CN116217494A - 一种瑞舒伐他汀中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种瑞舒伐他汀中间体及其制备方法。包括两步反应，第一步，将2‑氯‑4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基嘧啶‑5‑羧酸甲酯与叔胺、溶剂按一定比例加入到反应瓶中，混合均匀后在一定的温度下搅拌反应至原料完全转化。过滤除去溶剂后得到中间体3。第二步，中间体3、氮甲基甲磺酰胺、溶剂按一定比例加入到反应瓶中，混合均匀后在一定的温度下搅拌反应至原料完全转化。减压浓缩除去溶剂、重结晶纯化后得到目标产物4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基甲基磺酰胺基)嘧啶‑5‑羧酸甲酯。本发明具备产品收率高、质量好；操作工艺简单、环境污染小的特点，符合工业化清洁生产的要求。
Description
技术领域
本发明属于药物合成工艺开发领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀中间体及其制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙是日本盐野义公司开发的一款有效的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，广泛用于治疗由血脂异常引起的心血管疾病。它具有低毒高效的特点，市场前景广阔。
瑞舒伐他汀钙母核4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸甲酯是合成瑞舒伐他汀钙的关键中间体。
目前US5260440、WO/2003/006439、WO/2008/059519、CN103951552等多篇专利报道了瑞舒伐他汀钙关键中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸甲酯的合成。通过分析发现，专利报道的反应条件需要使用较多的有毒试剂，尤其是合成化合物4的SNAr取代反应，反应条件苛刻、收率低，不利于工业化生产。
发明内容
针对存在的技术问题，本发明设计一种反应条件温和、选择性好、效率高、纯化操作工艺简单的化合物4的高效合成新方法。
本发明的技术方案包含两步反应：
第一步，胺化反应：
化学反应方程式如下：
将2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯和反应溶剂加入到反应瓶中搅拌溶解，再将三甲胺按照一定的比例加入到反应瓶中，在一定温度下搅拌反应至原料转化完全。过滤除去溶剂得到化合物3。
优选的，所述第一步反应中2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯和三甲胺的摩尔比为1:1至1:4。
优选的，所述第一步反应中的溶剂为正己烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的至少一种，温度为0℃至80℃，反应时间为2至24小时。
第二步，取代反应：
化学反应方程式如下：
在一定温度下将化合物3加入到反应瓶中，加入溶剂搅拌均匀。加入一定比例的氮甲基甲磺酰胺，在一定温度下搅拌反应至原料转化完全。将反应液降温后倒入冰水中，快速搅拌析出固体，过滤得到化合物4。
优选的，所述第二步反应中化合物3和氮甲基甲磺酰胺的摩尔比为1:1至1:4
优选的，所述第二步反应中溶剂为乙腈、水、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氮甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的至少一种。
优选的，所述第二步反应中的反应温度为0℃至130℃，反应时间为4至24小时。
附图说明
图1是化合物3的核磁共振氢谱
图2是化合物4的核磁共振氢谱
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
下述实施例可以更好地使本领域技术人员能够理解本发明。然而，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会对本发明作任何限制。
实施例1
一种瑞舒伐他汀中间体及其制备方法，包括如下两步反应：
第一步，胺化反应：
将30.8g 2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯、200mL四氢呋喃加入到500mL反应瓶中磁力搅拌溶解。将12.0g三甲胺逐滴加入到反应瓶中。室温下搅拌反应24小时，TLC检测原料已转化完全。过滤除去溶剂，用20mL四氢呋喃洗涤固体，室温下真空干燥得到3化合物36.6g，产率99％。
第二步，取代反应：
将36.7g化合物3加入到500mL反应瓶中，加入150mL二甲基亚砜搅拌溶解。向反应瓶中加入16.4g氮甲基甲磺酰胺，80℃下搅拌反应6小时，TLC检测原料已转化完全。将反应液冷却至室温，慢慢倒入500mL去离子水中快速搅拌得到大量白色固体。减压过滤除去溶剂，用10mL冰乙醇洗涤固体，真空干燥后得到36.2g化合物4，产率95％。
实施例2
一种瑞舒伐他汀中间体及其制备方法，包括如下两步反应：
第一步，胺化反应：
将30.8g 2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯、200mL甲基叔丁基醚加入到500mL反应瓶中磁力搅拌溶解。将12.0g三甲胺逐滴加入到反应瓶中。室温下搅拌反应24小时，TLC检测原料已转化完全。过滤除去溶剂，用20mL甲基叔丁基醚洗涤固体，室温下真空干燥得到3化合物36.0g，产率98％。
第二步，取代反应：
将36.7g化合物3加入到500mL反应瓶中，加入100mL甲醇搅拌溶解。向反应瓶中加入21.8g氮甲基甲磺酰胺，80℃下回流搅拌反应24小时，TLC检测原料已转化完全。将反应液冷却至室温，慢慢倒入500mL去离子水中快速搅拌得到大量白色固体。减压过滤除去溶剂，用10mL冰乙醇洗涤固体，真空干燥后得到32.4g化合物4，产率85％。
实施例3
一种瑞舒伐他汀中间体及其制备方法，包括如下两步反应：
第一步，胺化反应：
将30.8g 2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯、80mL二氯甲烷加入到250mL反应瓶中磁力搅拌溶解。将17.7g三甲胺逐滴加入到反应瓶中。室温下搅拌反应24小时，TLC检测原料已转化完全。过滤除去溶剂，用20mL甲基叔丁基醚洗涤固体，室温下真空干燥得到3化合物30.1g，产率82％。
第二步，取代反应：
将36.7g化合物3加入到500mL反应瓶中，加入120mL氮甲基吡咯烷酮搅拌溶解。向反应瓶中加入16.4g氮甲基甲磺酰胺，130℃下搅拌反应6小时，TLC检测原料已转化完全。将反应液冷却至室温，慢慢倒入600mL冰水中快速搅拌得到大量白色固体。减压过滤除去溶剂，用10mL冰乙醇洗涤固体，真空干燥后得到33.5g化合物4，产率88％。
实施例4
一种瑞舒伐他汀中间体及其制备方法，包括如下两步反应：
第一步，胺化反应：
将30.8g 2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯、120mL乙酸乙酯加入到250mL反应瓶中磁力搅拌溶解。将11.8g三甲胺逐滴加入到反应瓶中。50℃下搅拌反应8小时，TLC检测原料已转化完全。过滤除去溶剂，用20mL甲基叔丁基醚洗涤固体，室温下真空干燥得到3化合物34.1g，产率93％。
第二步，取代反应：
将36.7g化合物3加入到500mL反应瓶中，加入100mL去离子水搅拌溶解。将32.7g氮甲基甲磺酰胺溶解在80mLDMF中配成溶液，逐滴加入到向反应瓶中，在90℃下搅拌反应6小时，TLC检测原料已转化完全。将反应液冷却至室温得到大量白色固体，减压过滤除去溶剂，用10mL冰乙醇洗涤固体，真空干燥后得到35.1g化合物4，产率92％。
化合物3的表征数据:
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化合物4的表征数据:
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Claims (9)
1.瑞舒伐他汀中间体化合物，其结构式如下：
2.瑞舒伐他汀关键中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(甲氧基羰基)-N,N,N-三甲基嘧啶-2-氯化铵的制备方法，其特征在于，通过如下反应制备：
3.根据权利2所述的化合物3的合成方法，其特征在于，所述反应中2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯和叔胺的摩尔比为1:1—1:3。
4.根据权利要求2所述的化合物3的合成方法，其特征在于，所述反应中溶剂为正己烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的化合物3的合成方法，其特征在于，所述反应中的反应温度为0℃-80℃，反应时间为2-24小时。
6.瑞舒伐他汀关键中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，通过如下反应制备：
7.根据权利6所述的化合物4的合成方法，其特征在于，所述第二步反应中化合物3和氮甲基甲磺酰胺的摩尔比为1:1-1:4。
8.根据权利要求6所述的化合物4的合成方法，其特征在于，所述反应中溶剂为乙腈、水、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氮甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的至少一种。
9.根据权利要求6所述的化合物3的合成方法，其特征在于，所述反应中的反应温度为0℃-130℃，反应时间为4-24小时。
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