JP2004501900A - 塩素化ピリミジンの製造法 - Google Patents

Abstract

例えば、４，６−ジヒドロキシピリミジン又は４−クロロ−６−メトキシピリミジンとホスゲンとの反応のために、４級アンモニウム塩又は４級ホスホニウム塩を触媒として用いる、４，６−ジクロロピリミジンの容易な製造法を提供する。

Description

【０００１】
発明の属する技術分野
本発明は有機化学の分野に属する。本発明は、特に、４級アンモニウム塩又は４級ホスホニウム塩の存在下、ホスゲンを４，６−ジヒドロキシピリミジンなどと反応させることによる４，６−ジクロロピリミジンの製造法に関する。
発明の背景
４，６−ジクロロピリミジン（ＤＣＰ）は、特定の農薬の製造中間体として有用である。例えば米国特許Ｎｏ５，１４５，８５６及び国際特許公開ＷＯ９２／０８７０３Ａ１には、ＤＣＰを重要な製造中間体として用いる、防かび剤として有用な特定の化合物が記載されている。
【０００２】
米国特許Ｎｏ５，７２３，６１２には，酸スカベンジャー及び触媒として化学量論量のトリアルキルアミンを存在させて、４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンと反応させるＤＣＰの製造法が記載されている。
【０００３】
米国特許Ｎｏ６，０１８，０４５には、２級又は３級の飽和アミン、あるいは２級又は３級の飽和ヒンダードアミンの塩酸塩あるいは含３級窒素不飽和５員環の存在下、オキシ塩化リンを４，６−ジヒドロキシピリミジンと反応させるＤＣＰの製造法が記載されている。塩基性アミンは酸スカベンジャーとして働く。
【０００４】
リサーチディスクロージャー（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）３９１０４（１９９６年１１月）には、４，６−ジヒドロキシピリミジン又は４−クロロ−６−メトキシピリミジンの塩素化によるＤＣＰの製造法が記載されている。この反応において、塩素化剤は、式Ｒ_３ＰＣｌ_２で表される化合物であり、式中Ｒ基はフェニル基又はアルキル基であり、あるいはＲ基の１つが高分子支持体に結合したものである。
【０００５】
適切な酸スカベンジャーの存在下、４，６−ジヒドロキシピリミジンをホスゲンと反応させる４，６−ジクロロピリミジンの製造法が国際特許公開ＷＯ９５／２９１６６（米国特許５，７５０，６９４）に記載されている。適切な塩基は３級アミン及びヘテロ環アミンを含む。触媒の存在下、５，５−ジクロロ−４，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−トリクロロメチルピリミジン４−オンと塩素化剤を反応させる２−クロロメチル−４，５，６−トリクロロピリミジンの製造法が米国特許Ｎｏ４，６６８，７８８に記載されている。用いられた触媒は一般的に酸スカベンジャー（アミン）か又は塩素化剤のＣｌ−Ｘ結合を活性化するもの（Ｉ_２、硫黄、フリーデル−クラフツ触媒、記載されている種々のリン化合物など）であり、式中Ｘが−Ｃｌ、−ＳＯ_２Ｃｌ、−ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＰＣｌ_４の場合、Ｘが配位するか（フリーデル−クラフツ触媒の場合）、あるいはＩＣｌのように共有結合を形成して活性化する。実施例７において、ホスゲンを塩素化剤として用い、トリフェニルホスフィンオキシドを触媒として用いている。２，３−ジヒドロキシキノキサリン−６−カルボン酸の塩素化のための同様な方法が欧州特許出願公開００９５６３７に記載されている。
【０００６】
これらの文献のいずれにも、本発明によって開示される４級アンモニウム塩及び４級ホスホニウム塩の使用は示唆されていない。これらの塩は酸スカベンジャーとして働く能力はなく、Ｘと配位するか又は共有結合を形成して塩素化剤のＣｌ−Ｘ結合を活性化することもない。したがって、これらの塩の効果は予測できないものであった。
発明の概要
本発明は、特定のヒドロキシ、ハロゲン及びアルコキシ置換ピリミジンとホスゲンとの反応における触媒として４級アンモニウム塩又は４級ホスホニウム塩を用いる、４，６−ジクロロピリミジンの容易な製造法を提供する。好ましい実施の形態において、４，６−ジヒドロキシピリミジン又は４−クロロ−６−メトキシピリミジンを塩化トリカプリルメチルアンモニウム又は塩化トリブチルメチルアンモニウムの存在下ホスゲンと反応させる。
発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも１つの４級アンモニウム塩又は４級ホスホニウム塩の存在下、式（Ｉ）の化合物とホスゲンを反応させることを含む４，６−ジクロロピリミジンの製造法を提供する
【０００７】
【化１０】

【０００８】
（式中Ｘ_１及びＹはヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される）。
本発明の方法において、式（Ｉ）の出発物資は、４，６−ジヒドロキシピリミジン又は４−クロロ−６−メトキシピリミジンが好ましい。
【０００９】
前記の方法において、４，６−ジヒドロキシピリミジンという場合は全て、以下の互変異性体を含むと理解されるであろう。
【００１０】
【化１１】

【００１１】
４級アンモニウム塩及び４級ホスホニウム塩は公知の物質であり、当業界に公知の方法を用いての合成により、あるいは市販化合物より入手できる。
好ましい４級アンモニウム触媒及び４級ホスホニウム触媒の例は、式（ＩＩ）の化合物を含む
【００１２】
【化１２】

【００１３】
（式中Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，及びＲ_４は分枝鎖又は直鎖のＣ_１−Ｃ_１６アルキル、置換アリール、ベンジル、カプリル、フェニル、及びトリチルより独立して選択され；ＭはＰ又はＮであり；そしてＸ_２はハロゲン、硫酸水素、テトラフルオロホウ酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、過塩素酸、燐酸２水素，ヘキサフルオロアンチモン酸、又は硝酸である）。
【００１４】
好ましい式（ＩＩ）の化合物の例は、以下の表に示したものを含む。
【００１５】
【表１】

【００１６】
【表２】

【００１７】
特に好ましい触媒は以下の化合物より選択される：
塩化ベンジルトリブチルアンモニウム；塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム；塩化トリカプリルメチルアンモニウム；塩化トリブチルアンモニウム；及び塩化トリブチルメチルアンモニウム。
【００１８】
４級アンモニウム塩の例は、ＡＬＩＱＵＡＴ ３３６ 及びＡＬＩＱＵＡＴ１７５を含み、コグニス社（Ｃｏｇｎｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ） より入手可能である。
好ましい実施態様において、式（Ｉ）の出発物質を式（ＩＩ）の触媒と共に非プロトン性溶媒に縣濁化し、最大１６０℃の温度に、好ましくは約９０℃から１６０℃の間の温度に、さらに好ましくは約１００℃から１１０℃の間の温度に、最も好ましくは
約１０５℃から１１０℃の間の温度に加熱し、ホスゲンと反応させる。
【００１９】
この好ましい実施態様において適切な溶媒の例は、ブチロニトリル、ニトロベンゼン、ベンゾニトリル、ニトロベンゼン、ベンゾニトリル、ｏ−トルニトリル、ｍ−トルニトリル、アセトニトリル、ｏ−キシレン及びプロピオニトリルを含む。あるいは、用いる溶媒はさらに低極性の溶媒であっても良く、あるいは最終生成物の、４，６−ジクロロピリジンを溶媒として用いることも出来る。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物が４，６−ジヒドロキシピリミジンの場合、好ましい溶媒はｍ−トルニトリル、ｏ−トルニトリル及びニトロベンゼンを含む。さらにこの場合、式（Ｉ）の出発物質に対して、モル比で約１：１００から１：５の間、特別には約１：５から１：２０の間で、４級アンモニウム塩又は４級ホスホニウム塩触媒を存在させることが好ましい。ホスゲンの使用量は約２．５から４モル当量が好ましい。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物が、４−クロロ−６−メトキシピリミジンの場合、好ましい溶媒はｏ−キシレン及びアセトニトリルを含み、あるいは溶媒なしで、即ちニートの４−クロロ−６−メトキシピリミジンで反応を行なうことが出来る。さらにこの場合、式（Ｉ）の出発物質に対して、モル比で約１：２０から１：１の間、特別には約１：２０から１：１．５の間で、４級アンモニウム塩又は４級ホスホニウム塩触媒を存在させることが好ましい。ホスゲンの使用量は約１．１から２．２モル当量が好ましい。
【００２２】
前記のように、ＤＣＰは特定の農薬の製造における中間体として有用である。例えば米国特許Ｎｏ５，１４５，８５６を参照として援用し、国際特許公開ＷＯ９２／０８７０３Ａ１は、防カビ剤として有用な特定の化合物を記載しているが、これはＤＣＰを重要な製造中間体として用いている。さらにアゾキシストロビンとして知られる市販品は、ＤＣＰを重要中間体として用い、以下の反応スキームのように製造できる。
【００２３】
【化１３】

【００２４】
前記の反応スキームにおいて、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドなどの塩基を使用することが出来る。これに代わる実施態様において、出発物質は以下の構造を有するラクトンであっても良い。
【００２５】
【化１４】

【００２６】
この場合、ナトリウムメトキシドのようなＣ_１−Ｃ_６アルコキシドの金属塩が用いられるだろう（国際特許公開ＷＯ９２／０８７０３Ａ１を参照のこと）。
従って本発明のさらなる側面において、本発明はさらに、塩基の存在下、少なくとも１つの式
【００２７】
【化１５】

【００２８】
の化合物又は式
【００２９】
【化１６】

【００３０】
の化合物を用いてＤＣＰと反応させ式
【００３１】
【化１７】

【００３２】
の中間体を得、ついでこの中間体を塩基の存在下２−シアノフェノールと反応させてアゾキシストロビンを得るステップをさらに含む、本明細書に記載の製造法を提供する。
実施例の部
実施例１−６
４，６−ジヒドロキシピリミジン（ＤＨＰ）から４，６−ジクロロピリミジン（ＤＣＰ）への一般的変換法：反応槽はモートンタイプのフラスコであり、加熱マントル、機械攪拌器、温度プローブ、ホスゲン導入管（ホスゲンを反応装置に導入しない時は窒素導入管としても用いることが出来る）、及びドライアイスコンデンサーを装備している。ドライアイスコンデンサーから腐食剤洗浄装置に排気する。反応装置に４，６−ジヒドロキシピリミジン、溶媒及び触媒を入れ、縣濁液を形成させる。攪拌器を回し、混合物を１０５−１１０℃に加熱する。この温度範囲に達したとき、導入管を経由して反応混合物の表面下にホスゲンガスを導入する。ホスゲンの導入を３−５時間続ける。添加の間、反応装置から逃げるホスゲンをドライアイスコンデンサーで凝縮し反応装置に戻す。この環流はホスゲンの導入の直後に始まり、反応の進行中継続する。ホスゲンを全部導入した後、反応を完了させるために通常さらに１時間の反応時間を必要とする。この時間の間、この反応温度で反応混合物の攪拌を続ける。反応の進行は、液体クロマトグラフィ−を用いてＤＨＰの消失をモニターすることにより確認する。反応混合物の液体クロマトグラフ分析により、反応収率を測定する。
【００３３】
【表３】
表１ ４，６−ジヒドロキシピリミジンからの４，６−ジクロロピリミジンの製造

【００３４】
注：　ＤＨＰ＝４，６−ジヒドロキシピリミジン
ＤＣＰ＝ジクロロピリミジン
ＢＴＢＡＣ＝塩化ベンジルトリブチルアンモニウム
ＢＴＰＰＣ＝塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム
ＴＣＭＡＣ＝塩化トリカプリルメチルアンモニウム（ＡＬＩＱＵＡＴ３３６）
実施例７−１２
４−クロロ−６−メトキシピリミジン（ＣＭＰ）から４，６−ジクロロピリミジン（ＤＣＰ）への一般的変換法：反応槽はモートンタイプのフラスコであり、加熱マントル、機械攪拌器、温度プローブ、ホスゲン導入管（ホスゲンを反応装置に導入しない時、窒素導入管としても用いることが出来る）、及びドライアイスコンデンサーを装備している。ドライアイスコンデンサーから腐食剤洗浄装置に排気する。反応容器にＣＭＰ、溶媒及び触媒を入れる。攪拌器を回転させ、混合物を１００−１１０℃に加熱する。この温度範囲に達したとき、導入管を通して、表面下にホスゲンガスを導入する。ホスゲンの添加を３−５時間続ける。添加の間、反応装置から逃げるホスゲンをドライアイスコンデンサーで凝縮し反応装置に戻す。この環流はホスゲンの導入の直後に始まり、反応の進行中継続する。ホスゲンを全部導入した後、反応を完了させるために通常さらに１時間の反応時間を必要とする。この時間の間、反応混合物をこの反応温度で攪拌を続ける。反応の進行は液体クロマトグラフィ−（及び／又はガスクロマトグラフィー）を用いてＣＭＰの消失をモニターすることにより確認する。反応収率は反応混合物の液体クロマトグラフ分析により測定する。
【００３５】
【表４】
表２ ４クロロ−６−メトキシピリミジンからの４，６−ジクロロピリミジンの製造

【００３６】
注：　ＣＭＰ＝４−クロロ−６−メトキシピリミジン
ＤＣＰ＝４，６−ジクロロピリミジン
ＴＣＭＡＣ＝塩化トリカプリルメチルアンモニウム（ＡＬＩＱＵＡＴ３３６）
ＴＭＡＣ＝塩化テトラメチルアンモニウム
ＴＢＭＡＣ＝塩化トリブチルメチルアンモニウム（ＡＬＩＱＵＡＴ１７５）

Claims (11)

1. 少なくとも１つの４級アンモニウム塩又は４級ホスホニウム塩の存在下、式（Ｉ）の化合物とホスゲンを反応させることを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造法
   

   

   （式中Ｘ_１及びＹはヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される）。
2. ４級アンモニウム塩及び４級ホスホニウム塩が、式（ＩＩ）の化合物である請求項１に記載の方法
   

   

   （式中Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，及びＲ_４は分枝鎖又は直鎖のＣ_１−Ｃ_１６アルキル、置換アリール、ベンジル、カプリル、フェニル、及びトリチルより独立して選択され；ＭはＰ又はＮであり；そしてＸ_２はハロゲン、硫酸水素、テトラフルオロホウ酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、過塩素酸、燐酸２水素，ヘキサフルオロアンチモン酸、又は硝酸である）。
3. Ｘ_１及びＹがヒドロキシである請求項１に記載の方法。
4. Ｘ_１がＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり、Ｙがハロゲンである請求項１に記載の方法。
5. Ｘ_１がメトキシで、Ｙがクロロである請求項１に記載の方法。
6. 式（ＩＩ）の化合物が塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、塩化トリカプリルメチルアンモニウム、塩化トリブチルアンモニウム及び塩化トリブチルメチルアンモニウムからなる群から選択される請求項２に記載の方法。
7. Ｘ_１及びＹがヒドロキシである請求項６に記載の方法。
8. Ｘ_１がメトキシであり、Ｙがクロロである請求項６に記載の方法
9. 請求項１に記載の方法であって、塩基の存在下、４，６−ジクロロピリミジンと式
   

   

   の化合物又は式
   

   

   の化合物の内少なくとも１つの化合物と反応させ式
   

   

   の中間体を得、次いでこの中間体を塩基の存在下２−シアノフェノールと反応させて式
   

   

   の化合物を得るステップをさらに含む方法。
10. 請求項９に記載の方法であって、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシドの金属塩の存在下、４，６−ジクロロピリミジンを式
    

    

    の化合物と反応させて中間体
    

    

    を得、次いでこの中間体を塩基の存在下、２−シアノフェノールと反応させ、式
    

    

    の化合物を得る方法。
11. Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシドの金属塩がナトリウムメトキシドである、請求項１０に記載の方法。