NO303496B1 - FremgangsmÕte for fremstilling av mono-N-substituerte tetraazasyklododekan- og tetradekanderivater - Google Patents

FremgangsmÕte for fremstilling av mono-N-substituerte tetraazasyklododekan- og tetradekanderivater Download PDF

Info

Publication number
NO303496B1
NO303496B1 NO924690A NO924690A NO303496B1 NO 303496 B1 NO303496 B1 NO 303496B1 NO 924690 A NO924690 A NO 924690A NO 924690 A NO924690 A NO 924690A NO 303496 B1 NO303496 B1 NO 303496B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
optionally
denotes
groups
hours
Prior art date
Application number
NO924690A
Other languages
English (en)
Other versions
NO924690D0 (no
NO924690L (no
Inventor
Johannes Platzek
Heinz Gries
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO924690D0 publication Critical patent/NO924690D0/no
Publication of NO924690L publication Critical patent/NO924690L/no
Publication of NO303496B1 publication Critical patent/NO303496B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av mono-N-substituerte tetraazasyklododekan- og
-tetradekanderivater med generell formel I
hvori
n betegner tallene 2 eller 3,
hvor R angir en gruppe
hvori
R<1>betegner et hydrogenatom, en rettkjedet eller syklisk C3-C6-alkylgruppe, en fenyl- eller benzylgruppe, hvorved fenylgruppen eventuelt kan være substituert med 1 til 2 klor-, brom-, nitro-, Cj-Cj-alkoksy-eller Ci-Cy-aralkoksy- eller C02R<4->rester, hvor R<4>betegner et hydrogenatom, en C^-Cg-alkylgruppe,
fenylgruppe eller benzylgruppe,
R2 og R<3>betegner uavhengig av hverandre R<1>eller en C02R<4->
gruppe,
A betegner en rest CN-, C02R4 eller
hvori R<5>og R6 uavhengig av hverandre betegner et - hydrogenatom, en mettet, umettet, rettkjedet, for-grenet eller syklisk hydrokarbonrest med inntil 16 C-atomer, eventuelt substituert med 1-5 hydroksygrupper
eller 1-2 C02R<4->rester og eventuelt avbrutt av 1-8 oksygenatomer eller 1-3 fenylen- eller fenylenoksy-grupper, en fenyl- eller benzylrest eventuelt substituert med 1-3 hydroksy- eller C^-Cg-alkoksy-grupper, eller hvori R<5>og R<6>sammen med nitrogen-atomet betegner en mettet eller umettet 5- eller 6-ring som eventuelt inneholder et ytterligere nitrogenatom, oksygenatom, svovelatom eller en karbonylgruppe, og som eventuelt er substituert med 1-3 C1-C6-alkylrester, hvilke eventuelt er substi-
tuert med 1-3 hydroksygrupper.
Slike forbindelser er viktige forløpere til tri-N-karboksyalkylsubstituerte, fortrinnsvis tri-N-karboksymetyl-substituerte tetraazamakrosykliske forbindelser som i form av komplekser med metallioner med ordenstallene 21-29, 31, 32,
38, 39, 42-44, 49 eller 57-83, finner anvendelse som diagnost-iske og terapeutiske midler (se europeisk patentsøknad nr. 255471).
På grunn av deres betydning som nøkkelforbindelser
for disse komplekser, fremfor alt for de foretrukne NMR-diagnostiske midler (Macrocyclic Chemistry Congress, Hamburg 1988), er forbindelsene forsøkt fremstilt på forskjellige måter uten at en tilfredsstillende syntesevei hittil er funnet.
Det er således f.eks. beskrevet en statistisk mono-alkylering, henholdsvis monoacylering, av usubstituerte tetraazamakrosykliske forbindelser, hvilken metode, på grunn av anvendelse av et stort overskudd av forholdsvis kostbart ut-gangsamin og delvis på grunn av omfattende anvendelse av kromatografisk atskillelse av produkt fra utgangsmateriale,
såvel som hovedsakelig meget moderate utbytter, i det minste ikke er egnet til fremstilling av større stoffmengder (se Kaden, Heiv. Chim. Acta. 69, 2081 (1986); Kimura, J. Chem.
Soc. Chem. Commun. 1158 (1986); Kaden, Top. Curr. Chem. 121,
157 (1984); EP-patentsøknad nr. 296522 og nr. 3553450).
Dersom det i motsetning til den ovenfor beskrevne ~ statistiske metode ønskes å gjennomføre en målrettet monosubstitusjon er to varianter mulige: a) omsetning av en tetraazamakrosyklisk forbindelse forsynt med tre nitrogen-beskyttelsesgrupper, erholdt gjennom
statistisk trisubstitusjon,
b) omsetning av en tetraazamakrosyklisk forbindelse forsynt med tre nitrogen-beskyttelsesgrupper, fremstilt
gjennom målrettet syntese.
Ved den førstnevnte variant fremstilles forløperfor-bindelsen forsynt med tre nitrogenatomer som bærer beskyttelsesgrupper (f.eks. tosylat, benzoat), ved hjelp av statistisk trisubstitusjon av en usubstituert tetramakrosyklisk forbindelse, slik at de ovenfor angitte mangler ved en statistisk omsetning, som små utbytter, atskillelsesproblemer (først og fremst ved fremstilling av større stoffmengder) også opptrer her (se f.eks. Macrocyclic Chemistry Congress, Hamburg 1988). Etter den påfølgende målrettede monosubstitusjon for å innføre substituent R (Ciampolini, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 998
(1984): Kaden, Heiv. Chim. Acta 66, 861 (1983); Basefield, Inorg. Chem. 25, 4663 (1986)) må beskyttelsesgruppene på de tre nitrogenatomer fjernes, f.eks. ved hjelp av alkalimetall i ammoniakk (Heiv. Chim. acta, 56, 2216 (1973); Heiv. Chim. acta 59, 1566 (1976); J. Org. Chem. 53, 3521 (1988)), litium-aluminiumhydrid (F. Vogtle; Liebigs Ann. Chem. (1977), 1344), Red-Al<tR>) (E.H. Gold, J. Org. Chem. (1972), 37, 2208), Na-Hg (M. Kellog, J. Org. Chem. 1984, 49, 110), elektrolyse (M. Hesse, Heiv. Chim. Acta 71 (1988), 7, 1708) eller hydrogen-bromid/fenol/iseddik (N.G. Lukyanenko, Synthesis, 1988, 355). Denne fremgangsmåte med avspalting av beskyttelsesgrupper er vanligvis forbundet med dårlige utbytter, begrenser tilset-ningen med hensyn til mengden reagens som skal tilsettes (f.eks. ved Na-Hg-metoden) og er fremforalt ikke anvendelig ved substituenter som bærer ømfintlige grupper (f.eks. hydroksyalkyl).
Benyttes variant b), dvs. at tetraazamakrosyklus-forløperforbindelsen forsynt med tre nitrogenatomer som bærer beskyttelsesgrupper fremstilles ved målrettet syntese, utgås det fra to reaktanter som sykliseres ved hjelp av metoder kjent i litteraturen (f.eks. Richman, Org. Synthesis 58, 86
(1978); Atkins, J. Amer. Chem. Soc. 96, 2268 (1974)): en av de begge reaktanter inneholder ett beskyttet nitrogenatom og bærer i enden av kjeden to forlatende grupper (f.eks. brom-, mesyloksy-, tosyloksy-, triflat- eller alkoksykarbonyl-grupper), hvilke fortrenges nukleofilt fra det terminale nitrogenatom på den andre reaktant (forskjellig fra den første reaktant) av en beskyttet triazaforbindelse.
[Anvendes en reaktant med to terminale estergrupper, må de to amidgrupperinger dannet gjennom sykliseringen reduseres, fortrinnsvis med diboran i THF. Imidlertid er spesielt denne sykliseringsvariant uegnet for fremstilling av større stoffmengder, fordi denne omsetning må gjennomføres i størst mulig fortynning for f.eks. å unngå polymerisasjons-reaksjoner: se Tabushi, Tetrahed. Lett. 12, 1049 (1977);Kaden, Inorg. Chem. 25, 321 (1986). Også utførelsen av den følgende diboranreduksjon er, igjen fremfor alt ved større stoffmengder, ikke uproblematisk].
Etter avspalting av en beskyttelsesgruppe kan den således frigjorte imingruppering alkyleres, henholdsvis acyleres. Som eksempel skal nevnes omsetningen av dinatrium-saltet av N,N',N''-tris-(p-tolylsulfonyl)dietylentriamin (Ciampolini, J. Chem. Cos. Chem. Commun. 998 (1984)) med N-bis-(2-metansulfonyloksy-etyl)-trifenylmetylamin i dimetylformamid ved 80-150 °C, med etterfølgende avspalting av tri-tylgruppen under sure betingelser. Utbyttene ved begge reaksjonstrinn er vanligvis dårlig. Også denne variant b) er beheftet med de samme mangler som nevnt under a) for avspalting av de tre beskyttelsesgrupper som stammer fra den andre reaktant.
Ved siden av de hittil beskrevne fremgangsmåter for statistisk og målrettet monosubstitusjon er også en målrettet ringsyntese mulig, hvorved den ønskede substituent R allerede er inneholdt i én av de to reaktanter som skal innsettes i sykliseringsreaksjonen.
Ved siden av den allerede ovenfor bredt beskrevne problematikk for avspalting av beskyttelsesgrupper, har det vist seg at de således gjennomførte sykliseringer vanligvis ~ forløper med dårlig utbytte, sammenlignet med omsetningene med reaktanter som kun er forsynt med beskyttelsesgrupper (se
Atkins, J. Amer. Chem. Soc. 96, 2268 (1974); Richman, Org. Synthesis 58, 86 (1978); Fabbrizzi, Inorg. Chem. 25, 4131
(1986); Gazetta, Chimica Italiana .125, 399 (1985)). Reaktanter som bærer substituent R må dessuten først spesielt synteti-seres ved hjelp av en reaksjonsrekke som ofte omfatter flere trinn (se f.eks. Bulkowski, J. Org. Chem. 47, 412 (1982)).
Til tross for mangfoldige anstrengelser er det derfor hittil ikke lykkes å finne en tilfredsstillende syntesevei for mono-N-substituerte tetraazamakrosykliske forbindelser med generell formel I, hvilke betraktes som nøkkelforbindelser for tri-N-karboksyalkylmetallkompleksene som tjener som verdifulle NMR- og røntgenkontrastmidler.
Formålet for foreliggende oppfinnelse er følgelig å stille til rådighet en fremgangsmåte som fremfor alt er egnet til fremstilling av større stoffmengder.
Dette mål oppnås ved hjelp av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av mono-N-substituerte tetraazasyklododekan- og tetradekanderivater med generell formel I
hvori
n betegner tallene 2 eller 3,
hvor R angir en gruppe
hvori
R<1>betegner et hydrogenatom, en rettkjedet eller syklisk C3-C6-alkylgruppe, en fenyl- eller benzylgruppe, hvorved fenylgruppen eventuelt kan være substituert med 1 til 2 klor-, brom-, nitro-, C^-Gj-alkoksy-eller C^-Gj-aralkoksy- eller C02R<4->rester, hvor R<4>betegner et hydrogenatom, en C^-Cg-alkylgruppe,
fenylgruppe eller benzylgruppe,
R2 og R<3>betegner uavhengig av hverandre R<1>eller en C02R<4->
gruppe,
A betegner en rest CN-, C02R<4>eller
hvoriR<5>og R<6>uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom, en mettet, umettet, rettkjedet, for-grenet eller syklisk hydrokarbonrest med inntil 16 C-atomer, eventuelt substituert med 1-5 hydroksygrupper eller 1-2 C02R<4->rester og eventuelt avbrutt av 1-8 oksygenatomer eller 1-3 fenylen- eller fenylenoksy-grupper, en fenyl- eller benzylrest eventuelt substituert med 1-3 hydroksy- eller C^-Cg-alkoksy-grupper, eller hvori R<5>og R<6>sammen med nitrogen-atomet betegner en mettet eller umettet 5- eller 6-ring som eventuelt inneholder et ytterligere nitrogenatom, oksygenatom, svovelatom eller en karbonylgruppe, og som eventuelt er substituert med 1-3 Cj-Cg-alkylrester, hvilke eventuelt er substituert med 1-3 hydroksygrupper, hvorved eventuelt foreliggende hydroksy- og/eller karboksylgrupper eventuelt er beskyttet, kjennetegnet ved at tetraaza-trisyklotridekan, henholdsvis -pentadekan, omsettes med en forbindelse med generell formel III
hvoriR1, R<2>, R3 og A har de ovenfor angitte betydninger, hvorved eventuelt foreliggende hydroksy- og/eller karboksylgrupper eventuelt er beskyttet, med eller uten løsningsmiddel, hvorved det som løsningsmiddel fortrinnsvis anvendes et aprotisk løs-ningsmiddel som f.eks. benzen, toluen, diklormetan, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, dimetylformamid, heksan eller eter, ved 0 til 210 °C, fortrinnsvis 50 til 180 °C, (hvorved, ved høyere omsetningstemperatur, det eventuelt an-vendte løsningsmiddel for oppløsning av den tilsatte forbindelse med generell formel III først avdestilleres i vakuum) i
løpet av 12 til 48, fortrinnsvis 5 til 12 timer, etterfulgt av at den således erholdte reaksjonsblanding avkjøles til -20 til 80 °C, fortrinnsvis 0 til 30 °C, tilsettes en blanding av vann og organisk løsningsmiddel som f.eks. metanol, etanol, iso-propanol, tetrahydrofuran eller dioksan, og omrøres i 0,5 til 12 timer, fortrinnsvis 0,5 til 3 timer, ved -20 °C til romtemperatur, fortrinnsvis 0 "C til romtemperatur, etterfulgt av at det således dannede (om ønsket for isolering) mellomprodukt med et nitrogenatom på en formylgruppe, omsettes til sluttproduktet med formel I under tilsetning av en uorganisk base som f.eks. litium-, natrium-, kalium-, barium- eller kalsium-hydroksid, fortrinnsvis natrium- og kaliumhydroksid, eller en mineralsyre som f.eks. saltsyre, svovelsyre eller hydrogen-bromid, fortrinnsvis saltsyre, ved 0<6>C til 150 °C, fortrinnsvis romtemperatur til 120 °C, i løpet av 1 til 72 timer, fortrinnsvis 6 til 24 timer, under omrøring (eventuelt etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgrupper på kjent måte), etterfulgt av isolering av sluttproduktet på kjent måte, fortrinnsvis som hydroklorid.
Dersom R<1>betegner en C^-Cg-alkylgruppe foretrekkes metyl- og etylgruppen. Ytterligere foretrukne rester R<1>er hydrogen og den eventuelt substituerte fenylrest; som foretrukne substituenter på fenylringen er nitrogruppen, C^Cy-alkoksyresten, fortrinnsvis metoksy- og etoksyresten, og C02R<4->resten, hvorved R<4>fortrinnsvis betegner et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, t-butyl- eller benzylgruppe.
Som foretrukne rester for R<5>og R<6>skal nevnes hydrogen, gruppene metyl, etyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-etyl, l-(hydroksymetyl)-etyl, propyl, iso- propenyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 2,3-dihydroksy-propyl, butyl, isobutyl, isobutenyl, 2-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 4-hydroksybutyl, 2-, 3- og 4-hydroksy-2-metyl-butyl, 2- og 3-hydroksyisobutyl, 2,3,4-trihydroksybutyl, 1,2,4-trihydroksybutyl, pentyl, syklopentyl, 2-metoksyetyl, heksyl, decyl, tetradecyl, trietylenglykolmetyleneter, tetra-etylenglykolmetyleneter og metoksybenzyl. Amidresten kan også betegne en heterosyklisk 5- eller 6-ring, dannet under inn-føyelse av amidnitrogenet. Som eksempler kan nevnes: pyrrolid-inyl, piperidyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, piperazinyl, morfolinyl, imidazolidinyl, oksazolidinyl, tiazolidinyl.
Eventuelt tilstedeværende karboksyl- og/eller hydroksygrupper i substrat III foreligger fortrinnsvis i beskyttet form.
Som syrebeskyttelsesgrupper kan anvendes lavere alkyl-, aryl- og aralkylgrupper, f.eks. gruppene metyl, etyl, propyl, n-butyl, t-butyl, fenyl, benzyl, difenylmetyl, tri-fenylmetyl, bis(p-nitrofenyl)-metyl, såvel som trialkylsilyl.
Avspalting av beskyttelsesgrupper utføres ved fremgangsmåter kjente for fagmannen, f.eks. ved hydrolyse, hydrogenolyse, alkalisk esterforsåpning med alkali i vann-alkohol-løsning ved temperaturer fra 0 til 50 °C, sur forsåpning med mineralsyrer, eller i tilfeller med f.eks. tertiære butyl-estere, ved hjelp av trifluoreddiksyre.
Som hydroksybeskyttelsesgrupper kan f.eks. anvendes gruppene benzyl, 4-metoksybenzyl, 4-nitrobenzyl, trityl, difenylmetyl, trimetylsilyl, dimetyl-t-butylsilyl, difenyl-t-butylsilyl.
Hydroksygruppene kan også f.eks. foreligge i form av THP-etere, a-alkoksyetyletere, MEM-etere, eller i form av estere med aromatiske eller alifatiske karboksylsyrer, som f.eks. eddiksyre eller benzosyre. I tilfeller med polyoler kan hydroksygruppene også beskyttes i form av ketaler med f.eks. aceton, acetaldehyd, sykloheksanon eller benzaldehyd.
Hydroksybeskyttelsesgruppene kan også frigjøres ved hjelp av litteraturmetoder kjente for fagmannen, f.eks. ved hydrogenolyse, reduktiv spaltning med litium/ammoniakk, syre-behandling av etere og ketaler, eller alkalibehandling av estere (se f.eks. "Productive Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley and Sons 1981).
Den i det foregående beskrevne fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse utmerker seg gjennom høye utbytter, et lite antall reaksjonstrinn, stor variasjonsbredde for ønskede substituenter R, problemfri gjennomføring i stor skala, delvis gjennom mulig avkall på løsningsmiddel, såvel som problemfri rensning av sluttproduktene.
De etterfølgende eksempler gir en nærmere beskrivelse av oppfinnelsesgjenstanden.
Omsetninger med forbindelser med generell formel III:
Eksempel 1
a) Blanding av 1- og 4- formamido- 10- r( 2- etoksykarbonyl)- etvl")-1. 4, 7. 10- tetraazasyklododekan
20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazasyklododekan i 200 ml absolutt toluen tilsettes 15,9 g (133,5 mmol) dimetylformamid-dimetylacetal (under nitrogen). Det oppvarmes langsomt under tilbakeløpskjøling og derved avdestilleres delvis løsningsmidlet. Det tildryppes under nitrogenatmosfære 13,94 g (139,2 mmol) akrylsyreetylester og det oppvarmes langsomt (i løpet av 30 minutter) til 80 °C. Det omrøres i 12 timer ved denne temperatur, avkjøles i isbad til 0 °C og det tilsettes en blanding av 150 ml etanol og 20 ml vann. Deretter omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Det inndampes i vakuum til tørrhet og bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel = etanol/konsentrert vandig ammoniakk = 10/1). Etter inndamping av hovedfraksjonen erholdes 31,71 g (91 % utbytte) av en gulaktig olje.
Analyse (med hensyn til vannfritt materiale):
Beregnet: C 55,98 H 9,39 N 18,65
Funnet: C 55,91 H 9,43 N 18,59
b) 10-( 2- karboksvetvl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan
31,0 g (103,2 mmol) av tittelforbindelsen fra
eksempel la i 150 ml etanol/150 ml vann tilsettes 46,32 g (825,6 mmol) kaliumhydroksid, og det kokes i 12 timer under tilbakeløpskjøling. Det avkjøles på isbad til 0 °C. pH innstilles til 6 med 6N saltsyre og det inndampes i vakuum. Bunnfallet ekstraheres med en blanding av 300 ml metanol/50 ml etylenklorid og kaliumklorid filtreres fra. Filtratet inndampes i vakuum og produktet renses på en reversert-fase-søyle (RP 18/løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/vann). Utbytte: 23,02 g (87 %) av en gulaktig, viskøs olje som stivner etter kort tid.
Analyse (med hensyn til vannfritt materiale):
Beregnet: C 56,23 H 9,44 N 21,86
Funnet: C 56,17 H 9,51 N 21,83
Eksempel 2
10-( 2- cyanoetyl)- l, 4, 7. 10- tetraazasyklododekan
20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazasyklododekan i 200 ml absolutt toluen tilsettes 15,9 g (133,5 mmol) dimetylformamid-dimetylacetal (under nitrogen). Det oppvarmes langsomt under tilbakeløpskjøling og derved avdestilleres løs-ningsmidlet. Reaksjonsblandingen inndampes deretter under redusert trykk. Bunnfallet avkjøles til romtemperatur. Under nitrogenatmosfære tildryppes 9,24 g (174,15 mmol) akrylsyre-nitril og det oppvarmes langsom til 75 °C. Det omrøres i 9 timer ved denne temperatur, avkjøles til romtemperatur og det tilsettes en blanding av 120 ml metanol og 30 ml vann. det omrøres i 10 minutter ved romtemperatur. Deretter tilsettes 13,93 g (348,3 mmol) natriumhydroksid og det omrøres i 24 timer ved 40 °C. Det inndampes til tørrhet i vakuum og bunnfallet ekstraheres tre ganger med varm toluen (80 °C). Den organiske fase tørkes over kaliumhydroksid og inndampes i vakuum. Utbytte: 23,28 g (89 %) av en lys gul olje som krystalliserer ved henstand.
Analyse (med hensyn til vannfritt materiale):
Beregnet: C 58,63 H 10,29 N 31,08
Funnet: C 58,57 H 10,34 N 30,96
Eksempel 3
10- f( 2- fenvl- 2- karboksv)- etyl!- 1. 4, 7. 10- tetraaza-svklododekan
20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazasyklododekan i 200 ml absolutt toluen tilsettes 15,9 g (133,5 mmol) dimetylformamid-dimetylacetal (under nitrogen). Det oppvarmes langsomt under tilbakeløpskjøling og derved avdestilleres løs-ningsmidlet. Reaksjonsblandingen inndampes deretter under redusert trykk. Bunnfallet avkjøles til romtemperatur. Under nitrogenatmosfære tilsettes 24,55 g (139,32 mmol) 2-fenyl-2-vinylsyreetylester og det oppvarmes langsomt til 130 °C. Det omrøres i 12 timer ved denne temperatur, avkjøles til romtemperatur og det tilsettes en blanding av 150 ml metanol og 150 vann. Deretter omrøres 30 minutter ved romtemperatur. Det tilsettes 52,11 g (928,8 mmol) kaliumhydroksid og det kokes 12 timer under tilbakeløpskjøling. Det avkjøles til 0 °C på isbad og pH innstilles til 7 med saltsyre, etterfulgt av inndamping til tørrhet. Bunnfallet ekstraheres med en blanding av 250 ml metanol og 50 ml metylenklorid. Det utfelte kaliumklorid avfiltreres og filtratet inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel = metyl-tertiær butyl-eter/metanol/konsentrert vandig ammoniakk = 6/2/1). Utbytte: 28,27 g (76 %) av et glassaktig, fast stoff.
Analyse (med hensyn til vannfritt materiale):
Beregnet: C 63,72 H 8,81 N 17,48
Funnet: C 63,64 H 8,93 N 17,37
Eksempel 4
11- ( 2- cvanoetyl)- l, 4, 8, 11- tetraazasyklotetradekan
20,0 g (99,83 mmol)1,4,8,11-tetraazasyklotetradekan i 200 ml absolutt toluen tilsettes 13,68 g (114,8 mmol) dimetylformamid-dimetylacetal (under nitrogen).Det oppvarmes langsomt under tilbakeløpskjøling og derved avdestilleres løsnings-midlet. Reaksjonsblandingen inndampes deretter under redusert trykk og bunnfallet avkjøles til romtemperatur. Under nitrogenatmosfære tildryppes 6,36 g (119,8 mmol) akrylsyre-nitril og det oppvarmes langsomt til 75 °C. Det omrøres i 9 timer ved denne temperatur, avkjøles til romtemperatur og det tilsettes en blanding av 120 ml metanol og 30 vann. Det
omrøres 10 minutter ved romtemperatur. Deretter tilsettes 11,98 g (299,5 mmol) natriumhydroksid og det omrøres i 24 timer ved 40 °C. Reaksjonsproduktet inndampes i vakuum til tørrhet og bunnfallet ekstraheres tre ganger med varm toluen (80 °C). Den organiske fase tørkes over kaliumhydroksid og inndampes i vakuum. Utbytte: 21,75 g (86 %) av en lys gul olje som krystalliserer ved henstand.
Analyse (med hensyn til vannfritt materiale):
Beregnet: C 61,62 H 10,74 N 27,64
Funnet: C 61,53 H 10,84 N 27,52
I de etterfølgende tabeller la og lb er det oppført eksempler på forbindelser fremstilt på analog måte.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av mono-N-substituerte tetraazasyklododekan- og tetradekanderivater med generell formel I
hvori n betegner tallene 2 eller 3, hvor R angir en gruppe
hvori R<1>betegner et hydrogenatom, en rettkjedet eller syklisk C3-C6-alkylgruppe, en fenyl- eller benzylgruppe, hvorved fenylgruppen eventuelt kan være substituert med 1 til 2 klor-, brom-, ni tro-, Ci-Cj-alkoksy-eller C^-Gj-aralkoksy- eller C02R<4->rester, hvor R<4>betegner et hydrogenatom, en C^-Cg-alkylgruppe, fenylgruppe eller benzylgruppe, R2 ogR<3>betegner uavhengig av hverandre R<1>eller en C02R<4-> gruppe, A betegner en rest CN-, C02R4 eller
hvori R<5>og R6 uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom, en mettet, umettet, rettkjedet, for- grenet eller syklisk hydrokarbonrest med inntil 16 C-atomer, eventuelt substituert med 1-5 hydroksygrupper eller 1-2 C02R<4->rester og eventuelt avbrutt av 1-8 oksygenatomer eller 1-3 fenylen- eller fenylenoksy-grupper, en fenyl- eller benzylrest eventuelt substituert med 1-3 hydroksy- eller C^-Cg-alkoksy-grupper, eller hvori R<5>og R<6>sammen med nitrogen-atomet betegner en mettet eller umettet 5- eller 6-ring som eventuelt inneholder et ytterligere nitrogenatom, oksygenatom, svovelatom eller en karbonylgruppe, og som eventuelt er substituert med 1-3 C^-Cg-alkylrester, hvilke eventuelt er substituert med 1-3 hydroksygrupper, hvorved eventuelt foreliggende hydroksy- og/eller karboksylgrupper eventuelt er beskyttet, karakterisert vedat tetraazatrisyklotri-dekan, henholdsvis -pentadekan, omsettes med en forbindelse med generell formel III
hvoriR<1>,R<2>, R<3>og A har de ovenfor angitte betydninger, hvorved eventuelt foreliggende hydroksy- og/eller karboksylgrupper eventuelt er beskyttet, med eller uten løsningsmiddel, hvorved det som løsningsmiddel fortrinnsvis anvendes et aprotisk løs-ningsmiddel som f.eks. benzen, toluen, diklormetan, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, dimetylformamid, heksan eller eter, ved 0 til 210 °C, fortrinnsvis 50 til 180 °C, (hvorved, ved høyere omsetningstemperatur, det eventuelt an-vendte løsningsmiddel for oppløsning av den tilsatte forbindelse med generell formel III først avdestilleres i vakuum) i løpet av 12 til 48, fortrinnsvis 5 til 12 timer, etterfulgt av at den således erholdte reaksjonsblanding avkjøles til -20 til 80 °C, fortrinnsvis 0 til 30 °C, tilsettes en blanding av vann og organisk løsningsmiddel som f.eks. metanol, etanol, iso- propanol, tetrahydrofuran eller dioksan, og omrøres i 0,5 til 12 timer, fortrinnsvis 0,5 til 3 timer, ved -20 °C til romtemperatur, fortrinnsvis 0 °C til romtemperatur, etterfulgt av at det således dannede (om ønsket for isolering) mellomprodukt med et nitrogenatom på en formylgruppe, omsettes til sluttproduktet med formel I under tilsetning av en uorganisk base som f.eks. litium-, natrium-, kalium-, barium- eller kalsium-hydroksid, fortrinnsvis natrium- og kaliumhydroksid, eller en mineralsyre som f.eks. saltsyre, svovelsyre eller hydrogen-bromid, fortrinnsvis saltsyre, ved 0 °C til 150 °C, fortrinnsvis romtemperatur til 120 °C, i løpet av 1 til 72 timer, fortrinnsvis 6 til 24 timer, under omrøring (eventuelt etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgrupper på kjent måte), etterfulgt av isolering av sluttproduktet på kjent måte, fortrinnsvis som hydroklorid.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat omsetningen av 1,4, 7,10-tetraazasyklododekan eller 1, 4, 8,11-tetraazasyklotetradekan til forbindelser med generell formel I gjennomføres uten isolering av mellomprodukter.
NO924690A 1991-12-06 1992-12-04 FremgangsmÕte for fremstilling av mono-N-substituerte tetraazasyklododekan- og tetradekanderivater NO303496B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4140779A DE4140779A1 (de) 1991-12-06 1991-12-06 Verfahren zur herstellung von mono-n-substituierten tetraazamakrocyclen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO924690D0 NO924690D0 (no) 1992-12-04
NO924690L NO924690L (no) 1993-06-07
NO303496B1 true NO303496B1 (no) 1998-07-20

Family

ID=6446767

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO924690A NO303496B1 (no) 1991-12-06 1992-12-04 FremgangsmÕte for fremstilling av mono-N-substituerte tetraazasyklododekan- og tetradekanderivater
NO973579A NO303387B1 (no) 1991-12-06 1997-08-04 FremgangsmÕte for fremstilling av mono-N-substituerte tetraazasyklododekan- og tetradekanderivater
NO973581A NO303385B1 (no) 1991-12-06 1997-08-04 FremgangsmÕte for fremstilling av mono-N-substituerte tetrasyklododekan- og tetradekanderivater
NO973580A NO303386B1 (no) 1991-12-06 1997-08-04 FremgangsmÕte for fremstilling av mono-N-substituerte tetraazasyklododekan- og tetradekanderivater
NO973578A NO303384B1 (no) 1991-12-06 1997-08-04 FremgangsmÕte for fremstilling av mono-N-substituerte tetraazasykloodekan- og tetradekanderivater

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO973579A NO303387B1 (no) 1991-12-06 1997-08-04 FremgangsmÕte for fremstilling av mono-N-substituerte tetraazasyklododekan- og tetradekanderivater
NO973581A NO303385B1 (no) 1991-12-06 1997-08-04 FremgangsmÕte for fremstilling av mono-N-substituerte tetrasyklododekan- og tetradekanderivater
NO973580A NO303386B1 (no) 1991-12-06 1997-08-04 FremgangsmÕte for fremstilling av mono-N-substituerte tetraazasyklododekan- og tetradekanderivater
NO973578A NO303384B1 (no) 1991-12-06 1997-08-04 FremgangsmÕte for fremstilling av mono-N-substituerte tetraazasykloodekan- og tetradekanderivater

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0545511B1 (no)
JP (1) JP3471836B2 (no)
AT (1) ATE218131T1 (no)
CA (1) CA2084582C (no)
CZ (1) CZ290232B6 (no)
DE (2) DE4140779A1 (no)
DK (1) DK0545511T3 (no)
ES (1) ES2176183T3 (no)
HU (2) HU9203860D0 (no)
IL (1) IL103996A (no)
NO (5) NO303496B1 (no)
PT (1) PT545511E (no)
SK (1) SK282386B6 (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4237943C2 (de) * 1992-11-06 1997-10-23 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen der N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivate
DE4317588C2 (de) * 1993-05-24 1998-04-16 Schering Ag Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
DE4318369C1 (de) * 1993-05-28 1995-02-09 Schering Ag Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden
DE4340809C2 (de) * 1993-11-24 2000-08-03 Schering Ag 1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung
FR2725449B1 (fr) * 1994-10-05 1996-12-27 Air Liquide Derives de polyazacycloalcanes, leurs complexes metalliques et produits pharmaceutiques incorporant ces complexes
DE19724186C2 (de) * 1997-06-02 2002-07-18 Schering Ag Verfahren zur Mono- und 1,7-Bis-N-ß-Hydroxyalkylierung von Cyclen und die entsprechenden N-ß-Hydroxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-Li-Salz-Komplexe
IT1297035B1 (it) 1997-12-30 1999-08-03 Bracco Spa Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico
DE19914101C1 (de) * 1999-03-22 2000-10-12 Schering Ag Perfluoralkylamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Diagnostik
DE10002939C1 (de) * 2000-01-13 2001-09-20 Schering Ag Paramagnetische DOTA-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln
WO2012027727A2 (en) * 2010-08-26 2012-03-01 Kunyuan Cui Lipomacrocycles and uses thereof
BR112013027028B1 (pt) 2011-04-21 2020-08-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Processo para produção de gadobutrol com elevada pureza
KR101653064B1 (ko) * 2014-12-26 2016-09-09 에스티팜 주식회사 가도부트롤의 제조방법
KR102033964B1 (ko) * 2018-01-19 2019-10-18 주식회사 엔지켐생명과학 가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0232751B1 (en) * 1986-01-23 1991-09-11 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. 1-substituted-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
DE3625417C2 (de) * 1986-07-28 1998-10-08 Schering Ag Tetraazacyclododecan-Derivate
US4994560A (en) * 1987-06-24 1991-02-19 The Dow Chemical Company Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies
FR2644453A1 (fr) * 1989-03-20 1990-09-21 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de tetramines cycliques monofonctionnalisees
AU625529B2 (en) * 1989-12-22 1992-07-16 E.R. Squibb & Sons, Inc. 10-(2'-hydroxy-3'-alkoxy-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10- tetraazacyclododecanes
NZ236267A (en) * 1989-12-22 1992-12-23 Squibb & Sons Inc 10-(2'-hydroxy-3'-polyoxaalkyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane
DE4009119A1 (de) * 1990-03-19 1991-09-26 Schering Ag 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE4035760A1 (de) * 1990-11-08 1992-05-14 Schering Ag Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO973579L (no) 1993-06-07
EP0545511B1 (de) 2002-05-29
ATE218131T1 (de) 2002-06-15
NO303385B1 (no) 1998-07-06
HU224923B1 (en) 2006-04-28
NO924690D0 (no) 1992-12-04
CA2084582C (en) 2005-09-20
NO303387B1 (no) 1998-07-06
HU9203860D0 (en) 1993-03-29
NO973578L (no) 1993-06-07
NO303384B1 (no) 1998-07-06
NO973581D0 (no) 1997-08-04
CZ290232B6 (cs) 2002-06-12
PT545511E (pt) 2002-10-31
JPH05279349A (ja) 1993-10-26
DK0545511T3 (da) 2002-08-12
IL103996A (en) 1998-02-08
JP3471836B2 (ja) 2003-12-02
SK282386B6 (sk) 2002-01-07
IL103996A0 (en) 1993-05-13
ES2176183T3 (es) 2002-12-01
CA2084582A1 (en) 1993-06-07
NO973578D0 (no) 1997-08-04
SK357392A3 (en) 1993-08-11
DE4140779A1 (de) 1993-06-09
EP0545511A3 (en) 1993-11-03
NO303386B1 (no) 1998-07-06
NO924690L (no) 1993-06-07
CZ357392A3 (en) 1993-08-11
NO973580L (no) 1993-06-07
DE59209957D1 (de) 2002-07-04
EP0545511A2 (de) 1993-06-09
NO973580D0 (no) 1997-08-04
NO973581L (no) 1993-06-07
NO973579D0 (no) 1997-08-04
HUT65526A (en) 1994-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6660856B2 (en) Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues
NO303496B1 (no) FremgangsmÕte for fremstilling av mono-N-substituerte tetraazasyklododekan- og tetradekanderivater
AU716435B2 (en) Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
CA1248532A (en) Pyrazolo¬3,4-b|pyridine derivatives and process for producing them
US5468859A (en) Process for asymmetric total synthesis of camptothecin analogues
US5410043A (en) Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles
US5221681A (en) Substituted benzoxazepines and benzothiazepines
EP0541807B1 (en) Novel benzopyran derivative
PL175039B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych benzopiranowych
IL107394A (en) Process for the preparation of metal complexes of tetraazacycloalkane derivatives
US4803270A (en) Process of producing fluoroaniline derivatives
Josephrajan et al. Synthesis and antimicrobial studies of some acridinediones and their thiourea derivatives
US6127362A (en) 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
AU2008321625A1 (en) Process for the preparation of 2H-chromene-3-carbamate derivatives
EP0360566A2 (en) Lipoxygenase/cyclooxygenase inhibiting benzoxazolones
Li et al. Syntheses of di‐heterocyclic compounds; pyrazolylimidazoles and isoxazolylimidazoles
US5206367A (en) Preparation of optically active spiro-hydantoins
CA1131236A (en) 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0 su3,7 xx]decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
CN115028579B (zh) 一种瑞巴派特原料药的合成方法
Meade et al. The synthesis of 4‐benzylamino‐6‐methyl‐1H‐pyrrolo [3, 2‐c] pyridine and 4‐benzylamino‐6‐methyl‐1H‐pyrrolo [2, 3‐b] pyridine
JP3045574B2 (ja) アミノ化合物の製造法
Massa et al. 5, 6‐Dihydro‐4H‐pyrrolo [1, 2‐a][1, 4] benzodiazepine‐4, 4‐diacetic acid diethyl ester, an useful synthon for the synthesis of new polycyclic nitrogen systems of pharmacological interest
EP1554277A1 (fr) Derives de pyrrolo[3,4-c]carbazole et de pyrido[2,3-b]pyrrolo[3,4-e]indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
Mérour et al. Unusual schmidt rearrangement of 7, 7a, 8, 9, 10, 12‐hexahydro benzo [h] pyrrolo [1, 2‐b]‐isoquinoline‐7, 10‐dione

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired