TW200819419A - Process for preparing D,L-2-hydroxy-4-alkylthiobutyric acids - Google Patents

Description

200819419 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備式（I)化合物之方法·· 0

OH 其中尺為匕-至c6-烷基。 本$明進一步係關於製備式（II)化合物之方法

【先前技術】 除L-麩胺酸及L-離胺酸之外，甲硫胺酸及甲硫胺酸經基 類似物為經濟上最重要之胺基酸。甲硫胺酸之經濟上之重 要性源自用於飼養多產性家畜之飼料節約。甲硫胺酸為一 種重要之含硫胺基酸，其代謝活性形式為s_腺苷甲硫胺酸 (SAM) 〇 與所有其他胺基酸相反，甲硫胺酸（D，L-2-胺基-4-甲基 硫基丁酸）甚至可由有機體完全以外消旋體形式利用。該 有機體可將D型完全轉化為活性L型。因此，在工業合成 中，α-胺基之構型並不重要。 值传注思者為有機體亦可將甲硫胺酸經基類似物（D，l_2_ 經基-4-甲基硫基丁酸，MHA)用作甲硫胺酸之完全替代 123098.doc 200819419 物。於MHA中由羥基置換甲硫胺酸之胺基。亦在此情況 下，在有機體中發生朝向活性L型甲硫胺酸之轉化。因 此，工業上所製造之外消旋MHA亦代表甲硫胺酸之完全替 代物。 製備具有飼料級品質之甲硫胺酸及MHA之方法，實質上 係基於以丙烯醛、曱硫醇及氫氰酸作為前驅體。 DE 1 906 405中所述之方法於第一階段中自丙烯醛及硫 f 醇開始，丙烯醛與硫醇反應得到3-甲基巯基丙醛（MMP丨。 在下一步驟中，此物質與氫氰酸及碳酸氫銨反應以得到乙 内醯脲，隨後用鹼予以轉化為D，L·甲二磺酸鉀。酸化後產 生D，L-甲硫胺酸。 根據US 2 745 745，同樣自MMP開始，於35-40。(：下在氯 氧化納存在下與氫氰酸反應產生氰醇。用諸如硫酸之強無 機酸來水解以產生醯胺中間體，且最終得到MHA。形成硫 酸氫銨為副產物。 / DE 840 "6揭示產生硫醚羧酸之方法。此需要未經取代 之内酯或含有芳基之内酯（諸如酞内酯或香豆素）與不含未 酉旨化羧基之巯基化合物之鹼金屬或鹼土金屬化合物_起加 熱。反應在不添加溶劑之情況下，若適當則在過量内酯作 為溶劑之情況下，或在惰性溶劑（諸如苯、甲苯或十氫荠) 存在下進行。 【發明内容】 本發明目的在於由較低毒性起始物質開始來尋找製備弋 (I)之D，L-2-羥基-4-烷基硫基丁酸之節省成本的方法： 123098.doc 200819419

洋口之’本發明目的在於由較低毒性起始物質開始來尋 找製備式（la)之MHA之節省成本的方法：

根據本發明，已藉由提供製備式（I)化合物之方法來達成 本發明目的：

該方法包含使式（II)化合物：

與硫醇鹽RSM反應。 就本發明而言，R意謂Cr至C6-烷基。 其實例為甲基、乙基、正丙基、1·甲基乙基、正丁基、 1-甲基丙基、2-甲基丙基、ι，ι_二甲基乙基、正戊基、^ 甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、 1_乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2_二甲基丙基、正己基、 123098.doc 200819419 1- 甲基戊基、2-甲基戊基、3_甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、ι，3-二甲基丁基、2,2-二甲 基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3_二甲基丁基、乙基丁基、 2- 乙基丁基、1，ι，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、 乙基-3 -甲基丙基及其混合物。 该等基團亦可包含一或多個立體中心。 R幸父佳為Ci·至C4 -烧基。 其見例為甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、 1-甲基丙基、2-甲基丙基、^-二甲基乙基及其混合物。 該等基團可包含至少一個立體中心。 R尤其較佳為甲基。在此情況下，式（I)化合物為式（Ia)

之MHA

(la) Ζη或其 硫醇鹽（RS)nM中之Μ為驗金屬、驗土金屬、pe、 混合物。 鹼金屬為Li、Na、K、Rb、Cs或其混合物。 驗土金屬為Be、Mg、Ca、Sr、Ba或其混合物。 當M為驗金屬時，n等於1。 當Μ為驗土金屬、Ζη或其混合物時，η等於2。 當Μ為Fe時，η等於2及/或3。 Μ較佳為Li、Na、Κ或其混合物，且η較佳等 123098.doc -9- 200819419 對於給定之可為鹼土金屬、211或以之“而言，相應硫醇 鹽（RS)nM中之R基團可相同或不同。 可同時使用具有相^戈不同之R基團及/或相$或不同之 金屬Μ的式（RS)nM之硫醇鹽。 較佳僅使用一種式（RS)nM之硫醇鹽。 在上文及下文中之所有化學式中，波狀線表示相關碳原 子之S或R構型。包含波狀線之化學式較佳表示對映異構形 n 式之化合物的任何混合物（尤其較佳為外消旋混合物）。或 者’該化學式可表示未明確說明之特殊對映異構形式。 具有4個不同取代基之碳原子為立體中心。若分子明確 具有一個立體中心，則可能存在相應分子之兩種不同構 型。將該分子之兩種不重疊鏡像形式稱作對映異構體。根 據Cahn、Ingold及Prelog規則來區別r及s對映異構體。 將兩種對映異構體之等比例混合物稱為外消旋體或外消 旋混合物。兩種外消旋體形式之對映異構體之莫耳比及重 , 量比相同，因為對映異構體具有相同之分子質量。 在本申請案之上下文中，僅參考酸或酯基之原子之 構型’以確定是否存在異構體混合物、特殊情況下之外消 旋體或一種對映異構體。若在基團R上存在其他立體中 心，則其與此等關於立體化學之說明不具相關性。 硫醇鹽（RS)nM可以溶液形式使用。在此方面，硫醇鹽 (RS)nM之濃度通常為1〇重量％或更高，較佳為2〇重量❶/。或 更高。亦可能使用濃度為50重量％或更高、較佳為9〇重量 0/〇或更高之溶液。此外，尤其可能使用呈相應的硫醇 123098.doc -10- 200819419 (RS)nH溶液形式之硫醇鹽（RS)nM。 本發明之一個優勢在於式（Π)化合物中環酯基之α羥基之 立體異構性保留於式（I)化合物之製備中。通常，將外消旋 混合物用作式（Π)化合物，以使得對應獲得之式⑴化合物 亦為外消旋混合物。 然而，若式（II)化合物之一種立體異構形式佔優勢，則 隨後自其中所獲得之式（I)化合物同樣以此立體異構形式為

主。 ”、 若未使用外消旋混合物，則本發明之另一較佳實施例為 立體異構形式之一明顯佔優勢。 在異構體混合物之情況下，所用之異構體混合物之對映 異構體過量較佳為至少90%。 對映異構體過量係定義為： %ee = [R] : R異構體之濃度； [S] : S異構體之濃度。 在另-較佳實施例中’式（„)化合物以對映純形式使 用0 田使用對映異構形式之一佔優勢的式（π)化合物之異構 體混合物時，本發明之方法產生對映異構形式之—同樣佔 優勢之式（I)化合物。 若僅存在式（„)化合物之對映異構形式之一，亦即相應 化合物為對映純化合物，則本發明之方法產生同樣為對映 123098.doc 200819419 純化合物之式（I)化合物。 本發明之方法較佳於極性非質子性溶劑中進行。 溶劑之極性經由其與宏觀介電係數相關之分：偶極矩而 得以量化。因此，當已知溶劑之介電係數值時，能夠做出 目於其極性之說明。介電係數值可見於（例〇f

Chemistry and Physics ^ 1995, CRC Press, Inc., ^ Boca Raton 中。 (.' 極性溶劑於293·2 K之溫度下一般具有1〇或更大、較佳 為20或更大、尤其較佳為4〇或更大之介電係數值。 若不能夠消除質子或能夠但難於消除質子，則將溶劑稱 為非質子性溶劑’因為其不包含氯原子或氯鍵具有高共價 ㈣。對於自化合物中消除質子之能力之—種量測方法為 酸強度Ka。除非另外指出，否則此於水中測定。通常表示 酸強度之負十進對數pKa。 非質子性溶劑在293·2 K之溫度下一般具有2〇或更高、 , 較佳為22或更高、尤其較佳為24或更高之pKa或（在可能消 除複數個質子之情況下）最低pKa。 溶劑可以純形式或以混合物形式使用。 極性非質子性溶劑可與其他溶劑以混合物形式使用，例 如極性負子性溶劑或非極性溶劑。在此情況下，在溶劑混 口物中’该等溶劑中之一種或其他溶劑之比例通常不超過 1 〇重量％。 根據本發明較佳使用之溶劑為例如二甲亞砜、N·甲基吡 洛咬_或其混合物。 123098.doc -12· 200819419 本發明之方法係在確保反應充分快速發生之溫度下進 行。反應在50°C至200°C之溫度下方便地發生。 熟習此項技術者已知用於本發明方法中之式（II)化合 物°關於該等化合物請參見Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, Springer Verlag，Erganzungswerk I， 第 XVIII 卷，第 296 頁；Erganzungswerk II，第 18 卷，第 3 頁；Erganzungswerk III ，第 18 卷，第 3 頁； Erganzungswerk III/IV，第 18卷，第 3 頁；Erganzungswerk V，第18卷，第3頁及其中所指出之文獻。對於本發明之方 法而言，該等化合物較佳自γ-丁内酯（式III)獲得： 〇

(III)

γ-丁内酯作為所謂之Reppe化學之價值鏈的一部分可大 量得到。γ- 丁内酯係自乙炔及甲醛開始經由中間體1，4- 丁 炔二醇、1，4-丁烯二醇及1，4-丁二醇得到。 在另一實施例中，用於製備式（I)化合物之本發明方法包 括將γ-丁内酯轉化為式（II)化合物之前述方法步驟。 出於此目的，較佳於第一步驟中使γ- 丁内酯轉化為式 (IV)化合物：

(IV) 123098.doc -13 - 200819419 因此’本發明進一步係關於初始將式（ΠΙ)化合物之丫_丁 内酯轉化為式（ιν)化合物且在隨後步驟中將式（IV)化合物 轉化為式（II)化合物的方法。就本發明而言，χ基團為函素 原子。本發明之式（IV)化合物可能總是包含相同χ基團或 不同X基團。本發明之鹵素意謂狀、氯、漠及/或硤。較佳 為氯或溴。尤其較佳為氯。 在本發明之藉由使式（11)化合物與硫醇鹽（RS)nM反應來 製備式（I)化合物之方法的較佳實施例中，藉由初始將式 (III)之γ-丁内酯轉化為式（IV)化合物，且於隨後步驟中將 式（IV)化合物轉化為式（11)化合物來得到式（11)化合物。 可藉由於約loot：下在三溴化磷ΡΒΓ3存在下使溴8〇與丫_ 丁内酯反應來獲得CX-溴丁内酯。若適當，則將所得溴化 合物分離，但較佳為不分離且立即進一步與氫氧化鋇反應 得到α-羥基-γ_ 丁内酯。氫氧化鋇通常以Ba(〇H)2.8H2〇形式 使用。 二溴化磷之用量較佳為以γ_ 丁内酯計i至2〇莫耳％，進— 步較佳為5至15莫耳％。在尤其較佳實施例中，三溴化磷 之用量為以γ- 丁内酯計1 〇莫耳。/〇。 在-10至+HTC之溫度下，通常將三溴化磷添加至γ_ 丁内 酯中。若適當，則存在合適溶劑，但較佳為不存在溶劑。 =-、1〇至+10°C之溫度下，一般同樣地添加溴。溴之用量通 常為以γ-丁内酯計100至150莫耳％，較佳為11〇至14〇莫耳 /。。在尤其較佳實施例中，溴之用量為以丫丁内酯計丄 耳0/〇。 123098.doc •14- 200819419 添加溴後，通常將反應混合物加熱一段時間，例如1至 10小時。在此情況下，溫度通常在80至150。(：之範圍内。 較佳在反應之後減少過量的漠。此係藉由例如添加 NaHS03溶液來進行。 ’、、 可藉由在例如100-20(rc、較佳為14〇16(rc之高溫下， “添加催化劑之情況下氯化γ· 丁内醋來獲得二二丁内 酯。在此情況下可形成之副產物為丁内^ 2,4_二氯 丁酸。 較佳不移除2,4-二氣丁酸以用於進一步反應，因 性水解中重新形成α·經基个丁内醋之環狀形式。較佳可藉 由蒸餾來移除(χ，α_二氣-γ_ 丁内酯。 可用熱氫氧化鋇溶液將α_氣个丁内醋及2，心二氯丁酸轉 化為α-經基_γ_ 丁内酯。 氣用量通常為以γ-丁内酯計100至15〇莫耳％，較佳為 Ιι'/ 至U0莫耳％。在尤其較佳實施例中，氯用量為 計 130莫耳。/。。 可能藉由氮吹拂及/或用水洗滌來進行純化。 瘵餾較佳於減壓下進行，例如絕對壓力為丨毫巴或更 低’較佳為10_ι毫巴或更低，尤其較佳為1〇.2毫巴 低。若適當，則將產物蒸餾-次以上。以氫氧化鋇處理心

乳个丁内S旨之反應條件類似於以氫氧化鋇處理心 内酯之反應條件。 、f J 進有方法均可#種規模分批、半連續或連續 牛例而言，產物可以不連續方法以每批丨公克至 123098.doc -15- 200819419 f

1000嘲之量來生產，較佳為100公斤至10噸，且在連續方 法之情況下產量為每小時1公克至1000噸，較佳為每小時 100公斤至10噸。具體實施例為實驗室規模、試驗廠規 模、試驗廠規模及生產規模。在分批方法中，將起始物質 在一定條件下饋入合適容器且於其中反應。所得產物保留 於反應器中。若適當，則可於其中進一步純化。或者，可 將其轉移至諸如蒸餾管柱之其他合適容器中且於其中進一 步純化。在連續方法中，將起始物質在一定條件下饋入合 適容器且於其中反應。在此期間將反應產物自反應器中移 除且若適當則進一步純化。 半連續方法包含連續及分批方法步驟。 用於4等方法之合適容器可為（例如）由玻璃、鋼或不鐵 鋼製備之容器，若適當則對其進行塗覆。纟器通常配置有 :於攪拌之適當可行裝置，例如磁力攪拌器或錨式攪拌 器二若需I，則可以合適方式加熱容器，例如用油浴或電 或蒸汽操作之加熱套加熱。容器經選擇以使得其可經受住 反應期間常用之溫度及壓力條件。 J Μ已知方式進行純化 未反應之起始物質於合適點返回至該方法中。 本發明提供獲得諸如ΜΗΑ(經濟上最重要之胺基酸之一） 之D，L-2·録m硫基τ酸之簡單方法。此外，可 γ-丁内㈣作低成本、易得到且無毒之經少數方法步 化為所需之最終產物的起始物質。 。 在以下實例中更詳細地說明本發明之方法。在此情況 123098.doc -16 - 200819419 下，實例進一步實施申請專利範圍及實施方式且不以任何 方式限制它們。 【實施方式】 A)合成D，L-2-羥基-4-甲基硫基丁酸（MHA) 將α-經基-γ- 丁内酯及甲基硫醇納NaSCH3引入20 ml溶劑 (參見表1)中且於表1所示之反應溫度下加熱複數個小時（反 應時間）。冷卻後，移除溶劑且將殘餘物溶解於IN HC1 中。用甲基第三丁基醚萃取溶液，且將所組合之有機相經 MgS04乾燥且蒸發至乾燥。用量、反應時間、溶劑及產率 見於表1。藉由最終稱重來測定產率。由1H-NMR分析產物 純度。 表1 實 驗 〇1_|^基-7_ 丁内酯 [g (mmol)] 曱基硫 醇鈉 [g (mmol)] 溶劑 反應時 間[h] 反應溫 度rc] MHA 產率 [%] 1 1.5(14.7) 0.7(14.7) DMSO 16 120 78 2 1.5(14.7) 0.7(14.7) DMSO 30 120 96 3 1.0(9.8) 0.5(10) 甲醇 10 65 11 4 1.5(14.7) 0.7(14.7) 甲醇 20 65 30 5 1.0(9.8) 0.5(10) 乙腈/甲醇 (1/5)1} 20 65 34 6 1.0(9.8) 0.5(10) DMSO 3 189 100 7 1.0(9.8) 0.5(10) DMF 3 153 100 。體積比 DMSO :二甲亞颯 DMF :二甲基甲醯胺 123098.doc -17- 200819419 B)合成α-經基-γ-丁内酯 實驗8(根據本發明）： 於（TC 下將 9.5 g(0.035 mol)PBr3緩慢添加至 3〇 g(〇 348 πκ>1)γ-丁内酯中。隨後，經3 h時間，緩慢逐滴添加719 g(0.450 m〇l)Br2。於99。〇下加熱溶液6 ，添加h2〇且用 少量NaHS〇3溶液來減少溴殘餘物。此後，添加22〇 g(〇7 m〇l)Ba(OH)2*8H2〇且於l〇(TC下將溶液加熱15 ^用濃 、 H2S〇4使鋇沈澱，藉由抽吸將沈澱物濾出且將溶液蒸發至 乾燥。將固體溶解於乙醇中且移除不溶物。將Et〇H移除 且於1UTC (6.103毫巴）下將剩餘固體蒸餾，水得以顯著消 除。 將所得無色油狀物再蒸餾一次以產生8 2 g(〇 〇8 m〇1，產 率·· 23%)D，L-a-經基个丁内酯。 實驗9 (根據本發明）： 將28 g(0.32 ηιο1)γ_丁内酯引入裝置中且隨後於125_14〇 °c下使氣氣流緩慢穿過。在添加23 g(0 32 m〇1)氣之後，用 氮吹拂裝置以驅除剩餘氯氣。冷卻後，將粗產物用h2〇洗 條且蒸館。 用製備α-溴丁内酯之實例中所述之方法將所得心氯丁内 酯轉化為ΜΗΑ。 將所彳于無色油狀物再蒸餾以產生7·1 g(0.07 m〇l)D，L-a-私基·丫-丁内酯（產率·· 22%)。 123098.doc -18-

Claims (1)

1. 200819419 十、申請專利範圍： 1· 一種製備至少一種式（I)化合物之方法： 〇

   OH 其中尺為C!-至c6-烷基， 該方法包含使式（π)化合物

   與至少一種硫醇鹽（RS)nM反應， 其中R具有如式（I)中之含義，且 M為驗金屬、驗土金屬、Fe及/或Zn，且 右Μ為驗金屬，則η為1，

   若Μ為鹼土金屬及/或ζη，則η為2， 若Μ為Fe，則η為2及/或3。 如請求項1之方法，其中尺為（：1_至〇：4-烷基。 如請求項2之方法，其中R為甲基。 如清求項1至3中任一項之方法，其中μ為Li、Na及/或 K。 5·如明求項1至3中任一項之方法，其中μ為〇 6·如叫求項1至3中任一項之方法，其中該式（II)化合物係 以對映異構體混合物或對映純形式使用。 123098.doc 200819419 7·如請求項丨至3中任一 、、 項之方法，其中該式（II)化合物係 以外消旋混合物形式使用。 8.如請求項i至3中任一 貝之方法，其中該反應係於極性非 質子性溶劑中進行。 9·如請求項8之方法，其中使用二甲亞颯、n_甲基吡咯啶 酉同或其混合物作為溶劑。 Ο U 如明求項1至3中任一項之方法，其包括將丁内酯轉化 為式（Π)化合物之前述方法步驟。 η· 一種製備式（π)化合物之方法，纟包含初始將丫-丁内g旨轉 化為式（IV)化合物： 0 X,

   (IV) 其中义為_素， 且於隨後子步驟中將該等式（IV)化合物轉化為式（11)化合 物。 12·如請求項U之方法，其中初始將丫_丁内酯轉化為式（IV) 化合物： (IV) 其中X為鹵素， 且於隨後子步驟中將該等式（IV)化合物轉化為式（11)化合 123098.doc 200819419 物。 13. 如請求項11或12之方法，其中X為Cl。 14. 如請求項10之方法，其中該γ-丁内酯至式（II)化合物之轉 化係以如請求項11至13中任一項之方法來進行。 123098.doc 200819419 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： f 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 〇 OH OH ⑴ 123098.doc