihidroxibutírico o su sal, y se cicliza el ácido 2,4-dihidroxibutírico o su sal en 2-hidroxibutirolactona.

Description

Procedimiento de preparación de la 2-hidroxibutirolactona.
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de la 2-hidroxibutirolactona (2HBL) a partir del ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutirico (abreviado indistintamente como HMTBA, HMBA, AT88 o Rhodimet AT88), de su análogo oxo, el ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico (abreviado KMBl, del 2-hidroxi-4-metiltiobutironitrilo, así como de sus derivados.
La 2HBL constituye un intermediario de síntesis importante. Se puede preparar industrialmente, de manera conocida, a partir del ácido málico en tres etapas (DE 19735575 A1 , AU 2004200948 Al, o a partir de la ybutirolactona en dos etapas (WO 2008/022953 A1, Bull. Soco Chim. Fr. 1971, 1, 294-301).
El problema planteado por estas dos vias reside, por un lado, en la dificultad para aislar la 2HBL y, por otro lado, en una producción muy importante de sales que se necesita eliminar después. La primera vía de síntesis adolece además de los inconvenientes de utilizar unos reactivos caros, a saber BH3 y TFAA; la utilización de borano necesita más particularmente unas condiciones de seguridad especificas. La segunda via de acceso utiliza unos reactivos tóxicos, a saber Brl y PBr3, y los rendimientos descritos según esta estrategia son poco elevados (RR=23-52%). Globalmente, estos dos enfoques siguen siendo costosos a escala industrial, y poco productivos.
Los autores de la presente invención han buscado desarrollar un procedimiento de sintesis de la 2BL que no adolece de estos inconvenientes, que sigue siendo al mismo tiempo un procedimiento simple, poco costoso y eficaz.
El HMTBA es un análogo de la metionina, aminoácido esencial, y encuentra unas aplicaciones ampliamente extendidas, en particular, en el ser humano, como complemento alimenticio o medicamento, así como en nutrición animal, como fuente de metionina biodisponible. Los derivados de este análogo, en particular sus ésteres y sus sales, también se utilizan en las mismas indicaciones, presentando algunos de ellos, como el éster isopropílico del HMBA, unas propiedades superiores a las del HMBA. El HMBA se produce a escala industrial según unos procedimientos perfectamente experimentados, a razón de varias centenas de miles de toneladas al año. Su utilización como sustrato de síntesis le abre así un futuro suplementa rio.
Es en este contexto en el que los autores de la presente invención han elaborado un proced imiento de sintesis de la 2HBL a partir de HMTBA y sus derivados, que, con respecto a los métodos de sintesis citados anteriormente, puede ser realizado en cantidades industriales. El procedimiento desarrollado se realiza en como máximo tres etapas, cuyas condiciones de reacción son flexibles y están caracterizadas por unos porcentajes de transformación elevados.
Presenta además las ventajas de conducir a una 2HBL fácilmente aislable y purificable y no produce sales en exceso.
Este procedimiento constituye por lo tanto una verdadera solución a la sintesis industrial de 2HBL, superando el conjunto de los obstáculos a los que se enfrentan los métodos conocidos antes citados.
As í, un primer objeto de la invención es un procedimiento de preparación de la 2HBL a partir de un compuesto, o de su salo de sus oligómeros, respondiendo dicho compuesto a la fórmula (1)
en la que
R1 representa H
R2 representa un grupo seleccionado de entre OH; OR4 Y OCOR4 en el que R4 representa un grupo seleccionado de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales, cíclicos o ramificados, y los grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente sustituidos por uno o unos sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales o ramificados, los hal6genos y los grupos hidroxilo, ami no, nitro y alooxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono; y OSiRR'R", en el que R, R' Y R" se seleccionan, independientemente los unos de los otros, de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales, ciclicos o ramificados, los grupos arilo que tienen de 6 a 10 atamos de carbono, eventualmente sustituidos por uno o unos sustituyentes seleccionados de entre los grupos alqu ilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales o ramificados, o R1 y R2 representan juntos =0,
R3 representa COOH o un grupo COOR5 en el que R5 representa un grupo seleccionado de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales, cíclicos o ramificados, bencilo, y los grupos bencilo sustituidos por uno o unos sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales o ramificados, los halógenos y los grupos hidroxilo, ami no, nitro y alooxi que tienen de 1 a 10
átomos de carbono, o R3 representa un grupo ciano, proced imiento según el cual se obtiene un sulfonio de dicho compuesto, respondiendo dicho sulfonio a la fórmula (11)
por reacción con un agente de fórmula [CR6R7R8]X o [CR6R7R8]' X,
formulas en las que R1, R2 YR3 tienen la definición anterior, y R6 Y R7 se seleccionan, independientemente los unos de los otros, de entre H, los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales, cíclicos
o ramificados, y los grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente sustituidos por uno
o unos sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono,
15 lineales o ramificados, los halógenos y los grupos hidroxilo, amino, nitro y alcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono; R8 se selecciona de entre H, los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales, ciclicos o ramificados, los grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente sustituidos por uno o unos sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales o ramificados, y los grupos atrayentes, en particular los que comprenden una función seleccionada de entre las funciones ácido, éster, ciano, y X representa un contraión, y
se hidroliza el sulfonio asi obtenido en ácido 2,4-dihidroxibutirico o su sal, y
se cicliza el ácido 2,4-dihidroxibutirico o su sal en 2-hidroxibutirolactona.
25 Antes de describir la invención con mayor detalle, se proporciona a continuación la definicíón de términos empleados en esta descripción y las reivindicaciones.
Definiciones
Por sal de un compuesto de fórmula 1, se entiende cualquier compuesto de fórmula I en el que el hidrógeno del grupo carboxilico es sustituido por un metal, en particular un metal alcalino, un metal alcalinotérreo o un metal de transición. Este metal se selecciona preferentemente de entre Na, Ca, Mn, Mg, Cr. Puede ser simple o múltiple. Asi, una sal de calcio del ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutanoico se puede seleccionar de entre las sales de la fórmula
35 (HMTBA)nCa en la que n varia de 2 a 10. Esta definición de sal cubre por supuesto cualquier mezcla de sales que entran en la definición anterior.
Por oligómero de un compuesto de fórmula 1, se entiende cualquier oligómero y en particular dimero como el que puede coexistir, incluso en estado de trazas, con dicho compuesto cuando este último no se emplea en el estado totalmente purificado.
Por preparación de la 2-hidroxibutirolactona (2HBL), se entiende cubrir todas las formas de la 2HBL. solas o en mezcla, en particular sus esteroisómeros y sus tautómeros. En función de la o de las formas buscadas, el experto en la materia seleccionará la o las formas correspondientes del ácido inicial.
En el marco de la presente invención:
un grupo alquilo designa un radical monovalente, hidrocarbonado, saturado, lineal, cíclico o ramificado. Como se indica, tiene de 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. A titulo de ejemplos, entran en esta definición los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, pentilo, neopentilo, n-hexilo, ciclohexilo, etc.;
un grupo arilo designa un radical monovalente, hidrocarbonado, aromático. A titulo de ejemplos, entran en esta definición los grupos fenilo, naftilo. A titulo de ejemplo de grupo arilo sustituido, se puede citar el grupo
55 tolilo;
un grupo alcoxi designa un radical O-alquilo, en el que el término alquilo responde a la definición anterior;
un contraión X es una entidad que asegurará la electroneutralidad del sultonio de la fórmula (11).
Este procedimiento comprende las etapas de obtención del sultonio, de hidrólisis del sulfonio en 24DHBA, y de ciclización del 24DHBA en 2HBL. Como se indicará más adelante, estas etapas son consecutivas o concomitantes, según los reactivos empleados.
65 La primera etapa consiste en obtener una forma activada de dicho compuesto o de su sal, los autores han descubierto, de manera inesperada, que la forma sultonio podria conducir a la formación de 2HBL como se ha indicado anteriormente, en particular en las condiciones que serán descritas más adelante.
Los documentos FR 2 150605 A1 Y DE 2161991 A1 describen la preparación del sulfonio de un ácido 2-hidroxi-4alquiltiobulírico y en particular de HMTBA, por acción de un halogenuro de alquilo, preferentemente en exceso,
5 sobre dicho ácido, en presencia de agua, a una temperatura comprendida entre 10 y 10aoC, y después aislamiento del sulfonio por extracción con un alcohol, después de la eliminación del agua. Segun la invención, el sulfonio se puede obtener de esta manera o mediante cualquier otra reacción denominada de "alquilación" apropiada sobre el compuesto (1) o su sal.
10 Para esta primera etapa, el reactivo es preferentemente un agente de fórmula [CR6R7R8)X en la que R6, R7 Y R8 son tales como se han definido anteriormente, y X se selecciona de entre los halógenos y los grupos OH, sulfato, sulfonato y fosfato. Cuando X designa un halógeno, un agente preferido para la realización de un procedimiento de la invención a escala industrial se selecciona de entre el yoduro de metilo, el ácido bromoacético y el bromuro de bencilo. Cuando X representa OH, el agente se selecciona de entre los alcoholes que tienen de 2 a 6 átomos de
15 carbono, lineales o ramificados y se utiliza preferentemente en medio ácido, por ejemplo en presencia de ácido sulfurico; un agente ventajoso en particular para un procedimiento industrial, es el tercio-butanol. En el caso en el que el agente es un alcohol y en particular el tercio-butanol, un medio de reacción favorable es un medio hidroalcohólico ácido.
20 Según otra variante, se obtiene el sulfonio por reacción sobre el compuesto de un agente de fórmula [CR6R7R8]'X" en la que [CR6R7R8t es un carbocalión formado a partir de un alqueno correspondiente, que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, lineales o ram ificados, en presencia de un ácido. Este ácido será seleccionado por el experto en la materia a partir de sus conocimientos generales para formar el carbocatión. Es preferentemente un ácido mineral, por ejemplo el ácido sulfúrico o el ácido clorhidrico.
25 A titulo preferido, el agente es de fórmula [C(CH3hH)'X" en la que X representa HS04 o CI, y está formado a partir de propeno en presencia de ácido sulfurico o de ácido clorhidrico, respectivamente. Según otra variante ventajosa, el agente es de fórmula [C(CH3hrX-en la que X representa HSO, CI, y está formado a partir de isobuteno en presencia de ácido sulfúrico o de ácido clorhidrico, respectivamente.
Por supuesto, se puede emplear cualquier otro agente que conduce a la formación del sulfonío. Por otro lado, el agente de alquilación puede ser soportado.
La etapa de hidrólisis del sulfonio según el procedimiento de la invención se puede considerar en todas las
35 condiciones adecuadas. A titulo de ejemplo, se realiza por simple calentamiento del medio de reacción directamente procedente de la etapa anterior de alquilación. Preferentemente, el pH no es demasiado elevado, se mantiene ventajosamente a un valor del orden de 6.
La última etapa del procedimiento de la invención es la ciclización de 24DHB en 2HBL y puede ser realizada por el 40 experto en la materia en las condiciones descritas por ejemplo en los documentos AU 2004200948 A Y WO 2008f022953 A 1 antes citados.
Por lo menos dos, incluso todas las etapas de formación del sulfonio, de hidrólisis del sulfonio en 24DHBA y de ciclización del 24DHBA pueden ser simultáneas. Son suficientes unas condiciones de calentamiento a una
45 temperatura que varia de 30 a 150OC, preferentemente de 60 a 100OC. Los autores han observado además que la adición de sales de halogenuro, tales como NaBr, permite aumentar la reactividad y la selectividad de estas reacciones.
Como se ha indicado anteriormente, la 2HBL asi formada puede ser fácilmente purificada y aislada del medio de
50 reacción. Los ejemplos siguientes la ilustrarán, pero el experto en la materia recurrirá a sus conocimientos generales en este campo, para proceder a ella. Asi, pueden ser aplicadas todas las técnicas por decantación, destilación, etc. bien conocidas.
La presente invención y sus ventajas se ilustrarán en los ejemplos siguientes.
En la parte experimental siguiente, TI significa tasa de transformación, RR rendimiento sobre reactivo, SAAT88 sulfonia acético de AT88, SBAT88 sulfonio bencilico de AT88, MHACa sal de calcio de AT88, SBMHACa sultonio bencilico MHACa, TOE y TMR temperatura de la doble cubierta y del medio de reacción respectivamente, DCM diclorometano.
Ejemplo 1: Preparación de la 2HBL a partir de HMTBA (o ATaa) por medio de un sulfonio obtenido por reacción del ácido bromoacético
1.1. Preparación de la 24DHBA:
Esquema de reacción:
SAAT88
CsH1003S ; Mol. Wt ; 150,20
Tituk> contado ~ 88% C¡HoBrOsS; Mol. WI.: 289,15
H01C()2NII , '",)'"'"""C"0". ,,,,6.,,',,Q,.:,)",,.;,"3O_ "C_ ••, • 2)NaHC0 )3Ccsp pH 6 OH (420mL) ; 90'C (19h) 24 DHB
1, .. NaBr CO¿Na MTANa
C.H1NaO~ Mol. Wt.: 142,09
C3H~NaO¡S Mol. \VI.: i28,13
5
Reactivos y tabla de las cargas
Reactivos
Peso molecular Calidad % Densidad (g/mi Cantidad (g) Volumen (mi mmoles Eq ,
AT88
150,2 88 - 50,0 - 293 1,0
BrCH2C02H
138,9 >98% - 45,4 - 326 1,1
Agua
- desionizada 1 O 250 250 - -
NaHC03
84 ,0 - - 39 ,1 - 466 1,6
NaHC03élc.
84 ,0 8,7% - (36,5) 420 435 1,5
Condiciones de realización y resultados:
10 1.1.1 . Alquilación
En un reactor de doble cubierta de 500 mi equipado con un refrigerante, con un termómetro y con una agitación mecánica de cuatro palas inclinadas, se introducen sucesivamente a 20DC: 50 g de HMTBA y 200 mi de agua desionizada (TDE=20'C) . Agitación del medio a 400 rpm (solución lech osa) y después se añade durante 5 minutos el
15 ácido bromoacético (45,4 g, 1,1 eq., sin ninguna exotermia) y se aclara con 50 mi de agua desionizada, 8 minutos después se aFiade BrCH2C02H, y se obtiene un medio límpido anaranjado (agitación a 400 rpm), sin ninguna exotermia clara (TMR=20'C, T DE=20'C 10 minutos después de la adición del ácido bromoacético).
Calentamiento del medio bajo agitación (400 rpm) hasta 80-85'C (valor T f.m=80'C alcanzado en 30 minutos, 20 TDE=95'C).
Mantenimiento del calentamiento y de la agitación durante 1h30 a 80-85'C (T DE=80'C (30 min) después T DE=85'C (1 h)). Obtención de una solución límpida anaranjada.
25 Extracción para análisis RMN'H (100 ]J1 de solución bruta + SOO]JI de ~O).
Criterio de detención: AT88 residual<1%mol (triplete 6=2,4 ppm, 2H, 020) ~ resultado conforme.
1.1.2. Hidrólisis pH 6
30 El producto bruto de la reacción anterior se enfría a 30De bajo agitación (300 rpm, valor T MR=30'C alcanzado en 20 minutos, T DE=20'C). Se introduce una sonda de pH en el mismo rea ctor. Una vez puesto el medio a 30'C, se aFiade durante 30 minutos por porciones NaHC03 sólido (39 g, 1,6 eq.); fuerte efervescencia "con retardo". Al final de la adición, el pH medido=3,1 a 25'C. Solución límpida a naranjada.
35 Calentamíento del medio a 90'C (valor T MR=gO'C alcanzado en 30 minutos, T DE=gS'C). Agitación a 400 rpm.
A T MR=90'C (30 minutos después del principio del calenta miento; pH medido=3,O), la regulación del pH se inicia con el valor pH=6 por ad ición de una solución acuosa de NaHC03 al 8,7% (por medio de una bomba de jeringa 40 controlada por ordenador).
Después de 3h 30 de regulación, la cantidad de NaHC03 aFiadida es de 410 mi (pH=6,O). La agitación se vuelve a
llevar a 100 rpm y el calentamiento se mantiene durante toda la noche (TOE=95'C, T t,1I~ =90'C).
Después de 19h de regulación, el pH del medio es de 6,1. Extracción de la fase acuosa (100 ¡J1+500 ¡JI ~O) para análisis RMN 1H.
Criterio de detención: desaparición de la señal caracteristica de SAAT88 (singlete 0=2,81 ppm y multiplete a 0=3,33 ppm, 020) ~ resultado conforme (SAAT88 no detectado).
Vuelta a 25'C en 1h 30 bajo ligera agitación.
Obtención de 748 g de producto bruto acuoso. Resultados: 15 • TTATU>99% (etapa 1, estimado por RMN 1H)
•
RR24DHB=95% (determinado por RMN1H)
•
RRMTANa=95% (determinado por RMN1H),
•
AT88 residual: <2%mol (estimado RMN H)
20 1.2. Srntesis y aislamiento de la 2HBL a partir de 24DHB Esquema de reacción:
1)HClac. 37% CSP pH'"
HOlc~Na OH
c<>,N' CO,"
2)concentraci6n ,. ~.. 3)SeparaciooesQ-\3CN. O
\M' \..
OH f,~recó6n
.() Concentración
IoITANa 2HBl MI,
240"8
(titul<lJ6%) (titulo 37%)C,H¡NaO. ~H5N.O~ C)H60¡S
Mol. Wl.: 142.09 Mol. WI.: 128.\3 c.~O) Mol. WI.:l02,09 Mol. W I.: 106,14
Solución acuosa bruta Ace~e bruto
51 Recogida DCM OH SecadoNa:SO. A C<hH
'6~)'~'.~oo~·~,,;----o·· l l~)=o + Me[
concentraci6n ° 2HBl r.tTA (titulo 47%) (titulo 48%)
2HBlaislada
25 Reactivos y tabla de las cargas:
Reactivos
Peso Calidad % Densidad Cantidad Volumen mmoles Eq.
molecular
(o /mI) (o) (mI)
Bruto acuoso
142,1 0,37 mmolfq - 74 ,8 - 27,8 1,0
HClac. 37%
36,S 37% 1,2 7,2 6 73 csp pH<1
Bruto
120,1 0,34 - 82 - 27,8 1,0
acuoso
mmolfg
acid ificado
-
-
-
-
CH3CN
HPLC 2x100 +100
Ace ite bruto
102,1 - - 1,0 - -
DCM
- PA 1,33 - 40 - -
Na S04
- Anhidro - 20 - - -
Condiciones de realización y resultados:
30 a) acidificación
En un matraz de tres bocas de 250 mi provisto de una agitación magnética, y equipado con un electrodo pH, se introducen 74,8 g de la solución acuosa de 24DHB y después se añade HClac. 37% gota a gota hasta pH=O,5 (adición de 6 mi). Solución anaranjada límpida.
b) Concentración y extracción de CH3CN
La solución acidificada anteriormente preparada se introduce en un matraz de 250 mi y se concentra bajo presión
5 reducida (20 mbar, 60°C). El producto bruto concentrado (aceite+sólido) se recoge mediante 100 mi de acetonitrilo, después la suspensión obtenida se concentra (60OC, 20 mbares). Esta operación se renueva una vez y después se añaden 100 mi de acetonitrilo y la suspensión obtenida se filtra sobre sinterizado de porosidad nO 3; las sales e insolubles se aclaran con 2x10 mi de acetonitrilo y después se concentra el filtrado (17 mbares, 60°C). Obtención de 6,6 g de aceite amarillo-anaranjado pálido.
cl Secado sobre NaZS04
En un tubo Schott de 100 mi provisto de una agitación magnética se disuelve 1,0 g de aceite bruto obtenido anteriormente mediante 40 mi de diclorometano (solución turbia, lechosa y presencia ligera de residuo gomoso)
15 después, se añaden 2 g de NazS04 bajo agitación. Mantenimiento de la agitación durante 30 minutos y después filtración sobre sinterizado de porosidad nO 3 (filtrado limpido); aclarado de las sales mediante 40 mi de DCM. El filtrado se concentra bajo presión reducida (10 mbar, 35°C).
Obtención de 0,75 g de aceite amarillo pálido. Análisis RMN'H (CDCh)
Resultados <determinados por RMN'H):
*
RR2HBL=82%; titulo 2HBL = 47% (a partir de 24DHB)
*
RRMTA=81%; titulo MTA = 48% (a partir de MTANa)
Ejemplo 2: Preparación de la 2HBL a partir de HMTBA (o ATSS) por medio de un sultonio obtenido por reacción del bromuro de bencilo
2.1. Preparación de la 24DHBA:
Esquema de reacción:
)-~"
H,O (60ml). BnBR (1.1eq .) 6O' C( Ih30)
/' A""
C,H,,,o,s; Mol. W!.: 150,20
TitUo contado al 88%
SB¡\T88 C,,H,,e.o,s; Mol. WI .321.23
NaOH.q. 3O%
CSP pH 6 (-Iooml) •
9O'C (21h)
C.H,NaO. CaH,,,s
Mol. WI.: 142,09 Mol. WI.: 138,23
Medio bifásico: aceite+fase acuosa
Reactivos y tabla de las cargas: Condiciones de realización y resultados:
Reactivos
Peso Calidad % Densidad Cantidad Volumen mmoles Eq.
molecular
lalml) lal Imll
AT88
150,2 88 60 - 352 1 O
BnBr
171,0 100 1,438 66 46 383 1,09
A ua NaOHac. 30%
-40,0 desionizada 7,5 N 1,0 - 60 - 60 100 -750 -2,13
1) Alqu ilación
5 En un reactor de doble cubierta de 250 mi equipado con un refrigerante, con un termómetro y con una agitación mecánica de cuatro palas, se introducen sucesivamente a 25°C: 60 9 de AT88 y 60 mi de agua desionizada (TDE=25'C). Agitación del medio a 500 rpm (emulsión beig e) y después adición en 3 minutos del bromuro de bencilo (46 mi, 1,1 eq.); medio bifásico, agitación a 1000 rpm para obtener un medio bien emulsionado (medio lechoso marrón claro). La adición de BnBr es exotérmica (6 minutos después de la adición de: T MR=36'C, T DE=25'C).
10 Calentamiento del medio bajo agitación (1000 rpm) hasta 62'C (valor T MR=62'C alcanzado en 30 minutos, TDE=65'C).
Mantenimiento del calentamiento y de la agitación durante 1h 30 a 62'C (T DE=65'C). Obtención de una solución 15 límpida anaranjada.
Extracción para análisis RMN 1H (50 ¡JI de solución bruta +500 ¡JI de 0:10).
Criterio de detención: desaparición de la señal caracteristica de AT88 (triplete 6=2,4 ppm, 020 ) ~ resultado 20 conforme (AT88 no detectado).
2) Hidrólisis pH 6
Se introduce una sonda pH en el mismo reactor. Calentamiento del medio a 90'C (valor T MR=91'C alcanzado en 30 25 minutos, T DE=100'C y después 93'C). Agitación a 700 rpm.
A T MR=85'C (24 minutos después del principio del calenta miento; pH medido=-0,6), se efectúa una extracción del medio para el análisis RMN 1H (50 ¡J1+500 ¡JI de 020) para verificar la formación de AT88 antes del principio de la regulación ~ presencia de AT88 confirmada (señales caracteristicas: triplete 6=2,4 ppm y singlete 6=1,87 ppm).
30 Se inicia la regulación del pH después de esta extracción con el valor pH=6 por adición de sosa al 30% (por medio de una bomba de jeringa controlada por ordenador). A pH=3,5, el medio de reacción se altera y se vuelve turbio y lechoso (3 minutos de regulación). Después de 7 minutos de regulación (pH=6,0, valor alcanzado), formación de un aceite anaranjado sobrenadante. Después de 1h de regulación, presencia significativa de sobrenadante oleoso.
35 Agitación a 400 rpm .
Después de 5h de regUlación, la cantidad de sosa añadida ya casi no varia (pH=6,13). La agitación se vuelve a llevar a 100 rpm y el calentamiento se mantiene durante toda la noche (T DE=93'C, T MR=90'C).
40 Después de 19h de regulación, el pH del medio es de 6,04. Extracción de la fase acuosa (50 ¡J1+500 ¡JI de 0 20) Y del aceite sobrenadante (30 mg +600 ¡JI COCb) para el análisis RMN 1H.
Criterio de detención: desaparición de la señal caracteristica de SBAT88 (singlete 6=2,58 ppm, 020 ) ~ resultado conforme (SBAT88 no detectado).
Regreso a 25°C en 3h bajo ligera agitación. Las dos fases son separadas por simple decantación y se extraen. Obtención de 142 g de aceite marrón y de 245 g de producto bruto acuoso.
50 Resultados:
*
TTAT88=100% (etapa 1, estimado por RMN 1H)
*
RR24DHB=83% (determinado por RMN 1H)
*
RRATU=8% (determinado por RMN 1H)
2.2. Síntesis y aislamiento de la 2HBL a partir de 24DHB Esquema de reacción:
1) la~Et f---t
1)i IClac.37'if>csp pll<C1 I lof=° 3)<x>nceto:raOOn6S'C, 20mBar
7::"
4)~ CH;CN, 2tl1l.
C H,Na<>. f>l r..:ión G.H,O, c.u,,o~~ M<>I. W<.: U2.09 ~)eor--uOOO()n 101<>1. w \.: 102.09 Mol. WI.: 150.20
--
~
~R OCM. MCadO N.,sO•
·d ..
)F.raciOn, ~acoon
Reactivos y tabla de las cargas:
Reactivos
Peso molecula r Calidad % Densidad lolmll ca~~~ad Volumen Imll mmoles Eq.
Bruto acuoso
142,1 1,2 mmolf - 50 - 59,6 1,0
AcOEt
- PA - 3x15ml - -
HClac. 37%
36 ,5 37% 1,2 7,2 6 73 c, H
Bruto acuoso
120,1 1,2 molfg - 12,6 - 14,6 1,0
lavado
acidificado
CHJCN
- HPLC - 3x50+50 -
Aceite bruto
102,1 - - 1,735 - - -
DCM
- PA 1,33 - 50 - -
Na2S04
- Anh idro - 2,0 - - -
10 Condiciones de realización y resultados:
a) Lavados por AcOEt
En un tubo Scholl de 100 mi, se introducen sucesivamente 50 g de fase acuosa bruta aislada por simple 15 decantación del producto bruto de reacción de la hidrólisis y después 15 mi de acetato de etilo.
Agitación vigorosa y decantación. Se elimina la fase orgánica. El lavado por AcOEt de la fase acuosa se reproduce dos veces.
20 Obtención de 49,1 g de producto bruto acuoso, solución anaranjada límpida. Análisis RMN1H (100 1J1+500 IJ D.!O). Criterio de detención: restos bencilicos <1% molar evaluados por comparación de la senal característica bencílica (en masa 0-7,3 ppm, 020) al 24DHB (señal caracteristica 0=3,62 ppm) ~ resultado conforme (restos de bencilo <1%mol).
25 b) Acidificación
En un matraz de tres bocas de 100 mi provisto de una agitación magnética, y equipado con un electrodo pH, se introducen 49 g de la solución acuosa anterior y después HClac. Se añade el 37% gota a gota hasta pH=-0,5 (adición de 6 mi). Solución anaranjada límpida.
30 e) Concentración y extracciones de CH3CN
Se introducen 12,3 g de la solución acidificada en un matraz de 100 mi y se concentran bajo presión reducida (20 mbar, 65'C). El producto bruto concentrado (acei te+sólido) se recoge mediante 50 mi de acetonitrilo, después se 35 concentra la suspenSión obtenida (65'C, 20 mbar). Es ta operación se renueva tres veces y después se añaden 50 mi de acetonitrilo y la suspensión obtenida se filtra sobre sinterizado de porosidad n03; las sale s e insolubles son aclarados con 2x5 mi de acetonitrilo y después se concentra el filtrado (20 mbar, 65'C). Obtención de 1,73 g de
aceite amarillo-anaranjado pálido.
5 En un matraz de tres bocas de 100 mi provisto de una agitación magnética, se disuelven 1,73 g de aceite bruto obtenido anteriormente mediante 50 mi de diclorometano (solución turbia, formación ligera de escamas de color blanquecino que decantan), y después se añaden 2 g de Na2S04 bajo agitación. Mantenimiento de la agitación durante 30 minutos y después filtración sobre sinterizado de porosidad n"3 (filtrado ligeramente turb io); aclarado de las sales por 2 x 25 mi de OCM. El filtrado se concentra bajo presión reducida (18 mbar, 35'C).
10 Obtención de 1,52 g de aceite amarillo pálido. Análisis RMN'H (COCI3)
Resultados (determinados por RMN'Hl:
15 • RR2HBL =81%; titulo 2HBL = 80%
• RRATS6=8%; titulo AT88 = 14%
Ejemplo 3: Preparación de la 2BHL a partir de una sal de calcio de HMTBA por medio de un sultonio
ReIaoi6n mola, S6MHAC.a/MHACa, 1.1
1),0 NaHCO. "" HO~O 240H6
8S' C (2h40)
O" o
90' C(4hJU)
JI • C:>=o2H8 l
20 o
No se observa la formación de 2HBL (o formas abiertas derivadas) incluso después de un calentamiento prolongado a 90'C (4h30) del producto bruto de alquilación. Por el contrario, el efecto de una adición de agua y de hidrogenocarbonato de sodio sobre el producto bruto de alquilación (csp pH 8) seguido de un calentamiento, se
25 traduce por la formación significativa de 240HB. En las condiciones ensayadas, la presencia de agua es por lo tanto
necesaria pa ra el desplazamiento del sultonio.
Ejemplo 4: Preparación de la 2BHL " one pot"
OH
'S~CO,H
AT88 C,H,.o,s
Mol. WI.: 150.2(1 Escala 1lJUm¡
y efecto de una adición de sal (NaBr)
OH
BrCll,CO, H
1t,?) t ...-Z
0,003 el h l .J=0 2H8l
C. H.O.,
N~B( {Oo 2cq.) o
Mol. w (.: 102,09
Las condiciones utilizadas para el ensayo B se han reproducido con los rendimientos siguientes (determinación RMN'H, después de 3h a 135'C): TI SAATS6 completo, RR2HBL=33-39%.
Ejemplo 5: Preparación del sulfonio metílico de HMBA
020, Mel (2 Seg.) 40·C (24h)
40 Condiciones de realización: mini-reactor de 5 mi; a 25'C, introducción de AT88 (644 mg), 0 20 (3 mi), Mel (478 1-11) después calentamiento a 4Q'C durante 24h. Concentra ción de la totalidad del medio de reacción (18 mbar, 65'C).
Resultados (determinación RMN1H): TI AT88>95%, RR aislado (sulfonio) =89%, título (sulfonio)=70% Ej emplo 6: Preparación del sulfonio terc-butilico de HMBA
1ltBuOH (4eg.1 D?O(32mll
2) HZS04( 5eq.) , T<15"C 3) 20"C (2h)
Condiciones de realización: Tubo Schotl de 30 mi; a 25'C, introducción de AT88 (3,4 g), 0 20 (3,2 mi), tSuOH (7,64 mi), después enfriamiento a 10'C y adición en 20 minutos de H2S04 (5,2 mi, 5 eq.), manteniendo una 10 temperatura T<15'C; regreso a 20'C después del fina I de la adición de ácido y mantenimiento durante 2h a 20'C. Resultados (estimados por RMN1H): TI AT88 completo, RR ensayado (sulfonio) >90%

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de preparación de la 2-hidroxibutirolactona (2HBL) a partir de un compuesto, o de su sal o de sus oligómeros, respondiendo dicho compuesto a la fórmula (1)
    en la que
    R1 representa H
    R2 representa un grupo seleccionado de entre OH; OR4 Y OCOR4 en el que R4 representa un grupo seleccionado de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales, cíclicos o ramificados, y los grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente sustituidos por uno o unos sustituyentes seleccionados de entre los grupos alqu ilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales o ramificados, los hal6genos y los grupos hidroxilo, ami no, nitro y alcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono; y OSiRR'R" en el que R, R' Y R·' se seleccionan, independientemente los unos de los otros, de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales, cíclicos o ramificados, los grupos arito que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente sustituidos por uno o unos sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales o ramificados, o R1 y R2 representan juntos =0,
    R3 representa COOH o un grupo COOR5 en el que R5 representa un grupo seleccionado de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales, ciclicos o ramificados, bencilo, y los grupos bencilo sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales o ramificados, los halógenos y los grupos hidroxilo, amino, nitro y alcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, o R3 representa un grupo ciano,
    proced imiento según el cual
    se obtiene un sulfonio de dicho compuesto, respondiendo dicho sulfonio a la fórmula (11)
    [CH3][CH2CH2CR1R2R3][CR6R7R8]S+ K
    por reacción con un agente de fórmula [CR6R7R8]X o de fórmula [CR6R7R8r K,
    formulas en las que R1, R2 YR3 tienen la definición anterior, y R6 Y R7 se seleccionan, independientemente los unos de los otros, de entre H, los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales, clclicos
    o ramificados, y los grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente sustituidos por uno
    o unos sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales o ramificados, los halógenos y los grupos hidroxilo, amino, nitro y alcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono; R8 se selecciona de entre H, los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales, cíclicos o ramificados, los grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente sustituidos por uno o unos sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales o ramificados, y los grupos atrayentes, en particular los que comprenden una función seleccionada de entre las funciones ácido, éster, ciano, y X representa un contraión, y
    se hidroliza el sulfonio asi obtenido en ácido 2,4-dihidroxibutirico o su sal, y
    se cicliza el ácido 2,4-dihidroxibutirico o su sal en 2-hidroxibutirolactona.
  2. 2.
    Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que el compuesto de fórmula (1) se selecciona de entre el ácido 2-hidroxi-4-metiltiobulírico (HMTB), el ácido 2-oxo-4-metiltiobulírico (KMB), el éster isopropílico del HMTB (HMB1), sus sales y sus oligómeros.
  3. 3.
    Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que R2 representa OH, R6 Y R7 se seleccionan independientemente de entre H y CH3 Y R8 se selecciona de entre H y los grupos CH3, fenilo y COOH.
  4. 4.
    Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que se obtiene el sulfonio por reacción sobre el compuesto, de un agente seleccionado de entre los agentes de fórmula [CR6R7R8]X en la que X se selecciona de entre los halógenos y los grupos OH, sulfato, sulfonato y fosfato.
  5. 5.
    Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado por que dicho agente se selecciona de entre el ácido bromoacético y el bromuro de bencilo.
  6. 6.
    Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado por que dicho agente se selecciona de entre los alcoholes que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, lineales o ramificados, y se utiliza en medio ácido.
  7. 7.
    Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que se obtiene el sulfonio por reacción sobre el compuesto, de un agente de fórmula [CR6R7R8rX-en la que [CR6R7RSr es un carbocatión formado a partir de un alqueno correspondiente, que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, lineales o ramificados, en presencia de un ácido.
    S. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado por que el agente es de fórmula [C{CH3)2Hj'X-en la que X representa HS04 o CI y está formado a partir de propeno en presencia de ácido sulfú rico o de ácido clorhídrico, respectivamente.
    10 9. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado por que el agente es de fórmula [C{CH3hj'X-en la que X representa HS04 o CI y está formado a partir de isobuteno en presencia de ácido sulfúrico o de ácido clorhidrico, respectivamente.
  8. 10.
    Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que, por lo menos dos de las reacciones de formación 15 del sulfonio, de hidrólisis del sulfonio y de ciclización del ácido 2.4-dihidroxibutirico (24DHBA) son simultáneas.
  9. 11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por que la temperatura de reacción varia de 30 a 150°C.
  10. 12.
    Procedimiento según la reivindicación 10 u 11 , caracterizado por que se añaden unas sales de halogenuro, 20 como NaBr.
  11. 13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por que se realiza a escala industrial.
    25 14. Utilización de un sulfonio que responde a la fórmula (11)
    en la que
    30 R1 representa H
    R2 representa un grupo seleccionado de entre OH; OR4 Y OCOR4 en el que R4 representa un grupo seleccionado de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbonO, lineales, ciclicos o ramificados, y los grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente sustituidos por uno o unos 35 sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales o ramificados, los halógenos y los grupos hidroxilo, ami no, nitro y alcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono; y OSiRR'R" en el que R, R' Y R·' se seleccionan, independientemente los unos de los otros, de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales, ciclicos o ramificados, los grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente sustituidos por uno o unos sustituyentes seleccionados de entre los
    40 grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales o ramificados, o R1 y R2 representan juntos =0,
    R3 representa COOH o un grupo COOR5 en el que R5 representa un grupo seleccionado de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales, cíclicos o ramificados, bencilo, y los grupos bencilo sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de
    45 carbono, lineales o ramificados, los halógenos y los grupos hidroxilo, amino, nitro y alcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, o R3 representa un grupo ciano,
    R6 Y R7 se seleccionan, independientemente los unos de los otros, de entre H, los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales, cíclicos o ramificados, y los grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de 50 carbono, eventualmente sustituidos por uno o unos sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales o ramificados, los halógenos y los grupos hidroxilo, ami no, nitro y alcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono; R8 se selecciona de entre H, los grupos alqu ilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, lineales, ciclicos o ramificados, los grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente sustituidos por uno o unos sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo que tienen de
    55 1 a 10 átomos de carbono, lineales o ramificados, y los grupos atrayentes, en particular los que comprenden una función seleccionada de entre las funciones ácido, éster, ciano, y X representa un contraión,
    para preparar 2-hidroxibutirolactona.
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