JPH05279349A - モノ−ｎ−置換されたテトラアザシクロドデカン誘導体および−テトラデカン誘導体の製造方法、ならびに診断および治療用の金属錯体の製造方法 - Google Patents
モノ−ｎ−置換されたテトラアザシクロドデカン誘導体および−テトラデカン誘導体の製造方法、ならびに診断および治療用の金属錯体の製造方法Info
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- JPH05279349A JPH05279349A JP4326570A JP32657092A JPH05279349A JP H05279349 A JPH05279349 A JP H05279349A JP 4326570 A JP4326570 A JP 4326570A JP 32657092 A JP32657092 A JP 32657092A JP H05279349 A JPH05279349 A JP H05279349A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 診断及び治療用のモノ−Ｎ−置換されたテト
ラアザシクロドデカン誘導体及び−テトラデカン誘導体
を提供する。 【構成】 下記式（II）の化合物を、α，β−不飽和エ
ステル、アミドまたはニトリル、エポキシド、イソチオ
シアネート、イソシアネート、アジリジンまたはビスエ
ポキシドと、溶剤を使用または使用せずに反応させ、得
られた反応混合物を冷却後、水と有機溶剤の混合物を加
え、形成された窒素原子に結合したホルミル基を有する
中間生成物を、攪拌しながら、無機塩基または酸を添加
することにより反応させ、下記式（Ｉ）の最終生成物を
生成させ、単離する製造方法。 〔式中、ｎは、２，３、Ｒは、β−カルボキシル基、β
−カルボキシレートアルキル基、β−シアニドアルキル
基、β−カルボキサミドアルキル基などを示す〕
ラアザシクロドデカン誘導体及び−テトラデカン誘導体
を提供する。 【構成】 下記式（II）の化合物を、α，β−不飽和エ
ステル、アミドまたはニトリル、エポキシド、イソチオ
シアネート、イソシアネート、アジリジンまたはビスエ
ポキシドと、溶剤を使用または使用せずに反応させ、得
られた反応混合物を冷却後、水と有機溶剤の混合物を加
え、形成された窒素原子に結合したホルミル基を有する
中間生成物を、攪拌しながら、無機塩基または酸を添加
することにより反応させ、下記式（Ｉ）の最終生成物を
生成させ、単離する製造方法。 〔式中、ｎは、２，３、Ｒは、β−カルボキシル基、β
−カルボキシレートアルキル基、β−シアニドアルキル
基、β−カルボキサミドアルキル基などを示す〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、モノ−Ｎ−置換された
テトラアザシクロドデカン誘導体および−テトラデカン
誘導体を製造する方法に関する。
テトラアザシクロドデカン誘導体および−テトラデカン
誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般式Ｉ：
【０００３】
【化１２】
【０００４】〔式中、ｎは、２または３の数を表し、Ｒ
は、β−カルボキシル基またはβ−カルボキシレートア
ルキル基、β−シアニドアルキル基、β−カルボキサミ
ドアルキル基、β−ヒドロキシアルキル基、アミノカル
ボニル基、アミノチオカルボニル基、β−スルファモイ
ルアルキル基を表すかまたはビス（β−ヒドロキシ）−
アルキレン鎖を介して結合した第２のテトラアザシクロ
ドデカン分子または−テトラデカン分子を表し、その
際、カルボキシル基およびヒドロキシ基は保護された形
で存在していてもよい〕で示されるモノ−Ｎ−置換され
たテトラアザ大員環は、原子番号２１〜２９，３１，３
２，３８，３９，４２〜４４，４９または５７〜８３の
金属イオンとの錯体の形で診断および治療に使用され
る、トリ−Ｎ−カルボキシアルキル置換された、有利に
はトリ−Ｎ−カルボキシメチル置換されたテトラアザ大
員環の重要な前駆物質である（欧州特許第２５５４７１
号明細書を参照）。
は、β−カルボキシル基またはβ−カルボキシレートア
ルキル基、β−シアニドアルキル基、β−カルボキサミ
ドアルキル基、β−ヒドロキシアルキル基、アミノカル
ボニル基、アミノチオカルボニル基、β−スルファモイ
ルアルキル基を表すかまたはビス（β−ヒドロキシ）−
アルキレン鎖を介して結合した第２のテトラアザシクロ
ドデカン分子または−テトラデカン分子を表し、その
際、カルボキシル基およびヒドロキシ基は保護された形
で存在していてもよい〕で示されるモノ−Ｎ−置換され
たテトラアザ大員環は、原子番号２１〜２９，３１，３
２，３８，３９，４２〜４４，４９または５７〜８３の
金属イオンとの錯体の形で診断および治療に使用され
る、トリ−Ｎ−カルボキシアルキル置換された、有利に
はトリ−Ｎ−カルボキシメチル置換されたテトラアザ大
員環の重要な前駆物質である（欧州特許第２５５４７１
号明細書を参照）。
【０００５】これらの錯体、特に有利なＮＭＲ診断学
（Macrocyclic Chemistry Congress,Hamburg 1988）の
ための決定的な化合物としての重要性のために、種々の
形式および方法における該物質の製造が試みられたが、
今日まで満足できる合成法は見出されていない。
（Macrocyclic Chemistry Congress,Hamburg 1988）の
ための決定的な化合物としての重要性のために、種々の
形式および方法における該物質の製造が試みられたが、
今日まで満足できる合成法は見出されていない。
【０００６】たとえば、置換されていないテトラアザ大
員環の統計的モノアルキル化またはアシル化が記載され
ているが、該方法は、かなり経費のかかる出発アミンの
使用すべき多くの過剰、一部の、きわめて経費のかかる
出発物質からの生成物のクロマトグラフィーによる分
離、および多くの場合の適当な収率のために、少なくと
も、より多くの物質量の製造には特に適さない（Kaden,
Helv.Chim.Acta 69,2081(1986);木村,J.Chem.Soc.Chem.
Commun.1158(1986);Kaden,Top.Curr.Chem.121,157(198
4);欧州特許第２９６５２２号明細書および同第３５５
３４５０号明細書を参照）。
員環の統計的モノアルキル化またはアシル化が記載され
ているが、該方法は、かなり経費のかかる出発アミンの
使用すべき多くの過剰、一部の、きわめて経費のかかる
出発物質からの生成物のクロマトグラフィーによる分
離、および多くの場合の適当な収率のために、少なくと
も、より多くの物質量の製造には特に適さない（Kaden,
Helv.Chim.Acta 69,2081(1986);木村,J.Chem.Soc.Chem.
Commun.1158(1986);Kaden,Top.Curr.Chem.121,157(198
4);欧州特許第２９６５２２号明細書および同第３５５
３４５０号明細書を参照）。
【０００７】前記の統計的方法に対して適当なモノ置換
を実施する場合には、たとえば２つの構成が可能であ
る： ａ）統計的トリ置換により得られた、３個の窒素保護基
を有するテトラアザ大員環の反応 ｂ）適当な合成により製造された、３個の窒素保護基を
有するテトラアザ大員環の反応 第１の構成においては、３個の窒素原子に結合した保護
基（たとえばトシレート、ベンゾエート）を有する前駆
物質を、置換されていないテトラアザ大員環の統計的ト
リ置換により製造する、従って統計的反応の前記の欠
点、たとえば少ない収率、分離の問題（特に、より多く
の物質量を製造する場合に）がこの場合にも生じる（た
とえば、Macrocyclic Chemistry Congress,Hamburg 198
8を参照）。引き続く置換基Ｒを導入するための適当な
モノ置換（Ciampolini,J.Chem.Soc.Chem.Commun.998(19
84):Kaden,Helv.Chim.Acta 66,861(1983);Basefield,In
org.Chem.25,4663(1986)）後に、３つの窒素原子に結合
した保護基を、たとえばアンモニアの形のアルカリ金属
（Helv.Chim.Acta,56,2216(1973);Helv.Chim.Acta,59,1
566(1976);J.Org.Chem.53,3521(1988)）、水素化リチウ
ムアルミニウム（F.Voegtle;Liebigs Ann.Chem.(1977),
1344）、Ｒｅｄ−Ａｌ（Ｒ）（E.H.Gold,J.Org.Chem.(1
972)37,2208）、Ｎａ−Ｈｇ（M.Kellog.J.Org.Chem.(19
84)49,110）、電解液（M.Hesse,Helv.Chim.Acta,71(198
8)7,1708）または臭化水素酸／フェノール／酢酸（N.G.
Lukyanenko,Synthesis,1988,355）により除去しなけれ
ばならない。この保護基分離法は、一般に劣った収率と
結びつき、使用すべき試薬（たとえばＮａ−Ｈｇ法）に
関する装入量を制限し、特に反応しやすい基（たとえば
ヒドロキシアルキル基）を有する物質の場合は使用不能
である。
を実施する場合には、たとえば２つの構成が可能であ
る： ａ）統計的トリ置換により得られた、３個の窒素保護基
を有するテトラアザ大員環の反応 ｂ）適当な合成により製造された、３個の窒素保護基を
有するテトラアザ大員環の反応 第１の構成においては、３個の窒素原子に結合した保護
基（たとえばトシレート、ベンゾエート）を有する前駆
物質を、置換されていないテトラアザ大員環の統計的ト
リ置換により製造する、従って統計的反応の前記の欠
点、たとえば少ない収率、分離の問題（特に、より多く
の物質量を製造する場合に）がこの場合にも生じる（た
とえば、Macrocyclic Chemistry Congress,Hamburg 198
8を参照）。引き続く置換基Ｒを導入するための適当な
モノ置換（Ciampolini,J.Chem.Soc.Chem.Commun.998(19
84):Kaden,Helv.Chim.Acta 66,861(1983);Basefield,In
org.Chem.25,4663(1986)）後に、３つの窒素原子に結合
した保護基を、たとえばアンモニアの形のアルカリ金属
（Helv.Chim.Acta,56,2216(1973);Helv.Chim.Acta,59,1
566(1976);J.Org.Chem.53,3521(1988)）、水素化リチウ
ムアルミニウム（F.Voegtle;Liebigs Ann.Chem.(1977),
1344）、Ｒｅｄ−Ａｌ（Ｒ）（E.H.Gold,J.Org.Chem.(1
972)37,2208）、Ｎａ−Ｈｇ（M.Kellog.J.Org.Chem.(19
84)49,110）、電解液（M.Hesse,Helv.Chim.Acta,71(198
8)7,1708）または臭化水素酸／フェノール／酢酸（N.G.
Lukyanenko,Synthesis,1988,355）により除去しなけれ
ばならない。この保護基分離法は、一般に劣った収率と
結びつき、使用すべき試薬（たとえばＮａ−Ｈｇ法）に
関する装入量を制限し、特に反応しやすい基（たとえば
ヒドロキシアルキル基）を有する物質の場合は使用不能
である。
【０００８】構成ｂ）により実施する、すなわち、３つ
の窒素原子に結合した保護基を有するテトラアザ大員環
の前駆物質を適当な合成により製造する場合は、文献に
公知の方法（たとえばRichman,Org.Synthesis,58,86(19
78);Atkins,J.Amer.Chem.Soc.96,2268(1974)）により環
を形成する２つの反応体から出発する。２つの反応体の
一方は保護された窒素原子を有し、かつ鎖端に２つの脱
離基（たとえばブロム、メシルオキシ基、トシルオキシ
基、トリフラート基またはアルコキシカルボニル基）を
有し、該基は、第１の反応体とは別の保護されたトリア
ザ化合物の、第２の反応体の末端の窒素原子により求核
性に置換される。
の窒素原子に結合した保護基を有するテトラアザ大員環
の前駆物質を適当な合成により製造する場合は、文献に
公知の方法（たとえばRichman,Org.Synthesis,58,86(19
78);Atkins,J.Amer.Chem.Soc.96,2268(1974)）により環
を形成する２つの反応体から出発する。２つの反応体の
一方は保護された窒素原子を有し、かつ鎖端に２つの脱
離基（たとえばブロム、メシルオキシ基、トシルオキシ
基、トリフラート基またはアルコキシカルボニル基）を
有し、該基は、第１の反応体とは別の保護されたトリア
ザ化合物の、第２の反応体の末端の窒素原子により求核
性に置換される。
【０００９】〔２つの末端のエステル基を有する反応体
を使用する場合は、たとえば、環形成により生じる２つ
のアミド基を、有利にはＴＨＦ中でジボランを用いて還
元しなければならない。しかしながら、この特別な環化
形式は多くの物質量を製造するには適さない。それとい
うのも、たとえば重合反応を避けるために、この反応は
可能なかぎり希釈して実施すべきであるためである。Ta
bushi,Tetrahed,Lett.12,1049(1977):Kaden,Inorg.Che
m.25,321(1986)を参照。後続のジボラン反応の後処理も
また、特により多くの装入の場合は問題である。〕保護
基を分離後、そのようにして単離したイミノ基をアルキ
ル化またはアシル化することができる。例としては、後
続の酸性条件下でのトリチル基の分離を伴う、８０〜１
５０℃での、Ｎ，Ｎ′Ｎ″−トリス−（ｐ−トリルスル
ホニル）ジエチレントリアミンのジナトリウム塩（Ciam
polini,J.Chem.Soc.Chem.Commun.998(1984)）とジメチ
ルホルムアミド中のＮ−ビス−（２−メタンスルホニル
オキシ−エチル）−トリフェニルメチルアミンとの反応
が挙げられる。両者の反応工程の収率は、一般によくな
い。構成ｂ）においても、第２の反応体に由来する３つ
の保護基の分離に関してａ）に記載の欠点を伴う。
を使用する場合は、たとえば、環形成により生じる２つ
のアミド基を、有利にはＴＨＦ中でジボランを用いて還
元しなければならない。しかしながら、この特別な環化
形式は多くの物質量を製造するには適さない。それとい
うのも、たとえば重合反応を避けるために、この反応は
可能なかぎり希釈して実施すべきであるためである。Ta
bushi,Tetrahed,Lett.12,1049(1977):Kaden,Inorg.Che
m.25,321(1986)を参照。後続のジボラン反応の後処理も
また、特により多くの装入の場合は問題である。〕保護
基を分離後、そのようにして単離したイミノ基をアルキ
ル化またはアシル化することができる。例としては、後
続の酸性条件下でのトリチル基の分離を伴う、８０〜１
５０℃での、Ｎ，Ｎ′Ｎ″−トリス−（ｐ−トリルスル
ホニル）ジエチレントリアミンのジナトリウム塩（Ciam
polini,J.Chem.Soc.Chem.Commun.998(1984)）とジメチ
ルホルムアミド中のＮ−ビス−（２−メタンスルホニル
オキシ−エチル）−トリフェニルメチルアミンとの反応
が挙げられる。両者の反応工程の収率は、一般によくな
い。構成ｂ）においても、第２の反応体に由来する３つ
の保護基の分離に関してａ）に記載の欠点を伴う。
【００１０】今まで示された、統計的および適当なモノ
置換の方法のほかに、所望の置換基Ｒを、すでに環形成
反応に使用すべき２つの反応体の１つに含有する適当な
環合成も可能である。
置換の方法のほかに、所望の置換基Ｒを、すでに環形成
反応に使用すべき２つの反応体の１つに含有する適当な
環合成も可能である。
【００１１】すでに記載の保護基分離の問題のほかに、
そのように実施した環形成が、保護基のみを有する反応
パートナーの反応と比較して、一般に低い収率で行われ
ることが判明した（Atkins,J.Amer.Chem.Soc.96,2268(1
974);Richman,Org.Synthesis58,86(1978);Fabbrizzi,In
org.Chem.25,4131(1986);Gazetta,Chimica,Italiana11
5,399(1985)）。更に、置換基Ｒを有する反応体をま
ず、しばしば多くの工程を含む反応順序で特別に合成し
なければならない（たとえば、Bulkowski,J.Org.Chem.4
7,412(1982)）。
そのように実施した環形成が、保護基のみを有する反応
パートナーの反応と比較して、一般に低い収率で行われ
ることが判明した（Atkins,J.Amer.Chem.Soc.96,2268(1
974);Richman,Org.Synthesis58,86(1978);Fabbrizzi,In
org.Chem.25,4131(1986);Gazetta,Chimica,Italiana11
5,399(1985)）。更に、置換基Ｒを有する反応体をま
ず、しばしば多くの工程を含む反応順序で特別に合成し
なければならない（たとえば、Bulkowski,J.Org.Chem.4
7,412(1982)）。
【００１２】従って、従来は、多くの努力にもかかわら
ず、貴重なＮＭＲおよびレントゲン造影剤として用いら
れるトリ−Ｎ−カルボキシアルキル金属錯体のための決
定的な化合物として評価される、一般式Ｉのモノ−Ｎ−
置換されたテトラアザ大員環のための満足する合成法を
見出すことができなかった。
ず、貴重なＮＭＲおよびレントゲン造影剤として用いら
れるトリ−Ｎ−カルボキシアルキル金属錯体のための決
定的な化合物として評価される、一般式Ｉのモノ−Ｎ−
置換されたテトラアザ大員環のための満足する合成法を
見出すことができなかった。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、そのような、特に多くの物質量を製造するための適
当な方法を提供することであった。
は、そのような、特に多くの物質量を製造するための適
当な方法を提供することであった。
【００１４】
【課題を解決するための手段】前記課題は、本発明によ
り解決される。
り解決される。
【００１５】意想外にも、一般式ＩＩ：
【００１６】
【化１３】
【００１７】のテトラアザトリシクロトリデカンまたは
ペンタデカンを、α，β−不飽和エステル、アミドまた
はニトリル、またはエポキシド、イソチオシアネート、
イソシアネートアジリジンまたはビスエポキシドと、溶
剤を使用してまたは使用せずに、０〜２２０℃で、有利
には室温から２１０℃までの温度で、１〜４８時間、有
利には５〜１２時間以内で、場合により１００気圧まで
の圧力で反応させ、引続き、そのようにして得られた反
応混合物を−２０℃〜８０℃、有利には０〜３０℃に冷
却後、水と有機溶剤の混合物を加え、かつ−２０℃から
室温まで、有利には０℃から室温までの温度で０．５〜
１２時間、有利には０．５〜３時間撹拌し、その後、そ
のようにして形成された、所望の場合は単離すべきであ
る、窒素原子に結合したホルミル基を有する中間生成物
を、０〜１５０℃で、有利には室温から１２０℃までの
温度で、１〜７２時間、有利には６〜２４時間以内で撹
拌しながら、無機塩基または無機酸を添加することによ
り反応させ、場合により常法で引き続き保護基の除去を
行い、式Ｉの最終生成物を生成し、その後常法で有利に
は塩酸として単離した場合に、一般式Ｉ：
ペンタデカンを、α，β−不飽和エステル、アミドまた
はニトリル、またはエポキシド、イソチオシアネート、
イソシアネートアジリジンまたはビスエポキシドと、溶
剤を使用してまたは使用せずに、０〜２２０℃で、有利
には室温から２１０℃までの温度で、１〜４８時間、有
利には５〜１２時間以内で、場合により１００気圧まで
の圧力で反応させ、引続き、そのようにして得られた反
応混合物を−２０℃〜８０℃、有利には０〜３０℃に冷
却後、水と有機溶剤の混合物を加え、かつ−２０℃から
室温まで、有利には０℃から室温までの温度で０．５〜
１２時間、有利には０．５〜３時間撹拌し、その後、そ
のようにして形成された、所望の場合は単離すべきであ
る、窒素原子に結合したホルミル基を有する中間生成物
を、０〜１５０℃で、有利には室温から１２０℃までの
温度で、１〜７２時間、有利には６〜２４時間以内で撹
拌しながら、無機塩基または無機酸を添加することによ
り反応させ、場合により常法で引き続き保護基の除去を
行い、式Ｉの最終生成物を生成し、その後常法で有利に
は塩酸として単離した場合に、一般式Ｉ：
【００１８】
【化１４】
【００１９】〔式中、ｎは、２または３の数を表し、Ｒ
は、β−カルボキシル基またはβ−カルボキシレートア
ルキル基、β−シアニドアルキル基、β−カルボキサミ
ドアルキル基、β−ヒドロキシアルキル基、アミノカル
ボニル基、アミノチオカルボニル基、β−スルファモイ
ルアルキル基を表すかまたはビス（β−ヒドロキシ）−
アルキレン鎖を介して結合した第２のテトラアザシクロ
ドデカン分子または−テトラデカン分子を表し、その
際、カルボキシル基およびヒドロキシ基は保護された形
で存在していてもよい〕で示されるモノ−Ｎ−置換され
たテトラアザ大員環を生じる選択的一官能性化が達成さ
れることが判明した。
は、β−カルボキシル基またはβ−カルボキシレートア
ルキル基、β−シアニドアルキル基、β−カルボキサミ
ドアルキル基、β−ヒドロキシアルキル基、アミノカル
ボニル基、アミノチオカルボニル基、β−スルファモイ
ルアルキル基を表すかまたはビス（β−ヒドロキシ）−
アルキレン鎖を介して結合した第２のテトラアザシクロ
ドデカン分子または−テトラデカン分子を表し、その
際、カルボキシル基およびヒドロキシ基は保護された形
で存在していてもよい〕で示されるモノ−Ｎ−置換され
たテトラアザ大員環を生じる選択的一官能性化が達成さ
れることが判明した。
【００２０】中間生成物として使用される一般式ＩＩの
テトラアザシクロトリデカンまたは−ペンタデカンは文
献に公知の方法により、たとえば１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカンまたは１，４，８，１１−テト
ラアザシクロテトラデカンをジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタールと反応させることにより入手可能であ
る（米国特許第４０８５１０６号明細書および同第４１
３０７１５号明細書、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．１０２，６３
６４（１９８０），欧州特許第２９２６８９号明細
書）。該反応工程を本発明による方法に含めるのが有利
であり、一般式ＩＩの中間生成物を単離しなくてもよい
（ワンポット反応）。
テトラアザシクロトリデカンまたは−ペンタデカンは文
献に公知の方法により、たとえば１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカンまたは１，４，８，１１−テト
ラアザシクロテトラデカンをジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタールと反応させることにより入手可能であ
る（米国特許第４０８５１０６号明細書および同第４１
３０７１５号明細書、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．１０２，６３
６４（１９８０），欧州特許第２９２６８９号明細
書）。該反応工程を本発明による方法に含めるのが有利
であり、一般式ＩＩの中間生成物を単離しなくてもよい
（ワンポット反応）。
【００２１】本発明による方法の有利な構成は、Ｒが：
【００２２】
【化１５】
【００２３】〔式中、Ｒ1は、水素原子、直鎖または環
式のＣ1〜Ｃ6−アルキル基、フェニル基またはベンジル
基を表し、この場合にフェニル基は、それぞれ１〜２個
の塩素原子、臭素原子、ニトロ基、Ｃ1〜Ｃ7−アルコキ
シ基またはアルアルコキシ基またはＣＯ2Ｒ4基（Ｒ4は
水素原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、フェニル基またはベ
ンジル基を表す）により置換されていてもよく、Ｒ2と
Ｒ3は、互いに独立にそれぞれＲ1またはＣＯ2Ｒ4基を表
し、Ａは、ＣＮ基、ＣＯ2Ｒ4基または
式のＣ1〜Ｃ6−アルキル基、フェニル基またはベンジル
基を表し、この場合にフェニル基は、それぞれ１〜２個
の塩素原子、臭素原子、ニトロ基、Ｃ1〜Ｃ7−アルコキ
シ基またはアルアルコキシ基またはＣＯ2Ｒ4基（Ｒ4は
水素原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、フェニル基またはベ
ンジル基を表す）により置換されていてもよく、Ｒ2と
Ｒ3は、互いに独立にそれぞれＲ1またはＣＯ2Ｒ4基を表
し、Ａは、ＣＮ基、ＣＯ2Ｒ4基または
【００２４】
【化１６】
【００２５】の基を表し、上記式において、Ｒ5とＲ
6は、互いに独立にそれぞれ水素原子、１〜５個のヒド
ロキシ基または１〜２個のＣＯ2Ｒ4基により置換または
非置換の、飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖状ま
たは環式の、１〜８個の酸素原子または１〜３個のフェ
ニレン基またはフェニレンオキシ基により中断されてい
てもよい、１６個までのＣ原子を有する炭化水素基、１
〜３個のヒドロキシ基またはＣ1〜Ｃ6−アルコキシ基に
より置換または非置換のフェニル基またはベンジル基を
表すか、またはＲ5とＲ6は、窒素原子と一緒に飽和また
は不飽和の、別の窒素原子、酸素原子、硫黄原子または
カルボニル基を含有してもよい５または６員環を表し、
該環は、１〜３個のヒドロキシ基により置換されていて
もよい１〜３個のＣ1〜Ｃ6−アルキル基により置換され
ていてもよく、その際、存在していてもよいヒドロキシ
基および／またはカルボキシル基は保護されていてもよ
い〕の基を表す、一般式Ｉの化合物を製造する方法にお
いて、テトラアザトリシクロトリデカンまたは−ペンタ
デカンを、一般式ＩＩＩ：
6は、互いに独立にそれぞれ水素原子、１〜５個のヒド
ロキシ基または１〜２個のＣＯ2Ｒ4基により置換または
非置換の、飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖状ま
たは環式の、１〜８個の酸素原子または１〜３個のフェ
ニレン基またはフェニレンオキシ基により中断されてい
てもよい、１６個までのＣ原子を有する炭化水素基、１
〜３個のヒドロキシ基またはＣ1〜Ｃ6−アルコキシ基に
より置換または非置換のフェニル基またはベンジル基を
表すか、またはＲ5とＲ6は、窒素原子と一緒に飽和また
は不飽和の、別の窒素原子、酸素原子、硫黄原子または
カルボニル基を含有してもよい５または６員環を表し、
該環は、１〜３個のヒドロキシ基により置換されていて
もよい１〜３個のＣ1〜Ｃ6−アルキル基により置換され
ていてもよく、その際、存在していてもよいヒドロキシ
基および／またはカルボキシル基は保護されていてもよ
い〕の基を表す、一般式Ｉの化合物を製造する方法にお
いて、テトラアザトリシクロトリデカンまたは−ペンタ
デカンを、一般式ＩＩＩ：
【００２６】
【化１７】
【００２７】（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＡは前記の
ものを表し、存在していてもよいヒドロキシ基および／
またはカルボキシル基は保護されていてもよい）のエダ
クトと、溶剤を使用してまたは使用せずに、使用する際
には、溶剤として有利な非プロトン性溶剤、たとえばベ
ンゼン、トルエン、ジクロルメタン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサンまたはエーテルを使用し、０〜２１０℃
で、有利には５０℃〜１８０℃で（高温の反応温度の場
合は、一般式ＩＩＩの添加されるエダクトを溶解するた
めに場合により使用した溶剤を予め真空中で留去してお
く）、１２〜４８時間、有利には５〜１２時間以内で反
応させ、引続き、そのようにして得られた反応混合物を
−２０℃〜８０℃、有利には０℃〜３０℃に冷却し、水
と有機溶剤、たとえばメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、テトラヒドロフランまたはジオキサンとの
混合物を加え、−２０℃から室温まで、有利には０℃か
ら室温までの温度で０．５〜１２時間、有利には０．５
〜３時間撹拌し、その後、そのようにして形成された、
所望の場合は単離すべきである、窒素原子に結合したホ
ルミル基を有する中間生成物を、０〜１５０℃で、有利
には室温から１２０℃までの温度で、１〜７２時間、有
利には６〜２４時間以内で、撹拌しながら、無機塩基、
たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウムまたは水酸化カルシウム、有利
には水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムまたは無機
酸、たとえば塩酸、硫酸または臭化水素酸、有利には塩
酸を添加することにより反応させ、場合により常法で引
き続く保護基の除去を行い、式Ｉの最終生成物を生成
し、引続き常法で有利には塩酸として単離することを特
徴とする。
ものを表し、存在していてもよいヒドロキシ基および／
またはカルボキシル基は保護されていてもよい）のエダ
クトと、溶剤を使用してまたは使用せずに、使用する際
には、溶剤として有利な非プロトン性溶剤、たとえばベ
ンゼン、トルエン、ジクロルメタン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサンまたはエーテルを使用し、０〜２１０℃
で、有利には５０℃〜１８０℃で（高温の反応温度の場
合は、一般式ＩＩＩの添加されるエダクトを溶解するた
めに場合により使用した溶剤を予め真空中で留去してお
く）、１２〜４８時間、有利には５〜１２時間以内で反
応させ、引続き、そのようにして得られた反応混合物を
−２０℃〜８０℃、有利には０℃〜３０℃に冷却し、水
と有機溶剤、たとえばメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、テトラヒドロフランまたはジオキサンとの
混合物を加え、−２０℃から室温まで、有利には０℃か
ら室温までの温度で０．５〜１２時間、有利には０．５
〜３時間撹拌し、その後、そのようにして形成された、
所望の場合は単離すべきである、窒素原子に結合したホ
ルミル基を有する中間生成物を、０〜１５０℃で、有利
には室温から１２０℃までの温度で、１〜７２時間、有
利には６〜２４時間以内で、撹拌しながら、無機塩基、
たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウムまたは水酸化カルシウム、有利
には水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムまたは無機
酸、たとえば塩酸、硫酸または臭化水素酸、有利には塩
酸を添加することにより反応させ、場合により常法で引
き続く保護基の除去を行い、式Ｉの最終生成物を生成
し、引続き常法で有利には塩酸として単離することを特
徴とする。
【００２８】Ｒ1がＣ1〜Ｃ6−アルキル基を表す場合
は、たとえばメチル基およびエチル基が有利である。別
の有利な基Ｒ1は、水素原子および置換または非置換の
フェニル基である。フェニル環に結合した有利な置換基
としては、ニトロ基、Ｃ1〜Ｃ7−アルコキシ基、特にメ
トキシ基およびエトキシ基、およびＣＯ2Ｒ4基が挙げら
れ、Ｒ4は有利には水素原子、メチル基、エチル基、ｔ
−ブチル基またはベンジル基を表す。
は、たとえばメチル基およびエチル基が有利である。別
の有利な基Ｒ1は、水素原子および置換または非置換の
フェニル基である。フェニル環に結合した有利な置換基
としては、ニトロ基、Ｃ1〜Ｃ7−アルコキシ基、特にメ
トキシ基およびエトキシ基、およびＣＯ2Ｒ4基が挙げら
れ、Ｒ4は有利には水素原子、メチル基、エチル基、ｔ
−ブチル基またはベンジル基を表す。
【００２９】Ｒ5およびＲ6を表す有利な基としては、水
素原子、メチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル
基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル
基、１−（ヒドロキシメチル）エチル基、プロピル基、
イソプロペニル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒ
ドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、イソブテニル基、２−ヒ
ドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒド
ロキシブチル基、２−，３−および４−ヒドロキシ−２
−メチルブチル基、２−および３−ヒドロキシイソブチ
ル基、２，３，４−トリヒドロキシブチル基、１，２，
４−トリヒドロキシブチル基、ペンチル基、シクロペン
チル基、２−メトキシエチル基、ヘキシル基、デシル
基、テトラデシル基、トリエチレングリコールメチルエ
ーテル基、テトラエチレングリコールメチルエーテル基
およびメトキシベンジル基が挙げられる。アミド基はア
ミド−窒素原子の包囲下で形成される複素環の５または
６員環であってもよい。以下のものが有利である：ピロ
リジニル環、ピペリジニル環、ピラゾリジニル環、ピロ
リニル環、ピラゾリニル環、ピペラジニル環、モルホリ
ニル環、イミダゾリジニル環、オキサゾリジニル環、チ
アゾリジニル環。
素原子、メチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル
基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル
基、１−（ヒドロキシメチル）エチル基、プロピル基、
イソプロペニル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒ
ドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、イソブテニル基、２−ヒ
ドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒド
ロキシブチル基、２−，３−および４−ヒドロキシ−２
−メチルブチル基、２−および３−ヒドロキシイソブチ
ル基、２，３，４−トリヒドロキシブチル基、１，２，
４−トリヒドロキシブチル基、ペンチル基、シクロペン
チル基、２−メトキシエチル基、ヘキシル基、デシル
基、テトラデシル基、トリエチレングリコールメチルエ
ーテル基、テトラエチレングリコールメチルエーテル基
およびメトキシベンジル基が挙げられる。アミド基はア
ミド−窒素原子の包囲下で形成される複素環の５または
６員環であってもよい。以下のものが有利である：ピロ
リジニル環、ピペリジニル環、ピラゾリジニル環、ピロ
リニル環、ピラゾリニル環、ピペラジニル環、モルホリ
ニル環、イミダゾリジニル環、オキサゾリジニル環、チ
アゾリジニル環。
【００３０】サブストレートＩＩＩに場合により存在す
るカルボキシル基および／またはヒドロキシ基は有利に
は保護された形で存在する。
るカルボキシル基および／またはヒドロキシ基は有利に
は保護された形で存在する。
【００３１】酸性保護基としては、低級アルキル基、ア
リール基およびアラルキル基、たとえばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェ
ニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニ
ルメチル基、ビス（ｐ−ニトロフェニル）メチル基、お
よびトリアルキルシリル基が該当する。
リール基およびアラルキル基、たとえばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェ
ニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニ
ルメチル基、ビス（ｐ−ニトロフェニル）メチル基、お
よびトリアルキルシリル基が該当する。
【００３２】保護基の分離は、当業者に周知の方法によ
り、たとえば加水分解、水添分解、０℃〜５０℃の温度
で、水性アルコール溶液中でのアルカリを用いたアルカ
リ性のエステルの鹸化、無機酸を用いた、またはたとえ
ばｔ−ブチルエステルの場合はトリフルオロ酢酸を用い
た酸性の鹸化により実施する。
り、たとえば加水分解、水添分解、０℃〜５０℃の温度
で、水性アルコール溶液中でのアルカリを用いたアルカ
リ性のエステルの鹸化、無機酸を用いた、またはたとえ
ばｔ−ブチルエステルの場合はトリフルオロ酢酸を用い
た酸性の鹸化により実施する。
【００３３】ヒドロキシ保護基としては、たとえばベン
ジル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル
基、トリチル基、ジフェニルメチル基、トリメチルシリ
ル基、ジメチル−ｔ−ブチルシリル基、ジフェニル−ｔ
−ブチルシリル基が該当する。
ジル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル
基、トリチル基、ジフェニルメチル基、トリメチルシリ
ル基、ジメチル−ｔ−ブチルシリル基、ジフェニル−ｔ
−ブチルシリル基が該当する。
【００３４】ヒドロキシ基は、たとえばＴＨＰエーテ
ル、α−アルコキシエチルエーテル、ＭＥＭエーテルと
して、または芳香族または脂肪族のカルボン酸、たとえ
ば酢酸または安息香酸とのエステルとして存在してもよ
い。ポリオールの場合は、ヒドロキシ基は、たとえばア
セトン、アセトアルデヒド、シクロヘキサノンまたはベ
ンズアルデヒドとのケタールの形で保護されていてもよ
い。
ル、α−アルコキシエチルエーテル、ＭＥＭエーテルと
して、または芳香族または脂肪族のカルボン酸、たとえ
ば酢酸または安息香酸とのエステルとして存在してもよ
い。ポリオールの場合は、ヒドロキシ基は、たとえばア
セトン、アセトアルデヒド、シクロヘキサノンまたはベ
ンズアルデヒドとのケタールの形で保護されていてもよ
い。
【００３５】ヒドロキシ保護基は、当業者に周知の文献
の方法により、たとえば水添分解、リチウム／アンモニ
アを用いた還元性分離、エーテルおよびケタールの酸処
理またはエステルのアルカリ処理により遊離することが
できる（たとえば、“Protective Groups in Organic S
ynthesis",T.W.Greene,John Wiley and Sons 1981を参
照）。
の方法により、たとえば水添分解、リチウム／アンモニ
アを用いた還元性分離、エーテルおよびケタールの酸処
理またはエステルのアルカリ処理により遊離することが
できる（たとえば、“Protective Groups in Organic S
ynthesis",T.W.Greene,John Wiley and Sons 1981を参
照）。
【００３６】本発明による方法のもう１つの有利な構成
は、Ｒが
は、Ｒが
【００３７】
【化１８】
【００３８】〔Ｒ7とＲ8は、互いに独立に、それぞれ水
素原子、１〜１０個の酸素原子、フェニレン基、フェニ
レンオキシ基またはフェニレンジオキシ基により中断さ
れていてもよいＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表し、該アル
キル基は、１〜３個のＣ1〜Ｃ6−アルキル基、１〜３個
のトリフルオロメチル基、１〜７個のヒドロキシ基、１
〜３個のＣ1〜Ｃ7−アルコキシ基またはアルアルコキシ
基、１〜２個のＣＯ2Ｒ4基および／または１〜２個の塩
素原子、臭素原子、ニトロ基またはＣ1〜Ｃ6−アルコキ
シ基により置換されていてもよい１〜２個のフェノキシ
基またはフェニル基により置換されていてもよく、存在
してもよいヒドロキシ基は保護された形で存在していて
もよい〕の基を表す、一般式Ｉの化合物を製造する方法
において、テトラアザトリシクロトリデカンまたは−ペ
ンタデカンを、一般式ＩＶ：
素原子、１〜１０個の酸素原子、フェニレン基、フェニ
レンオキシ基またはフェニレンジオキシ基により中断さ
れていてもよいＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表し、該アル
キル基は、１〜３個のＣ1〜Ｃ6−アルキル基、１〜３個
のトリフルオロメチル基、１〜７個のヒドロキシ基、１
〜３個のＣ1〜Ｃ7−アルコキシ基またはアルアルコキシ
基、１〜２個のＣＯ2Ｒ4基および／または１〜２個の塩
素原子、臭素原子、ニトロ基またはＣ1〜Ｃ6−アルコキ
シ基により置換されていてもよい１〜２個のフェノキシ
基またはフェニル基により置換されていてもよく、存在
してもよいヒドロキシ基は保護された形で存在していて
もよい〕の基を表す、一般式Ｉの化合物を製造する方法
において、テトラアザトリシクロトリデカンまたは−ペ
ンタデカンを、一般式ＩＶ：
【００３９】
【化１９】
【００４０】（Ｒ7とＲ8は前記のものを表し、存在して
もよいヒドロキシ基および／またはカルボキシル基は保
護されていてもよい）のエダクトと、溶剤を使用してま
たは使用せずに、使用する際には、溶剤として有利な非
プロトン性溶剤、たとえばベンゼン、トルエン、ジクロ
ルメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサンまたはエーテルを
使用し、０℃〜２２０℃で、有利には５０℃〜１８０℃
で（高温の反応温度の場合は、一般式ＩＶの添加される
エダクトを溶解するために場合により使用した溶剤を予
め真空中で留去しておく）またはオートクレーブ内で１
〜１００気圧の過圧で、１〜４８時間、有利には５〜１
２時間以内で反応させ、引続き、そのようにして得られ
た反応混合物を−２０℃〜８０℃、有利には０〜３０℃
に冷却し、水と有機溶剤、たとえばメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、テトラヒドロフランまたはジ
オキサンとの混合物を加え、−２０℃から室温まで、有
利には０℃から室温までの温度で０．５〜１２時間、有
利には０．５〜３時間撹拌し、その後、そのようにして
形成された、所望の場合は単離すべきである、窒素原子
に結合したホルミル基を有する中間生成物を、０℃〜１
５０℃で、有利には室温から１２０℃までの温度で、１
〜７２時間、有利には６〜２４時間以内で撹拌しなが
ら、無機塩基、たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムまたは水酸化カ
ルシウム、有利には水酸化ナトリウムおよび水酸化カリ
ウム、または無機酸、たとえば塩酸、硫酸または臭化水
素酸、有利には塩酸を添加することにより反応させ、場
合により引き続き常法で保護基の除去を実施し、式Ｉの
最終生成物を生成し、その後、常法で、有利には塩酸と
して単離することを特徴とする。
もよいヒドロキシ基および／またはカルボキシル基は保
護されていてもよい）のエダクトと、溶剤を使用してま
たは使用せずに、使用する際には、溶剤として有利な非
プロトン性溶剤、たとえばベンゼン、トルエン、ジクロ
ルメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサンまたはエーテルを
使用し、０℃〜２２０℃で、有利には５０℃〜１８０℃
で（高温の反応温度の場合は、一般式ＩＶの添加される
エダクトを溶解するために場合により使用した溶剤を予
め真空中で留去しておく）またはオートクレーブ内で１
〜１００気圧の過圧で、１〜４８時間、有利には５〜１
２時間以内で反応させ、引続き、そのようにして得られ
た反応混合物を−２０℃〜８０℃、有利には０〜３０℃
に冷却し、水と有機溶剤、たとえばメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、テトラヒドロフランまたはジ
オキサンとの混合物を加え、−２０℃から室温まで、有
利には０℃から室温までの温度で０．５〜１２時間、有
利には０．５〜３時間撹拌し、その後、そのようにして
形成された、所望の場合は単離すべきである、窒素原子
に結合したホルミル基を有する中間生成物を、０℃〜１
５０℃で、有利には室温から１２０℃までの温度で、１
〜７２時間、有利には６〜２４時間以内で撹拌しなが
ら、無機塩基、たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムまたは水酸化カ
ルシウム、有利には水酸化ナトリウムおよび水酸化カリ
ウム、または無機酸、たとえば塩酸、硫酸または臭化水
素酸、有利には塩酸を添加することにより反応させ、場
合により引き続き常法で保護基の除去を実施し、式Ｉの
最終生成物を生成し、その後、常法で、有利には塩酸と
して単離することを特徴とする。
【００４１】有利な基Ｒ7およびＲ8は、水素原子、メチ
ル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ
メチル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）
エチル基、１−（ヒドロキシメチル）エチル基、プロピ
ル基、イソプロペニル基、２−ヒドロキシプロピル基、
３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、イソブテニル基、２
−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−
ヒドロキシブチル基、２−，３−および４−ヒドロキシ
−２−メチルブチル基、２−および３−ヒドロキシイソ
ブチル基、２，３，４−トリヒドロキシブチル基、１，
２，４−トリヒドロキシブチル基、ペンチル基、シクロ
ペンチル基、２−メトキシエチル基、ヘキシル基、デシ
ル基、テトラデシル基、トリエチレングリコールメチル
エーテル基、テトラエチレングリコールメチルエーテル
基およびメトキシベンジル基、ならびに、−ＣＨ2−Ｏ
−Ｃ11Ｈ22−ＯＨ−基，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−
（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）2−ＣＨ3−基，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4
−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3−Ｃ5Ｈ11−基，−ＣＨ2−Ｏ
−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−Ｃ4Ｈ8−ＯＨ−基，−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）
5−ＣＨ3−基，−Ｃ9Ｈ18−ＯＨ−基，−Ｃ9Ｈ18−ＣＯ
ＯＨ−基，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−Ｃ6Ｈ12−ＣＯＯ
Ｈ−基，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−Ｃ4Ｈ8−Ｏ−ＣＨ2
−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ−基，−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）3−
Ｃ5Ｈ11−基，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ10Ｈ20−ＣＯＯＨ−基，
−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｃｌ−基，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4
−ＮＯ2−基，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ3−Ｃｌ2−基，−Ｃ
Ｈ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−ＣＯＯＨ−基，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ−，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｃ5
Ｈ11基，−ＣＨ2ＯＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ基およ
び−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ基である。
ル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ
メチル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）
エチル基、１−（ヒドロキシメチル）エチル基、プロピ
ル基、イソプロペニル基、２−ヒドロキシプロピル基、
３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、イソブテニル基、２
−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−
ヒドロキシブチル基、２−，３−および４−ヒドロキシ
−２−メチルブチル基、２−および３−ヒドロキシイソ
ブチル基、２，３，４−トリヒドロキシブチル基、１，
２，４−トリヒドロキシブチル基、ペンチル基、シクロ
ペンチル基、２−メトキシエチル基、ヘキシル基、デシ
ル基、テトラデシル基、トリエチレングリコールメチル
エーテル基、テトラエチレングリコールメチルエーテル
基およびメトキシベンジル基、ならびに、−ＣＨ2−Ｏ
−Ｃ11Ｈ22−ＯＨ−基，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−
（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）2−ＣＨ3−基，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4
−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3−Ｃ5Ｈ11−基，−ＣＨ2−Ｏ
−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−Ｃ4Ｈ8−ＯＨ−基，−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）
5−ＣＨ3−基，−Ｃ9Ｈ18−ＯＨ−基，−Ｃ9Ｈ18−ＣＯ
ＯＨ−基，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−Ｃ6Ｈ12−ＣＯＯ
Ｈ−基，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−Ｃ4Ｈ8−Ｏ−ＣＨ2
−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ−基，−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）3−
Ｃ5Ｈ11−基，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ10Ｈ20−ＣＯＯＨ−基，
−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｃｌ−基，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4
−ＮＯ2−基，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ3−Ｃｌ2−基，−Ｃ
Ｈ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−ＣＯＯＨ−基，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ−，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｃ5
Ｈ11基，−ＣＨ2ＯＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ基およ
び−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ基である。
【００４２】揮発性のエポキシド、たとえばエチレンオ
キシドまたはプロピレンオキシドを使用する際には、オ
ートクレーブ内で反応を実施する。
キシドまたはプロピレンオキシドを使用する際には、オ
ートクレーブ内で反応を実施する。
【００４３】サブストレートＩＶに場合により存在する
カルボキシル基および／またはヒドロキシ基は、前記の
サブストレートＩＩＩの場合と同様に、有利には保護さ
れた形で存在する。
カルボキシル基および／またはヒドロキシ基は、前記の
サブストレートＩＩＩの場合と同様に、有利には保護さ
れた形で存在する。
【００４４】本発明による方法のもう１つの有利な構成
は、Ｒが
は、Ｒが
【００４５】
【化２０】
【００４６】〔式中、Ｘは、酸素原子または硫黄原子を
表し、かつＲ9は、フェニル基、１−または２−ナフチ
ル基、または直鎖または環式のＣ1〜Ｃ6−アルキル基を
表す〕の基を表す、一般式Ｉの化合物を製造する方法に
おいて、テトラアザトリシクロトリデカンまたは−ペン
タデカンを、一般式Ｖ： Ｒ9−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ （ＸとＲ9は前記のものを表す）のエダクトと、溶剤を
使用してまたは使用せずに、使用する際には、溶剤とし
て有利な非プロトン性溶剤、たとえばベンゼン、トルエ
ン、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ヘキサン
またはエーテルを使用し、０℃〜１８０℃で、有利には
室温から１５０℃までの温度で（高温の反応温度の場合
は、一般式Ｖの添加されるエダクトを溶解するために場
合により使用した溶剤を予め真空中で留去しておく）、
１〜４８時間、有利には５〜１２時間以内で反応させ、
引続き、そのようにして得られた反応混合物を−２０℃
〜８０℃、有利には０℃〜３０℃に冷却し、水と有機溶
剤、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、テトラヒドロフランまたはジオキサンとの混合物を
加え、−２０℃から室温まで、有利には０℃から室温ま
での温度で０．５〜１２時間、有利には０．５〜３時間
撹拌し、その後、そのようにして形成された、所望の場
合は単離すべきである、窒素原子に結合したホルミル基
を有する中間生成物を、０℃〜１５０℃、有利には室温
から１２０℃までの温度で、１〜７２時間、有利には６
〜２４時間以内で撹拌しながら、無機塩基、たとえば水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化バリウムまたは水酸化カルシウム、有利には水酸化
ナトリウムおよび水酸化カリウム、または無機酸、たと
えば塩酸、硫酸または臭化水素酸、有利には塩酸を添加
することにより反応させ、式Ｉの最終生成物を生成し、
その後、常法で、有利には塩酸として単離することを特
徴とする。
表し、かつＲ9は、フェニル基、１−または２−ナフチ
ル基、または直鎖または環式のＣ1〜Ｃ6−アルキル基を
表す〕の基を表す、一般式Ｉの化合物を製造する方法に
おいて、テトラアザトリシクロトリデカンまたは−ペン
タデカンを、一般式Ｖ： Ｒ9−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ （ＸとＲ9は前記のものを表す）のエダクトと、溶剤を
使用してまたは使用せずに、使用する際には、溶剤とし
て有利な非プロトン性溶剤、たとえばベンゼン、トルエ
ン、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ヘキサン
またはエーテルを使用し、０℃〜１８０℃で、有利には
室温から１５０℃までの温度で（高温の反応温度の場合
は、一般式Ｖの添加されるエダクトを溶解するために場
合により使用した溶剤を予め真空中で留去しておく）、
１〜４８時間、有利には５〜１２時間以内で反応させ、
引続き、そのようにして得られた反応混合物を−２０℃
〜８０℃、有利には０℃〜３０℃に冷却し、水と有機溶
剤、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、テトラヒドロフランまたはジオキサンとの混合物を
加え、−２０℃から室温まで、有利には０℃から室温ま
での温度で０．５〜１２時間、有利には０．５〜３時間
撹拌し、その後、そのようにして形成された、所望の場
合は単離すべきである、窒素原子に結合したホルミル基
を有する中間生成物を、０℃〜１５０℃、有利には室温
から１２０℃までの温度で、１〜７２時間、有利には６
〜２４時間以内で撹拌しながら、無機塩基、たとえば水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化バリウムまたは水酸化カルシウム、有利には水酸化
ナトリウムおよび水酸化カリウム、または無機酸、たと
えば塩酸、硫酸または臭化水素酸、有利には塩酸を添加
することにより反応させ、式Ｉの最終生成物を生成し、
その後、常法で、有利には塩酸として単離することを特
徴とする。
【００４７】本発明による方法の更にもう１つの有利な
構成は、Ｒが −（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ10− （Ｒ10は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、−ＣＦ3−基、また
はＣ1〜Ｃ6−アルキル基、塩素原子、臭素原子またはニ
トロ基により置換または非置換のフェニル基を表す）の
基を表す、一般式Ｉの化合物を製造する方法において、
テトラアザトリシクロトリデカンまたは−ペンタデカン
を、一般式ＶＩ：
構成は、Ｒが −（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ10− （Ｒ10は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、−ＣＦ3−基、また
はＣ1〜Ｃ6−アルキル基、塩素原子、臭素原子またはニ
トロ基により置換または非置換のフェニル基を表す）の
基を表す、一般式Ｉの化合物を製造する方法において、
テトラアザトリシクロトリデカンまたは−ペンタデカン
を、一般式ＶＩ：
【００４８】
【化２１】
【００４９】（Ｒ10は前記のものを表す）のエダクト
と、溶剤を使用して、０℃〜１８０℃で、有利には室温
から１５０℃までの温度で（高温の反応温度の場合は、
使用した溶剤を予め真空中で留去しておく）、１〜４８
時間、有利には５〜１２時間以内で反応させ、引続き、
そのようにして得られた反応混合物を−２０℃〜８０
℃、有利には０℃〜３０℃に冷却し、水と有機溶剤、た
とえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テ
トラヒドロフランまたはジオキサンとの混合物を加え、
−２０℃から室温まで、有利には０℃から室温までの温
度で０．５〜１２時間、有利には０．５〜３時間撹拌
し、その後、そのようにして形成された、所望の場合は
単離すべきである、窒素原子に結合したホルミル基を有
する中間生成物を、０℃〜１５０℃、有利には室温から
１２０℃までの温度で、１〜７２時間、有利には６〜２
４時間以内で撹拌しながら、無機塩基、たとえば水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
バリウムまたは水酸化カルシウム、有利には水酸化ナト
リウムおよび水酸化カリウム、または無機酸、たとえば
塩酸、硫酸または臭化水素酸、有利には塩酸を添加する
ことにより反応させ、式Ｉの最終生成物を生成し、その
後、常法で、有利には塩酸として単離することを特徴と
する。
と、溶剤を使用して、０℃〜１８０℃で、有利には室温
から１５０℃までの温度で（高温の反応温度の場合は、
使用した溶剤を予め真空中で留去しておく）、１〜４８
時間、有利には５〜１２時間以内で反応させ、引続き、
そのようにして得られた反応混合物を−２０℃〜８０
℃、有利には０℃〜３０℃に冷却し、水と有機溶剤、た
とえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テ
トラヒドロフランまたはジオキサンとの混合物を加え、
−２０℃から室温まで、有利には０℃から室温までの温
度で０．５〜１２時間、有利には０．５〜３時間撹拌
し、その後、そのようにして形成された、所望の場合は
単離すべきである、窒素原子に結合したホルミル基を有
する中間生成物を、０℃〜１５０℃、有利には室温から
１２０℃までの温度で、１〜７２時間、有利には６〜２
４時間以内で撹拌しながら、無機塩基、たとえば水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
バリウムまたは水酸化カルシウム、有利には水酸化ナト
リウムおよび水酸化カリウム、または無機酸、たとえば
塩酸、硫酸または臭化水素酸、有利には塩酸を添加する
ことにより反応させ、式Ｉの最終生成物を生成し、その
後、常法で、有利には塩酸として単離することを特徴と
する。
【００５０】有利な基Ｒ10はフェニル基および４−メチ
ルフェニル基である。
ルフェニル基である。
【００５１】本発明による方法のもう１つの有利な構成
は、Ｒが、ビス（β−ヒドロキシ）アルキレン鎖：
は、Ｒが、ビス（β−ヒドロキシ）アルキレン鎖：
【００５２】
【化２２】
【００５３】〔Ｋは、１〜６個の酸素原子、１〜２個の
ベンジルオキシ基、フェニレン基、フェニレンオキシ基
またはフェニレンジオキシ基により中断されていてもよ
く、１〜６個のヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基ま
たは１〜８個のＣ1〜Ｃ7−アルコキシ基、ベンジルオキ
シ基またはアルアルコキシ基により置換されていてもよ
いＣ0〜Ｃ16−アルキレン鎖を表し、その際、存在して
もよいヒドロキシ基は保護された形で存在してもよい〕
を介して結合した第２の１，４，７，１０−テトラアザ
シクロドデカン分子または−テトラデカン分子を表す、
二量体、すなわち一般式Ｉの化合物を製造する方法にお
いて、テトラアザトリシクロトリデカンまたは−ペンタ
デカンを、一般式ＶＩＩ：
ベンジルオキシ基、フェニレン基、フェニレンオキシ基
またはフェニレンジオキシ基により中断されていてもよ
く、１〜６個のヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基ま
たは１〜８個のＣ1〜Ｃ7−アルコキシ基、ベンジルオキ
シ基またはアルアルコキシ基により置換されていてもよ
いＣ0〜Ｃ16−アルキレン鎖を表し、その際、存在して
もよいヒドロキシ基は保護された形で存在してもよい〕
を介して結合した第２の１，４，７，１０−テトラアザ
シクロドデカン分子または−テトラデカン分子を表す、
二量体、すなわち一般式Ｉの化合物を製造する方法にお
いて、テトラアザトリシクロトリデカンまたは−ペンタ
デカンを、一般式ＶＩＩ：
【００５４】
【化２３】
【００５５】（Ｋは前記のものを表し、存在してもよい
ヒドロキシ基は保護された形で存在してもよい）のエダ
クトと、溶剤を使用してまたは使用せずに、使用する際
には、溶剤として有利な非プロトン性溶剤、たとえばベ
ンゼン、トルエン、ジクロルメタン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサンまたはエーテルを使用し、０℃〜２２０℃
で、有利には５０℃〜１８０℃で（高温の反応温度の場
合は、一般式ＶＩＩの添加されるエダクトを溶解するた
めに場合により使用した溶剤を予め真空中で留去してお
く）またはオートクレーブ内で、１〜１００気圧の過圧
で、１〜４８時間、有利には５〜１２時間以内で反応さ
せ、引続き、そのようにして得られた反応混合物を−２
０℃〜８０℃、有利には０〜３０℃に冷却し、水と有機
溶剤、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、テトラヒドロフランまたはジオキサンとの混合物
を加え、−２０℃から室温まで、有利には０から室温ま
での温度で０．５〜１２時間、有利には０．５〜３時間
撹拌し、その後、そのようにして形成された、所望の場
合は単離すべきである、窒素原子に結合したホルミル基
を有する中間生成物を、０℃〜１５０℃で、有利には室
温から１２０℃までの温度で、１〜７２時間、有利には
６〜２４時間以内で撹拌しながら、無機塩基、たとえば
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化バリウムまたは水酸化カルシウム、有利には水酸
化ナトリウムおよび水酸化カリウム、または無機酸、た
とえば塩酸、硫酸または臭化水素酸、有利には塩酸を添
加することにより反応させ、場合により引続き常法で保
護基の除去を行い、式Ｉの最終生成物を生成し、その
後、常法で単離することを特徴とする。
ヒドロキシ基は保護された形で存在してもよい）のエダ
クトと、溶剤を使用してまたは使用せずに、使用する際
には、溶剤として有利な非プロトン性溶剤、たとえばベ
ンゼン、トルエン、ジクロルメタン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサンまたはエーテルを使用し、０℃〜２２０℃
で、有利には５０℃〜１８０℃で（高温の反応温度の場
合は、一般式ＶＩＩの添加されるエダクトを溶解するた
めに場合により使用した溶剤を予め真空中で留去してお
く）またはオートクレーブ内で、１〜１００気圧の過圧
で、１〜４８時間、有利には５〜１２時間以内で反応さ
せ、引続き、そのようにして得られた反応混合物を−２
０℃〜８０℃、有利には０〜３０℃に冷却し、水と有機
溶剤、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、テトラヒドロフランまたはジオキサンとの混合物
を加え、−２０℃から室温まで、有利には０から室温ま
での温度で０．５〜１２時間、有利には０．５〜３時間
撹拌し、その後、そのようにして形成された、所望の場
合は単離すべきである、窒素原子に結合したホルミル基
を有する中間生成物を、０℃〜１５０℃で、有利には室
温から１２０℃までの温度で、１〜７２時間、有利には
６〜２４時間以内で撹拌しながら、無機塩基、たとえば
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化バリウムまたは水酸化カルシウム、有利には水酸
化ナトリウムおよび水酸化カリウム、または無機酸、た
とえば塩酸、硫酸または臭化水素酸、有利には塩酸を添
加することにより反応させ、場合により引続き常法で保
護基の除去を行い、式Ｉの最終生成物を生成し、その
後、常法で単離することを特徴とする。
【００５６】有利な橋状員子は、たとえば−Ｃ2Ｈ4−，
−ＣＨ2−，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ
2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−，−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ
2Ｏ）2−ＣＨ2−，−ＣＨＯＨ−，−ＣＨＯＨ−ＣＨＯ
Ｈ−，−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−，−ＣＨ2−
Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−，−ＣＨ2−
Ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ4Ｈ8−Ｏ−
ＣＨ2−，−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）2−，−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）
−，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−，
−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−，−ＣＨ
2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ
2−，−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ3）−ＣＨ2−，−Ｃ
Ｈ（ＯＣＨ3）−，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2
−Ｏ−ＣＨ2−である。
−ＣＨ2−，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ
2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−，−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ
2Ｏ）2−ＣＨ2−，−ＣＨＯＨ−，−ＣＨＯＨ−ＣＨＯ
Ｈ−，−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−，−ＣＨ2−
Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−，−ＣＨ2−
Ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ4Ｈ8−Ｏ−
ＣＨ2−，−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）2−，−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）
−，−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−，
−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−，−ＣＨ
2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ
2−，−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ3）−ＣＨ2−，−Ｃ
Ｈ（ＯＣＨ3）−，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2
−Ｏ−ＣＨ2−である。
【００５７】エダクトＩＩと比較して、等モルから任意
の過剰までの、有利には１．０５〜２．０当量で反応す
るサブストレートＩＩＩ〜ＶＩとは対照的に、サブスト
レートＶＩＩは０．５〜０．３当量の過少で使用する。
の過剰までの、有利には１．０５〜２．０当量で反応す
るサブストレートＩＩＩ〜ＶＩとは対照的に、サブスト
レートＶＩＩは０．５〜０．３当量の過少で使用する。
【００５８】サブストレートＶＩＩに場合により存在す
るヒドロキシ基は、有利には前記のサブストレートＩＩ
Ｉの場合と同様に、保護された形で存在する。
るヒドロキシ基は、有利には前記のサブストレートＩＩ
Ｉの場合と同様に、保護された形で存在する。
【００５９】前記の本発明による方法は、高い収率、少
ない反応工程の数、所望の置換基Ｒの大きな変動幅、多
くの装入量（up-scaling）の問題のない実施により、部
分的に可能な溶剤の省略により、および最終生成物の問
題のない精製により優れている。
ない反応工程の数、所望の置換基Ｒの大きな変動幅、多
くの装入量（up-scaling）の問題のない実施により、部
分的に可能な溶剤の省略により、および最終生成物の問
題のない精製により優れている。
【００６０】
【実施例】本発明を以下の実施例により詳細に説明す
る。
る。
【００６１】一般式ＩＩＩ：
【００６２】
【化２４】
【００６３】の化合物との反応 例１ ａ）１−および４−ホルムアミド−１０−〔（２−エト
キシカルボニル）エチル〕−１，４，７，１０−テトラ
アザシクロドデカンからなる混合物 （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に還流加熱し、その際溶剤を一部留去し
た。引続き、窒素雰囲気下でアクリル酸エチルエステル
１３．９４ｇ（１３９．２ミリモル）を滴加し、緩慢に
（３０分以内で）８０℃に加熱した。該温度で１２時間
撹拌した。氷浴中で０℃に冷却し、エタノール１５０ｍ
ｌ／水２０ｍｌからなる混合物を加えた。その後室温で
３０分撹拌した。真空中で蒸発乾燥し、残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理した（展開剤＝エタノ
ール／濃縮したアンモニア水＝１０／１）。主フラクシ
ョンを蒸発後、帯黄色の油状物３１．７１ｇ（９１％
ｄ．Ｔｈ．）が得られた。
キシカルボニル）エチル〕−１，４，７，１０−テトラ
アザシクロドデカンからなる混合物 （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に還流加熱し、その際溶剤を一部留去し
た。引続き、窒素雰囲気下でアクリル酸エチルエステル
１３．９４ｇ（１３９．２ミリモル）を滴加し、緩慢に
（３０分以内で）８０℃に加熱した。該温度で１２時間
撹拌した。氷浴中で０℃に冷却し、エタノール１５０ｍ
ｌ／水２０ｍｌからなる混合物を加えた。その後室温で
３０分撹拌した。真空中で蒸発乾燥し、残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理した（展開剤＝エタノ
ール／濃縮したアンモニア水＝１０／１）。主フラクシ
ョンを蒸発後、帯黄色の油状物３１．７１ｇ（９１％
ｄ．Ｔｈ．）が得られた。
【００６４】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５５．９８ Ｈ９．３９ Ｎ１８．６５ 実測値：Ｃ５５．９１ Ｈ９．４３ Ｎ１８．５９。
【００６５】ｂ）１０−（２−カルボキシエチル）−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン エタノール１５０ｍｌ／水１５０ｍｌ中の例１ａからの
標題化合物３１．０ｇ（１０３．２ミリモル）に、水酸
化カリウム４６．３２ｇ（８２５．６ミリモル）を加
え、還流下で１２時間沸騰させた。氷浴中で０℃に冷却
した。６Ｎ塩酸でｐＨ６に調整し、引続き真空中で蒸発
した。残留物をメタノール３００ｍｌ／塩化メチレン５
０ｍｌからなる混合物で抽出し、塩化カリウムを濾別し
た。濾液を真空中で蒸発し、逆相カラムで精製した（Ｒ
Ｐ１８／展開剤：テトラヒドロフラン／水からなる勾
配）。
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン エタノール１５０ｍｌ／水１５０ｍｌ中の例１ａからの
標題化合物３１．０ｇ（１０３．２ミリモル）に、水酸
化カリウム４６．３２ｇ（８２５．６ミリモル）を加
え、還流下で１２時間沸騰させた。氷浴中で０℃に冷却
した。６Ｎ塩酸でｐＨ６に調整し、引続き真空中で蒸発
した。残留物をメタノール３００ｍｌ／塩化メチレン５
０ｍｌからなる混合物で抽出し、塩化カリウムを濾別し
た。濾液を真空中で蒸発し、逆相カラムで精製した（Ｒ
Ｐ１８／展開剤：テトラヒドロフラン／水からなる勾
配）。
【００６６】収量：２３．０２ｇ（８７％ｄ．Ｔｈ．）
帯黄色の粘着性の油状物、これは短時間の後、凝固し
た。
帯黄色の粘着性の油状物、これは短時間の後、凝固し
た。
【００６７】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５６．２３ Ｈ９．４４ Ｎ２１．８６ 実測値：Ｃ５６．１７ Ｈ９．５１ Ｎ２１．８３。
【００６８】例２ １０−（２−シアノエチル）−１，４，７，１０−テト
ラアザシクロドデカン（窒素雰囲気下で）無水トルエン
２００ｍｌ中の１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン２０．０ｇ(１１６．１ミリモル)に、ジメチルホ
ルムアミド−ジメチルアセタール１５．９ｇ(１３３．
５ミリモル)を加えた。緩慢に還流加熱し、その際溶剤
を留去した。引続き、減圧下で濃縮した。残留物を室温
に冷却した。窒素雰囲気下でアクリル酸ニトリル９．２
４ｇ(１７４．１５ミリモル)を滴加し、緩慢に７５℃に
加熱した。該温度で９時間撹拌した。室温に冷却し、メ
タノール１２０ｍｌ／水３０ｍｌからなる混合物を加え
た。室温で１０分間撹拌した。引続き、水酸化ナトリウ
ム１３．９３ｇ（３４８．３ミリモル）を加え、４０℃
で２４時間撹拌した。真空中で蒸発乾燥し、残留物を熱
い（８０℃）トルエンで３回抽出した。有機相を水酸化
カリウム上で乾燥し、真空中で蒸発した。
ラアザシクロドデカン（窒素雰囲気下で）無水トルエン
２００ｍｌ中の１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン２０．０ｇ(１１６．１ミリモル)に、ジメチルホ
ルムアミド−ジメチルアセタール１５．９ｇ(１３３．
５ミリモル)を加えた。緩慢に還流加熱し、その際溶剤
を留去した。引続き、減圧下で濃縮した。残留物を室温
に冷却した。窒素雰囲気下でアクリル酸ニトリル９．２
４ｇ(１７４．１５ミリモル)を滴加し、緩慢に７５℃に
加熱した。該温度で９時間撹拌した。室温に冷却し、メ
タノール１２０ｍｌ／水３０ｍｌからなる混合物を加え
た。室温で１０分間撹拌した。引続き、水酸化ナトリウ
ム１３．９３ｇ（３４８．３ミリモル）を加え、４０℃
で２４時間撹拌した。真空中で蒸発乾燥し、残留物を熱
い（８０℃）トルエンで３回抽出した。有機相を水酸化
カリウム上で乾燥し、真空中で蒸発した。
【００６９】収量：２３．２８ｇ（８９％ｄ．Ｔｈ．）
淡黄色の油状物、これは放置して結晶した。
淡黄色の油状物、これは放置して結晶した。
【００７０】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５８．６３ Ｈ１０．２９ Ｎ３１．０８ 実測値：Ｃ５８．５７ Ｈ１０．３４ Ｎ３０．９６。
【００７１】例３ １０−〔（２−フェニル−２−カルボキシ）エチル〕−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に還流加熱し、その際溶剤を留去した。引
続き、減圧下で濃縮した。残留物を室温に冷却した。窒
素雰囲気下で２−フェニル−ビニル酸エチルエステル２
４．５５ｇ（１３９．３２ミリモル）を滴加し、緩慢に
１３０℃に加熱した。該温度で１２時間撹拌した。室温
に冷却し、メタノール１５０ｍｌ／水１５０ｍｌからな
る混合物を加えた。引続き、室温で３０分間撹拌した。
水酸化カリウム５２．１１ｇ（９２８．８ミリモル）を
加え、還流下で１２時間沸騰させた。氷浴中で０℃に冷
却し、濃塩酸でｐＨ７に調整し、その後蒸発乾燥した。
残留物をメタノール２５０ｍｌ／塩化メチレン５０ｍｌ
からなる混合物中に収容した。沈殿した塩化カリウムを
濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理した（展開剤＝メチル−ｔ
−ブチルエーテル／メタノール／濃縮したアンモニア水
＝６／２／１）。
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に還流加熱し、その際溶剤を留去した。引
続き、減圧下で濃縮した。残留物を室温に冷却した。窒
素雰囲気下で２−フェニル−ビニル酸エチルエステル２
４．５５ｇ（１３９．３２ミリモル）を滴加し、緩慢に
１３０℃に加熱した。該温度で１２時間撹拌した。室温
に冷却し、メタノール１５０ｍｌ／水１５０ｍｌからな
る混合物を加えた。引続き、室温で３０分間撹拌した。
水酸化カリウム５２．１１ｇ（９２８．８ミリモル）を
加え、還流下で１２時間沸騰させた。氷浴中で０℃に冷
却し、濃塩酸でｐＨ７に調整し、その後蒸発乾燥した。
残留物をメタノール２５０ｍｌ／塩化メチレン５０ｍｌ
からなる混合物中に収容した。沈殿した塩化カリウムを
濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理した（展開剤＝メチル−ｔ
−ブチルエーテル／メタノール／濃縮したアンモニア水
＝６／２／１）。
【００７２】収量：２８．２７ｇ（７６％ｄ．Ｔｈ．）
ガラス状の固形物。
ガラス状の固形物。
【００７３】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ６３．７２ Ｈ８．８１ Ｎ１７．４８ 実測値：Ｃ６３．６４ Ｈ８．９３ Ｎ１７．３７。
【００７４】例４ １１−（２−シアノエチル）−１，４，８，１１−テト
ラアザシクロテトラデカン （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン２０．０
ｇ（９９．８３ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−
ジメチルアセタール１３．６８ｇ（１１４．８ミリモ
ル）を加えた。緩慢に還流加熱し、その際溶剤を留去し
た。引続き、減圧下で濃縮した。残留物を室温に冷却し
た。窒素雰囲気下でアクリル酸ニトリル６．３６ｇ（１
１９．８ミリモル）を滴加し、緩慢に７５℃に加熱し
た。該温度で９時間撹拌した。室温に冷却し、メタノー
ル１２０ｍｌ／水３０ｍｌからなる混合物を加えた。室
温で１０分間撹拌した。引続き、水酸化ナトリウム１
１．９８ｇ（２９９．５ミリモル）を加え、４０℃で２
４時間撹拌した。真空中で蒸発乾燥し、残留物を熱い
（８０℃）トルエンで３回抽出した。有機相を水酸化カ
リウム上で乾燥し、真空中で蒸発した。
ラアザシクロテトラデカン （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン２０．０
ｇ（９９．８３ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−
ジメチルアセタール１３．６８ｇ（１１４．８ミリモ
ル）を加えた。緩慢に還流加熱し、その際溶剤を留去し
た。引続き、減圧下で濃縮した。残留物を室温に冷却し
た。窒素雰囲気下でアクリル酸ニトリル６．３６ｇ（１
１９．８ミリモル）を滴加し、緩慢に７５℃に加熱し
た。該温度で９時間撹拌した。室温に冷却し、メタノー
ル１２０ｍｌ／水３０ｍｌからなる混合物を加えた。室
温で１０分間撹拌した。引続き、水酸化ナトリウム１
１．９８ｇ（２９９．５ミリモル）を加え、４０℃で２
４時間撹拌した。真空中で蒸発乾燥し、残留物を熱い
（８０℃）トルエンで３回抽出した。有機相を水酸化カ
リウム上で乾燥し、真空中で蒸発した。
【００７５】収量：２１．７５ｇ（８６％ｄ．Ｔｈ．）
淡黄色の油状物、これは放置して結晶した。
淡黄色の油状物、これは放置して結晶した。
【００７６】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ６１．６２ Ｈ１０．７４ Ｎ２７．６４ 実測値：Ｃ６１．５３ Ｈ１０．８４ Ｎ２７．５２。
【００７７】同様にして、たとえば以下の表に記載の化
合物を製造した：
合物を製造した：
【００７８】
【表１】
【００７９】
【表２】
【００８０】一般式ＩＶ：
【００８１】
【化２５】
【００８２】の化合物との反応 例５ ａ）１−および４−ホルムアミド−１０−（６−ヒドロ
キシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−
イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
からなる混合物 （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に還流加熱し、その際溶剤を一部留去し
た。引続き、窒素雰囲気下で４．４−ジメチル−３，
５，８−トリオキサビシクロ−（５，１，０）−オクタ
ン２０．１ｇ（１３９．３２ミリモル）を滴加し、緩慢
に（１時間で）１３０℃に加熱した。１２０℃で１２時
間撹拌した。室温に冷却し、メタノール１２０ｍｌ／水
３０ｍｌからなる混合物を加えた。その後室温で１時間
撹拌した。真空中で蒸発し、残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理した（展開剤＝メチル−ｔ−ブチ
ルエーテル／メタノール／濃縮したアンモニア水＝１５
／５／１）。主フラクションを蒸発後、淡黄色の粘着性
の油状物３６．３９ｇ（９１％ｄ．Ｔｈ．）が得られ、
これは放置して結晶した。
キシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−５−
イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
からなる混合物 （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に還流加熱し、その際溶剤を一部留去し
た。引続き、窒素雰囲気下で４．４−ジメチル−３，
５，８−トリオキサビシクロ−（５，１，０）−オクタ
ン２０．１ｇ（１３９．３２ミリモル）を滴加し、緩慢
に（１時間で）１３０℃に加熱した。１２０℃で１２時
間撹拌した。室温に冷却し、メタノール１２０ｍｌ／水
３０ｍｌからなる混合物を加えた。その後室温で１時間
撹拌した。真空中で蒸発し、残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理した（展開剤＝メチル−ｔ−ブチ
ルエーテル／メタノール／濃縮したアンモニア水＝１５
／５／１）。主フラクションを蒸発後、淡黄色の粘着性
の油状物３６．３９ｇ（９１％ｄ．Ｔｈ．）が得られ、
これは放置して結晶した。
【００８３】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５５．７９ Ｈ９．３６ Ｎ１６．２７ 実測値：Ｃ５５．８２ Ｈ９．２９ Ｎ１６．２０。
【００８４】ｂ）１０−（６−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン メタノール２００ｍｌ／水５０ｍｌ中の例５ａからの標
題化合物３５．０ｇ（１０１．６ミリモル）に、水酸化
カリウム５７．０ｇ（１．０２モル）を加え、還流下で
５時間沸騰させた。真空中で蒸発乾燥し、残留物を熱い
（８０℃）トルエン２００ｍｌで３回抽出した。有機相
を水酸化カリウム上で乾燥し、真空中で蒸発した。
メチル−１，３−ジオキセパン−５−イル）−１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン メタノール２００ｍｌ／水５０ｍｌ中の例５ａからの標
題化合物３５．０ｇ（１０１．６ミリモル）に、水酸化
カリウム５７．０ｇ（１．０２モル）を加え、還流下で
５時間沸騰させた。真空中で蒸発乾燥し、残留物を熱い
（８０℃）トルエン２００ｍｌで３回抽出した。有機相
を水酸化カリウム上で乾燥し、真空中で蒸発した。
【００８５】収量：３１．５ｇ（９８％ｄ．Ｔｈ．）淡
黄色の粘着性の油状物、これは放置して固体になった。
黄色の粘着性の油状物、これは放置して固体になった。
【００８６】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５６．９３ Ｈ１０．１９ Ｎ１７．７１ 実測値：Ｃ５６．８７ Ｈ１０．２５ Ｎ１７．６３。
【００８７】例６ ａ）１−および４−ホルムアミド−１０−（２−ヒドロ
キシプロピル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロ
ドデカンからなる混合物 （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に還流加熱し、その際溶剤を留去した。引
続き、減圧下で濃縮した。残留物を０℃に冷却した。残
留物をトルエン５０ｍｌに溶かし、溶液をオートクレー
ブに充填した。プロピレンオキシド２０．２３ｇ（３４
８．３ミリモル）を加え、オートクレーブを閉鎖した。
引続き、２４時間で１００℃に加熱した。真空中で蒸発
乾燥し、残留物をメタノール１２０ｍｌ／水３０ｍｌか
らなる混合物中に収容した。その後室温で１時間撹拌し
た。真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理した（展開剤＝メタノール／イソプロパ
ノール／濃縮したアンモニア水＝１０／５／１）。真空
中で主フラクションを蒸発後、淡黄色の油状物２６．７
ｇ（８９％ｄ．Ｔｈ．）が得られた。
キシプロピル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロ
ドデカンからなる混合物 （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に還流加熱し、その際溶剤を留去した。引
続き、減圧下で濃縮した。残留物を０℃に冷却した。残
留物をトルエン５０ｍｌに溶かし、溶液をオートクレー
ブに充填した。プロピレンオキシド２０．２３ｇ（３４
８．３ミリモル）を加え、オートクレーブを閉鎖した。
引続き、２４時間で１００℃に加熱した。真空中で蒸発
乾燥し、残留物をメタノール１２０ｍｌ／水３０ｍｌか
らなる混合物中に収容した。その後室温で１時間撹拌し
た。真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理した（展開剤＝メタノール／イソプロパ
ノール／濃縮したアンモニア水＝１０／５／１）。真空
中で主フラクションを蒸発後、淡黄色の油状物２６．７
ｇ（８９％ｄ．Ｔｈ．）が得られた。
【００８８】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５５．７９ Ｈ１０．１４ Ｎ２１．６９ 実測値：Ｃ５５．７２ Ｈ１０．１９ Ｎ２１．６１。
【００８９】ｂ）１０−（２−ヒドロキシプロピル〕−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン 水２５０ｍｌ中の例６ａからの標題化合物２６．０ｇ
（１００．６３ミリモル）に、水酸化カリウム４５．２
ｇ（８０５．１ミリモル）を加え、還流下で５時間沸騰
させた。真空中で蒸発乾燥し、残留物を熱い（８０℃）
トルエン２００ｍｌで３回抽出した。有機相を水酸化カ
リウム上で乾燥し、真空中で蒸発した。
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン 水２５０ｍｌ中の例６ａからの標題化合物２６．０ｇ
（１００．６３ミリモル）に、水酸化カリウム４５．２
ｇ（８０５．１ミリモル）を加え、還流下で５時間沸騰
させた。真空中で蒸発乾燥し、残留物を熱い（８０℃）
トルエン２００ｍｌで３回抽出した。有機相を水酸化カ
リウム上で乾燥し、真空中で蒸発した。
【００９０】収量：２２．０２ｇ（９５％ｄ．Ｔｈ．）
淡黄色の油状物、これは短時間後凝固した。
淡黄色の油状物、これは短時間後凝固した。
【００９１】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５７．３６ Ｈ１１．３８ Ｎ２４．３２ 実測値：Ｃ５７．３０ Ｈ１１．４３ Ｎ２４．２８。
【００９２】例７ １０−〔２−ヒドロキシ−５−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）−４−オキサ−ペン
チル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去した。引
き続き減圧下で濃縮した。残留物を４０℃に冷却した。
窒素雰囲気下で２，２−ジメチル−４−（２′，３′−
エポキシ）−プロポキシ−メチル−１，３−ジオキソラ
ン２４．０４ｇ（１２７．７ミリモル）を滴加し、緩慢
に（１時間以内で）１１０℃に加熱した。該温度で１２
時間撹拌した。室温に冷却し、メタノール１２０ｍｌ／
Ｈ2Ｏ３０ｍｌからなる混合物を加えた。その後室温で
３０分間撹拌した。水酸化カリウム６５．１ｇ（１．１
６モル）を加え、環流下で５時間沸騰させた。引き続き
真空中で濃縮し、残留物を熱いトルエン（８０℃）２０
０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水酸化カリウ
ム上で乾燥し、真空中で蒸発乾燥した。残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理した（展開剤＝メタノ
ール／水／濃縮したアンモニア水＝８／２／１）。主フ
ラクションを蒸発乾燥し、残留物を熱いトルエン５００
ｍｌ中に溶かした。未溶解物を濾別し（シリカゲル）、
蒸発乾燥した。
１，３−ジオキソラン−４−イル）−４−オキサ−ペン
チル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去した。引
き続き減圧下で濃縮した。残留物を４０℃に冷却した。
窒素雰囲気下で２，２−ジメチル−４−（２′，３′−
エポキシ）−プロポキシ−メチル−１，３−ジオキソラ
ン２４．０４ｇ（１２７．７ミリモル）を滴加し、緩慢
に（１時間以内で）１１０℃に加熱した。該温度で１２
時間撹拌した。室温に冷却し、メタノール１２０ｍｌ／
Ｈ2Ｏ３０ｍｌからなる混合物を加えた。その後室温で
３０分間撹拌した。水酸化カリウム６５．１ｇ（１．１
６モル）を加え、環流下で５時間沸騰させた。引き続き
真空中で濃縮し、残留物を熱いトルエン（８０℃）２０
０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水酸化カリウ
ム上で乾燥し、真空中で蒸発乾燥した。残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理した（展開剤＝メタノ
ール／水／濃縮したアンモニア水＝８／２／１）。主フ
ラクションを蒸発乾燥し、残留物を熱いトルエン５００
ｍｌ中に溶かした。未溶解物を濾別し（シリカゲル）、
蒸発乾燥した。
【００９３】収量：３６．４１ｇ（８７％ｄ．Ｔｈ．）
淡黄色の粘着性の油状物。
淡黄色の粘着性の油状物。
【００９４】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５６．６４ Ｈ１０．０７ Ｎ１５．５４ 実測値：Ｃ５６．５３ Ｈ１０．１３ Ｎ１５．４９。
【００９５】例８ １０−〔３−（４−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン（テトラ塩酸として） （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去した。引
き続き減圧下で濃縮した。残留物を室温に冷却した。窒
素雰囲気下で塩化メチレン１００ｍｌ中の４−（ニトロ
フェニル）−２，３−エポキシプロピルエーテル２９．
４６ｇ（１５０．９３ミリモル）からなる溶液を滴加し
た。引き続き緩慢に１２０℃に加熱し、その際塩化メチ
レンを留去した（終わりには減圧下で）。１２０℃で１
２時間撹拌した。室温に冷却し、メタノール１６０ｍｌ
／水２０ｍｌからなる混合物を加えた。その後室温で３
０分間撹拌した。濃塩酸５０ｍｌを加え、環流下で１２
時間加熱した。引き続き真空中で蒸発乾燥した。残留物
をメタノール／エーテルから再結晶させた。
シプロピル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン（テトラ塩酸として） （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去した。引
き続き減圧下で濃縮した。残留物を室温に冷却した。窒
素雰囲気下で塩化メチレン１００ｍｌ中の４−（ニトロ
フェニル）−２，３−エポキシプロピルエーテル２９．
４６ｇ（１５０．９３ミリモル）からなる溶液を滴加し
た。引き続き緩慢に１２０℃に加熱し、その際塩化メチ
レンを留去した（終わりには減圧下で）。１２０℃で１
２時間撹拌した。室温に冷却し、メタノール１６０ｍｌ
／水２０ｍｌからなる混合物を加えた。その後室温で３
０分間撹拌した。濃塩酸５０ｍｌを加え、環流下で１２
時間加熱した。引き続き真空中で蒸発乾燥した。残留物
をメタノール／エーテルから再結晶させた。
【００９６】収量：４８．２７ｇ（８１％ｄ．Ｔｈ．）
帯黄色の結晶粉末。
帯黄色の結晶粉末。
【００９７】分析（Ｃｌ不含の化合物で算定して）： 算定値：Ｃ５５．５７ Ｈ７．９５ Ｎ１９．０６ 実測値：Ｃ５５．４９ Ｈ８．０３ Ｎ１９．０１。
【００９８】例９ ａ）１１−〔３−（４−ニトロフェノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピル〕−１，４，８，１１−テトラアザシク
ロテトラデカン（テトラ塩酸として） （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン２０．０
ｇ（９９．８３ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−
ジメチルアセタール１３．６８ｇ（１１４．８ミリモ
ル）を加えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去し
た。引き続き減圧下で濃縮した。残留物を室温に冷却し
た。窒素雰囲気下で塩化メチレン１００ｍｌ中の４−ニ
トロフェニル−２，３−エポキシプロピルエーテル２
３．３８ｇ（１１９．８ミリモル）からなる溶液を滴加
した。引き続き緩慢に１２０℃に加熱し、その際塩化メ
チレンを留去した（終わりには減圧下で）。１２０℃で
１２時間撹拌した。室温に冷却し、メタノール１５０ｍ
ｌ／水２０ｍｌからなる混合物を加えた。その後室温で
３０分間撹拌した。濃塩酸１００ｍｌを加え、環流下で
１２時間加熱した。引き続き真空中で蒸発乾燥した。残
留物をメタノール／エーテルから再結晶させた。
ロキシプロピル〕−１，４，８，１１−テトラアザシク
ロテトラデカン（テトラ塩酸として） （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン２０．０
ｇ（９９．８３ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−
ジメチルアセタール１３．６８ｇ（１１４．８ミリモ
ル）を加えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去し
た。引き続き減圧下で濃縮した。残留物を室温に冷却し
た。窒素雰囲気下で塩化メチレン１００ｍｌ中の４−ニ
トロフェニル−２，３−エポキシプロピルエーテル２
３．３８ｇ（１１９．８ミリモル）からなる溶液を滴加
した。引き続き緩慢に１２０℃に加熱し、その際塩化メ
チレンを留去した（終わりには減圧下で）。１２０℃で
１２時間撹拌した。室温に冷却し、メタノール１５０ｍ
ｌ／水２０ｍｌからなる混合物を加えた。その後室温で
３０分間撹拌した。濃塩酸１００ｍｌを加え、環流下で
１２時間加熱した。引き続き真空中で蒸発乾燥した。残
留物をメタノール／エーテルから再結晶させた。
【００９９】収量：４１．６１％（７７％ｄ．Ｔｈ．）
帯黄色の結晶粉末。
帯黄色の結晶粉末。
【０１００】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ４２．１６ Ｈ６．８９ Ｎ１２．９４ Ｃ
ｌ２６．２０ 実測値：Ｃ４２．１０ Ｈ６．９３ Ｎ１２．９０ Ｃ
ｌ２６．０８。
ｌ２６．２０ 実測値：Ｃ４２．１０ Ｈ６．９３ Ｎ１２．９０ Ｃ
ｌ２６．０８。
【０１０１】例１０ ａ）１−および４−および８−ホルムアミド−１１−
〔２−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イル）エチル〕−１，４，８，１１
−テトラアザシクロテトラデカンからなる混合物 無水トルエン２００ｍｌ中の１，４，８，１１−テトラ
アザシクロテトラデカン２０．０ｇ（９９．８３ミリモ
ル）に、窒素雰囲気下でジメチルホルムアミド−ジメチ
ルアセタール１３．６８ｇ（１１４．８ミリモル）を加
えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去した。引き
続き減圧下で濃縮した。残留物を室温に冷却した。窒素
雰囲気下で２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル）−エチレンオキシド１７．２７ｇ（１
１９．８ミリモル）を滴加し、その後緩慢に１３０℃に
加熱した。該温度で１２時間撹拌した。０℃に冷却し、
メタノール１６０ｍｌ／水４０ｍｌからなる混合物を加
え、引き続き室温で１時間撹拌した。真空中で蒸発乾燥
し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し
た（展開剤＝メチル−ｔ−ブチルエーテル／メタノール
／濃縮したアンモニア水＝１５／５／１）。
〔２−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イル）エチル〕−１，４，８，１１
−テトラアザシクロテトラデカンからなる混合物 無水トルエン２００ｍｌ中の１，４，８，１１−テトラ
アザシクロテトラデカン２０．０ｇ（９９．８３ミリモ
ル）に、窒素雰囲気下でジメチルホルムアミド−ジメチ
ルアセタール１３．６８ｇ（１１４．８ミリモル）を加
えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去した。引き
続き減圧下で濃縮した。残留物を室温に冷却した。窒素
雰囲気下で２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル）−エチレンオキシド１７．２７ｇ（１
１９．８ミリモル）を滴加し、その後緩慢に１３０℃に
加熱した。該温度で１２時間撹拌した。０℃に冷却し、
メタノール１６０ｍｌ／水４０ｍｌからなる混合物を加
え、引き続き室温で１時間撹拌した。真空中で蒸発乾燥
し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し
た（展開剤＝メチル−ｔ−ブチルエーテル／メタノール
／濃縮したアンモニア水＝１５／５／１）。
【０１０２】収量：３３．１ｇ（８９％ｄ．Ｔｈ．）淡
黄色の粘着性の油状物。
黄色の粘着性の油状物。
【０１０３】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５８．０４ Ｈ９．７４ Ｎ１５．０４ 実測値：Ｃ５８．１３ Ｈ９．６１ Ｎ１４．９２。
【０１０４】ｂ）１１−〔２−ヒドロキシ−２−（２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチ
ル〕−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ
ン メタノール２００ｍｌ／水１００ｍｌ中の例１０ａから
の標題化合物３２．０ｇ（８７．２２ミルモル）に水酸
化カリウム３９．１５ｇ（６９８ミリモル）を加え、環
流下で５時間沸騰させた。真空中で蒸発乾燥し、残留物
を熱い（８０℃）トルエン２００ｍｌで３回抽出した。
有機相を水酸化カリウム上で乾燥し、真空中で蒸発し
た。
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチ
ル〕−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ
ン メタノール２００ｍｌ／水１００ｍｌ中の例１０ａから
の標題化合物３２．０ｇ（８７．２２ミルモル）に水酸
化カリウム３９．１５ｇ（６９８ミリモル）を加え、環
流下で５時間沸騰させた。真空中で蒸発乾燥し、残留物
を熱い（８０℃）トルエン２００ｍｌで３回抽出した。
有機相を水酸化カリウム上で乾燥し、真空中で蒸発し
た。
【０１０５】収量：２８．８５ｇ（９６％ｄ．Ｔｈ．）
淡黄色の粘着性の油状物、これは短時間後凝固した。
淡黄色の粘着性の油状物、これは短時間後凝固した。
【０１０６】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ ５９．２７Ｈ １０．５３Ｎ １６．２６ 実測値：Ｃ ５９．１８Ｈ １０．６１Ｎ １６．１
７。
７。
【０１０７】同様にして、たとえば以下の表に記載の化
合物を製造した：
合物を製造した：
【０１０８】
【表３】
【０１０９】
【表４】
【０１１０】
【表５】
【０１１１】
【表６】
【０１１２】一般式Ｖ： Ｒ9−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ の化合物との反応 例１１ １０−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，４，７，１
０−テトラアザシクロドデカン （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去した。引
き続き減圧下で濃縮した。残留物を０℃に冷却した。窒
素雰囲気下でフェニルイソシアネート１６．６ｇ（１３
９．３２ミリモル）を滴加し、緩慢に１００℃に加熱し
た。該温度で１２時間撹拌した。室温に冷却し、エタノ
ール１６０ｍｌ／水４０ｍｌからなる混合物を加えた。
その後室温で１０分間撹拌した。引き続き水酸化ナトリ
ウム１８．５８ｇ（４６４．４ミリモル）を加え、４０
℃で２４時間撹拌した。真空中で濃縮して乾燥し、残留
物を水４００ｍｌ中に収容した。水相を塩化メチレン２
００ｍｌで５回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理した（展開剤＝メチル−ｔ−ブチ
ルエーテル／メタノール／濃縮したアンモニア水＝６／
３／１）。
０−テトラアザシクロドデカン （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去した。引
き続き減圧下で濃縮した。残留物を０℃に冷却した。窒
素雰囲気下でフェニルイソシアネート１６．６ｇ（１３
９．３２ミリモル）を滴加し、緩慢に１００℃に加熱し
た。該温度で１２時間撹拌した。室温に冷却し、エタノ
ール１６０ｍｌ／水４０ｍｌからなる混合物を加えた。
その後室温で１０分間撹拌した。引き続き水酸化ナトリ
ウム１８．５８ｇ（４６４．４ミリモル）を加え、４０
℃で２４時間撹拌した。真空中で濃縮して乾燥し、残留
物を水４００ｍｌ中に収容した。水相を塩化メチレン２
００ｍｌで５回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理した（展開剤＝メチル−ｔ−ブチ
ルエーテル／メタノール／濃縮したアンモニア水＝６／
３／１）。
【０１１３】収量：２９．１ｇ（８６％ｄ．Ｔｈ．）淡
黄色の固形物。
黄色の固形物。
【０１１４】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ６１．８３ Ｈ８．６５ Ｎ２４．０３ 実測値：Ｃ６１．７１ Ｈ８．７２ Ｎ２３．９４。
【０１１５】同様にして、たとえば以下の表に記載の化
合物を製造した：
合物を製造した：
【０１１６】
【表７】
【０１１７】
【表８】
【０１１８】一般式ＶＩ：
【０１１９】
【化２６】
【０１２０】の化合物との反応 例１２ ａ）１−および４−ホルムアミド−１０−〔２−（ｐ−
トリルスルホニルアミノ）エチル〕−１，４，７，１０
−テトラアザシクロドデカンからなる混合物 （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去した。引
き続き減圧下で濃縮した。残留物を０℃に冷却した。窒
素雰囲気下でトルエン１００ｍｌ中のｐ−トリルスルホ
ニルアジリジン２５．１９ｇ（１２７．７１ミリモル）
からなる溶液を滴加し、引き続き８０℃で８時間撹拌し
た。真空中で蒸発乾燥し、残留物をエタノール１８０ｍ
ｌ／水３０ｍｌからなる混合物中に収容した。その後室
温で３０分間撹拌した。引き続き濃縮し乾燥した。残留
物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した（展開
剤＝メチル−ｔ−ブチルエステル／メタノール／濃縮し
たアンモニア水＝６／２／１）。
トリルスルホニルアミノ）エチル〕−１，４，７，１０
−テトラアザシクロドデカンからなる混合物 （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去した。引
き続き減圧下で濃縮した。残留物を０℃に冷却した。窒
素雰囲気下でトルエン１００ｍｌ中のｐ−トリルスルホ
ニルアジリジン２５．１９ｇ（１２７．７１ミリモル）
からなる溶液を滴加し、引き続き８０℃で８時間撹拌し
た。真空中で蒸発乾燥し、残留物をエタノール１８０ｍ
ｌ／水３０ｍｌからなる混合物中に収容した。その後室
温で３０分間撹拌した。引き続き濃縮し乾燥した。残留
物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した（展開
剤＝メチル−ｔ−ブチルエステル／メタノール／濃縮し
たアンモニア水＝６／２／１）。
【０１２１】収量４０．６１ｇ（８８％ｄ．Ｔｈ．）ガ
ラス状の固形物。
ラス状の固形物。
【０１２２】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５４．３８ Ｈ７．８６ Ｎ１７．６２ Ｓ
８．０６ 実測値：Ｃ５４．３１ Ｈ７．９３ Ｎ１７．５８ Ｓ
７．９９。
８．０６ 実測値：Ｃ５４．３１ Ｈ７．９３ Ｎ１７．５８ Ｓ
７．９９。
【０１２３】ｂ）１０−〔２−（ｐ−トリルスルホニル
アミノ）エチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン エタノール１８０ｍｌ／水３０ｍｌ中の標題化合物９ａ
４０．０ｇ（１００．６２ミリモル）に水酸化ナトリウ
ム２０．１２ｇ（５０３ミリモル）を加え、環流下で１
２時間沸騰させた。蒸発乾燥し、残留物を水１００ｍｌ
中に収容した。溶液のｐＨ値を６Ｎ塩酸を加えることに
よりｐＨ１０にした。引き続き熱い（８０℃）トルエン
２５０ｍｌで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、真空中で蒸発した。
アミノ）エチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン エタノール１８０ｍｌ／水３０ｍｌ中の標題化合物９ａ
４０．０ｇ（１００．６２ミリモル）に水酸化ナトリウ
ム２０．１２ｇ（５０３ミリモル）を加え、環流下で１
２時間沸騰させた。蒸発乾燥し、残留物を水１００ｍｌ
中に収容した。溶液のｐＨ値を６Ｎ塩酸を加えることに
よりｐＨ１０にした。引き続き熱い（８０℃）トルエン
２５０ｍｌで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、真空中で蒸発した。
【０１２４】収量：３６．０７ｇ（９７％ｄ．Ｔｈ．）
帯黄色のガラス状の固形物。
帯黄色のガラス状の固形物。
【０１２５】分析（水不含の物質で算定して） 算定値：Ｃ５５．２６ Ｈ８．４６ Ｎ１８．９５ Ｓ
８．６８ 実測値：Ｃ５５．２１ Ｈ８．５２ Ｎ１８．９０ Ｓ
８．５９。
８．６８ 実測値：Ｃ５５．２１ Ｈ８．５２ Ｎ１８．９０ Ｓ
８．５９。
【０１２６】ｃ）１−および４−ホルムアミド−１０−
〔２−（メチルスルホニルアミノ）−エチル〕−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン 例１２ａと同様に、ただしｐ−トリルスルホニルアジリ
ジンの代りにメチルスルホニルアジリジンを使用するこ
とができた。
〔２−（メチルスルホニルアミノ）−エチル〕−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン 例１２ａと同様に、ただしｐ−トリルスルホニルアジリ
ジンの代りにメチルスルホニルアジリジンを使用するこ
とができた。
【０１２７】収量：８９％ｄ．Ｔｈ． 分析（水不含の物質で算定して） 算定値：Ｃ４４．８４ Ｈ８．４７ Ｎ２１．７９ Ｓ
９．９７ 実測値：Ｃ４４．７６ Ｈ８．５３ Ｎ２１．７３ Ｓ
９．９０。
９．９７ 実測値：Ｃ４４．７６ Ｈ８．５３ Ｎ２１．７３ Ｓ
９．９０。
【０１２８】ｄ）１０−〔２−（メチルスルホニルアミ
ノ）エチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン 例１２ｂと同様に、ただし標題化合物１２ａの代りに例
１２ｃからなる標題化合物を使用することができた。
ノ）エチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン 例１２ｂと同様に、ただし標題化合物１２ａの代りに例
１２ｃからなる標題化合物を使用することができた。
【０１２９】収量：９６％ｄ．Ｔｈ． 分析（水不含の物質で算定して） 算定値：Ｃ４５．０３ Ｈ９．２７ Ｎ２３．８７ Ｓ
１０．９３ 実測値：Ｃ４４．９６ Ｈ９．３４ Ｎ２３．９８ Ｓ
１０．８５。
１０．９３ 実測値：Ｃ４４．９６ Ｈ９．３４ Ｎ２３．９８ Ｓ
１０．８５。
【０１３０】一般式ＶＩＩ：
【０１３１】
【化２７】
【０１３２】の化合物との反応 例１３ ａ）１，１′−（２．６−ジヒドロキシ−４−オキサ−
１，７−ヘプチル）−ビス−（１，４，７，１０−テト
ラアザシクロドデカン）のビス−ホルムアミドの混合物 （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去した。引
き続き減圧下で濃縮した。残留物を４０℃に冷却した。
窒素雰囲気下でビス−〔２，３−エポキシプロピル〕エ
ーテル７．２５ｇ（５５．７ミリモル）を滴加し、緩慢
に１２０℃に加熱した。該温度で２４時間撹拌した。室
温に冷却し、メタノール２００ｍｌ／水１００ｍｌから
なる混合物を加えた。引続き室温で１時間撹拌した。蒸
発乾燥し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理した（展開剤＝メタノール／イソプロパノール／濃
縮したアンモニア水＝８／２／１）。
１，７−ヘプチル）−ビス−（１，４，７，１０−テト
ラアザシクロドデカン）のビス−ホルムアミドの混合物 （窒素雰囲気下で）無水トルエン２００ｍｌ中の１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２０．０ｇ
（１１６．１ミリモル）に、ジメチルホルムアミド−ジ
メチルアセタール１５．９ｇ（１３３．５ミリモル）を
加えた。緩慢に環流加熱し、その際溶剤を留去した。引
き続き減圧下で濃縮した。残留物を４０℃に冷却した。
窒素雰囲気下でビス−〔２，３−エポキシプロピル〕エ
ーテル７．２５ｇ（５５．７ミリモル）を滴加し、緩慢
に１２０℃に加熱した。該温度で２４時間撹拌した。室
温に冷却し、メタノール２００ｍｌ／水１００ｍｌから
なる混合物を加えた。引続き室温で１時間撹拌した。蒸
発乾燥し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理した（展開剤＝メタノール／イソプロパノール／濃
縮したアンモニア水＝８／２／１）。
【０１３３】収量１８．６３ｇ（６３％ｄ．Ｔｈ．）ガ
ラス状の固形物。
ラス状の固形物。
【０１３４】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５４．３２ Ｈ９．５０ Ｎ２１．１１ 実測値：Ｃ５４．２５ Ｈ９．５７ Ｎ２１．１８。
【０１３５】ｂ）１，１′−（２，６−ジヒドロキシ−
４−オキサ−１，７−ヘプチル）−ビス−（１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン） メタノール２００ｍｌ／水１００ｍｌ中の例１３ａから
の標題化合物１８．０ｇ（３３．９２ミリモル）に水酸
化カリウム２８．５５ｇ（５０８．７ミリモル）を加
え、環流下で２時間沸騰させた。真空中で蒸発乾燥し、
残留物を熱い（８０℃）トルエン２００ｍｌで３回抽出
した。有機相を水酸化カリウム上で乾燥し、真空中で蒸
発した。
４−オキサ−１，７−ヘプチル）−ビス−（１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン） メタノール２００ｍｌ／水１００ｍｌ中の例１３ａから
の標題化合物１８．０ｇ（３３．９２ミリモル）に水酸
化カリウム２８．５５ｇ（５０８．７ミリモル）を加
え、環流下で２時間沸騰させた。真空中で蒸発乾燥し、
残留物を熱い（８０℃）トルエン２００ｍｌで３回抽出
した。有機相を水酸化カリウム上で乾燥し、真空中で蒸
発した。
【０１３６】収量：１５．６２ｇ（９７％ｄ．Ｔｈ．）
淡黄色の粘着性の油状物、これは放置して凝固した。
淡黄色の粘着性の油状物、これは放置して凝固した。
【０１３７】分析（水不含の物質で算定して）： 算定値：Ｃ５５．６７ Ｈ１０．６２ Ｎ２３．６１ 実測値：Ｃ５５．６１ Ｈ１０．６８ Ｎ２３．５６。
【０１３８】同様にして、たとえば以下の表に記載の化
合物を製造した：
合物を製造した：
【０１３９】
【表９】
【０１４０】
【表１０】
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 〔式中、 ｎは、２または３の数を表し、 Ｒは、β−カルボキシル基またはβ−カルボキシレート
アルキル基、β−シアニドアルキル基、β−カルボキサ
ミドアルキル基、β−ヒドロキシアルキル基、アミノカ
ルボニル基、アミノチオカルボニル基、β−スルファモ
イルアルキル基を表すかまたはビス（β−ヒドロキシ）
−アルキレン鎖を介して結合した第２のテトラアザシク
ロドデカン分子または−テトラデカン分子を表し、その
際、カルボキシル基およびヒドロキシ基は保護された形
で存在していてもよい〕で示されるモノ−Ｎ−置換され
たテトラアザシクロドデカン誘導体および−テトラデカ
ン誘導体を製造する方法において、１，４，７，１０−
テトラアザシクロドデカンまたは１，４，８，１１−テ
トラアザシクロテトラデカンから得られた一般式ＩＩ： 【化２】 で示される化合物を、α，β−不飽和エステル、アミド
またはニトリル、またはエポキシド、イソチオシアネー
ト、イソシアネート、アジリジンまたはビスエポキシド
と、溶剤を使用してまたは使用せずに、０〜２２０℃で
１〜４８時間以内で反応させ、引続き、そのようにして
得られた反応混合物を−２０℃〜８０℃に冷却後、水と
有機溶剤の混合物を加え、かつ−２０℃から室温までの
温度で０．５〜１２時間撹拌し、その後、そのようにし
て形成された、窒素原子に結合したホルミル基を有する
中間生成物を、０〜１５０℃で、１〜７２時間以内で撹
拌しながら、無機塩基または酸を添加することにより反
応させ、式Ｉの最終生成物を生成し、その後常法で単離
することを特徴とする、モノ−Ｎ−置換されたテトラア
ザシクロドデカン誘導体および−テトラデカン誘導体の
製造方法。 - 【請求項２】 Ｒが： 【化３】 〔式中、 Ｒ1は、水素原子、直鎖または環式のＣ1〜Ｃ6−アルキ
ル基、フェニル基またはベンジル基を表し、この場合に
フェニル基は、それぞれ１〜２個の塩素原子、臭素原
子、ニトロ基、Ｃ1〜Ｃ7−アルコキシ基またはアルアル
コキシ基またはＣＯ2Ｒ4基（Ｒ4は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6
−アルキル基、フェニル基またはベンジル基を表す）に
より置換されていてもよく、 Ｒ2とＲ3は、互いに独立にそれぞれＲ1またはＣＯ2Ｒ4
基を表し、 Ａは、ＣＮ基、ＣＯ2Ｒ4基または 【化４】 の基を表し、上記式において、Ｒ5とＲ6は、互いに独立
にそれぞれ水素原子、１〜５個のヒドロキシ基または１
〜２個のＣＯ2Ｒ4基により置換または非置換の、飽和ま
たは不飽和の、直鎖または分枝鎖状または環式の、１〜
８個の酸素原子または１〜３個のフェニレン基またはフ
ェニレンオキシ基により中断されていてもよい、１６個
までのＣ原子を有する炭化水素基、１〜３個のヒドロキ
シ基またはＣ1〜Ｃ6−アルコキシ基により置換または非
置換のフェニル基またはベンジル基を表すか、またはＲ
5とＲ6は、窒素原子と一緒に飽和または不飽和の、別の
窒素原子、酸素原子、硫黄原子またはカルボニル基を含
有してもよい５または６員環を表し、該環は、１〜３個
のヒドロキシ基により置換されていてもよい１〜３個の
Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基により置換されていてもよく、そ
の際、存在していてもよいヒドロキシ基および／または
カルボキシル基は保護されていてもよい〕の基を表す、
請求項１記載の、一般式Ｉの化合物を製造する方法にお
いて、テトラアザトリシクロトリデカンまたは−ペンタ
デカンを、一般式ＩＩＩ： 【化５】 （Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＡは前記のものを表し、存在し
ていてもよいヒドロキシ基および／またはカルボキシル
基は保護されていてもよい）のエダクトと、溶剤を使用
してまたは使用せずに、使用する際には、溶剤として有
利な非プロトン性溶剤、たとえばベンゼン、トルエン、
ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ヘキサンまたは
エーテルを使用し、０〜２１０℃で（高温の反応温度の
場合は、一般式ＩＩＩの添加されるエダクトを溶解する
ために場合により使用した溶剤を予め真空中で留去して
おく）、１２〜４８時間以内で反応させ、引続き、その
ようにして得られた反応混合物を−２０℃〜８０℃に冷
却し、水と有機溶剤、たとえばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンとの混合物を加え、−２０℃から室温までの温度
で０．５〜１２時間撹拌し、その後、そのようにして形
成された、窒素原子に結合したホルミル基を有する中間
生成物を、０〜１５０℃で１〜７２時間以内で、撹拌し
ながら、無機塩基、たとえば水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムまたは水酸
化カルシウムまたは無機酸を添加することにより反応さ
せ、式Ｉの最終生成物を生成し、引続き常法で単離する
ことを特徴とする、モノ−Ｎ−置換されたテトラアザシ
クロドデカン誘導体および−テトラデカン誘導体の製造
方法。 - 【請求項３】 Ｒが 【化６】 〔Ｒ7とＲ8は、互いに独立に、それぞれ水素原子、１〜
１０個の酸素原子、フェニレン基、フェニレンオキシ基
またはフェニレンジオキシ基により中断されていてもよ
いＣ1〜Ｃ20−アルキル基を表し、該アルキル基は、１
〜３個のＣ1〜Ｃ6−アルキル基、１〜３個のトリフルオ
ロメチル基、１〜７個のヒドロキシ基、１〜３個のＣ1
〜Ｃ7−アルコキシ基またはアルアルコキシ基、１〜２
個のＣＯ2Ｒ4基および／または１〜２個の塩素原子、臭
素原子、ニトロ基またはＣ1〜Ｃ6−アルコキシ基により
置換されていてもよい１〜２個のフェノキシ基またはフ
ェニル基により置換されていてもよく、存在してもよい
ヒドロキシ基は保護された形で存在していてもよい〕の
基を表す、請求項１記載の、一般式Ｉの化合物を製造す
る方法において、テトラアザトリシクロトリデカンまた
は−ペンタデカンを、一般式ＩＶ： 【化７】 （Ｒ7とＲ8は前記のものを表し、存在してもよいヒドロ
キシ基および／またはカルボキシル基は保護されていて
もよい）のエダクトと、溶剤を使用してまたは使用せず
に、使用する際には、溶剤として有利な非プロトン性溶
剤、たとえばベンゼン、トルエン、ジクロルメタン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサンまたはエーテルを使用し、０℃〜
２２０℃で（高温の反応温度の場合は、一般式ＩＶの添
加されるエダクトを溶解するために場合により使用した
溶剤を予め真空中で留去しておく）またはオートクレー
ブ内で１〜１００気圧の過圧で、１〜４８時間以内で反
応させ、引続き、そのようにして得られた反応混合物を
−２０℃〜８０℃に冷却し、水と有機溶剤の混合物を加
え、−２０℃から室温までの温度で０．５〜１２時間撹
拌し、その後、そのようにして形成された、窒素原子に
結合したホルミル基を有する中間生成物を、０℃〜１５
０℃で、１〜７２時間以内で撹拌しながら、無機塩基、
たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウムまたは水酸化カルシウム、また
は無機酸を添加することにより反応させ、場合により引
き続き常法で保護基の除去を実施し、式Ｉの最終生成物
を生成し、その後、常法で単離することを特徴とする、
モノ−Ｎ−置換されたテトラアザシクロドデカン誘導体
および−テトラデカン誘導体の製造方法。 - 【請求項４】 Ｒが 【化８】 〔式中、 Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し、かつＲ9は、フ
ェニル基、１−または２−ナフチル基、または直鎖また
は環式のＣ1〜Ｃ6−アルキル基を表す〕の基を表す、請
求項１記載の、一般式Ｉの化合物を製造する方法におい
て、テトラアザトリシクロトリデカンまたは−ペンタデ
カンを、一般式Ｖ： Ｒ9−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ （ＸとＲ9は前記のものを表す）のエダクトと、溶剤を
使用してまたは使用せずに、使用する際には、溶剤とし
て有利な非プロトン性溶剤、たとえばベンゼン、トルエ
ン、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ヘキサン
またはエーテルを使用し、０℃〜１８０℃で（高温の反
応温度の場合は、一般式Ｖの添加されるエダクトを溶解
するために場合により使用した溶剤を予め真空中で留去
しておく）、１〜４８時間以内で反応させ、引続き、そ
のようにして得られた反応混合物を−２０℃〜８０℃に
冷却し、水と有機溶剤の混合物を加え、−２０℃から室
温までの温度で０．５〜１２時間撹拌し、その後、その
ようにして形成された、窒素原子に結合したホルミル基
を有する中間生成物を、０℃〜１５０℃で、１〜７２時
間以内で撹拌しながら、無機塩基または無機酸を添加す
ることにより反応させ、式Ｉの最終生成物を生成し、そ
の後、常法で単離することを特徴とする、モノ−Ｎ−置
換されたテトラアザシクロドデカン誘導体および−テト
ラデカン誘導体の製造方法。 - 【請求項５】 Ｒが −（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ10− （Ｒ10は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、−ＣＦ3−基、また
はＣ1〜Ｃ6−アルキル基、塩素原子、臭素原子またはニ
トロ基により置換または非置換のフェニル基を表す）の
基を表す、請求項１記載の、一般式Ｉの化合物を製造す
る方法において、テトラアザトリシクロトリデカンまた
は−ペンタデカンを、一般式ＶＩ： 【化９】 （Ｒ10は前記のものを表す）のエダクトと、溶剤を使用
して、０℃〜１８０℃で（高温の反応温度の場合は、使
用される溶剤を予め真空中で留去しておく）、１〜４８
時間以内で反応させ、引続き、そのようにして得られた
反応混合物を−２０℃〜８０℃に冷却し、水と有機溶剤
の混合物を加え、−２０℃から室温までの温度で０．５
〜１２時間撹拌し、その後、そのようにして形成され
た、窒素原子に結合したホルミル基を有する中間生成物
を、０℃〜１５０℃で、１〜７２時間以内で撹拌しなが
ら、無機塩基または無機酸を添加することにより反応さ
せ、式Ｉの最終生成物を生成し、その後、常法で単離す
ることを特徴とする、モノ−Ｎ−置換されたテトラアザ
シクロドデカン誘導体および−テトラデカン誘導体の製
造方法。 - 【請求項６】 Ｒが、ビス（β−ヒドロキシ）アルキレ
ン鎖： 【化１０】 〔Ｋは、１〜６個の酸素原子、１〜２個のベンジルオキ
シ基、フェニレン基、フェニレンオキシ基またはフェニ
レンジオキシ基により中断されていてもよく、１〜６個
のヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基または１〜８個
のＣ1〜Ｃ7−アルコキシ基、ベンジルオキシ基またはア
ルアルコキシ基により置換されていてもよいＣ0〜Ｃ16
−アルキレン鎖を表し、その際、存在してもよいヒドロ
キシ基は保護された形で存在してもよい〕を介して結合
した第２の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ン分子または−テトラデカン分子を表す、請求項１記載
の、一般式Ｉの化合物を製造する方法において、テトラ
アザトリシクロトリデカンまたは−ペンタデカンを、一
般式ＶＩＩ： 【化１１】 （Ｋは前記のものを表し、存在してもよいヒドロキシ基
は保護されていてもよい）のエダクトと、溶剤を使用し
てまたは使用せずに、０℃〜２２０℃で（高温の反応温
度の場合は、一般式ＶＩＩの添加されるエダクトを溶解
するために場合により使用した溶剤を予め真空中で留去
しておく）またはオートクレーブ内で、１〜１００気圧
の過圧で、１〜４８時間以内で反応させ、引続き、その
ようにして得られた反応混合物を−20℃〜80℃に冷却
し、水と有機溶剤の混合物を加え、−２０℃から室温ま
での温度で０．５〜12時間撹拌し、その後、そのように
して形成された、窒素原子に結合したホルミル基を有す
る中間生成物を、０℃〜１５０℃で、１〜72時間以内で
撹拌しながら、無機塩基または無機酸を添加することに
より反応させ、場合により引続き常法で保護基の除去を
実施し、式Ｉの最終生成物を生成し、その後、常法で単
離することを特徴とする、モノ−Ｎ−置換されたテトラ
アザシクロドデカン誘導体および−テトラデカン誘導体
の製造方法。 - 【請求項７】 反応を１，４，７，１０−テトラアザシ
クロドデカンまたは１，４，８，１１−テトラアザシク
ロテトラデカンから出発して中間生成物を単離せずに実
施し、一般式Ｉの化合物を生成する請求項１記載の方
法。 - 【請求項８】 請求項１から７までのいずれか１項によ
り製造された、一般式Ｉのモノ−Ｎ−置換されたテトラ
アザシクロドデカン誘導体および−テトラデカン誘導体
を使用することによる診断および治療用の金属錯体の製
造方法。
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