CZ290232B6 - Způsob výroby mono-N-substituovaných derivátů tetraazacyklododekanu a tetraazacyklotetradekanu - Google Patents
Způsob výroby mono-N-substituovaných derivátů tetraazacyklododekanu a tetraazacyklotetradekanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290232B6 CZ290232B6 CS19923573A CS357392A CZ290232B6 CZ 290232 B6 CZ290232 B6 CZ 290232B6 CS 19923573 A CS19923573 A CS 19923573A CS 357392 A CS357392 A CS 357392A CZ 290232 B6 CZ290232 B6 CZ 290232B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hours
- optionally
- groups
- carbon atoms
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 117
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 110
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 81
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- -1 phenyleneoxy Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 45
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 16
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical group C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 13
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 12
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 claims description 12
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 11
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910001577 potassium mineral Chemical class 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004682 aminothiocarbonyl group Chemical group NC(=S)* 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- XXFPKOQFZFXZNS-UHFFFAOYSA-N hexane;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.CCCCCC XXFPKOQFZFXZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Chemical compound C1CNCCNCCCNCCNC1 MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- HLRWRACNIJFYEO-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclotetradecane Chemical group C1CCNCCNCCNCCNC1 HLRWRACNIJFYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical class COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-[(4-nitrophenyl)methoxymethyl]benzene Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 26
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M potassium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].CCO YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- OVYTZAASVAZITK-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CCO OVYTZAASVAZITK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M potassium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OC CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- VBNWSEVVMYMVLC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylaziridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC1 VBNWSEVVMYMVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNYRFEPBTVGZDN-UHFFFAOYSA-N 5S,6S-epoxy-15R-hydroxy-ETE Chemical compound COCCOCCOCCOCCO ZNYRFEPBTVGZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M sodium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OC GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCO JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXGAYTVRICVFGL-UHFFFAOYSA-N 1-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN1CCNCCNCCNCC1 FXGAYTVRICVFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJLRUKDQBZYEPQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2-(1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-yl)ethanol Chemical compound O1C(C)(C)OCC1C(O)CN1CCNCCCNCCNCCC1 DJLRUKDQBZYEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDGZBWNOIJKORW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenoxy)-3-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1CC(O)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WDGZBWNOIJKORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFIWTCWJXUVRRC-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]-3-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)propan-2-ol Chemical compound O1C(C)(C)OCC1COCC(O)CN1CCNCCNCCNCC1 LFIWTCWJXUVRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULIBLGGHYYDEJD-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylaziridine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CC1 ULIBLGGHYYDEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRELRIWZBXADCT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)-1,3-dioxepan-5-ol Chemical compound C1OC(C)(C)OCC(O)C1N1CCNCCNCCNCC1 FRELRIWZBXADCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZMUBAMSENKVHA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-3-[[3-(4-nitrophenyl)oxiran-2-yl]methoxymethyl]oxirane Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1C(COCC2C(O2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)O1 DZMUBAMSENKVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQBMCJDOYVNMA-UHFFFAOYSA-N 2-(propoxymethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound CCCOCC1OCCO1 RLQBMCJDOYVNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFGGKRFUWFMGJV-UHFFFAOYSA-N 2-(tritylamino)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCNC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 RFGGKRFUWFMGJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VNONLLDTIHTNMX-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)propanenitrile Chemical compound N#CCCN1CCNCCNCCNCC1 VNONLLDTIHTNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAPAGVOSAQOZRS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1CCNCCNCCNCC1 NAPAGVOSAQOZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVWQFEDQYADWSH-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-yl)propanenitrile Chemical compound N#CCCN1CCCNCCNCCCNCC1 RVWQFEDQYADWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEKNCWQQNMEIMS-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-3,5,8-trioxabicyclo[5.1.0]octane Chemical compound C1OC(C)(C)OCC2OC21 GEKNCWQQNMEIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HRNGFHALKZNVGZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[2-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN1CCNCCNCCNCC1 HRNGFHALKZNVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BFGMYIAAEMOZMY-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CCN1CCNCCN(CCN1)NC=O Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCNCCN(CCN1)NC=O BFGMYIAAEMOZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLBHMDOPTGMLJI-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminoethyl)-N-[2-[bis-(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCN)CCN(S(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VLBHMDOPTGMLJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical group OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RGUOJYYIMVSCNC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;2-methylpropanoic acid Chemical compound CN(C)C=O.CC(C)C(O)=O RGUOJYYIMVSCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOXBXKQFSLQDBL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2-hydroxyethyl]-1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-yl]formamide Chemical compound O1C(C)(C)OCC1C(O)CN1CCN(NC=O)CCCNCCNCCC1 XOXBXKQFSLQDBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNZSYIBTKLNCI-UHFFFAOYSA-N n-[7-(2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]formamide Chemical compound CC(O)CN1CCNCCN(NC=O)CCNCC1 BRNZSYIBTKLNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEPHUMAQSIRXPT-UHFFFAOYSA-N n-[7-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-yl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]formamide Chemical compound C1OC(C)(C)OCC(O)C1N1CCNCCN(NC=O)CCNCC1 FEPHUMAQSIRXPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUPARQBQADNMB-UHFFFAOYSA-N n-[7-[2-(methanesulfonamido)ethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]formamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCCN1CCNCCN(NC=O)CCNCC1 UGUPARQBQADNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZTAXACBNCJVJC-UHFFFAOYSA-N n-[7-[2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]formamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN1CCNCCN(NC=O)CCNCC1 MZTAXACBNCJVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LOHQJWJZAHGMLY-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1,4,7,10-tetrazacyclododecane-1-carboxamide Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 LOHQJWJZAHGMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- VDZXAOBGHPKGCS-UHFFFAOYSA-M sodium;1,4-dioxane;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].C1COCCO1 VDZXAOBGHPKGCS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
e en se t²k zp sobu v²roby mono-N-substituovan²ch deriv t tetraazacyklododekanu a tetraazacyklotetradekanu obecn ho vzorce I, ve kter m maj substituenty specifick v²znamy, z tetraazatricyklotridekanu, pop° pad tetraazatricyklopentadekanu obecn ho vzorce II, ve kter m maj substituenty specifick v²znamy. Tento zp sob je pou iteln² obzvl t pro v²robu v t ch mno stv substance. Produkty jsou pak pou iteln pro v²robu kovov²ch komplex pro diagnostiku a terapii.\
Description
Způsob výroby mono-N-substituovaných derivátů tetraazacyklododekanu a tetraazacyklotetradekanu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby mono-N-substituovaných derivátů tetraazacyklododekanu a tetraazacyklotetradekanu, použitelných pro výrobu kovových komplexů pro diagnostiku a terapii.
Dosavadní stav techniky
Mono-N-substituované tetraazamakrocykly obecného vzorce I
ti), ve kterém n značí číslo 2 nebo 3 a
R značí β-karboxylovou skupinu nebo β-karboxylátalkylovou skupinu, β-kyanidalkylovou skupinu, β-karboxamidoalkylovou skupinu, β-hydroxyalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, aminothiokarbonylovou skupinu, β-sulfamoylalkylovou skupinu nebo druhou tetraazacyklododekanovou nebo tetraazacyklotetradekanovou molekulu, vázanou přes bis-(3-hydroxy)-alkylenový řetězec, přičemž karboxylové a hydroxylové skupiny se vyskytují popřípadě ve chráněné formě, jsou cennými předstupni tri-N-karboxyalkyl-substituovaných, výhodně tri-N-karboxymethylsubstituovaných tetraazamakrocyklů, které nacházejí ve formě svých komplexů s kovovými ionty s atomovými čísly 21 až 29, 31, 32, 38, 39, 42 až 44, 49 nebo 57 až 83 použití jako diagnostika a terapeutika (viz EP přihláška 255 471).
Kvůli svému významu jako klíčových sloučenin pro tyto komplexy, především pro výhodná NMR-diagnostika (Macrocyclic Chemistry Congress, Hamburg 1988) je jejich výroba zkoušena všemi možnými druhy a cestami, bez toho, že by se dosud podařilo zjistit uspokojivou možnost jejich syntézy.
Tak byla například popsaná statistická monoalkylace, popřípadě monoacylace nesubstituovaných tetraazamakrocyklů, která však není vzhledem k používaným příliš velikým přebytkům relativně drahého výchozího aminu, zčásti vzhledem k velmi nákladnému chromatografickému oddělování produktu od výchozího materiálu, jakož i vzhledem k většinou ne zcela uspokojivým výtěžkům, příliš vhodná minimálně pro výrobu větších množství substance (viz Kaděn, Helv. Chim. Acta, 69, 2081 (1986); Kimura, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1158 (1986); Kaděn, Top. Curr. Chem. 121, 157 (1984); EP přihláška č. 296 522 a č. 355 450).
-1 CZ 290232 B6
Když se chce provádět, na rozdíl od výše popsané statistické monosubstituce, cílená monosubstituce, potom jsou možné dvě varianty:
a) reakce tetraazamakrocyklu, opatřeného třemi ochrannými skupinami dusíku, který byl získán statistickou trisubstitucí a
b) reakce tetraazamakrocyklu, opatřeného třemi ochrannými skupinami dusíku, který byl získán cílenou syntézou.
U prvních z uvedených variant se ochranné skupiny (například tosylát nebo benzoát) na třech dusíkových atomech, nesených předstupněm, vyrobí statistickou tribustitucí nesubstituovaného tetraazamakrocyklu, takže se také zde vyskytují výše uváděné nevýhody statistické reakce, jako jsou nepatrné výtěžky a problémy s oddělováním, především při výrobě větších množství substance (viz například Macrocyclic Chemistry Congress, Hamburg 1988). Po následující cílené monosubstituci pro zavedení substituentu R [Ciampolini, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 998 (1984); Kden, Helv. Chim. Acta 66, 861 (1983); Bázefield, Inorg. Chem. 25, 4663 (1986)] se musí odstranit ochranné skupiny na třech dusíkových atomech, například pomocí alkalických kovů v amoniaku [Helv. Chim. Acta, 56, 2216 (1973); Helv. Chim. Acta, 59, 1566 (1976); J. Org. Chem. 53, 3521 1988)], lithiumaluminiumhydridem [F. Vogte, Liebigs Ann. Chem. (1977), 1344], Red-Al^ [E. H. Gold, J. Org. Chem. (1972), 37. 2208], Na-Hg [M. Kellog, J. Org. Chem. 1984, 49, 110], elektrolysou [M. Hesse, Helv. Chim. Acta 71 (1988), 7, 1708] nebo pomocí soustavy kyselina bromovodíková/fenol/ledová kyselina octová [N. G. Lukyanenko, Synthesis, 1988, 355]. Tyto způsoby odštěpování ochranných skupin jsou všeobecně spojené se špatnými výtěžky, limitujícími velikost vsázky se zřetelem na použité množství reagencií (například při metodě Na-Hg) a jsou nepoužitelné především u substituentů, které nesou citlivé skupiny (například hydroxyalkylovou).
Když se postupuje podle varianty b), to znamená když se chce vyrobit předstupeň tetraazamakrocyklu, nesoucího ochranné skupiny na třech dusíkových atomech, cílenou syntézou, potom se vychází ze dvou reaktantů, které se cyklizují pomocí metod známých z literatury [například Richman, Org. Synthesis 58, 86 (1978; Atkins, J. Amer. Chem. Soc. 96, 2268 (1974)]: jeden z obou reaktantů obsahuje chráněný dusíkový atom a nese na konci řetězce dvě odštěpitelné skupiny (například atom bromu, mesyloxyskupinu, toxyloxyskupinu, triflatovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu), které z koncových dusíkových atomů druhého reaktanta nukleofílně vytěsní triazasloučeninu, chráněnou jinak než první reaktant.
Když se použije reaktant se dvěma koncovými esterovými skupinami, potom se musí dvě amidové skupiny, vzniklé cyklizací, redukovat, výhodně pomocí diboranu v tetrahydrofuranu. Speciálně tato varianta cyklizace je však pro výrobu větších množství substance nevhodná, neboť tato reakce se provádí za pokud možno vysokého zředění, aby se vyloučily například polymerační reakce /viz například Tabushi, Tetrahed. Let. 12, 1049 (1977); Kaděn, Inorg. Chem. 25, 321 (1986)/. Také zpracování následující redukcí diboranem není, opět především při větších vsázkách, bez problémů.
Po odštěpení jedné z ochranných skupin se může takto uvolněná iminoskupina alkylovat, popřípadě acylovat. Jako příklad je možno uvést reakci dvojsodné soli N,N',N-tris-/p-tolylsulfonyl)diethylentriaminu [Ciampolini, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 998, (1984)] s N-bis(2-methansulfonyloxy-ethyl)-trifenylmethylaminem v dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 80 až 150 °C za následujícího odštěpení tritylové skupiny za kyselých podmínek. Výtěžky obou reakčních stupňů jsou všeobecně špatné. Také tato varianta b) je zatížena nevýhodami uvedenými v odstavci a) pro odštěpování tří ochranných skupin, pocházejících ze dvou reaktantů.
Vedle dosud uvedených způsobů statistické a cílené monosubstituce je také možná cílená syntéza kruhu, při které je požadovaný substituent R obsažený již v jednom zobou reaktantů, dodávaných do cyklizační reakce.
-2CZ 290232 B6
Vedle již výše uvažované problematiky odštěpování ochranných skupin se ukázalo, že takto prováděné cyklizace probíhají všeobecně s nepatrnými výtěžky, ve srovnání s reakcemi reakčních partnerů, opatřených pouze ochrannými skupinami [viz Atkins, J. Amer. Chem. Soc. 96, 2268 (1974); Richman, Org. Synthesis 58, 86 (1978); 86 (1978); Fabbrizzi, Inorg. Chem. 25, 4131 (1986); Gazetta Chimica Italiana 115, 399 (1985)]. Kromě toho musí být reaktanty, nesoucí substituenty R, speciálně substituovány často pomocí reakcí, zahrnujících více stupňů [viz Bulkowski, J. Org. Chem. 47,412 (19821).
Přes značnou vynaloženou námahu dosud nebyla nalezena uspokojivá cesta syntézy pro mono-N-substituované tetraazamakrocykly obecného vzorce I, které představují klíčové sloučeniny pro tri-N-karboxyalkyl-kovové komplexy, sloužící jako cenná NMR a rentgenová kontrastní činidla.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu tedy je vypracování takového způsobu, který by byl především vhodný pro výrobu větších množství substance.
Uvedený úkol byl vyřešen vypracováním způsobu podle předloženého vynálezu.
Bylo zjištěno, že se překvapivě dosáhne selektivní monofunkcionalizace na mono-Nsubstituované deriváty tetraazacyklododekanu a tetraazacyklotetradekanu obecného vzorce I
ve kterém n značí číslo 2 nebo 3 a
R značí β-karboxyalkylovou nebo β-karboxylátalkylovou, β-kyanalkylovou, β-karboxamidoalkylovou, β-hydroxyalkylovou, aminokarbonylovou, aminothiokarbonylovou nebo βsulfamoylalkylovou skupinu nebo druhou tetraazacyklododekanovou nebo tetraazacyklotetradekanovou molekulu, vázanou přes bis-(3-hydroxy)-alkylenový řetězec, přičemž „alkylová skupina“ v β-karboxyalkylové, β-karboxylátalkylové, β-kyanalkylové a β-karboxamidoalkyíové skupině značí skupinu CR2R3-CHR-, „karboxamidoskupina“ v β-karboxamidoalkylové skupině značí skupinu -CONR5R6, „alkylová skupina“ v β-hydroxyalkylové skupině značí skupinu CHR7R8-, „aminokarbonylová popřípadě aminothiokarbonylová skupina“ značí skupinu -(C=X)HNR9, kde X značí kyslíkový atom nebo atom síry, „sulfamoylová skupina“ v β-sulfamoylalkylové skupině značí skupinu NHSO2R10 a „alkylenová skupina“ v bis-^hydroxy)-alkylenové skupině značí skupinu
-CH2-CH-K-CH-CH2- . přičemž
-3CZ 290232 B6
R1 značí vodíkový atom, přímou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž fenylová skupina může být substituovaná jedním až dvěma atomy chloru, atomy bromu, nitroskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy, aralkoxyskupinami nebo zbytky CO2R4, přičemž
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
R2 a R3 značí nezávisle na sobě skupinu R1 nebo skupinu CO2R4,
R5 a R6 nezávisle na sobě značí vodíkový atom, nasycený nebo nenasycený, přímý, rozvětvený nebo cyklický, popřípadě 1 až 8 kyslíkovými atomy nebo 1 až 3 fenylenovými skupinami nebo fenylenoxyskupinami přerušený uhlovodíkový zbytek s až 16 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný 1 až 5 hydroxylovými skupinami nebo 1 až 2 zbytky CO2R4 nebo fenylový nebo benzylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 až 3 hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo
R5 a R6 společně s dusíkovým atomem značí nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh, obsahující popřípadě další dusíkový atom, kyslíkový atom, atom síry nebo karbonylovou skupinu, substituovaný popřípadě 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované 1 až 3 hydroxyskupinami,
R7 a R8 nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě přerušenou 1 až 10 kyslíkovými atomy, fenylenovou skupinou, fenylenoxyskupinou nebo fenylendioxyskupinou, která je popřípadě substituovaná 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, 1 až 3 trifluormethylovými skupinami, 1 až 7 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkoxylovými skupinami s 1 až uhlíkovými atomy nebo aralkoxylovými skupinami, 1 až 2 skupinami CO2R4 a/nebo 1 až 2 fenoxylovými nebo fenylovými skupinami, které jsou popřípadě substituované 1 až 2 atomy chloru, bromu, nitroskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R9 značí fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo přímou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R10 značí alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem chloru, atomem bromu nebo nitroskupinou, a
K značí přímou vazbu, alkylenový řetězec s 1 až 16 uhlíkovými atomy, popřípadě přerušený 1 až 6 kyslíkovými atomy, nebo 1 až 2 fenylenovými skupinami, fenylenoxyskupinami nebo fenylendioxyskupinami a popřípadě substituovaný 1 až 2 benzyloxyskupinami, 1 až 6 hydroxylovými nebo hydroxyalkylovými skupinami nebo 1 až alkoxyskupinami se 6 až 18 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 7 uhlíkovými atomy v alkoxylů, přičemž karboxylové a hydroxylové skupiny se vyskytují popřípadě ve chráněné formě, například jako alkylestery s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, arylestery se 6 až 18 uhlíkovými atomy nebo aralkylestery se 6 až 18 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě jako benzylethery, 4-methoxybenzyletheiy, 4-nitrobenzylethery, tritylethery, difenylmethylethery, trimethylsilyl-sloučeniny, dimethyl-terc-butylsilyl-sloučeniny, difenyl-terc-4CZ 290232 B6 butylsilyl-sloučeniny, tetrahydropyranyl-ethery, α-alkoxyethylethery s 1 až 7 uhlíkovými atomy v alkoxylu, 2-methoxyethoxymethyl-ethery nebo jako estery s karboxylovými kyselinami, nebo v případě polyolu ve formě ketalů, popřípadě ve formě hydrochloridu, když se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan obecného vzorce Π
(II), s příslušným a, β-nenasyceným esterem, amidem nebo nitrilem, nebo s epoxidem, izothiokyanátem, aziridinem nebo bisepoxidem při teplotě v rozmezí 0 °C až 220 °C v průběhu 1 až 48 hodin, potom se takto získaná reakční směs po ochlazení na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C smísí se směsí vody a organického rozpouštědla a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořené meziprodukty, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze nebo kyseliny při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C v průběhu 1 až 72 hodin za míchání, popřípadě za následujícího odstranění ochranných skupin, nechají zreagovat na konečný produkt vzorce I a tento se izoluje, popřípadě ve formě hydrochloridu.
Tetraazatricyklotridekany, popřípadě tetraazatricyklopentadekany obecného vzorce Π, používané jako intermediáty, jsou dostupné pomocí metod známých z literatury, například tak, že se nechá reagovat 1,4,7,10-tetraazacyklododekan, popřípadě 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan s dimethylformamid-dimethylacetalem (viz například US patenty 4 085 106 a 4 130 715; J. Am. Chem. Soc. 102, 6364 (1980); EP 292 689).
Výhodně se tento reakční krok zahrnuje do způsobu podle vynálezu, bez toho, že by se musely intermediáty obecného vzorce Π izolovat (,jednonádobová reakce“).
Speciální formou provedení způsobu podle předloženého vynálezu je výroba sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí
R1
R skupinu ve které
R1 značí vodíkový atom, přímou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž fenylová skupina může být substituovaná jedním až dvěma atomy chloru, atomy bromu, nitroskupinami,
-5CZ 290232 B6 alkoxyskupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy, aralkoxyskupinami nebo zbytky CO2R4, přičemž
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
R2 a R3 značí nezávisle na sobě skupinu R1 nebo skupinu CO2R4 a
A značí zbytek CH-, CO2R4 nebo (vzorec) přičemž
R5 a R6 nezávisle na sobě značí vodíkový atom, nasycený nebo nenasycený, přímý, rozvětvený nebo cyklický, popřípadě 1 až 8 kyslíkovými atomy nebo 1 až 3 fenylenovými skupinami nebo fenylenoxyskupinami přerušený uhlovodíkový zbytek s až 16 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný 1 až 5 hydroxylovými skupinami nebo 1 až 2 zbytky CO2R4 nebo fenylový nebo benzylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 až 3 hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo
R5 a R6 společně s dusíkovým atomem značí nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh, obsahující popřípadě další dusíkový atom, kyslíkový atom, atom síry nebo karbonylovou skupinu, substituovaný popřípadě 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované 1 až 3 hydroxyskupinami, přičemž případně přítomné hydroxylové a/nebo karboxylové skupiny jsou popřípadě chráněné, popřípadě ve formě hydrochloridu jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat tetraazatricyklotriedekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan, obecného vzorce Π, s eduktem obecného vzorce ΙΠ
(III), ve kterém mají R1, R2, R3 a A výše uvedený význam, přičemž případně přítomné hydroxylové a/nebo karboxylové skupiny jsou popřípadě chráněné, za přítomnosti rozpouštědla nebo bez něj, přičemž jako rozpouštědla se použijí výhodně aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofúran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 210 °C, výhodně 50 °C až 180 °C, přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo, případně použité pro rozpuštění přidaného eduktu obecného vzorce ΙΠ, předem ve vakuu oddestiluje, v průběhu 12 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin, potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofúran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková,
-6CZ 290232 B6 kyselina sírová nebo kyselina bromovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0°C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin, za míchání, popřípadě za následujícího navazujícího odstranění ochranných skupin, nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a tento se izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu.
Pokud substituent R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, potom je výhodná methylová skupina a ethylová skupina. Další výhodné zbytky R1 jsou vodíkový atom a popřípadě substituovaný fenylový zbytek; jako výhodné substituenty na fenylovém kruhu je možno uvést nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, především methoxyskupinu a ethoxyskupinu, a zbytek CO2R4, přičemž R4 značí výhodně vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, terc.-butylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.
Jako výhodné substituenty R5 a R6 je možno uvést vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-ethylovou skupinu, l-(hydroxymethyl)-ethylovou skupinu, propylovou skupinu, izopropenylovou skupinu, 2-hydroxypropylovou skupinu, 3-hydroxypropylovou skupinu, 2,3-dihydroxypropylovou skupinu, butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, izobutenylovou skupinu, 2-hydroxybutylovou skupinu, 3-hydroxybutylovou skupinu, 4-hydroxybutylovou skupinu, 2-hydroxy-2methylbutylovou skupinu, 3-hydroxy-2-methylbutylovou skupinu, 4-hydroxy-2-methylbutylovou skupinu, 2-hydroxyizobutylovou skupinu, 3-hydroxyizobutylvou skupinu, 2,3,4-trihydroxybutylovou skupinu, 1,2,4-trihydroxybutylovou skupinu, pentylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, hexylovou skupinu, decylovou skupinu, tetradecylovou skupinu, triethylenglykolmethyletherovou skupinu, tetraethylenglykolmethyletherovou skupinu a methoxybenzylovou skupinu. Amidový zbytek může také vytvářet pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh za účasti amidického dusíku. Například je možno uvést pyrrolidinylový kruh, piperidylový kruh, pyrazolidinylový kruh, pyrrolinylový kruh, pyrazolinylový kruh, piperazinylový kruh, morfolinylový kruh, imidazolidinylový kruh, oxazolidinylový kruh a thiazolidinylový kruh.
Karboxylové a/nebo hydroxylové skupiny, případně přítomné v substrátu obecného vzorce ΠΙ, se vyskytují výhodně ve chráněné formě.
Jako ochranné skupiny kyselin přicházejí v úvahu nižší alkylové skupiny, aiylové skupiny aaralkylové skupiny, jako příklad je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, terc.-butylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, trifenylmethylovou skupinu, bis-(p-nitrofenyl)methylovou skupinu a trialkylsilylové skupiny.
Odštěpování ochranných skupin se provádí způsoby, známými pro odborníky, například hydrolýzou, hydrogenolýzou, alkalickým zmýdelněním esterů alkáliemi ve vodno-alkoholickém roztoku při teplotě v rozmezí 0 °C až 50 °C, kyselým zmýdelněním pomocí minerálních kyselin, nebo v případě například terc.-butylesterů pomocí kyseliny trifluoroctové.
Jako ochranné skupiny hydroxylových skupin je možno například jmenovat benzylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, tritylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu, dimethyl-terc.-butylsilylovou skupinu nebo difenyl-terc.-butylsilylovou skupinu.
Hydroxylové skupiny se mohou také vyskytovat například jako THP-ethery, a-alkoxyethylethery, MEM-ethery nebo jako estery s aromatickými nebo alifatickými karboxylovými kyselinami, jako je například kyselina octová, nebo kyselina benzoová. V případě polyolů mohou být hydroxylové skupiny chráněny také ve formě ketalů s například acetonem, acetaldehydem, cyklohexanonem nebo benzaldehydem.
-7CZ 290232 B6
Ochranné skupiny hydroxyskupin se mohou odštěpit pomocí metod známých z literatury, například hydrogenolysou, reduktivním štěpením pomocí soustavy lithium/amoniak, kyselým zpracováním etherů a ketalu, nebo alkalickým zpracováním esterů (viz například „Protective Groups in Organic Synthesis“, T. W. Greene, John Wiley and Sons 1981).
Další speciální formou provedení způsobu podle předloženého vynálezu je výroba sloučenina obecného vzorce I, ve kterém
R značí skupinu
OH
I —CH—CH—R8 t přičemž
R7 a R8 nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě přerušenou 1 až 10 kyslíkovými atomy, fenylenovou skupinou, fenylenoxyskupinou nebo fenylendioxyskupinou, která je popřípadě substituovaná 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, 1 až 3 trifluormethylovými skupinami, 1 až 7 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkoxylovými skupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy nebo aralkoxylovými skupinami, 1 až 2 skupinami CO2R4 a/nebo 1 až 2 fenoxylovými nebo fenylovými skupinami, které jsou popřípadě substituované 1 až 2 atomy chloru, bromu, nitroskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě přítomné hydroxyskupiny se vyskytují ve chráněné formě, popřípadě ve formě hydrochloridu, jejíž podstata spočívá vtom, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan, obecného vzorce H s eduktem obecného vzorce IV
ve kterém R7 a R8 mají výše uvedený význam, přičemž popřípadě přítomné hydroxylové a/nebo karboxylové skupiny jsou případně chráněné, za přítomnosti rozpouštědla nebo bez něj, přičemž jako rozpouštědla se výhodně používají aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 210 °C, výhodně 50 °C až 180 °C, přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo, případně použité pro rozpuštění přidaného eduktu obecného vzorce IV, předem ve vakuu oddestiluje, nebo v autoklávu za přetlaku 0,1 až 10,1 MPa, v průběhu 1 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin,
-8CZ 290232 B6 potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti.
potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina bromovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin, za míchání, popřípadě za následujícího navazujícího odstranění ochranných skupin obvyklými způsoby, nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a tento se izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu.
R7 a R8 nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě přerušenou 1 až 10 kyslíkovými atomy, fenylenovou skupinou, fenylenoxyskupinou nebo fenylendioxyskupinou, která je popřípadě substituovaná 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, 1 až 3 trifluormethylovými skupinami, 1 až 7 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkoxylovými skupinami s 1 až 7 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkoxylovými skupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy nebo aralkoxylovými skupinami, 1 až 2 skupinami CO2R4 a/nebo 1 až 2 fenoxylovými nebo fenylovými skupinami, které jsou popřípadě substituované 1 až 2 atomy chloru, bromu, nitroskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě přítomné hydroxyskupiny se vyskytují ve chráněné formě, jejíž podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan s eduktem obecného vzorce IV
(IV), ve kterém
R7 a R8 mají výše uvedený význam, přičemž popřípadě přítomné hydroxylové a/nebo karboxylové skupiny jsou případně chráněné, za přítomnosti rozpouštědla nebo bez něj, přičemž jako rozpouštědla se výhodně používají aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 210 °C, výhodně 50 °C až 180 °C (přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo, případně použité pro rozpuštění přidaného eduktu obecného vzorce IV, předem ve vakuu oddestiluje), nebo v autoklávu za přetlaku 0,098 až 9,8 MPa, v průběhu 1 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin, potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin,
-9CZ 290232 B6 výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina bromovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až ío 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin, za míchání, popřípadě za následujícího navazujícího odstranění ochranných skupin obvyklými způsoby, nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a potom se známými způsoby izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu.
Jako výhodné substituenty R7 a R8 je možno uvést vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-ethylovou skupinu, l-(hydroxymethyl)-ethylovou skupinu, propylovou skupinu, izopropenylovou skupinu, 2-hydroxypropylovou skupinu, 3-hydroxypropylovou skupinu, 2,3-dihydroxypropylovou skupinu, butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, izobutenylovou skupinu, 2-hydroxy20 butylovou skupinu, 3-hydroxybutylovou skupinu, 4-hydroxybutylovou skupinu, 2-hydroxy-2methylbutylovou skupinu, 3-hydroxy-2-methyIbutylovou skupinu, 4-hydroxy-2-methylbutylovou skupinu, 2-hydroxyizobutylovou skupinu, 3-hydroxyizobutylovou skupinu, 2,3,4trihydroxybutylovou skupinu, 1,2,4-trihydroxybutylovou skupinu, pentylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, hexylovou skupinu, decylovou skupinu, tetradecylovou skupinu, triethylenglykolmethyletherovou skupinu, tetraethylenglykolmethyletherovou skupinu a methoxybenzylovou skupinu, jakož i skupiny
-CH2-O-CnH22-0H, -CH2-O-C6H4-O-(CH2CH2O)2-CH3,
-CH2-O-C6H4-O-(CH2CH2O)3-C5Hii, —CH2—O—CgřL)—O—C4H8—OH,
-(CH2CH2O)r-CH3,
-C9H18-OH,
-C9H18-COOH,
-CH2-O-C6H4-O-C6Hi2-COOH, -CH2-O-C6H4-O-C4H8-O-CH2-CHOH-CH2OH, -(CH2CHrO)3-C5H11, -CH2-O-C10H20-COOH, -CHr-O-CeHr-Cl,
-CH2-O-C6H4NO2, —CH2—O—CfiHjCL, -CHz-O-CeHr-COOH, -CH2-O-C6H4-O-CH2-COOH a —CH2—O—C^Hf—C5H11.
Při použití těkavých epoxidů, jako je například ethylenoxid nebo propylenoxid, se reakce provádí v autoklávu.
Případně přítomné karboxylové a/nebo hydroxylové skupiny, se vyskytují v substrátu IV 50 výhodně ve chráněné formě, jak je výše popsáno v případě substrátu ΠΙ.
-10CZ 290232 B6
Další speciální formou provedení způsobu podle předloženého vynálezu je výroba sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí substituent R skupinu — C - NHR9 u
X přičemž
X značí kyslíkový atom nebo atom síry a
R9 značí fenylovou skupinu, Ι-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo přímou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě ve formě hydrochloridu, jejíž podstata spočívá vtom, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan, obecného vzorce Π, s eduktem obecného vzorce V
R9-N = C = X (V), ve kterém mají X a R9 výše uvedený význam, za přítomnosti rozpouštědla nebo bez něj, přičemž jako rozpouštědla se výhodně používají aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 180 °C, výhodně při teplotě místnosti až 150 °C, přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo, případně použité pro rozpuštění přidaného eduktu obecného vzorce V, předem ve vakuu oddestiluje, v průběhu 1 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin, potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina bromovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin a za míchání nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a tento se izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu.
Další speciální formou provedení způsobu podle předloženého vynálezu je výroba sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí substituent R skupinu
-(CH2)2-NH-SO2-R10, přičemž
-11 CZ 290232 B6
R10 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem chloru, atomem bromu nebo nitroskupinou, popřípadě ve formě hydrochloridu, jejíž podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan, obecného vzorce Π, s eduktem obecného vzorce VI
(VI) ve kterém má R10 výše uvedený význam, za přítomnosti rozpouštědla, přičemž jako rozpouštědla se výhodně používají aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 180 °C, výhodně při teplotě místnosti až 150 °C, přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo předem ve vakuu oddestiluje, v průběhu 1 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin, potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina bromovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0°C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin a za míchání nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a tento se izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu.
Výhodné substituenty R10 jsou fenylová skupina a 4-methylfenylová skupina.
Další speciální formou provedení způsobu podle předloženého vynálezu je výroba sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí.
R druhou molekulu 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu nebo 1,4,7,10-tetraazacyklotetradekanu, vázanou přes bis-(|3-hydroxy)alkylenový řetězec
-ch2-ch-k-ch-ch2- ,
OH OH ve kterém
-12CZ 290232 B6
K značí alkylenový řetězec s 1 až 16 uhlíkovými atomy, popřípadě přerušený 1 až 6 kyslíkovými atomy, nebo 1 až 2 benzyloxyskupinami, fenylenovými skupinami, fenylenoxyskupinami nebo fenylendioxyskupinami a popřípadě substituovaný 1 až 6 hydroxylovými nebo hydroxyalkylovými skupinami nebo 1 až 8 alkoxyskupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy nebo aralkoxyskupinami, přičemž popřípadě přítomné hydroxyskupiny se případně vyskytují ve chráněné formě, popřípadě ve formě hydrochloridu, jejíž podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan, obecného vzorce Π, s eduktem obecného vzorce VII
CH—CH.
\/ (VII),
ve kterém má K výše uvedený význam, přičemž popřípadě přítomné hydroxylové skupiny jsou případně chráněné, za přítomnosti rozpouštědla nebo bez něj, přičemž jako rozpouštědla se výhodně používají aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 220 °C, výhodně 50 °C až 180 °C, přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo, případně použité pro rozpuštění přidaného eduktu obecného vzorce VII, předem ve vakuu oddestiluje, nebo v autoklávu za přetlaku 1,01 až 10,1 MPa, v průběhu 1 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin, potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina bromovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin, za míchání, popřípadě za následujícího navazujícího odstranění ochranných skupin obvyklými způsoby, nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a potom se známými způsoby izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu.
Jako výhodné můstkové členy K je možno například uvést:
-C2H4-, -ch2-ch2-o-ch2, -ch2-o-ch2-ch2-o-ch2-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2-, -CHOH-,
-CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-CH2-O-CH2-CHOH-CH2-CM3H2-CH2-O-C6H4-CJ-CH2-,
-13CZ 290232 B6
-CH2-O-C4H8-O-CH2-,
-C(CH2OH)2~,
-CH(CH2OH)-,
-CH2-O-C6H4-O-C6H4-O-CH2-CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-OHr-O-CH2-C(CH2OH)2-CH2-O-CH2-CH2-CH(CH2OCH3)-CH2-CH(OCH3)-, -CH2-O-CH2-CH6H4-CH2-O-CH2-.
Na rozdíl od substrátů Π až VI, které vztahováno na edukt vzorce Π, reagují ekvimolámě až v libovolném přebytku, výhodně s 1,05 až 2,0 ekvivalenty, používá se substrát VII v nižším množstvím 0,5 až 0,3 ekvivalenty.
Hydroxylové skupiny, přítomné popřípadě v substrátu VII, se vyskytují výhodně ve chráněné formě, jak je výše uvedeno v případě substrátu ΙΠ.
Výše popsané způsoby podle vynálezu se vyznačují vysokými výtěžky, nepatrným počtem reakčních stupňů, velkou možností variací požadovaného substituentu R, bezproblémovým vedením velkých vsázek (up-scaling), zčásti možností vypuštění rozpouštědla, jakož i bezproblémovým čištěním konečného produktu.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění předmětu vynálezu.
Reakce se sloučeninami obecného vzorce ΙΠ
(III)
Příklad 1
a) Směs 1- a 4—formamido-10-[(2-ethoxykarbonyl)-ethyl]-l ,4,7,10-tetraazacyklodekanu
Ke 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododenu ve 200 ml absolutního toluenu se přidá pod ochrannou dusíkovou atmosférou 15,9 g (133,5 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu. Reakční směs se pomalu zahřívá na teplotu zpětného toku a částečně se při tom odestiluje rozpouštědlo. Potom se pod dusíkovou atmosférou přikape 13,94 g (139,2 mmol) ethylesteru kyseliny akrylové a pomalu se zahřeje (v průběhu 30 minut) na teplotu 80 °C. Při této teplotě se reakční směs míchá po dobu 12 hodin. Potom se ochladí v ledové lázni na teplotu 0 °C a přidá se směs 150 ml ethylalkoholu a 20 ml vody, načež se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Dále se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze = ethylalkohol/koncentrovaný vodný amoniak = 10 :1). Po odpaření hlavních frakcí se získá 31,71 g (91 % teorie) produktu ve formě žlutavé olej ovité kapaliny.
Analýza (vztaženo na bezvodou substanci):
vypočteno: C 55,98 H9,39 N 18,65 zjištěno: C 55,91 H9,43 N 18,59
-14CZ 290232 B6
b) 10-(2-Karboxyethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan
Ke 31,0 g (103,2 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu la ve 150 mol ethylalkoholu a 150 ml vody se přidá 46,32 g (825,6 mmol) hyroxidu draselného a reakční směs se vaří po dobu 12 hodin pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na ledové lázni na teplotu 0 °C, pomocí 6 N kyseliny chlorovodíkové se hodnota pH nastaví na 6, načež se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se extrahuje směsí 300 ml methylalkoholu a 50 ml methylenchloridu a odfiltruje se od chloridu draselného. Filtrát se ve vakuu odpaří a čistí se na sloupci obrácené fáze (Reversed-Phase, RP 18/pohyblivá fáze: gradient tetrahydrofuran/voda).
Výtěžek: 23,02 g (87 % teorie) žlutavé vazké olejovité kapaliny, která po krátké době ztuhne.
Analýza (vztaženo na bezvodou substanci):
vypočteno: C 56,23 H9,44 N 21,86 zjištěno: C 56,17 H9,51 N 21,83
Příklad 2
10-(2-Kyanoethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan
Ke 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 200 ml absolutního toluenu se přidá pod dusíkovou atmosférou 15,9 g (133,5 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a reakční směs se pomalu zahřívá na teplotu zpětného toku a při tom se odpaří rozpouštědlo. Potom se za sníženého tlaku zahustí a získaný zbytek se ochladí na teplotu místnosti. Pod dusíkovou atmosférou se přikape 9,24 g (174,15 mmol) nitrilu kyseliny akrylové a pomalu se zahřeje na teplotu 75 °C, načež se při této teplotě míchá po dobu 9 hodin. Potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se směs 120 ml methylalkoholu a 30 ml vody a míchá se po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Dále se přidá 13,93 g (348,3 mmol) hydroxidu sodného a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 40 °C. Směs se ve vakuu odpaří do sucha a zbytek se třikrát extrahuje horkým toluenem (80 °C). Organická fáze se vysuší pomocí hydroxidu draselného a za vakua se odpaří.
Výtěžek: 23,28 g (89 % teorie) jemně žluté olejovité kapaliny, která při stání krystalizuje
Analýza (vztaženo na bezvodou substanci):
vypočteno: C 58,63 H 10,29 N 31,08 zjištěno: C 58,57 H 10,34 N 30,96
Příklad 3
10-[(2-Fenyl-2-karboxy)ethyl]-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan
Ke 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 200 ml absolutního toluenu se přidá pod dusíkovou atmosférou 15,9 g (133,5 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu, načež se směs pomalu zahřívá na teplotu zpětného toku a při tom se oddestiluje rozpouštědlo. Potom se zpět zahustí za sníženého tlaku. Získaný zbytek se ochladí na teplotu místnosti a pod dusíkovou atmosférou se přikape 24,55 g (139,32 mmol) ethylesteru kyseliny 2-fenyl-vinylové a reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu 130 °C a při této teplotě se míchá po dobu 12 hodin. Potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se směs 150 ml methylalkoholu a 150 ml vody a míchá se při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Potom se přidá 52,11 g (928,8 mmol) hydroxidu draselného
- 15CZ 290232 B6 a vah se po dobu 12 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí v ledové lázni na teplotu 0 °C, hodnota pH se nastaví pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 7 a odpaří se do sucha. Získaný zbytek se vyjme do směsi 250 ml methylalkoholu a 50 ml methylenchloridu, vysrážený chlorid draselný se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze = methyl-terc.-butylether/methylalkohol/koncentrovaný vodný amoniak = 6:2: 1).
Výtěžek: 28,27 g (76 % teorie) sklovité pevné látky.
Analýza (vztaženo na bezvodou substanci):
vypočteno: C 83,72 H8,81 N 17,48 zjištěno: C 83,64 H8,93 N 17,37
Příklad 4 l-(2-Kyanoethyl)-l,4,8,l 1-tetraazacyklotetradekan
Ke 20,0 g (99,83 mmol) 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu ve 200 ml absolutního toluenu se přidá pod dusíkovou atmosférou 13,68 g (114,8 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a zahřívá se pomalu na teplotu zpětného toku, přičemž se oddestiluje rozpouštědlo. Potom se směs za sníženého tlaku zahustí a zbytek se ochladí na teplotu místnosti. Pod dusíkovou atmosférou se potom přikape 6,63 g (119,8 mmol) nitrilu kyseliny akrylové, reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu 75 °C a míchá se při této teplotě po dobu 9 hodin. Potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se směs 120 ml methylalkoholu a 30 ml vody, načež se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Dále se přidá 11,98 g (299,5 mmol) hydroxidu sodného a míchá se po dobu 24 hodin při teplotě 40 °C. Reakční směs se ve vakuu odpaří do sucha a zbytek se třikrát extrahuje horkým toluenem (80 °C). Organická fáze se vysuší pomocí hydroxidu draselného a ve vakuu se odpaří.
Výtěžek: 21,75 g (86 % teorie) jemně žluté olejovité kapaliny, která za stání krystalizuje.
Analýza (vztaženo na bezvodou substanci):
vypočteno: C 61,62 H 10,74 N 27,64 zjištěno: C 61,53 H 10,84 N 27,52
Analogickým způsobem se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce la a lb.
-16CZ 290232 B6
Tabulka la rA rS — M W — W N - M *t —·» <___>
‘ A,.
| R | tepl. °C doba(h) | přebytek (alken) | výtěžek (%) | elementární analýza | |||
| aA- | 100 °C 12 h | 1,2 | 87 | C 57,30 C 57,35 | H9,62 H9,58 | N 17,82 N 17,87 | (spoč.) |
| CS2Ct | 120 °C | 1,3 | 92 | C 54,82 | H8,66 | N 15,04 | (spoč.) |
| A'·»** | 12 h | — | C 54,73 | H 8,71 | N 14,97 | ||
| © | 130 °C | 1,5 | 84 | C 63,80 | H8,57 | N 14,88 | (spoč.) |
| 12 h | C 63,75 | H 8,50 | N 14,84 | ||||
| 130 °C | CH2C12 1,5 | 81 | C 56,99 | H7,41 | N 16,62 | (spoč.) | |
| £ | 12 h | C 56,93 | H7,50 | N 16,54 | |||
| _ ťe***l2 | 100 °C | 1,2 | 93 | C 53,11 | H9,29 | N 25,81 | (spoč.) |
| 24 h | - | C 53,20 | H9,21 | N 25,74 |
Tabulka lb *·
K
| R | báze/ rozpouštědlo | přebytek báze ekv.) | doba (h) | výtěžek (%) | elementární analýza | ||
| AA, | KOH MeOH/H2O 1:1 | 8 | 12 | 83 | C 57,75 C 57,68 | H9,69 H9,78 | N 20,72 (spoč.) N 20,67 |
| COOM | KOH EtOH/H2O 1:1 | 10 | 24 | 79 | C 49,99 C 49,90 | H 8,39 H8,46 | N 19,43 (spoč.) N 19,37 |
| t·- | KOH MeOH/H2O 1:1 | 8 | 12 | 85 | C 63,72 C 63,65 | H8,81 H8,87 | N 17,48 (spoč.) H 17,39 |
| ”í | KOH MeOH/H2O 1:1 | 8 50 °C | 24 | 79 | C 55,88 C 55,84 | H7,45 H7,52 | N 19,16 (spoč.) N 19,08 |
| NaOH MeOH/H2O4:l | 3 | 24 | 89 | C 54,29 C 54,23 | H 10,35 H 10,29 | N 28,78 (spoč.) N 28,81 |
Reakce se sloučeninami obecného vzorce IV
- 17CZ 290232 B6
Příklad 5
a) Směs 1- a 4-formamido-10-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-5-yl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu
Ke 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 200 ml absolutního toluenu se přidá pod dusíkovou atmosférou 15,9 g (133,5 mmol) dimethyl formamid-dimethylacetalu a pomalu se zahřívá na teplotu zpětného toku a při tom se částečně oddestiluje rozpouštědlo. Potom se pod dusíkovou atmosférou přikape 20,1 g (139,32 mmol) 4,4-dimethyl-3,5,8-trioxabicyklo-(5.1.0)oktanu a reakční směs se pomalu (jednu hodinu) zahřívá na teplotu 130 °C, načež se míchá po dobu 12 hodin při teplotě 120 °C. Potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se směs 120 ml methylalkoholu a 30 ml vody a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze = methyl-terc.-butylether/methylalkohol/koncentrovaný vodný amoniak = 15 : 5 : 1). Po odpaření hlavních frakcí se získá 36,39 g (91 % teorie) jemně žluté viskosní olejovité kapaliny, která za stání krystalizuje.
Analýza (vztaženo na bezvodou substanci):
vypočteno: C 55,79 H9,36 N 16,27 zjištěno: C 55,82 H9,29 N 16,20.
b) 10-(6-Hydroxy-2,2-dimethyl-l ,3-dioxepan-5- y 1)— 1,4,7,10-tetraazacyklododekan
Ke 35,0 g (101,6 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 5a ve 200 ml methylalkoholu a 50 ml vody se přidá 57,0 g (1,02 mol) hydroxidu draselného a tato směs se vaří po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se extrahuje třikrát 200 ml horkého (80 °C) toluenu. Organická fáze se vysuší pomocí hydroxidu draselného a ve vakuu se odpaří.
Výtěžek: 31,5 g (98 % teorie) jemně žluté viskosní olejovité kapaliny, která za stání ztuhne.
Analýza (vztaženo na bezvodou substanci):
vypočteno: C 56,93 H 10,19 N 17,71 zjištěno: C 56,87 H 10,25 N 17,63.
Příklad 6
a) Směs 1- a 4-formamido-10-(2-hydroxypropyl)- 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
Ke 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 200 ml absolutního toluenu se pod dusíkovou atmosférou přidá 15,9 g (133,5 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a zahřívá se pomalu na teplotu zpětného toku, přičemž se rozpouštědlo oddestiluje. Potom se za sníženého tlaku zahustí a zbytek se ochladí na teplotu 0 °C. Uvedený zbytek se rozpustí v 50 ml toluenu, roztok se umístí v autoklávu, přidá se 20,23 g (348,3 mmol) propylenoxidu a autokláv se uzavře. Náplň se zahřívá po dobu 24 hodin na teplotu 100 °C. Potom se ve vakuu odpaří do sucha a zbytek se vyjme do směsi 120 ml methylalkoholu a 30 ml vody a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Roztok se ve vakuu zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze = methylalkohol izopropylalkohol vodný koncentrovaný amoniak = 10:5:1). Po odpaření hlavních frakcí za vakua se získá 26,7 g (89 % teorie) slabě žlutě zabarvené olejovité kapaliny.
-18CZ 290232 B6
Analýza (vztaženo na bezvodou substanci):
vypočteno: C 55,79 H 10,14 N 21,69 zjištěno: C 55,72 H 10,19 N 21,61.
b) 10-(2-Hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
Ke 26,0 g (100,63 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 6a ve 250 ml vody se přidá 45,2 g (805,1 mmol) hydroxidu draselného a reakční směs se vaří po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se za vakua odpaří do sucha a získaný zbytek se třikrát extrahuje 200 ml horkého (80 °C) toluenu. Organická fáze se vysuší pomocí hydroxidu draselného a za vakua se odpaří.
Výtěžek: 22,02 g (95 % teorie) slabě nažloutlé olejovité kapaliny, která po krátké době ztuhne.
Analýza (vztaženo na bezvodou substanci):
vypočteno: C 57,36 H 11,38 N 24,32 zjištěno: C 57,30 H 11,43 N 24,28.
Příklad 7
10-[2-Hydroxy-5-(2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan-4-yl)-4-oxa-pentyl]-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan
Ke 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 200 ml absolutního toluenu se pod dusíkovou atmosférou přidá 15,9 g (133,5 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a zahřívá se pomalu na teplotu zpětného toku, přičemž se rozpouštědlo odpaří. Potom se za sníženého tlaku zahustí, získaný zbytek se ochladí na teplotu 40 °C, pod dusíkovou atmosférou se přikape 24,04 g (127,7 mmol) 2,2-dimethyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxy-methyl-l,3-dioxolanu a pomalu (během jedné hodiny) se zahřívá na teplotu 110 °C. Reakční směs se při uvedené teplotě míchá po dobu 12 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní směs 120 ml methylalkoholu a 30 ml vody. Míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti, načež se přidá 85,1 g (1,16 mol) hydroxidu draselného a vaří se po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ve vakuu zahustí a získaný zbytek se třikrát extrahuje 200 ml horkého (80 °C) toluenu. Spojené organické extrakty se vysuší pomocí hydroxidu draselného a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze = methylalkohol/voda/koncentrovaný vodný amoniak = 8:2:1). Hlavní frakce se odpaří do sucha, zbytek se rozpustí v 500 ml horkého toluenu, nerozpustné součásti se odfiltrují (silikagel), a filtrát se odpaří do sucha.
Výtěžek: 36,41 g (87 % teorie) slabě žluté viskosní olejovité kapaliny.
Analýza (vztaženo na bezvodou substanci):
vypočteno: C 56,64 zjištěno: C 56,53
H 10,07 N 15,54
H 10,13 N 15,49.
-19CZ 290232 B6
Příklad 8
10-[3-(4-Nitrofenoxy)-2-hydroxypropyl]-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan (jako tetra-hydrochlorid)
Ke 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 200 mmol absolutního toluenu se pod dusíkovou atmosférou přidá 15,9 g (133,5 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a pomalu se zahřívá na teplotu zpětného toku, přičemž oddestiluje rozpouštědlo. Potom se směs za sníženého tlaku zahustí, získaný zbytek se ochladí na teplotu místnosti a pod dusíkovou atmosférou se přikape roztok 29,46 g (150,93 mmol) 4-(nitrofenyl)-2,3-epoxypropyletheru ve 100 ml methylenchloridu. Potom se reakční směs pomalu zahřeje na teplotu 120 °C, přičemž se methylenchlorid oddestiluje (ke konci za sníženého tlaku), načež se míchá po dobu 12 hodin při teplotě 120 °C, přičemž se methylenchlorid oddestiluje (ke konci za sníženého tlaku), načež se míchá po dobu 12 hodin při teplotě 120 °C. Potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se směs 160 ml methylalkoholu a 20 ml vody a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Nakonec se přidá 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se krystalizuje ze směsi methylalkoholu a dimethyletheru.
Výtěžek: 48,27 g (81 % teorie) žlutého krystalického prášku
Analýza (vztaženo na bezchlorovou substanci) vypočteno: C 55,57 H 7,95 N 19,06 zjištěno: C 55,49 H8,03 N 19,01
Příklad 9
a) 11-[3-(4—Nitroxyfenoxy)-2-hydroxypropyl)]-l ,4,8,1 l-tetraazacyklotetradekan (j ako tetrahydrochlorid)
Ke 20,0 g (99,83 mmol) tetraazacyklotetradekanu ve 200 ml absolutního toluenu se přidá pod dusíkovou atmosférou 13,86 g (114,8 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a zahřívá se pomalu na teplotu zpětného toku, přičemž se oddestiluje rozpouštědlo, načež se za sníženou tlaku zahustí. Získaný zbytek se ochladí na teplotu místnosti a pod dusíkovou atmosférou se přikape roztok 23,38 g (119,8 mmol) 4-nitrofenyl-2,3-epoxypropyletheru ve 100 ml methylenchloridu. Potom se reakční směs pomalu zahřívá na teplotu 120 °C, přičemž se methylenchlorid oddestiluje (ke konci za sníženého tlaku). Dále se míchá za teploty 120 °C po dobu 12 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a přidá se směs 150 ml methylalkoholu a 20 ml vody. Tato směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom se přidá 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a zahřívá se po dobu 12 hodin pod zpětným chladičem. Nakonec se reakční směs odpaří za vakua do sucha a získaný zbytek se krystalizuje ze směsi methylalkoholu a diethyletheru.
Výtěžek: 41,61 g (77 % teorie) žlutavého krystalického prášku.
| Analýza (vztaženo na bezvodou substanci) | ||||
| vypočteno: | C 42,16 | H6,89 | N 12,94 | Cl 26,20 |
| zjištěno: | C 42,10 | H6,93 | N 12,90 | Cl 26,08. |
-20CZ 290232 B6
Příklad 10
a) Směs 1- a 4- a 8-formamido-ll-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)ethy 1]-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu
Ke 20,0 g (99,83 mmol) 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu ve 200 ml absolutního toluenu se přidá pod dusíkovou atmosférou 13,68 g (114,8 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a zahřívá se pomalu na teplotu zpětného toku, přičemž se rozpouštědlo oddestiluje. Potom se tato směs za sníženého tlaku zahustí, zbytek se ochladí na teplotu místnosti a pod dusíkovou atmosférou se přikape 17,27 g (119,8 mmol) 2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethylenoxidu. Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu 130 °C a míchá se při této teplotě po dobu 12 hodin, načež se ochladí na teplotu 130 °C a přidá se směs 160 ml methylalkoholu a 40 ml vody a míchá se dále po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se za vakua odpaří do sucha a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze = methy l-terc.-butylether/methylalkohol/koncentrovaný vodný amoniak = 15 : 5 : 1).
Výtěžek: 33,1 g (89 % teorie) slabě žluté viskosní kapaliny).
Analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 58,04 H9,74 N 15,04 zjištěno: C 58,13 H9,61 N 14,92
b) 1 l-[2-Hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethyl]-l,4,8,l 1-tetraazacyklotetradekan
Ke 32,0 g (87,22 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 10a ve 200 ml methylalkoholu a 100 ml vody se přidá 39,15 g (698 mmol) hydroxidu draselného a tato směs se vaří po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se za vakua odpaří do sucha a získaný zbytek se extrahuje třikrát horkým toluenem (80 °C). Organická fáze se vysuší pomocí hydroxidu draselného a za vakua se odpaří.
Výtěžek: 28,85 g (96 % teorie) slabě žluté viskosní olejovité kapaliny, která po krátké době ztuhne.
Analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 59,27 H 10,53 N 16,26 zjištěno: C 59,18 H 10,61 N 16,17.
Analogickým způsobem se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce.
-21 CZ 290232 B6
Tabulka 2a
— N k— «
| R | teplota (°C) doba(h) | rozp. | přebytek (epoxid) | výtěžek (%) | elementární analýza | |||
| ©N | 130 °C 12 h | - | 1,1 | 93 | C 55,79 C 55,74 | H9.36 H9,29 | N 16,27 N 16,29 | (spoč.) |
| ĎH | 120 °C 8h | - | 1,1 | 91 | C 61,69 C 61,61 | H8.63 H8,67 | N 15,99 N 15,94 | (spoč.) |
| OH | 120 °C 8h | _ | 1,1 | 90 | C 62,61 C 62,64 | H8,85 H8,80 | N 15,37 N 15,41 | (spoč.) |
| Ύ-Χ ON | 120 °C 8h | - | 1,1 | 92 | C 56,17 C 56,10 | H 7,59 H7,51 | N 14,56 Cl 9,21 N 14,61 Cl 9,14 | (spoč.) |
| zy'.^ 0* | 120 °C 8h | CH2C12 | 1,1 | 89 | C 59,98 C 59,89 | H 8,48 H8,53 | N 14,73 N 14,67 | (spoč.) |
| au * | 130 °C 24 h | 1,1 | 87 | C 62,04 C 62,11 | H8,68 H8,60 | N 12,06 N 11,86 | (spoč.) | |
| ___X | 120 °C | 1,1 | 93 | C 56,93 | H 10,19 | N 17,51 | (spoč.) | |
| OH | 8h | - | C 55,86 | H 10,25 | N 17,46 | |||
| OH | 120 °C 8h | 1,1 | 87 | C 59,97 C 59,92 | H 10,74 H 10,68 | N 18,65 N 18,71 | (spoč.) | |
| -Ύ,,γχΑ ·* \ | U0°C 12 h | 1,2 | 87 | C 62,14 C 62,03 | H 10,95 H 10,87 | N 14,49 N 14,39 | (spoč.) | |
| čp1· a^ ok | U0°C 12 h | _ | 1,2 | 85 | C 60,53 C 60,59 | H8,31 H 8,22 | N 12,83 N 12,74 | (spoč.) |
-22CZ 290232 B6
Tabulka 2b
N
| R | báze/ rozpouštědlo | přebytek báze(ekv) | tepl. (°C) | doba (h) | výtěžek (%) | elementární analýza | ||||
| OH | KOH MeOH/H2O 1:1 | 10 | reflux | 5 | 97 | C 56,93 C 56,88 | H 10,19 H 10,25 | N 17,71 N 17,63 | (spoč.) | |
| OH | NaOH EtOH/H2O5:l | 5 | 60 °C | 24 | 97 | C 63,32 C 63,28 | H9,38 H9,45 | N 17,38 N 17,33 | (spoč.) | |
| 0H | NaOH EtOH/H2O5:l | 5 | 60 °C | 24 | 98 | C 64,25 C 64,14 | H9,59 H9.67 | N 16,65 N 16,60 | (spóě.) | |
| X ON | KOH EtOH/H2O8:l | 5 | t. míst. | 48 | 97 | C 57,21 C 57,14 | H 8,19 H8,27 | N 15,70 N 15,62 | Cl 9,93 Cl 9,87 | (spoč.) |
| ON | KOH EtOH/H2O8:l | 5 | t. míst. | 48 | 98 | C 61,34 0 61,24 | H9,15 H9,08 | N 15,90 N 15,84 | (spoč.) | |
| flN * | NaOH Dioxan/H20 8:1 | 2 | t. míst. | 48 | 92 | C 63,27 C 63,22 | H9.23 H9,31 | N 12,83 N 12,79 | (spoč.) | |
| OM | NaOH MeOH/H2O4:l | 10 | reflux | 5 | 98 | C 58,30 C 58,24 | H 11,18 H 11,25 | N 19,42 N 19,35 | (spoč.) | |
| OM | KOH EtOH/H2O4:l | 10 | reflux | 5 | 98 | C 61,72 C 61,67 | H 11,84 H 11,91 | N 20,57 N 20,49 | (spoč.) | |
| OH \ | KOH EtOH/H2O4:l | 10 | reflux | 5 | 97 | C 63,64 C 63,54 | H 11,81 H 11,90 | N 15,63 N 15,54 | (spoč.) | |
| 0« | KOH EtOH/H2O4:l | 3 | 30 °C | 48 | 93 | C 61,74 C 61,66 | H8,88 H 8,95 | N 13,71 N 13,62 |
Reakce sloučenin obecného vzorce V
R9-N = C = X (V)
Příklad 11
10-(N-Fenylkarbamoyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
Ke 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 200 ml absolutního toluenu se přidá pod dusíkovou atmosférou 15,9 g (133,5 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a zahřeje se pomalu na teplotu zpětného toku,přičemž se rozpouštědlo oddestiluje, a potom se za sníženého tlaku zahustí. Takto získaný zbytek se ochladí na teplotu 0 °C, pod dusíkovou atmosférou sepřikape 16,6 g (139 mmol) fenylizokyanátu a pomalu se zahřeje na teplotu 100 °C, načež se při této teplotě míchá po dobu 12 hodin. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se směs 160 ml ethylalkoholu a 40 ml vody a míchá se po dobu 10 minut při teplotě místností. Dále se přidá 18,58 g (464,4 mmol) hydroxidu sodného a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 40 °C. Potom se směs za vakua zahustí do sucha a takto získaný zbytek se vyjme do 400 ml vody. Vodná fáze se pětkrát extrahuje 200 ml methylenchloridu, organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze - methyl-terc.-butylether/methylalkohol/koncentrovaný vodný amoniak = 6:3:1).
-23CZ 290232 B6
Výtěžek: 29,1 g (86 % teorie) slabě žluté pevné látky.
Analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 61,83 H 8,65 N 24,03 zjištěno: C 61,71 H8,72 N 23,94.
Analogickým způsobem se vyrobí například sloučeniny, uvedené v následující tabulce.
Tabulka 3a
| R | teplota (°C) doba (h) | rozp. | přebytek acyl. č. | výtěžek (%) | elementární analýza | ||||
| -COKH | 100 °C 12 h | 1,2 | 93 | C 59,05 C 59,14 | H9,60 H9,53 | N 21,52 N 21,46 | (spoč.) | ||
| 100 °C 18 h | 1,2 | 89 | C 65,02 C65,ll | H7,37 H 7,30 | N 18,96 N 18,89 | (spoč.) | |||
| 100 °C 12 h | 1,1 | 90 | C 57,29 C 57,20 | H7,51 H7,60 | N 20,88 N 20,81 | S 9,56 S 9,59 | (spoč.) | ||
| (0) | 100 °C | 1,1 | 87 | C 62,31 | H 7,06 | N 18,17 | S 8,32 | (spoč.) | |
| 18h | CH2C12 | C 62,35 | H7,01 | N 18,08 | S 8,27 |
Tabulka 3 b
| R | báze/rozpouštědlo | přebytek báze (ekv.) | tepl. (°C) | doba (h) | výtěžek (%) | elementární analýza | ||||
| .(OH* | NaOH EtOH/H2O4:l | 4 | 40 | 24 | 96 | C 60,57 C 60,48 | H 10,50 H 10,58 | N 23,55 N 23,50 | (spoč.) | |
| -»* -to) © | NaOH EtOH/H2O8:l | 4 | 40 | 24 | 97 | C 66,88 C 66,78 | H 7,97 H7,93 | N 20,51 N 20,54 | (spoč.) | |
| ·«»» | NaOH EtOH/H2O8:l | 4 | 40 | 24 | 95 | C 58,60 C 58,63 | H 8,20 H 8,29 | N 22,78 N 22,71 | S 10,43 S 10,37 | (spoč.) |
| NaOH | 40 | 23 | 96 | C 63,83 | H7.61 | N 19,59 | S 8,97 | (spoč.) | ||
| © | EtOH/H2O8:l | C 63,78 | H7,55 | N 19,61 | S 8,91 |
Reakce se sloučeninou obecného vzorce VI
CH2 | ^N-SOg-R10 (VI) ch2
-24CZ 290232 B6
Příklad 12
a) Směs 1- a 4-formamido-10[2-(p-tolylsulfonylamino)-ethyl]-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu
Ke 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 200 ml absolutního toluenu se pod dusíkovou atmosférou přidá 15,9 g 133,5 mmol) dimethylformamid-dimethylacetalu a zahřívá se pomalu na teplotu zpětného toku, přičemž se rozpouštědlo odpaří. Směs se za sníženého tlaku zahustí a zbytek se ochladí na teplotu 0 °C, načež se pod dusíkovou atmosférou přikape roztok 25,19 g (127,71 mmol) p-tolylsulfonylaziridinu ve 100 ml toluenu a reakční směs se míchá potom po dobu 8 hodin při teplotě 80 °C. Tato reakční směs se odpaří ve vakuu do sucha a získaný zbytek se vyjme do směsi 180 ml ethylalkoholu a 30 ml vody, načež se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze = methyl-terc.-butylether/methylalkohol/koncentrovaný vodný amoniak = 6:2:1). Výtěžek: 40,61 g (88 % teorie) sklovité pevné látky.
Analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 54,38 H7,86 N 17,62 S 8,06 zjištěno: C 54,31 H7,93 N 17,58 S 7,99
b) 10-[2-(p-Tolylsulfonylamino)-ethyl]-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan
Ke 40,0 g (100,62 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 9a ve 180 ml ethylalkoholu a 30 ml vody se přidá 20,12 g (503 mmol) hydroxidu sodného a reakční směs se vaří po dobu 12 hodin pod zpětným chladičem. Potom se odpaří do sucha a získaný zbytek se vyjme do 100 ml vody. Hodnota pH roztoku se přídavkem 6 N kyseliny chlorovodíkové nastaví na 10 a dvakrát se extrahuje 250 ml horkého toluenu (80 °C). Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a odpaří se ve vakuu.
Výtěžek: 36,07 g (97 % teorie) žlutavé pevné látky.
Analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 55,26 H8,46 N 18,95 S 8,68 zjištěno: C 55,21 H 8,52 N 18,90 S 8,59.
c) Směs 1- a 4-formamido-l 0-[2-(methylsulfonylamino)-ethyl]-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 12a) se může namísto p-tolylsulfonylaziridinu použít methylsulfonylaziridin.
Výtěžek 89 % teorie.
Analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 44,84 H8,47 N 21,79 S 9,97 zjištěno: C 44,76 H 8,53 N 21,73 S 9,90.
d) 10-[2-Methylsulfonylamino)-ethyl]-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 12b) se může vyrobit sloučenina uvedená v názvu příkladu 12c) namísto sloučeniny uvedené v názvu příkladu 12a).
-25CZ 290232 B6
Výtěžek: 96 % teorie
Analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 45,03 H9,27 N 23,87 S 10,93 zjištěno: C 44,96 H9,34 N 23,98 S 10,85.
Reakce sloučenin obecného vzorce VII ch2-ch-k-ch-ch2 \/ \/ o o (VII)
Příklad 13
a) Směs bis-formamidů 1,1 '-(2,6-dihydroxy-^l-oxa-l ,7-heptyl)-bis-[ 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu]
Ke 20,0 g (116,1 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve 200 ml absolutního toluenu se pod dusíkovou atmosférou přidá 15,9 g (133,5 mmol) dimethylfoímamid-dimethylacetátu a zahřívá se pomalu na teplotu zpětného toku, přičemž se odpaří rozpouštědlo. Potom se směs za sníženého tlaku zahustí, získaný zbytek se ochladí na teplotu 40 °C a pod dusíkovou atmosférou se přikape 7,25 g (55,7 mmol) bis-(2,3-epoxypropyl)-etheru a pomalu se zahřeje na teplotu 120 °C. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při této teplotě a potom se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se směs 200 ml methylalkoholu a 100 ml vody a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze = methylalkohol/izopropylalkohol/koncentrovaný vodný amoniak = 8:2: 1).
Výtěžek: 18,63 g (63 % teorie) sklovité pevné látky.
Analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 54,32 H9,50 N 21,11 zjištěno: C 54,25 H9,57 N 21,18.
b) 1,1 '-(2,6-Dihydroxy-4-oxa-l ,7-heptyl)-bis-( 1,4,7,10-tetraazacyklododekan)
K 18,0 g (33,92 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 13a) ve 200-ml methylalkoholu a 100 ml vody se přidá 28,55 g (508 mmol) hydroxidu draselného a reakční směs se vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Potom se tato směs odpaří za vakua do sucha a získaný zbytek se třikrát extrahuje 200 ml horkého toluenu (80 °C). Organická fáze se vysuší pomocí hydroxidu draselného a za vakua se odpaří.
Výtěžek: 15,62 g (97 % teorie) slabě žluté viskosní olejovité kapaliny, která za stání ztuhne.
Analýza (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 55,67 H 10,62 N 23,61 zjištěno: C 55,61 H 10,68 23,56.
Analogickým způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce.
-26CZ 290232 B6
Tabulka 4a rS •Λ *í
UJ rt (1*0)
CNO <*>
UJ t
N
N
| R | tepl. °C doba (h) | rozpouštědlo | ekvivalent diepoxidu | výtěžek (%) | elementární analýza | |||
| · ·· | 120 °C 24 h | 0,49 | 67 | C 54,33 C 54,28 | H9,47 H9.51 | N 19,50 N 19,38 | (spoč.) | |
| *« * ,Χ'ΊΓ' | 120 °C 24 h | 0,49 | 61 | C 55,08 C 55,13 | H9,59 H9,50 | N 19,03 N 18,96 | (spoč.) | |
| 120 °C 24 h | 0,49 | 60 | C 55,79 C 55,71 | H9,70 H9.77 | N 18,59 N 18,61 | (spoč.) | ||
| Λ 0 OH OH | 120 °C 12 h | - | 0,45 | 59 | C 59,38 C 59,31 | H8,97 H9,05 | N 18,47 N 18,38 | (spoč.) |
| ?5 -VV* ΟΝ ΟΝ | 130 °C 12 h | — | 0,45 | 58 | C 55,27 C 55,21 | H9,28 H9,37 | N 19,10 N 19,02 | (spoč.) |
| · ·* | 130 °C 24 h | CH2C12 | 0,49 | 61 | C 57,86 C 57,79 | H 8,74 H 8,69 | N 17,99 N 18,04 | (spoč.) |
Tabulka 4b
I i
K «
| R | báze/ rozpouštědlo | přebytek báze (ekv.) | tepl. (°C) | doba (h) | výtěžek (%) | elementární analýza | |||
| 4· | KOH | 15 | reflux | 24 | 97 | C 55,57 | H 10,49 | N 21,60 | (spoč.) |
| «Η | MeOH/H2O2:l | C 55,50 | Η 1θ'58 | N 21,54 | |||||
| KOH MeOH/H2O2:l | 15 | reflux | 48 | 96 | C 56,36 C 56,31 | H 10,59 H 10,50 | N 21,03 N21.il | (spoč.) | |
| KOH | 15 | reflux | 48 | 98 | C 57,11 | H 10,69 | N 20,49 | (spoč.) | |
| MeOH/H2O2:l | C 57*04 | H 10,75 | N 2θ'44 | ||||||
| Λ | KOH | 15 | reflux | 24 | 97 | C 61,06 | H9,88 | N 20,34 | (spoč.) |
| OH DN | EtOH/H2O3:l | C61’01 | H9,55 | N 20'27 | |||||
| -W ©N ON | KOH EtOH/H2O3:l | 15 | reflux | 48 | 96 | C 56,58 C 56,53 | H 10,25 H 10,33 | N21.il N 21,06 | (spoč.) |
| · | KOH EtOH/H2O3:l | 15 | reflux | 48 | 98 | C 59,34 C 59,28 | H9,60 H 9,71 | N 19,77 N 19,70 | (spoč.) |
Claims (12)
1. Způsob výroby mono-N-substituovaných derivátů tetraazacyklododekanu a tetraazacyklotetradekanu obecného vzorce I
N.
Ν' ‘N ve kterém n značí číslo 2 nebo 3 a
R značí β-karboxyalkylovou nebo β-karboxylátalkylovou, β-kyanalkylovou, β-karboxamidoalkylovou, β-hydroxyalkylovou, aminokarbonylovou, aminothiokarbonylovou nebo β-sulfamoylalkylovou skupinu nebo druhou tetraazacyklododekanovou nebo tetraazacyklotetradekanovou molekulu, vázanou přes bis-( β-hydroxyj-alkylenový řetězec, přičemž „alkylová skupina“ v β-karboxyalkylové, β-karboxylátalkylové, β-kyanalkylové a β-karboxamidoalkylové skupině značí skupinu CR2R3-CHR'-, „karboxamidoskupina“ v β-karboxamidoalkylové skupině značí skupinu -CONR5R6, „alkylová skupina“ v β-hydroxyalkylové skupině značí skupinu CHR7CHR8-, „aminokarbonylová popřípadě aminothiokarbonylová skupina“ značí skupinu -(C=X)HNR9,kde X značí kyslíkový atom nebo atom síry, „sulfamoylová skupina“ v β-sulfamoylalkylové skupině značí skupinu NHSO2R10 a „alkylenová skupina“ v bis-(β-hydroxy)-alkylenové skupině značí skupinu
-CH2-CH-K-CH-CH2- , přičemž
R1 značí vodíkový atom, přímou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benžylovou skupinu, přičemž fenylová skupina může být substituovaná jedním až dvěma atomy chloru, atomy bromu, nitroskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy, aralkoxyskupinami nebo zbytky CO2R4, přičemž
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benžylovou skupinu,
R2 a R3 značí nezávisle na sobě skupinu R1 nebo skupinu CO2R4,
R5 a R6 nezávisle na sobě značí vodíkový atom, nasycený nebo nenasycený, přímý, rozvětvený nebo cyklický, popřípadě 1 až 8 kyslíkovými atomy nebo 1 až 3 fenylenovými skupinami nebo fenylenoxyskupinami přerušený uhlovodíkový zbytek s až 16 uhlíkovými atomy, po substituovaný 1 až 5 hydroxylovými skupinami nebo 1 až 2 zbytky CO2R4 nebo fenylový nebo benzylový zbytek, popřípadě
-28CZ 290232 B6 substituovaný 1 až 3 hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až
6 uhlíkovými atomy, nebo
R5 a R6 společně s dusíkovým atomem značí nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh, obsahující popřípadě další dusíkový atom, kyslíkový atom, atom síry nebo karbonylovou skupinu, substituovaný popřípadě 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované 1 až 3 hydroxyskupinami,
R7 a R8 nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě přerušenou 1 až 10 kyslíkovými atomy, fenylenovou skupinou, fenylenoxyskupinou nebo fenylendioxyskupinou, která je popřípadě substituovaná 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, 1 až 3 trifluormethylovými skupinami, 1 až 7 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkoxylovými skupinami s 1 až
7 uhlíkovými atomy nebo aralkoxylovými skupinami, 1 až 2 skupinami CO2R4 a/nebo 1 až 2 fenoxylovými nebo fenylovými skupinami, které jsou popřípadě substituované 1 až 2 atomy chloru, bromu, nitroskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R9 značí fenylovou skupinu, l-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo přímou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R10 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem chloru, atomem bromu nebo nitroskupinou, a
K značí přímou vazbu, alkylenový řetězec s 1 až 16 uhlíkovými atomy, popřípadě přerušený 1 až 6 kyslíkovými atomy, nebo 1 až 2 fenylenovými skupinami, fenylenoxyskupinami nebo fenylendioxyskupinami a popřípadě substituovaný 1 až 2 benzyloxyskupinami, 1 až 6 hydroxylovými nebo hydroxyalkylovými skupinami nebo 1 až
8 alkoxyskupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy nebo aralkoxyskupinami se 6 až 18 uhlíkovými atomy v aiylu a s 1 až 7 uhlíkovými atomy v alkoxylu, přičemž karboxylové a hydroxylové skupiny se vyskytují popřípadě ve chráněné formě, například jako alkylestery s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, arylestery se 6 až 18 uhlíkovými atomy nebo aralkylestery se 6 až 18 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě jako benzylethery, 4-methoxybenzylethery, 4-nitrobenzylethery, tritylethery, difenylmethyletheiy, trimethylsilyl-sloučeniny, dimethyl-terc.-butylsilyl-sloučeniny, difenyl-terc.butylsilyl-sloučeniny, tetrahydropyranyl-ethery, α-alkoxyethylethery s 1 až 7 uhlíkovými atomy v alkoxylu, 2-methoxyethoxymethyl-ethery nebo jako estery s karboxylovými kyselinami, nebo v případě polyolů ve formě ketalů; popřípadě ve formě hydro^hloridu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan obecného vzorce Π (II)
-29CZ 290232 B6 s příslušným α,β-nenasyceným esterem, amidem nebo nitrilem, nebo s epoxidem, izothiokyanátem, aziridinem nebo bisepoxidem při teplotě v rozmezí 0 °C až 220 °C v průběhu 1 až 48 hodin, potom se takto získaná reakční směs po ochlazení na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C smísí se směsí vody a organického rozpouštědla a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořené meziprodukty, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze nebo kyseliny při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C v průběhu 1 až 72 hodin za míchání, popřípadě za následujícího odstranění ochranných skupin, nechají zreagovat na konečný produkt vzorce I a tento se izoluje, popřípadě ve formě hydrochloridu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce Π provádí v rozpouštědle nebo bez něj při teplotě v rozmezí teplota místnosti až 210 °C.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce Π provádí za tlaku až 10,1 MPa.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve druhém kroku ochladí reakční směs na teplotu 0 až 30 °C a míchá se se směsí vody a organického rozpouštědla při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota místnosti.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se meziprodukty, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, nechají reagovat za přídavku anorganické báze nebo kyseliny při teplotě v rozmezí teplota místnosti až 120 °C.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se konečný produkt obecného vzorce I izoluje ve formě hydrochloridu.
7. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí
R skupinu
--- C --- CH ve které
R1 značí vodíkový atom, přímou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž fenylová skupina může být substituovaná jedním až dvěma atomy chloru, atomy bromu, nitroskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy, aralkoxyskupinami nebo zbytky CO2R4, přičemž
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
R2 a R3 značí nezávisle na sobě skupinu R1 nebo skupinu CO2R4 a
-30CZ 290232 B6
A značí zbytek CN-, CO2R4 nebo CON přičemž
R5 a R6 nezávisle na sobě značí vodíkový atom, nasycený nebo nenasycený, přímý, rozvětvený nebo cyklický, popřípadě 1 až 8 kyslíkovými atomy nebo 1 až 3 fenylenovými skupinami nebo fenylenoxyskupinami přerušený uhlovodíkový zbytek s až 16 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný 1 až 5 hydroxylovými skupinami nebo 1 až 2 zbytky CO2R4 nebo fenylový nebo benzylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 až 3 hydroxylovými skupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo
R5 a R6 společně s dusíkovým atomem značí nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh, obsahující popřípadě další dusíkový atom, kyslíkový atom, atom síry nebo karbonylovou skupinu, substituovaný popřípadě 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované 1 až 3 hydroxyskupinami, přičemž případně přítomné hydroxylové a/nebo karboxylové skupiny jsou popřípadě chráněné, popřípadě ve formě hydrochloridu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan, obecného vzorce Π, s eduktem obecného vzorce ΙΠ ve kterém mají R1, R2, R3 a A výše uvedený význam, přičemž případně přítomné hydroxylové a/nebo karboxylové skupiny jsou popřípadě chráněné, za přítomnosti rozpouštědla nebo bez něj, přičemž jako rozpouštědla se použijí výhodně aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 210 °C, výhodně 50 °C až 180 °C, přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo, případně použité pro rozpuštění přidaného eduktu obecného vzorce ΙΠ, předem ve vakuu oddestiluje, v průběhu 12 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin, potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina bromovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C až 150 °C, výhodně
-31 CZ 290232 B6 v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin, za míchání, popřípadě za následujícího navazujícího odstranění ochranných skupin, nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a tento se izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu,
8. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R značí skupinu přičemž
R7 a R8 nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě přerušenou 1 až 10 kyslíkovými atomy, popřípadě přerušenou 1 až 10 kyslíkovými atomy, fenylenovou skupinou, fenylenoxyskupinou nebo fenylendioxyskupinou, která je popřípadě substituovaná 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, 1 až 3 trifluormethylovými skupinami, 1 až 7 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkoxylovými skupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy nebo aralkoxylovými skupinami, 1 až 2 skupinami CO2R4 a/nebo 1 až 2 fenoxylovými nebo fenylovými skupinami, které jsou popřípadě substituované 1 až 2 atomy chloru, bromu, nitroskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž popřípadě přítomné hydroxyskupiny se vyskytují ve chráněné formě, popřípadě ve formě hydrochloridu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan, obecného vzorce Π s eduktem obecného vzorce IV ve kterém
R7 a R8 mají výše uvedený význam, přičemž popřípadě přítomné hydroxylové a/nebo karboxylové skupiny jsou případně chráněné, za přítomnosti rozpouštědla nebo bez něj, přičemž jako rozpouštědla se výhodně používají aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 210 °C, výhodně 50 °C až 180 °C, přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo, případně použité pro rozpuštění přidaného eduktu obecného vzorce IV, předem ve vakuu oddestiluje, nebo v autoklávu za přetlaku 0,1 až 10,1 MPa, v průběhu 1 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin, potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol,
-32CZ 290232 B6 ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina bromovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin, za míchání, popřípadě za následujícího navazujícího odstranění ochranných skupin obvyklými způsoby, nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a tento se izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu.
9. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí
R skupinu — C - NHR9
Π
X přičemž
X značí kyslíkový atom nebo atom síry a
R9 značí fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo přímou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě ve formě hydrochloridu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraažatricyklopentadekan, obecného vzorce H, s eduktem obecného vzorce V
R9-N = C = X (V), ve kterém mají X a R9 výše uvedený význam, za přítomnosti rozpouštědla nebo bez něj, přičemž jako rozpouštědla se výhodně používají aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 180 °C, výhodně při teplotě místnosti až 150 °C, přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo, případně použité pro rozpuštění přidaného eduktu obecného vzorce V, předem ve vakuu oddestiluje, v průběhu 1 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin, potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný
-33CZ 290232 B6 a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina bromovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin a za míchání nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a tento se izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu.
10. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí
R skupinu
-(CH2)2-NH-SO2-R10, přičemž
R10 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem chloru, atomem bromu nebo nitroskupinou, popřípadě ve formě hydrochloridu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan, obecného vzorce Π, seduktem obecného vzorce VI (VI) ve kterém má R10 výše uvedený význam, za přítomnosti rozpouštědla, přičemž jako rozpouštědla se výhodně používají aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 180 °C, výhodně při teplotě místnosti až 150 °C, přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo předem ve vakuu oddestiluje, v průběhu 1 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin, potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina bromovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0°C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin a za míchání nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a tento se izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu.
-34CZ 290232 B6
11. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí
R druhou molekulu 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu nebo 1,4,7,10-tetraazacyklotetradekanu, vázanou přes bis-(p-hydroxy)alkylenový řetězec
-ch2-ch-k-ch-ch2- ,
OH OH ve kterém
K značí alkylenový řetězec s 1 až 16 uhlíkovými atomy, popřípadě přerušený 1 až
6 kyslíkovými atomy, nebo 1 až 2 benzyloxyskupinami, fenylenovými skupinami, fenylenoxyskupinami nebo fenylendioxyskupinami a popřípadě substituovaný 1 až 6 hydroxylovými nebo hydroxyalkylovými skupinami nebo 1 až 8 alkoxyskupinami s 1 až
7 uhlíkovými atomy nebo aralkoxyskupinami, přičemž popřípadě přítomné hydroxyskupiny se případně vyskytují ve chráněné formě, popřípadě ve formě hydrochloridu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat tetraazatricyklotridekan, popřípadě tetraazatricyklopentadekan, obecného vzorce Π, s eduktem obecného vzorce VH •CH—CH^ \/ (VII), ve kterém má K výše uvedený význam, přičemž popřípadě přítomné hydroxylové skupiny jsou případně chráněné, za přítomnosti rozpouštědla nebo bez něj, přičemž jako rozpouštědla se výhodně používají aprotická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofúran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, hexan nebo diethylether, při teplotě 0 °C až 220 °C, výhodně 50 °C až 180 °C, přičemž v případě vyšších reakčních teplot se rozpouštědlo, případně použité pro rozpuštění přidaného eduktu obecného vzorce VII, předem ve vakuu oddestiluje, nebo v autoklávu za přetlaku 1,01 až 10,1 MPa, v průběhu 1 až 48 hodin, výhodně 5 až 12 hodin, potom se takto získaná reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně 0 °C až 30 °C, smísí se se směsí vody a organického rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, tetrahydrofúran nebo dioxan a míchá se po dobu 0,5 až 12 hodin, výhodně 0,5 až 3 hodiny při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti, potom se takto vytvořený, popřípadě izolovaný, meziprodukt, nesoucí na dusíkovém atomu formylovou skupinu, přídavkem anorganické báze, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý nebo hydroxid vápenatý, výhodně hydroxid sodný a hydroxid draselný, nebo minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, výhodně kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 120 °C, v průběhu 1 až 72 hodin, výhodně 6 až 24 hodin, za míchání, popřípadě za následujícího navazujícího odstranění ochranných skupin obvyklými způsoby, nechá zreagovat na konečný produkt vzorce I, a tento se izoluje, výhodně ve formě hydrochloridu.
-35CZ 290232 B6
12. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím , že se reakce, vycházející z 1,4,7,10tetraazacyklododekanu nebo 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu provádí bez izolace meziproduktů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4140779A DE4140779A1 (de) | 1991-12-06 | 1991-12-06 | Verfahren zur herstellung von mono-n-substituierten tetraazamakrocyclen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ357392A3 CZ357392A3 (en) | 1993-08-11 |
| CZ290232B6 true CZ290232B6 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=6446767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS19923573A CZ290232B6 (cs) | 1991-12-06 | 1992-12-04 | Způsob výroby mono-N-substituovaných derivátů tetraazacyklododekanu a tetraazacyklotetradekanu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0545511B1 (cs) |
| JP (1) | JP3471836B2 (cs) |
| AT (1) | ATE218131T1 (cs) |
| CA (1) | CA2084582C (cs) |
| CZ (1) | CZ290232B6 (cs) |
| DE (2) | DE4140779A1 (cs) |
| DK (1) | DK0545511T3 (cs) |
| ES (1) | ES2176183T3 (cs) |
| HU (2) | HU9203860D0 (cs) |
| IL (1) | IL103996A (cs) |
| NO (5) | NO303496B1 (cs) |
| PT (1) | PT545511E (cs) |
| SK (1) | SK282386B6 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4237943C2 (de) * | 1992-11-06 | 1997-10-23 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen der N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivate |
| DE4317588C2 (de) * | 1993-05-24 | 1998-04-16 | Schering Ag | Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung |
| DE4318369C1 (de) * | 1993-05-28 | 1995-02-09 | Schering Ag | Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden |
| DE4340809C2 (de) * | 1993-11-24 | 2000-08-03 | Schering Ag | 1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung |
| FR2725449B1 (fr) * | 1994-10-05 | 1996-12-27 | Air Liquide | Derives de polyazacycloalcanes, leurs complexes metalliques et produits pharmaceutiques incorporant ces complexes |
| DE19724186C2 (de) * | 1997-06-02 | 2002-07-18 | Schering Ag | Verfahren zur Mono- und 1,7-Bis-N-ß-Hydroxyalkylierung von Cyclen und die entsprechenden N-ß-Hydroxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-Li-Salz-Komplexe |
| IT1297035B1 (it) | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Bracco Spa | Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
| DE19914101C1 (de) * | 1999-03-22 | 2000-10-12 | Schering Ag | Perfluoralkylamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Diagnostik |
| DE10002939C1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-09-20 | Schering Ag | Paramagnetische DOTA-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln |
| CN103189057B (zh) * | 2010-08-26 | 2015-02-18 | 崔坤元 | 大环脂类化合物及其应用 |
| KR20190079682A (ko) | 2011-04-21 | 2019-07-05 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 고순도 가도부트롤의 제조 |
| KR101653064B1 (ko) * | 2014-12-26 | 2016-09-09 | 에스티팜 주식회사 | 가도부트롤의 제조방법 |
| KR102033964B1 (ko) * | 2018-01-19 | 2019-10-18 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0232751B1 (en) * | 1986-01-23 | 1991-09-11 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 1-substituted-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs |
| DE3625417C2 (de) * | 1986-07-28 | 1998-10-08 | Schering Ag | Tetraazacyclododecan-Derivate |
| US4994560A (en) * | 1987-06-24 | 1991-02-19 | The Dow Chemical Company | Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies |
| FR2644453A1 (fr) * | 1989-03-20 | 1990-09-21 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de tetramines cycliques monofonctionnalisees |
| AU6709390A (en) * | 1989-12-22 | 1991-06-27 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 10-(2'-hydroxy-3'-polyoxaalkyl)-1,4,7-tris-carboxymethyl -1,4,7,10-tetraazacyclododecane |
| AU625529B2 (en) * | 1989-12-22 | 1992-07-16 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 10-(2'-hydroxy-3'-alkoxy-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10- tetraazacyclododecanes |
| DE4009119A1 (de) * | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE4035760A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Schering Ag | Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
-
1991
- 1991-12-06 DE DE4140779A patent/DE4140779A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-12-03 DE DE59209957T patent/DE59209957D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-03 ES ES92250351T patent/ES2176183T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-03 AT AT92250351T patent/ATE218131T1/de active
- 1992-12-03 EP EP92250351A patent/EP0545511B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-03 DK DK92250351T patent/DK0545511T3/da active
- 1992-12-03 PT PT92250351T patent/PT545511E/pt unknown
- 1992-12-04 HU HU9203860A patent/HU9203860D0/hu unknown
- 1992-12-04 HU HU9203860A patent/HU224923B1/hu unknown
- 1992-12-04 CZ CS19923573A patent/CZ290232B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-04 NO NO924690A patent/NO303496B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-04 CA CA002084582A patent/CA2084582C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-04 SK SK3573-92A patent/SK282386B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-06 IL IL103996A patent/IL103996A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-07 JP JP32657092A patent/JP3471836B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-04 NO NO973580A patent/NO303386B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-04 NO NO973578A patent/NO303384B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-04 NO NO973579A patent/NO303387B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-04 NO NO973581A patent/NO303385B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5386028A (en) | Process for the production of N-β-hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and N-β-hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane derivatives and their metal complexes | |
| CZ290232B6 (cs) | Způsob výroby mono-N-substituovaných derivátů tetraazacyklododekanu a tetraazacyklotetradekanu | |
| US4110338A (en) | Product and preparation of 1H-tetrazole-5-thiol derivatives | |
| JP2012056967A (ja) | Ｎ−１保護したｎ環窒素含有環式ポリアミンの調製のためのプロセスおよびその生成物 | |
| US5410043A (en) | Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles | |
| US5587451A (en) | Process for preparing polyazamacrocycles | |
| JPS6139949B2 (cs) | ||
| HU176533B (en) | Process for preparing o-alkylated hydroxylamines | |
| CZ285411B6 (cs) | Způsob výroby kovových komplexů N-beta-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanových a N-beta-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-1, 4,8,11-tetraazacyklotetradekanových derivátů | |
| US5424423A (en) | Intermediates for chelating agents with prefixed symmetry and process for their preparation | |
| PL156483B1 (en) | Method of obtaining novel 1h-imidazole derivatives | |
| EP0730616B1 (en) | Process for preparing polyazamacrocycles | |
| PL185927B1 (pl) | Sposób wytwarzania ewentualnie alkilopodstawionych pochodnych cyklenu i tetrabenzylocyklenu | |
| IE54599B1 (en) | 2-amino-1-(1,3-dioxolan-4yl)-ethanol compounds, their preparation and use | |
| KR870000234B1 (ko) | 트랜스-dI-5-치환된-7-임의 치환된-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H(및 2H)피라졸로[3,4-g] 퀴나졸린의 제조 방법 | |
| Kornet | Synthesis and anticonvulsant activity of 2‐aryl‐3, 4‐dialkyltetrahydro‐1, 3, 4‐oxadiazines and 2‐aryl‐3, 4‐dialkyltetrahydro‐1, 3, 4‐oxadiazin‐5‐ones | |
| HUT72741A (en) | Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS5922708B2 (ja) | インダゾ−ル誘導体の製法 | |
| CS197312B2 (en) | Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile | |
| GB2055374A (en) | Nor-tropane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20121204 |