PL187839B1 - Sposób otrzymywania 1-(4-amino-6,7Hdimetoksy-2-chinćU’olinylo)-4-[(2-tetrahydrofuranylo)-karbonylo]-piperazyny - Google Patents
Sposób otrzymywania 1-(4-amino-6,7Hdimetoksy-2-chinćU’olinylo)-4-[(2-tetrahydrofuranylo)-karbonylo]-piperazynyInfo
- Publication number
- PL187839B1 PL187839B1 PL32910098A PL32910098A PL187839B1 PL 187839 B1 PL187839 B1 PL 187839B1 PL 32910098 A PL32910098 A PL 32910098A PL 32910098 A PL32910098 A PL 32910098A PL 187839 B1 PL187839 B1 PL 187839B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethoxy
- amino
- piperazinyl
- quinazoline
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sposób otrzymywania 1-(4-amino-6,7-
-dimetoksy-2-chinazolinylo)-4-[(2-tetrahydrofura-nylo)-
-karbonylo]-piperazyny o wzorze 1, znamienny tym, że
4-amino-6,7-dimetoksy-2-(1-piperazynylo)chinazolinę
o wzorze 2 poddaje się reakcji z aktyWnym mieszanym
bezwodnikiem o wzorze 3, w którym R oznacza niższą
grupę alkoksylową lub niższą grupę chlorowcoalkilową
korzystnie izobutoksylową, etoksylową lub trifluorometylową,
w ilości 0,9-2 moli, korzystnie 1,1-1,2 mola na
1 mol 4-amino-6,7-dimetoksy-2-(1-piperazynylo)china
zoliny.
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania 1-(4-amino-6,7-dimetoksy-2-chinazolinylo)-4-[(2-tetrahydrofuranylo)-karbonylo]-piperazyny o wzorze 1. Związek ten stanowi znaną pod nazwą terazosyny substancję farmakologicznie czynną o działaniu betai-adrenergicznym, przydatnąjako środek hipotensyjny.
Z opisów patentowych RFN 2646186 i 2831112 oraz węgierskiego opisu patentowego 75-100T znany jest sposób wytwarzania 1-(4-amino-6,7-dimetoksy-2-chinazolinylo)-4-[(2-tetrahydro-furanylo)-karbonylo]-piperazyny w wyniku reakcji 4-amino-6,7-dimetoksy-2-chlorochinazoliny z tetrahydrofhroilopiperazyną. Ograniczenie tego sposobu stanowi jego niska wydajność, limitowana niską (nieprzekraczającą 49%) wydajnością otrzymywania tetrahydrofuroilopiperazyny w etapie wstępnym.
W polskim opisie patentowym 162976 ujawniony jest sposób wytwarzania pochodnych chinazoliny poprzez reakcję tetrahydrofuroilodiaminy z pochodną izotiomocznika, a następnie cyklizację otrzymanej pochodnej karbonamidyny. Podobny sposób jest przedmiotem wynalazku ujawnionego w publikacji PCT WO 9405628, w którym cyklizacji poddaje się pochodną mocznika lub guanidyny. Te wieloetapowe sposoby obarczone są licznymi niedogodnościami technologicznymi wynikającymi z konieczności operowania substancjami cyjano- i tiopochodnymi.
Poważne trudności technologiczne stwarzają także znane sposoby polegające na kondensacji 4-amino-6,7-dimetoksychinazolino-piperazyny z aktywnymi pochodnymi kwasu tetrahydrofhrano-2-karboksylowego, takimi jak estry i chlorki kwasowe. W publikacji PCT WO 9200073 ujawniono stosowanie estru sukcynoimidowego do otrzymywania izomeru R(+) terazosyny. W trakcie syntezy prowadzonej ujawnionym sposobem powstaje produkt uboczny, dicykloheksylomocznik, trudny do całkowitego usunięcia z końcowego produktu reakcji, W japońskim opisie patentowym JP 05078352 ujawniono sposób z zastosowaniem chlorku tetrahydro187 839
-2-furoilu, który jak wiadomo z literatury (Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, vol. 18/5, E-III/TV, str.3828), ma silne własności wybuchowe.
Celem wynalazku jest znalezienie wydajnego sposobu wytwarzania związku o wzorze 1, eliminującego niedogodności znanych ze stanu techniki sposobów.
Sposób wytwarzania 1 -(4-ammo-6,7-dimetoksy-2-chinazolinylo)-4-[(2-tetrahydrofuranylo)-karbonylo]-piperazyny o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że 4-amino-6,7-dimetoksy-2-(1-piperazynylo)chinazolinę przedstawioną wzorem 2 poddaje się reakcji z aktywnym mieszanym bezwodnikiem o wzorze 3, w którym R oznacza niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę chlorowcoalkilową, korzystnie izobutoksylową, etoksylową lub trifluorometylową, w ilości 0,9-2 moll, korzystnie 11-1,2 mola, na 1 mol 4-amino-6,7-dimetoksy-2-( 1 -piperazynylo)chinazoliny. 4-Amino-6,7-dimetoksy-2-( 1 -piperazynylo)chinazolinę dodaj e się stopniowo do generowanego in situ aktywnego mieszanego bezwodnika.
Reakcję prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, mieszając reagenty w temperaturze poniżej 0°C, korzystnie w temperaturze od -20°C do -10°C, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Jako rozpuszczalniki stosuje się chlorowcoalkany lub etery, korzystnie tetrahydrofuran. Po zakończeniu reakcji otrzymaną 1-(4-amino-6,7-dimetoksy-2-chinazolinylo)-4-[(2-tetrahydrofuranylo)-karbonylo]-piperazynę (wzór 1) przeprowadza się w dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną z kwasami, korzystnie w diwodzian chlorowodorku, po czym wyodrębnia się ze środowiska reakcji i oczyszcza znanymi metodami.
Wyjściowe aktywne mieszane bezwodniki o wzorze 3 otrzymuje się znanymi metodami, korzystnie w wyniku reakcji kwasu tetrahydrofurano-2-karboksylowego z odpowiednim chloromrówczanem niższego alkilu lub bezwodnikiem odpowiedniego kwasu chlorowcoalkanowego, takim jak chloromrówczan izobutylu, chloromrówczan etylu lub bezwodnik kwasu trifluorooctowego, w obecności silnej zasady takiej jak na przykład trietyloamina.
Stosowane w opisie określenie „niższa” w odniesieniu do grupy alkoksylowej oznacza grupę o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą 1-6, korzystnie 1-4 atomów węgla. Określenie „niższa” w odniesieniu do grupy chlorowcoalkilowej oznacza grupę o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą 1-3, korzystnie 1 atom węgla i jeden lub więcej atomów chlorowca. Określenie „chlorowiec” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Sposób według wynalazku umożliwia otrzymywanie z wysoką wydajnością l-(4-amino-6,7-dimetoksy-2-chinazolinylo)-4-[(2-tetrahydrofuranylo)-karbonylo]-piperazyny o wysokim stopniu czystości w wyniku stosunkowo prostej syntezy, niewymagającej wyodrębniania produktów pośrednich ze środowiska reakcji.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.
Przykład 1.
Do mieszanego i ochłodzonego do temperatury -10°C do -15°C roztworu kwasu tetrahydrofurano-2-karboksylowego (1,11 ml; 1,344 g) w tetrahydrofuranie (80 ml) wkraplano powoli bezwodnik kwasu trifluorooctowego (1,7 ml; 2,572 g). Następnie po 5 min. wkraplono powoli trietyloaminę (3,34 ml; 2,428 g) i mieszanie kontynuowano przez dalsze 2 min., po czym dodano porcjami 4-amino-6,7-dimetoksy-2-(1-piperazynylo)chinazolinę (2,894 g). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną, mieszano w temperaturze około -10°C przez 2,5 godz., a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Produkt odsączono i przemyto kolejno wodą i tetrahydrofuranem otrzymując związek tytułowy (1,376 g; 35%) o temperaturze topnienia 272-274°C.
Ή NMR (200 MHz; DMSO-dó); δ (ppm): 1,72-1,94 (2H, m, 4-H2), 1,94-2,14 (2H, m, 3-H2), 3,52 (4H, m, 2'-H2 i 6'-H2), 3,73 (6H, m, 3'-H2, 5'-H2, 5-H2), 3,78 (3H, s, 6-OCH3), 3,83 (3H, s, 7-OCH3), 4,71 (1H, t, 2-H), 6,73 (1H, s, 8-H), 7,16 (2H, br s, NH2), 7,42 (1H, s, 5-H).
Przykład 2.
Do mieszanego i ochłodzonego do temperatury -10°C do -15°C roztworu kwasu tetrahydrofurano-2-karboksylowego (1,314 ml; 1,626 g) w tetrahydrofuranie? (100 m l) wkraplano powoli chlrr2mrówczan etylu (1,15 ml; 1302 g). Następnie po 3 min wkroplono powoli trietwloaminę (3,34 ml; 2,4328 g)1 mienzanis kontynuowano przez dalsme 3 min., po czym dodano porcjami 4-amino-6,7-dimetoksy-2-(1-pipsrazynylo)chinazolinę (2,894 g). Po zakończeniu dodawama mieszaninę reakcyiną mieszano w i4mpsęatuęz4 około -10° C prze z 1 godz.,
187 839 a następnie, po usunięciu łaźni chłodzącej, pozwolono się jej ogrzać do temperatury pokojowej. Powstały produkt odsączono i przemyto kolejno tetrahydrofuranem, wodą i tetrahydrofuranem, otrzymując związek tytułowy (3,312 g; 85%) o temperaturze topnienia 274-275°C.
Widmo *H NMR analogiczne jak w przykładzie 1.
Przykład 3.
Do mieszanego i ochłodzonego do temperatury -10°C do -15°C roztworu kwasu tetrahydrofurano-2-karboksylowego (9,41 ml; 11,382 g) w tetrahydrofuranie (650 ml) wkraplano powoli chloromrówczan izobutylu (10,92 ml; 11,466 g). Następnie po 5 min. wkroplono powoli trietyloaminę (23,4 ml; 17 g), tak by temperatura nie wzrosła powyżej -10°C i mieszanie kontynuowano przez dalsze 10 min, po czym dodano porcjami 4-amino-6,7-dimetoksy-2-(1piperazynylo)chinazolinę (20,258 g). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze około -10°C do -15°C przez 1 godz., a następnie, po usunięciu łaźni chłodzącej, pozwolono się jej ogrzać do temperatury pokojowej. Powstały produkt odsączono i przemywano kolejno wodą i tetrahydrofuranem, otrzymując związek tytułowy (23,439 g; 86%) o temperaturze topnienia 273-275°C.
Widmo 1H NMR analogiczne jak w przykładzie 1.
wzór 1
wzór 2
wzór 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenie patentowe1. Sposób otrzymywania 1-(4-amino-6,7-dimetoksy-2-chinazolinylo)-4-[(2-tetrahydrofuranylo)-karbonylo]-piperazyny o wzorze 1, znamienny tym, że 4-amino-6,7-dimetoksy-2-(1-piperazynylo)chinazolinę o wzorze 2 poddaje się reakcji z aktywnym mieszanym bezwodnikiem o wzorze 3, w którym R oznacza niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę chlorowcoalkilową, korzystnie izobutoksylową, etoksylową lub trifluorometylową, w ilości 0,9-2 moli, korzystnie 1,1-1,2 mola na 1 mol 4-amino-6,7-dimetoksy-2-(1-piperazynylo)chinazoliny.
- 2. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że 4-amino-6,7-dimetoksy-2-(1-piperazynylo)chinazolinę dodaje się stopniowo do generowanego in situ aktywnego mieszanego bezwodnika.
- 3. Sposób według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienny tym, że aktywny mieszany bezwodnik otrzymuje się poddając reakcji kwas tetrahydrofurano-2-karboksylowy z odpowiednim chloromrówczanem niższego alkilu lub bezwodnikiem odpowiedniego kwasu chlorowcoalkanowego w obecności silnej zasady, korzystnie trietyloaminy.
- 4. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego w temperaturze poniżej 0°C w obojętnym rozpuszczalniku organicznym.
- 5. Sposób według zastrzeżenia 1 albo 4, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od -20°C do -10°C.
- 6. Sposób według zastrzeżenia 1 albo 4, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się chlorowcoalkan albo eter, korzystnie tetrahydrofuran.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL32910098A PL187839B1 (pl) | 1998-10-09 | 1998-10-09 | Sposób otrzymywania 1-(4-amino-6,7Hdimetoksy-2-chinćU’olinylo)-4-[(2-tetrahydrofuranylo)-karbonylo]-piperazyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL32910098A PL187839B1 (pl) | 1998-10-09 | 1998-10-09 | Sposób otrzymywania 1-(4-amino-6,7Hdimetoksy-2-chinćU’olinylo)-4-[(2-tetrahydrofuranylo)-karbonylo]-piperazyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL329100A1 PL329100A1 (en) | 2000-04-10 |
| PL187839B1 true PL187839B1 (pl) | 2004-10-29 |
Family
ID=20072963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL32910098A PL187839B1 (pl) | 1998-10-09 | 1998-10-09 | Sposób otrzymywania 1-(4-amino-6,7Hdimetoksy-2-chinćU’olinylo)-4-[(2-tetrahydrofuranylo)-karbonylo]-piperazyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL187839B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012014818A1 (ja) * | 2010-07-30 | 2012-02-02 | 日本ゼオン株式会社 | エーテル化合物、非水系電池用電解液組成物、非水系電池電極用バインダー組成物、非水系電池電極用スラリー組成物、非水系電池用電極及び非水系電池 |
-
1998
- 1998-10-09 PL PL32910098A patent/PL187839B1/pl not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012014818A1 (ja) * | 2010-07-30 | 2012-02-02 | 日本ゼオン株式会社 | エーテル化合物、非水系電池用電解液組成物、非水系電池電極用バインダー組成物、非水系電池電極用スラリー組成物、非水系電池用電極及び非水系電池 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL329100A1 (en) | 2000-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH11511441A (ja) | キナゾリン誘導体の製造方法 | |
| JPS6157587A (ja) | 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤 | |
| US5342944A (en) | Process for the preparation of 2-alkyl-3,5,6,7- or 8-substituted-4(3H)-quinazolinones | |
| JP2006232802A (ja) | （ｚ）−１−フェニル−１−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法 | |
| EP2444393A1 (en) | Methods for producing cyclic benzamidine derivatives | |
| AU635873B2 (en) | Novel process for preparing isoquinoline tetrones useful as intermediates | |
| JPH05239060A (ja) | 置換ｎ−（アリール）−１，２，４−トリアゾロピリミジン−２−スルホンアミド類の製造方法 | |
| US6433169B1 (en) | Process for the preparation of 2-alkoxy-6-trifluoromethyl-N-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl) benzenesulfonamides | |
| KR100573859B1 (ko) | 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법 | |
| KR100249594B1 (ko) | 5-알콕시(1,2,4)트리아졸로(1,5-c)피리미딘-2(3h)-티온화합물, 및 2,2'-디티오비스(5-알콕시(1,2,4)트리아졸로(1,5-c)-피리미딘) 및 2-클로로설포닐-5-알콕시(1,2,4)트리아졸로(1,5-c)피리미딘 화합물의 제조에 있어서의 이의 용도 | |
| PL187839B1 (pl) | Sposób otrzymywania 1-(4-amino-6,7Hdimetoksy-2-chinćU’olinylo)-4-[(2-tetrahydrofuranylo)-karbonylo]-piperazyny | |
| PL190872B1 (pl) | Sposób wytwarzania amidów i estrów kwasu heteroarylokarboksylowego oraz nowe związki | |
| US5856337A (en) | 2-arylquinolines and process for producing the same | |
| JP5079809B2 (ja) | （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体 | |
| JP4223408B2 (ja) | ２，６−ジハロプリンの製造方法 | |
| CA2431821C (en) | Method for the production of 2-(2-ethoxyphenyl)-substituted imidazotriazinones | |
| JP2002193967A (ja) | ２，６−ジクロロプリンの製造方法 | |
| JPH0859630A (ja) | キナゾリン−２，４−ジオンの製造方法 | |
| Eldin | 2-Amino-1, 1, 3-tricyanopropene in heterocyclic synthesis: novel synthesis of thiopyran pyridinethiones and nicotinonitrile derivatives | |
| EP0595467B1 (en) | Process for preparing antifolate 4-hydroxypyrrolo 2,3-d pyrimidine derivatives | |
| JP2002220371A (ja) | Ｎ−ビニルカルバゾール類の製造方法 | |
| JP3474588B2 (ja) | アルドースレダクターゼ抑制剤として有用なスピロ［イソキノリン−４（１ｈ），３’−ピロリジン］−１，２’，３，５’（２ｈ）−テトロンの製法およびその中間体 | |
| KR810000293B1 (ko) | 치환아미노 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| JPH07267950A (ja) | ５−クロロ−ｎ−（４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アミン又はその酸付加塩の製造方法 | |
| JPH0667941B2 (ja) | ６−アリールオキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔１，５−ｂ〕−１，２，４−トリアゾール化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091009 |