CZ290232B6 - Způsob výroby mono-N-substituovaných derivátů tetraazacyklododekanu a tetraazacyklotetradekanu - Google Patents

Abstract

e en se t²k zp sobu v²roby mono-N-substituovan²ch deriv t tetraazacyklododekanu a tetraazacyklotetradekanu obecn ho vzorce I, ve kter m maj substituenty specifick v²znamy, z tetraazatricyklotridekanu, pop° pad tetraazatricyklopentadekanu obecn ho vzorce II, ve kter m maj substituenty specifick v²znamy. Tento zp sob je pou iteln² obzvl t pro v²robu v t ch mno stv substance. Produkty jsou pak pou iteln pro v²robu kovov²ch komplex pro diagnostiku a terapii.\

Description

Způsob výroby mono-N-substituovaných derivátů tetraazacyklododekanu a tetraazacyklotetradekanu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby mono-N-substituovaných derivátů tetraazacyklododekanu a tetraazacyklotetradekanu, použitelných pro výrobu kovových komplexů pro diagnostiku a terapii.

Dosavadní stav techniky

Mono-N-substituované tetraazamakrocykly obecného vzorce I

ti), ve kterém n značí číslo 2 nebo 3 a

R značí β-karboxylovou skupinu nebo β-karboxylátalkylovou skupinu, β-kyanidalkylovou skupinu, β-karboxamidoalkylovou skupinu, β-hydroxyalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, aminothiokarbonylovou skupinu, β-sulfamoylalkylovou skupinu nebo druhou tetraazacyklododekanovou nebo tetraazacyklotetradekanovou molekulu, vázanou přes bis-(3-hydroxy)-alkylenový řetězec, přičemž karboxylové a hydroxylové skupiny se vyskytují popřípadě ve chráněné formě, jsou cennými předstupni tri-N-karboxyalkyl-substituovaných, výhodně tri-N-karboxymethylsubstituovaných tetraazamakrocyklů, které nacházejí ve formě svých komplexů s kovovými ionty s atomovými čísly 21 až 29, 31, 32, 38, 39, 42 až 44, 49 nebo 57 až 83 použití jako diagnostika a terapeutika (viz EP přihláška 255 471).

Kvůli svému významu jako klíčových sloučenin pro tyto komplexy, především pro výhodná NMR-diagnostika (Macrocyclic Chemistry Congress, Hamburg 1988) je jejich výroba zkoušena všemi možnými druhy a cestami, bez toho, že by se dosud podařilo zjistit uspokojivou možnost jejich syntézy.

Tak byla například popsaná statistická monoalkylace, popřípadě monoacylace nesubstituovaných tetraazamakrocyklů, která však není vzhledem k používaným příliš velikým přebytkům relativně drahého výchozího aminu, zčásti vzhledem k velmi nákladnému chromatografickému oddělování produktu od výchozího materiálu, jakož i vzhledem k většinou ne zcela uspokojivým výtěžkům, příliš vhodná minimálně pro výrobu větších množství substance (viz Kaděn, Helv. Chim. Acta, 69, 2081 (1986); Kimura, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1158 (1986); Kaděn, Top. Curr. Chem. 121, 157 (1984); EP přihláška č. 296 522 a č. 355 450).

-1 CZ 290232 B6

Když se chce provádět, na rozdíl od výše popsané statistické monosubstituce, cílená monosubstituce, potom jsou možné dvě varianty:

a) reakce tetraazamakrocyklu, opatřeného třemi ochrannými skupinami dusíku, který byl získán statistickou trisubstitucí a

b) reakce tetraazamakrocyklu, opatřeného třemi ochrannými skupinami dusíku, který byl získán cílenou syntézou.

U prvních z uvedených variant se ochranné skupiny (například tosylát nebo benzoát) na třech dusíkových atomech, nesených předstupněm, vyrobí statistickou tribustitucí nesubstituovaného tetraazamakrocyklu, takže se také zde vyskytují výše uváděné nevýhody statistické reakce, jako jsou nepatrné výtěžky a problémy s oddělováním, především při výrobě větších množství substance (viz například Macrocyclic Chemistry Congress, Hamburg 1988). Po následující cílené monosubstituci pro zavedení substituentu R [Ciampolini, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 998 (1984); Kden, Helv. Chim. Acta 66, 861 (1983); Bázefield, Inorg. Chem. 25, 4663 (1986)] se musí odstranit ochranné skupiny na třech dusíkových atomech, například pomocí alkalických kovů v amoniaku [Helv. Chim. Acta, 56, 2216 (1973); Helv. Chim. Acta, 59, 1566 (1976); J. Org. Chem. 53, 3521 1988)], lithiumaluminiumhydridem [F. Vogte, Liebigs Ann. Chem. (1977), 1344], Red-Al^ [E. H. Gold, J. Org. Chem. (1972), 37. 2208], Na-Hg [M. Kellog, J. Org. Chem. 1984, 49, 110], elektrolysou [M. Hesse, Helv. Chim. Acta 71 (1988), 7, 1708] nebo pomocí soustavy kyselina bromovodíková/fenol/ledová kyselina octová [N. G. Lukyanenko, Synthesis, 1988, 355]. Tyto způsoby odštěpování ochranných skupin jsou všeobecně spojené se špatnými výtěžky, limitujícími velikost vsázky se zřetelem na použité množství reagencií (například při metodě Na-Hg) a jsou nepoužitelné především u substituentů, které nesou citlivé skupiny (například hydroxyalkylovou).

Když se postupuje podle varianty b), to znamená když se chce vyrobit předstupeň tetraazamakrocyklu, nesoucího ochranné skupiny na třech dusíkových atomech, cílenou syntézou, potom se vychází ze dvou reaktantů, které se cyklizují pomocí metod známých z literatury [například Richman, Org. Synthesis 58, 86 (1978; Atkins, J. Amer. Chem. Soc. 96, 2268 (1974)]: jeden z obou reaktantů obsahuje chráněný dusíkový atom a nese na konci řetězce dvě odštěpitelné skupiny (například atom bromu, mesyloxyskupinu, toxyloxyskupinu, triflatovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu), které z koncových dusíkových atomů druhého reaktanta nukleofílně vytěsní triazasloučeninu, chráněnou jinak než první reaktant.

Když se použije reaktant se dvěma koncovými esterovými skupinami, potom se musí dvě amidové skupiny, vzniklé cyklizací, redukovat, výhodně pomocí diboranu v tetrahydrofuranu. Speciálně tato varianta cyklizace je však pro výrobu větších množství substance nevhodná, neboť tato reakce se provádí za pokud možno vysokého zředění, aby se vyloučily například polymerační reakce /viz například Tabushi, Tetrahed. Let. 12, 1049 (1977); Kaděn, Inorg. Chem. 25, 321 (1986)/. Také zpracování následující redukcí diboranem není, opět především při větších vsázkách, bez problémů.

Po odštěpení jedné z ochranných skupin se může takto uvolněná iminoskupina alkylovat, popřípadě acylovat. Jako příklad je možno uvést reakci dvojsodné soli N,N',N-tris-/p-tolylsulfonyl)diethylentriaminu [Ciampolini, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 998, (1984)] s N-bis(2-methansulfonyloxy-ethyl)-trifenylmethylaminem v dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 80 až 150 °C za následujícího odštěpení tritylové skupiny za kyselých podmínek. Výtěžky obou reakčních stupňů jsou všeobecně špatné. Také tato varianta b) je zatížena nevýhodami uvedenými v odstavci a) pro odštěpování tří ochranných skupin, pocházejících ze dvou reaktantů.

Vedle dosud uvedených způsobů statistické a cílené monosubstituce je také možná cílená syntéza kruhu, při které je požadovaný substituent R obsažený již v jednom zobou reaktantů, dodávaných do cyklizační reakce.

-2CZ 290232 B6

Vedle již výše uvažované problematiky odštěpování ochranných skupin se ukázalo, že takto prováděné cyklizace probíhají všeobecně s nepatrnými výtěžky, ve srovnání s reakcemi reakčních partnerů, opatřených pouze ochrannými skupinami [viz Atkins, J. Amer. Chem. Soc. 96, 2268 (1974); Richman, Org. Synthesis 58, 86 (1978); 86 (1978); Fabbrizzi, Inorg. Chem. 25, 4131 (1986); Gazetta Chimica Italiana 115, 399 (1985)]. Kromě toho musí být reaktanty, nesoucí substituenty R, speciálně substituovány často pomocí reakcí, zahrnujících více stupňů [viz Bulkowski, J. Org. Chem. 47,412 (19821).

Přes značnou vynaloženou námahu dosud nebyla nalezena uspokojivá cesta syntézy pro mono-N-substituované tetraazamakrocykly obecného vzorce I, které představují klíčové sloučeniny pro tri-N-karboxyalkyl-kovové komplexy, sloužící jako cenná NMR a rentgenová kontrastní činidla.

Podstata vynálezu

Úkolem předloženého vynálezu tedy je vypracování takového způsobu, který by byl především vhodný pro výrobu větších množství substance.

Uvedený úkol byl vyřešen vypracováním způsobu podle předloženého vynálezu.

Bylo zjištěno, že se překvapivě dosáhne selektivní monofunkcionalizace na mono-Nsubstituované deriváty tetraazacyklododekanu a tetraazacyklotetradekanu obecného vzorce I

ve kterém n značí číslo 2 nebo 3 a

R značí β-karboxyalkylovou nebo β-karboxylátalkylovou, β-kyanalkylovou, β-karboxamidoalkylovou, β-hydroxyalkylovou, aminokarbonylovou, aminothiokarbonylovou nebo βsulfamoylalkylovou skupinu nebo druhou tetraazacyklododekanovou nebo tetraazacyklotetradekanovou molekulu, vázanou přes bis-(3-hydroxy)-alkylenový řetězec, přičemž „alkylová skupina“ v β-karboxyalkylové, β-karboxylátalkylové, β-kyanalkylové a β-karboxamidoalkyíové skupině značí skupinu CR²R³-CHR-, „karboxamidoskupina“ v β-karboxamidoalkylové skupině značí skupinu -CONR⁵R⁶, „alkylová skupina“ v β-hydroxyalkylové skupině značí skupinu CHR⁷R⁸-, „aminokarbonylová popřípadě aminothiokarbonylová skupina“ značí skupinu -(C=X)HNR⁹, kde X značí kyslíkový atom nebo atom síry, „sulfamoylová skupina“ v β-sulfamoylalkylové skupině značí skupinu NHSO₂R¹⁰ a „alkylenová skupina“ v bis-^hydroxy)-alkylenové skupině značí skupinu

-CH2-CH-K-CH-CH2- . přičemž

-3CZ 290232 B6

R¹ značí vodíkový atom, přímou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž fenylová skupina může být substituovaná jedním až dvěma atomy chloru, atomy bromu, nitroskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy, aralkoxyskupinami nebo zbytky CO₂R⁴, přičemž

R⁴ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R² a R³ značí nezávisle na sobě skupinu R¹ nebo skupinu CO₂R⁴,

R⁵ a R⁶ nezávisle na sobě značí vodíkový atom, nasycený nebo nenasycený, přímý, rozvětvený nebo cyklický, popřípadě 1 až 8 kyslíkovými atomy nebo 1 až 3 fenylenovými skupinami nebo fenylenoxyskupinami přerušený uhlovodíkový zbytek s až 16 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný 1 až 5 hydroxylovými skupinami nebo 1 až 2 zbytky CO₂R⁴ nebo fenylový nebo benzylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 až 3 hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo

R⁵ a R⁶ společně s dusíkovým atomem značí nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh, obsahující popřípadě další dusíkový atom, kyslíkový atom, atom síry nebo karbonylovou skupinu, substituovaný popřípadě 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované 1 až 3 hydroxyskupinami,

R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě přerušenou 1 až 10 kyslíkovými atomy, fenylenovou skupinou, fenylenoxyskupinou nebo fenylendioxyskupinou, která je popřípadě substituovaná 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, 1 až 3 trifluormethylovými skupinami, 1 až 7 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkoxylovými skupinami s 1 až uhlíkovými atomy nebo aralkoxylovými skupinami, 1 až 2 skupinami CO₂R⁴ a/nebo 1 až 2 fenoxylovými nebo fenylovými skupinami, které jsou popřípadě substituované 1 až 2 atomy chloru, bromu, nitroskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

R⁹ značí fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo přímou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R¹⁰ značí alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem chloru, atomem bromu nebo nitroskupinou, a

K značí přímou vazbu, alkylenový řetězec s 1 až 16 uhlíkovými atomy, popřípadě přerušený 1 až 6 kyslíkovými atomy, nebo 1 až 2 fenylenovými skupinami, fenylenoxyskupinami nebo fenylendioxyskupinami a popřípadě substituovaný 1 až 2 benzyloxyskupinami, 1 až 6 hydroxylovými nebo hydroxyalkylovými skupinami nebo 1 až alkoxyskupinami se 6 až 18 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 7 uhlíkovými atomy v alkoxylů, přičemž karboxylové a hydroxylové skupiny se vyskytují popřípadě ve chráněné formě, například jako alkylestery s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, arylestery se 6 až 18 uhlíkovými atomy nebo aralkylestery se 6 až 18 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě jako benzylethery, 4-methoxybenzyletheiy, 4-nitrobenzylethery, tritylethery, difenylmethylethery, trimethylsilyl-sloučeniny, dimethyl-terc-butylsilyl-sloučeniny, difenyl-terc-4CZ 290232 B6 butylsilyl-sloučeniny, tetrahydropyranyl-ethery, α-alkoxyethylethery s 1 až 7 uhlíkovými atomy v alkoxylu, 2-methoxyethoxymethyl-ethery nebo jako estery s karboxylovými kyselinami, nebo v případě polyolu ve formě ketalů, popřípadě ve formě hydrochloridu, když se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan obecného vzorce Π

(II), s příslušným a, β-nenasyceným esterem, amidem nebo nitrilem, nebo s epoxidem, izothiokyanátem, aziridinem nebo bisepoxidem při teplotě v rozmezí 0 °C až 220 °C v průběhu 1 až 48 hodin, potom se takto získaná reakční směs po ochlazení na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C smísí se směsí vody a organického rozpouštědla a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořené meziprodukty, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze nebo kyseliny při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C v průběhu 1 až 72 hodin za míchání, popřípadě za následujícího odstranění ochranných skupin, nechají zreagovat na konečný produkt vzorce I a tento se izoluje, popřípadě ve formě hydrochloridu.

Tetraazatricyklotridekany, popřípadě tetraazatricyklopentadekany obecného vzorce Π, používané jako intermediáty, jsou dostupné pomocí metod známých z literatury, například tak, že se nechá reagovat 1,4,7,10-tetraazacyklododekan, popřípadě 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan s dimethylformamid-dimethylacetalem (viz například US patenty 4 085 106 a 4 130 715; J. Am. Chem. Soc. 102, 6364 (1980); EP 292 689).

Výhodně se tento reakční krok zahrnuje do způsobu podle vynálezu, bez toho, že by se musely intermediáty obecného vzorce Π izolovat (,jednonádobová reakce“).

Speciální formou provedení způsobu podle předloženého vynálezu je výroba sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí

R¹

R skupinu ve které

R¹ značí vodíkový atom, přímou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž fenylová skupina může být substituovaná jedním až dvěma atomy chloru, atomy bromu, nitroskupinami,

-5CZ 290232 B6 alkoxyskupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy, aralkoxyskupinami nebo zbytky CO₂R⁴, přičemž

R⁴ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R² a R³ značí nezávisle na sobě skupinu R¹ nebo skupinu CO₂R⁴ a

A značí zbytek CH-, CO₂R⁴ nebo (vzorec) přičemž

R⁵ a R⁶ nezávisle na sobě značí vodíkový atom, nasycený nebo nenasycený, přímý, rozvětvený nebo cyklický, popřípadě 1 až 8 kyslíkovými atomy nebo 1 až 3 fenylenovými skupinami nebo fenylenoxyskupinami přerušený uhlovodíkový zbytek s až 16 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný 1 až 5 hydroxylovými skupinami nebo 1 až 2 zbytky CO₂R⁴ nebo fenylový nebo benzylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 až 3 hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo

R⁵ a R⁶ společně s dusíkovým atomem značí nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh, obsahující popřípadě další dusíkový atom, kyslíkový atom, atom síry nebo karbonylovou skupinu, substituovaný popřípadě 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované 1 až 3 hydroxyskupinami, přičemž případně přítomné hydroxylové a/nebo karboxylové skupiny jsou popřípadě chráněné, popřípadě ve formě hydrochloridu jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat tetraazatricyklotriedekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan, obecného vzorce Π, s eduktem obecného vzorce ΙΠ

(III), ve kterém mají R¹, R², R³ a A výše uvedený význam, přičemž případně přítomné hydroxylové a/nebo karboxylové skupiny jsou popřípadě chráněné, za přítomnosti rozpouštědla nebo bez něj, přičemž jako rozpouštědla se použijí výhodně aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofúran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 210 °C, výhodně 50 °C až 180 °C, přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo, případně použité pro rozpuštění přidaného eduktu obecného vzorce ΙΠ, předem ve vakuu oddestiluje, v průběhu 12 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin, potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofúran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková,

-6CZ 290232 B6 kyselina sírová nebo kyselina bromovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0°C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin, za míchání, popřípadě za následujícího navazujícího odstranění ochranných skupin, nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a tento se izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu.

Pokud substituent R¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, potom je výhodná methylová skupina a ethylová skupina. Další výhodné zbytky R¹ jsou vodíkový atom a popřípadě substituovaný fenylový zbytek; jako výhodné substituenty na fenylovém kruhu je možno uvést nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, především methoxyskupinu a ethoxyskupinu, a zbytek CO₂R⁴, přičemž R⁴ značí výhodně vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, terc.-butylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.

Jako výhodné substituenty R⁵ a R⁶ je možno uvést vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-ethylovou skupinu, l-(hydroxymethyl)-ethylovou skupinu, propylovou skupinu, izopropenylovou skupinu, 2-hydroxypropylovou skupinu, 3-hydroxypropylovou skupinu, 2,3-dihydroxypropylovou skupinu, butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, izobutenylovou skupinu, 2-hydroxybutylovou skupinu, 3-hydroxybutylovou skupinu, 4-hydroxybutylovou skupinu, 2-hydroxy-2methylbutylovou skupinu, 3-hydroxy-2-methylbutylovou skupinu, 4-hydroxy-2-methylbutylovou skupinu, 2-hydroxyizobutylovou skupinu, 3-hydroxyizobutylvou skupinu, 2,3,4-trihydroxybutylovou skupinu, 1,2,4-trihydroxybutylovou skupinu, pentylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, hexylovou skupinu, decylovou skupinu, tetradecylovou skupinu, triethylenglykolmethyletherovou skupinu, tetraethylenglykolmethyletherovou skupinu a methoxybenzylovou skupinu. Amidový zbytek může také vytvářet pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh za účasti amidického dusíku. Například je možno uvést pyrrolidinylový kruh, piperidylový kruh, pyrazolidinylový kruh, pyrrolinylový kruh, pyrazolinylový kruh, piperazinylový kruh, morfolinylový kruh, imidazolidinylový kruh, oxazolidinylový kruh a thiazolidinylový kruh.

Karboxylové a/nebo hydroxylové skupiny, případně přítomné v substrátu obecného vzorce ΠΙ, se vyskytují výhodně ve chráněné formě.

Jako ochranné skupiny kyselin přicházejí v úvahu nižší alkylové skupiny, aiylové skupiny aaralkylové skupiny, jako příklad je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, terc.-butylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, trifenylmethylovou skupinu, bis-(p-nitrofenyl)methylovou skupinu a trialkylsilylové skupiny.

Odštěpování ochranných skupin se provádí způsoby, známými pro odborníky, například hydrolýzou, hydrogenolýzou, alkalickým zmýdelněním esterů alkáliemi ve vodno-alkoholickém roztoku při teplotě v rozmezí 0 °C až 50 °C, kyselým zmýdelněním pomocí minerálních kyselin, nebo v případě například terc.-butylesterů pomocí kyseliny trifluoroctové.

Jako ochranné skupiny hydroxylových skupin je možno například jmenovat benzylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, tritylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu, dimethyl-terc.-butylsilylovou skupinu nebo difenyl-terc.-butylsilylovou skupinu.

Hydroxylové skupiny se mohou také vyskytovat například jako THP-ethery, a-alkoxyethylethery, MEM-ethery nebo jako estery s aromatickými nebo alifatickými karboxylovými kyselinami, jako je například kyselina octová, nebo kyselina benzoová. V případě polyolů mohou být hydroxylové skupiny chráněny také ve formě ketalů s například acetonem, acetaldehydem, cyklohexanonem nebo benzaldehydem.

-7CZ 290232 B6

Ochranné skupiny hydroxyskupin se mohou odštěpit pomocí metod známých z literatury, například hydrogenolysou, reduktivním štěpením pomocí soustavy lithium/amoniak, kyselým zpracováním etherů a ketalu, nebo alkalickým zpracováním esterů (viz například „Protective Groups in Organic Synthesis“, T. W. Greene, John Wiley and Sons 1981).

Další speciální formou provedení způsobu podle předloženého vynálezu je výroba sloučenina obecného vzorce I, ve kterém

R značí skupinu

OH

I —CH—CH—R⁸ _t přičemž

R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě přerušenou 1 až 10 kyslíkovými atomy, fenylenovou skupinou, fenylenoxyskupinou nebo fenylendioxyskupinou, která je popřípadě substituovaná 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, 1 až 3 trifluormethylovými skupinami, 1 až 7 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkoxylovými skupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy nebo aralkoxylovými skupinami, 1 až 2 skupinami CO₂R⁴ a/nebo 1 až 2 fenoxylovými nebo fenylovými skupinami, které jsou popřípadě substituované 1 až 2 atomy chloru, bromu, nitroskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě přítomné hydroxyskupiny se vyskytují ve chráněné formě, popřípadě ve formě hydrochloridu, jejíž podstata spočívá vtom, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan, obecného vzorce H s eduktem obecného vzorce IV

ve kterém R⁷ a R⁸ mají výše uvedený význam, přičemž popřípadě přítomné hydroxylové a/nebo karboxylové skupiny jsou případně chráněné, za přítomnosti rozpouštědla nebo bez něj, přičemž jako rozpouštědla se výhodně používají aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 210 °C, výhodně 50 °C až 180 °C, přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo, případně použité pro rozpuštění přidaného eduktu obecného vzorce IV, předem ve vakuu oddestiluje, nebo v autoklávu za přetlaku 0,1 až 10,1 MPa, v průběhu 1 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin,

-8CZ 290232 B6 potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti.

potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina bromovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin, za míchání, popřípadě za následujícího navazujícího odstranění ochranných skupin obvyklými způsoby, nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a tento se izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu.

R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě přerušenou 1 až 10 kyslíkovými atomy, fenylenovou skupinou, fenylenoxyskupinou nebo fenylendioxyskupinou, která je popřípadě substituovaná 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, 1 až 3 trifluormethylovými skupinami, 1 až 7 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkoxylovými skupinami s 1 až 7 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkoxylovými skupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy nebo aralkoxylovými skupinami, 1 až 2 skupinami CO₂R⁴ a/nebo 1 až 2 fenoxylovými nebo fenylovými skupinami, které jsou popřípadě substituované 1 až 2 atomy chloru, bromu, nitroskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě přítomné hydroxyskupiny se vyskytují ve chráněné formě, jejíž podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan s eduktem obecného vzorce IV

(IV), ve kterém

R⁷ a R⁸ mají výše uvedený význam, přičemž popřípadě přítomné hydroxylové a/nebo karboxylové skupiny jsou případně chráněné, za přítomnosti rozpouštědla nebo bez něj, přičemž jako rozpouštědla se výhodně používají aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 210 °C, výhodně 50 °C až 180 °C (přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo, případně použité pro rozpuštění přidaného eduktu obecného vzorce IV, předem ve vakuu oddestiluje), nebo v autoklávu za přetlaku 0,098 až 9,8 MPa, v průběhu 1 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin, potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin,

-9CZ 290232 B6 výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina bromovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až ío 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin, za míchání, popřípadě za následujícího navazujícího odstranění ochranných skupin obvyklými způsoby, nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a potom se známými způsoby izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu.

Jako výhodné substituenty R⁷ a R⁸ je možno uvést vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-ethylovou skupinu, l-(hydroxymethyl)-ethylovou skupinu, propylovou skupinu, izopropenylovou skupinu, 2-hydroxypropylovou skupinu, 3-hydroxypropylovou skupinu, 2,3-dihydroxypropylovou skupinu, butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, izobutenylovou skupinu, 2-hydroxy20 butylovou skupinu, 3-hydroxybutylovou skupinu, 4-hydroxybutylovou skupinu, 2-hydroxy-2methylbutylovou skupinu, 3-hydroxy-2-methyIbutylovou skupinu, 4-hydroxy-2-methylbutylovou skupinu, 2-hydroxyizobutylovou skupinu, 3-hydroxyizobutylovou skupinu, 2,3,4trihydroxybutylovou skupinu, 1,2,4-trihydroxybutylovou skupinu, pentylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, hexylovou skupinu, decylovou skupinu, tetradecylovou skupinu, triethylenglykolmethyletherovou skupinu, tetraethylenglykolmethyletherovou skupinu a methoxybenzylovou skupinu, jakož i skupiny

-CH₂-O-CnH₂₂-0H, -CH₂-O-C₆H4-O-(CH₂CH2O)₂-CH3,

-CH₂-O-C₆H4-O-(CH₂CH₂O)₃-C5Hii, —CH₂—O—CgřL)—O—C4H8—OH,

-(CH₂CH₂O)r-CH₃,

-C₉H₁₈-OH,

-C₉H₁₈-COOH,

-CH₂-O-C₆H4-O-C₆Hi2-COOH, -CH₂-O-C₆H4-O-C₄H8-O-CH₂-CHOH-CH₂OH, -(CH₂CH_rO)₃-C₅H₁₁, -CH₂-O-C₁₀H₂0-COOH, -CHr-O-CeHr-Cl,

-CH₂-O-C₆H4NO₂, —CH₂—O—CfiHjCL, -CHz-O-CeHr-COOH, -CH₂-O-C₆H4-O-CH₂-COOH a —CH₂—O—C^Hf—C5H11.

Při použití těkavých epoxidů, jako je například ethylenoxid nebo propylenoxid, se reakce provádí v autoklávu.

Případně přítomné karboxylové a/nebo hydroxylové skupiny, se vyskytují v substrátu IV 50 výhodně ve chráněné formě, jak je výše popsáno v případě substrátu ΠΙ.

-10CZ 290232 B6

Další speciální formou provedení způsobu podle předloženého vynálezu je výroba sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí substituent R skupinu — C - NHR⁹ u

X přičemž

X značí kyslíkový atom nebo atom síry a

R⁹ značí fenylovou skupinu, Ι-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo přímou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě ve formě hydrochloridu, jejíž podstata spočívá vtom, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan, obecného vzorce Π, s eduktem obecného vzorce V

R⁹-N = C = X (V), ve kterém mají X a R⁹ výše uvedený význam, za přítomnosti rozpouštědla nebo bez něj, přičemž jako rozpouštědla se výhodně používají aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 180 °C, výhodně při teplotě místnosti až 150 °C, přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo, případně použité pro rozpuštění přidaného eduktu obecného vzorce V, předem ve vakuu oddestiluje, v průběhu 1 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin, potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina bromovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin a za míchání nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a tento se izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu.

Další speciální formou provedení způsobu podle předloženého vynálezu je výroba sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí substituent R skupinu

-(CH₂)2-NH-SO₂-R¹⁰, přičemž

-11 CZ 290232 B6

R¹⁰ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem chloru, atomem bromu nebo nitroskupinou, popřípadě ve formě hydrochloridu, jejíž podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan, obecného vzorce Π, s eduktem obecného vzorce VI

(VI) ve kterém má R¹⁰ výše uvedený význam, za přítomnosti rozpouštědla, přičemž jako rozpouštědla se výhodně používají aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 180 °C, výhodně při teplotě místnosti až 150 °C, přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo předem ve vakuu oddestiluje, v průběhu 1 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin, potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina bromovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0°C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin a za míchání nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a tento se izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu.

Výhodné substituenty R¹⁰ jsou fenylová skupina a 4-methylfenylová skupina.

Další speciální formou provedení způsobu podle předloženého vynálezu je výroba sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí.

R druhou molekulu 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu nebo 1,4,7,10-tetraazacyklotetradekanu, vázanou přes bis-(|3-hydroxy)alkylenový řetězec

-ch₂-ch-k-ch-ch₂- ,

OH OH ve kterém

-12CZ 290232 B6

K značí alkylenový řetězec s 1 až 16 uhlíkovými atomy, popřípadě přerušený 1 až 6 kyslíkovými atomy, nebo 1 až 2 benzyloxyskupinami, fenylenovými skupinami, fenylenoxyskupinami nebo fenylendioxyskupinami a popřípadě substituovaný 1 až 6 hydroxylovými nebo hydroxyalkylovými skupinami nebo 1 až 8 alkoxyskupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy nebo aralkoxyskupinami, přičemž popřípadě přítomné hydroxyskupiny se případně vyskytují ve chráněné formě, popřípadě ve formě hydrochloridu, jejíž podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan, obecného vzorce Π, s eduktem obecného vzorce VII

CH—CH.

\/ (VII),

ve kterém má K výše uvedený význam, přičemž popřípadě přítomné hydroxylové skupiny jsou případně chráněné, za přítomnosti rozpouštědla nebo bez něj, přičemž jako rozpouštědla se výhodně používají aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 220 °C, výhodně 50 °C až 180 °C, přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo, případně použité pro rozpuštění přidaného eduktu obecného vzorce VII, předem ve vakuu oddestiluje, nebo v autoklávu za přetlaku 1,01 až 10,1 MPa, v průběhu 1 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin, potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina bromovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin, za míchání, popřípadě za následujícího navazujícího odstranění ochranných skupin obvyklými způsoby, nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a potom se známými způsoby izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu.

Jako výhodné můstkové členy K je možno například uvést:

-C2H4-, -ch₂-ch₂-o-ch₂, -ch₂-o-ch₂-ch₂-o-ch₂-CH₂-O-(CH₂CH₂O)₂-CH₂-, -CHOH-,

-CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-CH₂-O-CH₂-CHOH-CH₂-CM3H₂-CH₂-O-C₆H₄-CJ-CH₂-,

-13CZ 290232 B6

-CH₂-O-C4H8-O-CH2-,

-C(CH₂OH)₂~,

-CH(CH₂OH)-,

-CH2-O-C6H4-O-C6H4-O-CH2-CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-OHr-O-CH₂-C(CH₂OH)₂-CH₂-O-CH₂-CH2-CH(CH₂OCH₃)-CH₂-CH(OCH₃)-, -CH₂-O-CH₂-CH6H4-CH₂-O-CH₂-.

Na rozdíl od substrátů Π až VI, které vztahováno na edukt vzorce Π, reagují ekvimolámě až v libovolném přebytku, výhodně s 1,05 až 2,0 ekvivalenty, používá se substrát VII v nižším množstvím 0,5 až 0,3 ekvivalenty.

Hydroxylové skupiny, přítomné popřípadě v substrátu VII, se vyskytují výhodně ve chráněné formě, jak je výše uvedeno v případě substrátu ΙΠ.

Výše popsané způsoby podle vynálezu se vyznačují vysokými výtěžky, nepatrným počtem reakčních stupňů, velkou možností variací požadovaného substituentu R, bezproblémovým vedením velkých vsázek (up-scaling), zčásti možností vypuštění rozpouštědla, jakož i bezproblémovým čištěním konečného produktu.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění předmětu vynálezu.

Reakce se sloučeninami obecného vzorce ΙΠ

(III)

Příklad 1

a) Směs 1- a 4—formamido-10-[(2-ethoxykarbonyl)-ethyl]-l ,4,7,10-tetraazacyklodekanu

Ke 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododenu ve 200 ml absolutního toluenu se přidá pod ochrannou dusíkovou atmosférou 15,9 g (133,5 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu. Reakční směs se pomalu zahřívá na teplotu zpětného toku a částečně se při tom odestiluje rozpouštědlo. Potom se pod dusíkovou atmosférou přikape 13,94 g (139,2 mmol) ethylesteru kyseliny akrylové a pomalu se zahřeje (v průběhu 30 minut) na teplotu 80 °C. Při této teplotě se reakční směs míchá po dobu 12 hodin. Potom se ochladí v ledové lázni na teplotu 0 °C a přidá se směs 150 ml ethylalkoholu a 20 ml vody, načež se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Dále se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze = ethylalkohol/koncentrovaný vodný amoniak = 10 :1). Po odpaření hlavních frakcí se získá 31,71 g (91 % teorie) produktu ve formě žlutavé olej ovité kapaliny.

Analýza (vztaženo na bezvodou substanci):

vypočteno: C 55,98 H9,39 N 18,65 zjištěno: C 55,91 H9,43 N 18,59

-14CZ 290232 B6

b) 10-(2-Karboxyethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

Ke 31,0 g (103,2 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu la ve 150 mol ethylalkoholu a 150 ml vody se přidá 46,32 g (825,6 mmol) hyroxidu draselného a reakční směs se vaří po dobu 12 hodin pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na ledové lázni na teplotu 0 °C, pomocí 6 N kyseliny chlorovodíkové se hodnota pH nastaví na 6, načež se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se extrahuje směsí 300 ml methylalkoholu a 50 ml methylenchloridu a odfiltruje se od chloridu draselného. Filtrát se ve vakuu odpaří a čistí se na sloupci obrácené fáze (Reversed-Phase, RP 18/pohyblivá fáze: gradient tetrahydrofuran/voda).

Výtěžek: 23,02 g (87 % teorie) žlutavé vazké olejovité kapaliny, která po krátké době ztuhne.

Analýza (vztaženo na bezvodou substanci):

vypočteno: C 56,23 H9,44 N 21,86 zjištěno: C 56,17 H9,51 N 21,83

Příklad 2

10-(2-Kyanoethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

Ke 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 200 ml absolutního toluenu se přidá pod dusíkovou atmosférou 15,9 g (133,5 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a reakční směs se pomalu zahřívá na teplotu zpětného toku a při tom se odpaří rozpouštědlo. Potom se za sníženého tlaku zahustí a získaný zbytek se ochladí na teplotu místnosti. Pod dusíkovou atmosférou se přikape 9,24 g (174,15 mmol) nitrilu kyseliny akrylové a pomalu se zahřeje na teplotu 75 °C, načež se při této teplotě míchá po dobu 9 hodin. Potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se směs 120 ml methylalkoholu a 30 ml vody a míchá se po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Dále se přidá 13,93 g (348,3 mmol) hydroxidu sodného a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 40 °C. Směs se ve vakuu odpaří do sucha a zbytek se třikrát extrahuje horkým toluenem (80 °C). Organická fáze se vysuší pomocí hydroxidu draselného a za vakua se odpaří.

Výtěžek: 23,28 g (89 % teorie) jemně žluté olejovité kapaliny, která při stání krystalizuje

Analýza (vztaženo na bezvodou substanci):

vypočteno: C 58,63 H 10,29 N 31,08 zjištěno: C 58,57 H 10,34 N 30,96

Příklad 3

10-[(2-Fenyl-2-karboxy)ethyl]-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

Ke 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 200 ml absolutního toluenu se přidá pod dusíkovou atmosférou 15,9 g (133,5 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu, načež se směs pomalu zahřívá na teplotu zpětného toku a při tom se oddestiluje rozpouštědlo. Potom se zpět zahustí za sníženého tlaku. Získaný zbytek se ochladí na teplotu místnosti a pod dusíkovou atmosférou se přikape 24,55 g (139,32 mmol) ethylesteru kyseliny 2-fenyl-vinylové a reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu 130 °C a při této teplotě se míchá po dobu 12 hodin. Potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se směs 150 ml methylalkoholu a 150 ml vody a míchá se při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Potom se přidá 52,11 g (928,8 mmol) hydroxidu draselného

- 15CZ 290232 B6 a vah se po dobu 12 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí v ledové lázni na teplotu 0 °C, hodnota pH se nastaví pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 7 a odpaří se do sucha. Získaný zbytek se vyjme do směsi 250 ml methylalkoholu a 50 ml methylenchloridu, vysrážený chlorid draselný se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze = methyl-terc.-butylether/methylalkohol/koncentrovaný vodný amoniak = 6:2: 1).

Výtěžek: 28,27 g (76 % teorie) sklovité pevné látky.

Analýza (vztaženo na bezvodou substanci):

vypočteno: C 83,72 H8,81 N 17,48 zjištěno: C 83,64 H8,93 N 17,37

Příklad 4 l-(2-Kyanoethyl)-l,4,8,l 1-tetraazacyklotetradekan

Ke 20,0 g (99,83 mmol) 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu ve 200 ml absolutního toluenu se přidá pod dusíkovou atmosférou 13,68 g (114,8 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a zahřívá se pomalu na teplotu zpětného toku, přičemž se oddestiluje rozpouštědlo. Potom se směs za sníženého tlaku zahustí a zbytek se ochladí na teplotu místnosti. Pod dusíkovou atmosférou se potom přikape 6,63 g (119,8 mmol) nitrilu kyseliny akrylové, reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu 75 °C a míchá se při této teplotě po dobu 9 hodin. Potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se směs 120 ml methylalkoholu a 30 ml vody, načež se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Dále se přidá 11,98 g (299,5 mmol) hydroxidu sodného a míchá se po dobu 24 hodin při teplotě 40 °C. Reakční směs se ve vakuu odpaří do sucha a zbytek se třikrát extrahuje horkým toluenem (80 °C). Organická fáze se vysuší pomocí hydroxidu draselného a ve vakuu se odpaří.

Výtěžek: 21,75 g (86 % teorie) jemně žluté olejovité kapaliny, která za stání krystalizuje.

Analýza (vztaženo na bezvodou substanci):

vypočteno: C 61,62 H 10,74 N 27,64 zjištěno: C 61,53 H 10,84 N 27,52

Analogickým způsobem se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce la a lb.

-16CZ 290232 B6

Tabulka la rA rS — M W — W N - M *t —·» <___>

‘ A,.

R	tepl. °C doba(h)	přebytek (alken)	výtěžek (%)	elementární analýza
aA-	100 °C 12 h	1,2	87	C 57,30 C 57,35	H9,62 H9,58	N 17,82 N 17,87	(spoč.)
CS2Ct	120 °C	1,3	92	C 54,82	H8,66	N 15,04	(spoč.)
A'·»**	12 h	—		C 54,73	H 8,71	N 14,97
©	130 °C	1,5	84	C 63,80	H8,57	N 14,88	(spoč.)
12 h			C 63,75	H 8,50	N 14,84
	130 °C	CH2C12 1,5	81	C 56,99	H7,41	N 16,62	(spoč.)
£	12 h			C 56,93	H7,50	N 16,54
_ ťe***l2	100 °C	1,2	93	C 53,11	H9,29	N 25,81	(spoč.)
	24 h	-		C 53,20	H9,21	N 25,74

Tabulka lb *·

K

R	báze/ rozpouštědlo	přebytek báze ekv.)	doba (h)	výtěžek (%)	elementární analýza
AA,	KOH MeOH/H2O 1:1	8	12	83	C 57,75 C 57,68	H9,69 H9,78	N 20,72 (spoč.) N 20,67
COOM	KOH EtOH/H2O 1:1	10	24	79	C 49,99 C 49,90	H 8,39 H8,46	N 19,43 (spoč.) N 19,37
t·-	KOH MeOH/H2O 1:1	8	12	85	C 63,72 C 63,65	H8,81 H8,87	N 17,48 (spoč.) H 17,39
”í	KOH MeOH/H2O 1:1	8 50 °C	24	79	C 55,88 C 55,84	H7,45 H7,52	N 19,16 (spoč.) N 19,08
	NaOH MeOH/H2O4:l	3	24	89	C 54,29 C 54,23	H 10,35 H 10,29	N 28,78 (spoč.) N 28,81

Reakce se sloučeninami obecného vzorce IV

- 17CZ 290232 B6

Příklad 5

a) Směs 1- a 4-formamido-10-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-5-yl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu

Ke 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 200 ml absolutního toluenu se přidá pod dusíkovou atmosférou 15,9 g (133,5 mmol) dimethyl formamid-dimethylacetalu a pomalu se zahřívá na teplotu zpětného toku a při tom se částečně oddestiluje rozpouštědlo. Potom se pod dusíkovou atmosférou přikape 20,1 g (139,32 mmol) 4,4-dimethyl-3,5,8-trioxabicyklo-(5.1.0)oktanu a reakční směs se pomalu (jednu hodinu) zahřívá na teplotu 130 °C, načež se míchá po dobu 12 hodin při teplotě 120 °C. Potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se směs 120 ml methylalkoholu a 30 ml vody a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze = methyl-terc.-butylether/methylalkohol/koncentrovaný vodný amoniak = 15 : 5 : 1). Po odpaření hlavních frakcí se získá 36,39 g (91 % teorie) jemně žluté viskosní olejovité kapaliny, která za stání krystalizuje.

Analýza (vztaženo na bezvodou substanci):

vypočteno: C 55,79 H9,36 N 16,27 zjištěno: C 55,82 H9,29 N 16,20.

b) 10-(6-Hydroxy-2,2-dimethyl-l ,3-dioxepan-5- y 1)— 1,4,7,10-tetraazacyklododekan

Ke 35,0 g (101,6 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 5a ve 200 ml methylalkoholu a 50 ml vody se přidá 57,0 g (1,02 mol) hydroxidu draselného a tato směs se vaří po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se extrahuje třikrát 200 ml horkého (80 °C) toluenu. Organická fáze se vysuší pomocí hydroxidu draselného a ve vakuu se odpaří.

Výtěžek: 31,5 g (98 % teorie) jemně žluté viskosní olejovité kapaliny, která za stání ztuhne.

Analýza (vztaženo na bezvodou substanci):

vypočteno: C 56,93 H 10,19 N 17,71 zjištěno: C 56,87 H 10,25 N 17,63.

Příklad 6

a) Směs 1- a 4-formamido-10-(2-hydroxypropyl)- 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu

Ke 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 200 ml absolutního toluenu se pod dusíkovou atmosférou přidá 15,9 g (133,5 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a zahřívá se pomalu na teplotu zpětného toku, přičemž se rozpouštědlo oddestiluje. Potom se za sníženého tlaku zahustí a zbytek se ochladí na teplotu 0 °C. Uvedený zbytek se rozpustí v 50 ml toluenu, roztok se umístí v autoklávu, přidá se 20,23 g (348,3 mmol) propylenoxidu a autokláv se uzavře. Náplň se zahřívá po dobu 24 hodin na teplotu 100 °C. Potom se ve vakuu odpaří do sucha a zbytek se vyjme do směsi 120 ml methylalkoholu a 30 ml vody a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Roztok se ve vakuu zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze = methylalkohol izopropylalkohol vodný koncentrovaný amoniak = 10:5:1). Po odpaření hlavních frakcí za vakua se získá 26,7 g (89 % teorie) slabě žlutě zabarvené olejovité kapaliny.

-18CZ 290232 B6

Analýza (vztaženo na bezvodou substanci):

vypočteno: C 55,79 H 10,14 N 21,69 zjištěno: C 55,72 H 10,19 N 21,61.

b) 10-(2-Hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan

Ke 26,0 g (100,63 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 6a ve 250 ml vody se přidá 45,2 g (805,1 mmol) hydroxidu draselného a reakční směs se vaří po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se za vakua odpaří do sucha a získaný zbytek se třikrát extrahuje 200 ml horkého (80 °C) toluenu. Organická fáze se vysuší pomocí hydroxidu draselného a za vakua se odpaří.

Výtěžek: 22,02 g (95 % teorie) slabě nažloutlé olejovité kapaliny, která po krátké době ztuhne.

Analýza (vztaženo na bezvodou substanci):

vypočteno: C 57,36 H 11,38 N 24,32 zjištěno: C 57,30 H 11,43 N 24,28.

Příklad 7

10-[2-Hydroxy-5-(2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan-4-yl)-4-oxa-pentyl]-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

Ke 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 200 ml absolutního toluenu se pod dusíkovou atmosférou přidá 15,9 g (133,5 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a zahřívá se pomalu na teplotu zpětného toku, přičemž se rozpouštědlo odpaří. Potom se za sníženého tlaku zahustí, získaný zbytek se ochladí na teplotu 40 °C, pod dusíkovou atmosférou se přikape 24,04 g (127,7 mmol) 2,2-dimethyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxy-methyl-l,3-dioxolanu a pomalu (během jedné hodiny) se zahřívá na teplotu 110 °C. Reakční směs se při uvedené teplotě míchá po dobu 12 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní směs 120 ml methylalkoholu a 30 ml vody. Míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti, načež se přidá 85,1 g (1,16 mol) hydroxidu draselného a vaří se po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ve vakuu zahustí a získaný zbytek se třikrát extrahuje 200 ml horkého (80 °C) toluenu. Spojené organické extrakty se vysuší pomocí hydroxidu draselného a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze = methylalkohol/voda/koncentrovaný vodný amoniak = 8:2:1). Hlavní frakce se odpaří do sucha, zbytek se rozpustí v 500 ml horkého toluenu, nerozpustné součásti se odfiltrují (silikagel), a filtrát se odpaří do sucha.

Výtěžek: 36,41 g (87 % teorie) slabě žluté viskosní olejovité kapaliny.

Analýza (vztaženo na bezvodou substanci):

vypočteno: C 56,64 zjištěno: C 56,53

H 10,07 N 15,54

H 10,13 N 15,49.

-19CZ 290232 B6

Příklad 8

10-[3-(4-Nitrofenoxy)-2-hydroxypropyl]-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan (jako tetra-hydrochlorid)

Ke 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 200 mmol absolutního toluenu se pod dusíkovou atmosférou přidá 15,9 g (133,5 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a pomalu se zahřívá na teplotu zpětného toku, přičemž oddestiluje rozpouštědlo. Potom se směs za sníženého tlaku zahustí, získaný zbytek se ochladí na teplotu místnosti a pod dusíkovou atmosférou se přikape roztok 29,46 g (150,93 mmol) 4-(nitrofenyl)-2,3-epoxypropyletheru ve 100 ml methylenchloridu. Potom se reakční směs pomalu zahřeje na teplotu 120 °C, přičemž se methylenchlorid oddestiluje (ke konci za sníženého tlaku), načež se míchá po dobu 12 hodin při teplotě 120 °C, přičemž se methylenchlorid oddestiluje (ke konci za sníženého tlaku), načež se míchá po dobu 12 hodin při teplotě 120 °C. Potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se směs 160 ml methylalkoholu a 20 ml vody a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Nakonec se přidá 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se krystalizuje ze směsi methylalkoholu a dimethyletheru.

Výtěžek: 48,27 g (81 % teorie) žlutého krystalického prášku

Analýza (vztaženo na bezchlorovou substanci) vypočteno: C 55,57 H 7,95 N 19,06 zjištěno: C 55,49 H8,03 N 19,01

Příklad 9

a) 11-[3-(4—Nitroxyfenoxy)-2-hydroxypropyl)]-l ,4,8,1 l-tetraazacyklotetradekan (j ako tetrahydrochlorid)

Ke 20,0 g (99,83 mmol) tetraazacyklotetradekanu ve 200 ml absolutního toluenu se přidá pod dusíkovou atmosférou 13,86 g (114,8 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a zahřívá se pomalu na teplotu zpětného toku, přičemž se oddestiluje rozpouštědlo, načež se za sníženou tlaku zahustí. Získaný zbytek se ochladí na teplotu místnosti a pod dusíkovou atmosférou se přikape roztok 23,38 g (119,8 mmol) 4-nitrofenyl-2,3-epoxypropyletheru ve 100 ml methylenchloridu. Potom se reakční směs pomalu zahřívá na teplotu 120 °C, přičemž se methylenchlorid oddestiluje (ke konci za sníženého tlaku). Dále se míchá za teploty 120 °C po dobu 12 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a přidá se směs 150 ml methylalkoholu a 20 ml vody. Tato směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom se přidá 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a zahřívá se po dobu 12 hodin pod zpětným chladičem. Nakonec se reakční směs odpaří za vakua do sucha a získaný zbytek se krystalizuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.

Výtěžek: 41,61 g (77 % teorie) žlutavého krystalického prášku.

Analýza (vztaženo na bezvodou substanci)
vypočteno:	C 42,16	H6,89	N 12,94	Cl 26,20
zjištěno:	C 42,10	H6,93	N 12,90	Cl 26,08.

-20CZ 290232 B6

Příklad 10

a) Směs 1- a 4- a 8-formamido-ll-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)ethy 1]-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu

Ke 20,0 g (99,83 mmol) 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu ve 200 ml absolutního toluenu se přidá pod dusíkovou atmosférou 13,68 g (114,8 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a zahřívá se pomalu na teplotu zpětného toku, přičemž se rozpouštědlo oddestiluje. Potom se tato směs za sníženého tlaku zahustí, zbytek se ochladí na teplotu místnosti a pod dusíkovou atmosférou se přikape 17,27 g (119,8 mmol) 2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylenoxidu. Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu 130 °C a míchá se při této teplotě po dobu 12 hodin, načež se ochladí na teplotu 130 °C a přidá se směs 160 ml methylalkoholu a 40 ml vody a míchá se dále po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se za vakua odpaří do sucha a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze = methy l-terc.-butylether/methylalkohol/koncentrovaný vodný amoniak = 15 : 5 : 1).

Výtěžek: 33,1 g (89 % teorie) slabě žluté viskosní kapaliny).

Analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 58,04 H9,74 N 15,04 zjištěno: C 58,13 H9,61 N 14,92

b) 1 l-[2-Hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethyl]-l,4,8,l 1-tetraazacyklotetradekan

Ke 32,0 g (87,22 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 10a ve 200 ml methylalkoholu a 100 ml vody se přidá 39,15 g (698 mmol) hydroxidu draselného a tato směs se vaří po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se za vakua odpaří do sucha a získaný zbytek se extrahuje třikrát horkým toluenem (80 °C). Organická fáze se vysuší pomocí hydroxidu draselného a za vakua se odpaří.

Výtěžek: 28,85 g (96 % teorie) slabě žluté viskosní olejovité kapaliny, která po krátké době ztuhne.

Analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 59,27 H 10,53 N 16,26 zjištěno: C 59,18 H 10,61 N 16,17.

Analogickým způsobem se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce.

-21 CZ 290232 B6

Tabulka 2a

— N k— «

R	teplota (°C) doba(h)	rozp.	přebytek (epoxid)	výtěžek (%)	elementární analýza
©N	130 °C 12 h	-	1,1	93	C 55,79 C 55,74	H9.36 H9,29	N 16,27 N 16,29	(spoč.)
ĎH	120 °C 8h	-	1,1	91	C 61,69 C 61,61	H8.63 H8,67	N 15,99 N 15,94	(spoč.)
OH	120 °C 8h	_	1,1	90	C 62,61 C 62,64	H8,85 H8,80	N 15,37 N 15,41	(spoč.)
Ύ-Χ ON	120 °C 8h	-	1,1	92	C 56,17 C 56,10	H 7,59 H7,51	N 14,56 Cl 9,21 N 14,61 Cl 9,14	(spoč.)
zy'.^ 0*	120 °C 8h	CH2C12	1,1	89	C 59,98 C 59,89	H 8,48 H8,53	N 14,73 N 14,67	(spoč.)
au *	130 °C 24 h		1,1	87	C 62,04 C 62,11	H8,68 H8,60	N 12,06 N 11,86	(spoč.)
___X	120 °C		1,1	93	C 56,93	H 10,19	N 17,51	(spoč.)
OH	8h	-	C 55,86	H 10,25	N 17,46
OH	120 °C 8h		1,1	87	C 59,97 C 59,92	H 10,74 H 10,68	N 18,65 N 18,71	(spoč.)
-Ύ,,γχΑ ·* \	U0°C 12 h		1,2	87	C 62,14 C 62,03	H 10,95 H 10,87	N 14,49 N 14,39	(spoč.)
čp1· a^ ok	U0°C 12 h	_	1,2	85	C 60,53 C 60,59	H8,31 H 8,22	N 12,83 N 12,74	(spoč.)

-22CZ 290232 B6

Tabulka 2b

N

R	báze/ rozpouštědlo	přebytek báze(ekv)	tepl. (°C)	doba (h)	výtěžek (%)	elementární analýza
OH	KOH MeOH/H2O 1:1	10	reflux	5	97	C 56,93 C 56,88	H 10,19 H 10,25	N 17,71 N 17,63		(spoč.)
OH	NaOH EtOH/H2O5:l	5	60 °C	24	97	C 63,32 C 63,28	H9,38 H9,45	N 17,38 N 17,33		(spoč.)
0H	NaOH EtOH/H2O5:l	5	60 °C	24	98	C 64,25 C 64,14	H9,59 H9.67	N 16,65 N 16,60		(spóě.)
X ON	KOH EtOH/H2O8:l	5	t. míst.	48	97	C 57,21 C 57,14	H 8,19 H8,27	N 15,70 N 15,62	Cl 9,93 Cl 9,87	(spoč.)
ON	KOH EtOH/H2O8:l	5	t. míst.	48	98	C 61,34 0 61,24	H9,15 H9,08	N 15,90 N 15,84		(spoč.)
flN *	NaOH Dioxan/H20 8:1	2	t. míst.	48	92	C 63,27 C 63,22	H9.23 H9,31	N 12,83 N 12,79		(spoč.)
OM	NaOH MeOH/H2O4:l	10	reflux	5	98	C 58,30 C 58,24	H 11,18 H 11,25	N 19,42 N 19,35		(spoč.)
OM	KOH EtOH/H2O4:l	10	reflux	5	98	C 61,72 C 61,67	H 11,84 H 11,91	N 20,57 N 20,49		(spoč.)
OH \	KOH EtOH/H2O4:l	10	reflux	5	97	C 63,64 C 63,54	H 11,81 H 11,90	N 15,63 N 15,54		(spoč.)
0«	KOH EtOH/H2O4:l	3	30 °C	48	93	C 61,74 C 61,66	H8,88 H 8,95	N 13,71 N 13,62

Reakce sloučenin obecného vzorce V

R⁹-N = C = X (V)

Příklad 11

10-(N-Fenylkarbamoyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan

Ke 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 200 ml absolutního toluenu se přidá pod dusíkovou atmosférou 15,9 g (133,5 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a zahřeje se pomalu na teplotu zpětného toku,přičemž se rozpouštědlo oddestiluje, a potom se za sníženého tlaku zahustí. Takto získaný zbytek se ochladí na teplotu 0 °C, pod dusíkovou atmosférou sepřikape 16,6 g (139 mmol) fenylizokyanátu a pomalu se zahřeje na teplotu 100 °C, načež se při této teplotě míchá po dobu 12 hodin. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se směs 160 ml ethylalkoholu a 40 ml vody a míchá se po dobu 10 minut při teplotě místností. Dále se přidá 18,58 g (464,4 mmol) hydroxidu sodného a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 40 °C. Potom se směs za vakua zahustí do sucha a takto získaný zbytek se vyjme do 400 ml vody. Vodná fáze se pětkrát extrahuje 200 ml methylenchloridu, organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze - methyl-terc.-butylether/methylalkohol/koncentrovaný vodný amoniak = 6:3:1).

-23CZ 290232 B6

Výtěžek: 29,1 g (86 % teorie) slabě žluté pevné látky.

Analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 61,83 H 8,65 N 24,03 zjištěno: C 61,71 H8,72 N 23,94.

Analogickým způsobem se vyrobí například sloučeniny, uvedené v následující tabulce.

Tabulka 3a

R	teplota (°C) doba (h)	rozp.	přebytek acyl. č.	výtěžek (%)	elementární analýza
-COKH	100 °C 12 h		1,2	93	C 59,05 C 59,14	H9,60 H9,53	N 21,52 N 21,46		(spoč.)
	100 °C 18 h		1,2	89	C 65,02 C65,ll	H7,37 H 7,30	N 18,96 N 18,89		(spoč.)
	100 °C 12 h		1,1	90	C 57,29 C 57,20	H7,51 H7,60	N 20,88 N 20,81	S 9,56 S 9,59	(spoč.)
(0)	100 °C		1,1	87	C 62,31	H 7,06	N 18,17	S 8,32	(spoč.)
	18h	CH2C12	C 62,35	H7,01	N 18,08	S 8,27

Tabulka 3 b

R	báze/rozpouštědlo	přebytek báze (ekv.)	tepl. (°C)	doba (h)	výtěžek (%)	elementární analýza
.(OH*	NaOH EtOH/H2O4:l	4	40	24	96	C 60,57 C 60,48	H 10,50 H 10,58	N 23,55 N 23,50		(spoč.)
-»* -to) ©	NaOH EtOH/H2O8:l	4	40	24	97	C 66,88 C 66,78	H 7,97 H7,93	N 20,51 N 20,54		(spoč.)
·«»»	NaOH EtOH/H2O8:l	4	40	24	95	C 58,60 C 58,63	H 8,20 H 8,29	N 22,78 N 22,71	S 10,43 S 10,37	(spoč.)
	NaOH		40	23	96	C 63,83	H7.61	N 19,59	S 8,97	(spoč.)
©	EtOH/H2O8:l		C 63,78	H7,55	N 19,61	S 8,91

Reakce se sloučeninou obecného vzorce VI

CH₂ | ^N-SOg-R^{10 (VI)} ch₂

-24CZ 290232 B6

Příklad 12

a) Směs 1- a 4-formamido-10[2-(p-tolylsulfonylamino)-ethyl]-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu

Ke 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 200 ml absolutního toluenu se pod dusíkovou atmosférou přidá 15,9 g 133,5 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a zahřívá se pomalu na teplotu zpětného toku, přičemž se rozpouštědlo odpaří. Směs se za sníženého tlaku zahustí a zbytek se ochladí na teplotu 0 °C, načež se pod dusíkovou atmosférou přikape roztok 25,19 g (127,71 mmol) p-tolylsulfonylaziridinu ve 100 ml toluenu a reakční směs se míchá potom po dobu 8 hodin při teplotě 80 °C. Tato reakční směs se odpaří ve vakuu do sucha a získaný zbytek se vyjme do směsi 180 ml ethylalkoholu a 30 ml vody, načež se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze = methyl-terc.-butylether/methylalkohol/koncentrovaný vodný amoniak = 6:2:1). Výtěžek: 40,61 g (88 % teorie) sklovité pevné látky.

Analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 54,38 H7,86 N 17,62 S 8,06 zjištěno: C 54,31 H7,93 N 17,58 S 7,99

b) 10-[2-(p-Tolylsulfonylamino)-ethyl]-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

Ke 40,0 g (100,62 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 9a ve 180 ml ethylalkoholu a 30 ml vody se přidá 20,12 g (503 mmol) hydroxidu sodného a reakční směs se vaří po dobu 12 hodin pod zpětným chladičem. Potom se odpaří do sucha a získaný zbytek se vyjme do 100 ml vody. Hodnota pH roztoku se přídavkem 6 N kyseliny chlorovodíkové nastaví na 10 a dvakrát se extrahuje 250 ml horkého toluenu (80 °C). Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a odpaří se ve vakuu.

Výtěžek: 36,07 g (97 % teorie) žlutavé pevné látky.

Analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 55,26 H8,46 N 18,95 S 8,68 zjištěno: C 55,21 H 8,52 N 18,90 S 8,59.

c) Směs 1- a 4-formamido-l 0-[2-(methylsulfonylamino)-ethyl]-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 12a) se může namísto p-tolylsulfonylaziridinu použít methylsulfonylaziridin.

Výtěžek 89 % teorie.

Analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 44,84 H8,47 N 21,79 S 9,97 zjištěno: C 44,76 H 8,53 N 21,73 S 9,90.

d) 10-[2-Methylsulfonylamino)-ethyl]-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 12b) se může vyrobit sloučenina uvedená v názvu příkladu 12c) namísto sloučeniny uvedené v názvu příkladu 12a).

-25CZ 290232 B6

Výtěžek: 96 % teorie

Analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 45,03 H9,27 N 23,87 S 10,93 zjištěno: C 44,96 H9,34 N 23,98 S 10,85.

Reakce sloučenin obecného vzorce VII ch₂-ch-k-ch-ch₂ \/ \/ o o (VII)

Příklad 13

a) Směs bis-formamidů 1,1 '-(2,6-dihydroxy-^l-oxa-l ,7-heptyl)-bis-[ 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu]

Ke 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 200 ml absolutního toluenu se pod dusíkovou atmosférou přidá 15,9 g (133,5 mmol) dimethylfoímamid-dimethylacetátu a zahřívá se pomalu na teplotu zpětného toku, přičemž se odpaří rozpouštědlo. Potom se směs za sníženého tlaku zahustí, získaný zbytek se ochladí na teplotu 40 °C a pod dusíkovou atmosférou se přikape 7,25 g (55,7 mmol) bis-(2,3-epoxypropyl)-etheru a pomalu se zahřeje na teplotu 120 °C. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při této teplotě a potom se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se směs 200 ml methylalkoholu a 100 ml vody a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze = methylalkohol/izopropylalkohol/koncentrovaný vodný amoniak = 8:2: 1).

Výtěžek: 18,63 g (63 % teorie) sklovité pevné látky.

Analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 54,32 H9,50 N 21,11 zjištěno: C 54,25 H9,57 N 21,18.

b) 1,1 '-(2,6-Dihydroxy-4-oxa-l ,7-heptyl)-bis-( 1,4,7,10-tetraazacyklododekan)

K 18,0 g (33,92 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 13a) ve 200-ml methylalkoholu a 100 ml vody se přidá 28,55 g (508 mmol) hydroxidu draselného a reakční směs se vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Potom se tato směs odpaří za vakua do sucha a získaný zbytek se třikrát extrahuje 200 ml horkého toluenu (80 °C). Organická fáze se vysuší pomocí hydroxidu draselného a za vakua se odpaří.

Výtěžek: 15,62 g (97 % teorie) slabě žluté viskosní olejovité kapaliny, která za stání ztuhne.

Analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 55,67 H 10,62 N 23,61 zjištěno: C 55,61 H 10,68 23,56.

Analogickým způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce.

-26CZ 290232 B6

Tabulka 4a rS •Λ *í

UJ rt (1*0)

CNO <*>

UJ t

N

N

R	tepl. °C doba (h)	rozpouštědlo	ekvivalent diepoxidu	výtěžek (%)	elementární analýza
· ··	120 °C 24 h		0,49	67	C 54,33 C 54,28	H9,47 H9.51	N 19,50 N 19,38	(spoč.)
*« * ,Χ'ΊΓ'	120 °C 24 h		0,49	61	C 55,08 C 55,13	H9,59 H9,50	N 19,03 N 18,96	(spoč.)
	120 °C 24 h		0,49	60	C 55,79 C 55,71	H9,70 H9.77	N 18,59 N 18,61	(spoč.)
Λ 0 OH OH	120 °C 12 h	-	0,45	59	C 59,38 C 59,31	H8,97 H9,05	N 18,47 N 18,38	(spoč.)
?5 -VV* ΟΝ ΟΝ	130 °C 12 h	—	0,45	58	C 55,27 C 55,21	H9,28 H9,37	N 19,10 N 19,02	(spoč.)
· ·*	130 °C 24 h	CH2C12	0,49	61	C 57,86 C 57,79	H 8,74 H 8,69	N 17,99 N 18,04	(spoč.)

Tabulka 4b

I i

K «

R	báze/ rozpouštědlo	přebytek báze (ekv.)	tepl. (°C)	doba (h)	výtěžek (%)	elementární analýza
4·	KOH	15	reflux	24	97	C 55,57	H 10,49	N 21,60	(spoč.)
«Η	MeOH/H2O2:l	C 55,50	Η 1θ'58	N 21,54
	KOH MeOH/H2O2:l	15	reflux	48	96	C 56,36 C 56,31	H 10,59 H 10,50	N 21,03 N21.il	(spoč.)
	KOH	15	reflux	48	98	C 57,11	H 10,69	N 20,49	(spoč.)
	MeOH/H2O2:l	C 57*04	H 10,75	N 2θ'44
Λ	KOH	15	reflux	24	97	C 61,06	H9,88	N 20,34	(spoč.)
OH DN	EtOH/H2O3:l	C61’01	H9,55	N 20'27
-W ©N ON	KOH EtOH/H2O3:l	15	reflux	48	96	C 56,58 C 56,53	H 10,25 H 10,33	N21.il N 21,06	(spoč.)
·	KOH EtOH/H2O3:l	15	reflux	48	98	C 59,34 C 59,28	H9,60 H 9,71	N 19,77 N 19,70	(spoč.)

Claims (12)

1. Způsob výroby mono-N-substituovaných derivátů tetraazacyklododekanu a tetraazacyklotetradekanu obecného vzorce I

N.

Ν' ‘N ve kterém n značí číslo 2 nebo 3 a

R značí β-karboxyalkylovou nebo β-karboxylátalkylovou, β-kyanalkylovou, β-karboxamidoalkylovou, β-hydroxyalkylovou, aminokarbonylovou, aminothiokarbonylovou nebo β-sulfamoylalkylovou skupinu nebo druhou tetraazacyklododekanovou nebo tetraazacyklotetradekanovou molekulu, vázanou přes bis-( β-hydroxyj-alkylenový řetězec, přičemž „alkylová skupina“ v β-karboxyalkylové, β-karboxylátalkylové, β-kyanalkylové a β-karboxamidoalkylové skupině značí skupinu CR²R³-CHR'-, „karboxamidoskupina“ v β-karboxamidoalkylové skupině značí skupinu -CONR⁵R⁶, „alkylová skupina“ v β-hydroxyalkylové skupině značí skupinu CHR⁷CHR⁸-, „aminokarbonylová popřípadě aminothiokarbonylová skupina“ značí skupinu -(C=X)HNR⁹,kde X značí kyslíkový atom nebo atom síry, „sulfamoylová skupina“ v β-sulfamoylalkylové skupině značí skupinu NHSO2R¹⁰ a „alkylenová skupina“ v bis-(β-hydroxy)-alkylenové skupině značí skupinu

-CH₂-CH-K-CH-CH₂- , přičemž

R¹ značí vodíkový atom, přímou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benžylovou skupinu, přičemž fenylová skupina může být substituovaná jedním až dvěma atomy chloru, atomy bromu, nitroskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy, aralkoxyskupinami nebo zbytky CO₂R⁴, přičemž

R⁴ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benžylovou skupinu,

R² a R³ značí nezávisle na sobě skupinu R¹ nebo skupinu CO₂R⁴,

R⁵ a R⁶ nezávisle na sobě značí vodíkový atom, nasycený nebo nenasycený, přímý, rozvětvený nebo cyklický, popřípadě 1 až 8 kyslíkovými atomy nebo 1 až 3 fenylenovými skupinami nebo fenylenoxyskupinami přerušený uhlovodíkový zbytek s až 16 uhlíkovými atomy, po substituovaný 1 až 5 hydroxylovými skupinami nebo 1 až 2 zbytky CO₂R⁴ nebo fenylový nebo benzylový zbytek, popřípadě

-28CZ 290232 B6 substituovaný 1 až 3 hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až

6 uhlíkovými atomy, nebo

R⁵ a R⁶ společně s dusíkovým atomem značí nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh, obsahující popřípadě další dusíkový atom, kyslíkový atom, atom síry nebo karbonylovou skupinu, substituovaný popřípadě 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované 1 až 3 hydroxyskupinami,

R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě přerušenou 1 až 10 kyslíkovými atomy, fenylenovou skupinou, fenylenoxyskupinou nebo fenylendioxyskupinou, která je popřípadě substituovaná 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, 1 až 3 trifluormethylovými skupinami, 1 až 7 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkoxylovými skupinami s 1 až

7 uhlíkovými atomy nebo aralkoxylovými skupinami, 1 až 2 skupinami CO₂R⁴ a/nebo 1 až 2 fenoxylovými nebo fenylovými skupinami, které jsou popřípadě substituované 1 až 2 atomy chloru, bromu, nitroskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

R⁹ značí fenylovou skupinu, l-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo přímou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R¹⁰ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem chloru, atomem bromu nebo nitroskupinou, a

K značí přímou vazbu, alkylenový řetězec s 1 až 16 uhlíkovými atomy, popřípadě přerušený 1 až 6 kyslíkovými atomy, nebo 1 až 2 fenylenovými skupinami, fenylenoxyskupinami nebo fenylendioxyskupinami a popřípadě substituovaný 1 až 2 benzyloxyskupinami, 1 až 6 hydroxylovými nebo hydroxyalkylovými skupinami nebo 1 až

8 alkoxyskupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy nebo aralkoxyskupinami se 6 až 18 uhlíkovými atomy v aiylu a s 1 až 7 uhlíkovými atomy v alkoxylu, přičemž karboxylové a hydroxylové skupiny se vyskytují popřípadě ve chráněné formě, například jako alkylestery s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, arylestery se 6 až 18 uhlíkovými atomy nebo aralkylestery se 6 až 18 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě jako benzylethery, 4-methoxybenzylethery, 4-nitrobenzylethery, tritylethery, difenylmethyletheiy, trimethylsilyl-sloučeniny, dimethyl-terc.-butylsilyl-sloučeniny, difenyl-terc.butylsilyl-sloučeniny, tetrahydropyranyl-ethery, α-alkoxyethylethery s 1 až 7 uhlíkovými atomy v alkoxylu, 2-methoxyethoxymethyl-ethery nebo jako estery s karboxylovými kyselinami, nebo v případě polyolů ve formě ketalů; popřípadě ve formě hydro^hloridu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan obecného vzorce Π (II)

-29CZ 290232 B6 s příslušným α,β-nenasyceným esterem, amidem nebo nitrilem, nebo s epoxidem, izothiokyanátem, aziridinem nebo bisepoxidem při teplotě v rozmezí 0 °C až 220 °C v průběhu 1 až 48 hodin, potom se takto získaná reakční směs po ochlazení na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C smísí se směsí vody a organického rozpouštědla a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořené meziprodukty, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze nebo kyseliny při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C v průběhu 1 až 72 hodin za míchání, popřípadě za následujícího odstranění ochranných skupin, nechají zreagovat na konečný produkt vzorce I a tento se izoluje, popřípadě ve formě hydrochloridu.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce Π provádí v rozpouštědle nebo bez něj při teplotě v rozmezí teplota místnosti až 210 °C.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce Π provádí za tlaku až 10,1 MPa.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve druhém kroku ochladí reakční směs na teplotu 0 až 30 °C a míchá se se směsí vody a organického rozpouštědla při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota místnosti.

5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se meziprodukty, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, nechají reagovat za přídavku anorganické báze nebo kyseliny při teplotě v rozmezí teplota místnosti až 120 °C.

6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se konečný produkt obecného vzorce I izoluje ve formě hydrochloridu.

7. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí

R skupinu

--- C --- CH ve které

R¹ značí vodíkový atom, přímou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž fenylová skupina může být substituovaná jedním až dvěma atomy chloru, atomy bromu, nitroskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy, aralkoxyskupinami nebo zbytky CO₂R⁴, přičemž

R⁴ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R² a R³ značí nezávisle na sobě skupinu R¹ nebo skupinu CO₂R⁴ a

-30CZ 290232 B6

A značí zbytek CN-, CO₂R⁴ nebo CON přičemž

R⁵ a R⁶ nezávisle na sobě značí vodíkový atom, nasycený nebo nenasycený, přímý, rozvětvený nebo cyklický, popřípadě 1 až 8 kyslíkovými atomy nebo 1 až 3 fenylenovými skupinami nebo fenylenoxyskupinami přerušený uhlovodíkový zbytek s až 16 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný 1 až 5 hydroxylovými skupinami nebo 1 až 2 zbytky CO₂R⁴ nebo fenylový nebo benzylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 až 3 hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo

R⁵ a R⁶ společně s dusíkovým atomem značí nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh, obsahující popřípadě další dusíkový atom, kyslíkový atom, atom síry nebo karbonylovou skupinu, substituovaný popřípadě 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované 1 až 3 hydroxyskupinami, přičemž případně přítomné hydroxylové a/nebo karboxylové skupiny jsou popřípadě chráněné, popřípadě ve formě hydrochloridu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan, obecného vzorce Π, s eduktem obecného vzorce ΙΠ ve kterém mají R¹, R², R³ a A výše uvedený význam, přičemž případně přítomné hydroxylové a/nebo karboxylové skupiny jsou popřípadě chráněné, za přítomnosti rozpouštědla nebo bez něj, přičemž jako rozpouštědla se použijí výhodně aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 210 °C, výhodně 50 °C až 180 °C, přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo, případně použité pro rozpuštění přidaného eduktu obecného vzorce ΙΠ, předem ve vakuu oddestiluje, v průběhu 12 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin, potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina bromovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C až 150 °C, výhodně

-31 CZ 290232 B6 v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin, za míchání, popřípadě za následujícího navazujícího odstranění ochranných skupin, nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a tento se izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu,

8. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

R značí skupinu přičemž

R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě přerušenou 1 až 10 kyslíkovými atomy, popřípadě přerušenou 1 až 10 kyslíkovými atomy, fenylenovou skupinou, fenylenoxyskupinou nebo fenylendioxyskupinou, která je popřípadě substituovaná 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, 1 až 3 trifluormethylovými skupinami, 1 až 7 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkoxylovými skupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy nebo aralkoxylovými skupinami, 1 až 2 skupinami CO₂R⁴ a/nebo 1 až 2 fenoxylovými nebo fenylovými skupinami, které jsou popřípadě substituované 1 až 2 atomy chloru, bromu, nitroskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě přítomné hydroxyskupiny se vyskytují ve chráněné formě, popřípadě ve formě hydrochloridu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan, obecného vzorce Π s eduktem obecného vzorce IV ve kterém

R⁷ a R⁸ mají výše uvedený význam, přičemž popřípadě přítomné hydroxylové a/nebo karboxylové skupiny jsou případně chráněné, za přítomnosti rozpouštědla nebo bez něj, přičemž jako rozpouštědla se výhodně používají aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 210 °C, výhodně 50 °C až 180 °C, přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo, případně použité pro rozpuštění přidaného eduktu obecného vzorce IV, předem ve vakuu oddestiluje, nebo v autoklávu za přetlaku 0,1 až 10,1 MPa, v průběhu 1 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin, potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol,

-32CZ 290232 B6 ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina bromovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin, za míchání, popřípadě za následujícího navazujícího odstranění ochranných skupin obvyklými způsoby, nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a tento se izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu.

9. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí

R skupinu — C - NHR⁹

Π

X přičemž

X značí kyslíkový atom nebo atom síry a

R⁹ značí fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo přímou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě ve formě hydrochloridu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraažatricyklopentadekan, obecného vzorce H, s eduktem obecného vzorce V

R⁹-N = C = X (V), ve kterém mají X a R⁹ výše uvedený význam, za přítomnosti rozpouštědla nebo bez něj, přičemž jako rozpouštědla se výhodně používají aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 180 °C, výhodně při teplotě místnosti až 150 °C, přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo, případně použité pro rozpuštění přidaného eduktu obecného vzorce V, předem ve vakuu oddestiluje, v průběhu 1 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin, potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný

-33CZ 290232 B6 a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina bromovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin a za míchání nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a tento se izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu.

10. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí

R skupinu

-(CH₂)₂-NH-SO₂-R¹⁰, přičemž

R¹⁰ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem chloru, atomem bromu nebo nitroskupinou, popřípadě ve formě hydrochloridu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan, obecného vzorce Π, seduktem obecného vzorce VI (VI) ve kterém má R¹⁰ výše uvedený význam, za přítomnosti rozpouštědla, přičemž jako rozpouštědla se výhodně používají aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 180 °C, výhodně při teplotě místnosti až 150 °C, přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo předem ve vakuu oddestiluje, v průběhu 1 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin, potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina bromovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0°C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin a za míchání nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a tento se izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu.

-34CZ 290232 B6

11. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí

R druhou molekulu 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu nebo 1,4,7,10-tetraazacyklotetradekanu, vázanou přes bis-(p-hydroxy)alkylenový řetězec

-ch₂-ch-k-ch-ch₂- ,

OH OH ve kterém

K značí alkylenový řetězec s 1 až 16 uhlíkovými atomy, popřípadě přerušený 1 až

6 kyslíkovými atomy, nebo 1 až 2 benzyloxyskupinami, fenylenovými skupinami, fenylenoxyskupinami nebo fenylendioxyskupinami a popřípadě substituovaný 1 až 6 hydroxylovými nebo hydroxyalkylovými skupinami nebo 1 až 8 alkoxyskupinami s 1 až

7 uhlíkovými atomy nebo aralkoxyskupinami, přičemž popřípadě přítomné hydroxyskupiny se případně vyskytují ve chráněné formě, popřípadě ve formě hydrochloridu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan, obecného vzorce Π, s eduktem obecného vzorce VH •CH—CH^ \/ (VII), ve kterém má K výše uvedený význam, přičemž popřípadě přítomné hydroxylové skupiny jsou případně chráněné, za přítomnosti rozpouštědla nebo bez něj, přičemž jako rozpouštědla se výhodně používají aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofúran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 220 °C, výhodně 50 °C až 180 °C, přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo, případně použité pro rozpuštění přidaného eduktu obecného vzorce VII, předem ve vakuu oddestiluje, nebo v autoklávu za přetlaku 1,01 až 10,1 MPa, v průběhu 1 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin, potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofúran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin, za míchání, popřípadě za následujícího navazujícího odstranění ochranných skupin obvyklými způsoby, nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a tento se izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu.

-35CZ 290232 B6

12. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím , že se reakce, vycházející z 1,4,7,10tetraazacyklododekanu nebo 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu provádí bez izolace meziproduktů.