PT97494A

PT97494A - Processo para a preparacao de derivados de alcano-sulfonanilida

Info

Publication number: PT97494A
Application number: PT97494A
Authority: PT
Inventors: Atnhiko Zanka; Takashi Mukuta; Satoshi Hirabayashi
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1991-04-26
Publication date: 1992-01-31
Also published as: JPH051023A; HU209543B; JPH0625102B2; GR910100162A; IE911191A1; HU911429D0; HUT58284A; FI911633A7; GR1000822B; FI911633L; FI911633A0; CN1056100A; AU7532191A; NO911672D0; NO911672L

Description

ϊ

Descrição referente ã patente de invenção de FUJISAWA PHAR-MACEUTICAL CO., LTD., japonesa industrial e comercial, com se de em 4, 7, Doshomachi 3-cho-me, Chuo-ku, Osaka-shi, OSAKA 541, Japão, (inventores: At-nhiko Zanka, Takashi Mukuta e Hirabayashi, residentes no Japão) , para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS ALCA-NO-SULFONANILIDA". D E S C R I Ç Ã 0

J A presente invenção refere-se a um novo proces so para a preparação de derivados de alcano-sulfonanilida e dos seus sais e mais particularmente a um processo segundo o qual os derivados de alcano-sulfonanilida ou os seus sais que possuem actividades anti-inflamatórias e analgésicas podem ser pro duzidos com um menor número de passos e com bons rendimentos. 0 processo da presente invenção pode ser repre NHSO^R1 1 1 AM I A, V u + 1 R4 (I) (II)

N 1

Nas formulas anteriores o radical R1 represen- 2 ta um grupo alquilo inferior, o radical R representa um grupo ciano, um grupo carbamoilo ou um grupo alcanoilo inferior, os 3 4 - - radicais R e R representam individualmente um atomo de haloge neo, o símbolo A representa -0- ou -S-, o símbolo X representa um átomo de halogéneo e o símbolo M representa um átomo de hidrogénio, um metal alcalino ou cobre.

Os derivados de alcano-sulfonanilida de fórmula (III) são conhecidos (por exemplo, ver EP0273369A2 e EP 0 292 979 A2) e também se sabe a partir da publicação dessas patentes europeias que os referidos derivados de alcano-sulfona nilida de fórmula (III) ou os seus sais possuem actividades an-ti-inflamatórias e analgésicas, entre outras.

Entretanto os derivados de alcano-sulfonanilida de fórmula (III) ou os seus sais são produzidos, por exemplo, através de numerosos passos conforme se indica a seguir. NH, NH,

R

[A] (1) Halogenação

l2 RZ

[B]

X (2) Oxidação ^•^XBZSSSSB3sesíasa6sa5^!am

[C] [D]

R^C^-Cl (5) Alcano-sulfoni-lação - <12 Nas formulas anteriores os símbolos R , R , R3, R4, A e X possuem as significações anteriormente definidas.

Contudo, tomando como referência o anterior processo de reacção, qualquer tentativa para produzir, por exem pio, o composto [E] omitindo o passo de oxidação (2), o qual converte o grupo amino do derivado de anilina [B] num grupo ni- τ

tro e, em vez disso, fazer reagir directamente o referido derivado de anilina com um composto [II'] fracassará inevitavelmen-ta não originando o composto desejado uma vez que o grupo amino no derivado de anilina [B] i altamente reactivo. Mesmo quando esse grupo amino i protegido com um grupo de protecção, a reac-ção (3) com o composto [II*] (geralmente conhecida por reacção Ullman) a qual é efectuada sob condições bastante severas, é ine vitavelmente acompanhada pela remoção do grupo de protecção (des protecção) impedindo assim a obtenção do correspondente composto [E]. Em consequência, o passo de oxidação (2) para converter o grupo amino do derivado de anilina num grupo nitro antecipada mente torna-se essencial e, por outro lado, o passo de redução (4) para converter o grupo nitro novamente num grupo amino em conformidade com a reacção de Ullman anteriormente referida (3) torna-se também essencial. Deste modo, o processo da técnica an terior ê desvantajoso não sé pelo facto de aumentar o número de passos do processo mas também pelo facto de diminuir o rendimen to de produção do composto desejado. A presente invenção, a qual foi concretizada sob as condições referidas antes, consiste em proporcionar um processo para a preparação desses derivados de alcano-sulfonani lina de fórmula (III) com um menor número de passos de processo e com bons rendimentos.

Em consequência, o objectivo da presente inven ção consiste em proporcionar, conforme descrito antes, um processo para a preparação de derivados de alcano-sulfonanilina de fórmula (III) com um menor número de passos de processo e com bom rendimento, de forma directa, fazendo reagir o derivado or-to-alcano-sulfonanilona halogenada de fórmula (I) ou um seu sal com um composto de fórmula (II) ou com um seu sal omitindo os passos preliminares do processo da técnica anterior, designada-mente os passos de conversão do grupo amina num grupo nitro, a subsequante síntese do éter difenol (ou ditiofenol), a redução do grupo nitro para proporcionar novamente um grupo amino, e a • alcano-sulfonilação. Além disso, enquanto o processo da técnica 4

anterior exige uma temperatura elevada de aproximadamente 140°C para a reacção do derivado de nitrobenzeno e do derivado de fe-nol (ou de tiofenol), a reacção entre um composto de fórmula (I) e um composto de fórmula (II) na prática da presente invenção pode processar-se satisfatoriamente a uma temperatura próxima de 120°C ou inferior, pelo que poderá ser suprimida a degradação das substâncias originais e do composto pretendido. Este efeito aumenta cumulativamente o rendimento global de uma forma drástica (cerca de 25 a 30% no processo da técnica anterior con tra 36,5 a 40% em conformidade com o processo da presente inven çã) . O processo para a preparação de derivados de alcano-sulfonanilida de fórmula geral (III) ou dos seus sais de acordo com a presente invenção pode ser efectuado fazendo reagir um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal com um composto de fórmula geral (II) ou com um seu sal.

Os compostos de fórmula (I) ou os seus sais são compostos novos e podem ser preparados fazendo reagir um deriva do de anilina de fórmula (IV) adiante representado ou os seus derivados reactivos no grupo amino, ou um seu sal, com um ácido alcano-sulfónico de fórmula geral (V) adiante representada ou com um seu derivado reactivo no grupo sulfo, ou com um seu sal, para proporcionar um composto de fórmula geral (VI) adiante representada ou com um seu sal e fazendo depois a halogenação des se composto de fórmula (VI) ou um seu sal. Isto faz com que seja possível preparar derivados de alcano-sulfonanilida de fórmula (III) ou os seus sais recorrendo a um menor número de passos e com bom rendimento, NH, 2 Ò + r^sc^-oh -=s*

R (IV) (V) 5

(VI) (I) ίο (Nas fórmulas anteriores os símbolos R , R e X possuem as significações anteriormente definidas).

Na descrição que se segue, as diversas definições englobadas na presente invenção e dentro do seu âmbito são explicadas pormenorizadamente em conjunto com os exemplos preferenciais .

Os sais de quaisquer compostos das fórmulas ge rais anteriores (I), (II), (III) e (VI) são sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Como exemplos específicos é possível referir os sais de metais alcalinos tais como o sal de lí tio, o sal de sódio e o sal de potássio; os sais de metais alcalino-terrosos tais como o sal de cálcio e o sal de magnésio, ossais com bases, por exemplo, os sais com bases inorgânicas tais como o sal de amónio, e os sais com bases orgânicas, por exmeplo, os sais de amina orgânica tais como o sal de trietil--amina, o sal de etanol-amina, o sal de trietanol-amina, o sal de diciclo-hexil-amina e o sal de N,N'-dibenzil-etileno-diamina.

Os derivados reactivos no grupo amino de um composto de fórmula geral (IV) englobam os que são utilizados convencionalmente, por exsmplo, os derivados silicílicos formados pela reacção entre um composto de fórmula (IV) e um composto silicílico tal como bis(trimetil-silil)acetamida ou trimetil -silil-acetamida; isocianatos; isotiocianatos; e bases de Schiff ou seus tautõmeros sob a forma de enamina obtidos pela reacção entre o grupo amino e um composto de grupo carbonilo, por exemplo, um composto aldeído, tal como o acetaldeído, o isopentenal, 6 x*· I, c-“·· —ί·*4·,*?5^^άΒ3*ι '“••'^wsmiSíaHi o benzaldeído, ο salicil-aldeído, ο fenil-acetalaldeído, ο ρ--nitro-benzaldeído, ο m-cloro-benzaldeído, ο p-cloro-benzaldeí-do, ο hidroxi-naftaldeído, furfurai ou tiofeno-carbaldeído, ou um composto cetona tal como a acetona, a metil-etil-cetona, a metil-isobutil-cetona, a acetil-acetona ou o acetoacetato de etilo.

Como esteres adequados dos derivados de anilina de um composto de fórmula geral (IV) é possível referir os sais de ácidos inorgânicos referidos tais como os cloridratos, bromidratos, sulfatos, etc., e os sais com ácidos orgânicos tais como os formatos, acetatos, 2,2,2-trifluoro-acetatos, p-tolueno -sulfonatos, etc..

Os derivados reactivos adequados no grupo sul-fo de um ácido alcano-sulfónico de fórmula geral (V) englobam os haletos ácidos e os anidridos ácidos. Como exemplos preferen ciais desses derivados reactivos é possível referir os haletos ácidos tais como os cloretos e os brometos, os anidridos ácidos com ácidos fosfórico ou sulfúrico substituídos tais como os ácidos dialquil-fosfóricos ou os ácidos dialquil-sulfúricos, e os anidridos de ácidos simétricos de ácidos sulfónicos substituídos, por exemplo, os ácidos alcano-sulfõnicos tais como o áci do metano-sulfónico, o ácido etano-sulfónico, etc.. Esses derivados reactivos deverão ser seleccionados adequadamente consoan 1 te o grupo R que se pretende introduzir.

Tomando como referência as fórmulas gerais anteriores, o termo "inferior" significa entre 1 e 6 átomos de car bono salvo quando especificado de outro modo. Em consequência, um grupo "alquilo inferior" engloba qualquer grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que possue entre 1 e 6 átomos de car bono tais como os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, bu tilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, etc.. Entre esses são particularmente preferidos os grupos que possuem entre 1 e 4 átomos de carbono. 0 mais preferencial é o grupo \ metilo. 7 1 y#*3^

Os exemplos preferenciais de grupos "alcanoilo inferior” englobam os grupos alcanoilo de cadeia linear ou rami ficada tais como os grupos formilo, acetilo, propionilo, butiri lo, isobutirilo, valerilo, pivaloilo e haxanoilo. Entre esses são mais preferenciais os grupos alcanoilo que possuem entre 1 e 4 átomos de carbono. 0 mais preferencial é o grupo acetilo. 0 termo "halogéneo" significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "metal alcalino” refere-se especifica-mente ao sódio, potássio e lítio.

Os compostos de fórmula (III) pretendidos da presente invenção e os seus sais podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (I) ou um seu sal com um composto de fórmula (II) ou com um seu sal, conforme ilustrado pela equa ção de reacção adiante representada

AM

(III) ou um seu sal /v kk j.2 (I) ou um seu sal

Esta reacção efectua-se em presença de um cata lisador de reacção e utilizando um solvente que não afecte prejudicialmente a reacção. Como exemplos preferenciais de solventes utilizados nesta reacção é possível referir as aminas aroma ] ticas tais como a piridina, a quinolina, a picolina, a lutidina, 8

a hidroxi-quinolina, ou as mono-, di- ou tri-(polioxa-alquil)--aminas, etc.. Como exemplos preferenciais de catalisadores refere-se os catalisadores de cobre tais como o cobre pulverulen to, o cloreto de cobre, o iodeto de cobre, o óxido de cobre, o acetato de cobre, o cobre reduzido, o cobre de Raney, o cobre de Ullman e outros catalisadores ã base de cobre. Considera-se mais preferencial o cloreto cuproso. De um modo geral esta rea-cção deverá ser efectuada preferencialmente em presença de uma base. como exemplos preferenciais de bases é possível referir, por exemplo, as bases inorgânicas tais como os hidróxidos de me tais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo, ohi dr+oxido de sódio, o hidróxido de potássio, o hidróxido de cálcio, etc., e os hidrogeno-carbonatos de metais alcalinos tais como o hidrogeno-carbonato de sódio, o hidrogeno-carbonato de potássio, etc., e os carbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos tais como o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o carbonato de cálcio, etc., e os fosfatos de metais alcalinos tais como o di-hidrogeno-fosfato de sódio, odi -hidrogeno-fosfato de potássio, o hidrogeno-fosfato de di-sódicv o hidrogeno-fosfato de di-potássio, etc., e as bases orgânicas, por exemplo os alcóxidos de metais alcalinos tais como o metóxi do de sódio, o etõxido de potássio, etc., e ainda a trietil-ami na, a piridina, a lutidina, etc.. Considera-se mais preferencial o carbonato de potássio. A temperatura de reacção e o tempo de reacção não são críticos. Contudo, de um modo geral, a reacção pode ser processada satisfatoriamente a uma temperatura compreendida entre 110 e 120°C durante um período de tempo compreendido entre 3 e 7 horas.

Os compostos de fórmula (III) pretendidos assim obtidos podenuser isolados na sua forma livre ou, se desejado, na forma de um sal isolados na sua forma livre ou, se desejado, na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Para se isolar um composto na forma de um sal farmaceuticamente aceitã-] vel trata-se o composto desejado com uma base tal como uma base 9

inorgânica, por exemplo, um composto derivado de um metal alcalino, (por exmeplo, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, etc.), um composto derivado de um metal alcalino-terroso (por exemplo, o hidróxido de cálcio, o hidróxido de magnésio, etc.), amónia, etc., ou com uma base orgânica (por exemplo, a trietil-amina, a diciclo-hexil-amina, etc.), obtendo-se consequentemente o correspondente sal de um composto de fórmula (III) pretendido.

Qualquer sal de um composto de fórmula (III) assim obtido pode ser reconvertido na forma livre do composto por um processo convencional conhecido de per si.

Qualquer composto de fórmula (III) pretendido ou um seu sal assim obtido pode ser purificado por um processo convencional.

Os compostos de fórmula (I) que constituem ma- teriais de partida para a reacção anterior podem ser produzidos por qualquer processo. Contudo, podemser produzidos mais vantajosamente utilizando o processo de reacção representado segundo o qual se parte de um derivado de anilina de fórmula (IV) ou de um seu sal. NH 2

R' 2 (IV) seu derivado reactivo no grupo sulfo ou um seu sal nhso2r

R' 1 (VI) ou um seu sal 1

R' ou um derivado reactivo no grupo sulfo ou um seu sal (Halogenação) (I) ou um seu sal 10

Esta reacção efectua-se geralmente num solvente convencional tal como o cloreto de metileno, o clorofórmio, o benzeno, o tolueno, a piridina, o éter dietílico, o dioxano, o tetra-hidrofurano, a acetona, o acetonitrilo, o acetato de eti lo ou a Ν,Ν-dimetil-formamida. A reacção pode ser efectuada em qualquer outro solvente desde que esse solvente não prejudique a reacção. Nos casos em que se utiliza como agente de sulfonila ção um ácido alcano-sulfónico na sua forma livre ou na sua forma de sal, a reacção efectua-se preferencialmente em presença de um agente de condensação convencional tal como a Ν,Ν'-dici-clo-hexil-carbo-di-imida. A temperatura de reacção não é crítica podendo a reacção ser efectuada sob condições de arrefecimento, à tempe ratura ambiente, ou sob condições de aquecimento moderadas ou intensas. A reacção efectua-se preferencialmente em presença de uma base inorgânica, por exemplo, um hidróxido de um metal alcalino tal como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio, ou em presença de um carbonato ou hidrogeno-carbonato de um metal alcalino tal como o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o hidrogeno-carbonato de sódio ou o hidrogeno-carbonato de potássio, ou em presença de uma base orgânica tal como a trietil-amina, a piridina, a dimetil-anilina ou a N-metil--morfolina. A reacção de halogenação para a conversão de um composto de fórmula (VI) para proporcionar um composto de fór mula (I) efectua-se geralmente num solvente convencional tal co mo o tolueno, o xileno, o anisol, o cloreto de metileno ou o di cloro-etano. A reacção também pode ser efectuada em qualquer ou tro solvente orgânico que não prejudique a reacção. 0 agente de halogenação utilizado para esta re acção pode ser o bromo, o cloro, o iodo, o cloreto de sulfurilc^ . o cloreto de tionilo, a N-cloro-succinimida ou a N-bromo-succi-nimida, entre outros. 11 . \ --.ν.·. -..__ ν«~ "·Χ A temperatura de reacção não é crítica, podendo a reacção ser efectuada sob condições de arrefecimento, àtem peratura ambiente, ou sob condições de aquecimento moderado ou intenso.

Os exemplos que se seguem têm como objectivo ilustrar a presente invenção.

Exemplo 1 (1-1) Síntese de 41-acetil-metano-sulfonanilida

Durante 30 minutos adicionou-se gota a gota cio reto de metano-sulfonilo (143,2 g; 1,25 moles) a uma mistura constituída por 135,2 g (1,00 moles) de 41-amino-acetofenona e por 126,4 g (1,25 moles) de N-metil-morfolina em 1,350 ml de cloreto de metileno sob agitação a uma temperatura compreendida entre 20 e 25°C. Depois de se ter completado o gotejamento agitou-se ainda a mistura resultante à mesma temperatura durante uma hora.

Separadamente preparou-se uma solução aquosa dissolvendo 108,0 g (2,70 moles) de hidróxido de sódio em 1 350 ml de água. Gota a gota adicionou-se a mistura de reacção obtida conforme anteriormente descrito a uma solução aquosa sob agi tação e a uma temperatura compreendida entre 25 e 30°C. Depois de se ter completado o gotejamento agitou-se ainda a mistura re sultante à mesma temperatura durante 15 minutos. Em seguida separou-se a camada aquosa e extraiu-se novamente a camada orgâni ca por adição de 270 ml de água. Procedeu-se à combinação da ca mada aquosa e do extracto aquoso, adicionou-se-lhe 3380 ml de acetato de etilo e ainda se adicionou gota a gota ã mistura resultante uma quantidade de 270 ml de uma solução de ácido clorídrico a 35%, sob agitação e a uma temperatura compreendida en tre 18 e 25°C. Procedeu-se â separação da camada orgânica e à sua lavagem com 270 ml de água e depois concentrou-se até se ob . ter o volume de 406 ml sob pressão reduzida para proporcionar | 195,2 g (rendimento de 90,3%) de 4’-acetil-metano-sulfonanilida 12

sob a forma de cristais brancos. RMN (DMSO-dg, J ) : 2,55 (3H, s), 3,15 (3H, s), 7,22-7,98 (4H, m)

Espectro de massa (m/e) : 213 (M+) , 198, 119 (1-2) Síntese de 41-acetil-21-bromo-metano-sulfonanilida

Durante 1 hora adicionou-se gota a gota uma quantidade de bromo (63,9 g) a uma mistura de 42,7 g (0,20 moles) de 4'-acetil-metano-sulfonanilida obtida conforme anterior mente descrito em (1-1), de 853 ml de ácido acético glacial e de 284 ml de água, sob agitação permanente a uma temperatura com preendida entre 13 e 15°C. Depois de se ter completado o goteja mento agitou-se ainda a mistura resultante à mesma temperatura durante 6 horas.

Preparou-se separadamente uma solução aquosa dissolvendo 25,0 g de hidrogeno-sulfito de sódio em 125 ml de água. Gota a gota adicionou-se a mistura de reacção obtida conforme anteriormente descrito quela solução aquosa e a uma tempe ratura não superior a 15°C. Concentrou-se a mistura de reacção até ao volume de 128 ml sob pressão reduzida e depois adicionou -se-lhe, gota a gota, 1 280 ml de água e recolheu-se por filtra ção o precipitado cristalino resultante e depois secou-se sob pressão reduzida para proporcionar 57,5 g (rendimento de 98,3%) de 4'-acetil-2'-bromo-metano-sulfonanilida com o aspecto de cris tais brancos. RMN (DMSO-dg, 3 ) : 2,53 (3H, s), 3,18 (3H, s), 7,58-8,19 (3H, m) (1-3) Síntese de 41-acetil-2'-(2,4-difluoro-fenoxi)-metano-sul-fonanilida

Preparou-se uma mistura de 50 g (0,171 moles) da 4'-acetil-2'-bromo-metano-sulfonanilida obtida conforme an-\ teriormente descrito em (1-2), de 26,71 g (0,205 moles) de 2,4- 13 mwJWwrraUíiM**»^· ..... .1,' ' '"'' '‘./Tyvrr· »1 ,r - ·-' ^i/W***4*^1 * j ’„·^Atrjj.a.a^wywsiJÍ·»»·'

-difluoro-fenol, de 12,71 g (0,128 moles) de cloreto cuproso, de 56,67 g (0,411 moles) de carbonato de potássio pulverizado e de 250 ml de piridina e agitou-se ao refluxo (118°C) durante 7 horas.

Antecipadamente preparou-se também uma mistura de 1 litro de cloreto de metileno e de 1 litro de uma solução de ácido clorídrico a 17,5%. A esta mistura adicionou-se gota a gota a mistura de reacção obtida conforme anteriormente descrito, a uma temperatura de 35°C ou inferior. Separou-se a camada orgânica e aplicou-se a uma coluna empacotada com 100 g de t*--alumina. Purificou-se o eluído pelo método adiante descrito e deixou-se recristalizar a partir de etanol para proporcionar 24,24 g (41,5%) de 41-acetil-21-(2,4-difluoro-fenoxi)metano-sul fonanilida sob a forma de cristais brancos, p.f.s 117 a 118°C RMN (DMSO-dg, £ ) : 2,50 (3H, s), 3,18 (3H, s), 7,16-7,83 (4H, m), 9,94 (1H, s)

Espectro de massa (m/e) : 341 (M+), 326, 262 (método de purificação)

Após a aplicação da camada orgânica procedeu--se à eluição da coluna com duas porções de 200 ml de cloreto de metileno (400 ml do total). Concentrou-se o eluído até ao vo lume de 250 ml sob pressão reduzida e depois adicionou-se este concentrado gota a gota a uma solução de 13,7 g de hidróxido de sódio em 500 ml de água a uma temperatura compreendida entre 25 e 30°C. Depois de se completar a adição por gotejamento manteve -se ainda a agitação durante mais 1 hora e depois adicionou-se gota a gota 100 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 24% e agitou-se a mistura resultante durante a noite (cerca de 15 horas) mantendo-se a temperatura a 5°C.

Recolheu-se por filtração o precipitado cristã lino resultante e verteu-se numa mistura de 300 ml de cloreto de metileno e de 300 ml de água preparada antecipadamente, ob-m tendo-se assim uma suspensão. A esta suspensão adicionou-se go- 14

a»*·' ta a gota 12 ml de ácido clorídrico a 35% e a uma temperatura entre 20 e 25°C. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com 150 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e depois adicionou-se gota a gota, durante 10 minutos, a uma quantidade de 300 ml de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 5%. Depois separou-se a camada orgânica e extraiu-se novamente a camada orgânica com 50 ml de água. Efectuou-se a combinação da camada orgânica e da camada do extracto aquoso e após a adição de 1,5 g de pó de carvão activado agitou-se a uma temperatura compreendida entre 20 e 25°C durante 1 hora. Filtrou-se o pó de carvão activado, adicionou-se 200 ml de etanol ao filtrado e depois adicionou-se também, gota a gota, uma quan tidade de 15 ml de ácido clorídrico a 35% a uma temperatura entre 25 e 30°C e em seguida agitou-se a mistura resultante duran te uma hora e depois adicionou-se-lhe gota a gota mais 15 ml de ácido clorídrico a 35%. Recolheu-se por filtração o precipitado cristalino resultante e secou-se sob pressão reduzida para proporcionar 16,61 g (rendimento de 45,6%) de cristais brancos.

Durante 30 minutos agitou-se à temperatura de 78°C uma mistura de 15 g desses cristais brancos, de 0,75 g de carvão activado pulverulento e de 75 ml de etanol e depois fil-trou-se o carvão activado e agitou-se o filtrado a uma temperatura compreendida entre 3 e 8°C durante 2 horas e depois recolheu-se o precipitado cristalino resultante e secou-se para pro porcionar 13,67 g (rendimento de 91,9%) do produto desejado sob a forma de cristais.

Os compostos que se seguem foram preparados por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 1.

Exemplo 2 41-ciano-21-(2,4-difluoro-fenoxi)metano-sulfo- nanilida

p.f. : 185 a 187°C • I.V. (Nujol) : 3330, 2250, 1610, 1585, 1510 cm"1 15 Í5, 'Λ -!~ *··*

RMN (CDC13 + CD3OD, $ ) : 3,14 (3Hf s), 6,9-7,8 (6H, m)

Exemplo 3 3-(2,4-difluoro-fenil-tio)-4-(metano-sulfona-

mido)-benzamida p.f. : 176 a 178°C I.V. (Nujol) : 3420, 3250, 3200, 1660, 1615 cm"1 RMN (DMSO-dg, £ ) : 3,13 (3H, s), 7,1-8,1 (8H, m) , 9,50 (1H, s)

Espectro de massa (m/e) : 350 (M+)

Exemplo 4 3-(2,4-difluoro-fenoxi)-4-(metano-sulfonami-

do)-benzamida p.f. : 147 a 150°C I.V. (Nujol) : 3460, 3280, 3170, 1680, 1615, 1585, 1505 cm"1 RMN (CDC13, S ) : 3,10 (3H, s), 5,94 (2H, s largo), 6,8-7,9 (7H, m)

Espectro de massa (m/e) : 342 (M+, pico fundamental)

Exemplo 5 41-acetil-21-(2,4-difluoro-fenil-tio)-metano-

-sulfonanilida p.f. : 114 a 117°C I.V. (Nujol) : 3250, 1680, 1595, 1490 cm"1 RMN (CDC13, S) : 2,55 (3H, s) , 3,02 (3H, s) , 6,7-8,3 (7H, m) +

Espectro de massa (m/e) : 357 (M ), 278, 43 (pico fundamental) Exemplo 6 41-ciano-2'-(2,4-difluoro-fenil-tio)-metano--sulfonanilida

p.f. : 134 a 135°C 16 ·! I.V. (Nujol) : 3240, 2240, 1595, 1485 cm"1 RMN (CDC13, £ ) : 3,05 (3H, s), 6,7-8,0 (7H, m)

Espectro de massa (m/e) : 340 (M+), 261, 241

Exemplo 7

Dissolveu-se uma quantidade de 4,-ciano-2'--(2,4-difluoro-fenoxi)metano-sulfonanilida (15 g) numa solução de hidróxido de sódio (2 g) em água (70 ml). Filtrou-se as substâncias insolúveis e concentrou-se o filtrado até â secagem. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (100 ml) e depois filtrou-se a solução. Agitou-se o filtrado à temperatura ambien te e depois procedeu-se ã filtração dos precipitados e â sua la vagem com acetato de etilo para proporcionar cristais incolores do sal sódico de 4'-ciano-2'-(2,4-difluoro-fenoxi)metano-sulfo-nanilida (14,8 g). p.f. : 267 a 268°C -1 I.V. (Nujol) : 2240, 1600, 1500, 1330, 1250, 1120 cm RMN (CD3OD, J) : 2,89 (3H, s), 6,8-7,6 (6H, m)

J 17

Claims

REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparação de derivados de al-cano-sulfonanilida de fórmula geral ou um seu sal:

na qual R é um grupo alquilo inferior,
2 - R e um grupo ciano, um grupo carbamoílo ou um grupo alcanoílo inferior, A é -0- ou -S-, e 3 4 , cada R e R e um atomo de halogeneo, caracterizado por se fazer reagir um composto da seguinte fórmula geral ou um seu sal:

na qual X é um átomo de halogeneo, e 1 2 cada R e R é como definido anteriormente, com um composto com a seguinte fórmula geral ou um seu sal: 18 V *. *
3 4- em que cada R e R e como definido anteriormente M é um átomo de hidrogénio, metal alcalino ou cobre, e A é como definido anteriormente. - 2B - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca- 1.2 34 racterizado por R ser metilo, R ser acetilo, cada R e R ser flúor e A ser -0-. - 3â -

Processo de acordo com a reivindicação 1, ca- 12 3 racterizado por R ser metilo, R ser um grupo ciano, cada R e
4 R ser fluor e A ser -0-. . - 43 - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-12 racterizado por R ser metilo, R ser um grupo carbamoílo, cada R^ e R^ ser flúor e A ser -S-. 19 - 5» - 9 < Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado por a reacção ser conduzida num solvente de uma amina aromática sob a presença de um catalisador de cobre e uma base. - 63 -

Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o solvente ser piridina e o catalisador de cobre ser cloreto cuproso e a base ser carbonato de potássio. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente japonês apresentado em 27 de Abril de 1990, sob o NQ 2-112225. Lisboa, 26 de Abril de 1991

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