JP3474588B2 - アルドースレダクターゼ抑制剤として有用なスピロ［イソキノリン−４（１ｈ），３’−ピロリジン］−１，２’，３，５’（２ｈ）−テトロンの製法およびその中間体 - Google Patents
アルドースレダクターゼ抑制剤として有用なスピロ［イソキノリン−４（１ｈ），３’−ピロリジン］−１，２’，３，５’（２ｈ）−テトロンの製法およびその中間体Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は式（Ｉ）：
【化８】
［式中、Ｒ1は水素またはハロゲン；Ｒ2はジハロゲン置
換ベンジルまたはメチルを意味する］で示されるスピロ
［イソキノリン−４（１Ｈ），３'−ピロリジン］−
１，２'，３，５'（２Ｈ）−テトロンの合成に有用な改
良方法および中間体に関する。
換ベンジルまたはメチルを意味する］で示されるスピロ
［イソキノリン−４（１Ｈ），３'−ピロリジン］−
１，２'，３，５'（２Ｈ）−テトロンの合成に有用な改
良方法および中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術および課題】米国特許第４９２７８３１号
は、式（Ｉ）のスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），
３'−ピロリジン］−１，２'，３，５'（２Ｈ）−テト
ロンおよびそのアルドースレダクターゼ抑制剤としての
使用を開示している。
は、式（Ｉ）のスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），
３'−ピロリジン］−１，２'，３，５'（２Ｈ）−テト
ロンおよびそのアルドースレダクターゼ抑制剤としての
使用を開示している。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の方法を以下の工
程に従って説明する：
程に従って説明する：
【化９】
式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じである。
【０００４】本発明は式（Ｖ）：
【化１０】
［式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ］で示される化合物
を包含する。
を包含する。
【０００５】式（Ｖ）の化合物は、強力なアルドースレ
ダクターゼ抑制活性を有し、糖尿病合併症の治療薬とし
て有用であると思われる式（Ｉ）のスピロ［イソキノリ
ン−４（１Ｈ），３'−ピロリジン］−１，２'，３，
５'（２Ｈ）−テトロンを製造するための中間体として
有用である。
ダクターゼ抑制活性を有し、糖尿病合併症の治療薬とし
て有用であると思われる式（Ｉ）のスピロ［イソキノリ
ン−４（１Ｈ），３'−ピロリジン］−１，２'，３，
５'（２Ｈ）−テトロンを製造するための中間体として
有用である。
【０００６】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。 実施例１ ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−６−フルオロスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），
３'−ピロリジン］−１，２'，３，５'（２Ｈ）−テト
ロン
明する。 実施例１ ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−６−フルオロスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），
３'−ピロリジン］−１，２'，３，５'（２Ｈ）−テト
ロン
【０００７】工程ａ）
（２−カルボキシ−６−フルオロフェニル）プロパン二
酸ジメチルエステル 乾燥窒素流を混合物全体に通しながら、２−クロロ−４
−フルオロ安息香酸２０．０ｇ（１１４．６ミリモ
ル）、臭化銅１．６４ｇ（１１．４６ミリモル）および
マロン酸ジメチル２５０ｇの迅速に撹拌した冷却懸濁液
（０℃）に、水素化ナトリウム（鉱油中にて８０％、
８．２５ｇ、２７５．０４ミリモル）を３０分間にわた
って加えた。水素化ナトリウムの添加が完了した後、該
混合物を８５℃にて３時間撹拌した。この時点で該懸濁
液は固形塊化し、それを水（１０００ｍｌ）に溶かし
た。水層をジエチルエーテル（３×５００ｍｌ）で抽出
し、塩酸（２Ｎ）で酸性化した。混合物を酢酸エチルで
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発させて灰
白色固体を得、それをエーテル／ヘキサンから再結晶し
（−２０℃に冷却後）、白色固体２７．５ｇ（８９％）
を得た。
酸ジメチルエステル 乾燥窒素流を混合物全体に通しながら、２−クロロ−４
−フルオロ安息香酸２０．０ｇ（１１４．６ミリモ
ル）、臭化銅１．６４ｇ（１１．４６ミリモル）および
マロン酸ジメチル２５０ｇの迅速に撹拌した冷却懸濁液
（０℃）に、水素化ナトリウム（鉱油中にて８０％、
８．２５ｇ、２７５．０４ミリモル）を３０分間にわた
って加えた。水素化ナトリウムの添加が完了した後、該
混合物を８５℃にて３時間撹拌した。この時点で該懸濁
液は固形塊化し、それを水（１０００ｍｌ）に溶かし
た。水層をジエチルエーテル（３×５００ｍｌ）で抽出
し、塩酸（２Ｎ）で酸性化した。混合物を酢酸エチルで
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発させて灰
白色固体を得、それをエーテル／ヘキサンから再結晶し
（−２０℃に冷却後）、白色固体２７．５ｇ（８９％）
を得た。
【０００８】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ ３．６８［ｓ，６Ｈ，（−ＣＯ2Ｍe）2］、
５．７９（ｓ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ
＝１０．０６Ｈｚ，２．６１Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、
７．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２．６４Ｈｚ，１
Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．０３（ｄｄ，８．７７Ｈｚ，６．
１７Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）； ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４００−２７００（ＣＯ2
Ｈ）、１７３０（ＣＯ）、１６８０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０（Ｍ+），２１０（Ｍ+−ＣＨ3
ＯＨ−ＣＯ）、１５１（Ｍ+−ＣＨ3ＯＨ−ＣＯ−ＣＯ2
ＣＨ3）； 融点：１２１．５−１２３．０℃； 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５３．３４；Ｈ，４．１０ 測定値（％）：Ｃ，５３．３６；Ｈ，３．９３
ｚ）：δ ３．６８［ｓ，６Ｈ，（−ＣＯ2Ｍe）2］、
５．７９（ｓ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ
＝１０．０６Ｈｚ，２．６１Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、
７．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２．６４Ｈｚ，１
Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．０３（ｄｄ，８．７７Ｈｚ，６．
１７Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）； ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４００−２７００（ＣＯ2
Ｈ）、１７３０（ＣＯ）、１６８０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０（Ｍ+），２１０（Ｍ+−ＣＨ3
ＯＨ−ＣＯ）、１５１（Ｍ+−ＣＨ3ＯＨ−ＣＯ−ＣＯ2
ＣＨ3）； 融点：１２１．５−１２３．０℃； 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５３．３４；Ｈ，４．１０ 測定値（％）：Ｃ，５３．３６；Ｈ，３．９３
【０００９】以下の化合物を、実質的に実施例１の工程
ａ）の方法と同一の方法にて製造した：
ａ）の方法と同一の方法にて製造した：
【００１０】（２−カルボキシフェニル）プロパン二酸
ジメチルエステル1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ３．
６７［ｓ，６Ｈ，−ＣＨ（Ｃ）2ＣＨ3）2］、５．７２
［ｓ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＯ2ＣＨ3）2］、７．３（ｄ，
Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．４５（ｄ
ｔ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１．１２Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−
Ｈ）、７．６（ｄｔ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１．４５Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．９４（ｄｄ，７．８Ｈｚ，
１．３３Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、１３．２（ｓ，１
Ｈ，−ＣＯ2Ｈ）； ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３００−２７００（ＣＯ2
Ｈ）、１７５０（ＣＯ）、１７３０（ＣＯ）、１６８０
（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２（Ｍ+），２２０（Ｍ+−ＣＨ3
ＯＨ）、１８８（Ｍ+−２×ＣＨ3ＯＨ）； 融点：１１９−１２０℃； 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．８０ 測定値（％）：Ｃ，５７．０５；Ｈ，４．７８
ジメチルエステル1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ３．
６７［ｓ，６Ｈ，−ＣＨ（Ｃ）2ＣＨ3）2］、５．７２
［ｓ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＯ2ＣＨ3）2］、７．３（ｄ，
Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．４５（ｄ
ｔ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１．１２Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−
Ｈ）、７．６（ｄｔ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１．４５Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．９４（ｄｄ，７．８Ｈｚ，
１．３３Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、１３．２（ｓ，１
Ｈ，−ＣＯ2Ｈ）； ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３００−２７００（ＣＯ2
Ｈ）、１７５０（ＣＯ）、１７３０（ＣＯ）、１６８０
（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２（Ｍ+），２２０（Ｍ+−ＣＨ3
ＯＨ）、１８８（Ｍ+−２×ＣＨ3ＯＨ）； 融点：１１９−１２０℃； 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．８０ 測定値（％）：Ｃ，５７．０５；Ｈ，４．７８
【００１１】（２−カルボキシ−６−クロロフェニル）
プロパン二酸ジメチルエステル1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）：δ３．
６９［ｓ，６Ｈ，−（ＣＯ2Ｍe）2］、５．７８［ｓ，
１Ｈ，Ａr−ＣＨ（ＣＯ2Ｍe）2］、７．３８（ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．９６
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、１３．５
（ｂｒ ｓ，１Ｈ，−ＣＯ2Ｈ）； ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２００−２７００（ＣＯ2
Ｈ）、１７６０（ＣＯ）、１７４０（ＣＯ）、１６９０
（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６（２０，Ｍ+），２５４（６
４，Ｍ+−ＣＨ3ＯＨ）、２２２（６０，Ｍ+−２×ＣＨ3
ＯＨ）； 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５０．２８；Ｈ，３．８７ 測定値（％）：Ｃ，５０．４０；Ｈ，３．８７
プロパン二酸ジメチルエステル1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）：δ３．
６９［ｓ，６Ｈ，−（ＣＯ2Ｍe）2］、５．７８［ｓ，
１Ｈ，Ａr−ＣＨ（ＣＯ2Ｍe）2］、７．３８（ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．９６
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、１３．５
（ｂｒ ｓ，１Ｈ，−ＣＯ2Ｈ）； ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２００−２７００（ＣＯ2
Ｈ）、１７６０（ＣＯ）、１７４０（ＣＯ）、１６９０
（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６（２０，Ｍ+），２５４（６
４，Ｍ+−ＣＨ3ＯＨ）、２２２（６０，Ｍ+−２×ＣＨ3
ＯＨ）； 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５０．２８；Ｈ，３．８７ 測定値（％）：Ｃ，５０．４０；Ｈ，３．８７
【００１２】工程ｂ）
２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
３−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メチルエス
テル （２−カルボキシ−６−フルオロフェニル）プロパン二
酸ジメチルエステル６．０ｇ（２２．２２ミリモル）お
よび塩化チオニル５０ｍｌの混合物を１時間還流した。
揮発物を真空下で除去し、酸塩化物をＴＨＦ２０ｍｌに
溶かした。第２のフラスコに４−ブロモ−２−フルオロ
ベンジルアミン４．９８ｇ（２４．４４ミリモル）、ト
リエチルアミン１５．４８ｍｌ（１１１．１ミリモル）
およびＴＨＦ１５０ｍｌを入れた。第１のフラスコの内
容物を該第２のフラスコに加え、混合物を２０分間撹拌
した。形成した懸濁液を水１５００ｍｌに注ぎ、１０分
間撹拌し、塩酸（２Ｎ）で酸性化した。混合物を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。蒸発させて帯黄色固体を得、それをアセトン／エー
テル／ヘキサンから再結晶（−２０℃に冷却後）し、白
色固体７．８５ｇ（８３％）を得た。
−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
３−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メチルエス
テル （２−カルボキシ−６−フルオロフェニル）プロパン二
酸ジメチルエステル６．０ｇ（２２．２２ミリモル）お
よび塩化チオニル５０ｍｌの混合物を１時間還流した。
揮発物を真空下で除去し、酸塩化物をＴＨＦ２０ｍｌに
溶かした。第２のフラスコに４−ブロモ−２−フルオロ
ベンジルアミン４．９８ｇ（２４．４４ミリモル）、ト
リエチルアミン１５．４８ｍｌ（１１１．１ミリモル）
およびＴＨＦ１５０ｍｌを入れた。第１のフラスコの内
容物を該第２のフラスコに加え、混合物を２０分間撹拌
した。形成した懸濁液を水１５００ｍｌに注ぎ、１０分
間撹拌し、塩酸（２Ｎ）で酸性化した。混合物を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。蒸発させて帯黄色固体を得、それをアセトン／エー
テル／ヘキサンから再結晶（−２０℃に冷却後）し、白
色固体７．８５ｇ（８３％）を得た。
【００１３】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ ３．９８（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）、５．
２７（ｓ，２Ｈ，−ＮＣＨ2−）、７．０８（ｔ，Ｊ＝
７．９５Ｈｚ，２Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ，
Ａr−Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ，Ａr−Ｈ，−ＯＨ）、
７．５４（ｍ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．１−８．２６
（ｍ，２Ｈ，Ａr−Ｈ）； ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１６８０（ＣＯ）、１６６０
（ＣＯ）、１６１０（ＣＯ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３
（Ｍ+），３９１（Ｍ+−ＣＨ3ＯＨ）； 融点：１５７−１５８℃； 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５０．９７；Ｈ，２．８５；Ｎ，
３．３０ 測定値（％）：Ｃ，５０．８６；Ｈ，２．８６；Ｎ，
３．３３
ｚ）：δ ３．９８（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）、５．
２７（ｓ，２Ｈ，−ＮＣＨ2−）、７．０８（ｔ，Ｊ＝
７．９５Ｈｚ，２Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ，
Ａr−Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ，Ａr−Ｈ，−ＯＨ）、
７．５４（ｍ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．１−８．２６
（ｍ，２Ｈ，Ａr−Ｈ）； ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１６８０（ＣＯ）、１６６０
（ＣＯ）、１６１０（ＣＯ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３
（Ｍ+），３９１（Ｍ+−ＣＨ3ＯＨ）； 融点：１５７−１５８℃； 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５０．９７；Ｈ，２．８５；Ｎ，
３．３０ 測定値（％）：Ｃ，５０．８６；Ｈ，２．８６；Ｎ，
３．３３
【００１４】以下の化合物を、実質的に実施例１の工程
ｂ）の方法と同一の方法にて製造した：
ｂ）の方法と同一の方法にて製造した：
【００１５】２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニ
ル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３
−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステ
ル
ル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３
−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステ
ル
【００１６】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ［３．６７，３．９９（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2Ｃ
Ｈ3，互変体］、［５．０６（ｑ，Ｊ＝１５．４Ｈ
ｚ），５．２９（ｓ），２Ｈ，−ＮＣＨ2−，互変
体］、５．０３（ｓ，１Ｈ，−ＣＨＣＯ2ＣＨ3，互変
体）、７．０７−８．４４（ｍ，７Ｈ，Ａr−Ｈ，互変
体）； ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１６７５（ＣＯ）、１６１０
（ＣＯ）、１４９０ ７９５（ｍ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５（Ｍ+），３７３（Ｍ+−ＭeＯ
Ｈ）； 融点：１４９−１５０℃； 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５３．２２；Ｈ，３．２３；Ｎ，
３．４５ 測定値（％）：Ｃ，５２．９１；Ｈ，３．２０；Ｎ，
３．２７
ｚ）：δ［３．６７，３．９９（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2Ｃ
Ｈ3，互変体］、［５．０６（ｑ，Ｊ＝１５．４Ｈ
ｚ），５．２９（ｓ），２Ｈ，−ＮＣＨ2−，互変
体］、５．０３（ｓ，１Ｈ，−ＣＨＣＯ2ＣＨ3，互変
体）、７．０７−８．４４（ｍ，７Ｈ，Ａr−Ｈ，互変
体）； ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１６７５（ＣＯ）、１６１０
（ＣＯ）、１４９０ ７９５（ｍ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５（Ｍ+），３７３（Ｍ+−ＭeＯ
Ｈ）； 融点：１４９−１５０℃； 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５３．２２；Ｈ，３．２３；Ｎ，
３．４５ 測定値（％）：Ｃ，５２．９１；Ｈ，３．２０；Ｎ，
３．２７
【００１７】６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−メチル−１，３−ジオキソ−４−イソキノリン
カルボン酸メチルエステル
ロ−２−メチル−１，３−ジオキソ−４−イソキノリン
カルボン酸メチルエステル
【００１８】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨ
ｚ）：δ［３．２３（ｓ），３．４４（ｓ），互変体，
３Ｈ，−ＮＣＨ3］、［３．７１（ｓ），４．０３
（ｓ），互変体，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3］、７．３−８．
４（互変体，Ａr−Ｈ，−ＯＨ，４Ｈ）； ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４４０（ＯＨ）、１６８０
（ＣＯ）、１６００（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６７（Ｍ+），２３５（Ｍ+−ＯＭ
e）； 融点：１６６−１６７℃； 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５３．８５；Ｈ，３．７７；Ｎ，
５．２３ 測定値（％）：Ｃ，５３．６６；Ｈ，３．６３；Ｎ，
５．１４
ｚ）：δ［３．２３（ｓ），３．４４（ｓ），互変体，
３Ｈ，−ＮＣＨ3］、［３．７１（ｓ），４．０３
（ｓ），互変体，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3］、７．３−８．
４（互変体，Ａr−Ｈ，−ＯＨ，４Ｈ）； ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４４０（ＯＨ）、１６８０
（ＣＯ）、１６００（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６７（Ｍ+），２３５（Ｍ+−ＯＭ
e）； 融点：１６６−１６７℃； 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５３．８５；Ｈ，３．７７；Ｎ，
５．２３ 測定値（％）：Ｃ，５３．６６；Ｈ，３．６３；Ｎ，
５．１４
【００１９】１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチ
ル−１，３−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メ
チルエステル
ル−１，３−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メ
チルエステル
【００２０】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨ
ｚ）：δ［３．２４（ｓ），３．４６（ｓ），互変体，
３Ｈ，−ＮＣＨ3］、［３．７（ｓ），４．０３
（ｓ），互変体，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3］、７．４−８．
４５（互変体，４Ｈ，Ａr−Ｈ）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３４００（ＯＨ）、１６７０
（ＣＯ）、１６００（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３（Ｍ+）、１１８（Ｍ+−ＣＯ2
Ｍe，−ＣＯＮＣＨ3）； 融点：１３０−１３１℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，６１．８０；Ｈ，４．７５；Ｎ，
６．０１ 測定値（％）：Ｃ，６１．６２；Ｈ，４．８９；Ｎ，
５．９２
ｚ）：δ［３．２４（ｓ），３．４６（ｓ），互変体，
３Ｈ，−ＮＣＨ3］、［３．７（ｓ），４．０３
（ｓ），互変体，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3］、７．４−８．
４５（互変体，４Ｈ，Ａr−Ｈ）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３４００（ＯＨ）、１６７０
（ＣＯ）、１６００（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３（Ｍ+）、１１８（Ｍ+−ＣＯ2
Ｍe，−ＣＯＮＣＨ3）； 融点：１３０−１３１℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，６１．８０；Ｈ，４．７５；Ｎ，
６．０１ 測定値（％）：Ｃ，６１．６２；Ｈ，４．８９；Ｎ，
５．９２
【００２１】工程ｃ）
２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−４−シアノメチル−６−フルオロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４−イソキノリンカ
ルボン酸メチルエステル ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
３−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メチルエス
テル１１．０ｇ（２５．９４ミリモル）、炭酸カリウム
３．５８ｇ（２５．９４ミリモル）、ＤＭＦ５０ｍｌお
よびアセトン５０ｍｌの冷却（０℃）懸濁液に、新たに
蒸留したＢrＣＨ2ＣＮ３．６１ｍｌ（５１．８８ミリモ
ル）を加え、該混合物を０℃にて１０時間撹拌し、冷凍
機中にて４日間保持した。ついで、該混合物を水中に注
ぎ、塩酸（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。
有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発さ
せ、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製し、明黄色固体１
１．４５ｇ（９５．４％）を得た。
−４−シアノメチル−６−フルオロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４−イソキノリンカ
ルボン酸メチルエステル ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
３−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メチルエス
テル１１．０ｇ（２５．９４ミリモル）、炭酸カリウム
３．５８ｇ（２５．９４ミリモル）、ＤＭＦ５０ｍｌお
よびアセトン５０ｍｌの冷却（０℃）懸濁液に、新たに
蒸留したＢrＣＨ2ＣＮ３．６１ｍｌ（５１．８８ミリモ
ル）を加え、該混合物を０℃にて１０時間撹拌し、冷凍
機中にて４日間保持した。ついで、該混合物を水中に注
ぎ、塩酸（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。
有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発さ
せ、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製し、明黄色固体１
１．４５ｇ（９５．４％）を得た。
【００２２】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨ
ｚ）：δ ３．６３（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ 2ＣＨ3）、３．
７３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ，−ＨＣＨＣＮ）、
３．９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ，−ＨＣＨＣ
Ｎ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ，−Ｎ
ＣＨ2−）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａr
−Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ，Ａr−
Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，
１Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．３（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，
５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：２２５０（ＣＮ）、１７６０
（ＣＯ）、１７２０（ＣＯ）、１６７５（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）+； 融点：１２７−１２８℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５１．８６；Ｈ，２．８３；Ｎ，
６．０５ 測定値（％）：Ｃ，５１．７３；Ｈ，３．００；Ｎ，
５．９６
ｚ）：δ ３．６３（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ 2ＣＨ3）、３．
７３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ，−ＨＣＨＣＮ）、
３．９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ，−ＨＣＨＣ
Ｎ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ，−Ｎ
ＣＨ2−）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａr
−Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ，Ａr−
Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，
１Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．３（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，
５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：２２５０（ＣＮ）、１７６０
（ＣＯ）、１７２０（ＣＯ）、１６７５（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）+； 融点：１２７−１２８℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５１．８６；Ｈ，２．８３；Ｎ，
６．０５ 測定値（％）：Ｃ，５１．７３；Ｈ，３．００；Ｎ，
５．９６
【００２３】以下の化合物を、実質的に実施例１の工程
ｃ）の方法と同一の方法にて製造した。
ｃ）の方法と同一の方法にて製造した。
【００２４】２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニ
ル）メチル］−４−シアノメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１，３−ジオキソ−４−イソキノリンカル
ボン酸メチルエステル
ル）メチル］−４−シアノメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１，３−ジオキソ−４−イソキノリンカル
ボン酸メチルエステル
【００２５】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ ３．６１（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）、３．
７２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ，−ＨＣＨＣＮ）、
３．８８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ，−ＨＣＨＣ
Ｎ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ，−Ｎ
ＣＨ2−）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａr
−Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．８７Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈ
ｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．６８（ｍ，２
Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
１．４５Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ
＝７．６４Ｈｚ，１．２５Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：２２４０（ＣＮ）、１７６０
（ＣＯ）、１７２０（ＣＯ）、１６８０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４（Ｍ+）、４０４（Ｍ+−ＣＨ2
ＣＮ）； 融点：１０８−１１０℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５３．９４；Ｈ，３．１５；Ｎ，
６．２９ 測定値（％）：Ｃ，５３．９４；Ｈ，３．３８；Ｎ，
５．９３
ｚ）：δ ３．６１（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）、３．
７２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ，−ＨＣＨＣＮ）、
３．８８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ，−ＨＣＨＣ
Ｎ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ，−Ｎ
ＣＨ2−）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａr
−Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．８７Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈ
ｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．６８（ｍ，２
Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
１．４５Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ
＝７．６４Ｈｚ，１．２５Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：２２４０（ＣＮ）、１７６０
（ＣＯ）、１７２０（ＣＯ）、１６８０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４（Ｍ+）、４０４（Ｍ+−ＣＨ2
ＣＮ）； 融点：１０８−１１０℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５３．９４；Ｈ，３．１５；Ｎ，
６．２９ 測定値（％）：Ｃ，５３．９４；Ｈ，３．３８；Ｎ，
５．９３
【００２６】４−シアノメチル−２−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４−イソキ
ノリンカルボン酸メチルエステル
３，４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４−イソキ
ノリンカルボン酸メチルエステル
【００２７】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ ３．３１（ｓ，３Ｈ，−ＮＣＨ3）、３．６５
（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）、３．６７（ｄ，Ｊ＝１
７．０Ｈｚ，１Ｈ，−ＨＣＨＣＮ）、３．７６（ｄ，Ｊ
＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ，−ＨＣＨＣＮ）、７．５８（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．０４Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−
Ｈ）、７．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．０４Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．８４（ｄｔ，Ｊ＝７．２６
Ｈｚ，１．４５Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．２（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．４５Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−
Ｈ）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：２２５０（ＣＮ）、１７６０
（ＣＯ）、１７３０（ＣＯ）、１６７０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７２（Ｍ+）、２１３（Ｍ+−ＣＯ2
ＣＨ3）； 融点：１２０−１２２℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，６１．７６；Ｈ，４．４４；Ｎ，１
０．２９ 測定値（％）：Ｃ，６１．７２；Ｈ，４．５７；Ｎ，１
０．０７
ｚ）：δ ３．３１（ｓ，３Ｈ，−ＮＣＨ3）、３．６５
（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）、３．６７（ｄ，Ｊ＝１
７．０Ｈｚ，１Ｈ，−ＨＣＨＣＮ）、３．７６（ｄ，Ｊ
＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ，−ＨＣＨＣＮ）、７．５８（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．０４Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−
Ｈ）、７．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．０４Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．８４（ｄｔ，Ｊ＝７．２６
Ｈｚ，１．４５Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．２（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．４５Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−
Ｈ）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：２２５０（ＣＮ）、１７６０
（ＣＯ）、１７３０（ＣＯ）、１６７０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７２（Ｍ+）、２１３（Ｍ+−ＣＯ2
ＣＨ3）； 融点：１２０−１２２℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，６１．７６；Ｈ，４．４４；Ｎ，１
０．２９ 測定値（％）：Ｃ，６１．７２；Ｈ，４．５７；Ｎ，１
０．０７
【００２８】６−クロロ−４−シアノメチル−２−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ
−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステル
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ
−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステル
【００２９】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ ３．３（ｓ，３Ｈ，−ＮＣＨ3）、３．６７
（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１
７．０Ｈｚ，１Ｈ，−ＨＣＨＣＮ）、３．８７（ｄ，Ｊ
＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ，−ＨＣＨＣＮ）、７．７（ｍ，
２Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１
Ｈ，Ａr−Ｈ）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：２２５０（ＣＮ）、１７７０
（ＣＯ）、１７２０（ＣＯ）、１６７５（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６（Ｍ+）、２４７（Ｍ+−ＣＯ2
ＣＨ3）； 融点：１３０−１３２℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５４．８３；Ｈ，３．６２；Ｎ，
９．１３ 測定値（％）：Ｃ，５４．７４；Ｈ，３．７４；Ｎ，
８．８９
ｚ）：δ ３．３（ｓ，３Ｈ，−ＮＣＨ3）、３．６７
（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１
７．０Ｈｚ，１Ｈ，−ＨＣＨＣＮ）、３．８７（ｄ，Ｊ
＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ，−ＨＣＨＣＮ）、７．７（ｍ，
２Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１
Ｈ，Ａr−Ｈ）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：２２５０（ＣＮ）、１７７０
（ＣＯ）、１７２０（ＣＯ）、１６７５（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６（Ｍ+）、２４７（Ｍ+−ＣＯ2
ＣＨ3）； 融点：１３０−１３２℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５４．８３；Ｈ，３．６２；Ｎ，
９．１３ 測定値（％）：Ｃ，５４．７４；Ｈ，３．７４；Ｎ，
８．８９
【００３０】工程ｄ）
４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−［（４−
ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ
−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステル 乾燥塩化水素ガスを、ジメチルエーテル３００ｍｌおよ
び無水メタノール２．０２ｍｌ（４９．８９ミリモル）
中、２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−４−シアノメチル−６−フルオロ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４−イソキノリ
ンカルボン酸メチルエステル７．７ｇ（１６．６３ミリ
モル）の冷却（０℃）懸濁液に通した。塩化水素ガスを
導入する間に該懸濁液は溶液となった。混合物を室温に
て４．５日間保持し、ついでヘキサン５００ｍｌを加え
た。大部分の揮発物を、真空下にて白色固体が沈澱し始
める時点まで除去し、混合物を０℃に５時間冷却した。
沈澱固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて白色
固体７．５６ｇ（９５％）を得た。
ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ
−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステル 乾燥塩化水素ガスを、ジメチルエーテル３００ｍｌおよ
び無水メタノール２．０２ｍｌ（４９．８９ミリモル）
中、２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−４−シアノメチル−６−フルオロ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４−イソキノリ
ンカルボン酸メチルエステル７．７ｇ（１６．６３ミリ
モル）の冷却（０℃）懸濁液に通した。塩化水素ガスを
導入する間に該懸濁液は溶液となった。混合物を室温に
て４．５日間保持し、ついでヘキサン５００ｍｌを加え
た。大部分の揮発物を、真空下にて白色固体が沈澱し始
める時点まで除去し、混合物を０℃に５時間冷却した。
沈澱固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて白色
固体７．５６ｇ（９５％）を得た。
【００３１】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ ３．４９（ｄ，Ｊ＝１６．６５Ｈｚ，１Ｈ，
−ＣＨ2ＣＯＮＨ2）、３．５６（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2Ｃ
Ｈ3）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１６．６５Ｈｚ，１Ｈ，−
ＣＨ2ＣＯＮＨ2）、５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４８Ｈ
ｚ，２Ｈ，−ＮＣＨ2）、６．９４（ｓ，１Ｈ，−ＣＯ
ＮＨ2）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ，Ａr
−Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，１．６４
Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．３８−７．４６（ｍ，２
Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮＨ2）、
７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．８１Ｈｚ，１．８３Ｈｚ，１
Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，
５．８４Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３４４０（ＮＨ）、３３５０
（ＮＨ）、１７４０（ＣＯ）、１７１０（ＣＯ）、１６
７０（ＣＯ）、１６６０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１（Ｍ＋Ｈ）+； 融点：２０２−２０４℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，４９．９２；Ｈ，３．１４；Ｎ，
５．８２ 測定値（％）：Ｃ，４９．７９；Ｈ，３．３６；Ｎ，
５．５１
ｚ）：δ ３．４９（ｄ，Ｊ＝１６．６５Ｈｚ，１Ｈ，
−ＣＨ2ＣＯＮＨ2）、３．５６（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2Ｃ
Ｈ3）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１６．６５Ｈｚ，１Ｈ，−
ＣＨ2ＣＯＮＨ2）、５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４８Ｈ
ｚ，２Ｈ，−ＮＣＨ2）、６．９４（ｓ，１Ｈ，−ＣＯ
ＮＨ2）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ，Ａr
−Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，１．６４
Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．３８−７．４６（ｍ，２
Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮＨ2）、
７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．８１Ｈｚ，１．８３Ｈｚ，１
Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，
５．８４Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３４４０（ＮＨ）、３３５０
（ＮＨ）、１７４０（ＣＯ）、１７１０（ＣＯ）、１６
７０（ＣＯ）、１６６０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１（Ｍ＋Ｈ）+； 融点：２０２−２０４℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，４９．９２；Ｈ，３．１４；Ｎ，
５．８２ 測定値（％）：Ｃ，４９．７９；Ｈ，３．３６；Ｎ，
５．５１
【００３２】以下の化合物を、実質的に実施例１の工程
ｄ）の方法と同一の方法にて得た：
ｄ）の方法と同一の方法にて得た：
【００３３】４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−
２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−
４−イソキノリンカルボン酸メチルエステル
２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−
４−イソキノリンカルボン酸メチルエステル
【００３４】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ ３．５３（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）、３．
５１（ｑ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ2ＣＯＮ
Ｈ2）、５．１（ｑ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ，−ＮＣ
Ｈ2−）、６．８８（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮＨ2）、７．２
３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．３
（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．８４Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−
Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−
Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮＨ2）、７．５４
−７．６０（ｍ，２Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．７５（ｄｔ，
Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１．３９Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、
８．１（ｄｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１．２２Ｈｚ，１
Ｈ，Ａr−Ｈ）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３４５０（ＮＨ）、１７３０
（ＣＯ）、１７２０（ＣＯ）、１６７０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２（Ｍ+）； 融点：１８０−１８２℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５１．８４；Ｈ，３．４６；Ｎ，
６．０５ 測定値（％）：Ｃ，５１．７２；Ｈ，３．６５；Ｎ，
５．９１
ｚ）：δ ３．５３（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）、３．
５１（ｑ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ2ＣＯＮ
Ｈ2）、５．１（ｑ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ，−ＮＣ
Ｈ2−）、６．８８（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮＨ2）、７．２
３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．３
（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．８４Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−
Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−
Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮＨ2）、７．５４
−７．６０（ｍ，２Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．７５（ｄｔ，
Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１．３９Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、
８．１（ｄｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１．２２Ｈｚ，１
Ｈ，Ａr−Ｈ）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３４５０（ＮＨ）、１７３０
（ＣＯ）、１７２０（ＣＯ）、１６７０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２（Ｍ+）； 融点：１８０−１８２℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５１．８４；Ｈ，３．４６；Ｎ，
６．０５ 測定値（％）：Ｃ，５１．７２；Ｈ，３．６５；Ｎ，
５．９１
【００３５】４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−
６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチ
ル−１，３−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メ
チルエステル
６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチ
ル−１，３−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メ
チルエステル
【００３６】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨ
ｚ）：δ ３．２６（ｓ，３Ｈ，−ＮＣＨ3）、３．５１
（ｑ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ2ＣＯＮＨ2）、
３．５９（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）、６．８５（ｓ，
１Ｈ，−ＣＯＮＨ2）、７．５（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮ
Ｈ2）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−
Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，
１Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ，Ａr−Ｈ）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３４２０（ＮＨ）、１７６０
（ＣＯ）、１７１０（ＣＯ）、１６６０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）+； 融点：２２０−２２２℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５１．７８；Ｈ，４．０３；Ｎ，
８．６３ 測定値（％）：Ｃ，５１．７６；Ｈ，４．２０；Ｎ，
８．３２
ｚ）：δ ３．２６（ｓ，３Ｈ，−ＮＣＨ3）、３．５１
（ｑ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ2ＣＯＮＨ2）、
３．５９（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）、６．８５（ｓ，
１Ｈ，−ＣＯＮＨ2）、７．５（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮ
Ｈ2）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−
Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，
１Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ，Ａr−Ｈ）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３４２０（ＮＨ）、１７６０
（ＣＯ）、１７１０（ＣＯ）、１６６０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）+； 融点：２２０−２２２℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５１．７８；Ｈ，４．０３；Ｎ，
８．６３ 測定値（％）：Ｃ，５１．７６；Ｈ，４．２０；Ｎ，
８．３２
【００３７】４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１，３−
ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステル
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１，３−
ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステル
【００３８】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨ
ｚ）：δ ３．２７（ｓ，３Ｈ，−ＮＣＨ3）、３．４９
（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ，
−ＣＯ2ＣＨ3）、６．７８（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮ
Ｈ2）、７．４−７．６（ｍ，３Ｈ，Ａr−Ｈ，−ＣＯＮ
Ｈ2）、７．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈｚ，１
Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１
Ｈ，Ａr−Ｈ）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３４２０（ＮＨ）、１７６０
（ＣＯ）、１６６０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１（Ｍ＋Ｈ）+； 融点：２２９−２３１℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５７．９３；Ｈ，４．８６；Ｎ，
９．６５ 測定値（％）：Ｃ，５７．５９；Ｈ，４．９３；Ｎ，
９．４９
ｚ）：δ ３．２７（ｓ，３Ｈ，−ＮＣＨ3）、３．４９
（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ，
−ＣＯ2ＣＨ3）、６．７８（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮ
Ｈ2）、７．４−７．６（ｍ，３Ｈ，Ａr−Ｈ，−ＣＯＮ
Ｈ2）、７．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈｚ，１
Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１
Ｈ，Ａr−Ｈ）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３４２０（ＮＨ）、１７６０
（ＣＯ）、１６６０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１（Ｍ＋Ｈ）+； 融点：２２９−２３１℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５７．９３；Ｈ，４．８６；Ｎ，
９．６５ 測定値（％）：Ｃ，５７．５９；Ｈ，４．９３；Ｎ，
９．４９
【００３９】工程ｅ）
２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−６−フルオロスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），
３'−ピロリジン］−１，２'，３，５'（２Ｈ）−テト
ロン ＤＭＦ５０ｍｌ中、４−（２−アミノ−２−オキソエチ
ル）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メ
チル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，３−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メチ
ルエステル６．０ｇ（１２．４７ミリモル）の溶液に、
水素化ナトリウム（８０％分散液／油、３７４．２ｍ
ｇ、１２．４７ミリモル）を１０分間にわたって少しづ
つ加えた。３０分間撹拌した後、混合物を水中に注ぎ、
塩酸（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発させ、酸洗
浄シリカゲル（５％Ｈ3ＰＯ4／メタノール）上のフラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ３／
１）によって精製し、白色固体４．３ｇ（８６％）を得
た。
−６−フルオロスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），
３'−ピロリジン］−１，２'，３，５'（２Ｈ）−テト
ロン ＤＭＦ５０ｍｌ中、４−（２−アミノ−２−オキソエチ
ル）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メ
チル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，３−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メチ
ルエステル６．０ｇ（１２．４７ミリモル）の溶液に、
水素化ナトリウム（８０％分散液／油、３７４．２ｍ
ｇ、１２．４７ミリモル）を１０分間にわたって少しづ
つ加えた。３０分間撹拌した後、混合物を水中に注ぎ、
塩酸（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発させ、酸洗
浄シリカゲル（５％Ｈ3ＰＯ4／メタノール）上のフラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ３／
１）によって精製し、白色固体４．３ｇ（８６％）を得
た。
【００４０】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ ３．４４（ｓ，２Ｈ，−ＣＯＮＨ−）、５．
０５（ｓ，２Ｈ，−ＣＮＨ2−）、７．１４（ｔ，Ｊ＝
８．４２Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ
＝７．５８Ｈｚ，１．２６Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、
７．４８（ｄｔ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１
Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．５３（ｄｄ，９．８９Ｈｚ，１．
８９Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．７５（ｄｄ，９．６
９Ｈｚ，２．３２Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．２２
（ｄｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，５．８９Ｈｚ，１Ｈ，Ａr
−Ｈ）、１２．０（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮＨＣＯ−）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３４００（ＮＨ）、３２６０
（ＮＨ）、１７３５（ＣＯ）、１６８０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）+； 融点：２３０−２３２℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５０．８０；Ｈ，２．４７；Ｎ，
６．２４ 測定値（％）：Ｃ，５０．８７；Ｈ，２．５３；Ｎ，
６．０８
ｚ）：δ ３．４４（ｓ，２Ｈ，−ＣＯＮＨ−）、５．
０５（ｓ，２Ｈ，−ＣＮＨ2−）、７．１４（ｔ，Ｊ＝
８．４２Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ
＝７．５８Ｈｚ，１．２６Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、
７．４８（ｄｔ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１
Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．５３（ｄｄ，９．８９Ｈｚ，１．
８９Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．７５（ｄｄ，９．６
９Ｈｚ，２．３２Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．２２
（ｄｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，５．８９Ｈｚ，１Ｈ，Ａr
−Ｈ）、１２．０（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮＨＣＯ−）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３４００（ＮＨ）、３２６０
（ＮＨ）、１７３５（ＣＯ）、１６８０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）+； 融点：２３０−２３２℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５０．８０；Ｈ，２．４７；Ｎ，
６．２４ 測定値（％）：Ｃ，５０．８７；Ｈ，２．５３；Ｎ，
６．０８
【００４１】以下の化合物を、実質的に実施例１の工程
ｅ）の方法と同一の方法にて製造した：
ｅ）の方法と同一の方法にて製造した：
【００４２】２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニ
ル）メチル］スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），３'
−ピロリジン］−１，２'，３，５'（２Ｈ）−テトロン
ル）メチル］スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），３'
−ピロリジン］−１，２'，３，５'（２Ｈ）−テトロン
【００４３】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ ３．４７（Ｊ＝１８．２４Ｈｚ，２Ｈ，−Ｃ
Ｈ2ＣＯＮＨ−）、５．０６（ｓ，２Ｈ，−ＮＣＨ
2−）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−
Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１．７１Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈ
ｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝
７．７８Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．７８（ｄｔ，Ｊ
＝８．８５Ｈｚ，１．１２Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、
８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１
Ｈ，Ａr−Ｈ）、１２．０１（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮＨＣ
Ｏ−）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３４５０（ＮＨ）、３２５０
（ＮＨ）、１７３０（ＣＯ）、１６８０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０（Ｍ+）、３８７（Ｍ+−ＣＯＮ
Ｈ）； 融点：１１２−１１４℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５２．９２；Ｈ，２．８０；Ｎ，
６．５０ 測定値（％）：Ｃ，５２．６１；Ｈ，２．７０；Ｎ，
６．４６
ｚ）：δ ３．４７（Ｊ＝１８．２４Ｈｚ，２Ｈ，−Ｃ
Ｈ2ＣＯＮＨ−）、５．０６（ｓ，２Ｈ，−ＮＣＨ
2−）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−
Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１．７１Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈ
ｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝
７．７８Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、７．７８（ｄｔ，Ｊ
＝８．８５Ｈｚ，１．１２Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、
８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１
Ｈ，Ａr−Ｈ）、１２．０１（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮＨＣ
Ｏ−）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３４５０（ＮＨ）、３２５０
（ＮＨ）、１７３０（ＣＯ）、１６８０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０（Ｍ+）、３８７（Ｍ+−ＣＯＮ
Ｈ）； 融点：１１２−１１４℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５２．９２；Ｈ，２．８０；Ｎ，
６．５０ 測定値（％）：Ｃ，５２．６１；Ｈ，２．７０；Ｎ，
６．４６
【００４４】６−クロロ−２−メチルスピロ［イソキノ
リン−４（１Ｈ），３'−ピロリジン］−１，２'，３，
５'（２Ｈ）−テトロン
リン−４（１Ｈ），３'−ピロリジン］−１，２'，３，
５'（２Ｈ）−テトロン
【００４５】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ ３．２２（ｓ，３Ｈ，−ＮＣＨ3）、３．３８
（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ2ＣＯＮＨ−）、７．６６（ｄｄ，
Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２．０２Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、
７．９２（ｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、
８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、
１１．９９（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮＨＣＯ−）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３３５０（ＮＨ）、１７５０
（ＣＯ）、１７３０（ＣＯ）、１６６０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）+； 融点：２１３−２１４℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５３．３５；Ｈ，３．１０；Ｎ，
９．５７ 測定値（％）：Ｃ，５３．４３；Ｈ，３．０９；Ｎ，
９．３８
ｚ）：δ ３．２２（ｓ，３Ｈ，−ＮＣＨ3）、３．３８
（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ2ＣＯＮＨ−）、７．６６（ｄｄ，
Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２．０２Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、
７．９２（ｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、
８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、
１１．９９（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮＨＣＯ−）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３３５０（ＮＨ）、１７５０
（ＣＯ）、１７３０（ＣＯ）、１６６０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）+； 融点：２１３−２１４℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，５３．３５；Ｈ，３．１０；Ｎ，
９．５７ 測定値（％）：Ｃ，５３．４３；Ｈ，３．０９；Ｎ，
９．３８
【００４６】２−メチルスピロ［イソキノリン−４（１
Ｈ），３'−ピロリジン］−１，２'，３，５'（２Ｈ）
−テトロン
Ｈ），３'−ピロリジン］−１，２'，３，５'（２Ｈ）
−テトロン
【００４７】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ ３．２４（ｓ，３Ｈ，−Ｎ−ＣＨ3）、３．４
３（ｑ，Ｊ＝１８．３８Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ2ＣＯＮＨ
−）、７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ，Ａr−Ｈ）、
７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１
Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，
０．９４Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、１２．０（２，１
Ｈ，−ＣＯＮＨＣＯ−）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３３４０（ＮＨ）、１７２０
（ＣＯ）、１６６０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５８（Ｍ+）； 融点：２２４−２２５℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，６０．４７；Ｈ，３．９０；Ｎ，１
０．８５ 測定値（％）：Ｃ，６０．２７；Ｈ，４．０３；Ｎ，１
０．８２
ｚ）：δ ３．２４（ｓ，３Ｈ，−Ｎ−ＣＨ3）、３．４
３（ｑ，Ｊ＝１８．３８Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ2ＣＯＮＨ
−）、７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ，Ａr−Ｈ）、
７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１
Ｈ，Ａr−Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，
０．９４Ｈｚ，１Ｈ，Ａr−Ｈ）、１２．０（２，１
Ｈ，−ＣＯＮＨＣＯ−）； ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３３４０（ＮＨ）、１７２０
（ＣＯ）、１６６０（ＣＯ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５８（Ｍ+）； 融点：２２４−２２５℃ 元素分析： 計算値（％）：Ｃ，６０．４７；Ｈ，３．９０；Ｎ，１
０．８５ 測定値（％）：Ｃ，６０．２７；Ｈ，４．０３；Ｎ，１
０．８２
【００４８】
【発明の効果】本発明によれば、アルドースレダクター
ゼ抑制剤として有用であるスピロ［イソキノリン−４
（１Ｈ），３'−ピロリジン］−１，２',３，５'（２
Ｈ）−テトロンを合成するための改良された製法および
中間体を得ることができる。
ゼ抑制剤として有用であるスピロ［イソキノリン−４
（１Ｈ），３'−ピロリジン］−１，２',３，５'（２
Ｈ）−テトロンを合成するための改良された製法および
中間体を得ることができる。
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 平２−164880（ＪＰ，Ａ)
特開 昭61−43164（ＪＰ，Ａ)
特開 昭56−154459（ＪＰ，Ａ)
特開 昭59−161377（ＪＰ，Ａ)
特開 昭63−17885（ＪＰ，Ａ)
米国特許4419517（ＵＳ，Ａ)
Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，”Ａｄｖａ
ｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ”Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏ
ｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔ
ｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，1985，ｐ788
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 471/10
C07D 217/26
C07D 221/20
Claims (2)
- 【請求項１】 ａ）式（ＩＩ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は後記と同じ］で示される化合物
を、触媒量の臭化銅の存在下でマロン酸ジメチルおよび
水素化ナトリウムと反応させ、式（ＩＩＩ）： 【化２】 で示される化合物を得、 ｂ）該式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ1およびＲ2は後記と同
じ）を塩化チオニルと反応させ、その後、通常の溶媒
中、トリエチルアミンの存在下でＲ2ＮＨ2で処理し、式
（ＩＶ）： 【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は後記と同じ］で示される化合物
を得、 ｃ）該式（ＩＶ）の化合物を、通常の溶媒中、炭酸カリ
ウムの存在下でブロモアセトニトリルと反応させて式
（Ｖ）： 【化４】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は後記と同じ］で示される化合物
を得、 ｄ）該式（Ｖ）の化合物を、メタノールおよびジエチル
エーテル中、無水塩化水素ガスと反応させ、式（Ｖ
Ｉ）： 【化５】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は後記と同じ］で示される化合物
を得、 ｅ）該式（ＶＩ）の化合物を、通常の溶媒中、塩基と反
応させることからなる、式（Ｉ）： 【化６】 ［式中、Ｒ1は水素またはハロゲン；Ｒ2はジハロゲン置
換ベンジルまたはメチルを意味する］で示される化合物
の製法。 - 【請求項２】 式（Ｖ）： 【化７】 ［式中、Ｒ1は水素またはハロゲン；Ｒ2はジハロゲン置
換ベンジルまたはメチルを意味する］で示される化合
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US703969 | 1985-02-21 | ||
| US07/703,969 US5106978A (en) | 1991-05-22 | 1991-05-22 | Process and intermediates for the preparation of spiro(isoquinoline-4(1H), 3'-pyrrolidine)-1,2', 3,5'(2H)-tetrones which are useful as aldose reductase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05148264A JPH05148264A (ja) | 1993-06-15 |
| JP3474588B2 true JP3474588B2 (ja) | 2003-12-08 |
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ID=24827531
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12461292A Expired - Fee Related JP3474588B2 (ja) | 1991-05-22 | 1992-05-18 | アルドースレダクターゼ抑制剤として有用なスピロ［イソキノリン−４（１ｈ），３’−ピロリジン］−１，２’，３，５’（２ｈ）−テトロンの製法およびその中間体 |
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|---|---|
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| JP (1) | JP3474588B2 (ja) |
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| CZ (1) | CZ281171B6 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| ES2103890T3 (es) * | 1991-05-22 | 1997-10-01 | American Home Prod | Procedimiento y producto intermedio para producir derivados de isoquinoleina. |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4419517A (en) | 1973-06-01 | 1983-12-06 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | 4a-Aryl-trans-decahydroisoquinolines |
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|---|---|---|---|---|
| ATE11781T1 (de) * | 1981-05-13 | 1985-02-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmazeutische zubereitungen, die spirosuccinimidderivate enthalten. |
| IE883159L (en) * | 1988-10-19 | 1990-04-19 | Hydam Ltd | Wave powered prime mover |
| US4927831A (en) * | 1988-10-20 | 1990-05-22 | American Home Products | Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
| US5037831A (en) * | 1990-05-21 | 1991-08-06 | American Home Products Corporation | Spiro-isoquinoline-pyrrolidines and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
-
1991
- 1991-05-22 US US07/703,969 patent/US5106978A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-05-14 CZ CS921458A patent/CZ281171B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 CA CA002068590A patent/CA2068590C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-15 ZA ZA923567A patent/ZA923567B/xx unknown
- 1992-05-18 KR KR1019920008335A patent/KR100217214B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-05-18 JP JP12461292A patent/JP3474588B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4419517A (en) | 1973-06-01 | 1983-12-06 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | 4a-Aryl-trans-decahydroisoquinolines |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，"Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，ｐ７８８ |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2068590C (en) | 2001-12-25 |
| CZ281171B6 (cs) | 1996-07-17 |
| KR100217214B1 (ko) | 1999-09-01 |
| KR920021546A (ko) | 1992-12-18 |
| US5106978A (en) | 1992-04-21 |
| CA2068590A1 (en) | 1992-11-23 |
| JPH05148264A (ja) | 1993-06-15 |
| ZA923567B (en) | 1993-11-15 |
| CS145892A3 (en) | 1992-12-16 |
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