JP2008543838A5 - - Google Patents
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Claims (47)
- 6−クロロ−5−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−2−ピラジン−2−イル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ピリミジン−4−アミンヘミフマル酸塩。
- 6−クロロ−5−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−2−ピラジン−2−イル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ピリミジン−4−アミンヘミフマル酸塩の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、以下:
a.ピラジン−2−カルボニトリルと、塩基Aとをアルコール中で反応させ、そして無機酸のアンモニウム塩で処理してピラジン−2−カルボキサミジン無機酸塩を得ること;
b.ピラジン−2−カルボキサミジン無機酸塩と、塩基の存在下で、非プロトン溶媒中で、式
c.非プロトン溶媒中で、アミン塩基の存在下で、塩素化試薬としてオキシ塩化リン(POCl3)で、2−ピラジン−2−イル−5−(2,4,6−トリフルオロ−フェニル)−ピリミジン−4,6−ジオールを塩素化して、式
d.非プロトン溶媒中で、4,6−ジクロロ−2−ピラジン−2−イル−5−(2,4,6−トリフルオロ−フェニル)−ピリミジンと、式
e.非プロトン溶媒中で、3−メチルアミノ−プロパン−1−オールと塩基Bとを反応させ、そして6−クロロ−2−ピラジン−2−イル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]−5−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピリミジン−4−アミンを加えて、式
f.非プロトン溶媒中で、6−クロロ−5−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−2−ピラジン−2−イル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ピリミジン−4−アミンと、アルコール中のフマル酸とを反応させて、当該ヘミフマル酸を得ること
を含む、プロセス。 - 工程aにおいて、前記アルコールはメタノールである、請求項3に記載のプロセス。
- 工程aにおいて、前記無機酸のアンモニウム塩は塩化アンモニウムである、請求項3または4に記載のプロセス。
- 工程aは、さらにメチルt−ブチルエーテルによる希釈およびピラジン−2−カルボキサミジン無機酸塩を回収することを含む、請求項3,4または5に記載のプロセス。
- 工程aにおいて、前記塩基Aは、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属水酸化物から選択される、請求項3、4、5または6に記載のプロセス。
- 前記塩基Aはアルカリ金属アルコキシドである、請求項7に記載のプロセス。
- 前記アルカリ金属アルコキシドは、ピラジン−2−カルボニトリルと約1:1のモル比のナトリウムメトキシドである、請求項8に記載のプロセス。
- 工程aは約20−40℃の温度で、約3−12時間行われる、請求項9に記載のプロセス。
- 請求項3から10のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程aは約25℃の温度で、約16−48時間行われ、そしてメチルt−ブチルエーテルを加える、プロセス。
- 請求項3から12のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程bにおいて、前記塩基はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属水素化物、または1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBU)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択されるアミン塩基から選択される、プロセス。
- 前記塩基はアルカリ金属炭酸塩である、請求項13に記載のプロセス。
- 前記塩基は炭酸カリウムである、請求項15に記載のプロセス。
- 請求項3から16のいずれか1項に記載のプロセスであって、ここで工程bにおいて、前記非プロトン溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)および2−メトキシエチルエーテル(ジグリム)から選択される、プロセス。
- 請求項3から16のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程bにおいて、前記非プロトン溶媒は、2−メトキシエチルエーテル(ジグリム)であり、そして塩基は炭酸カリウムである、プロセス。
- 請求項3から16のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程bにおいて、前記非プロトン溶媒は、1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)であり、そして塩基はDBUである、プロセス。
- 請求項3から20のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程bはさらにpHを約1から3に調整することを含む、プロセス。
- pHを酢酸に続いて鉱酸で調整する、請求項21に記載のプロセス。
- 請求項3から22のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程bにおいて、前記反応を約80℃から約180℃の温度で、ジグリム中で行い、そして塩基は炭酸カリウムである、プロセス。
- 請求項3から22のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程bにおいて、前記反応温度は、塩基DBUを含むNMP中で約95℃である、プロセス。
- 請求項3から24のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程cにおいて、前記非プロトン溶媒はトルエンである、プロセス。
- 請求項25に記載のプロセスであって、前記トルエンは、1gの2−ピラジン−2−イル−5−(2,4,6−トリフルオロ−フェニル)−ピリミジン−4,6−ジオールあたり約5−15mLである、プロセス。
- 請求項3から24のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程cにおいてオキシ塩化リン(POCl3) 対 N,N−ジイソプロピルエチルアミンのモル比は、約1:1から約1:5である、プロセス。
- 請求項27の記載のプロセスであって、POCl3 対 N,N−ジイソプロピルエチルアミンのモル比は、約1:4である、プロセス。
- 請求項3から28のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程cにおいて、前記混合物を約6から24時間加熱して還流する、プロセス。
- 請求項3から24のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程dにおいて、前記非プロトン溶媒は1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)である、プロセス。
- 請求項30に記載のプロセスであって、1gの4,6−ジクロロ−2−ピラジン−2−イル−5−(2,4,6−トリフルオロ−フェニル)−ピリミジンあたりのNMP(ml)の比は、1gあたり約1−10mlである、プロセス。
- 請求項31に記載のプロセスであって、1gの4,6−ジクロロ−2−ピラジン−2−イル−5−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−ピリミジンあたりのNMP(ml)の比は、約1−5ml/gである、プロセス。
- 請求項3から32のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程dにおいて4,6−ジクロロ−2−ピラジン−2−イル−5−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−ピリミジン 対 (S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチルアミンの比は、約1:2−1:3である、プロセス。
- 請求項33に記載のプロセスであって、4,6−ジクロロ−2−ピラジン−2−イル−5−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−ピリミジン 対 (S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチルアミンの比は、約1:2.5であり、そしてその工程はさらに約90℃から約125℃で約24−48時間加熱することを含む、プロセス。
- 請求項3から34のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程dを密封したシステムにおいて行う、プロセス。
- 請求項3から35のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程dにおいて、前記混合物を約10−20℃の水に、NMP 対 水(v/v)の比が約1:1−1:5で注ぐ、プロセス。
- 前記NMP 対 水の比は約1:2(v/v)である、請求項36に記載のプロセス。
- 工程eにおいて、前記塩基Bはアルカリ金属アルコキシドである、請求項3から37のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記アルカリ金属アルコキシドはカリウムt−ブトキシドである、請求項38に記載のプロセス。
- 工程eにおいて、前記非プロトン溶媒は無水テトラヒドロフラン(THF)またはジメチルスルホキシド(DMSO)である、請求項3から39のいずれか1項に記載のプロセス。
- 工程fにおいて、前記非プロトン溶媒は酢酸エチルであり、そして前記アルコールはエチルアルコールである、請求項2から40のいずれか1項に記載のプロセス。
- 6−クロロ−5−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−2−ピラジン−2−イル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ピリミジン−4−アミンヘミフマル酸塩の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、以下の工程:
a.ピラジン−2−カルボニトリルと、メチルアルコール中でナトリウムメトキシドとを反応させ、そして塩化アンモニウムで処理してピラジン−2−カルボキサミジン塩酸塩を得ること;
b.炭酸カリウムの存在下で、ジグリム中で、ピラジン−2−カルボキサミジン塩酸塩と、式
c.トルエン中で、N,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、オキシ塩化リンで、2−ピラジン−2−イル−5−(2,4,6−トリフルオロ−フェニル)−ピリミジン−4,6−ジオールをハロゲン化して、式
d.1−メチル−2−ピロリジノン中で、4,6−ジクロロ−2−ピラジン−2−イル−5−(2,4,6−トリフルオロ−フェニル)−ピリミジン化合物と、式
e.テトラヒドロフラン中で、アミノアルコールHO−(CH2)3−NHCH3とカリウムt−ブトキシドとを反応させ、そして6−クロロ−2−ピラジン−2−イル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]−5−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピリミジン−4−アミンを加えて、式
f.酢酸エチル中で、6−クロロ−5−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−2−ピラジン−2−イル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ピリミジン−4−アミンと、エチルアルコール中のフマル酸とを反応させて、当該ヘミフマル酸塩を得ること。
を含む、プロセス。 - 工程fにおいて、前記酢酸エチル 対 エチルアルコールの比は1:1(v/v)である、請求項42に記載のプロセス。
- 6−クロロ−5−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−2−ピラジン−2−イル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ピリミジン−4−アミンヘミフマル酸塩の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、以下の工程:
a.テトラヒドロフラン中で、アミノアルコールHO−(CH2)3−NHCH3とカリウムt−ブトキシドとを反応させ、そして式
b.エチルアルコール中のフマル酸溶液を、酢酸エチル中の6−クロロ−5−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−2−ピラジン−2−イル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ピリミジン−4−アミン溶液に加えて、当該ヘミフマル酸塩を得ること;そして
c.当該ヘミフマル酸塩を単離すること
を含む、プロセス。 - 以下を含むプロセスによって産生された、化合物6−クロロ−5−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−2−ピラジン−2−イル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ピリミジン−4−アミンヘミフマル酸塩であって、該プロセスは、以下:
a.テトラヒドロフラン中で、アミノアルコールHO−(CH2)3−NHCH3とカリウムt−ブトキシドとを反応させ、そして式
b.エチルアルコール中のフマル酸溶液を、酢酸エチル中の6−クロロ−5−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−2−ピラジン−2−イル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ピリミジン−4−アミン溶液に加えて、当該ヘミフマル酸塩を得ること;そして
c.当該ヘミフマル酸塩を単離すること
を含む、化合物。 - 有効な量の6−クロロ−5−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−2−ピラジン−2−イル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ピリミジン−4−アミンヘミフマル酸塩を含む、哺乳類において癌性腫瘍細胞の増殖および関連する疾患を治療または阻害するための組成物。
- 有効な量の6−クロロ−5−{2,6−ジフルオロ−4−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−2−ピラジン−2−イル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ピリミジン−4−アミンヘミフマル酸塩と、薬剤学的に許容可能な担体とを含む、医薬品組成物。
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