CZ281171B6 - Způsob výroby spiroisochinolinpyrrolidinových derivátů - Google Patents
Způsob výroby spiroisochinolinpyrrolidinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281171B6 CZ281171B6 CS921458A CS145892A CZ281171B6 CZ 281171 B6 CZ281171 B6 CZ 281171B6 CS 921458 A CS921458 A CS 921458A CS 145892 A CS145892 A CS 145892A CZ 281171 B6 CZ281171 B6 CZ 281171B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reacting
- defined above
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 3
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 18
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 4-bromo-2-fluorophenyl Chemical group 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IDCBOTIENDVCBQ-UHFFFAOYSA-N TEPP Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OP(=O)(OCC)OCC IDCBOTIENDVCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLWNYCFFUJHNCV-UHFFFAOYSA-N C1=C(F)C=C2C(C(=O)OC)C(=O)N(C)C(=O)C2=C1 Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(=O)OC)C(=O)N(C)C(=O)C2=C1 JLWNYCFFUJHNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- RLTFBWCBGIZCDQ-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Br)C=C1F RLTFBWCBGIZCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HQAJGCKMMKDEKH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethoxy-1,3-dioxopropan-2-yl)-3-fluorobenzoic acid Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)C1=C(F)C=CC=C1C(O)=O HQAJGCKMMKDEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQPCNISBBBPSOS-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethoxy-1,3-dioxopropan-2-yl)benzoic acid Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1C(O)=O JQPCNISBBBPSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRPWQLDSGNZEQE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl GRPWQLDSGNZEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJRSPVYUDZCBBH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(1,3-dimethoxy-1,3-dioxopropan-2-yl)benzoic acid Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)C1=C(Cl)C=CC=C1C(O)=O QJRSPVYUDZCBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DOSZIOVZSICDQS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-1,3-dioxo-4h-isoquinoline-4-carboxylate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(C(=O)OC)C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F DOSZIOVZSICDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGNQPSYKDSVLJJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-4-(cyanomethyl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoquinoline-4-carboxylate Chemical compound O=C1C2=CC=C(F)C=C2C(C(=O)OC)(CC#N)C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F PGNQPSYKDSVLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQOZEFGNRWHRJT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-1,3-dioxo-4h-isoquinoline-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)C(=O)N(C)C(=O)C2=C1 FQOZEFGNRWHRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQUQLQUNBPBDV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-amino-2-oxoethyl)-2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-1,3-dioxoisoquinoline-4-carboxylate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(C(=O)OC)(CC(N)=O)C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F LCQUQLQUNBPBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEUNJYRNEMZQJG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methyl-1,3-dioxoisoquinoline-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)(CC(N)=O)C(=O)N(C)C(=O)C2=C1 BEUNJYRNEMZQJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDZXGGDRCJOORQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-amino-2-oxoethyl)-6-chloro-2-methyl-1,3-dioxoisoquinoline-4-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(=O)OC)(CC(N)=O)C(=O)N(C)C(=O)C2=C1 MDZXGGDRCJOORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJJQVLWAIXSYDU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(cyanomethyl)-2-methyl-1,3-dioxoisoquinoline-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)(CC#N)C(=O)N(C)C(=O)C2=C1 FJJQVLWAIXSYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXHUQXIFJPEOF-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-2-methyl-1,3-dioxo-4h-isoquinoline-4-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(=O)OC)C(=O)N(C)C(=O)C2=C1 LJXHUQXIFJPEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYGNXSZMKXYAAK-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-4-(cyanomethyl)-2-methyl-1,3-dioxoisoquinoline-4-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(=O)OC)(CC#N)C(=O)N(C)C(=O)C2=C1 KYGNXSZMKXYAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Látky jsou inhibitory enzymu aldosoreduktázy a mají proto použití při léčbě nebo prevenci komplikací cukrovky.ŕ
Description
Způsob výroby spiroisochinolinpyrrolidinových derivátů a meziprodukt pro tento způsob
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby spiroisochinolinpyrrolidinových derivátů, které jsou použitelné jako inhibitory enzymu aldosoreduktázy.
Dosavadní stav techniky
V US patentovém spisu č. 4 927 831 ze dne 22. května 1990 se popisuj i některé spiro/isochinolin-4-(1H)-3'-pyrrolidin/-l,2', 3, 5'(2H)-tetrony a současné i jejich použití jako inhibitorů aldosoreduktázy. Popsány jsou sloučeniny obecného vzorce I
Ό (I) kde
R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu a
R2 znamená dvěma atomy halogenu substituovaný benzyl nebo methyl.
Vynález si klade za úkol navrhnout nový způsob výroby těchto cenných látek.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nový způsob výroby sloučenin shora uvedeného vzorce I, který je možno vyjádřit následujícím reakčním schématem:
-1CZ 281171 B6
CO2Me stupeň a) CO2Me
-------------->
NaH, CuBr (II)
1) soci2 stupeň b) ------------->
2) R2NH2
Et3N, například THF (III)
(IV)
BrCH2CN, K2CO3 stupeň c)------------------>
například DMF, aceton, 0 ’C
MeOH, Et2O stupeň d) ------------>
HC1 (plyn)
-2CZ 281171 B6
(I) kde R1 a R2 mají shora uvedený význam.
Podstatu vynálezu tvoří také meziprodukt pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, sloučeniny obecného vzorce V
kde R1 a R2 mají shora uvedený význam.
-3CZ 281171 B6
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I budou vzhledem ke své inhibiční schopnosti aldosoreduktázy patrné dobrým prostředkem pro léčbu komplikací cukrovky.
Praktické provedeni vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl/-6-fluorspiro/isochinolin-4-(1H)-3'-pyrrolidin/-l,2',3,5'(2H)tetron
Stupeň a)
Dimethyl (2-karboxy-6-fluorfenyl)propandikarboxylové kyseliny
K energicky míchané suspenzi 20,0 g, 114,6 mmol kyseliny 2-chlor-4-fluorbenzoové se při teplotě 0 °C přidá 1,64 g, 11,46 mmol bromidu rtuťného, 250 g dimethylmalonátu a potom v průběhu 30 minut ještě 8,25 g, 275,04 mmol hydridu sodíku ve formě 80% disperze v minerálním oleji a současně se nad směsí nechá procházet proud bezvodého dusíku. Po skončeném přidávání hydridu sodíku se směs ještě 3 hodiny míchá při teplotě 85 °C. V tomto okamžiku se suspenze mění v pevnou hmotu, která se rozpustí v 1 000 ml vody. Vodná vrstva se potom extrahuje 3 x 500 ml diethyletheru a potom se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou. Potom se směs extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá špinavě bílá pevná látka, která se nechá překrystalovat ze směsi etheru a hexanu po zchlazení roztoku na -20 ’C, čímž se ve výtěžku 89 % získá 27,5 g produktu.
XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,68 (s, 6H, (-CO2Me)2), 5,79 (s,
1H, Ar-H), 7,12 (dd, J = 10,06 Hz, 2,61 Hz, 1H, Ar-H), 7,33 (dt, J = 8,48 Hz, 2,64 Hz, 1H, Ar-H), 8,03 (dd, 8,77 Hz, 6,17 Hz, 1H, Ar-H).
IR-spektrum: (KBr, cm-1): 3400 - 2700 (CO2H), 1730 (CO), 1680 (CO) .
-4CZ 281171 B6
Hmot. spektrum (m/e): 270(M+)-CH3OH), 210 (M+-CH3OH, -CO),
151 (m+-ch3oh-co-co2ch3), Teplota tání: 121,5 až 123,0 ’C.
Analýza: vypočteno C 53,34, H 4,10 % nalezeno C 53,36, H 3,93 %.
Způsobem podle příkladu 1, stupeň a) je možno připravit ještě následující sloučeniny:
Dimethylester kyseliny (2-karboxyfenyl)propandikarboxylové 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3,67 (s, 6H,-CH(CO2CH3)2/, 5,72 /s, 1H, -CH(CO2CH3)2/, 7,3 (d, J = 7,76 Hz, 1H, 'Ar-H), 7,45 (dt, J =
7,66 HZ, 1,12 HZ, 1H, Ar-H), 7,6 (dt, J = 7,66 Hz, 1,45 Hz, 1H,
| Ar-H),7,94 (dd, J = | 7 | ,8 Hz, 1,33 | HZ, 1H, Ar-H), 13 | ,2 (s, 1H, |
| -co2h). | ||||
| IR-spektrum: (KBr, c | m“1 | ): 3300 - | 2700 (CO2H), 1750 | (CO), 1730 |
| (CO), 1680 (CO). | ||||
| Hmotové spektrum | (m/e): | 252(M+), 220 | (m+-ch3oh), | |
| 188 (M+-2xCH3OH), | ||||
| Teplota tání: 119 až | 120 | •c. | ||
| Analýza: vypočteno C | 57, | 14, H 4,80 | % | |
| nalezeno C | 57, | 05, H 4,78 | %. |
Dimethylester kyseliny (2-karboxy-6-chlorfenyl)propandikarboxylově 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 3,69 (s, 6H, (-CO2Me)2/, 5,78 /s, 1H, Ar-CH(CO2Me)2/, 7,38 (d, J = 1,8 HZ, 1H, Ar-H), 7,58 (dd, J =
7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar-H), 13,5 (široký s, 1H, -CO2H).
IR-spektrum: (KBr, cm1): 3200 - 2700 (CO2H), 1760 (CO), 1740 (CO), 1690 (CO).
Hmot, spektrum (m/e): 286 (20M+), M+-2xCH3OH).
254 (64, M+-CH30H), 222 (60,
-5CZ 281171 B6
Analýza: vypočteno C 50,28, H 3,87 % nalezeno C 50,40, H 3,87 %.
Stupeň b)
Methylester kyseliny 2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové
Směs 6,0 g 22,22 mmol dimethylesteru kyseliny (2-karboxy-6-fluorfenyl)propandikarboxylové a 50 ml SOC12 se zahřívá 1 hodinu na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se těkavé látky odstraní ve vakuu a chlorid kyseliny se rozpustí ve 20 ml THF. Ve druhé baňce se smísí 4,98 g, 24,44 mmol 4-brom-2-fluorbenzylaminu, 15,48 ml, 111,1 mmol triethylaminu a 150 ml THF. Obsah první baňky se přidá do druhé baňky a směs se 20 minut míchá. Vzniklá suspenze se vlije do 1 500 ml vody, směs se 10 minut míchá, okyselí se 2M kyselinou chlorovodíkovou, a potom se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření se získá žlutavá pevná látka, která se nechá překrystalovat ze směsi acetonu, etheru a hexanu po zchlazení na teplotu -20 ’C, čímž se ve výtěžku 83 % získá 7,85 g bílé pevné látky.
1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 3,98 (s, 3H, -CO2CH3), 5,27 /s, 2H, -NCH2-), 7,08 (t, J = 7,95 Hz, 2H, Ar-H), 7,2 (m, 1H, Ar-H),
| 7,34 (m, 2H, | Ar-H, -OH), | 7,54 | (m, | 1H, Ar-H), 8,1 - 8,26 (m, 2H, |
| Ar-H). | ||||
| IR-spektrum: | (KBr, cm“1): | 1680 | (CO) | , 1610 (CO), |
| Hmot. spektru | m (m/e): 423 | (M+) , | , 391 | (m+-ch3oh). |
| Teplota tání: | 157 až 158 ' | C. |
Analýza: vypočteno C 50,97, H 2,85, N 3,30 % nalezeno C 50,86, H 2,86, N 3,33 %.
V podstatě stejným způsobem jako ve stupni b) příkladu 1 je možno získat také následující sloučeniny:
Methylester kyseliny 2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl/-l,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové
-6CZ 281171 B6 XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz): /3,67, 3,99 (s, 3H, -CO2CH3, tautomerní/, /5,06 (q, J = 15,4 Hz), 5,29, s, 2H, N-CH2~, tautomerní/, 5,03 (s, 1H, -CHCO2CH3, tautomerní), 7,07 - 8,44 (m,
7H, Ar-H, tautomerní).
IR-spektrum: (KBr, cm”1): 1675 (CO), 1610 (CO), 1490, 795 (m).
Hmot, spektrum (m/e): 405 (M+), 373 (M+-MeOH).
Teplota tání: 149 až 150 ’C.
Analýza: vypočteno C 53,22, H 3,23, N 3,45 % nalezeno C 52,91, H 3,20, N 3,27 %.
Methylester kyseliny 6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-l,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové 1H NMR (DMSO-dg, 200 MHz): /3,23 (s), tautomerní, 3H, -NCH3/, /3,71 (s), 4,03 (s), tautomerní, 3H, -CO2CH3/, 7,3 - 8,4 (tautomerní, Ar-H, -OH, 4H).
IR-spektrum: (KBr, cm“1): 3440 (OH), 1680 (CO), 1600 (CO).
Hmot, spektrum (m/e): 267 (M+), 235 (M+-OMe). Teplota táni: 166 až 167 °C.
Analýza: vypočteno C 53,85, H 3,77, N 5,23 % nalezeno C 53,66, H 3,63, N 5,14 %.
Methylester kyseliny 1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-l,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové 1H NMR (DMSO-dg, 200 MHz): /3,24 (s), 3,46 (s), tautomerní, 3H, -NCH3/, /3,7 (s), 4,03 (s), tautomerní, 3H, -CO2CH3/, 7,4 - 8,45 (tautomerní, 4H, Ar-H),
IR-spektrum:
(KBr, cm”1): 3400 (OH), 1670 (CO), 1600 (CO).
Hmot, spektrum (m/e): 233 (M+), 118 (M+-CO2Me, -CONCH3), Teplota tání: 130 až 131 C.
Analýza: vypočteno C 61,80, H 4,75, N 6,01 % nalezeno C 61,62, H 4,89, N 5,92 %.
-7CZ 281171 B6
Stupeň c)
Methylester kyseliny 2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl/-4-kyanomethyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové
K suspenzi 11,0 g, 25,94 mmol methylesteru kyseliny 2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové, 3,58 g, 25,94 mmol uhličitanu draselného, 50 ml dimethylformamidu a 50 ml acetonu se přidá 3,61 ml, 51,88 mmol čerstvé destilovaného BrCH2CN a směs se míchá 10 hodin při teplotě 0 ’C a potom se udržuje 4 dny v lednici. Potom se směs vlije do vody, směs se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se a čistí rychlou chromatografií při použití směsi hexanu a ethyacetátu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 95,4 % získá 11,45 g produktu jako svétležlutá pevná látka.
XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz): 3,63 (s, 3H, -CO2CH3), 3,73 (d, J =
16,8 Hz, 1H, -HCHCN), 3,9 (d, J = 16,8 Hz, 1H, -HCHCN), 5,14 (dd, J = 15,2 HZ, 2H, -NCH2), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H, Ar-H), 7,36 (dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,57 (m, 2H, Ar-H), 7,64 (dd, J = 9,3 Hz, 2,4 HZ, 1H, Ar-H), 8,3 (dd, J = 8,7 Hz, 5,7 Hz, 1H, Ar-H).
IR-spektrum: (KBr, cm-1): 2250 (N), 1760 (CO), 1720 (CO»), 1675 (CO) .
Hmot, spektrum (m/e): 463 (M+H)+.
Teplota tání: 127 až 128 ’C. Analýza: vypočteno C 51,86, H 2,83, N 6,05 % nalezeno C 51,73, H 3,00, N 5,96 %.
V podstatě stejným způsobem jako ve stupni c) příkladu 2 je možno získat také následující sloučeniny:
Methylester kyseliny 2—/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl-4-kyanomethyl-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové
-8CZ 281171 B6 1H NMR (DMSO-dg, 400 17,0 Hz, 1H, -HCHCN), (dd, J = 15,2 HZ, 2H, 7,39 (dd, J = 8,3 Hz,
| 2,1 Hz, 1H, Ar-H), | 7 |
| 1,45 Hz, 1H, Ar-H), | 8, |
| IR-spektrum: (KBr, | cm |
(CO) .
MHz): 3,61 (s, 3H,
3,88 (d, J = 17,
-NCH2-), 7,17 (t,
1,87 Hz, 1H, Ar-H), ,68 (m, 2H, Ar-H), (dd, J = 7,64 Hz, -1): 2240 (CN), 1760
CO2CH3), 3,72 (d, J = Hz, 1H, -HCHCN), 5,14 = 8,3 Hz, 1H, Ar-H),
7,55 (dd, J = 9,7 Hz,
7,86 (dt, J = 7,7 Hz,
1,25 Hz, 1H, Ar-H).
(CO), 1720 (CO), 1680
Hmot, spektrum (m/e): 444 (M+O, 404 (M+-CH2CN). Teplota tání: 108 až 110 ’C.
Analýza: vypočteno C 53,94, H 3,15, N 6,29 % nalezeno C 53,94, H 3,38, N 5,93 %.
Methylester kyseliny 4-kyanomethyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 3,31 (s, 3H, -NCH3), 3,65 (s, 3H,
-CO2CH3), 3,67 (d, J = 17,0
17,0 HZ, 1H, -HCHCN), 3,76 (d, (dd, J = 7,9 Hz, 1,04 Hz, 1H,
1,04 Hz, 1H, Ar-H),7,84 (dt, J 8,2 (dd, J = 7,3 Hz, 1,45 Hz, 1H,
Hz, 1H, -HCHCN), 3,76 (d, J = J = 17,0 Hz, 1H, -HCHCN), 7,58
Ar-H), 7,69 (dd, J = 7,9 Hz, = 7,26 Hz, 1,45 Hz, 1H, Ar-H), Ar-H).
IR-spektrum: (KBr, cm“1): 2250 (CN), 1760 (CO), 1730 (CO), 1670 (CO) .
Hmot, spektrum (m/e): 272 (M+), 213 (M+-CO2CH3).
Teplota tání: 120 až 122 ’C.
Analýza: vypočteno C 61,76, H 4,44, N 10,29 % nalezeno C 61,72, H 4,57, N 10,07 %.
Methylester kyseliny 6-chlor-4-kyanomethyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 3,3 (s, 3H, -NCH3), 3,67 (s, 3H,
-CO2CH3), 3,74 (d, J = 17,0 Hz, 1H, -HCHCN), 3,87 (d, J = 17,0 Hz, 1H, -HCHCN), 7,7 (d, 2H, Ar-H), 8,2 (d, J = 9,1 Hz, 1H, Ar-H).
-9CZ 281171 B6
IR-spektrum: (KBr, cm“1): 2250 (CN), 1770 (CO), 1720 (CO), 1675 (CO) .
Hmot, spektrum (m/e): 306 (M+), 247 (M+-CO2CH3).
Teplota tání: 130 až 132 ’C.
Analýza: vypočteno C 54,83, H 3,62, N 9,13 % nalezeno C 54,74, H 3,74, N 8,89 %.
Stupeň d)
Methylester kyseliny 4-(2-amino-2-oxoethyl)-2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl/-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové
Bezvodý plynný chlorovodík se nechá při teplotě 0 °C procházet suspenzi 7,7 g, 16,63 mmol methylesteru kyseliny 2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl/-4-kyanomethyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové ve směsi 300 ml dimethyletheru a 2,02 ml, 49,89 mmol bezvodého methanolu. Suspenze se v průběhu přidávání plynného chlorovodíku změní na roztok. Směs se nechá stát 4,5 dne při teplotě místnosti a potom se přidá 500 ml hexanu. Většina těkavého podílu se odstraní ve vakuu až do okamžiku, kdy se počne vylučovat bílá pevná látka, potom se směs chladí 5 hodin na teplotu 0 °C. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje se hexanem a suší, čímž se ve výtěžku 95 % získá
7,56 g bílé pevné látky.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3,49 (d, J = 16,65 Hz, 1H,
-CH2CONH2), 3,56 (S, 3H, CO2CH3), 3,59 (d, J = 16,65 Hz, 1H, -CH2CONH2), 5,08 (dd, J = 15,48 Hz, 2H, -NCH2), 6,94 (s, 1H, -CONH2), 7,21 (t, J = 8,22 Hz, 1H, Ar-H), 7,30 (dd, J = 8,27 Hz,
1,64 Hz, 1H, Ar-H), 7,38 - 7,46 (m, 2H, Ar-H), 7,51 (s, 1H, -CONH2), 7,54 (dd, J = 9,81 Hz, 1,83 Hz, 1H, Ar-H), 8,20 (dd, J = 8,74 Hz, 5,84 Hz, 1H, Ar-H).
IR-spektrum: (KBr, cm1): 3340 (NH), 3350 (NH), 1740 (CO), 1710 (CO), 1670 (CO), 1660 (CO).
Hmot, spektrum (m/e): 481 (M+H)+.
Teplota táni: 202 až 204 ’C.
-10CZ 281171 B6
Analýza: vypočteno C 49,92, H 3,14, N 5,82 % nalezeno C 49,79, H 3,36, N 5,51 %.
V podstatě stejným způsobem jako ve stupni d) příkladu 1 je možno získat také následující sloučeniny:
Methylester kyseliny 4-(2-amino-2-oxoethyl)-2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl/-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové ΧΗ NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3,53 (s, 3H, -CO2CH3), 3,51 (q, J =
16,6 HZ, 2H, -CH2CONH2), 5,1 (q, J = 15,4 Hz, 2H, -NCH2-), 6,88 (S, 1H, -CONH2), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H, Ar-H), 7,3 (dd, J =
8,3 Hz, 1,84 HZ, 1H, Ar-H), 7,46 (d, J = 7,98 Hz, 1H, Ar-H),
7,52 (s, 1H, -CONH2), 7,54 - 7,60 (m, 2H, Ar-H), 7,75 (dt, J =
7,76 Hz, 1,39 Hz, 1H, Ar-H), 8,1 (dd, J = 7,87 Hz, 1,22 Hz, 1H, Ar-H).
IR-spektrum: (KBr, cm-1): 3450 (NH), 1740 (CO), 1720 (CO), 1670 (CO).
Hmot, spektrum (m/e): 462 (M+).
Teplota táni: 180 až 182 °C.
Analýza: vypočteno C 51,84, H 3,46, N 6,05 % nalezeno C 51,72, H 3,65, N 5,91 %.
Methylester kyseliny 4-(2-amino-2-oxoethyl)-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-l,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 3,26 (s, 3H, -NCH3), 3,51 (q, J =
17,5 HZ, 2H, -CH2CONH2), 3,59 (s, 3H, -CO2CH3), 6,85 (s, 1H,
-CONH2), 7,5 (s, 1H, -C0NH2), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar-H),
7,62 (dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz, 1H, Ar-H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar-H).
IR-spektrum: (KBr, cm-1): 3420 (NH), 1760 (CO), 1710 (CO), 1660 (CO) .
-11CZ 281171 B6
Hmot. spektrum (m/e): 325 (M+H)+.
Teplota tání: 220 až 222 °C. Analýza: vypočteno C 51,78, H 4,03, N 8,63 % nalezeno C 51,76, H 4,20, N 8,32 %.
Methylester kyseliny 4-(2-amino-2-oxoethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-1,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové ^H NMR (DMSO-dg, 200 MHz): 3,27 (s, 3H, -NCH3) , 3,49 (s, 2H, -CH2CO2H), 3,56 (s, 3H, -CO2CH3), 6,78 (s, 1H, -CONH2), 7,4 -7,6 (m, 3H, Ar-H, -CONH2), 7,69 (dt, J = 7,6 Hz, 2 Hz, 1H,
Ar-H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar-H).
IR-spektrum: (KBr, cm-1): 3420 (NH), 1760 (CO), 1660 (CO).
Hmot, spektrum (m/e): 291 (M+H)+.
Teplota táni: 229 až 231 'C. Analýza: vypočteno C 57,93, H 4,86, N 9,65 % nalezeno C 57,59, H 4,93, N 9,49 %.
Stupeň e)
2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl/-6-fluorspiro/isochinolin-4-(1H)-3'-pyrrolidin/-l,2',3,5'-(2H)tetron
K roztoku 6,0 g, 12,47 mmol methylesteru kyseliny 4-(2-amino-2-oxoethyl)-2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl/-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové v 50 ml DMF se po částech přidá 374,2 mg, 12,47 mmol hydridu sodíku ve formě 80% disperze v oleji v průběhu 10 minut. Směs se ještě 30 minut míchá, potom se vlije do vody, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým. Produkt se získá odpařením extraktu a čištěním rychlou chromatografii při použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3 :1a silikagelu, promytého 5% kyselinou fosforečnou v methanolu. Ve výtěžku 86 % se získá 4,3 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.
-12CZ 281171 B6 1H NMR (DMSO-dg, -CNH2-), 7,14 (t, J 1,26
7,53
2,32 (s,
IR-spektrum: (KBr, (CO) .
Hz, 1H, Ar-H) (dd, 9,89 Hz
HZ, 1H, Ar-H)
1H, -CONHCO-).
| 400 MHz | ): 3, | 44 1 | (S, 2H, | CONH-), 5,05 (s, 2H, |
| = 8,42 | Hz , | 1H, | Ar-H), | 7,32 (dd, J = 7,58 Hz, |
| , 7,48 | (dt, | J = | = 8,64 | HZ, 2,1 HZ, 1H, Ar-H), |
| , 1,89 | Hz, | 1H, | Ar-H), | , 7,75 (dd, 9,69 HZ, |
| , 8,22 | (dd, | 8,84 | HZ, 5 | ,89 Hz, 1H, Ar-H), 12,0 |
| cm-1): | 3400 | (NH' | ), 3260 | (NH), 1735 (CO), 1680 |
Hmot, spektrum (m/e): 449 Teplota táni: 230 až Analýza: vypočteno C nalezeno C (M+H)+.
232 °C.
50,80,
50,87,
H 2,47, N
H 2,53, N
6,24
6,08 %
%.
Obdobným způsobem jako ve stupni kat také následující sloučeniny:
e) příkladu je možno zís2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl/spiro/isochinolin-4-(1H)-3'-pyrrolidin/-!,2',3,5'-(2H)tetron ΧΗ NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 3,47 (J = 18,24 Hz, 2H, -CH2CONH-), 5,06 (s, 2H, -NCH2-), 7,14 (t, J = 8,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,33 (dd, J = 8,28 Hz, 1,71 HZ, 1H, Ar-H), 7,55 (dd, J = 9,9 Hz, 1,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,68 (d, J = 7,78 Hz, 1H, Ar-H), 7,78 (dt, J = 8,85 Hz, 1,12 Hz, 1H, Ar-H), 8,15 (dd, J = 7,86 Hz, 1,3 Hz, 1H, Ar-H), 12,01 (s, 1H, -CONHCO-).
IR-spektrum: (KBr, cm-1): 3450 (NH), 3250 (NH), 1730 (CO), 1680 (CO) .
Hmot, spektrum (m/e): 430 (M+), 387 (M+-CONH). Teplota táni: 112 až 114 “C.
Analýza: vypočteno C 52,92, H 2,80, N 6,50 % nalezeno C 52,61, H 2,70, N 6,46 %.
6-chlor-2-methylspiro/isochinolin-4-(1H)-3’-pyrrolidin/-l,2',3,5'-
-(2H)tetron
-13CZ 281171 B6 ^H NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 3,22 (s, 3H, -NCH3) , 3,38 (s, 2H,
CH2CONH-), 7,66 (dd, J = 8,55 Hz, 2,02 Hz, 1H, Ar-H), 7,92 (d,
J = 1,97 HZ, 1H, Ar-H), 8,13 (d, J = 8,52 Hz, 1H, Ar-H), 11,99 (s, 1H, -CONHCO-).
IR-spektrum: (KBr, cm-1): 3350 (NH), 1750 (CO), 1660 (CO).
Hmot, spektrum (m/e): 293 (M+H)+.
Teplota tání: 213 až 214 ’C.
Analýza: vypočteno C 53,35, H 3,10, N 9,57 % nalezeno C 53,43, H 3,09, N 9,38 %.
2-methylspiro/isochinolin-4(lH)-3'-pyrrolidin/-l,2',3,5'-(2H)tetron 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3,24 (s, 3H, -N-CH3), 3,43 (q, J =
18,38 Hz, 2H, -CH2CONH-), 7,58 - 7,64 (m, 2H, Ar-H), 7,74 (dt,
J = 7,64 HZ, 1,2 Hz, 1H, Ar-H), 8,15 (dd, J = 7,72 Hz, 0,94 Hz, 1H, Ar-H), 12,0 (2, 1H, -CONHCO-).
IR-spektrum: (KBr, cm-1): 3340 (NH), 1720 (CO), 1660 (CO).
Hmot, spektrum (m/e): 258 (M+).
Teplota tání: 224 až 225 °C.
Analýza: vypočteno C 60,47, H 3,90, N 10,85 % nalezeno C 60,27, H 4,03, N 10,82 %.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby spiroisochinolinpyrrolidinových derivátů obecného vzorce I kdeR1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu aR2 znamená dvěma atomy halogenu substituovaný benzyl nebo methyl, vyznačující se tím, že sea) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (II) , kde R1 má shora uvedený význam, s dimethylmalonátem a hydridem sodíku za přítomnosti katalytického množství bromidu módného za vzniku sloučeniny obecného vzorce III-15CZ 281171 B6 (III) , kde R1 má shora uvedený význam,b) sloučenina obecného vzorce III, se uvede do reakce s SOC12 9 9 a pak se s R NH2, kde R4 ma shora uvedený význam, za přítomnosti Et^N v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV), kde R1 a R2 mají shora uvedený význam,c) sloučenina obecného vzorce IV se uvede do reakce s bromacetonitrilem za přítomnosti uhličitanu draselného v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce VCM (V),-16CZ 281171 B6ΊΟ, kde Rx a R mají shora uvedený význam,d) sloučenina obecného vzorce V se uvede do reakce s bezvodým plynným chlorovodíkem ve směsi methanolu a diethyletheru za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI kde R1 a R2 mají shora uvedený význam ae) sloučenina obecného vzorce VI se uvede do reakce s bázi v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
- 2. Sloučenina obecného vzorce V (V), kde R1 a R2 mají význam, uvedený v nároku 1, jako meziprodukt pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/703,969 US5106978A (en) | 1991-05-22 | 1991-05-22 | Process and intermediates for the preparation of spiro(isoquinoline-4(1H), 3'-pyrrolidine)-1,2', 3,5'(2H)-tetrones which are useful as aldose reductase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS145892A3 CS145892A3 (en) | 1992-12-16 |
| CZ281171B6 true CZ281171B6 (cs) | 1996-07-17 |
Family
ID=24827531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS921458A CZ281171B6 (cs) | 1991-05-22 | 1992-05-14 | Způsob výroby spiroisochinolinpyrrolidinových derivátů |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5106978A (cs) |
| JP (1) | JP3474588B2 (cs) |
| KR (1) | KR100217214B1 (cs) |
| CA (1) | CA2068590C (cs) |
| CZ (1) | CZ281171B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA923567B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69220291T2 (de) * | 1991-05-22 | 1998-01-29 | American Home Prod | Prozess und Zwischenprodukte bei der Darstellung von Isoquinolinderivaten |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4419517A (en) | 1973-06-01 | 1983-12-06 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | 4a-Aryl-trans-decahydroisoquinolines |
| DE3262294D1 (en) * | 1981-05-13 | 1985-03-28 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives |
| IE883159L (en) * | 1988-10-19 | 1990-04-19 | Hydam Ltd | Wave powered prime mover |
| US4927831A (en) * | 1988-10-20 | 1990-05-22 | American Home Products | Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
| US5037831A (en) * | 1990-05-21 | 1991-08-06 | American Home Products Corporation | Spiro-isoquinoline-pyrrolidines and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
-
1991
- 1991-05-22 US US07/703,969 patent/US5106978A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-05-14 CZ CS921458A patent/CZ281171B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 CA CA002068590A patent/CA2068590C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-15 ZA ZA923567A patent/ZA923567B/xx unknown
- 1992-05-18 KR KR1019920008335A patent/KR100217214B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-18 JP JP12461292A patent/JP3474588B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS145892A3 (en) | 1992-12-16 |
| JPH05148264A (ja) | 1993-06-15 |
| ZA923567B (en) | 1993-11-15 |
| JP3474588B2 (ja) | 2003-12-08 |
| KR920021546A (ko) | 1992-12-18 |
| CA2068590A1 (en) | 1992-11-23 |
| KR100217214B1 (ko) | 1999-09-01 |
| US5106978A (en) | 1992-04-21 |
| CA2068590C (en) | 2001-12-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5780634A (en) | Process for producing 2-(carboxyphenyl)-4-quinolinecarboxylic acid compounds | |
| SK283894B6 (sk) | Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-ónu | |
| DK174104B1 (da) | 1-Tetrazol-5-yl-1H-indol-carboxamidderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidde indeholdende forbindelserne | |
| JPH06505715A (ja) | 化合物 | |
| IE840443L (en) | Quinolonecarboxylic acids | |
| EP0709377B1 (en) | Process for producing quinolin-2-yl benzoic acid compounds | |
| AP192A (en) | Carbamoyl derivatives. | |
| NO303496B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av mono-N-substituerte tetraazasyklododekan- og tetradekanderivater | |
| AU594858B2 (en) | Process and intermediates for quinolonecarboxylic acid | |
| CZ281171B6 (cs) | Způsob výroby spiroisochinolinpyrrolidinových derivátů | |
| Bilek et al. | Cyclocondensation Reactions of Heterocyclic Carbonyl Compounds VII‡ Synthesis of some substituted benzo-[1, 2, 4] triazino [2, 3-a] benzimidazoles | |
| WO2021165818A1 (en) | Process and intermediates for the preparation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2yl]benzamide | |
| US5198441A (en) | Derivatives of 1,2-dihydro 2-oxo quinoxalines, their preparation and their use in therapy | |
| GB2092130A (en) | 4-Oximino-1,2,3,4- tetrahydroquinoline Derivatives | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| Malamas | Facile synthesis of novel spiro [azetidine‐2, 4′(1′ H)‐isoquinoline‐1′, 3′, 4 (2′ H)‐triones] | |
| US5169948A (en) | Process and intermediates for the preparation of spiro[isoquinoline-4(1H),3-pyrrolidine]1,2,3,5 (2H)-tetrones which are useful as aldose reductase inhibitors | |
| SK77893A3 (en) | Process for preparing imidazopyridines | |
| Guerrera et al. | A comparative study on the synthesis of the 1H [1] benzothieno [2, 3‐d]‐imidazole and 1H [1] benzothieno [2, 3‐d]‐v‐triazole | |
| EP0519600B1 (en) | Process and intermediate for making isoquinoline derivatives | |
| FI74471B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-aminoderivat av 3-benzyliden-pyrrolo/2,1-b/kinazoliner. | |
| Qiu et al. | A New Route to Synthesis of 3, 6‐Diaryl‐1, 2, 4‐triazolo [3, 4‐b] 1, 3, 4‐oxadiazoles | |
| HK1000321B (en) | Process and intermediate for making isoquinoline derivatives | |
| Ambrożk et al. | Preparation of phthalamic acid derivatives and ring closure to phthalimidobarbituric acids | |
| Mahmoud et al. | [3, 1] Oxazino [5′, 4′: 5, 6]-, pyrido [3′, 2′: 5, 6]-, pyrimidino [5′, 4′: 5, 6]-, and pyrrolo [3′, 2′: 5, 6] pyrano [3, 2-c] chromene derivatives from 9-amino-7-(4-chlorophenyl)-6-oxo-6 H, 7 H-pyrano [3, 2-c] chromene-8-carbonitrile |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060514 |