CZ281171B6 - Způsob výroby spiroisochinolinpyrrolidinových derivátů - Google Patents

Způsob výroby spiroisochinolinpyrrolidinových derivátů Download PDF

Info

Publication number
CZ281171B6
CZ281171B6 CS921458A CS145892A CZ281171B6 CZ 281171 B6 CZ281171 B6 CZ 281171B6 CS 921458 A CS921458 A CS 921458A CS 145892 A CS145892 A CS 145892A CZ 281171 B6 CZ281171 B6 CZ 281171B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
reacting
defined above
methyl
Prior art date
Application number
CS921458A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Sotirios Malamas
Original Assignee
American Home Products Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corporation filed Critical American Home Products Corporation
Publication of CS145892A3 publication Critical patent/CS145892A3/cs
Publication of CZ281171B6 publication Critical patent/CZ281171B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Látky jsou inhibitory enzymu aldosoreduktázy a mají proto použití při léčbě nebo prevenci komplikací cukrovky.ŕ

Description

Způsob výroby spiroisochinolinpyrrolidinových derivátů a meziprodukt pro tento způsob
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby spiroisochinolinpyrrolidinových derivátů, které jsou použitelné jako inhibitory enzymu aldosoreduktázy.
Dosavadní stav techniky
V US patentovém spisu č. 4 927 831 ze dne 22. května 1990 se popisuj i některé spiro/isochinolin-4-(1H)-3'-pyrrolidin/-l,2', 3, 5'(2H)-tetrony a současné i jejich použití jako inhibitorů aldosoreduktázy. Popsány jsou sloučeniny obecného vzorce I
Ό (I) kde
R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu a
R2 znamená dvěma atomy halogenu substituovaný benzyl nebo methyl.
Vynález si klade za úkol navrhnout nový způsob výroby těchto cenných látek.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nový způsob výroby sloučenin shora uvedeného vzorce I, který je možno vyjádřit následujícím reakčním schématem:
-1CZ 281171 B6
CO2Me stupeň a) CO2Me
-------------->
NaH, CuBr (II)
1) soci2 stupeň b) ------------->
2) R2NH2
Et3N, například THF (III)
(IV)
BrCH2CN, K2CO3 stupeň c)------------------>
například DMF, aceton, 0 ’C
MeOH, Et2O stupeň d) ------------>
HC1 (plyn)
-2CZ 281171 B6
(I) kde R1 a R2 mají shora uvedený význam.
Podstatu vynálezu tvoří také meziprodukt pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, sloučeniny obecného vzorce V
kde R1 a R2 mají shora uvedený význam.
-3CZ 281171 B6
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I budou vzhledem ke své inhibiční schopnosti aldosoreduktázy patrné dobrým prostředkem pro léčbu komplikací cukrovky.
Praktické provedeni vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl/-6-fluorspiro/isochinolin-4-(1H)-3'-pyrrolidin/-l,2',3,5'(2H)tetron
Stupeň a)
Dimethyl (2-karboxy-6-fluorfenyl)propandikarboxylové kyseliny
K energicky míchané suspenzi 20,0 g, 114,6 mmol kyseliny 2-chlor-4-fluorbenzoové se při teplotě 0 °C přidá 1,64 g, 11,46 mmol bromidu rtuťného, 250 g dimethylmalonátu a potom v průběhu 30 minut ještě 8,25 g, 275,04 mmol hydridu sodíku ve formě 80% disperze v minerálním oleji a současně se nad směsí nechá procházet proud bezvodého dusíku. Po skončeném přidávání hydridu sodíku se směs ještě 3 hodiny míchá při teplotě 85 °C. V tomto okamžiku se suspenze mění v pevnou hmotu, která se rozpustí v 1 000 ml vody. Vodná vrstva se potom extrahuje 3 x 500 ml diethyletheru a potom se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou. Potom se směs extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá špinavě bílá pevná látka, která se nechá překrystalovat ze směsi etheru a hexanu po zchlazení roztoku na -20 ’C, čímž se ve výtěžku 89 % získá 27,5 g produktu.
XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,68 (s, 6H, (-CO2Me)2), 5,79 (s,
1H, Ar-H), 7,12 (dd, J = 10,06 Hz, 2,61 Hz, 1H, Ar-H), 7,33 (dt, J = 8,48 Hz, 2,64 Hz, 1H, Ar-H), 8,03 (dd, 8,77 Hz, 6,17 Hz, 1H, Ar-H).
IR-spektrum: (KBr, cm-1): 3400 - 2700 (CO2H), 1730 (CO), 1680 (CO) .
-4CZ 281171 B6
Hmot. spektrum (m/e): 270(M+)-CH3OH), 210 (M+-CH3OH, -CO),
151 (m+-ch3oh-co-co2ch3), Teplota tání: 121,5 až 123,0 ’C.
Analýza: vypočteno C 53,34, H 4,10 % nalezeno C 53,36, H 3,93 %.
Způsobem podle příkladu 1, stupeň a) je možno připravit ještě následující sloučeniny:
Dimethylester kyseliny (2-karboxyfenyl)propandikarboxylové 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3,67 (s, 6H,-CH(CO2CH3)2/, 5,72 /s, 1H, -CH(CO2CH3)2/, 7,3 (d, J = 7,76 Hz, 1H, 'Ar-H), 7,45 (dt, J =
7,66 HZ, 1,12 HZ, 1H, Ar-H), 7,6 (dt, J = 7,66 Hz, 1,45 Hz, 1H,
Ar-H),7,94 (dd, J = 7 ,8 Hz, 1,33 HZ, 1H, Ar-H), 13 ,2 (s, 1H,
-co2h).
IR-spektrum: (KBr, c m“1 ): 3300 - 2700 (CO2H), 1750 (CO), 1730
(CO), 1680 (CO).
Hmotové spektrum (m/e): 252(M+), 220 (m+-ch3oh),
188 (M+-2xCH3OH),
Teplota tání: 119 až 120 •c.
Analýza: vypočteno C 57, 14, H 4,80 %
nalezeno C 57, 05, H 4,78 %.
Dimethylester kyseliny (2-karboxy-6-chlorfenyl)propandikarboxylově 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 3,69 (s, 6H, (-CO2Me)2/, 5,78 /s, 1H, Ar-CH(CO2Me)2/, 7,38 (d, J = 1,8 HZ, 1H, Ar-H), 7,58 (dd, J =
7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar-H), 13,5 (široký s, 1H, -CO2H).
IR-spektrum: (KBr, cm1): 3200 - 2700 (CO2H), 1760 (CO), 1740 (CO), 1690 (CO).
Hmot, spektrum (m/e): 286 (20M+), M+-2xCH3OH).
254 (64, M+-CH30H), 222 (60,
-5CZ 281171 B6
Analýza: vypočteno C 50,28, H 3,87 % nalezeno C 50,40, H 3,87 %.
Stupeň b)
Methylester kyseliny 2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové
Směs 6,0 g 22,22 mmol dimethylesteru kyseliny (2-karboxy-6-fluorfenyl)propandikarboxylové a 50 ml SOC12 se zahřívá 1 hodinu na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se těkavé látky odstraní ve vakuu a chlorid kyseliny se rozpustí ve 20 ml THF. Ve druhé baňce se smísí 4,98 g, 24,44 mmol 4-brom-2-fluorbenzylaminu, 15,48 ml, 111,1 mmol triethylaminu a 150 ml THF. Obsah první baňky se přidá do druhé baňky a směs se 20 minut míchá. Vzniklá suspenze se vlije do 1 500 ml vody, směs se 10 minut míchá, okyselí se 2M kyselinou chlorovodíkovou, a potom se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření se získá žlutavá pevná látka, která se nechá překrystalovat ze směsi acetonu, etheru a hexanu po zchlazení na teplotu -20 ’C, čímž se ve výtěžku 83 % získá 7,85 g bílé pevné látky.
1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 3,98 (s, 3H, -CO2CH3), 5,27 /s, 2H, -NCH2-), 7,08 (t, J = 7,95 Hz, 2H, Ar-H), 7,2 (m, 1H, Ar-H),
7,34 (m, 2H, Ar-H, -OH), 7,54 (m, 1H, Ar-H), 8,1 - 8,26 (m, 2H,
Ar-H).
IR-spektrum: (KBr, cm“1): 1680 (CO) , 1610 (CO),
Hmot. spektru m (m/e): 423 (M+) , , 391 (m+-ch3oh).
Teplota tání: 157 až 158 ' C.
Analýza: vypočteno C 50,97, H 2,85, N 3,30 % nalezeno C 50,86, H 2,86, N 3,33 %.
V podstatě stejným způsobem jako ve stupni b) příkladu 1 je možno získat také následující sloučeniny:
Methylester kyseliny 2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl/-l,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové
-6CZ 281171 B6 XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz): /3,67, 3,99 (s, 3H, -CO2CH3, tautomerní/, /5,06 (q, J = 15,4 Hz), 5,29, s, 2H, N-CH2~, tautomerní/, 5,03 (s, 1H, -CHCO2CH3, tautomerní), 7,07 - 8,44 (m,
7H, Ar-H, tautomerní).
IR-spektrum: (KBr, cm”1): 1675 (CO), 1610 (CO), 1490, 795 (m).
Hmot, spektrum (m/e): 405 (M+), 373 (M+-MeOH).
Teplota tání: 149 až 150 ’C.
Analýza: vypočteno C 53,22, H 3,23, N 3,45 % nalezeno C 52,91, H 3,20, N 3,27 %.
Methylester kyseliny 6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-l,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové 1H NMR (DMSO-dg, 200 MHz): /3,23 (s), tautomerní, 3H, -NCH3/, /3,71 (s), 4,03 (s), tautomerní, 3H, -CO2CH3/, 7,3 - 8,4 (tautomerní, Ar-H, -OH, 4H).
IR-spektrum: (KBr, cm“1): 3440 (OH), 1680 (CO), 1600 (CO).
Hmot, spektrum (m/e): 267 (M+), 235 (M+-OMe). Teplota táni: 166 až 167 °C.
Analýza: vypočteno C 53,85, H 3,77, N 5,23 % nalezeno C 53,66, H 3,63, N 5,14 %.
Methylester kyseliny 1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-l,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové 1H NMR (DMSO-dg, 200 MHz): /3,24 (s), 3,46 (s), tautomerní, 3H, -NCH3/, /3,7 (s), 4,03 (s), tautomerní, 3H, -CO2CH3/, 7,4 - 8,45 (tautomerní, 4H, Ar-H),
IR-spektrum:
(KBr, cm”1): 3400 (OH), 1670 (CO), 1600 (CO).
Hmot, spektrum (m/e): 233 (M+), 118 (M+-CO2Me, -CONCH3), Teplota tání: 130 až 131 C.
Analýza: vypočteno C 61,80, H 4,75, N 6,01 % nalezeno C 61,62, H 4,89, N 5,92 %.
-7CZ 281171 B6
Stupeň c)
Methylester kyseliny 2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl/-4-kyanomethyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové
K suspenzi 11,0 g, 25,94 mmol methylesteru kyseliny 2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové, 3,58 g, 25,94 mmol uhličitanu draselného, 50 ml dimethylformamidu a 50 ml acetonu se přidá 3,61 ml, 51,88 mmol čerstvé destilovaného BrCH2CN a směs se míchá 10 hodin při teplotě 0 ’C a potom se udržuje 4 dny v lednici. Potom se směs vlije do vody, směs se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se a čistí rychlou chromatografií při použití směsi hexanu a ethyacetátu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 95,4 % získá 11,45 g produktu jako svétležlutá pevná látka.
XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz): 3,63 (s, 3H, -CO2CH3), 3,73 (d, J =
16,8 Hz, 1H, -HCHCN), 3,9 (d, J = 16,8 Hz, 1H, -HCHCN), 5,14 (dd, J = 15,2 HZ, 2H, -NCH2), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H, Ar-H), 7,36 (dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,57 (m, 2H, Ar-H), 7,64 (dd, J = 9,3 Hz, 2,4 HZ, 1H, Ar-H), 8,3 (dd, J = 8,7 Hz, 5,7 Hz, 1H, Ar-H).
IR-spektrum: (KBr, cm-1): 2250 (N), 1760 (CO), 1720 (CO»), 1675 (CO) .
Hmot, spektrum (m/e): 463 (M+H)+.
Teplota tání: 127 až 128 ’C. Analýza: vypočteno C 51,86, H 2,83, N 6,05 % nalezeno C 51,73, H 3,00, N 5,96 %.
V podstatě stejným způsobem jako ve stupni c) příkladu 2 je možno získat také následující sloučeniny:
Methylester kyseliny 2—/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl-4-kyanomethyl-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové
-8CZ 281171 B6 1H NMR (DMSO-dg, 400 17,0 Hz, 1H, -HCHCN), (dd, J = 15,2 HZ, 2H, 7,39 (dd, J = 8,3 Hz,
2,1 Hz, 1H, Ar-H), 7
1,45 Hz, 1H, Ar-H), 8,
IR-spektrum: (KBr, cm
(CO) .
MHz): 3,61 (s, 3H,
3,88 (d, J = 17,
-NCH2-), 7,17 (t,
1,87 Hz, 1H, Ar-H), ,68 (m, 2H, Ar-H), (dd, J = 7,64 Hz, -1): 2240 (CN), 1760
CO2CH3), 3,72 (d, J = Hz, 1H, -HCHCN), 5,14 = 8,3 Hz, 1H, Ar-H),
7,55 (dd, J = 9,7 Hz,
7,86 (dt, J = 7,7 Hz,
1,25 Hz, 1H, Ar-H).
(CO), 1720 (CO), 1680
Hmot, spektrum (m/e): 444 (M+O, 404 (M+-CH2CN). Teplota tání: 108 až 110 ’C.
Analýza: vypočteno C 53,94, H 3,15, N 6,29 % nalezeno C 53,94, H 3,38, N 5,93 %.
Methylester kyseliny 4-kyanomethyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 3,31 (s, 3H, -NCH3), 3,65 (s, 3H,
-CO2CH3), 3,67 (d, J = 17,0
17,0 HZ, 1H, -HCHCN), 3,76 (d, (dd, J = 7,9 Hz, 1,04 Hz, 1H,
1,04 Hz, 1H, Ar-H),7,84 (dt, J 8,2 (dd, J = 7,3 Hz, 1,45 Hz, 1H,
Hz, 1H, -HCHCN), 3,76 (d, J = J = 17,0 Hz, 1H, -HCHCN), 7,58
Ar-H), 7,69 (dd, J = 7,9 Hz, = 7,26 Hz, 1,45 Hz, 1H, Ar-H), Ar-H).
IR-spektrum: (KBr, cm“1): 2250 (CN), 1760 (CO), 1730 (CO), 1670 (CO) .
Hmot, spektrum (m/e): 272 (M+), 213 (M+-CO2CH3).
Teplota tání: 120 až 122 ’C.
Analýza: vypočteno C 61,76, H 4,44, N 10,29 % nalezeno C 61,72, H 4,57, N 10,07 %.
Methylester kyseliny 6-chlor-4-kyanomethyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 3,3 (s, 3H, -NCH3), 3,67 (s, 3H,
-CO2CH3), 3,74 (d, J = 17,0 Hz, 1H, -HCHCN), 3,87 (d, J = 17,0 Hz, 1H, -HCHCN), 7,7 (d, 2H, Ar-H), 8,2 (d, J = 9,1 Hz, 1H, Ar-H).
-9CZ 281171 B6
IR-spektrum: (KBr, cm“1): 2250 (CN), 1770 (CO), 1720 (CO), 1675 (CO) .
Hmot, spektrum (m/e): 306 (M+), 247 (M+-CO2CH3).
Teplota tání: 130 až 132 ’C.
Analýza: vypočteno C 54,83, H 3,62, N 9,13 % nalezeno C 54,74, H 3,74, N 8,89 %.
Stupeň d)
Methylester kyseliny 4-(2-amino-2-oxoethyl)-2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl/-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové
Bezvodý plynný chlorovodík se nechá při teplotě 0 °C procházet suspenzi 7,7 g, 16,63 mmol methylesteru kyseliny 2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl/-4-kyanomethyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové ve směsi 300 ml dimethyletheru a 2,02 ml, 49,89 mmol bezvodého methanolu. Suspenze se v průběhu přidávání plynného chlorovodíku změní na roztok. Směs se nechá stát 4,5 dne při teplotě místnosti a potom se přidá 500 ml hexanu. Většina těkavého podílu se odstraní ve vakuu až do okamžiku, kdy se počne vylučovat bílá pevná látka, potom se směs chladí 5 hodin na teplotu 0 °C. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje se hexanem a suší, čímž se ve výtěžku 95 % získá
7,56 g bílé pevné látky.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3,49 (d, J = 16,65 Hz, 1H,
-CH2CONH2), 3,56 (S, 3H, CO2CH3), 3,59 (d, J = 16,65 Hz, 1H, -CH2CONH2), 5,08 (dd, J = 15,48 Hz, 2H, -NCH2), 6,94 (s, 1H, -CONH2), 7,21 (t, J = 8,22 Hz, 1H, Ar-H), 7,30 (dd, J = 8,27 Hz,
1,64 Hz, 1H, Ar-H), 7,38 - 7,46 (m, 2H, Ar-H), 7,51 (s, 1H, -CONH2), 7,54 (dd, J = 9,81 Hz, 1,83 Hz, 1H, Ar-H), 8,20 (dd, J = 8,74 Hz, 5,84 Hz, 1H, Ar-H).
IR-spektrum: (KBr, cm1): 3340 (NH), 3350 (NH), 1740 (CO), 1710 (CO), 1670 (CO), 1660 (CO).
Hmot, spektrum (m/e): 481 (M+H)+.
Teplota táni: 202 až 204 ’C.
-10CZ 281171 B6
Analýza: vypočteno C 49,92, H 3,14, N 5,82 % nalezeno C 49,79, H 3,36, N 5,51 %.
V podstatě stejným způsobem jako ve stupni d) příkladu 1 je možno získat také následující sloučeniny:
Methylester kyseliny 4-(2-amino-2-oxoethyl)-2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl/-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové ΧΗ NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3,53 (s, 3H, -CO2CH3), 3,51 (q, J =
16,6 HZ, 2H, -CH2CONH2), 5,1 (q, J = 15,4 Hz, 2H, -NCH2-), 6,88 (S, 1H, -CONH2), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H, Ar-H), 7,3 (dd, J =
8,3 Hz, 1,84 HZ, 1H, Ar-H), 7,46 (d, J = 7,98 Hz, 1H, Ar-H),
7,52 (s, 1H, -CONH2), 7,54 - 7,60 (m, 2H, Ar-H), 7,75 (dt, J =
7,76 Hz, 1,39 Hz, 1H, Ar-H), 8,1 (dd, J = 7,87 Hz, 1,22 Hz, 1H, Ar-H).
IR-spektrum: (KBr, cm-1): 3450 (NH), 1740 (CO), 1720 (CO), 1670 (CO).
Hmot, spektrum (m/e): 462 (M+).
Teplota táni: 180 až 182 °C.
Analýza: vypočteno C 51,84, H 3,46, N 6,05 % nalezeno C 51,72, H 3,65, N 5,91 %.
Methylester kyseliny 4-(2-amino-2-oxoethyl)-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-l,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 3,26 (s, 3H, -NCH3), 3,51 (q, J =
17,5 HZ, 2H, -CH2CONH2), 3,59 (s, 3H, -CO2CH3), 6,85 (s, 1H,
-CONH2), 7,5 (s, 1H, -C0NH2), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar-H),
7,62 (dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz, 1H, Ar-H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar-H).
IR-spektrum: (KBr, cm-1): 3420 (NH), 1760 (CO), 1710 (CO), 1660 (CO) .
-11CZ 281171 B6
Hmot. spektrum (m/e): 325 (M+H)+.
Teplota tání: 220 až 222 °C. Analýza: vypočteno C 51,78, H 4,03, N 8,63 % nalezeno C 51,76, H 4,20, N 8,32 %.
Methylester kyseliny 4-(2-amino-2-oxoethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-1,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové ^H NMR (DMSO-dg, 200 MHz): 3,27 (s, 3H, -NCH3) , 3,49 (s, 2H, -CH2CO2H), 3,56 (s, 3H, -CO2CH3), 6,78 (s, 1H, -CONH2), 7,4 -7,6 (m, 3H, Ar-H, -CONH2), 7,69 (dt, J = 7,6 Hz, 2 Hz, 1H,
Ar-H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar-H).
IR-spektrum: (KBr, cm-1): 3420 (NH), 1760 (CO), 1660 (CO).
Hmot, spektrum (m/e): 291 (M+H)+.
Teplota táni: 229 až 231 'C. Analýza: vypočteno C 57,93, H 4,86, N 9,65 % nalezeno C 57,59, H 4,93, N 9,49 %.
Stupeň e)
2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl/-6-fluorspiro/isochinolin-4-(1H)-3'-pyrrolidin/-l,2',3,5'-(2H)tetron
K roztoku 6,0 g, 12,47 mmol methylesteru kyseliny 4-(2-amino-2-oxoethyl)-2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl/-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolinkarboxylové v 50 ml DMF se po částech přidá 374,2 mg, 12,47 mmol hydridu sodíku ve formě 80% disperze v oleji v průběhu 10 minut. Směs se ještě 30 minut míchá, potom se vlije do vody, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým. Produkt se získá odpařením extraktu a čištěním rychlou chromatografii při použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3 :1a silikagelu, promytého 5% kyselinou fosforečnou v methanolu. Ve výtěžku 86 % se získá 4,3 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.
-12CZ 281171 B6 1H NMR (DMSO-dg, -CNH2-), 7,14 (t, J 1,26
7,53
2,32 (s,
IR-spektrum: (KBr, (CO) .
Hz, 1H, Ar-H) (dd, 9,89 Hz
HZ, 1H, Ar-H)
1H, -CONHCO-).
400 MHz ): 3, 44 1 (S, 2H, CONH-), 5,05 (s, 2H,
= 8,42 Hz , 1H, Ar-H), 7,32 (dd, J = 7,58 Hz,
, 7,48 (dt, J = = 8,64 HZ, 2,1 HZ, 1H, Ar-H),
, 1,89 Hz, 1H, Ar-H), , 7,75 (dd, 9,69 HZ,
, 8,22 (dd, 8,84 HZ, 5 ,89 Hz, 1H, Ar-H), 12,0
cm-1): 3400 (NH' ), 3260 (NH), 1735 (CO), 1680
Hmot, spektrum (m/e): 449 Teplota táni: 230 až Analýza: vypočteno C nalezeno C (M+H)+.
232 °C.
50,80,
50,87,
H 2,47, N
H 2,53, N
6,24
6,08 %
%.
Obdobným způsobem jako ve stupni kat také následující sloučeniny:
e) příkladu je možno zís2-/(4-brom-2-fluorfenyl)methyl/spiro/isochinolin-4-(1H)-3'-pyrrolidin/-!,2',3,5'-(2H)tetron ΧΗ NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 3,47 (J = 18,24 Hz, 2H, -CH2CONH-), 5,06 (s, 2H, -NCH2-), 7,14 (t, J = 8,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,33 (dd, J = 8,28 Hz, 1,71 HZ, 1H, Ar-H), 7,55 (dd, J = 9,9 Hz, 1,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,68 (d, J = 7,78 Hz, 1H, Ar-H), 7,78 (dt, J = 8,85 Hz, 1,12 Hz, 1H, Ar-H), 8,15 (dd, J = 7,86 Hz, 1,3 Hz, 1H, Ar-H), 12,01 (s, 1H, -CONHCO-).
IR-spektrum: (KBr, cm-1): 3450 (NH), 3250 (NH), 1730 (CO), 1680 (CO) .
Hmot, spektrum (m/e): 430 (M+), 387 (M+-CONH). Teplota táni: 112 až 114 “C.
Analýza: vypočteno C 52,92, H 2,80, N 6,50 % nalezeno C 52,61, H 2,70, N 6,46 %.
6-chlor-2-methylspiro/isochinolin-4-(1H)-3’-pyrrolidin/-l,2',3,5'-
-(2H)tetron
-13CZ 281171 B6 ^H NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 3,22 (s, 3H, -NCH3) , 3,38 (s, 2H,
CH2CONH-), 7,66 (dd, J = 8,55 Hz, 2,02 Hz, 1H, Ar-H), 7,92 (d,
J = 1,97 HZ, 1H, Ar-H), 8,13 (d, J = 8,52 Hz, 1H, Ar-H), 11,99 (s, 1H, -CONHCO-).
IR-spektrum: (KBr, cm-1): 3350 (NH), 1750 (CO), 1660 (CO).
Hmot, spektrum (m/e): 293 (M+H)+.
Teplota tání: 213 až 214 ’C.
Analýza: vypočteno C 53,35, H 3,10, N 9,57 % nalezeno C 53,43, H 3,09, N 9,38 %.
2-methylspiro/isochinolin-4(lH)-3'-pyrrolidin/-l,2',3,5'-(2H)tetron 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3,24 (s, 3H, -N-CH3), 3,43 (q, J =
18,38 Hz, 2H, -CH2CONH-), 7,58 - 7,64 (m, 2H, Ar-H), 7,74 (dt,
J = 7,64 HZ, 1,2 Hz, 1H, Ar-H), 8,15 (dd, J = 7,72 Hz, 0,94 Hz, 1H, Ar-H), 12,0 (2, 1H, -CONHCO-).
IR-spektrum: (KBr, cm-1): 3340 (NH), 1720 (CO), 1660 (CO).
Hmot, spektrum (m/e): 258 (M+).
Teplota tání: 224 až 225 °C.
Analýza: vypočteno C 60,47, H 3,90, N 10,85 % nalezeno C 60,27, H 4,03, N 10,82 %.

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby spiroisochinolinpyrrolidinových derivátů obecného vzorce I kde
    R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu a
    R2 znamená dvěma atomy halogenu substituovaný benzyl nebo methyl, vyznačující se tím, že se
    a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (II) , kde R1 má shora uvedený význam, s dimethylmalonátem a hydridem sodíku za přítomnosti katalytického množství bromidu módného za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
    -15CZ 281171 B6 (III) , kde R1 má shora uvedený význam,
    b) sloučenina obecného vzorce III, se uvede do reakce s SOC12 9 9 a pak se s R NH2, kde R4 ma shora uvedený význam, za přítomnosti Et^N v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV), kde R1 a R2 mají shora uvedený význam,
    c) sloučenina obecného vzorce IV se uvede do reakce s bromacetonitrilem za přítomnosti uhličitanu draselného v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
    CM (V),
    -16CZ 281171 B6
    ΊΟ, kde Rx a R mají shora uvedený význam,
    d) sloučenina obecného vzorce V se uvede do reakce s bezvodým plynným chlorovodíkem ve směsi methanolu a diethyletheru za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI kde R1 a R2 mají shora uvedený význam a
    e) sloučenina obecného vzorce VI se uvede do reakce s bázi v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce V (V), kde R1 a R2 mají význam, uvedený v nároku 1, jako meziprodukt pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
CS921458A 1991-05-22 1992-05-14 Způsob výroby spiroisochinolinpyrrolidinových derivátů CZ281171B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/703,969 US5106978A (en) 1991-05-22 1991-05-22 Process and intermediates for the preparation of spiro(isoquinoline-4(1H), 3'-pyrrolidine)-1,2', 3,5'(2H)-tetrones which are useful as aldose reductase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS145892A3 CS145892A3 (en) 1992-12-16
CZ281171B6 true CZ281171B6 (cs) 1996-07-17

Family

ID=24827531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS921458A CZ281171B6 (cs) 1991-05-22 1992-05-14 Způsob výroby spiroisochinolinpyrrolidinových derivátů

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5106978A (cs)
JP (1) JP3474588B2 (cs)
KR (1) KR100217214B1 (cs)
CA (1) CA2068590C (cs)
CZ (1) CZ281171B6 (cs)
ZA (1) ZA923567B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0519600T3 (da) * 1991-05-22 1997-12-29 American Home Prod Fremgangsmåde og mellemprodukt til fremstilling af isoquinolinderivater

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4419517A (en) 1973-06-01 1983-12-06 E. I. Du Pont De Nemours & Co. 4a-Aryl-trans-decahydroisoquinolines
DE3262294D1 (en) * 1981-05-13 1985-03-28 Ici Plc Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives
IE883159L (en) * 1988-10-19 1990-04-19 Hydam Ltd Wave powered prime mover
US4927831A (en) * 1988-10-20 1990-05-22 American Home Products Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors
US5037831A (en) * 1990-05-21 1991-08-06 American Home Products Corporation Spiro-isoquinoline-pyrrolidines and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP3474588B2 (ja) 2003-12-08
CA2068590C (en) 2001-12-25
JPH05148264A (ja) 1993-06-15
CS145892A3 (en) 1992-12-16
ZA923567B (en) 1993-11-15
US5106978A (en) 1992-04-21
KR100217214B1 (ko) 1999-09-01
CA2068590A1 (en) 1992-11-23
KR920021546A (ko) 1992-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283894B6 (sk) Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-ónu
US5780634A (en) Process for producing 2-(carboxyphenyl)-4-quinolinecarboxylic acid compounds
DK174104B1 (da) 1-Tetrazol-5-yl-1H-indol-carboxamidderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidde indeholdende forbindelserne
JPH06505715A (ja) 化合物
IE840443L (en) Quinolonecarboxylic acids
EP0709377B1 (en) Process for producing quinolin-2-yl benzoic acid compounds
NO303496B1 (no) FremgangsmÕte for fremstilling av mono-N-substituerte tetraazasyklododekan- og tetradekanderivater
AU594858B2 (en) Process and intermediates for quinolonecarboxylic acid
AP192A (en) Carbamoyl derivatives.
CZ281171B6 (cs) Způsob výroby spiroisochinolinpyrrolidinových derivátů
Bilek et al. Cyclocondensation Reactions of Heterocyclic Carbonyl Compounds VII‡ Synthesis of some substituted benzo-[1, 2, 4] triazino [2, 3-a] benzimidazoles
WO2021165818A1 (en) Process and intermediates for the preparation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2yl]benzamide
CA2705512A1 (en) Process
US5198441A (en) Derivatives of 1,2-dihydro 2-oxo quinoxalines, their preparation and their use in therapy
GB2092130A (en) 4-Oximino-1,2,3,4- tetrahydroquinoline Derivatives
JPH07121931B2 (ja) ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体
Guerrera et al. A comparative study on the synthesis of the 1H [1] benzothieno [2, 3‐d]‐imidazole and 1H [1] benzothieno [2, 3‐d]‐v‐triazole
US5169948A (en) Process and intermediates for the preparation of spiro[isoquinoline-4(1H),3-pyrrolidine]1,2,3,5 (2H)-tetrones which are useful as aldose reductase inhibitors
Malamas Facile synthesis of novel spiro [azetidine‐2, 4′(1′ H)‐isoquinoline‐1′, 3′, 4 (2′ H)‐triones]
SK77893A3 (en) Process for preparing imidazopyridines
EP0519600B1 (en) Process and intermediate for making isoquinoline derivatives
WO1986002069A1 (en) Biotin intermediates and process therefor
FI74471B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6-aminoderivat av 3-benzyliden-pyrrolo/2,1-b/kinazoliner.
Qiu et al. A New Route to Synthesis of 3, 6‐Diaryl‐1, 2, 4‐triazolo [3, 4‐b] 1, 3, 4‐oxadiazoles
Ambrożk et al. Preparation of phthalamic acid derivatives and ring closure to phthalimidobarbituric acids

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060514